Kaletra: какво трябва да знаете за това лекарство? Kaletra - инструкции за употреба, странични ефекти, прегледи, аналози на Kaletra странични ефекти.

Антивирусни-анти-ХИВ средства.

Състав на Калетра

Лопинавир+Ритонавир.

Производители

EbbWee Deutschland GmbH и Co.KG, опаковани от Ortat JSC (Германия), Abbott GmbH и Co.KG (Германия), Abbott GmbH и Co.KG, опаковани от Ortat JSC (Германия)

Фармакологично действие

Комбиниран антивирусно лекарство.

Лопинавир е инхибитор на HIV-1 и HIV-2 протеазата.

Инхибирането на HIV протеазите предотвратява разкъсването на полимеразната връзка gag (групово-специфични антигени) на полипротеина, което води до образуването на незрял вирус, неспособен да се зарази.

Ритонавир инхибира метаболизма на лопинавир, медииран от ензима CYP3A в черния дроб, което води до повишаване на концентрацията на лопинавир в кръвната плазма.

Лопинавир и ритонавир основно се метаболизират и елиминират от черния дроб, така че техните плазмени концентрации може да се повишат при пациенти с чернодробна недостатъчност.

Лопинавир и ритонавир се свързват във висока степен с протеините и не се отстраняват чрез хемодиализа или перитонеална диализа.

Странични ефекти на Kaletra

От лабораторните показатели:

• хипергликемия,
• повишена AL активност,
• повишаване на общия холестерол и триглицеридите в кръвната плазма.

От страна на хематопоетичната система:

• анемия,
• левкопения,
• лимфаденопатия.

От ендокринната система:

• синдром на Кушинг,
• хипотиреоидизъм.

От страна на метаболизма:

• авитамино,
• дехидратация,
• нарушен глюкозен толеранс,
• млечна киселина,
• затлъстяване,
• периферен оток и загуба на тегло.

От нервната система:

• нарушения на съня,
• вълнувам,
• амнезия,
• притеснения,
• атакси,
• нарушения на ориентацията,
• депресия,
• световъртеж,
• дискинезия,
• емоционална лабилност,
• енцефалопатия,
• безсъние,
• намалено либидо,
• нервност,
• невропатия,
• парестезия,
• периферен неврит,
• сънлив,
• нарушения в мисловните процеси,
• тремор.

От сетивата:

• зрително увреждане,
• средно oti,
• промени във вкуса,
• шум в ушите.

От страна на сърдечно-съдовата система:

• артериална хипертония,
• тахикардия,
• тромбофлеби,
• васкулит

От страна на дихателната система:

• бронхи,
• задух,
• подуване на белите дробове,
• синузит.

От храносмилателните органи:

• диария,
• анорексичен,
• холецистит,
• запо,
• сухота в устата,
• диспепсия,
• дисфагия,
• ентероколи,
• оригване,
• хранопровода,
• фекална инконтиненция,
• метеоризъм,
• гастрит,
• стомашно-чревни,
• хеморагична коли,
• повишен апетит,
• панкреас,
• сиаладени,
• стоматит и язвен стоматит.

От кожата:

• алопеция,
• суха кожа,
• ексфолиативен дерматит,
• кипя,
• макулопапулозен обрив,
• промени в структурата на нокътя,
• кожен зъб,
• доброкачествени кожни тумори,
• промени в цвета на кожата и прекомерно изпотяване.

От опорно-двигателния апарат:

• артралгия,
• артро,
• миалгия.

От пикочно-половата система:

• нарушения на еякулацията,
• гинекомастия,
• мъжки хипогонадис,
• нефролития,
• нарушения на уринирането.

Други:

• болка в гърба,
• в гърдите,
• субстернална болка,
• хладно,
• подуване на лицето,
• треска,
• грипоподобен синдром,
• неразположение.

Показания за употреба

HIV инфекция при възрастни и деца над 2 години (като част от комбинирана терапия).

Изборът на Kaletra при лечението на пациенти, заразени с HIV-1 и лекувани преди това с протеазни инхибитори, трябва да се основава на индивидуално определяне на вирусната резистентност и предишна терапия.

Противопоказания Kaletra

Тежка чернодробна недостатъчност; - едновременна употреба с астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, амиодарон, ергоалкалоиди, флекаинид, пропафенон, рифампицин и препарати, съдържащи жълт кантарион; - повишена чувствителносткъм лопинавир, ритонавир и други компоненти на лекарството.

Предозиране

Лечение:

• стомашна промивка,
• въвеждане на активен въглен,
• поддържа функцията на жизненоважни системи на тялото,
• наблюдение на клиничното състояние на пациента.

Диализата е неефективна (висока степен на свързване с протеини).

Няма специфичен антидот.

Взаимодействие

Едновременното приложение на Kaletra и лекарства, метаболизирани предимно от системата CYP3A (астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, амиодарон, ерготамин, дихидроерготамин, ергометрин, метилергометрин) може да повиши или удължи тяхното терапевтичен ефектИ странични ефекти.

Kaletra не трябва да се използва едновременно с лекарства, чийто метаболизъм зависи от активността на CYP2D6 (например пропафенон и флекаинид), чието повишаване на плазмените нива може да доведе до сериозни или с опасност за животастранични ефекти.

Kaletra in vivo повишава биотрансформацията на някои лекарства, които се метаболизират чрез ензимната система на цитохром Р450, както и чрез глюкурониране.

Диданозин трябва да се приема 1 час преди или 2 часа след приема на Kaletra (резистентен на стомашен сокдозираните форми на диданозин трябва да се приемат 2 часа след хранене).

Kaletra намалява плазмените концентрации на зидовудин и абакавир.

Концентрациите на лопинавир се понижават при едновременно приложение с невирапин.

Kaletra повишава плазмените концентрации на HIV протеазните инхибитори индинавир, нелфинавир и саквинавир.

Концентрациите на антиаритмичните лекарства (бепридил, лидокаин и хинидин) могат да се повишат, когато се прилагат едновременно с Kaletra (трябва да се внимава и, ако е възможно, да се проследяват плазмените им концентрации).

Концентрациите на варфарин могат да се променят, когато се прилага едновременно с Kaletra (препоръчва се проследяване на параметрите на кръвосъсирването).

Антиепилептичните лекарства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) намаляват концентрацията на лопинавир.

Kaletra повишава концентрациите на дихидропиридинови блокери на калциевите канали (фелодипин, нифедипин, никардипин) в кръвната плазма.

Инхибиторите на HMG-CoA редуктазата (ловастатин и симвастатин) се метаболизират значително от CYP3A4 и когато се прилагат едновременно с Kaletra, техните плазмени концентрации могат да се повишат значително (риск от миопатия и рабдомиолиза).

Аторвастатин и церивастатин се метаболизират в по-малка степен от CYP3A4.

Дексаметазон може да индуцира CYP3A4 и да намали концентрациите на лопинавир в кръвта.

Едновременната употреба на Kaletra може да повиши концентрацията на циклоспорин и такролимус в кръвта (повече от често определениетерапевтични концентрации на тези лекарства до установяване на стабилно състояние).

Плазмените концентрации на кетоконазол и итраконазол могат да се повишат.

Kaletra умерено повишава AUC на кларитромицин.

Пациенти с бъбречна/чернодробна недостатъчност изискват намаляване на дозата на кларитромицин.

Kaletra намалява концентрациите на метадон.

Тъй като концентрациите на етинил естрадиол могат да намалеят, алтернативно или допълнителни методиконтрацепция, докато приемате естроген-съдържащи контрацептиви и Kaletra.

Рифампицинът намалява концентрацията на лопинавир, което може да доведе до значително намаляване на терапевтичната ефективност на последния.

Жълтият кантарион (Hypericum perforatum) намалява концентрацията на активните вещества на Kaletra в плазмата, което може да доведе до намаляване на терапевтичния ефект и развитие на резистентност.

Възможно е да се увеличи концентрацията на лекарства, които причиняват удължаване на QT интервала (хлорфенамин, хинидин, еритромицин, кларитромицин), което увеличава риска от развитие на ритъмни нарушения.

Специални инструкции

ХИВ-инфектираните майки не трябва да кърмят децата си при никакви обстоятелства, за да се предотврати предаването на ХИВ.

Kaletra трябва да се използва с изключително внимание при вирусен хепатит B и C, хемофилия A и B, дислипидемия (хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия).

Лекарството не намалява риска от предаване на ХИВ чрез сексуален контакт или кръв (необходими са подходящи превантивни мерки).

Пациентите, приемащи лекарството, могат да развият инфекциозни или други заболявания, свързани с ХИВ инфекция и СПИН.

Деца, чиято телесна повърхност е по-малка от 1,3 квадратни метра. Лекарството се предписва само под формата на перорален разтвор.

Условия на съхранение

Лекарството трябва да се съхранява при температура от 2° до 8°C (в хладилник).

Съхраняването на лекарството в хладилник не се изисква, ако лекарството ще се използва в рамките на 42 дни (6 седмици) след освобождаването и температурата на съхранение не надвишава 25 ° C.

Последна актуализация на описанието от производителя 20.08.2013

Списък с възможност за филтриране

Активна съставка:

ATX

Фармакологична група

Нозологична класификация (МКБ-10)

Съединение

Филмирани таблетки	1 маса
ядро:
Активни вещества:
лопинавир	200 мг
ритонавир	50 мг
помощни вещества:
коповидон К28 - 853.8 mg; сорбитан лаурат - 83,9 mg; колоиден силициев диоксид – 12.00 mg
2-ри слой:натриев стеарил фумарат - 12,3 mg; колоиден силициев диоксид - 8,0 mg
филмово покритие:багрило опадрайчервено - 22.0 mg (хипромелоза 6 mPa - 58.26% титанов диоксид - 10.32%, макрогол 400 - 9.03%, хипролоза - 5.78%, хипромелоза 15 mPa - 5.78%, талк - 4.11%, колоиден силициев диоксид - 0.15%, макрогол 3350 - 1.62%, багрило железен оксид (E172) - 4.80%, полисорбат 80 - 0.15%)

Описание на лекарствената форма

Червени овални филмирани таблетки. Логото Abbott @ и "AL" е щамповано от едната страна.

Фармакологично действие

Фармакологично действие- антивирусно.

Фармакодинамика

Лекарството Kaletra е комбинирано лекарство, който съдържа лопинавир и ритонавир. Лопинавир е инхибитор на HIV-1 и HIV-2 протеазата на човешкия имунодефицитен вирус (HIV) и осигурява антивирусната активност на Kaletra. Инхибирането на HIV протеазите предотвратява синтеза на вирусни протеини, което води до образуването на незрял вирус, който не е способен на инфекция. Ритонавир е перорален инхибитор на HIV-1 и HIV-2 аспартил протеазите и активен пептидомиметик. Инхибирането на HIV протеазите предотвратява разцепването на групово-специфичната антиген-полимеразна връзка (гаг-пол)полипротеин, което също води до образуването на незрял вирус, неспособен за инфекция. Ритонавир има селективен афинитет към HIV протеаза и показва слаба активност срещу човешка аспартил протеаза.

Той инхибира медиирания от CYP3A ензим метаболизъм на лопинавир в черния дроб, което води до повишени плазмени концентрации на лопинавир.

Съпротива.

Развитието на резистентност към лопинавир/ритонавир е изследвано както при пациенти, които преди това не са получавали антиретровирусна терапия, така и при пациенти, които преди това са получавали антиретровирусни лекарства, вкл.

протеазни инхибитори.

В клинични проучвания на антивирусната активност на лопинавир/ритонавир при HIV-инфектирани възрастни и деца, които преди това не са получавали антиретровирусна терапия, не е идентифицирана нито една мутация, която да е свързана с намаляване на чувствителността и развитие на резистентност към лопинавир. Във фаза IIклинични изпитвания

Kaletra сред 227 HIV-инфектирани пациенти, които са получавали и не са получавали антиретровирусна терапия, при 4 от 23 пациенти с вирусологичен неуспех на терапията (HIV РНК >400 копия/ml) е установено намаляване на чувствителността към лопинавир след 12-100 седмици от лечението Калетра терапия; 3 от 4 пациенти са получавали преди това един протеазен инхибитор (нелфинавир, саквинавир или индинавир), а 1 от 4 пациенти е получавал терапия с множество протеази инхибитори (индинавир, саквинавир и ритонавир). Всичките 4 пациенти са имали най-малко 4 мутации, свързани с резистентност към протеазен инхибитор, преди да започнат лечението с Kaletra. Допълнителни увеличения на вирусния товар са свързани с появата на допълнителни мутации, свързани с развитието на резистентност към протеазни инхибитори. Тези данни обаче не са достатъчни за идентифициране на мутациите, отговорни за развитието на резистентност към лопинавир.

Няма достатъчно информация за развитието на кръстосана резистентност по време на лечение с лопинавир/ритонавир.

Вирусологичният отговор към терапията с лопинавир/ритонавир е променен в присъствието на три или повече от следните аминокиселинни замествания в HIV протеазния ген: (L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, M36I, I54L/ T/V, I84V, G48V, L33F, 147V, 82A/C/F/S/T).

Клинично значение на намалената чувствителност към лопинавир ин витроизследват вирусологичния отговор към терапията с лопинавир/ритонавир в зависимост от първоначалния генотип и фенотип на вируса при 56 пациенти с ХИВ РНК над 1000 копия/ml, които преди това са получавали терапия с нелфинавир, индинавир, саквинавир или ритонавир (проучване M98-957). В това проучване пациентите са рандомизирани да получават лопинавир/ритонавир в една от двете дози в комбинация с ефавиренц и нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза. Преди началото на терапията EC 50 (концентрацията на лекарството, необходима за потискане на репликацията на 50% от вирусите) на лопинавир срещу 56 вирусни щама е 0,5-96 пъти по-висока от EC 50 за див тип вирус. При 55% (31/56) от вирусните щамове е установено намаляване на чувствителността към лопинавир повече от 4 пъти, докато средното намаление на чувствителността към лопинавир сред 31 щама е 27,9 пъти.

48 седмици след началото на лечението с лопинавир/ритонавир, ефавиренц и нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, концентрации на ХИВ РНК ≤400 копия/ml са определени при 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2 /8) от пациенти, при които първоначалната чувствителност към лопинавир е намалена съответно ≤10 пъти, 10-40 пъти и ≥40 пъти. В тези групи концентрацията на ХИВ РНК е ≤50 копия/ml съответно при 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) от пациентите.

Въпреки това са необходими допълнителни проучвания за идентифициране на мутации, свързани с резистентност към лопинавир.

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на лопинавир в комбинация с ритонавир е изследвана при здрави доброволци и HIV-инфектирани пациенти; Няма значителни разлики между двете групи. Лопинавир се метаболизира почти напълно от CYP3A. Ритонавир инхибира метаболизма на лопинавир и предизвиква повишаване на неговите плазмени нива. При използване на лопинавир/ритонавир в доза от 400/100 mg 2 пъти дневно, средните равновесни концентрации на лопинавир в плазмата при HIV-инфектирани пациенти са били 15-20 пъти по-високи от тези на ритонавир, а концентрацията на ритонавир в плазмата е била по-малко от 7% от концентрацията при прием на ритонавир в доза от 600 mg 2 пъти на ден. EU 50 лопинавир ин витроприблизително 10 пъти по-ниска от тази на ритонавир. Така антивирусната активност на комбинацията от лопинавир и ритонавир се определя от лопинавир.

Всмукване

При HIV-позитивни пациенти, получаващи лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно с храна в продължение на 3 седмици, средната максимална плазмена концентрация на лопинавир (Cmax) е 9,8 ± 3,7 μg/ml и се достига приблизително 4 часа след приложението. Средната остатъчна концентрация (сутрин преди приемане на следващата доза) в стационарно състояние е средно 7,1±2,9 mcg/ml, и минимална концентрация- 5,5±2,7 µg/ml. AUC на лопинавир за 12 часа е средно 92,6 ± 36,7 μg h/ml. Абсолютната бионаличност на лопинавир в комбинация с ритонавир не е установена.

Ефектът на храната върху абсорбцията на лекарства

При еднократна доза лопинавир/ритонавир таблетки 400/100 mg с храна, AUC и Cmax не се променят значително в сравнение с тези при прием на лекарството на празен стомах. AUC се увеличава, когато таблетките се приемат с храни с умерено съдържание на мазнини (500-682 kcal, 23-25% калории от мазнини) и храни с високо съдържание на мазнини (872 kcal, 56% мазнини) съответно с 26,9 и 18,9% в сравнение с приема на празен стомах. Cmax се повишава със 17,6% при прием на таблетки с умерена мазни храни, високото съдържание на мазнини в храната не променя значително Cmax. Следователно таблетките лопинавир/ритонавир могат да се приемат независимо от храненето.

Разпределение

В стационарно състояние лопинавир е приблизително 98-99% свързан с плазмените протеини. Лопинавир се свързва както с алфа-1-киселинния гликопротеин, така и с албумина, но има по-голям афинитет към алфа-1-киселинния гликопротеин. В стационарно състояние свързването на лопинавир с протеините остава постоянно в диапазона на докладваните концентрации след лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно и е сравнимо при здрави доброволци и HIV-позитивни пациенти.

Метаболизъм

Лопинавир се подлага предимно на интензивен окислителен метаболизъм с участието на хепатоцитната цитохром Р450 система, почти изключително под въздействието на изоензима CYP3A. Ритонавир е мощен инхибитор на CYP3A и пречи на метаболизма на лопинавир, което води до повишени плазмени нива на лопинавир. 13 окислителни метаболита на лопинавир са открити в човешката плазма; 4-оксо- и 4-хидрокси метаболитните изомерни двойки са основните метаболити с антивирусна активност. След единична доза от 400/100 mg лопинавир/ритонавир, белязан с 14 C-лопинавир, 89% от плазмената радиоактивност се дължи на непроменено лекарство. Концентрациите на лопинавир преди дозата намаляват с времето и се стабилизират след приблизително 10 до 16 дни.

Премахване

След еднократна доза лопинавир/ритонавир в доза 400/100 mg след 8 дни около 10,4 ± 2,3% от дозата лопинавир се открива в урината и 82,6 ± 2,5% от лопинавир се открива във фекалиите, с непроменен лопинавир, представляващ съответно 2,2% и 19,8%. След многократни дози по-малко от 3% от дозата лопинавир се екскретира непроменена през бъбреците. Клирънсът на лопинавир при перорален прием е 5,98±5,75 l/h.

Приложение веднъж на ден

Фармакокинетиката на лопинавир/ритонавир веднъж дневно е изследвана при HIV-инфектирани пациенти, които преди това не са получавали антиретровирусна терапия. Лопинавир/ритонавир 800/200 mg се прилага в комбинация с емтрицитабин 200 mg и тенофовир DF 300 mg. Всички лекарства се използват веднъж на ден. При използване на лопинавир/ритонавир в доза от 800/200 mg веднъж дневно с храна в продължение на 4 седмици, максималната концентрация на лопинавир е достигната приблизително 6 часа след приложението и е средно 11,8 ± 3,7 μg/ml. Най-ниската концентрация в стационарно състояние (преди сутрешната доза) е средно 3,2 ± 2,1 μg/ml, а най-ниската концентрация в рамките на интервала на дозиране е 1,7 ± 1,6 μg/ml. AUC на лопинавир през деня е средно 154,1±61,4 mcg·h/ml.

Специални групи

Пол, раса и възраст

Фармакокинетиката на лопинавир при хора в напреднала възраст не е проучвана. При възрастни фармакокинетиката на лопинавир не зависи от пола. Клинично значима зависимост на фармакокинетиката от расата също не е установена.

Бъбречна недостатъчност

Фармакокинетиката на лопинавир не е проучена при пациенти с бъбречна недостатъчност. Въпреки това, бъбречният клирънс на лопинавир е незначителен, така че няма причина да се очаква намаляване на общия клирънс на лекарството при наличие на бъбречна недостатъчност.

Чернодробна дисфункция

Лопинавир се метаболизира и елиминира основно от черния дроб. При многократна употреба на лопинавир/ритонавир в доза от 400/100 mg 2 пъти дневно при пациенти, заразени с ХИВ и вирус на хепатит С с лека или умерена чернодробна дисфункция, се наблюдава повишаване на AUC и Cmax на лопинавир с 30 и 20 %, съответно, в сравнение с тези при HIV-инфектирани пациенти с нормална функциячерен дроб. Свързването на лопинавир с плазмените протеини при пациенти с лека и умерена чернодробна дисфункция е малко по-ниско, отколкото при пациентите в контролната група (съответно 99,09 и 99,31%). Фармакокинетиката на лопинавир/ритонавир не е проучвана при пациенти с тежко нарушениечернодробни функции.

Показания за Kaletra®

Синдром на придобита човешка имунна недостатъчност (HIV инфекция) при възрастни и деца над 3 години като част от комбинирана терапия.

Противопоказания

Свръхчувствителност към лопинавир, ритонавир или към помощните компоненти на лекарството.

Тежка чернодробна недостатъчност.

Едновременна употреба на лекарства, чийто клирънс значително зависи от метаболизма чрез изоензима CYP3A. Тези лекарства включват: астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (само в случай на лечение белодробна хипертония, вижте "Взаимодействия"), варденафил, вориконазол, мораво алкалоиди (например ерготамин и дихидроерготамин, ергометрин и метилергометрин), HMG-CoA редуктазни инхибитори (ловастатин, симвастатин), фозампренавир, алфузозин, фузидова киселина, амиодарон.

Едновременна употреба с жълт кантарион и боцепревир.

Едновременна употреба на стандартна доза Kaletra с рифампицин.

Едновременна употреба на Kaletra и типранавир с ниска доза ритонавир (вижте точка „Взаимодействие“).

Деца под 3-годишна възраст (деца на възраст от 6 месеца до 3 години се предписват на лекарството в дозираната форма "перорален разтвор").

Използвайте Kaletra веднъж дневно в комбинация с карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин.

Използвайте Kaletra веднъж дневно в комбинация с ефавиренц, невирапин, ампренавир или нелфинавир.

С ВНИМАНИЕ

Вирусен хепатитБ и С.

Цироза.

Лека до умерена чернодробна недостатъчност.

Повишена активност на чернодробните ензими.

Панкреатит.

Хемофилия А и Б.

Дислипидемия (хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия).

старост(над 65 години).

Пациенти със органични заболяваниясърца, пациенти с анамнеза за нарушения на сърдечната проводна система или пациенти, приемащи лекарства, които удължават PR интервала (като верапамил или атазанавир).

Едновременна употреба с лекарства за лечение на еректилна дисфункция, а именно силденафил (вижте "Взаимодействие"), тадалафил.

Едновременна употреба с фентанил, розувастатин, аторвастатин, бупропион, инхалаторни или назални глюкокортикостероиди (например флутиказон, будезонид), антиаритмични лекарства(напр. бепридил, лидокаин, хинидин), дигоксин, рифампицин, ламотрижин, валпроева киселина (вижте Взаимодействия).

Едновременна употреба с лекарства, които удължават QT интервала.

Употреба по време на бременност и кърмене

По време на бременност потенциалната полза от приема на лекарството трябва да се анализира спрямо възможен рискза майка и дете. Жените трябва да спрат да кърмят.

Странични ефекти

Възрастни

Най-честите нежелани реакции, свързани с лопинавир/ритонавир, са диария, гадене, повръщане, хипертриглицеридемия и хиперхолестеролемия. Диария, гадене и повръщане могат да се появят в началото на лечението, докато хипертриглицеридемия и хиперхолестеролемия могат да се развият по-късно. Умерени до сериозни нежелани реакции са изброени по-долу с честота (много чести ≥1/10; чести ≥1/100, но<1/10; нечасто ≥1/1000, но <1/100).

От имунната система

Чести: реакции на свръхчувствителност, включително уртикария и ангиоедем; нечести: синдром на възстановяване на имунната система.

От храносмилателната система

Много чести: диария, гадене; често: повръщане, коремна болка (горна и долна), гастроентерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроезофагеален рефлукс, хемороиди, метеоризъм, подуване на корема, хепатит, хепатомегалия, холангит, чернодробна стеатоза; нечести: запек, стоматит, язви на устната лигавица, дуоденит, гастрит, стомашно-чревно кървене, включително ректално кървене, сухота в устата, стомашни и чревни язви, фекална инконтиненция.

От страна на нервната система

Чести: главоболие, мигрена, безсъние, невропатия, периферна невропатия, замаяност, тревожност; нечести: агеузия, конвулсии, тремор, мозъчно-съдови нарушения, нарушения на съня, намалено либидо.

От страна на SSS

Чести: артериална хипертония; нечести: атеросклероза, инфаркт на миокарда, атриовентрикуларен блок, недостатъчност на трикуспидалната клапа, дълбока венозна тромбоза.

От кожата и подкожната мастна тъкан

Често: обрив, включително макулопапулозен, липодистрофия, включително изчерпване на подкожната мастна тъкан на лицето, дерматит, екзема, себорея, повишено изпотяване през нощта, сърбеж; нечести: алопеция, капилярит, васкулит.

От опорно-двигателния апарат

Чести: мускулно-скелетна болка, включително артралгия и болка в гърба, миалгия, мускулна слабост, мускулни спазми; нечести: рабдомиолиза, остеонекроза.

Метаболитни и ендокринни нарушения

Често: хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, загуба на тегло, загуба на апетит, захарен диабет; нечести: наддаване на тегло, лактатна ацидоза, повишен апетит, мъжки хипогонадизъм.

От бъбреците и пикочните пътища

Чести: бъбречна недостатъчност; нечести: хематурия, нефрит.

От репродуктивната система

Чести: еректилна дисфункция, аменорея, менорагия.

От кръвоносната система и хемопоетичните органи

Чести: анемия, левкопения, неутропения, лимфаденопатия.

От сетивата

Нечести: вестибуларно замайване, шум в ушите, замъглено зрение.

Инфекции

Много чести: инфекции на горните дихателни пътища; често: инфекции на долните дихателни пътища, инфекции на кожата и подкожната мастна тъкан, включително целулит, фоликулит и фурункулоза.

генерал

Често: слабост, астения.

Промени в лабораторните показатели: повишени концентрации на глюкоза, пикочна киселина, общ холестерол, общ билирубин, триглицериди, повишена активност на серумната аспартат аминотрансфераза (AST), аланин аминотрансфераза (ALT), гама-глутамил транспептидаза (GGTP), липаза, амилаза, креатин фосфокиназа, намалена концентрация на неорганичен фосфор, хемоглобин, намален клирънс креатинин.

деца

Профилът на страничните ефекти при деца на възраст от 6 месеца до 12 години е подобен на този при възрастни. Най-честите наблюдавани симптоми са обрив, дисгеузия, повръщане и диария.

По отношение на лабораторните показатели при деца са регистрирани следните промени: повишаване на съдържанието на общ билирубин, общ холестерол, повишаване на активността на амилазата, повишаване на активността на AST, ALT, неутропения, тромбоцитопения, повишаване или намаляване на в съдържанието на натрий. Изолирани случаи на хепатит, токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, еритема мултиформе и брадиаритмия също са докладвани при употребата на лопинавир/ритонавир.

Взаимодействие

Лопинавир/ритонавир ин витроИ in vivoе инхибитор на изоензима CYP3A. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и лекарства, метаболизирани основно от изоензима CYP3A (например дихидропиридинови блокери на "бавните" калциеви канали, инхибитори на HMG-CoA редуктазата, имуносупресори и инхибитори на фосфодиестераза 5 (PDE-5)) може да доведе до повишаване на плазмени концентрации на тези лекарства, чиито терапевтични или странични ефекти могат да бъдат засилени или удължени. При лекарства, които се метаболизират екстензивно от изоензима CYP3A и имат висок метаболизъм при първо преминаване, когато се приемат едновременно с лопинавир/ритонавир, по-често се наблюдава значително повишаване на AUC (повече от 3 пъти). Лекарствата, които са противопоказани именно поради нежелани взаимодействия и възможност за развитие на сериозни странични ефекти, са изброени в раздел „Противопоказания“.

Лопинавир/ритонавир се метаболизира от изоензима CYP3A. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и лекарства, които индуцират изоензима CYP3A, може да намали плазмените концентрации на лопинавир и да намали неговия терапевтичен ефект, въпреки че тези промени не са наблюдавани при едновременна употреба с кетоконазол.

Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и други лекарства, които инхибират изоензима CYP3A, може да повиши плазмените концентрации на лопинавир.

ХИВ лекарства

Нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (НИОТ)

Ставудин и ламивудин

Няма промени във фармакокинетиката на лопинавир при едновременна употреба на лопинавир/ритонавир със ставудин и ламивудин в сравнение с монотерапия с лопинавир/ритонавир.

Зидовудин и абакавир

Лопинавир/ритонавир индуцира глюкурониране, така че лекарството може да намали плазмените концентрации на зидовудин и абакавир. Клиничното значение на това потенциално взаимодействие не е известно.

Тенофовир

Проучването показва, че лопинавир/ритонавир повишава плазмените концентрации на тенофовир. Механизмът на това взаимодействие е неизвестен. Пациентите, приемащи лопинавир/ритонавир и тенофовир, трябва да бъдат наблюдавани за нежелани реакции, свързани с тенофовир.

Други НИОТ

Повишена активност на креатин фосфокиназата (CPK), миалгия, миозит и, рядко, рабдомиолиза са докладвани при прием на HIV протеазни инхибитори, особено в комбинация с NRTIs.

Ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTI)

Невирапин

Няма промени във фармакокинетиката на лопинавир при здрави възрастни пациенти по време на едновременната употреба на невирапин и лопинавир/ритонавир. Резултатите от проучване при ХИВ-позитивни деца показват понижени концентрации на лопинавир при едновременно приложение с невирапин. Смята се, че ефектът на невирапин при HIV-позитивни възрастни пациенти може да бъде подобен на този при деца, което може да доведе до понижени концентрации на лопинавир. Клиничното значение на фармакокинетичните взаимодействия не е известно.

При пациенти, които са получавали предходна антиретровирусна терапия или които имат фенотипни или генотипни данни за значително намалена чувствителност към лопинавир, може да се наложи повишаване на дозата лопинавир/ритонавир до 500/125 mg два пъти дневно при едновременно приложение на лопинавир/ритонавир с невирапин. Лопинавир/ритонавир в комбинация с невирапин не трябва да се използва веднъж дневно.

Ефавиренц

Увеличаването на дозата на таблетките лопинавир/ритонавир до 500/125 mg (две таблетки Kaletra 200/50 mg + една таблетка Kaletra 100/25 mg) два пъти дневно не повлиява плазмената концентрация на лопинавир в сравнение с употребата на лопинавир/ритонавир 400/ 100 mg два пъти дневно без ефавиренц. Увеличаването на дозата на таблетките лопинавир/ритонавир до 600/150 mg (три (3) таблетки от 200/50 mg) два пъти дневно, когато се прилага едновременно с ефавиренц, повишава плазмените концентрации на лопинавир с приблизително 36% и плазмените концентрации на ритонавир с приблизително 56% до 92% в сравнение до с доза лопинавир/ритонавир 400/100 mg таблетки (две (2) 200/50 mg таблетки), приемани два пъти дневно без ефавиренц (вижте Дозировка и приложение).

ЕфавиренцИ невирапининдуцират изоензима CYP3A и по този начин могат да намалят плазмените концентрации на други вирусни протеазни инхибитори, когато се използват в комбинация с лопинавир/ритонавир. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир с ефавиренц или невирапин веднъж дневно е противопоказана.

Делавирдин

Делавирдин може да повиши плазмените концентрации на лопинавир.

HIV протеазни инхибитори

Ампренавир

Лопинавир/ритонавир може да повиши концентрациите на ампренавир (ампренавир 750 mg два пъти дневно плюс лопинавир/ритонавир води до повишаване на AUC подобно на Cmax и повишаване на Cmin спрямо ампренавир 1200 mg два пъти дневно). Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и ампренавир спомага за намаляване на концентрацията на лопинавир (вижте точка "Дозировка и приложение"). Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир с ампренавир веднъж дневно е противопоказана.

Фозампренавир

Проучване показва, че едновременното приложение на лопинавир/ритонавир с фозампренавир намалява концентрациите на фозампренавир и лопинавир. Не са установени адекватни дози на фозампренавир и лопинавир/ритонавир в комбинация по отношение на безопасността и ефикасността.

индинавир

Лопинавир/ритонавир може да повиши концентрациите на индинавир (при комбиниране на индинавир в доза от 600 mg два пъти дневно с едновременна употреба на лопинавир/ритонавир се наблюдава намаляване на C max и повишаване на C min в сравнение с приема на индинавир три пъти дневно при доза от 800 mg, докато AUC се наблюдава подобно). Може да се наложи намаляване на дозата на индинавир при едновременно приложение на лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно. Лопинавир/ритонавир в комбинация с индинавир веднъж дневно не е проучван.

Нелфинавир

Лопинавир/ритонавир може да повиши концентрациите на нелфинавир и метаболита на нелфинавир M8 (с нелфинавир 1000 mg два пъти дневно и лопинавир/ритонавир в сравнение с нелфинавир 1250 mg два пъти дневно се наблюдават подобна AUC, подобна Cmax, повишена Cmin). Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и нелфинавир води до намаляване на концентрациите на лопинавир (вижте точка "Дозировка и приложение"). Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир с нелфинавир веднъж дневно е противопоказана.

Ритонавир

Когато лопинавир/ритонавир се прилага едновременно с допълнителни 100 mg ритонавир два пъти дневно, AUC на лопинавир се повишава с 33%, а Cmin се повишава с 64% в сравнение с лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно.

Саквинавир

Лопинавир/ритонавир повишава концентрациите на саквинавир (саквинавир 800 mg два пъти дневно плюс лопинавир/ритонавир в сравнение със саквинавир 1200 mg три пъти дневно води до повишени AUC, Cmax и Cmin). Може да се наложи намаляване на дозата саквинавир, когато се прилага едновременно с лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно. Лопинавир/ритонавир в комбинация със саквинавир веднъж дневно не е проучван.

Типранавир

Когато типранавир (500 mg два пъти дневно) се прилага едновременно с ритонавир (200 mg два пъти дневно) и лопинавир/ритонавир (400/100 mg два пъти дневно), AUC и Cmin на лопинавир намаляват съответно с 55% и 70%. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и типранавир с ниска доза ритонавир е противопоказана.

Протеазни инхибитори на вируса на хепатит С

Телапревир

Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир с телапревир води до намаляване на концентрацията на телапревир в стационарно състояние, без да се променя концентрацията на лопинавир в стационарно състояние.

Боцепревир

Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир с боцепревир води до намаляване на равновесните концентрации на боцепревир и лопинавир. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир с боцепревир е противопоказана.

Антивирусни лекарства - инхибитори на хемокин рецептор CCR5

Маравирок

Едновременната употреба на маравирок с лопинавир/ритонавир води до повишени концентрации на маравирок. Когато се използва едновременно с лопинавир/ритонавир в доза от 400/100 mg два пъти дневно, дозата на маравирок трябва да се намали. Дозата маравирок трябва да бъде избрана в съответствие с инструкциите за употреба.

Други лекарства

Наркотични аналгетици

Фентанил

Тъй като лопинавир/ритонавир инхибира изоензима CYP3A4, е възможно повишаване на концентрацията на фентанил в кръвната плазма.

Ако лопинавир/ритонавир и фентанил се използват едновременно, следете внимателно за терапевтични и нежелани ефекти (включително респираторна депресия).

Антиаритмични лекарства (бепридил, лидокаин и хинидин)

Когато се използват едновременно с лопинавир/ритонавир, концентрациите на тези лекарства могат да се повишат. Необходимо е повишено внимание при употребата на тези лекарства и проследяване на терапевтичните концентрации, ако е възможно.

Дигоксин

Прегледът на литературата показва, че едновременната употреба на ритонавир (300 mg на всеки 12 часа) и дигоксин води до значително повишаване на концентрацията на дигоксин в кръвта. Трябва да се внимава, когато се използва лопинавир/ритонавир едновременно с дигоксин и се наблюдават серумните концентрации на дигоксин.

Лекарства, които удължават QT интервала

Под въздействието на лопинавир/ритонавир, концентрациите на фенирамин, хинидин, еритромицин, кларитромицин могат да се повишат с последващо удължаване на QT интервала и развитие на сърдечни нежелани реакции. Трябва да се подхожда с особено внимание, когато лопинавир/ритонавир се прилага едновременно с лекарства, които удължават QT интервала.

Антитуморни средства (напр. дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин)

Техните серумни концентрации могат да се повишат, когато се използват едновременно с лопинавир/ритонавир, което може да доведе до странични ефекти, обикновено свързани с тези противоракови лекарства.

Дозата на нилотиниб и дазатиниб трябва да се коригира в съответствие с инструкциите за употреба на тези лекарства.

Антикоагуланти

Може да има ефект върху концентрациите на варфарин, когато се използва едновременно с лопинавир/ритонавир. Препоръчително е да се следи INR (международно нормализирано съотношение).

Ривароксабан

Едновременната употреба на ривароксабан с лопинавир/ритонавир може да причини повишени концентрации на ривароксабан, което може да доведе до повишен риск от кървене.

Антидепресанти

Бупропион

Едновременната употреба на бупропион с лопинавир/ритонавир намалява плазмените концентрации на бупропион и неговия активен метаболит (хидроксибупропион). Ако едновременната употреба на лопинавир/ритонавир с бупропион е необходима, тя трябва да се извършва при внимателно клинично наблюдение за ефективността на бупропион, без да се превишава препоръчваната доза, въпреки наблюдаваното повишение на метаболизма.

Тразодон

Едновременната употреба на ритонавир и тразодон може да доведе до повишени концентрации на тразодон. Наблюдавани нежелани реакции: гадене, световъртеж, хипотония и припадък. Използвайте тразодон с инхибитор на CYP3A4, като лопинавир/ритонавир, с повишено внимание и намалена доза тразодон.

Антиконвулсанти (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)

Известно е, че тези лекарства могат да индуцират изоензима CYP3A4 и по този начин да намалят концентрацията на лопинавир. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир веднъж дневно в комбинация с фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин е противопоказана.

В допълнение, едновременната употреба на фенитоин и лопинавир/ритонавир води до умерено понижение на концентрациите на фенитоин в стационарно състояние. Концентрациите на фенитоин трябва да се проследяват, когато лекарството се използва едновременно с лопинавир/ритонавир.

Ламотрижин и валпроева киселина

Когато тези лекарства се използват едновременно с лопинавир/ритонавир, се наблюдава намаляване на концентрациите на ламотрижин и валпроева киселина. Намаляването на концентрациите на ламотрижин достига 50%. Тези лекарствени комбинации трябва да се използват с повишено внимание. Когато тези лекарства се използват едновременно с лопинавир/ритонавир, особено при избора на дозата, може да се наложи повишаване на дозата на ламотрижин или валпроева киселина, както и проследяване на техните плазмени концентрации.

Противогъбични средства

Серумните концентрации на кетоконазол и итраконазол могат да се повишат от лопинавир/ритонавир. Не се препоръчва употребата на кетоконазол и итраконазол във високи дози (повече от 200 mg/ден) заедно с лопинавир/ритонавир.

Вориконазол

Проучването показва, че едновременното приложение на ритонавир 100 mg на всеки 12 часа намалява AUC на вориконазол в стационарно състояние средно с 39%; едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и вориконазол е противопоказана.

Лекарства за лечение на подагра

При едновременна употреба на колхицин с лопинавир/ритонавир е възможно повишаване на концентрацията на колхицин. Предписването и изборът на дозата на колхицин трябва да се извършва в съответствие с инструкциите за употреба.

Антибактериални средства

Лопинавир/ритонавир може да причини умерено повишаване на AUC на кларитромицин. При пациенти с увредена бъбречна или чернодробна функция, дозата на кларитромицин трябва да се намали, когато се използва едновременно с лопинавир/ритонавир.

Противотуберкулозни лекарства

Рифабутин

Когато рифабутин се прилага едновременно с лопинавир/ритонавир в продължение на десет дни, Cmax и AUC на рифабутин (непроменено лекарство и активен 25-O-дезацетилов метаболит) се повишават съответно 3,5 пъти и 5,7 пъти. Въз основа на тези данни се препоръчва 75% намаляване на дозата на рифабутин (т.е. 150 mg през ден или три пъти седмично), когато се използва с лопинавир/ритонавир. Може да се наложи допълнително намаляване на дозата на рифабутин.

Рифампицин

Едновременната употреба на рифампицин с лопинавир/ритонавир е придружена от дозозависимо понижение на плазмената концентрация на лопинавир в сравнение с употребата на лопинавир/ритонавир в стандартна доза от 400/100 mg без рифампицин. Употребата на рифампицин със стандартна доза лопинавир/ритонавир може да доведе до загуба на вирусологичен отговор и възможно развитие на резистентност към лопинавир/ритонавир или към класа на HIV протеазните инхибитори или други едновременно прилагани антиретровирусни лекарства.

Когато рифампицин се прилага едновременно с лопинавир/ритонавир (800/200 mg два пъти дневно), намалението на плазмените концентрации на лопинавир достига 57% в сравнение с лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно без съпътстващ рифампицин. Когато рифампицин се прилага едновременно с лопинавир/ритонавир в доза от 400/400 mg два пъти дневно, съответното понижение на плазмените концентрации на лопинавир достига 7%.

При проучвания с по-високи дози лопинавир/ритонавир са наблюдавани повишени нива на ALT и AST при едновременно приложение с рифампицин, което може да зависи от последователността на дозиране.

Ако едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и рифампицин е необходима, лопинавир/ритонавир трябва да започне със стандартна доза от 400/100 mg два пъти дневно приблизително 10 дни преди започване на рифампицин и дозата на лопинавир/ритонавир трябва постепенно да се повишава. Необходимо е внимателно проследяване на чернодробната функция.

Терапевтичната концентрация на атовакуон може да бъде намалена, когато се използва едновременно с лопинавир/ритонавир. Може да е необходимо да се увеличи дозата на атовакуон.

Глюкокортикостероиди (GCS)

Дексаметазон може да предизвика повишаване на активността на CYP3A4 и намаляване на концентрациите на лопинавир.

Флутиказон:Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и флутиказон може значително да повиши плазмените концентрации на флутиказон и да намали серумните концентрации на кортизол. Трябва да се използва с повишено внимание. Препоръчва се да се обмислят алтернативи на флутиказон, особено при продължителна употреба.

При едновременна употреба на ритонавир с интраназални и инхалаторни форми на флутиказон и будезонид се съобщава за системни кортикостероидни ефекти, включително синдром на Cushing и надбъбречна супресия.

Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и флутиказон, както и други кортикостероиди, които се метаболизират от CYP3A4, като будезонид, не се препоръчва, освен ако потенциалната полза от такава терапия не превишава риска от системни кортикостероидни ефекти, включително синдром на Кушинг и надбъбречна супресия.

Необходимо е особено внимание, когато лопинавир/ритонавир и всякакви инхалаторни или назални кортикостероиди се използват едновременно.

Трябва да се обмисли намаляване на дозата на глюкокортикостероида с внимателно проследяване на локалните и общите реакции или преминаване към глюкокортикостероид, който не е субстрат на CYP3A4 (напр. беклометазон). И също така, в случай на прекъсване на терапията с глюкокортикостероиди, трябва да се извърши постепенно намаляване на дозата за дълъг период от време.

Блокери на "бавни" калциеви канали (напр. фелодипин, нифедипин, никардипин).

Могат да се наблюдават повишени серумни концентрации на тези лекарства, когато се използват едновременно с лопинавир/ритонавир.

PDE-5 инхибитори

Особено внимание трябва да се обърне при използване на силденафил и тадалафил за лечение на еректилна дисфункция при пациенти, приемащи лопинавир/ритонавир, тъй като когато тези лекарства се приемат едновременно, значително повишаване на техните концентрации и развитие на странични ефекти като артериална хипотония и продължителна ерекция може да се очаква.

Силденафил

Силденафил трябва да се използва внимателно за лечение на еректилна дисфункция в намалени дози (25 mg на всеки 48 часа) и често да се проследява за странични ефекти.

Употребата на силденафил за лечение на белодробна артериална хипертония при прием на лопинавир/ритонавир е противопоказана.

Тадалафил

Тадалафил трябва да се използва внимателно в намалени дози (не повече от 10 mg на всеки 72 часа) и често да се наблюдават нежеланите реакции.

Не се препоръчва употребата на тадалафил за лечение на белодробна артериална хипертония, докато се приема лопинавир/ритонавир.

Варденафил

Едновременната употреба на варденафил с лопинавир/ритонавир е противопоказана.

Билкови лекарства

При пациенти, получаващи лечение с лопинавир/ритонавир, едновременната употреба на лекарства, съдържащи жълт кантарион, е противопоказана, тъй като тази комбинация може да намали плазмените концентрации на лопинавир/ритонавир. Този ефект може да възникне поради индукция на изоензима CYP3A4 и може да доведе до загуба на терапевтичен ефект и развитие на резистентност.

HMG-CoA редуктазни инхибитори

Лопинавир/ритонавир може да причини значително повишаване на плазмените концентрации на HMG-CoA редуктазните инхибитори, метаболизирани от CYP3A4, като ловастатин и симвастатин. Повишените концентрации на тези статини могат да доведат до развитие на миопатия, включително рабдомиолиза, така че комбинацията им с лопинавир/ритонавир е противопоказана. Розувастатин и аторвастатин, чийто метаболизъм е по-малко зависим от ензима CYP3A4, трябва да се използват с повишено внимание в минимални дози заедно с ритонавир/лопинавир. Когато се приема в комбинация с лопинавир/ритонавир, се наблюдава увеличение на Cmax и AUC на аторвастатин съответно 4,7 и 5,9 пъти, което повишава риска от сериозни нежелани реакции на миопатия и рабдомиолиза.

Няма признаци на клинично значимо взаимодействие между лопинавир/ритонавир и правастатин. Метаболизмът на правастатин и флувастатин е независим от CYP3A4 и следователно не трябва да взаимодейства с лопинавир/ритонавир. Ако е показано лечение с HMG-CoA редуктазни инхибитори по време на употребата на лопинавир/ритонавир, препоръчва се употребата на правастатин или флувастатин.

Имуносупресори

Концентрациите на тези лекарства (напр. циклоспорин, такролимус и сиролимус) могат да се повишат, когато се прилагат едновременно с лопинавир/ритонавир. Препоръчва се по-често проследяване на терапевтичните концентрации, докато кръвните концентрации на тези лекарства се стабилизират.

метадон

Доказано е, че лопинавир/ритонавир намаляват плазмените концентрации на метадон. Препоръчва се проследяване на плазмените концентрации на метадон.

Бупренорфин

Бупренорфин 16 mg веднъж дневно не изисква коригиране на дозата.

Орални контрацептиви или контрацептиви тип пластир

Тъй като концентрациите на етинил естрадиол могат да се понижат, когато лопинавир/ритонавир се прилага едновременно с естроген-съдържащи орални контрацептиви или пластирни контрацептиви, трябва да се използва алтернативна или допълнителна контрацепция.

Вазодилататори

Когато бозентан се прилага едновременно в комбинация с лопинавир/ритонавир, се наблюдава увеличение на Cmax и AUC на бозентан съответно 6 и 5 пъти. Предписването и изборът на дозата на бозентан трябва да се извършва в съответствие с инструкциите за употреба.

Не се очаква клинично значимо взаимодействие

Проучванията не показват клинично значими взаимодействия между лопинавир/ритонавир и дезипрамин, ралтегравир, омепразол и ранитидин. Въз основа на метаболитните данни не се очаква клинично значимо взаимодействие между лопинавир/ритонавир и флувастатин, дапсон, триметоприм сулфаметоксазол, азитромицин или флуконазол при пациенти с нормална бъбречна и чернодробна функция.

Начин на употреба и дози

Вътре, независимо от приема на храна. Таблетките Kaletra трябва да се поглъщат цели, без да се дъвчат, чупят или смачкват.

800/200 mg (4 таблетки) веднъж дневно при пациенти с не повече от две мутации, свързани с развитието на резистентност към лопинавир. Няма достатъчно данни в подкрепа на употребата на Kaletra веднъж дневно при пациенти с повече от две мутации, свързани с развитието на резистентност към лопинавир.

Съпътстваща терапия

Дозирането на Kaletra веднъж дневно, докато приемате карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин, е противопоказано.

Употребата на Kaletra таблетки в комбинация с омепразол и ранитидин не изисква корекция на дозата.

Когато се приема едновременно с ефавиренц, невирапин, ампренавир или нелфинавир при пациенти, приемащи дългосрочно антивирусни лекарства, ако има съмнение за намалена чувствителност към лопинавир (въз основа на медицинска история или лабораторни изследвания), е необходимо да се повиши дозата на таблетките Kaletra до 500/125 mg (две таблетки Kaletra 200 /50 mg + една таблетка Kaletra 100/25 mg) 2 пъти дневно. Приемът на таблетки Kaletra веднъж дневно, докато приемате ефавиренц, невирапин, ампренавир или нелфинавир, е противопоказан.

деца

Режимът на еднократен дневен прием на таблетки Kaletra не е проучван при педиатрични пациенти. Дозата за възрастни Kaletra таблетки (400/100 mg два пъти дневно) без едновременна употреба на ефавиренц, невирапин, нелфинавир или ампренавир може да се използва при деца с тегло 35 kg или повече или с телесна повърхност (BSA) от 1,4 m2 и повече.

При деца с тегло под 35 kg и телесна повърхност от 0,6 m2 до 1,4 m2 се препоръчва употребата на Kaletra таблетки 100 mg + 25 mg; за деца с BSA под 0,6 m 2 или под 3 години има лекарство Kaletra под формата на перорален разтвор от 80 mg + 20 mg / ml.

Указанията за дозиране на Kaletra 100 mg + 25 mg таблетки и Kaletra перорален разтвор са предоставени в инструкциите за употреба на тези лекарства.

Площта на тялото може да се изчисли по следната формула:

PSA (m2) = C (Височина (cm) × Телесно тегло (kg)/3600)

Предозиране

Понастоящем клиничният опит с остро предозиране с лопинавир/ритонавир при хора е ограничен. Няма специфичен антидот. Лечението се състои от мерки, насочени към поддържане на живота на тялото, включително наблюдение на жизненоважни системи и наблюдение на клиничното състояние на пациента. Ако е необходимо, отстранете неабсорбираните лекарства чрез стомашна промивка, за което може да бъде полезно прилагането на активен въглен. Тъй като лопинавир/ритонавир се свързва във висока степен с плазмените протеини, използването на диализа не е препоръчително.

Специални инструкции

Чернодробна дисфункция

Лопинавир/ритонавир се метаболизира основно в черния дроб. В тази връзка трябва да се внимава, когато се предписва това лекарство на пациенти с лека до умерена чернодробна дисфункция. Употребата на лопинавир/ритонавир не е проучвана при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Фармакокинетичните данни показват, че при ХИВ-позитивни пациенти с HCV инфекция и леко или умерено чернодробно увреждане, плазмените концентрации на лопинавир могат да се повишат с приблизително 30%, както и намаляване на свързването му с плазмените протеини. Ако имате хепатит B или C или значително повишаване на аминотрансферазната активност преди започване на лечението, съществува повишен риск от тяхното по-нататъшно повишаване. В клиничната практика са докладвани случаи на чернодробна дисфункция, включително фатални. Те обикновено се наблюдават при пациенти с прогресираща HIV инфекция и съпътстващ хроничен хепатит или цироза, които са получили прекомерна лекарствена терапия. Връзката на такива случаи с терапията с лопинавир/ритонавир не е установена.

Случаи на повишена трансаминазна активност със или без едновременно повишаване на концентрациите на билирубин са докладвани в рамките на седем дни след започване на лопинавир/ритонавир в комбинация с други антивирусни средства. В някои случаи чернодробната дисфункция е била сериозна, но причинно-следствената връзка на такива случаи с терапията с лопинавир/ритонавир не е установена.

В такива ситуации е препоръчително по-често да се проследява активността на AST/ALT, особено през първите месеци след приложението на лопинавир/ритонавир.

Захарен диабет/хипергликемия

По време на постмаркетинговото наблюдение са докладвани случаи на развитие и декомпенсация при HIV-инфектирани пациенти, получаващи протеазни инхибитори. захарен диабети хипергликемия. В някои случаи се налага предписване на инсулин или перорални хипогликемични средства или повишаване на дозите им. Понякога се развива диабетна кетоацидоза. При някои пациенти хипергликемията персистира след спиране на протеазния инхибитор. Тези случаи са докладвани доброволно, така че тяхната честота и връзка с терапия с протеазен инхибитор не може да бъде оценена.

Панкреатит

При пациенти, получаващи лопинавир/ритонавир, се наблюдава развитие на панкреатит, включително на фона на появата на тежка хипертриглицеридемия. Съобщава се за фатални случаи. Въпреки че връзката на този страничен ефект с лопинавир/ритонавир не е установена, значително повишаване на концентрациите на триглицеридите е рисков фактор за панкреатит. Пациентите с напреднала HIV инфекция имат повишен риск от развитие на хипертриглицеридемия и панкреатит, а пациентите с анамнеза за панкреатит имат повишен риск от екзацербация по време на лечение с лопинавир/ритонавир.

Съпротивление/кръстосано съпротивление

При изследване на протеазни инхибитори се наблюдава кръстосана резистентност с различна тежест. В момента се проучва ефектът на лопинавир/ритонавир върху ефективността на последваща терапия с други протеазни инхибитори.

Хемофилия

При пациенти с хемофилия тип А и В са описани случаи на кървене по време на лечение с протеазни инхибитори, включително спонтанно образуване на подкожни хематоми и развитие на хемартроза. На някои пациенти са дадени допълнителни дози фактор VIII. В повече от половината от докладваните случаи лечението с протеазни инхибитори е продължено или възобновено. Причинно-следствената връзка или механизмът за развитие на такива нежелани събития по време на лечение с протеазни инхибитори не е установена.

Удължаване на PR интервала

Докато приемат лопинавир/ритонавир, някои пациенти са имали умерено асимптоматично удължаване на PR интервала. Съобщавани са редки случаи на атриовентрикуларен блок втора и трета степен при прием на лопинавир/ритонавир при пациенти с органично сърдечно заболяване и съществуващи нарушения на сърдечната проводна система или при пациенти, приемащи лекарства, които удължават PR интервала (като верапамил или атазанавир). . Лопинавир/ритонавир трябва да се използва с повишено внимание при такива пациенти.

Електрокардиограма

QTcF интервалът (коригиран по Fridericia) е оценен в рандомизирано, плацебо-контролирано, активно контролирано кръстосано проучване (моксифлоксацин 400 mg веднъж дневно) при 39 здрави възрастни доброволци. Бяха направени 10 измервания в продължение на 12 часа на ден 3 от изследването. Средната максимална разлика в QTcF в сравнение с плацебо е 3,6 (6,3) ms и 13,1 (15,8) ms съответно за лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно и 800/200 mg два пъти дневно. Промените, наблюдавани при горните два режима на дозиране, са приблизително 1,5 и 3 пъти по-големи от тези, наблюдавани при препоръчваните дози лопинавир/ритонавир веднъж дневно или два пъти дневно в стационарно състояние. Нито един от пациентите не е показал увеличение на QTcF интервала >60 ms в сравнение с изходното ниво; QTcF интервалът не надхвърля потенциално клинично значимия праг от 500 ms.

В същото проучване е отбелязано умерено увеличение на PR интервала на ден 3 при пациенти, получаващи лопинавир/ритонавир. Максималният PR интервал е 286 ms и не се наблюдава развитие на атриовентрикуларен блок II или III степен.

Преразпределение на мазнините

На фона на антиретровирусната терапия се наблюдава преразпределение/натрупване на мазнини с отлагането им в централните части на тялото, в гърба, шията, появата на „биволска гърбица“, намаляване на мастните натрупвания по лицето и крайниците. , уголемени млечни жлези и кушингоид. Механизмът и дългосрочните последици от тези нежелани събития са неизвестни. Тяхната връзка с терапията не е установена.

Повишена концентрация на липиди

Лечението с лопинавир/ритонавир води до повишени концентрации на общия холестерол и триглицеридите. Концентрациите на триглицеридите и холестерола трябва да се проследяват преди започване на лечение с лопинавир/ритонавир и редовно по време на лечението. При наличие на липидни нарушения е показана подходяща терапия.

Синдром на възстановяване на имунната система

При пациенти, получаващи комбинирана антиретровирусна терапия, включително употребата на лопинавир/ритонавир, е наблюдавано развитие на синдром на възстановяване на имунната система. Тъй като имунната функция се възстановява в началото на комбинираната антиретровирусна терапия, асимптоматични или остатъчни опортюнистични инфекции (като Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) или Mycobacterium tuberculosis) могат да се влошат, което може да изисква допълнително изследване и лечение.

На фона на развитието на синдрома на възстановяване на имунната система се наблюдава развитие на автоимунни заболявания като болест на Грейвс, полимиозит и синдром на Guillain-Barré, но периодът на поява на тези явления може да варира значително и може да бъде няколко месеца от началото на терапията.

Остеонекроза

Известно е, че много фактори играят роля в етиологията на остеонекрозата (прием на кортикостероиди, злоупотреба с алкохол, висок индекс на телесна маса, тежка имуносупресия и др.). По-специално, случаи на остеонекроза са докладвани при пациенти с прогресираща HIV инфекция и/или продължителна употреба на комбинирана антиретровирусна терапия. Поради това тези пациенти трябва да бъдат посъветвани да се консултират с лекар, ако изпитват болка, скованост в ставите и нарушена двигателна функция.

Употреба при възрастни хора

Броят на пациентите на възраст 65 и повече години е недостатъчен, за да се оценят възможните разлики в отговора им към лечението с лопинавир/ритонавир в сравнение с този на по-млади пациенти. Трябва да се внимава при употребата на лопинавир/ритонавир при пациенти в старческа възраст, като се има предвид повишената честота на намалена чернодробна, бъбречна или сърдечна функция, придружаващи заболявания и съпътстващи лекарства.

Употреба при деца

Безопасността и фармакокинетиката на лопинавир/ритонавир при деца на възраст под 6 месеца не са установени. При HIV-инфектирани деца на възраст от 6 месеца до 12 години профилът на нежеланите реакции в клиничното проучване е подобен на този при възрастни.

Лопинавир/ритонавир веднъж дневно не е проучван при деца.

Влияние върху способността за шофиране и работа с машини

Инструкции за медицинска употреба на лекарството

Описание на фармакологичното действие

Лопинавир осигурява антивирусната активност на лекарството и инхибира HIV-1 и HIV-2 протеазата. Инхибирането на HIV протеазите предотвратява разкъсването на полипротеиновата връзка gag (групоспецифични антигени) - pol (полимераза) и образуването на незрял вирус, неспособен да се зарази.

Показания за употреба

HIV инфекция при възрастни и деца над 2 години (в комбинация с други лекарства).

Форма за освобождаване

Перорален разтвор 80 mg + 20 mg/ml; бутилка (бутилка) 60 ml с дозатор картонена опаковка 5;

Фармакодинамика

Лопинавир инхибира протеазата на HIV вируса, ритонавир инхибира метаболизма на лопинавир, медииран от ензима CYP3A в черния дроб и повишава концентрацията му в плазмата.

Фармакокинетика

При приемане на лекарството в доза от 400/100 mg 2 пъти дневно в продължение на 3-4 седмици без диетични ограничения, средната стойност на Cmax е 9,6 ± 4,4 mcg / ml и се постига 4 часа след приложението. Средната стойност на равновесната концентрация в кръвната плазма преди приема на сутрешната доза е 5,5 ± 4 mcg/ml. Площта под AUC кривата при 12-часов интервал на дозиране е средно 82,8±44,5 mcg x h/ml.

При стационарни плазмени концентрации лопинавир се свързва с протеините приблизително 98-99%. Лопинавир претърпява екстензивен окислителен метаболизъм с участието на цитохром Р450 системата на хепатоцитите почти изключително под влиянието на изоензима CYP3A. Ритонавир (мощен инхибитор на CYP3A) пречи на метаболизма на лопинавир и повишава неговите плазмени нива. От 13-те окислителни метаболита на лопинавир, открити в човешка плазма, 4-оксо и 4-хидрокси метаболитните изомерни двойки са основните метаболити с антивирусна активност. Концентрациите на лопинавир се стабилизират в рамките на 10-14 дни след многократно дозиране.

След еднократна доза от 400/100 mg 14C-лопинавир/ритонавир, около 10,4±2,3% от приложената доза 14C-лопинавир е открита в урината и 82,6±2,5% в изпражненията. Непроменен лопинавир представлява приблизително 2,2% от приетата доза в урината и 19,8% в изпражненията. След многократни дози по-малко от 3% от дозата лопинавир се екскретира непроменена в урината. T1/2 на лопинавир, когато се предписва на 12-часови интервали, е 5-6 часа, а клирънсът, когато се приема перорално, е от 6 до 7 l/час.

Употреба по време на бременност

Няма данни за употребата на лекарството по време на бременност. ХИВ-инфектираните майки не трябва да кърмят децата си при никакви обстоятелства, за да се предотврати предаването на ХИВ.

Употреба при бъбречно увреждане

Предписвайте с повишено внимание при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност.

Противопоказания за употреба

Свръхчувствителност, тежка чернодробна недостатъчност, едновременно приложение с лекарства, чийто клирънс до голяма степен зависи от активността на CYP3A, вкл. астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, амиодарон, мораво алкалоиди (ерготамин, дихидроерготамин), както и едновременно с флекаинид и пропафенон, чийто метаболизъм зависи от активността на CYP2D6, т.к. повишаването на техните плазмени нива може да доведе до сериозни или животозастрашаващи последици; едновременно приложение с лекарства, съдържащи жълт кантарион или рифампицин (може да намали концентрациите на Kaletra, включително лопинавир в кръвната плазма, да намали терапевтичния ефект и да допринесе за развитието на резистентност).

Странични ефекти

Най-честата нежелана реакция е умерена диария (14%).

От страна на сърдечно-съдовата система и кръвта (хемопоеза, хемостаза): артериална хипертония, тахикардия, тромбофлебит, васкулит, анемия, левкопения, лимфаденопатия;

От страна на метаболизма: синдром на Кушинг, хипотиреоидизъм, дефицит на витамини, дехидратация, оток, нарушен глюкозен толеранс, лактатна ацидоза, затлъстяване, периферен оток и загуба на тегло.

От нервната система и сетивните органи: главоболие (3%), нарушения на съня, възбуда, амнезия, астения (4%), тревожност, атаксия, дезориентация, депресия, замаяност, дискинезия, емоционална лабилност, енцефалопатия, безсъние (1-2% ), нервност, невропатия, парестезия, периферен неврит, сънливост, нарушено мислене, тремор, замъглено зрение, отит на средното ухо, промени във вкуса, шум в ушите.

От страна на дихателната система: бронхит, задух, белодробен оток, синузит.

От стомашно-чревния тракт: диария (14%), анорексия, холецистит, запек, сухота в устата, диспепсия, гадене (6%), повръщане (2%), коремна болка (2,5%), дисфагия, ентероколит, оригване, езофагит, фекална инконтиненция, метеоризъм, гастрит, гастроентерит, хеморагичен колит, повишен апетит, панкреатит (с развитието на панкреатит има случаи на повишени концентрации на общия холестерол и триглицериди в кръвната плазма и понякога увеличаване на продължителността на P-R интервала на ЕКГ), сиаладенит, стоматит (включително язвен).

От кожата: акне, плешивост, суха кожа, ексфолиативен дерматит, фурункулоза, макулопапулозен обрив (1-2%), промени в структурата на ноктите, сърбеж, доброкачествени кожни неоплазми, промени в цвета на кожата, прекомерно изпотяване.

От страна на опорно-двигателния апарат: артралгия, артроза, миалгия.

От пикочно-половата система: намалено либидо, нарушена еякулация, гинекомастия, мъжки хипогонадизъм, нефролитиаза, нарушено уриниране.

Други: болка в гърба, болка в гърдите, болка в гърдите, втрисане, подуване на лицето, треска, грипоподобен синдром, неразположение, промени в лабораторните параметри (повишени нива на глюкоза, повишена активност на серумната аспартат аминотрансфераза, аланин аминотрансфераза, гама-глутамил транспептидаза, повишена общ холестерол и повишени триглицериди в плазмената кръв).

Начин на употреба и дози

Възрастни - 5 ml 2 пъти дневно по време на хранене.

За деца над 2 години препоръчителната доза е 230/57,5 mg/m2 2 пъти дневно по време на хранене, максималната доза е 400/100 mg/m2 2 пъти дневно. Дозата от 230/57,5 mg/m2 може да не е достатъчна при някои деца, приемащи невирапин или ефавиренц едновременно. В този случай трябва да се обмисли повишаване на дозата до 300/75 mg/m2.

Дозирането трябва да се извършва с помощта на калибрирана спринцовка.

Дозов режим при деца в зависимост от телесната повърхност:

До 0,25 m2 - 0,7 ml (57,5/14,4 mg),

До 0,5 m2 - 1,4 ml (115/28,8 mg),

До 0,75 m2 - 2,2 ml (172,5/43,1 mg),

До 1 m2 - 2,9 ml (230/57,5 mg),

До 1,25 m2 - 3,6 ml (287,5/71,9 mg),

До 1,5 m2 - 4,3 ml (345/86,3 mg),

До 1.75 m2 - 5 ml (402/100.6 mg).

Предозиране

Лечение: мерки, насочени към поддържане на жизнената функция на тялото, включително наблюдение на жизненоважни системи и наблюдение на клиничното състояние на пациента. Ако е необходимо, стомашна промивка и прилагане на активен въглен. Диализата е неефективна (поради високото свързване с плазмените протеини е малко вероятно лопинавир и ритонавир да бъдат значително отстранени чрез хемодиализа или перитонеална диализа).

Взаимодействия с други лекарства

При клинични проучвания не са наблюдавани промени във фармакокинетиката на лопинавир, когато Kaletra е предписана в комбинация със ставудин и ламивудин. Диданозин се предписва 1 час преди или 2 часа след Калетра, приета с храна. Kaletra индуцира глюкурониране (възможно намаляване на плазмените концентрации) на зидовудин и абакавир.

Невирапин намалява концентрацията на лопинавир (въз основа на клиничния опит, когато се прилага едновременно с невирапин, особено при пациенти с възможна намалена чувствителност към лопинавир, увеличете дозата на Kaletra до 533/133 mg - 4 капсули 2 пъти дневно).

В комбинация с ефавиренц при пациенти, на които преди това са били предписани протеазни инхибитори, дозата на Kaletra се повишава от 400/100 mg (3 капсули) 2 пъти дневно до 533/133 mg (4 капсули) 2 пъти дневно (трябва повишено внимание трябва да се упражнява, тъй като посочената промяна на дозата може да е недостатъчна при някои пациенти). Kaletra повишава плазмените концентрации на HIV протеазните инхибитори (индинавир, нелфинавир и саквинавир), дихидропиридинови блокери на калциевите канали (фелодипин, нифедипин, никардипин), антиаритмични лекарства, вкл. бепридил, лидокаин, хинидин (трябва да се внимава и по възможност да се следи съдържанието им в кръвта). Може да промени концентрациите на варфарин (препоръчва се проследяване на параметрите на кръвосъсирването).

Антиконвулсантите (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) активират изоензима CYP3A4 и намаляват концентрациите на лопинавир. HMG-CoA редуктазните инхибитори (ловастатин и симвастатин) се метаболизират до голяма степен от CYP3A4 и когато се прилагат едновременно с Kaletra, техните плазмени концентрации могат да се повишат значително (комбинираното приложение на тези лекарства не се препоръчва, тъй като са възможни миопатия и рабдомиолиза. Аторвастатин и церивастатин в се метаболизират в по-малка степен от CYP3A4: при едновременен прием на аторвастатин и Kaletra се наблюдава увеличение на Cmax и AUC средно съответно 4,7 и 5,9 пъти.

Ако е необходимо лечение с инхибитори на HMG-CoA редуктазата, се препоръчва да се използва правастатин или флувастатин или да се използват възможно най-ниските дози аторвастатин и церивастатин. Дексаметазон индуцира CYP3A4 и намалява нивата на лопинавир в кръвта. Ритонавир повишава AUC на силденафил с 1000% (съвместното приложение не се препоръчва и дозата на силденафил не трябва да надвишава 25 mg за 48 часа).

Повишава кръвните концентрации на циклоспорин и такролимус, кетоконазол и итраконазол (не се препоръчват високи дози кетоконазол и итраконазол - >200 mg/ден), AUC на кларитромицин (при пациенти с бъбречна или чернодробна недостатъчност, намалете дозата на кларитромицин). Намалява концентрацията на метадон (препоръчително е да се следи концентрацията на метадон в кръвната плазма). Трябва да се използва алтернативна или допълнителна контрацепция, когато се приемат естроген-базирани контрацептиви и Kaletra едновременно.

Когато рифабутин и Kaletra се прилагат едновременно в продължение на 10 дни, Cmax и AUC на рифабутин се увеличават съответно 3,5 пъти и 5,7 пъти (изходно лекарство и активен 25-O-дезацетил метаболит). Препоръчва се да се намали дозата на рифабутин със 75% (т.е. 150 mg през ден или 3 пъти седмично).

Ако е необходимо, е възможно допълнително намаляване на дозата на рифабутин. Особено внимание е необходимо при предписване на Kaletra едновременно с лекарства, които причиняват удължаване на QT интервала (хлорфенирамин, хинидин, еритромицин, кларитромицин), т.к. възможно е да се повиши концентрацията на тези лекарства в кръвта, което от своя страна може да причини ритъмни нарушения.

Предпазни мерки при употреба

Предписвайте с повишено внимание при пациенти с умерена чернодробна недостатъчност, тежка бъбречна недостатъчност и хепатит В и С (рискът от повишена активност на трансаминазите в кръвта се увеличава).

Тъй като бъбречният клирънс на лопинавир и ритонавир е незначителен, плазмените концентрации не се повишават при пациенти с бъбречна недостатъчност. При пациенти с хемофилия трябва да се има предвид възможността за повишено кървене (съобщени са случаи на повишено кървене, включително спонтанни кожни хематоми и хемартрози при пациенти с хемофилия тип А и В). Лечението води до повишаване на концентрацията на общия холестерол и триглицериди (необходимо е да се определи съдържанието на триглицериди и холестерол преди започване на терапията и на определени интервали по време на лечението); необходимо е особено внимание при пациенти с високи начални стойности на показателите и с анамнеза за нарушения на липидния метаболизъм. Лечението на нарушенията на липидния метаболизъм трябва да се извършва в съответствие с методите, приети в клиничната практика.

При пациенти с клинични симптоми (гадене, повръщане, коремна болка) или промени в лабораторните показатели (повишена липаза или серумна амилаза), лечението трябва временно да се преустанови.

Наблюдавани са новодиагностицирани случаи на захарен диабет, хипергликемия или декомпенсация на съществуващ захарен диабет при пациенти, на които са предписани протеазни инхибитори. Много пациенти са имали съпътстващи заболявания, някои от които изискват лечение с лекарства, които могат да доведат до развитие на захарен диабет или хипергликемия, в някои случаи хипергликемията е тежка и понякога придружена от кетоацидоза.

Комплексна антиретровирусна терапия, вкл. в комбинация с протеазни инхибитори, при някои пациенти се комбинира с преразпределение на мастната тъкан, метаболитни нарушения- хипертриглицеридемия, хиперхолестеролемия, инсулинова резистентност и хипергликемия (клиничният преглед трябва да включва оценка на физическите признаци на преразпределение на мазнините, трябва да се обърне внимание на определянето на съдържанието на липиди и глюкоза в кръвната плазма).

Kaletra не лекува ХИВ инфекция или СПИН, не намалява риска от предаване на ХИВ чрез сексуален контакт или кръв, нито замества подходящи превантивни мерки. Пациентите, приемащи Kaletra, могат да развият инфекциозни или други заболявания, свързани с HIV инфекция и СПИН.

Спиране на лекарството поради странични ефекти е наблюдавано при 2,5% (лекувани за първи път пациенти) и 8% (пациенти, които преди това са получавали антиретровирусна терапия) по време на 24 седмици на наблюдение.

Жълтото багрило (Е110), включено в лекарството като помощно вещество, може да предизвика алергични реакции, най-често при пациенти с алергични реакции към аспирин.

Условия на съхранение

При температура 2–8 °C.

Най-добър до дата

ATX класификация:

** Указателят на лекарствата е предназначен само за информационни цели. За да получите повече пълна информацияМоля, вижте инструкциите на производителя. Не се самолекувайте; Преди да започнете да използвате Kaletra, трябва да се консултирате с Вашия лекар. EUROLAB не носи отговорност за последствията, причинени от използването на информация, публикувана на портала. Информацията на сайта не замества медицинския съвет и не може да служи като гаранция за положителен ефект. лекарство.

Интересувате ли се от Kaletra? Искате ли да научите по-подробна информация или имате нужда от преглед при лекар? Или имате нужда от преглед? Вие можете запишете си час при лекар– клиника евролабораториявинаги на ваше разположение! Най-добрите лекарище ви прегледа, посъветва, осигури необходима помощи постави диагноза. Можете също така обадете се на лекар у дома. Клиника евролабораторияотворен за вас денонощно.

** Внимание! Информацията, представена в това ръководство за лекарства, е предназначена за медицински специалистии не трябва да бъде основание за самолечение. Описанието на лекарството Kaletra е предоставено само за информационни цели и не е предназначено за предписване на лечение без участието на лекар. Пациентите трябва да се консултират със специалист!

Ако се интересувате от други лекарства и лекарства, техните описания и инструкции за употреба, информация за състава и формата на освобождаване, показания за употреба и странични ефекти, методи на употреба, цени и прегледи на лекарстваили имате други въпроси и предложения - пишете ни, определено ще се опитаме да ви помогнем.

J05AE HIV протеазни инхибитори

Активни съставки

Лопинавир

Ритонавир

Фармакологична група

Лекарства за лечение на HIV инфекция в комбинации

Фармакологично действие

Антивирусни лекарства

Показания за употреба Kaletra

Единствената индикация за употребата на лекарството Kaletra е лечението на HIV инфекция чрез инхибиране на репликацията на човешкия имунодефицитен вирус.

Форма за освобождаване

Формата на освобождаване на Kaletra е таблетки, покрити отгоре със специално защитно покритие, което позволява лекарството да бъде „доставено“ директно до зоната на най-ефективната им работа.

Kaletra съдържа две активни вещества, имащи собствена дозировка: лопинавир (0,2 mg) и ритонавир (0,05 mg).

Калетра под формата на таблетки се предлага в бутилка от плътен полиетилен. Една бутилка съдържа 120 единици от лекарството. Бутилката с инструкции за употреба на лекарството е опакована в картонена опаковка.

Допълнителна химични съединенияВ лекарството присъстват сорбитан лаурат, натриев стеарил фумарат, коповидон К28, колоиден силициев диоксид.

Филмовото покритие на таблетката има свой собствен състав.

Фармакодинамика

Това лекарствоима тясна специализация. Терапевтични характеристики Kaletra се определя от фармакодинамиката на две основни активни съставки.

Лопинавир е инхибитор на HIV-1 и HIV-2 протеазата, което осигурява на Kaletra антивирусна фармакодинамика. Инхибирането на тези протеази нарушава производството на вирусен протеин, което води до образуването и развитието на недоразвит ретровирус.

Ритонавир е пептидомиметик, инхибитор на аспартил протеазите HIV-1 и HIV-2.

Метаболизира се в черния дроб.

Понастоящем не е налична пълна информация относно кръстосаната резистентност на лопинавир и ритонавир, което изисква допълнителни изследвания.

, , , , ,

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на Kaletra се определя от съответните показатели на лопинавир и ритонавир. Както показват клиничните проучвания, под въздействието на CYP3A лопинавир почти 100% се трансформира в своите метаболити. Наличието на ритонавир инхибира метаболизма на лопинавир и води до повишаване на концентрацията му в кръвната плазма, което повишава фармакологичната ефективност на Kaletra.

Еднократна доза от лекарството с храна на гладно и на празен стомах не показва значителна промяна в нивото на абсорбция. Когато ядете умерено мазни храни, усвояването на лекарството се подобрява.

Бионаличността на Kaletra е доста висока и достига до 99%. Лопинавир се свързва преференциално със структурите на плазмените протеини като албумин и алфа-1 киселинни гликопротеини.

Лекарството се елиминира от тялото доста бавно. След осем дни концентрацията на лопинавир намалява с 10%, екскретира се главно под формата на метаболити заедно с урината и повече от 80% с изпражненията. Около 2,2% от лопинавир се екскретира непроменен в урината и 19,8% от него се екскретира в изпражненията.

Клирънсът на лопинавир при перорално приложение на лекарството показва ниво от 0,23 до 11,73 l/h.

, , ,

Употреба на Kaletra по време на бременност

Употребата на антивирусното лекарство Kaletra по време на бременност не се препоръчва от лекари и фармацевти.

Ако възникне въпросът за необходимостта от антиретровирусна терапия по време на периода, когато млада майка кърми бебето си, тогава жената трябва да спре кърменето.

Противопоказания

Лекарите са идентифицирали следните противопоказания за употребата на Kaletra:

1. Индивидуална свръхчувствителност на тялото на пациента към лопинавир и / или ритонавир, както и към едно или повече допълнителни вещества на лекарството.
2. Тежка степен на чернодробна дисфункция.
3. Малкият пациент е на възраст до три години.

С особено внимание е необходимо да се въведе Kaletra в протокола за лечение на тези пациенти, които имат анамнеза за следните заболявания:

1. Цироза.
2. Лека до умерена чернодробна дисфункция.
3. Хемофилия - несъсирване на кръвта.
4. Панкреатитът е възпаление на панкреаса.
5. Вирусен хепатит B и C.
6. Превишаване на нормите на чернодробните ензими.
7. Хиперхолестеролемия.
8. Хипертриглицеридемията е повишено ниво на триглицериди в кръвта.
9. Преподобни. Пациентът е в напреднала възраст, над 65 години.
10. Пациенти със сърдечни проблеми.

Странични ефекти на Kaletra

Високоефективното антиретровирусно лекарство Kaletra, когато се прилага перорално, може да причини доста странични ефекти:

1. Реакция на храносмилателните органи:

• Появата на симптоми на диария.
• Гадене, което може да предизвика рефлекс на повръщане.
• Болков синдромв коремната област.
• метеоризъм.
• Екзацербация различни заболяваниясвързани с храносмилателния тракт: колит, ентероколит, хемороиди, хепатит, гастроентерит, чернодробна стеатоза, гастроезофагеален рефлукс, хепатомегалия и редица други, които са малко по-редки.

1. реакция защитна функцияорганизъм - алергична реакцияорганизъм, определен от неговите симптоми:

• Хиперемия на кожата.
• Ангиоедем.
• Копривна треска.
• обрив
• Изгаряне.

1. Реакция на сърдечно-съдовата система:

• Повишено кръвно налягане.
• По-рядко срещани прояви на атеросклероза, дълбока венозна тромбоза, инфаркт на миокарда и редица други заболявания.

1. Невралгична реакция:

• Главоболие.
• Нарушение на съня.
• Появата на шум в ушите.
• Невропатия, невралгия.
• Замаяност.
• Появяват се чувства на тревожност.
• Зрителни увреждания.

1. Реакция на опорно-двигателния апарат:

• Синдром на болка, засягащ областта на гърба.
• миалгия

1. Реакция на дермата и подкожните слоеве:

• Проява на различни патологични променидерматологичен характер.

1. Отговор на ендокринната система:

• Намален апетит.
• Загуба на тегло.
• Захарен диабет.
• Хипертриглицеридемия.
• Хиперхолестеролемия (високо количество холестерол в кръвта).

1. Реакция на отделителната система:

• Бъбречна дисфункция.

1. Отговор на човешката репродуктивна система:

• Липса на менструация в продължение на няколко менструални цикъла.
• Голяма загуба на кръв по време на менструация.
• Ерекция дисфункция.

1. Реакция на хемопоетичните елементи на тялото:

• Анемията е състояние, причинено от дефицит на червени кръвни клетки.
• Лимфаденопатия - реакция лимфни възли, изразяващо се в разпространението им.

1. Влошаване общо състояниелице:

• Чести инфекции, засягащи долните и горните дихателни пътища.
• Инфекция на дермата и подкожната мастна тъкан.
• Фурункулоза.
• астения.
• Намален общ тонус на тялото.
• Влошаване на резултатите от лабораторните изследвания.

Начин на употреба и дози

Таблетките Kaletra се приемат перорално. Методът на приложение и дозата на лекарството се предписват от лекуващия лекар индивидуално въз основа на състоянието на пациента и клинична картиназаболявания. Ефективността на Kaletra не зависи от времето или количеството на приетата храна. Таблетките не трябва да се разтрошават. Препоръчително е да се поглъщат цели.

В съотношението лопинавир/ритонавир, началната препоръчителна доза е да се приемат две таблетни форми, което в дозировка съответства на 0,4/0,1 g (концентрацията на активните съставки лопинавир/ритонавир на една таблетка е 0,2/0,05 g) два пъти през деня . Възможна е и втора схема на дозиране - четири таблетки наведнъж.

За деца, които вече са на три години, въпросното лекарство се предписва в малко по-различни дози.

Дозировка и схема на приложение Kaletra в стандартни дози за възрастни е разрешена за употреба при деца, чието тегло надвишава 35 kg и чиято телесна повърхност (BSA) е най-малко 1,4 m2.

Ако детето тежи по-малко и неговият BSA е в диапазона от 0,6 m2 до 1,4 m2, препоръчителната доза на лекарството е 0,1 g + 0,025 g.

За деца, чиято телесна повърхност е по-малка от 0,6 m2 или чиято възраст не е навършила три години, Kaletra се използва не под формата на таблетки, а под формата на сироп. В тази ситуация дозата на лекарството съответства на цифрата от 0,080 g + 0,020 g / ml.

Предозиране

Предозиране на лопинавир и/или ритонавир - активни вещества антивирусно средствоза ефекта върху ХИВ инфекцията Kaletra не е известен поради недостига на факти и наблюдения.

Няма ефективен антидот и когато се появи страничен ефект негативни симптомипровежда се симптоматично лечение.

Ако възникне необходимост, могат да се извършат мерки за детоксикация: стомашна промивка (позволява ви да премахнете остатъците от лекарството), както и използването на сорбент (това може да бъде обикновен активен въглен).

Поради факта, че активен активни съставкиЛекарството Kaletra показва голям процент връзки с протеините на кръвната плазма, не се препоръчва употребата при предозиране с диализно лекарство.

Редица предпазни мерки при употреба:

1. Лопинавир и ритонавир преференциално се трансформират в своите метаболити в черния дроб, така че ако чернодробната функция е увредена, може да се наложи стандартната доза да се коригира.
2. По време на лечението с Kaletra е необходимо да отмените пътуванията си по време на шофиране. Ако работата включва необходимостта от поддържане за дълго време високо нивовнимание, струва си да повдигнете въпроса за временно прехвърляне на друг вид работа.

Активни съставки

Ритонавир
- лопинавир

Форма за освобождаване, състав и опаковка

Филмирани таблетки бледорозов, овален, гравиран с логото на Abbott и "AC" от едната страна.

Помощни вещества: коповидон К28 - 426,9 mg, сорбитан лаурат - 41,95 mg, колоиден силициев диоксид - 6 mg; втори слой: натриев стеарилфумарат - 6,15 mg, колоиден силициев диоксид - 4 mg.

Състав на филмовата обвивка: Opadry II pink 85F14399 - 15 mg (поливинилов алкохол - 40%, титанов диоксид - 24,85%, талк - 14,8%, макрогол 3350 - 20,2%, багрило червен железен оксид (E172) - 0,15%).

60 бр. - бутилки от полиетилен с висока плътност (1) - картонени опаковки.

Фармакологично действие

Комбинирано антивирусно лекарство, което съдържа лопинавир и ритонавир.

Лопинавир е инхибитор на HIV-1 и HIV-2 протеазата на човешкия имунодефицитен вирус (HIV) и осигурява антивирусната активност на лекарството. Инхибирането на HIV протеазите предотвратява синтеза на вирусни протеини и предотвратява разцепването на gag-pol полипептида, което води до образуването на незрял вирус, който не е способен на инфекция.

Ритонавир инхибира медиирания от CYP3A4 изоензим метаболизъм на лопинавир в черния дроб, което води до повишени концентрации на лопинавир в кръвта. Ритонавир също е инхибитор на HIV протеаза.

Съпротива

Изолиране на резистентни щамове in vitro

Изолиран е щам на HIV-1 с намалена чувствителност към лопинавир ин витро. ХИВ-1 се предава ин витросамостоятелно с лопинавир и комбинацията от лопинавир с ритонавир в концентрации, еквивалентни на плазмените концентрации, наблюдавани по време на лечението с Kaletra. Въз основа на генотипни и фенотипни изследвания на вирусни подтипове, изолирани по време на пасажа, може да се предположи, че наличието на ритонавир в тези концентрации няма значителен ефект върху изолирането на лопинавир-резистентни вирусни подтипове. Като цяло проучването ин витроХарактеристиките на фенотипната кръстосана резистентност между лопинавир и други протеазни инхибитори показват, че намалената чувствителност към лопинавир е тясно свързана с намалената чувствителност към ритонавир и индинавир, но не е свързана с намалената чувствителност към ампренавир, саквинавир и нелфинавир.

Изследване на резистентност при пациенти без анамнеза за антиретровирусна терапия

В клинични проучвания с ограничен брой изследвани щамове не е наблюдавана селективна резистентност към лопинавир при пациенти без значителна резистентност към протеазни инхибитори на базова линия.

Изследване на резистентност при пациенти, лекувани с протеазни инхибитори

Появата на резистентност към лопинавир при пациенти с неуспешно първично лечение с протеазни инхибитори е изследвана в дългосрочни проучвания, включващи 19 пациенти, лекувани с протеазни инхибитори в две проучвания фаза II и едно проучване фаза III. Пациентите са имали непълна вирусна супресия или вирусен ребаунд феномен в резултат на отговора към Kaletra и показващи нарастваща резистентност ин витромежду изходното ниво и ребаунд (дефинирано като поява на нови мутации или двойна промяна във фенотипната чувствителност към лопинавир). Повишаването на резистентността е характерно за пациентите, характеризиращи се с наличието на първоначални щамове, които са претърпели няколко мутации по време на лечението с протеазни инхибитори, с не повече от 40 пъти намалена първоначална чувствителност към лопинавир. Най-често се срещат мутации V82A, I54V и M46I. Наблюдавани са също мутации L33F, I50V и V32I в комбинация с I47V/A. При 19 щама се наблюдава 3-/4-кратно увеличение на концентрацията на 50% инхибиране (IC 50) в сравнение с оригиналните щамове (от 6,2 до 43 пъти, в сравнение с дивите типове на вируса).

Съществува генотипна корелация на намалената фенотипна чувствителност към лопинавир при вируси, изолирани след лечение с други протеазни инхибитори. Ин витроАнтивирусната активност на лопинавир е оценена срещу 112 щама, изолирани от пациенти, които са били неуспешно лекувани с един или повече протеазни инхибитори. В рамките на тази група следните мутации в HIV протеазата са свързани с намалено ин витрочувствителност към лопинавир: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Медианата на EC 50 на лопинавир срещу изолати с мутации 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 в горните аминокиселинни позиции е съответно 0,8, 2,7 и 13,5, което е 44 пъти по-високо от EC 50 на диви видове ХИВ. Всичките 16 вида вируси, които показват 20-кратно увеличение на чувствителността, имат мутации на позиции 10, 54, 63 и 82 и/или 84. В допълнение, те съдържат средно 3 мутации на аминокиселинни позиции 20, 24, 46, 53 , 71 и 90. В допълнение към горните мутации, мутации V32I и I47A са наблюдавани при рецидивиращи щамове с намалена чувствителност към лопинавир при пациенти, лекувани с протеазни инхибитори и лекувани с Kaletra. При пациенти, лекувани с Kaletra, са идентифицирани мутации I47A и L76V в рецидивиращи щамове с намалена чувствителност към лопинавир. Значението на отделните мутации или набори от мутации може да се промени с появата на повече данни. Винаги се препоръчва да се консултирате с настоящата система за оценка на резултатите от проучванията за резистентност.

Антивирусна активност на лопинавир при пациенти, неуспешно лекувани с протеазни инхибитори

Клинично значение на намалената чувствителност към лопинавир ин витрое проучен чрез оценка на вирусологичния отговор към лечението с Kaletra, като се вземат предвид първоначалния вирусен генотип и фенотип, при 56 пациенти, които не са получили положителен ефект от лечението с различни протеазни инхибитори. Стойността EC 50 на лопинавир на базата на 56 оригинални вирусни щама надвишава стойността EC 50 на дивите типове ХИВ с коефициент от 0,6 до 98. След 48 седмици лечение с Kaletra, ефавиренц и нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, плазмените нива на ХИВ РНК са били ≤ 400 копия/ml при 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8 ) на пациенти със съответно по-малко от 10-кратно, 10-40-кратно и повече от 40-кратно намаление на чувствителността към лопинавир в сравнение с изходното ниво. Също така, вирусологичен отговор е наблюдаван при 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) от пациентите с 0-5, 6-7 и 8-10 мутации в горните мутации при HIV протеаза, свързано с намалена чувствителност към лопинавир ин витро. Тъй като тези пациенти не са приемали преди това Kaletra или ефавиренц, част от ефекта може да се дължи на антивирусната активност на ефавиренц, особено при пациенти с високо резистентен тип вирус. Проучването не включва контролна група пациенти, които не са приемали Kaletra.

Kaletra сред 227 HIV-инфектирани пациенти, които са получавали и не са получавали антиретровирусна терапия, при 4 от 23 пациенти с вирусологичен неуспех на терапията (HIV РНК >400 копия/ml) е установено намаляване на чувствителността към лопинавир след 12-100 седмици от лечението Калетра терапия; 3 от 4 пациенти са получавали преди това един протеазен инхибитор (нелфинавир, саквинавир или индинавир), а 1 от 4 пациенти е получавал терапия с множество протеази инхибитори (индинавир, саквинавир и ритонавир). Всичките 4 пациенти са имали най-малко 4 мутации, свързани с резистентност към протеазен инхибитор, преди да започнат лечението с Kaletra. Допълнителни увеличения на вирусния товар са свързани с появата на допълнителни мутации, свързани с развитието на резистентност към протеазни инхибитори. Тези данни обаче не са достатъчни за идентифициране на мутациите, отговорни за развитието на резистентност към лопинавир.

Ефикасност на други протеазни инхибитори срещу щамове, които са развили нарастваща резистентност към лопинавир след лечение с Kaletra при пациенти, приемащи протеазни инхибитори: наличието на кръстосана резистентност към други протеазни инхибитори е анализирано при 18 рецидивиращи щама, които показват повишена резистентност.

резистентност към лопинавир в три проучвания фаза II и едно проучване фаза II на Kaletra при пациенти, приемащи протеазни инхибитори. Медианата на IC50 на лопинавир за тези 18 щама в първоначалното състояние и по време на феномена на вирусологичния ребаунд е по-висока съответно в диапазона от 6,9 до 63 пъти в сравнение с дивите типове на вируса. Като правило, щамовете с вирусологичен ребаунд както запазват (с първоначална кръстосана резистентност), така и развиват значителна резистентност към индинавир, саквинавир и атазанавир. Наблюдавано е умерено понижение на активността на ампренавир с медиана на IC50 от 3,7 до 8 съответно за първоначалния и рецидивиращия щам. Щамовете запазват чувствителността към типранавир със средно увеличение на IC50 на изходно ниво и по време на феномена на вирусологичния ребаунд с кратност от 1,9 до 1,8, съответно, в сравнение с дивите типове на вируса. Да получаваш допълнителна информацияза типранавир, включително честотата на генотипния отговор при лечението на резистентна на лопинавир HIV-1 инфекция, моля, вижте инструкциите за употреба на типранавир.

Резултати от клинични изпитвания

деца

M98-940 е отворено изследване на течност лекарствена форма Kaletra при 100 педиатрични пациенти, които не приемат антиретровирусни лекарства (44%) и получават антиретровирусни лекарства (56%). Всички пациенти не са получавали ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза. Пациентите са рандомизирани на 230 mg лопинавир/57,5 mg ритонавир на m2 или 300 mg лопинавир/75 mg ритонавир на m2. Нелекуваните преди това пациенти също са получавали нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза. Пациенти с опит в лечението са получавали невирапин плюс до два нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза. За всеки пациент, след 3 седмици лечение, са оценени безопасността, ефикасността и фармакокинетичните профили на двата режима на дозиране. След това всички пациенти продължават да приемат доза от 300/75 mg на m 2 . Средна възрастпациентите са били на възраст 5 години (диапазон от 6 месеца до 12 години), 14 пациенти са били на възраст под 2 години и 6 пациенти са били на възраст една година или по-малко. Средният изходен брой CD4 + Т клетки е 838 клетки/mm 3, а средното изходно ниво на HIV-1 РНК в плазмата е 4,7 log 10 копия/mL.

Таблица

KONCERT/PENTA 18 е проспективно, многоцентрово, рандомизирано, отворено проучване, оценяващо фармакокинетичния профил, ефикасността и безопасността на дозиране два пъти седмично спрямо еднократно седмично дозиране на таблетки лопинавир/mg/25 mg, коригирани спрямо теглото, като част на комбинация от антиретровирусна терапия (cART) сред вирусно потиснати HIV-инфектирани деца (n=173). Децата отговарят на условията за проучването, ако възрастта им е<18 лет, масса тела ≥15 кг, если они получали c кАРТ, которая включала лопинавир/ритонавир, если концентрация РНК ВИЧ-1 составляла <50 копий/мл в течение как минимум 24 недель, и если они были способны глотать таблетки. В точке неделя 24, эффективность и безопасность при приеме 2 раза/сут (n=87) в педиатрической популяции, получавшей таблетки лопинавир/ритонавир 100 мг/25 мг, соответствовали наблюдениям по эффективности и безопасности в предшествующих исследованиях среди взрослых и детей с применением препаратов лопинавир/ритонавир 2 раза/сут. Доля пациентов, достигших концентрации РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл в точке неделя 24 среди пациентов педиатрической популяции, получающих таблетки лопинавир/ритонавир 1 раз/сут (88,2%), была меньше, чем у пациентов, получающих дозу 2 раза/сут (96.6%, p = 0.040), преимущественно в связи с более низким уровнем следования терапии в группе приема 1 раз/сут. Данные по эффективности в пользу режима 2 раза/сут поддерживаются различиями по фармакокинетическим параметрам, существенно свидетельствующим в пользу режима 2 раза/сут

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на лопинавир в комбинация с ритонавир е изследвана при здрави доброволци и HIV-инфектирани пациенти; Няма значителни разлики между двете групи. Лопинавир се метаболизира почти напълно от изоензимите на CYP3A. Ритонавир инхибира метаболизма на лопинавир и предизвиква повишаване на концентрацията му в кръвната плазма. При използване на лопинавир/ритонавир в доза от 400/100 mg 2 пъти дневно, средната C ss на лопинавир в плазмата при HIV-инфектирани пациенти е 15-20 пъти по-висока от тази на ритонавир, а концентрацията на ритонавир в плазмата е по-малко от 7% от концентрацията при прием на ритонавир в доза 600 mg 2 пъти дневно. In vitro EC 50 на лопинавир е приблизително 10 пъти по-нисък от този на ритонавир. Така антивирусната активност на комбинацията от лопинавир и ритонавир се определя от лопинавир.

Всмукване

Във фармакокинетично проучване при ХИВ-позитивни пациенти (n=19), при приемане на 400/100 mg лопинавир/ритонавир 2 пъти дневно с храна в продължение на 3 седмици, средната Cmax е 9,8±3,7 mcg/ml и се постига след приблизително 4 часа след приема на лекарството.

Средната концентрация в стационарно състояние (C ss) преди сутрешната доза е 7,1 ± 2,9 μg/ml, а минималната концентрация (C min) в рамките на интервала на дозиране е 5,5 ± 2,7 μg/ml.

AUC на лопинавир в рамките на 12 часа след дозиране е средно 92,6±36,7 mcg×h/ml. Абсолютната бионаличност на лопинавир в комбинация с ритонавир при хора не е установена.

Ефект на храната върху оралната абсорбция.Приемът на еднократна доза от 400/100 mg Kaletra под формата на таблетки след хранене (високо съдържание на мазнини, 872 kcal, 56% мазнини) не води до значителни промени в C max и AUC inf в сравнение с приложението на празен стомах. Следователно Kaletra под формата на таблетки може да се приема със или без храна.

Разпределение

В стационарно състояние приблизително 98-99% от лопинавир се свързва с плазмените протеини. Лопинавир се свързва с алфа 1-киселинен гликопротеин (ACG) и албумин, но лопинавир има по-висок афинитет към ACG. В стационарно състояние свързването на лопинавир с плазмените протеини остава постоянно при концентрации, установени в кръвта след приемане на лекарството в доза от 400/100 mg 2 пъти дневно и е сравнимо при здрави доброволци и HIV-позитивни пациенти.

Метаболизъм

Проучвания in vitro показват, че лопинавир се подлага предимно на окислителен метаболизъм с участието на системата на цитохром Р450 на хепатоцитите, главно под влиянието на изоензима CYP3A. Ритонавир е мощен инхибитор на изоензима CYP3A, който инхибира метаболизма на лопинавир, което повишава концентрацията на лопинавир в кръвната плазма. След еднократна доза от 400/100 mg лопинавир/ритонавир (14 C-белязан лопинавир), 89% от радиоактивността се осигурява от изходното лекарство. Най-малко 13 окислителни метаболита на лопинавир са идентифицирани при хора. Ритонавир е способен да индуцира цитохром Р450 изоензими, което води до индукция на собствения му метаболизъм. По време на продължителна употреба концентрациите на лопиновир преди следващата доза намаляват с времето и се стабилизират след приблизително 10 до 16 дни.

Премахване

След прием на 400/100 mg 14 C-лопинавир/ритонавир след 8 дни около 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% от приложената доза 14 C-лопинавир се откриват съответно в урината и изпражненията. Освен това, непроменен лопинавир е съответно 2,2% и 19,8%. След продължителна употреба по-малко от 3% от дозата лопинавир се екскретира непроменена през бъбреците. Клирънсът на лопинавир при перорален прием е 5,98±5,75 l/h.

Приложение 1 път/ден

Фармакокинетиката на лопинавир/ритонавир, когато се прилага веднъж дневно, е изследвана при HIV-инфектирани пациенти, които преди това не са получавали антиретровирусна терапия. Лопинавир/ритонавир 800/200 mg се използва в комбинация с емтрицитабин в доза от 200 mg и тенофовир в доза от 300 mg веднъж дневно. При продължителна употреба на 800/200 mg лопинавир/ритонавир 1 път/ден с храна в продължение на 4 седмици, Cmax на лопинавир е постигната приблизително 6 часа след приложението и е средно 11,8±3,7 mcg/ml. Средната C ss преди сутрешната доза е средно 3,2 ± 2,1 μg/ml, а C min в рамките на интервала на дозиране е средно 1,7 ± 1,6 μg/ml. AUC на лопинавир за 24-часов интервал на дозиране е средно 154,1±61,4 mcg×h/ml.

Специални групи пациенти

Пол, раса, възраст.Фармакокинетиката на лопинавир не е проучвана при пациенти в старческа възраст. Не са наблюдавани полови фармакокинетични разлики при възрастни пациенти. Не са установени клинично значими фармакокинетични разлики в зависимост от расата.

деца.Фармакокинетиката на лопинавир/ритонавир за перорално приложение в доза от 300/75 mg/m 2 2 пъти/ден и 230/57,5 mg/m 2 2 пъти/ден е проучена при общо 53 деца на възраст под 12 години . Режим на дозиране от 230/57,5 mg/m 2 2 пъти/ден без невирапин и 300/75 mg/m 2 2 пъти/ден с невирапин осигурява плазмени концентрации на лопинавир, подобни на тези, получени при възрастни пациенти, приемащи 400/100 mg 2 пъти/ден. ден (без невирапин). Фармакокинетиката на лопинавир/ритонавир, когато се прилага веднъж дневно при деца, не е проучена.

В стационарно състояние, AUC, Cmax и Cmin на лопинавир са съответно 72,6±31,1 µg×h/ml, 8,2±2,9 и 3,4±2,1 µg/ml след приложение на лопинавир/ритонавир в доза 230/57,5 mg/ m2 2 пъти/ден без невирапин (n=12) и след употреба на лекарството в доза 300/75 mg/m 2 2 пъти/ден с невирапин (n=12) - 85,8±36,9 mcg×h/ml, 10±3,3 и 3,6±3,5 mcg /ml съответно. Режимът на дозиране на невирапин е 7 mg/kg 2 пъти дневно (при пациенти от 6 месеца до 8 години) или 4 mg/kg 2 пъти дневно (при пациенти над 8 години).

Бъбречна недостатъчност.Фармакокинетиката на лопинавир при пациенти с бъбречна недостатъчност не е проучвана. Но поради факта, че бъбречният клирънс на лопинавир е незначителен, не трябва да се очаква намаляване на общия клирънс на лекарството при бъбречна недостатъчност.

Чернодробна недостатъчност.Лопинавир се метаболизира и елиминира основно от черния дроб. Комбинираното дозиране на лопинавир/ритонавир 400/100 mg 2 пъти дневно при пациенти, едновременно инфектирани с HIV и вируса на хепатит С с умерена до лека чернодробна дисфункция, води до 30% увеличение на AUC на лопинавир и 20% увеличение на Cmax в сравнение с HIV- инфектирани пациенти с нормална чернодробна функция. Свързването на лопинавир с плазмените протеини е по-ниско при леко и умерено чернодробно увреждане в сравнение с контролните групи (99,09% в сравнение с 99,31%, съответно). Лопинавир/ритонавир не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вижте точка "Противопоказания").

Бременност и следродилен период

Фармакокинетичните данни показват, че има леко понижение на AUC и Cmax на лопинавир при бременни жени през третия триместър на бременността в сравнение с втория триместър на бременността.

Фармакокинетичните данни, получени при HIV-1-инфектирани бременни жени, получаващи лопинавир/ритонавир филмирани таблетки 400/100 mg два пъти дневно, са представени в следната таблица:

Показания

• лечение на HIV инфекция при възрастни и деца над 3 години като част от комбинирана терапия.

Противопоказания

• свръхчувствителност към лопинавир, ритонавир или към помощните компоненти на лекарството;
• тежка чернодробна недостатъчност;
• едновременна употреба на лекарства, чийто клирънс значително зависи от метаболизма чрез изоензима CYP3A. Тези лекарства включват астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (перорално), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (само за лечение на белодробна хипертония, вижте "Лекарствени взаимодействия"), тадалафил (само за лечение на белодробна хипертония, вижте „Лекарствени взаимодействия“), варденафил, аванафил, вориконазол, мораво рогче алкалоиди (например ерготамин и дихидроерготамин, ергометрин и метилергометрин), HMG-CoA редуктазни инхибитори (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фозампренавир, алфузозин, фузидова киселина (при лечение на кожни инфекции), амиодарон, кветиапин;
• едновременна употреба с жълт кантарион, боцепревир, симепревир;
• едновременна употреба с кетоконазол и итраконазол във високи дози (повече от 200 mg / ден);
• едновременна употреба на стандартна доза Kaletra с рифампицин;
• едновременна употреба на Kaletra и типранавир с ниска доза ритонавир (вижте раздел "Лекарствени взаимодействия");
• деца под 3-годишна възраст (деца на възраст от 6 месеца до 3 години се предписват на лекарството под формата на разтвор за перорално приложение);
• употребата на лекарството Kaletra 1 път / ден в комбинация с карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин;
• употребата на лекарството Kaletra 1 път / ден в комбинация с лекарствата ефавиренц, невирапин, ампренавир или нелфинавир;
• употребата на Kaletra 1 път на ден при деца и юноши под 18-годишна възраст;
• употреба на лопинавир/ритонавир 1 път/ден при бременни жени.

С повишено внимание:

• вирусен хепатит В и С;
• цироза;
• чернодробна недостатъчност с лека до умерена тежест;
• повишена активност на чернодробните ензими;
• панкреатит;
• хемофилия А и В;
• дислипидемия (хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия);
• пациенти в напреднала възраст над 65 години;
• пациенти с органично сърдечно заболяване, пациенти с анамнеза за нарушения на сърдечната проводна система или пациенти, приемащи лекарства, които удължават PR интервала (като верапамил или атазанавир) или лекарства, които удължават QT интервала (фенирамин, хинидин, еритромицин, кларитромицин);
• едновременна употреба с лекарства за лечение на еректилна дисфункция, а именно силденафил (вижте "Лекарствени взаимодействия"), тадалафил;
• едновременна употреба с фентанил, розувастатин, бупропион, инхалирани или приложени през носа глюкокортикоиди, например флутиказон, будезонид (вижте "Лекарствени взаимодействия");
• едновременна употреба с антиаритмични лекарства като бепридил, лидокаином и хинидин;
• едновременна употреба с дигоксин;
• едновременна употреба с ламотрижин;
• едновременна употреба с бедаквилин;
• едновременна употреба с тразодон.

Дозировка

Вътре, независимо от приема на храна. Таблетките Kaletra трябва да се поглъщат цели, без да се дъвчат, чупят или смачкват.

• 4 таблетки Kaletra 100/25 mg (400/100 mg) 2 пъти дневно, независимо от храненията;
• 8 таблетки Kaletra 100/25 mg (400/100 mg) 1 път/ден, независимо от храненията, за пациенти, при които са идентифицирани по-малко от 3 мутации, свързани с развитието на резистентност към лопинавир. Няма достатъчно данни в подкрепа на употребата на лопинавир/ритонавир веднъж дневно при възрастни пациенти с 3 или повече мутации, свързани с развитието на резистентност към лопинавир.

Съпътстваща терапия

Употребата на Kaletra в комбинация с омепразол и ранитидин не изисква корекция на дозата.

При пациенти със съмнение за намалена чувствителност към лопинавир (посочено клинично или лабораторно), които преди това са получавали антиретровирусна терапия в комбинация с ефавиренц, невирапин, ампренавир или нелфинавир, дозата Kaletra трябва да се увеличи до 500/125 mg (5 таблетки от 100/25 mg) 2 пъти/ден. Когато се използва едновременно с тези лекарства, Kaletra не трябва да се прилага веднъж дневно.

деца

Употребата на Kaletra веднъж дневно при педиатрични пациенти е противопоказана.

Дозата Kaletra за възрастни (400/100 mg 2 пъти дневно) без едновременна употреба на ефавиренц, невирапин, нелфинавир или ампренавир може да се използва при деца с тегло ≥35 kg или телесна повърхност (BSA) ≥1,4 m2. За определяне на дозата за деца с наднормено тегло< 35 кг или с ППТ от 0.6 до 1.4 м 2 Препоръчително е да използвате таблиците по-долу.

U деца с BSA под 0,6 m2 или деца под 3 годиниПрепоръчва се Kaletra да се използва под формата на перорален разтвор.

Таблици 1 и 2 предоставят насоки за дозиране за Kaletra 100/25 mg въз основа на TSA.

Таблица 1. Указания за дозиране при деца въз основа на TSA без едновременна употреба на ефавиренц, невирапин, нелфинавир или ампренавир

*Телесната повърхност (BSA) може да се изчисли по следната формула: BSA (m2) = корен квадратен от (височина в cm × телесно тегло в kg/3600).

Таблица 2. Указания за дозиране за деца въз основа на TSA при едновременно приложение на ефавиренц, невирапин, нелфинавир или ампренавир

Таблици 3 и 4 предоставят насоки за дозиране на Kaletra 100/25 mg според телесното тегло.

Таблица 3. Указания за дозиране при деца според телесното тегло без едновременна употреба на ефавиренц, невирапин, нелфинавир или ампренавир

Таблица 4. Указания за дозиране при деца въз основа на телесното тегло при едновременно приложение на ефавиренц, невирапин, нелфинавир или ампренавир

*Алтернативно, пациенти, които могат да погълнат голяма таблетка, могат да получат две таблетки от 200/50 mg.

Употреба по време на бременност и следродилния период

Според редица клинични проучвания не се налага коригиране на дозата на Kaletra по време на бременност и следродилния период. Употребата на лекарството веднъж дневно е противопоказана при бременни жени поради недостатъчни фармакокинетични и клинични данни.

Странични ефекти

Възрастни

Най-честите нежелани реакции, свързани с употребата на лопинавир/ритонавир, са диария, гадене, повръщане, хипертриглицеридемия и хиперхолестеролемия. Диария, гадене и повръщане могат да се появят в началото на лечението, докато хипертриглицеридемия и хиперхолестеролемия могат да се развият по-късно.

Умерените и сериозни нежелани реакции са изброени по-долу с честота: много чести (≥1/10), чести (≥1/100, но<1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100).

От страна на имунната система:често - реакции на свръхчувствителност, вкл. уртикария и ангиоедем; рядко - синдром на възстановяване на имунната система.

От храносмилателната система:много често - диария, гадене; често - повръщане, коремна болка (в горната и долната част), гастроентерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроезофагеален рефлукс, хемороиди, метеоризъм, подуване на корема, хепатит, хепатомегалия, холангит, чернодробна стеатоза; нечести - запек, стоматит, язви на устната лигавица, дуоденит, гастрит, стомашно-чревно кървене (включително ректално кървене), сухота в устата, стомашни и чревни язви, фекална инконтиненция.

От нервната система:често - главоболие, мигрена, безсъние, невропатия, периферна невропатия, замаяност, тревожност; нечести - агеузия, конвулсии, тремор, мозъчно-съдови нарушения, нарушения на съня, намалено либидо.

От страна на сърдечно-съдовата система:често - артериална хипертония; нечести - атеросклероза, миокарден инфаркт, AV блок, недостатъчност на трикуспидалната клапа, дълбока венозна тромбоза; честота неизвестна - увеличение на PR интервала.

За кожата и подкожната мастна тъкан:често - обрив (включително макулопапулозен), дерматит, екзема, себорея, повишено изпотяване през нощта, сърбеж; нечести - алопеция, капилярит, васкулит; неизвестна честота - липодистрофия и преразпределение на подкожната мастна тъкан.

От опорно-двигателния апарат:често - мускулно-скелетна болка (включително артралгия и болка в гърба), миалгия, мускулна слабост, мускулни спазми; рядко - рабдомиолиза, остеонекроза.

Метаболитни и ендокринни нарушения:често - хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, загуба на тегло, загуба на апетит, захарен диабет; нечести - наддаване на тегло, лактатна ацидоза, повишен апетит, мъжки хипогонадизъм; неизвестна честота - инсулинова резистентност.

От бъбреците и пикочните пътища:често - бъбречна недостатъчност; рядко - хематурия, нефрит.

От страна на репродуктивната система:често - еректилна дисфункция, аменорея, менорагия.

От страна на хематопоетичната система:често - анемия, левкопения, неутропения, лимфаденопатия.

От сетивата:рядко - вестибуларно замайване, шум в ушите, зрително увреждане.

Инфекции:много често - инфекции на горните дихателни пътища; често - инфекции на долните дихателни пътища, инфекции на кожата и подкожната мастна тъкан, вкл. целулит, фоликулит, фурункулоза.

Общи реакции:често - слабост, астения.

Промени в лабораторните показатели:повишаване на концентрацията на глюкоза, пикочна киселина, общ холестерол, общ билирубин, триглицериди, повишаване на активността на AST, ALT, GGT, липаза, амилаза, CPK, намаляване на концентрацията на неорганичен фосфор, хемоглобин, намаляване в CK.

деца

Профилът на страничните ефекти при деца на възраст от 6 месеца до 12 години е подобен на този при възрастни. Най-честите наблюдавани симптоми са обрив, дисгеузия, повръщане и диария.

От лабораторните показателипри деца са регистрирани следните промени: повишаване на съдържанието на общ билирубин, общ холестерол, повишаване на активността на амилазата, повишаване на активността на AST, ALT, неутропения, тромбоцитопения, повишаване или намаляване на съдържанието на натрий.

Изолирани случаи на хепатит, токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, еритема мултиформе и брадиаритмия също са докладвани при употребата на лопинавир/ритонавир.

Описание на отделните странични ефекти

Съобщава се за синдром на Cushing при пациенти, получаващи ритонавир и приемащи интраназален или инхалаторен флутиказон пропионат. Този ефект потенциално може да възникне при други кортикостероиди, метаболизирани от цитохром Р450, като будезонид.

По време на лечение с протеазни инхибитори, особено в комбинация с нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, се съобщава за повишена CPK активност, миалгия, миозит и в редки случаи рабдомиолиза.

При HIV-инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит могат да се появят асимптоматични или остатъчни опортюнистични инфекции по време на започване на комбинирана антиретровирусна терапия (cART). Съобщава се и за автоимунни заболявания (като токсична дифузна гуша), чието начало обаче е по-променливо - заболяването може да започне много време след началото на лечението.

Съобщени са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с анамнеза за рискови фактори, напреднала HIV инфекция или след продължителна употреба на антиретровирусна терапия. Честотата на тяхното появяване е неизвестна. За информация относно преразпределението на подкожната мазнина вижте раздела "Специални инструкции".

Метаболитни показатели

Телесното тегло и плазмените концентрации на липиди и глюкоза могат да се повишат по време на антиретровирусна терапия.

Предозиране

Понастоящем клиничният опит с остро предозиране с лопинавир/ритонавир при хора е ограничен.

Няма специален антидот. Лечениетрябва да включва общо поддържащо лечение, включително проследяване на жизнените показатели и проследяване на клиничния статус на пациента. Ако е необходимо, отстранете неабсорбираното лекарство чрез стомашна промивка и предписвайте. защото Тъй като лопинавир/ритонавир се свързва във висока степен с плазмените протеини, диализата не е препоръчителна.

Лекарствени взаимодействия

Kaletra съдържа лопинавир и ритонавир, които са инхибитори на изоензима CYP3A in vitro . Едновременната употреба на Kaletra и лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP3A, може да доведе до повишени плазмени концентрации на другото лекарство, което може да засили неговите терапевтични и нежелани реакции. Kaletra не инхибира изоензимите CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP1A2 или CYP2B6 в клинично значими концентрации.

Kaletra in vivo индуцира собствения си метаболизъм и повишава биотрансформацията на някои лекарства, метаболизирани с участието на цитохром Р450 (включително изоензимите CYP2C9 и CYP2C19), и глюкуронирането. Това може да доведе до намаляване на плазмените концентрации и намаляване на ефективността на едновременно използваните лекарства.

Лопинавир/ритонавир инхибира изоензима CYP3A in vitro и in vivo. Едновременната употреба на Kaletra и лекарства, метаболизирани от CYP3A изоензими (включително дихидропиридинови калциеви антагонисти, HMG-CoA редуктазни инхибитори, имуносупресори и инхибитори на фосфодиестераза 5 (PDE-5)) може да доведе до повишаване на техните плазмени концентрации и повишаване или удължаване на терапевтичния действия и странични ефекти.

Наблюдава се значително увеличение на AUC (≥3 пъти) по време на лечение с лопинавир/ритонавир при едновременна употреба на лекарства, които се метаболизират активно от CYP3A изоензимите и се подлагат на метаболизъм при първо преминаване. В раздела "Противопоказания" са изброени лекарства, които не могат да се комбинират с лопинавир/ритонавир, като се има предвид тежестта на взаимодействието и възможността за развитие на сериозни нежелани реакции.

Лопинавир/ритонавир се метаболизира от CYP3A изоензими. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир с индуктори на този изоензим може да доведе до намаляване на плазмените концентрации на лопинавир и неговия терапевтичен ефект. Други лекарства, които инхибират изоензимите на CYP3A, могат да причинят повишаване на плазмените концентрации на лопинавир, въпреки че тези промени не са наблюдавани, когато се използват едновременно с кетоконазол.

ХИВ лекарства

Нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (НИОТ)

Ставудин и ламивудин

Няма промени във фармакокинетиката на лопинавир при едновременна употреба на лопинавир/ритонавир в комбинация със ставудин и ламивудин

Диданозин

защото Таблетките лопинавир/ритонавир се приемат независимо от храненето; комбинираната им употреба с диданозин е възможна един час преди или 2 часа след хранене.

Зидовудин и абакавир

Лопинавир/ритонавир индуцира глюкурониране, така че е възможно намаляване на концентрацията на зидовудин и абакавир, когато се използват едновременно с Kaletra. Клиничното значение на възможното взаимодействие не е известно.

Тенофовир

Доказано е, че лопинавир/ритонавир повишава концентрациите на тенофовир. Механизмът на взаимодействие е неизвестен. Пациентите, получаващи лопинавир/ритонавир едновременно с тенофовир, трябва да бъдат наблюдавани за възможността от нежелани реакции, свързани с тенофовир.

Други НИОТ

Случаи на повишена CPK активност, миалгия, миозит и рабдомиолиза (рядко) са докладвани при прием на HIV протеазни инхибитори, особено в комбинация с NRTIs.

Ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTI)

Невирапин

Няма промяна във фармакокинетиката на лопинавир при здрави възрастни пациенти по време на едновременната употреба на невирапин и лопинавир/ритонавир. Резултатите от проучване, включващо HIV-позитивни педиатрични пациенти, показват намаляване на концентрацията на лопинавир, когато се използва едновременно с невирапин. Смята се, че лекарствените взаимодействия между невирапин и лопинавир/ритонавир при ХИВ-позитивни възрастни пациенти може да са подобни на тези при деца (възможно намалени концентрации на лопинавир). Клиничното значение на фармакокинетичните взаимодействия не е известно.

Пациенти, които преди това са получавали антиретровирусна терапия или които имат фенотипни или генотипни признаци на значително намаляване на чувствителността към лопинавир, може да изискват повишаване на дозата лопинавир/ритонавир до 500/125 mg 2 пъти дневно, когато лопинавир/ритонавир се прилагат едновременно с невирапин.

Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир веднъж дневно с невирапин е противопоказана.

Ефавиренц

Когато дозата на лопинавир/ритонавир се увеличи до 500/125 mg (2 таблетки от 200/50 mg + 1 таблетка от 100/25 mg) 2 пъти дневно, при пациенти, които преди това са приемали HIV протеазни инхибитори, концентрацията на лопинавир в кръвната плазма е подобно на това при използване на лопинавир/ритонавир 400/100 mg 2 пъти дневно без ефавиренц.

Увеличаването на дозата на лопинавир/ритонавир до 600/150 mg (3 таблетки от 200/50 mg) 2 пъти на ден, когато се използва едновременно с ефавиренц, значително повишава плазмените концентрации на лопинавир с приблизително 36% и концентрациите на ритонавир с приблизително 56-92% в сравнение с употребата на лопинавир/ритонавир в доза от 400/100 mg (2 таблетки от 200/50 mg) 2 пъти дневно без ефавиренц (вижте точка "Дозов режим").

Ефавиренц и невирапининдуцират изоензима CYP3A и по този начин могат да намалят плазмените концентрации на други HIV протеазни инхибитори, когато се използват в комбинация с лопинавир/ритонавир.

Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир с ефавиренц веднъж дневно е противопоказана.

Делавирдин

Делавирдин може да причини повишени плазмени концентрации на лопинавир.

Етравирин

Употребата на лопинавир/ритонавир в доза 400/100 mg (2 таблетки от 200/50 mg) 2 пъти дневно с етравирин води до намаляване на AUC, C min и C max на етравирин с 35%, 45%, съответно 30%. В същото време C min на лопинавир намалява с 20%, а AUC и C max остават непроменени. Не е необходимо коригиране на дозата на лопинавир/ритонавир.

Рилпивирин

Употребата на лопинавир/ритонавир в доза 400/100 mg 2 пъти дневно с рилпивирин води до повишаване на AUC, C min и C max на рилпивирин съответно с 52%, 74%, 29%. В същото време C min на лопинавир намалява с 11%, а AUC и C max остават непроменени. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и рилпивирин води до повишени плазмени концентрации на рилпивирин, но не се налага коригиране на дозата на лопинавир/ритонавир.

HIV протеазни инхибитори

Ампренавир

Лопинавир/ритонавир може да предизвика повишаване на концентрацията на ампренавир в кръвната плазма (приемането на ампренавир в доза от 750 mg 2 пъти дневно в комбинация с лопинавир/ритонавир води до повишаване на AUC и C min в сравнение с тези при употреба на ампренавир при доза от 1200 mg 2 пъти на ден, докато Cmax не се променя значително). Едновременната терапия с лопинавир/ритонавир и ампренавир води до намаляване на концентрацията на лопинавир (вижте точка "Дозов режим").

Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир с ампренавир веднъж дневно е противопоказана.

Фозампренавир

Проучване показва, че едновременното приложение на лопинавир/ритонавир с фозампренавир намалява концентрациите на фозампренавир и лопинавир. Не са установени адекватни дози фозампренавир и лопинавир/ритонавир в комбинация по отношение на безопасността и ефективността. Едновременната употреба на фозампренавир и лопинавир/ритонавир не се препоръчва.

индинавир

Лопинавир/ритонавир може да повиши концентрациите на индинавир (когато индинавир в доза от 600 mg 2 пъти дневно се комбинира с лопинавир/ритонавир, се наблюдава намаляване на Cmax и повишаване на Cmin в сравнение с тези при използване на индинавир в доза от 800 mg 3 пъти на ден, докато AUC не се променя значително, когато се използва лопинавир/ритонавир в доза 400/100 mg 2 пъти/ден, може да се наложи намаляване на дозата на индинавир в комбинация с индинавир 1 време/ден не е изследвано.

Нелфинавир

Лопинавир/ритонавир може да предизвика повишаване на концентрацията на нелфинавир и неговия метаболит М8 (употребата на нелфинавир в доза от 1000 mg 2 пъти/ден с едновременна употреба на лопинавир/ритонавир води до повишаване на C min в сравнение с тези при лечение с нелфинавир в доза от 1250 mg 2 пъти/ден, но AUC и Cmax не се променят значително). Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир с нелфинавир води до намаляване на концентрацията на лопинавир (вижте точка "Дозов режим").

Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир с нелфинавир веднъж дневно е противопоказана.

Ритонавир

Когато лопинавир/ритонавир се прилага едновременно с допълнителна доза ритонавир (100 mg 2 пъти дневно), се наблюдава увеличение на AUC на лопинавир с 33% и C min с 64% в сравнение с тези, когато се използва само лопинавир/ритонавир при доза 400/100 mg 2 пъти/ден

Саквинавир

Лопинавир/ритонавир повишава концентрацията на саквинавир (употребата на саквинавир в доза от 800 mg 2 пъти дневно в комбинация с лопинавир/ритонавир води до повишаване на AUC, C max и C min в сравнение с приема на саквинавир в доза от 1200 mg 3 пъти на ден). Когато се използва лопинавир/ритонавир в доза от 400/100 mg 2 пъти дневно, може да се наложи намаляване на дозата на саквинавир. Употребата на лопинавир/ритонавир в комбинация със саквинавир веднъж дневно не е проучвана.

Типранавир

При едновременна употреба на типранавир (500 mg 2 пъти дневно) с ритонавир (200 mg 2 пъти дневно) и лопинавир/ритонавир (400/100 mg 2 пъти дневно), AUC и C min намаляват с 55% и 70%, съответно. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и типранавир с ниска доза ритонавир е противопоказана.

Протеазни инхибитори на вируса на хепатит С

Телапревир

Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир с телапревир води до понижаване на Css на телапревир без промяна на Css на лопинавир. Не се препоръчва едновременна употреба.

Боцепревир

Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир с боцепревир води до намаляване на C ss на боцепревир и лопинавир в кръвната плазма. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир с боцепревир е противопоказана.

Симепревир

Едновременната употреба на симепревир с лопинавир/ритонавир може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на симепревир. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и симепревир е противопоказана.

Антивирусни лекарства - инхибитори на хемокин рецептор CCR5

Маравирок

Едновременната употреба на маравирок с лопинавир/ритонавир води до повишаване на концентрацията на маравирок в кръвната плазма. Когато се използва едновременно с лопинавир/ритонавир в доза от 400/100 mg 2 пъти дневно, дозата на маравирок трябва да се намали. Дозата маравирок трябва да бъде избрана в съответствие с инструкциите за употреба.

Интегразни инхибитори

Ралтегравир

Когато лопинавир/ритонавир се прилага едновременно с ралтегравир, няма промяна в AUC и Cmax на ралтегравир. Имаше понижение на С12 на ралтегравир с 30%. Не са наблюдавани промени във фармакокинетичните параметри на лопинавир. Не е необходимо коригиране на дозата на лопинавир/ритонавир, когато се използва едновременно с ралтегравир.

Други лекарства

Наркотични аналгетици

Фентанил

защото Лопинавир/ритонавир инхибира изоензима CYP3A4, като е възможно да повиши концентрацията на фентанил в кръвната плазма. Ако лопинавир/ритонавир и фентанил се използват едновременно, следете внимателно за терапевтични и нежелани ефекти (включително респираторна депресия).

Антиаритмични лекарства

Бепридил, лидокаин и хинидин

Когато се прилага едновременно с лопинавир/ритонавир, концентрациите на бепридил, лидокаин и хинидин могат да се повишат. Изисква се повишено внимание при употребата на тези лекарства; техните терапевтични плазмени концентрации трябва да се проследяват, ако е възможно.

Дигоксин

В литературата има доказателства, че едновременната употреба на ритонавир (300 mg на всеки 12 часа) и дигоксин води до значително повишаване на концентрацията на дигоксин в кръвта. Трябва да се внимава, когато се използва лопинавир/ритонавир едновременно с дигоксин и се наблюдават серумните концентрации на дигоксин.

Лекарства, които удължават QT интервала

Под въздействието на лопинавир/ритонавир, концентрациите на фенирамин, хинидин, еритромицин, кларитромицин могат да се повишат с последващо удължаване на QT интервала и развитие на сърдечни нежелани реакции. Особено внимание трябва да се подхожда при едновременно приложение на лопинавир/ритонавир с лекарства, които удължават QT интервала.

Дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин

Възможно е серумните концентрации на горните лекарства да се повишат, когато се използват едновременно с лопинавир/ритонавир, което може да доведе до странични ефекти, характерни за тези противоракови лекарства. Дозата на нилотиниб и дазатиниб трябва да се коригира в съответствие с инструкциите за употреба на тези лекарства.

Антикоагуланти

Може да има ефект върху концентрациите на варфарин, когато се използва едновременно с лопинавир/ритонавир. Препоръчително е да се следи международното нормализирано съотношение (INR).

Ривароксабан

Едновременната употреба на ривароксабан с лопинавир/ритонавир може да доведе до повишаване на плазмената концентрация на ривароксабан, което може да доведе до повишен риск от кървене. Не се препоръчва едновременна употреба.

Антиконвулсанти (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)

Известно е, че тези лекарства могат да индуцират изоензима CYP3A4 и по този начин да намалят концентрацията на лопинавир. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир веднъж дневно в комбинация с фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин е противопоказана.

В допълнение, едновременната употреба на фенитоин и лопинавир/ритонавир води до умерено понижение на C ss на фенитоин. Когато фенитоин се използва едновременно с лопинавир/ритонавир, трябва да се проследяват плазмените концентрации на фенитоин.

Ламотрижин и валпроева киселина

Наблюдавани са намалени концентрации на ламотрижин и валпроева киселина, когато са прилагани едновременно с лопинавир/ритонавир; намаляването на концентрациите на ламотрижин достига 50%. Тези лекарствени комбинации трябва да се използват с повишено внимание. Когато тези лекарства се използват едновременно с лопинавир/ритонавир, особено при избора на дозата, може да се наложи повишаване на дозата на ламотрижин или валпроева киселина, както и проследяване на техните плазмени концентрации.

За пациенти, които започват или спират Kaletra, докато приемат поддържаща доза ламотрижин,Може да се наложи повишаване на дозата на ламотрижин, ако Kaletra е предписана допълнително. Ако Kaletra се преустанови, дозата на ламотрижин трябва да се намали. Плазмените концентрации на ламотрижин трябва да се проследяват преди едновременното приложение с Kaletra, през първите 2 седмици от едновременното приложение или в продължение на 2 седмици след прекратяване на приема на Kaletra, за да се определи дали е необходима промяна на дозата на ламотрижин.

При пациенти, приемащи Kaletra, на които е предписан и ламотрижин, не е необходимо да се коригира дозата на ламотрижин.

Антидепресанти

Бупропион

Едновременната употреба на бупропион с лопинавир/ритонавир намалява плазмените концентрации на бупропион и неговия активен метаболит (хидроксибупропион). Ако едновременната употреба на лопинавир/ритонавир с бупропион е необходима, тя трябва да се извършва при внимателно клинично наблюдение за ефективността на бупропион, без да се превишава препоръчваната доза, въпреки наблюдаваното повишение на метаболизма.

Тразодон

Едновременната употреба на ритонавир и тразодон може да доведе до повишени концентрации на тразодон. Наблюдавани нежелани реакции: гадене, виене на свят, понижено кръвно налягане и припадък. Използвайте тразодон с инхибитор на CYP3A4, като лопинавир/ритонавир, с повишено внимание, намалявайки дозата на тразодон, ако е необходимо.

Антипсихотици

Кветиапин, блонансерин, пимозид

защото Лопинавир/ритонавир е инхибитор на изоензима CYP3A; плазмените концентрации на кветиапин, блонансерин и пимозид могат да се повишат. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и кветиапин, блонансерин и пимозид е противопоказана.

Хапчета за сън

Орален мидазолам и триазолам

защото Лопинавир/ритонавир инхибира изоензима CYP3A; плазмените концентрации на мидазолам и триазолам могат да се повишат, увеличавайки риска от тежка седация и дихателна недостатъчност. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и лекарствата мидазолам и триазолам е противопоказана.

Мидазолам за парентерално приложение

Калетра и мидазолам за парентерално приложение трябва да се използват с повишено внимание. Терапията с мидазолам трябва да се прилага в интензивно отделение или подобна среда, която може да осигури клинично наблюдение и подходящо медицинско оборудване в случай на респираторна депресия и/или продължителна седация. Необходима е корекция на дозата на мидазолам, ако се прилага повече от една инжекция.

Стимуланти на стомашно-чревния мотилитет, вкл. еметици

Цизаприд

защото Лопинавир/ритонавир инхибира изоензима CYP3A, концентрацията на цизаприд в кръвната плазма може да се повиши, увеличавайки риска от тежки аритмии. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и цизаприд е противопоказана.

Бета 2 адренергични агонисти

Салметерол

защото Лопинавир/ритонавир инхибира изоензима CYP3A, концентрацията на салметерол в кръвната плазма може да се повиши. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и салметерол може да доведе до повишен риск от свързани със салметерол нежелани сърдечно-съдови ефекти, включително удължаване на QT интервала, сърцебиене и синусова тахикардия. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и салметерол е противопоказана.

Алфа 1-блокери

Алфузозин

защото Лопинавир/ритонавир инхибира изоензима CYP3A, концентрацията на алфузозин в кръвната плазма може да се повиши, повишавайки риска от тежка артериална хипотония. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и алфузозин е противопоказана.

Антиаритмични лекарства

Амиодарон

защото Лопинавир/ритонавир инхибира изоензима CYP3A, концентрацията на амиодарон в кръвната плазма може да се повиши, увеличавайки развитието на аритмии и други нежелани реакции, свързани с употребата на амиодарон. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и амиодарон е противопоказана.

Ерго алкалоиди

Ерготамин, дихидроерготамин, ергометрин и метилергометрин

защото Лопинавир/ритонавир инхибира CYP3A и плазмените концентрации на ерготамин, дихидроерготамин, ергометрин и метилергометрин могат да се повишат, повишавайки риска от токсичност на ергоалкалоидите, включително вазоспазъм и исхемия. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и ерготаминови алкалоиди е противопоказана.

Противогъбични средства

Серумните концентрации на итраконазол и кетоконазол могат да се повишат, когато се прилагат едновременно с лопинавир/ритонавир. Употребата на итраконазол и кетоконазол във високи дози (>200 mg/ден) в комбинация с лопинавир/ритонавир е противопоказана.

Вориконазол

Проучването показва, че едновременното приложение на ритонавир 100 mg на всеки 12 часа намалява AUC на вориконазол в стационарно състояние средно с 39%; Поради това едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и вориконазол е противопоказана.

Лекарства за лечение на подагра

При едновременна употреба на колхицин с лопинавир/ритонавир е възможно повишаване на концентрацията на колхицин в кръвната плазма. Предписването и изборът на дозата на колхицин трябва да се извършва в съответствие с инструкциите за употреба. Едновременната употреба не се препоръчва поради нежеланите ефекти на колхицин, свързани с невромускулна токсичност (включително рабдомиолиза), особено при пациенти с бъбречно и чернодробно увреждане.

Антибактериални лекарства

Лопинавир/ритонавир може да причини умерено повишаване на AUC на кларитромицин. При пациенти с увредена бъбречна функция (с СС<30 мл/мин) или печени следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Фузидова киселина

защото Лопинавир/ритонавир е инхибитор на изоензима CYP3A, концентрацията на фузидова киселина в кръвната плазма може да се повиши. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир с фузидова киселина е противопоказана поради повишения риск от нежелани реакции, свързани с употребата на фузидова киселина, по-специално остра некроза на скелетните мускули. При използване на фузидова киселина за лечение на мускулно-скелетни инфекции, при които едновременното приложение с лопинавир/ритонавир е неизбежно, е необходимо внимателно проследяване на нежеланите реакции от страна на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан.

Противотуберкулозни лекарства

Рифабутин

При едновременна употреба на рифабутин и лопинавир/ритонавир в продължение на 10 дни Cmax и AUC на рифабутин (непроменено лекарство и активен 25-O-дезацетилов метаболит) се повишават съответно 3,5 и 5,7 пъти. Въз основа на тези данни се препоръчва 75% намаляване на дозата на рифабутин (т.е. 150 mg през ден или 3 пъти седмично), когато се използва с лопинавир/ритонавир. Може да се наложи допълнително намаляване на дозата на рифабутин. Поради възможността за засилване на ефектите на рифабутин, свързаните с рифабутин нежелани реакции (включително неутропения и увеит) трябва да се проследяват внимателно. Може да се наложи допълнително намаляване на дозата на рифабутин. Препоръчва се намаляване на дозата на рифабутин до 150 mg два пъти седмично при пациенти, които не могат да понасят 150 mg два пъти седмично. Трябва да се има предвид, че режимът на дозиране от 150 mg 2 пъти седмично може да не осигури оптималния терапевтичен ефект на рифабутин, което може да доведе до развитие на резистентност и неуспех на лечението. Не се налага промяна в дозата на Kaletra.

Рифампицин

Едновременната употреба на рифампицин с лопинавир/ритонавир в стандартна доза е придружена от дозозависимо намаляване на концентрацията на лопинавир в плазмата в сравнение с употребата на лопинавир/ритонавир в стандартна доза от 400/100 mg без рифампицин. Употребата на рифампицин с лопинавир/ритонавир в стандартна доза може да доведе до загуба на вирусологичен отговор и възможно развитие на резистентност към лопинавир/ритонавир или към класа на HIV протеазните инхибитори или други съпътстващо използвани антиретровирусни лекарства. Едновременната употреба на рифампицин с лопинавир/ритонавир в стандартна доза е противопоказана.

При едновременна употреба на рифампицин с лопинавир/ритонавир (800/200 mg 2 пъти дневно), намалението на плазмената концентрация на лопинавир достига 57% в сравнение с употребата на лопинавир/ритонавир в доза 400/100 mg 2 пъти дневно без едновременно приложение на рифампицин. При едновременна употреба на рифампицин с лопинавир/ритонавир в доза 400/400 mg 2 пъти дневно, съответното намаление на концентрацията на лопинавир в кръвната плазма достига 7% в сравнение с приема на лопинавир/ритонавир в доза 400/100 mg 2 пъти дневно без едновременно приложение на рифампицин.

При проучвания с по-високи дози лопинавир/ритонавир са наблюдавани повишени нива на ALT и AST при едновременно приложение с рифампицин; това явление може да зависи от последователността на дозиране.

Ако е необходима едновременна употреба на лопинавир/ритонавир и рифампицин, лопинавир/ритонавир трябва да започне със стандартна доза от 400/100 mg 2 пъти дневно приблизително 10 дни преди започване на рифампицин и дозата на лопинавир/ритонавир трябва да се повишава само постепенно след започване на терапия с рифампицин. Необходимо е внимателно проследяване на чернодробната функция.

Адаптирането на дозата на Kaletra 400 mg/400 mg (т.е. Kaletra 400/100 mg + ритонавир 300 mg) 2 пъти дневно направи възможно компенсирането на ефекта на индуктора на CYP3A4 рифампицин. Въпреки това, при този режим на дозиране, активността на ALT/AST може да се увеличи и стомашно-чревните нарушения могат да се увеличат. Поради това не се препоръчва едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и рифампицин. Необходимо е клинично наблюдение. Корекции на дозата на Kaletra трябва да се направят след започване на рифампицин.

Бедаквилин

В проучване при здрави доброволци бедаквилин 400 mg, приложен еднократно и лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно в продължение на 24 дни, води до 22% увеличение на AUC на бедаквилин. Бедаквилин трябва да се използва с повишено внимание заедно с лопинавир/ритонавир и само ако ползата от съвместната употреба превишава потенциалния риск от нежелани реакции (вижте раздел „Специални указания“ и подраздел „С повишено внимание“ в раздел „Противопоказания“).

Деламанид

Не са провеждани проучвания за взаимодействие на деламанид с ритонавир самостоятелно. В проучвания при здрави доброволци са използвани деламанид 100 mg два пъти дневно и лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно в продължение на 14 дни и е наблюдавано леко повишаване на концентрациите на деламанид и деламанид метаболит (DM-6705). Ако употребата на деламанид и ритонавир е наистина необходима, трябва да се извършва ЕКГ мониториране по време на лечението с деламанид поради риска от удължаване на QTc, свързано с метаболита DM-6705.

Терапевтичната концентрация на атовакуон може да бъде намалена, когато се използва едновременно с лопинавир/ритонавир. Може да се наложи повишаване на дозата атовакуон.

Глюкокортикоидни лекарства (GCS)

Дексаметазонможе да предизвика повишаване на активността на изоензима CYP3A и намаляване на концентрацията на лопинавир. Необходимо е да се следи антивирусната активност.

Флутиказон

Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и флутиказон може значително да повиши плазмените концентрации на флутиказон и да намали серумните концентрации на кортизол. Трябва да се използва с повишено внимание. Препоръчва се да се обмислят алтернативи на флутиказон, особено ако се налага продължителна употреба.

При едновременна употреба на ритонавир с интраназални и инхалаторни форми на флутиказон и будезонид се съобщава за системни ефекти на GCS, включително синдром на Кушинг и надбъбречна супресия. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и флутиказон, както и на други кортикостероиди, които се метаболизират от CYP3A4, като будезонид, не се препоръчва, освен ако потенциалните ползи от такава терапия надвишават риска от системни кортикостероидни ефекти, включително синдром на Кушинг и надбъбречна супресия.

При едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и всякакви кортикостероиди за инхалаторно и интраназално приложение трябва да се подхожда с повишено внимание.

Трябва да се обмисли възможността за намаляване на дозата на GCS при внимателно проследяване на местните и общи реакции или преминаване към GCS, който не е субстрат на изоензима CYP3A4 (например беклометазон). Ако терапията с GCS се преустанови, трябва да се извърши постепенно намаляване на дозата за дълъг период от време.

Блокери на бавни калциеви канали

Фелодипин, нифедипин, никардипин

Може да има повишаване на серологичните концентрации на тези лекарства при приема на лопинавир/ритонавир. Необходимо е клинично наблюдение, когато се прилага едновременно с лопинавир/ритонавир.

PDE5 инхибитори

Трябва да се подхожда с особено внимание, когато се използват силденафил и тадалафил за лечение на еректилна дисфункция при пациенти, приемащи лопинавир/ритонавир. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир с тези лекарства може значително да повиши техните концентрации, което може да доведе до повишена честота на нежелани реакции като хипотония и продължителна ерекция.

Аванафил

Очаква се едновременната употреба на лопинавир/ритонавир с аванафил да доведе до значително повишаване на серумните концентрации на аванафил. Едновременната употреба на аванафил и лопинавир/ритонавир е противопоказана.

Силденафил

Използвайте силденафил за лечение на еректилна дисфункция с повишено внимание в намалени дози (25 mg на всеки 48 часа) и често наблюдавайте страничните ефекти. Употребата на силденафил за лечение на белодробна артериална хипертония при прием на лопинавир/ритонавир е противопоказана.

Тадалафил

Употребата на тадалафил за лечение на белодробна артериална хипертония при прием на лопинавир/ритонавир е противопоказана. Използвайте тадалафил за лечение на еректилна дисфункция с повишено внимание в намалени дози (не повече от 10 mg на всеки 72 часа) и наблюдавайте нежеланите реакции по-често.

Варденафил

Едновременната употреба с лопинавир/ритонавир е противопоказана.

Лекарства на основата на лечебни растения

При пациенти, получаващи лечение с лопинавир/ритонавир, едновременната употреба на лекарства, съдържащи жълт кантарион, е противопоказана, т.к. тази комбинация може да помогне за намаляване на плазмените концентрации на лопинавир/ритонавир. Този ефект може да възникне поради индукция на изоензима CYP3A4 и може да доведе до загуба на терапевтичен ефект и развитие на резистентност.

Ако пациентът вече приема жълт кантарион и му е предписан лопинавир/ритонавир, тогава е необходимо да спрете приема на жълт кантарион и да проверите нивото на вирусния товар. При спиране на лекарства, съдържащи жълт кантарион, концентрацията на лопинавир/ритонавир в кръвната плазма може да се повиши. Може да се наложи корекция на дозата на лопинавир/ритонавир. Индуциращият ефект може да продължи най-малко 2 седмици след прекратяване на лечението с жълт кантарион. Лопинавир/ритонавир се препоръчва да се предписва 2 седмици след спиране на употребата на жълт кантарион.

HMG-CoA редуктазни инхибитори

Лопинавир/ритонавир може да причини значително повишаване на плазмените концентрации на HMG-CoA редуктазните инхибитори, метаболизирани от изоензима CYP3A4, като ловастатин и симвастатин. Повишаването на концентрациите на тези лекарства може да доведе до развитие на миопатия, вкл. рабдомиолиза, поради което комбинацията им с лопинавир/ритонавир е противопоказана. Метаболизмът на розувастатин, който е по-малко зависим от изоензима CYP3A4, трябва да се използва заедно с ритонавир/лопинавир с повишено внимание в минимални дози. Когато се приема в комбинация с лопинавир/ритонавир, се наблюдава увеличение на Cmax и AUC на аторвастатин съответно 4,7 и 5,9 пъти, което повишава риска от развитие на сериозни нежелани реакции на миопатия и рабдомиолиза.

Едновременната употреба на аторвастатин с лопинавир/ритонавир е противопоказана.

Няма признаци на клинично значимо взаимодействие между лопинавир/ритонавир и правастатин. Метаболизмът на правастатин и флувастатин не зависи от изоензима CYP3A4, така че не се очаква взаимодействие с лопинавир/ритонавир. Ако е показано лечение с HMG-CoA редуктазни инхибитори по време на употребата на лопинавир/ритонавир, препоръчва се употребата на правастатин или флувастатин.

Имуносупресори

Концентрациите на тези лекарства (напр. циклоспорин, такролимус и сиролимус) могат да се повишат, когато се прилагат едновременно с лопинавир/ритонавир. Препоръчва се по-често проследяване на терапевтичните концентрации, докато кръвните концентрации на тези лекарства се стабилизират.

Антихистамини

Астемизол и терфенадин

защото Лопинавир/ритонавир инхибира изоензима CYP3A, концентрацията на астемизол и терфенадин в кръвната плазма може да се повиши, увеличавайки риска от тежки аритмии. Едновременната употреба на лопинавир/ритонавир и лекарствата астемизол и терфенадин е противопоказана.

метадон

Известно е, че лопинавир/ритонавир намаляват плазмените концентрации на метадон. Препоръчва се проследяване на плазмените концентрации на метадон.

Бупренорфин

Когато се използва бупренофрин в доза от 16 mg 1 път / ден, не се изисква промяна на дозата.

Орални контрацептиви и противозачатъчни пластири

защото Плазмените концентрации на етинил естрадиол могат да бъдат намалени, когато лопинавир/ритонавир се прилага едновременно с естроген-съдържащи орални контрацептиви или пластирни контрацептиви и трябва да се използват алтернативни или допълнителни методи за контрацепция.

Вазодилататори

При едновременна употреба на бозентан в комбинация с лопинавир/ритонавир се наблюдава увеличение на Cmax и AUC на бозентан съответно 6 и 5 пъти. Трябва да се внимава, когато бозентан се използва едновременно с лопинавир/ритонавир. Ако е необходимо едновременно приложение, наблюдавайте ефективността на антивирусната терапия и специфичните за бозентан нежелани реакции, особено през първата седмица на едновременното приложение. Предписването и изборът на дозата на бозентан трябва да се извършва в съответствие с инструкциите за употреба.

Не се очаква клинично значимо взаимодействие

Проучванията не показват клинично значими взаимодействия между лопинавир/ритонавир и дезипрамин, ралтегравир, омепразол и ранитидин.

Въз основа на метаболитната информация не се очаква клинично значимо взаимодействие между лопинавир/ритонавир и флувастатин, дапсон, триметоприм/сулфаметоксазол, азитромицин или флуконазол при пациенти с нормална бъбречна и чернодробна функция.

Специални инструкции

Чернодробна дисфункция

Лопинавир/ритонавир се метаболизира предимно в черния дроб. Поради това трябва да се подхожда с особено внимание, когато се предписва Kaletra на пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Употребата на лопинавир/ритонавир е противопоказана при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Фармакокинетичните данни показват, че при HIV-позитивни пациенти с хепатит С и леко или умерено чернодробно увреждане, плазмената концентрация на лопинавир може да се повиши с приблизително 30%, както и да намали свързването му с плазмените протеини. Ако пациентът има хепатит B или C или значително повишаване на активността на аминотрансферазата преди започване на лечението, съществува повишен риск от тяхното по-нататъшно повишаване.

Пациенти с предшестващи чернодробни нарушения, включително хроничен хепатит, имат повишена честота на чернодробна дисфункция по време на комбинирана антиретровирусна терапия. Поради това трябва да се извършва внимателно наблюдение в съответствие със стандартната клинична практика. Ако състоянието на пациента се влоши, лечението с лопинавир/ритонавир трябва да се прекрати.

ХИВ-инфектираните пациенти с хроничен хепатит B или C, които получават комбинирана антиретровирусна терапия, са изложени на повишен риск от развитие на сериозни и потенциално фатални странични ефекти. Те обикновено се наблюдават при пациенти с прогресираща HIV инфекция и съпътстващ хроничен хепатит или цироза, които са получили прекомерна лекарствена терапия. Причинно-следствената връзка на такива случаи с терапията с лопинавир/ритонавир не е установена.

Случаи на повишена активност на трансаминазите със или без едновременно повишаване на концентрациите на билирубин са докладвани в рамките на 7 дни след започване на лопинавир/ритонавир в комбинация с други антивирусни средства. В някои случаи чернодробната дисфункция е била сериозна, но причинно-следствената връзка на такива случаи с терапията с лопинавир/ритонавир не е установена.

В такива ситуации е препоръчително по-често да се проследява активността на AST/ALT, особено през първите месеци след приложението на лопинавир/ритонавир.

Бъбречна дисфункция

Тъй като бъбречният клирънс на лопинавир и ритонавир е незначителен, не се очаква повишаване на плазмените концентрации при пациенти с бъбречно увреждане. защото Лопинавир и ритонавир се свързват активно с плазмените протеини и е малко вероятно да бъдат значително елиминирани чрез хемодиализа или перитонеална диализа.

Захарен диабет/хипергликемия

В постмаркетинговия период са докладвани случаи на развитие и декомпенсация на захарен диабет и хипергликемия при HIV-инфектирани пациенти, получаващи протеазни инхибитори. За лечение на тези състояния в някои случаи е необходимо да се предпише инсулин или перорални хипогликемични лекарства или да се увеличат дозите им. В някои случаи се развива диабетна кетоацидоза. При някои пациенти хипергликемията персистира след спиране на протеазния инхибитор. Тези случаи са докладвани доброволно, така че тяхната честота и връзка с терапията с протеазен инхибитор не могат да бъдат оценени. Когато се използва лопинавир/ритонавир при пациенти със захарен диабет, е необходимо да се проследяват концентрациите на кръвната захар.

Панкреатит

Панкреатит е наблюдаван при пациенти, получаващи лопинавир/ритонавир, включително пациенти с тежка хипертриглицеридемия. Съобщава се за фатални случаи. Въпреки че връзката на този страничен ефект с лопинавир/ритонавир не е установена, значително повишаване на концентрациите на триглицеридите е рисков фактор за развитието на панкреатит. Пациентите с напреднала HIV инфекция имат повишен риск от развитие на хипертриглицеридемия и панкреатит, а пациентите с анамнеза за панкреатит имат повишен риск от рецидив по време на лечение с лопинавир/ритонавир. Пациентите, които изпитват гадене, повръщане, коремна болка или отклонения в лабораторните показатели (напр. повишени нива на липаза или амилаза), трябва да бъдат наблюдавани и, ако диагнозата панкреатит се потвърди, лечението с Kaletra трябва да се преустанови.

Съпротивление/кръстосано съпротивление

При изследване на протеазни инхибитори се наблюдава кръстосана резистентност с различна тежест. В момента се проучва ефектът на лопинавир/ритонавир върху ефективността на последваща терапия с други протеазни инхибитори.

Хемофилия

При пациенти с хемофилия тип А и В са описани случаи на кървене по време на лечение с протеазни инхибитори, включително спонтанно образуване на подкожни хематоми и развитие на хемартроза. На някои пациенти са дадени допълнителни дози фактор VIII. В повече от половината от описаните случаи лечението с протеазни инхибитори е продължено или възобновено. Причинно-следствената връзка или механизмът за развитие на такива нежелани събития по време на лечение с протеазни инхибитори не е установена.

Удължаване на PR интервала

Докато приемат лопинавир/ритонавир, някои пациенти са имали умерено асимптоматично удължаване на PR интервала. Рядко се съобщава за случаи на AV блок втора и трета степен с лопинавир/ритонавир при пациенти с органично сърдечно заболяване и предшестващи нарушения на сърдечната проводна система или при пациенти, приемащи лекарства, които удължават PR интервала (като верапамил или атазанавир). Лопинавир/ритонавир трябва да се използва с повишено внимание при такива пациенти.

Електрокардиограма

QTc F интервалът (коригиран от Fridericius) е оценен в рандомизирано, плацебо-контролирано, активно контролирано кръстосано проучване (моксифлоксацин 400 mg веднъж дневно) при 39 здрави възрастни доброволци. Бяха направени 10 измервания в продължение на 12 часа на 3-ия ден от изследването. Максималното стандартно отклонение на QT c F в сравнение с плацебо е 3,6 (6,3) ms и 13,1 (15,8) ms съответно за дози от 400/100 mg 2 пъти/ден и 800/200 mg 2 пъти/ден лопинавир/ритонавир. Промените, наблюдавани при горните два режима на дозиране, са приблизително 1,5 и 3 пъти по-големи от тези, наблюдавани при лопинавир/ритонавир в препоръчваните дози веднъж дневно или два пъти дневно в стационарно състояние. Нито един от пациентите не е имал увеличение на QT интервала c F >60 ms в сравнение с първоначалната стойност; интервалът QT c F не надвишава потенциално клинично значимия праг от 500 ms.

В това проучване умерено увеличение на PR интервала е наблюдавано и на ден 3 при пациенти, приемащи лопинавир/ритонавир. Максималният PR интервал е 286 ms и не се наблюдава развитие на AV блок II или III степен.

Преразпределение на мазнините

На фона на антиретровирусната терапия се наблюдава преразпределение/натрупване на мастна тъкан с отлагане в централните части на тялото, в гърба, шията, поява на „биволска гърбица“, намаляване на мастните натрупвания по лицето и крайниците. , уголемени млечни жлези и кушингоид. Механизмът и дългосрочните последици от тези нежелани събития са неизвестни. Тяхната връзка с терапията с Kaletra не е установена.

Високият риск от развитие на липодистрофия е свързан с индивидуални характеристики, като напреднала възраст, съпътстваща терапия (продължителна антиретровирусна терапия и свързани метаболитни нарушения). Клиничният преглед трябва да включва оценка както на физическите признаци на преразпределение на мазнините, така и на лабораторните параметри (измерване на серумните липиди на гладно и концентрациите на кръвната захар). Лечението на липидните нарушения трябва да се провежда в съответствие със стандартната клинична практика.

Повишена концентрация на липиди

Лечението с лопинавир/ритонавир води до повишени концентрации на общия холестерол и триглицеридите. Концентрациите на триглицеридите и холестерола трябва да се проследяват преди започване на лечение с лопинавир/ритонавир и редовно по време на лечението. При наличие на липидни нарушения е показана подходяща терапия. Особено внимание трябва да се обърне, когато се предписва лопинавир/ритонавир на пациенти с високи първоначални концентрации на липиди в кръвта и анамнеза за нарушения на липидния метаболизъм. Лечението на нарушения на липидния метаболизъм трябва да се извършва в съответствие със стандартната клинична практика (вижте раздел "Лекарствени взаимодействия. HMG-CoA редуктазни инхибитори")

Синдром на възстановяване на имунната система

При пациенти, получаващи комбинирана антиретровирусна терапия, вкл. при употребата на лопинавир/ритонавир е наблюдавано развитие на синдром на възстановяване на имунната система. На фона на възстановяването на имунната функция в началото на комбинираната антиретровирусна терапия може да има екзацербация на асимптоматични или остатъчни опортюнистични инфекции (причинени от патогени като Mycobacterium avium , цитомегаловирус, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) или Mycobacterium tuberculosis), което може да изисква допълнително изследване и лечение.

На фона на развитието на синдрома на възстановяване на имунната система се наблюдава развитие на автоимунни заболявания като болест на Грейвс, полимиозит и синдром на Guillain-Barre, но периодът на поява на тези явления може да варира значително и може да бъде няколко месеца от началото на терапията.

Остеонекроза

Известно е, че много фактори играят роля в етиологията на остеонекрозата (прием на кортикостероиди, злоупотреба с алкохол, висок ИТМ, тежка имуносупресия и други). По-специално, случаи на остеонекроза са докладвани при пациенти с прогресираща HIV инфекция и/или продължителна употреба на комбинирана антиретровирусна терапия. Поради това такива пациенти трябва да бъдат посъветвани да се консултират с лекар, ако изпитват болка, скованост в ставите и нарушена двигателна функция.

Употреба при пациенти в старческа възраст

Броят на пациентите на възраст 65 и повече години е недостатъчен, за да се оценят възможните разлики в отговора им към лечението с лопинавир/ритонавир в сравнение с този на по-млади пациенти. Трябва да се внимава при употребата на лопинавир/ритонавир при пациенти в старческа възраст, като се има предвид повишената честота на намалена чернодробна, бъбречна или сърдечна функция, придружаващи заболявания и съпътстваща терапия.

Употреба при деца

Безопасността и фармакокинетичният профил на лопинавир/ритонавир при деца под 6-месечна възраст не са установени. При HIV-инфектирани деца на възраст от 6 месеца до 18 години профилът на нежеланите реакции в клиничното проучване е подобен на този при възрастни.

Употребата на лопинавир/ритонавир веднъж дневно при деца е противопоказана.

Взаимодействие

Лекарства, чиято едновременна употреба с лопинавир/ритонавир е противопоказана:астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (перорално), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (само ако се използва за лечение на белодробна хипертония, вижте раздел "Лекарствени взаимодействия"), тадалафил (само ако се използва за лечение на белодробна хипертония, вижте раздел "Лекарствени взаимодействия"), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиди на мораво рогче (например ерготамин и дихидроерготамин, ергометрин и метилергометрин), HMG-CoA редуктазни инхибитори (ловастатин, симвастатин), фозампренавир, алфузозин, фузидова киселина, амиодарон, кветиапин , препарати от жълт кантарион, боцепревир, кетоконазол и итраконазол във високи дози (повече от 200 mg/ден), употреба на стандартна доза Kaletra с рифампицин, употреба на Kaletra и типранавир с ритонавир в ниска доза, употреба на Kaletra 1 време/дни в комбинация с карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин, употреба на лекарството Kaletra 1 път/ден в комбинация с лекарствата ефавиренц, невирапин, ампренавир или нелфинавир, симепревир.

Лекарства, чиято едновременна употреба с лопинавир/ритонавир не се препоръчва:едновременна употреба на лопинавир/ритонавир и флутиказон, както и други кортикостероиди, които се метаболизират от изоензима CYP3A4, като будезонид, освен ако потенциалните ползи от такава терапия надвишават риска от системни кортикостероидни ефекти, включително синдром на Кушинг и надбъбречна супресия. Едновременната употреба на ривароксабан и Kaletra може да увеличи риска от кървене. Едновременната употреба на Kaletra и колхицин не се препоръчва поради възможността за повишена невромускулна токсичност на колхицин (включително рабдомиолиза), особено при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане.

Лекарства, които трябва да се използват с повишено внимание, когато се използват едновременно с лопинавир/ритонавир:верапамил, атазанавир, фенирамин, хинидин, еритромицин, кларитромицин, едновременна употреба с лекарства за лечение на еректилна дисфункция, а именно силденафил, тадалафил, едновременна употреба с фентанил, розувастатин, бупропион, едновременна употреба с антиаритмични лекарства като бепридил, лидокаин и хинидин, едновременна употреба с дигоксин, ламотрижин, валпроева киселина, тразодон.

Влияние върху способността за шофиране и работа с машини

По време на лечението трябва да се внимава при шофиране и извършване на други потенциално опасни дейности, които изискват повишена концентрация и скорост на психомоторните реакции. Ако се появят нежелани реакции, които могат да повлияят на тези способности (например замаяност), се препоръчва да се въздържате от шофиране и работа с машини. Не са провеждани проучвания върху способността за шофиране и работа с машини.

Бременност и кърмене

Бременност

Ефектите на лопинавир/ритонавир са оценени при 3366 бременни жени. Наличните данни показват, че лопинавир/ритонавир не повишава риска от общи големи вродени малформации в сравнение с изходната честота на вродени малформации. Ако е необходимо, лопинавир/ритонавир може да се използва по време на бременност.

Период на кърмене

Проучвания при плъхове показват, че лопинавир се екскретира в майчиното мляко. Не е известно дали това лекарство се екскретира в кърмата. Жените трябва да спрат да кърмят.

Използване в детска възраст

Употребата на лекарството при деца под 3-годишна възраст е противопоказана (деца на възраст от 6 месеца до 3 години се предписват лекарството под формата на перорален разтвор).

Употребата на Kaletra веднъж дневно при деца и юноши под 18-годишна възраст е противопоказана.

При нарушена бъбречна функция

Фармакокинетиката на лопинавир при пациенти с бъбречна недостатъчност не е проучвана. Тъй като бъбречният клирънс на лопинавир и ритонавир е незначителен, не се очаква повишаване на плазмените концентрации при пациенти с бъбречно увреждане.

Условия и срокове на съхранение

Лекарството трябва да се съхранява на място, недостъпно за деца, при температура от 15 ° до 30 ° C. Срок на годност – 3 години. Да не се използва след изтичане на срока на годност, отбелязан върху опаковката.