Moderni perinatolozi imaju na raspolaganju tako veliki izbor alata za ispitivanje fetusa da roditelji sada rijetko moraju razmišljati o dvije liste imena, muškoj i ženskoj, odjednom. A ako je interpretacija ultrazvuka vrlo rijetka, ali se ipak može pokazati pogrešnom, onda kariotipizacija fetusa - određivanje skupa hromozoma - kada se izvodi pažljivo, nikada ne uspije.
Iz tog razloga su švajcarski lekari bili veoma iznenađeni kada je pre sedam godina na porođaju rođena potpuno zdrava devojčica.
Kariotipizacija fetusa nije obavezna procedura, ali budući da je buduća majka već bila stara, liječnici su preporučili ovu proceduru kako bi se isključile kongenitalne hromozomske abnormalnosti. Oni su odgovorni za do 50% spontanih pobačaja i oko 7% svih mrtvorođenih. A učestalost Downovog sindroma, uzrokovanog utrostručenjem 21. hromozoma, tjera roditelje da ozbiljno razmišljaju o ranoj dijagnozi.
Provedeno u fazi embrionalni razvoj a ponovljena kariotipska analiza, obavljena nakon rođenja iz očiglednih razloga, nije otkrila nikakve abnormalnosti u strukturi nijednog od 46 hromozoma, čija se lista završavala parom XY. Ali pred doktorima je očigledno bila djevojka.
IN kliničku praksu Ovo nipošto nije prvi slučaj, a takve situacije treba da potpadaju pod definiciju Shereshevsky-Turner sindroma. Može se razviti s kariotipom 45X0, kada od dva polna hromozoma postoji samo jedan - ženski, ili, u slučaju himerizma, 46Xq - kada tijelo ima ćelije s različitim skupom hromozoma.
U tom slučaju liječnici provode temeljit pregled već pri rođenju kako bi uklonili nedovoljno razvijene spolne žlijezde koje su sklone nastanku tumora. Tokom operacije iznenađenje je samo postalo veće - hirurzi nisu pronašli tragove nerazvijenih, odnosno neodlučnih u pravcu njihovog razvoja, gonada, smežuranih testisa ili drugih kongenitalne anomalije. Umjesto toga, autori publikacije u American Journal of Human Genetics
Videli su da "hromozomski dečak" ima punu vaginu, grlić materice i normalne, zdrave jajnike.
Uzeli su mali prstohvat potonjeg za genetsku i citološku analizu. Prva pretpostavka - da je kriv defekt u SRJ regionu, koji se nalazi na "muškom" Y hromozomu i igra ključnu ulogu u određivanju pola, nije mogla biti dokazana.
Anna Biason-Lauber iz Univerzitetske dječje bolnice, koja je vodila rad, vjeruje da CBX2 pomaže genu SRY da izvrši svoju funkciju. Zato, čak i ako postoji punopravni SRY na punom Y hromozomu, ženski pol djeteta je nesumnjivo.
U velikoj većini slučajeva, SRY pokreće rad dva proteina čak iu fazi embrionalnog razvoja. Jedan od njih potiče pretvaranje testosterona u estradiol, koji stimulira razvoj muških spolnih žlijezda. Drugi faktor koji kodira SRY sprečava razvoj Müllerovih kanala, budućih jajovoda karakterističnih za žensko tijelo.
Sada se naučnici suočavaju sa drugim pitanjem: može li djevojčica imati djecu?
Laboratorijski miševi sa sličnim defektom na hromozomu 17 su sterilni. Međutim, u slučaju 7-godišnjeg djeteta koje je dospjelo pod brigu istraživačkog tima, sve nije tako očigledno. Uostalom, jajnici, koji su odgovorni za skladištenje i formiranje zametnih ćelija, i svi potrebni polni organi su prisutni i potpuno zdravi.
Hromozomske bolesti su grupa teških nasledne bolesti uzrokovane promjenama u broju hromozoma u kariotipu ili strukturnim promjenama u pojedinačnim hromozomima. Ovu grupu bolesti karakteriziraju višestruke kongenitalne malformacije, intrauterino i postnatalno usporavanje rasta, psihomotorni razvoj, kraniofacijalna dismorfija, disfunkcija nervnog, endokrinog i imunološkog sistema (Vorsanova S.G.
et al., 1999; Puzyrev V.P. et al., 1997).
Učestalost hromozomskih abnormalnosti je 5-7 na 1000 porođaja. U općoj grupi prijevremeno rođenih beba, hromozomska patologija čini oko 3%. Štoviše, među prijevremeno rođenom djecom s kongenitalnim malformacijama, nivo hromozomskih abnormalnosti dostiže 18%, a u prisustvu više kongenitalnih malformacija - više od 45% (Vorsanova S.G. et al., 1999).
Etiološki faktori hromozomske patologije su sve vrste hromozomskih mutacija (delecija, duplikacija, inverzija, translokacija) i neke genomske mutacije (aneuploidija, triploidija, tetraploidija).
Faktori koji doprinose nastanku hromozomskih abnormalnosti uključuju jonizujuće zračenje, izloženost određenim hemikalijama, teške infekcije i intoksikaciju. Jedan od vanjski faktori je dob roditelja: starije majke i očevi češće rađaju djecu sa abnormalnostima kariotipa. Važna uloga Uravnotežena kombinacija hromozomskih abnormalnosti igra ulogu u nastanku hromozomskih abnormalnosti. Puni obrasci hromozomski sindromi nastaju kao rezultat uticaja štetnih faktora na zametne ćelije u mejozi, dok se kod mozaičkih oblika javljaju negativni događaji tokom intrauterinog života fetusa u mitozi (Vorsanova S.G. et al., 1999).
Downov sindrom - trisomija na hromozomu 21 (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Učestalost kod novorođenčadi je 1:700-1:800. Citogenetske varijante Downovog sindroma su predstavljene jednostavnom potpunom grizomijom 21 (94-95%), translokacijskim oblikom (4%), mozaičnim oblicima (oko 2%). Odnos dječaka i djevojčica među novorođenčadi sa Downovim sindromom je 1:1.
Djeca s Downovim sindromom se rađaju u terminu, ali sa umjereno teškom prenatalnom pothranjenošću (8-10% ispod prosjeka). Bolesnike s Downovim sindromom karakterizira brahikefalija, mongoloidni oblik oka, okruglo, spljošteno lice, ravan potiljak, ravan nosni most, epikantus, veliki, obično istureni jezik, deformisane ušne školjke, hipotonija mišića, klinodaktilija V, brahimezofalangilija V, teška hipoplazija falanga i jednostruki fleksijski nabor na malom prstu, promjene dermatoglifa (4-cifreni nabor), nizak rast. Patologija oka uključuje Brushfieldove mrlje, a katarakte se često nalaze kod starije djece. Downov sindrom karakteriziraju urođene malformacije srca (40%) i gastrointestinalnog trakta (15%). Najčešći tip urođenih srčanih mana su septalni defekti, od kojih je najteža atrioventrikularna komunikacija (oko 36%). Kongenitalne malformacije digestivnog trakta predstavljene su atrezijama i stenozama duodenum. Djecu s Downovim sindromom karakterizira duboka mentalna retardacija: 90% djece ima mentalnu retardaciju u fazi imbecilnosti.
Porazi imunološki sistem predstavljeno sekundarne imunodeficijencije uzrokovano oštećenjem staničnih i humoralnih komponenti. Pacijenti sa ovim sindromom često imaju leukemiju.
Da bi se potvrdila dijagnoza, provodi se citogenetska studija. Diferencijalna dijagnoza provedena s drugim kromosomskim abnormalnostima, kongenitalnom hipotireozom.
Liječenje je simptomatsko, hirurška korekcija VPR.
Patauov sindrom - trisomija 13. hromozoma (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Učestalost ovog sindroma je 1:5000 novorođenčadi. Citogenetske varijante: jednostavna potpuna trisomija hromozoma 13 i različiti oblici translokacije. Odnos polova je blizu 1:1.
Djeca sa Patau sindromom se rađaju sa pravom prenatalnom hipotrofijom (25-30% ispod prosjeka). Polihidramnij je česta komplikacija trudnoće (oko 50%). Patauov sindrom karakteriziraju višestruki BIIP lobanje i lica: rascjepi gornje usne i nepca (obično bilateralni), smanjeni obim lubanje (trigonocefalija se rijetko primjećuje), nagnuto, nisko čelo, uske palpebralne pukotine, udubljeni most nosa, široka baza nosa, nisko postavljene i deformirane ušne školjke, defekti vlasišta. Uočava se polidaktilija i fleksorni položaj šaka (drugi i četvrti prst su dovedeni do dlana i potpuno ili djelimično prekriveni prvim i petim prstom).
Bolesnike s Patau sindromom karakteriziraju sljedeći defekti unutrašnjih organa: defekti srčanog septuma, nepotpuna rotacija crijeva, ciste bubrega i genitalni defekti. Većina djece s Patau sindromom umire u prvim danima ili mjesecima života (oko 95% prije 1 godine).
Da bi se potvrdila dijagnoza, provodi se citogenetska studija. Diferencijalna dijagnoza se provodi sa drugim oblicima hromozomskih abnormalnosti, Meckelovim sindromom, orofacijalno-digitalnim sindromom II tipa, Opitz trigonocefalijom.
Edwardsov sindrom - trisomija 18 (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Učestalost ovog sindroma je 1:5000-7000 novorođenčadi. Citogenetske varijante su gotovo u potpunosti posljedica jednostavne potpune trizomije 18 i, rjeđe, mozaičnih oblika bolesti. Odnos polova je M:Ž = 1:3.
Djeca s Edwardsovim sindromom se rađaju s teškom prenatalnim pothranjenošću (porođajna težina - 2200). Lobanja je dolihocefaličnog oblika, primjećuju se mikrostomija, uske i kratke palpebralne pukotine, izbočene glabele, deformirane i nisko postavljene uši. Karakterističan je položaj fleksora šaka, međutim, za razliku od Patau sindroma, adukcija drugog i trećeg prsta je izraženija, prsti su savijeni samo u prvom interfalangealnom zglobu.
Edwardsov sindrom karakteriziraju defekti srca i velikih krvnih žila (oko 90% slučajeva). Dominiraju defekti ventrikularnog septuma. Učestalost defekata zalistaka je visoka: u 30% slučajeva dolazi do aplazije jednog listića semilunarne valvule aorte i/ili plućna arterija. Ovi defekti imaju dijagnostički značaj, jer su rijetki kod drugih hromozomskih bolesti. Opisani su defekti gastrointestinalnog trakta (oko 50% slučajeva), očiju, pluća i mokraćnog sistema. Djeca sa Edwardsovim sindromom umiru rane godine od komplikacija uzrokovanih BIIP-om.
Da bi se potvrdila dijagnoza, provodi se studija kariotipa. Diferencijalna dijagnoza se provodi sa Smith-Lemli-Opitz sindromom, cerebro-okulo-facioskeletnom, VATER-ac asocijacijom.
Shereshevsky Turnerov sindrom ( Bočkov N-P., 1997; Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991). Učestalost sindroma je 1:2000-1:5000 novorođenčadi. Citogenetski oblici su raznoliki. U 50-70% slučajeva, prava monosomija je uočena u svim ćelijama (45, XO). Postoje i drugi oblici hromozomskih abnormalnosti: delecija kratkog ili dugog kraka X hromozoma, izohromozomi, prstenasti hromozomi, razni oblici mozaicizma (30-40%).
Kod novorođenčadi i odojčadi javlja se kratak vrat sa viškom kože i kriloidnih nabora, limfni edem stopala, nogu, šaka i podlaktica, što je odraz razvojnih anomalija različitih dijelova limfni sistem. Kod trećine pacijenata dijagnoza se postavlja u neonatalnom periodu. Nakon toga, glavne kliničke manifestacije su nizak rast, nerazvijenost sekundarnih polnih karakteristika, hipogonadizam i neplodnost. Opisani su defekti srca, bubrega, širokog grudnog koša, epikantusa, mikrognatije i visokog nepca.
Da bi se potvrdila dijagnoza, provodi se citogenetska studija.
Liječenje", hirurška korekcija urođene srčane bolesti (CHD), plastična korekcija vrata, hormonska nadomjesna terapija.
Wolf-Hirschhornov sindrom je djelomična monosomija kratkog kraka hromozoma 4 (Kozlova S.I. et al., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Učestalost - 1:100.000 novorođenčadi. Sindrom je uzrokovan delecijom segmenta kratkog kraka četvrtog hromozoma. Među djecom sa Wolf-Hirschhornovim sindromom preovlađuju djevojčice.
Izraženo kašnjenje u fizičkom i psihomotornom razvoju jedan je od glavnih kliničkih znakova sindroma. Kod ove bolesti prenatalna hipotrofija je izraženija nego kod drugih hromozomskih bolesti: prosječna porođajna težina donošene djece je 2000. Karakteristična je kraniofacijalna dismorfija: umjerena mikrocefalija, kljunasti nos, hipertelorizam, epikantus, velike, izbočene ušne školjke, rascjepi usne i nepce, abnormalnosti očne jabučice, antimongoloidni oblik oka, mala usta. Također se primjećuju hipospadija, kriptorhizam, sakralna jama, deformitet stopala i konvulzivni sindrom. Više od 50% djece ima urođene malformacije srca, bubrega i gastrointestinalnog trakta.
Sindrom "mačji plač" je parcijalna monosomija kratkog kraka hromozoma 5, (5p) sindrom (Kozlova S.I. et al., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Učestalost ovog sindroma je 1:45.000 novorođenčadi. U većini slučajeva detektuje se delecija kratkog kraka petog hromozoma, mozaicizam zbog delecije, formiranje prstenastog hromozoma i translokacije (oko 15%). Djevojčice sa ovim sindromom češće su od dječaka.
Najkarakterističniji kliničkih znakova sindrom 5p- su specifičan plač, koji podsjeća na mačje mijaukanje, te mentalna i fizička nerazvijenost. Opisane su sljedeće kraniofacijalne anomalije: mikrocefalija, nisko položene, deformirane uši, mjesečevo lice, hipertelorizam, epikantus, strabizam, hipotonija mišića, dijastaza rektiusa. „Mačji plač“ je obično uzrokovan promjenama u larinksu (suženje, mekana hrskavica, otok i neobično naboranje sluznice, smanjenje epiglotisa).
Urođene malformacije unutrašnjih organa su rijetke. Postoje urođene mane srca, centralnog nervnog sistema, bubrega i gastrointestinalnog trakta. Većina pacijenata umire u prvim godinama života, oko 10% dostigne desetu godinu.
Da bi se potvrdila dijagnoza, provodi se citogenetska studija. Diferencijalna dijagnoza se postavlja sa drugim hromozomskim abnormalnostima.
Mikrocitogenetski sindromi. U ovu grupu bolesti spadaju sindromi uzrokovani manjim podjelama ili duplikacijama striktno definiranih dijelova hromozoma. Njihova prava etiološka priroda utvrđena je molekularno-citogenetskim metodama (Bochkov N.P., 1997).
Cornelia de Lange sindrom (Kozlova S.I. et al., 1996; Puzyrev V.G. et al., 1997). Učestalost ovog sindroma je 1:12.000 novorođenčadi. Sindrom je uzrokovan mikroduplikacijom dugog kraka hromozoma 3 - dup (3) (q25-q29). Odnos polova M:Ž = 1:1.
Djeca su po pravilu zaostala u rastu i psihomotornom razvoju. Ovaj sindrom karakterizira sljedeća kraniofacijalna dismorfija: mikrocefalija, sinofriza, tanke obrve, duge, uvijene trepavice, mali nos sa nozdrvama otvorenim naprijed, deformirane uši, dug filter, tanke gornja usna, visoko nebo i rascjep nepca. Karakteristične karakteristike su akromikrija, oligodaktilija, klinodaktilija V i radijalna hipoplazija. Opisani su miopija, astigmatizam, atrofija optičkog živca, strabizam, kasno nicanje zuba, veliki međuzubni prostori, hipertrihoza, visok glas i hipertonus mišića. Ovaj sindrom karakteriziraju sljedeće urođene malformacije: policistična bolest bubrega, hidronefroza, pilorična stenoza, kriptorhizam, hipospadija, crijevni defekti, urođena srčana bolest.
Opisane su dvije kliničke varijante sindroma. Klasična verzija prati teška prenatalna pothranjenost, značajno usporavanje fizičkog i mentalnog razvoja i grube malformacije. Benigne - anomalije lica i skeleta, blago kašnjenje u psihomotornom razvoju, kongenitalne malformacije, u pravilu, nisu tipične.
Dijagnoza se postavlja klinički na osnovu karakteristika fenotipa. Diferencijalna dijagnoza se postavlja sa Coffin-Sirisovim sindromom.
Lisencephaly sindrom (Miller-Dieker sindrom)
(Kozlova S.I. et al., 1996; Puzyrev V.II. et al., 1997). Sindrom je uzrokovan mikrodelecijom kratkog kraka hromozoma 17 - del (17) (p 13.3). Odnos polova M:Ž = 1:1.
Bolest karakterizira izraženo zaostajanje u psihomotornom razvoju i konvulzivni sindrom. Kraniofacijalna dismorfija uključuje: mikrocefaliju, visoko čelo, suženo na temporalna područja, izbočeni potiljak, rotirane uši sa zaglađenim uzorkom, antimongoloidni oblik oka, hipertelorizam oka, „šaranska“ usta, mikrognatija, hipertrihoza lica. Karakteriziraju ga polidaktilija, kampodaktilija, poprečni palmarni nabor, mišićna hipotonija, otežano gutanje, apneja, povećani refleksi tetiva, decerebracijska rigidnost.
Opisani su sljedeći CNR-ovi: BIIC, renalna ageneza, duodenalna atrezija, kriptorhizam. Pacijenti umiru u ranom djetinjstvu. Autopsija otkriva odsustvo žljebova i uvijena u moždanim hemisferama.
Dijagnoza se zasniva na karakteristikama fenotipa i kliničku sliku, kao i podatke molekularno-genetičkih istraživanja. Diferencijalna dijagnoza sprovedeno sa hromozomska patologija, Zellwegerov sindrom.
Smith-Magenisov sindrom (Smith A.S.M. et al., 2001). Učestalost ovog sindroma je 1:25.000 novorođenčadi. Sindrom je uzrokovan intersticijskim brisanjem kratkog kraka hromozoma 17 - del (17) (pi 1.2). U 50% slučajeva je opisano smanjenje motoričke aktivnosti fetusa u prenatalnom periodu. Težina i visina djece pri rođenju su normalni, ali kasnije njihovi pokazatelji visine i težine zaostaju za starosnom normom.
Smith-Magenisov sindrom karakterizira specifičan fenotip, retardacija mentalnog i fizičkog razvoja i karakteristike ponašanja. Dismorfije lica uključuju: hipoplaziju srednjeg dijela lica, široko četvrtasto lice, brahikefaliju, izbočeno čelo, sinofrizu, mongoloidni oblik oka, duboko usađene oči, široki nos, kratak okrenut nos, mikrognatiju, debelu, podignutu gornju usnu. Jedna od karakteristika kliničkih simptoma Primjećuje se hipotonija mišića, hiporefleksija, slabo sisanje, gutanje i gastroezofagealni refluks. Poremećaji spavanja (pospanost, često uspavljivanje, letargija) javljaju se u dojenačkoj dobi.
Dijagnoza se zasniva na kombinaciji fenotipskih i bihevioralnih karakteristika i podataka iz molekularno-genetičkih istraživanja. Diferencijalna dijagnoza se provodi sa Prader-Willijevim, Williamsovim, Martin-Bell sindromom, velokardiofacijalnim sindromom.
Beckwith-Wiedemann sindrom (Kozlova S.I. et al., 1996). Sindrom spada u grupu sindroma sa naprednim fizičkim razvojem i uzrokovan je duplikacijom kratkog kraka hromozoma 11: dup(ll)(pl5).
Pri rođenju, u pravilu, postoji makrosomija s povećanjem mišićna masa i potkožni masni sloj (težina preko 4 kg). U nekim slučajevima, napredni fizički razvoj se razvija postnatalno. U neonatalnom periodu može se razviti hipoglikemija. Najčešći su makroglosija, omfalokela, a ponekad i divergencija mišića rectus abdominis. Karakterističan znak sindroma su vertikalne brazde na ušnim školjkama, rjeđe - zaobljene udubljenja na stražnjoj površini spirale. Tipičan simptom je visceromegalija: opisano je povećanje jetre, bubrega, pankreasa, srca, materice, mokraćne bešike i timusa. Karakteristični su mikrocefalija, hidrocefalus, izbočeni potiljak, malokluzija, egzoftalmus, hemiginetrofija, stanja imunodeficijencije, a moguća je i umjerena mentalna retardacija. Starost kostiju je ispred starosti pasoša. U 5% slučajeva se razvijaju malignih tumora. Otkrivaju se hiperholesterolemija, hiperligshdemija i hipokalcemija.
Dijagnoza se zasniva na kombinaciji kliničkih podataka i rezultata molekularnog genetičkog istraživanja. Diferencijalnu dijagnozu treba provesti s kongenitalnom hipotireozom i omfalocelom.
Sistem hromozoma u ćelijskom jezgru rezultat je duge evolucije, sadrži složeni kontrolni aparat ćelije koji kontroliše specifičnosti metabolizma. Kada se generacije mijenjaju, stabilnost ovog sistema osigurava se mejozom i oplodnjom. Tokom individualnog razvoja, hromozomi se, zahvaljujući autoreprodukciji i mehanizmu mitoze, stabilno prenose na milijarde somatskih ćelija. Sasvim je jasno da u slučaju kvantitativnih ili kvalitativnih poremećaja u ljudskom hromozomskom aparatu nastaju različita odstupanja od normalnog razvoja.
Kvalitativna i kvantitativna kršenja ljudskih genotipskih svojstava povezana su s pojavom genskih mutacija. Ove promjene u molekularnoj strukturi DNK zahvaćaju tako mali dio hromozoma da se ne vide pod mikroskopom. Bilo koji novi mutantni gen autoreprodukcijom hromozoma
preneo na sve naredne generacije. Ove mutacije gena može dramatično poremetiti razvoj i uzrokovati urođene bolesti. Samo u X hromozomu trenutno je poznato više od 70 lokusa koji pokazuju genske mutacije, od kojih svaki uzrokuje određenu nasljednu bolest.
Kvantitativni poremećaji u sastavu jezgra veoma su važni za nasledne bolesti kod ljudi. Dodatni hromozomi se pojavljuju u setu hromozoma ili se pojedinačni hromozomi gube, usled čega je istorijski stvoren integralni sistem genetskih informacija poremećen i kvantitativno i kvalitativni prekršaji razvoj pojedinca.
Klasične studije na Drosophila, Datura i drugim objektima odavno su pokazale da je najčešći tip ovakvih promjena aneuploidija, odnosno dodavanje ili gubitak pojedinačnih hromozoma iz skupa, ili poliploidija, odnosno višestruko povećanje seta hromozoma. Pokazalo se da sve ove promjene u broju hromozoma dovode do promjena u razvoju pojedinca.
Aneuploidija kod ljudi može uticati na bilo koji od 23 para hromozoma. Mogu postojati 23 tipa zigota sa 47 i isti broj tipova zigota sa 45 hromozoma. Svaki od njih, zbog specifične promjene u ravnoteži gena, mora imati specifično poremećen razvoj. Moguće je da je u mnogim slučajevima ovaj poremećaj toliko ozbiljan da embriji umiru. Prošle godine svjedočio je izuzetnim uspjesima u ljudskoj citogenetici, pokazujući postojanje niza tipova hromozomskih mutacija koje uzrokuju ozbiljne kongenitalne bolesti, čiji je razlog za pojavu do sada bio potpuno neshvatljiv.
Prvi primjer uloge trisomije za određeni par hromozoma u izazivanju teške kongenitalne bolesti bio je opis hromozomskog skupa kod osoba sa Downovim sindromom. Osobe s Downovim sindromom pate od fizičkih abnormalnosti u strukturi lica, kapaka, jezika i drugih dijelova tijela i teškog urođenog idiotizma. Downov sindrom nije rijedak. Javlja se na mnogim mjestima i čini 0,15% svih porođaja.
Lejeune, Turpin i Gautner u Francuskoj došli su do neočekivanog otkrića. Uzgoj fibroblasta i ćelija koštana srž pacijenata sa Daunovom bolešću, otkrili su da ove ćelije, za razliku od normalnih, imaju 47 hromozoma (slika 145). Ispostavilo se da je 21. hromozom ekstra. Ispostavilo se da je ovaj mali akrocentrični hromozom predstavljen u trostrukim brojevima u grupi pacijenata sa Downovim sindromom.
Brojni hromozomski poremećaji su identificirani za ljudske polne hromozome.
Utvrđeno je (slika 146) da pojedinci imaju čak četiri X hromozoma (XXXX). Kada se pojavi super-Klinefelterov sindrom, otkrivaju se aberantne muške strukture XXXY i čak XXXXY. Da, među aberantima XXXXYDodatno se javljaju skeletne anomalije, teška nerazvijenost testisa i idiotizam. Istovremeno, u ovim slučajevima se jasno pokazuje posebna uloga X hromozoma u određivanju muškog tipa razvoja. Muškarci su takođe opisani da imaju višak Y-hromozomi - XYY (Sl. 147).
Proučavanje poremećaja u broju polnih hromozoma uvelike su pomogli M. Barr i njegove kolege
Otkriće spolnog hromatina tzv. Pokazalo se da 65-75% interfaznih jezgara kod ženki sisara i ljudi direktno ispod ljuske jajeta sadrži kompaktna kromatinska tijela, nazvana polni hromatin (Sl. 148). Analiza prirode spolnog hromatina pokazala je da se on pojavljuje ispod nuklearne membrane u jednom ili više, a broj kromatinskih tijela jednak je broju X hromozoma minus jedan. Dakle, kod muškaraca koji imaju jedan X hromozom, po pravilu nema hromatinskih tela u interfaznim jezgrama. Kod žena, u prisustvu dva X hromozoma, pojavljuje se jedno hromatinsko tijelo, kod XXX osoba dva hromatinska tijela, itd. Samo proučavanje spolnog hromatina je izuzetno jednostavno i efikasno; proizvodi se na razmazima u interfaznim ćelijskim jezgrama uzetim iz struganja oralne sluznice. To omogućava vrlo brzo otkrivanje poremećaja u sastavu polnih hromozoma kod pacijenata, jer svaka vrsta kršenja normalnog broja polnih hromozoma (XY) hromozoma je praćen pojavom odgovarajućeg broja hromatinskih tijela.
Sada su učinjeni pokušaji da se sprovede masovno istraživanje stanovništva metodom polnog hromatina sa ciljem da se opširno analizira u kojoj meri su abnormalnosti polnih hromozoma česte kod ljudi.
Kada zametne ćelije sazrevaju tokom mejoze, nedisjunkcija može uticati na bilo koji par hromozoma, uključujući bilo koji od 22 para autosoma. Kao rezultat ovih poremećaja, ljudski spermatozoid ili jajna stanica sadrži, umjesto normalnog haploidnog skupa hromozoma, jedan dodatni hromozom ili, obrnuto, jedan od hromozoma bilo kog para nedostaje. Nakon oplodnje takve gamete drugom, normalnom gametom, razvijaju se jedinke u čijim tjelesnim stanicama će postojati ili dodatni autozom ili nedostatak autosoma.
1959. godine otkrivena je prva hromozomska bolest - Downov sindrom, koji smo opisali gore. Trenutno je identificiran niz kromosomskih bolesti uzrokovanih kršenjem broja autosoma. U nizu slučajeva, defekti u razvoju pojedinca uzrokovani trizomijom dostižu vrlo oštar izraz. Na primjer:
a) trisomija na jednom od hromozoma u grupi 13-15 uzrokuje tešku mentalnu retardaciju, napade, gluvoću, rascjep nepca, defekte vida, deformitete stopala, hematome;
b) trisomija na hromozomu 17 uzrokuje „trokutasta“ usta kod novorođenčadi, odsustvo vrata, defekte uha, srčane mane;
c) trisomija na 18. hromozomu uzrokuje nerazvijenost skeletnih mišića, čeljusti, degeneraciju uha, nepravilan položaj kažiprsta i defekte stopala;
d) trisomija na 21. hromozomu - klinički idiotizam (Downov sindrom);
e) trisomija na 22. hromozomu - slučajevi šizofrenije. Za Daunovu bolest, pokazalo se da se vjerovatnoća pojave povećava s godinama majke. Dakle, u dobi majke do 30 godina, vjerovatnoća nedisjunkcije hromozoma 21 i, kao rezultat, rođenja djeteta sa Downovim sindromom je oko 0,05%; u dobi od 30-35 godina - oko 0,33%; u dobi od 40-44 godine - više od 1%, a zatim se naglo povećava (do 12,5%) u dobi od 45-47 godina. Ista tendencija povećanja nedisjunkcije hromozoma sa starenjem majke pronađena je i za druge parove autosoma.
Trisomija za određeni broj autosoma dovodi do vrlo teške posledice. Očigledno, učestalost pojavljivanja trizomija u svim parovima autosoma je prilično visoka. Međutim, u većini slučajeva ove trizomije dovode do takvih razvojnih poremećaja da fetus umire. To je uzrok mnogih ranih spontanih pobačaja i mrtvorođenih.
Posebna klasa hromozomskih mutacija su strukturna preuređivanja hromozoma. U jednom slučaju, pojava Downove bolesti bila je povezana s translokacijom cijelog tijela hromozoma 21 na jedan od autosoma. Pacijent je imao 46 hromozoma, a ne 47, kao što je to obično slučaj sa Downovim sindromom. Međutim, u stvari ih je bilo 47, jer je cijelo tijelo 21. hromozoma prebačeno na drugi hromozom.
Po prvi put je u Francuskoj opisana zavisnost određene bolesti od translokacije. Pacijent sa polidispondilijom (fizička i mentalna retardacija, složeni defekti kralježnice) imao je 45 hromozoma umjesto normalnih 46. Međutim, izostanak u ovom slučaju jednog od malih akrocentričnih hromozoma (22. hromozom) nije bio jednostavan slučaj gubitka. Ispostavilo se da je gotovo cijelo tijelo ovog akrocentričnog hromozoma translocirano u krak jednog od velikih akrocentričnih autosoma (hromozom 13). Pacijent je imao translokaciju između 13. i 22. hromozoma.
Ovo je jedan od slučajeva česte pojave translokacije u grupi akrocentrika (13, 14, 15, 21, 22 para hromozoma), što je posledica njihove povezanosti sa nukleolusom, gde se međusobno povezuju.
Među strukturnim mutacijama kod ljudi pronađene su delecije, odnosno gubitak pojedinih dijelova hromozoma. Prvi slučaj delecije identificiran je u Engleskoj kod žene koja je imala niz mana u razvoju spola i mentalni razvoj. Ispostavilo se da je 2/3 njegove supstance izgubljeno u jednom od X hromozoma.
Otkriće delecije u 21. hromozomu od strane citogenetičara u Filadelfiji odigralo je veliku ulogu u razvoju doktrine o hromozomskoj osnovi nasljednih bolesti. Utvrđeno je da je kronična mijeloična leukemija kod ljudi povezana s vrlo specifičnim defektom u kromosomskom sastavu bijelih krvnih stanica. Ova promjena je da je u jednom hromozomu 21 izgubljeno do 1/3 njegove supstance. Ovaj oštećeni 21. hromozom postao je poznat kao Philadelphia hromozom (simbol Ph). U ovom slučaju pokazalo se da je maligni rast krvi povezan s određenom strukturnom promjenom u određenom kromosomu.
U nekim slučajevima složene promjene u strukturi ljudskog jezgra dovode do pojave složenih nasljednih defekata. S tim u vezi, od velikog je interesa slučaj analize na hromozomskom nivou pojave Downovog sindroma i leukemije kod bolesnog dječaka (Sl. 149). Utvrđeno je da se kod pacijenata sa Downovim sindromom leukemija javlja 15 puta češće nego kod osoba bez ovog sindroma. Brojni istraživači su pokazali da je Downov sindrom pojedinačno povezan s prisustvom dodatnog (21.) hromozoma. U proučavanom primjeru koegzistencije Downovog sindroma i leukemije, hromozomska situacija se pokazala novom i vrlo zanimljivom.
Analiza rodovnika velike porodice, čija je struktura određenog broja članova proučavana ćelijskih jezgara(Sl. 150), pokazuje da je dječak, koji je bolovao od leukemije i također imao Downov sindrom, imao složen hromozomski preuređenje (Sl. 150, III, 20). Jezgra ćelija ovog dječaka sadržavale su 46 hromozoma, odnosno imale su naizgled normalnu strukturu. Međutim, detaljna citološka analiza pokazala je da se u jezgrima pacijenta pokazalo da je jedan hromozom iz grupe 13-15 (slika 151) povezan translokacijom sa jednim od akrocentričnih hromozoma (iz grupe parova 21-22 ili saY-hromozom). Osim toga, jedan od ovih akrocentričnih hromozoma ima izduženi kratki krak. Dakle, kariotip pacijenta ima translokaciju
između dva hromozoma i umnožavanje dijela jednog od kromosoma. Vidimo (Sl. 150,III, 17, 18, 21), da među tri brata pacijenta dva imaju translokaciju u kariotipu, a jedan od njih (Sl. 150, III, 17) ima samo translokaciju, a drugi ima translokaciju i mali centrični fragment (Sl. 150, III, 21). Obojica su bili normalni zdravi ljudi. Sestra koja je imala normalan kariotip (Sl. 150, III, 19), bio prilično zdrav. Otac ove djece imao je normalnu strukturu hromozoma (Sl. 150, II, 4). Majka ove porodice (Sl. 150, II, 5) ima translokaciju i mali centrični fragment. Pokazala je nekoliko malih, ali izrazitih abnormalnosti (nije hodala do svoje pete godine, bila je vrlo niskog rasta, itd.). U dva slučaja kod članova ove porodice nađene su hromozomske promene među ćelijama sa normalnim kariotipom. Dakle, stric bolesnog dječaka (Sl. 150, II, 2), sa normalnim skupom hromozoma, u jednoj od ćelija je pronađena jasna slika translokacije između hromozoma unutar grupe 7- 12. Evo izvanrednog primjera visoke hromozomske varijabilnosti unutar pojedinačne porodice. U nekim slučajevima, prisustvo hromozomskog preuređivanja ne utiče na zdravlje njegovog nosioca (Sl. 150, III, 17, 21), u drugim slučajevima ispada da je poznato loš uticaj poremećen kariotip (Sl. 150, II, 5). Konačno, sa specifičnom promjenom strukture hromozoma u vidu kombinacije translokacije sa duplikacijom na dijelu jednog od kromosoma, javlja se specifična dvostruka bolest u obliku Down sindroma i leukemije. Sada je poznato da se Downov sindrom javlja kada razne promjene hromozomi, u kojima je, međutim, in U svim slučajevima, čini se da je umiješan
isti hromozom, odnosno hromozom jednog para 21. Gore je pokazano da trisomija na ovom kromosomu dovodi do razvoja sindroma. Postoje dokazi koji pokazuju da se isti sindrom razvija kod ljudi koji imaju isti kromosom 21 ušao u translokaciju sa nekim drugim hromozomom. U gore opisanom slučaju, prisustvo jedne translokacije nije dovelo do Downovog sindroma. Kombinacija translokacije sa dupliranjem dijela jednog od kromosoma izazvala je i Downov sindrom i leukemiju.
Opisani materijali pokazuju značaj poremećaja u hromozomskim strukturama u jezgri ljudskih ćelija za pojavu određenih ozbiljne bolesti. Ova otkrića dovela su do brzog razvoja nove oblasti medicinske genetike, odnosno citogenetike nasljednih ljudskih bolesti i citogenetike raka.
- Izvor-
Dubinin, N.P. Horizonti genetike / N.P. Dubinin. – M.: Prosveta, 1970.- 560 str.
Pregleda postova: 1,722
hromozom 17
Proces gomilanja znanja ne znači samo nastanak novih veza između neurona, već i uklanjanje starih veza. U embrionalnom mozgu, nervne ćelije formiraju mnogo složeniju mrežu veza, od kojih se mnoge raspadaju i nestaju kako sazrijevaju. Na primjer, kod novorođenčadi polovina stanica u vizualnom korteksu mozga prima impulse iz oba oka odjednom. Ubrzo nakon rođenja, kao rezultat radikalnog orezivanja viška aksona, vizualni korteks moždanih hemisfera dijeli se na područja koja obrađuju informacije samo iz lijevog ili desnog oka. Uklanjanje neesencijalnih veza dovodi do funkcionalne specijalizacije moždanih regija. Na isti način, kipar odstranjuje višak dijelova u bloku mramora kako bi oslobodio skriveno umjetničko djelo. Kod dojenčadi sisara koja su slijepa od rođenja, ne dolazi do specijalizacije vidnog korteksa.
Uklanjanje nepotrebnih veza između nervnih ćelija ne znači samo razbijanje sinapsi. Same ćelije umiru. Toliko smo puta čuli tužnu priču da nervne ćelije umiru i nikada se ne obnavljaju. Možete izgubiti do 1 milion nervnih ćelija dnevno. Ali miš sa defektnim genom ced-9 nervne ćelije ne umiru, što je ne čini pametnijom. Naprotiv, takav će miš dočekati tužan kraj s ogromnim, ali potpuno nerazvijenim mozgom. Kod embriona u kasnijim mjesecima razvoja i kod novorođenčadi, nervne ćelije umiru u mozgu nevjerovatnom brzinom. Ali to nije rezultat bolesti, već način razvoja mozga. Da ćelije nisu umrle, ne bismo mogli razmišljati.
Potaknut određenim genima kojima gen pripada ced-9, zdrave ćelije tela vrše masovno samoubistvo. (Različiti geni porodice ced izazivaju odumiranje ćelija u drugim organima.) Ćelijska smrt se sprovodi u strogom skladu sa unapred određenim planom. Tako se kod mikroskopskog crva nematode embrij prije rođenja iz jajeta sastoji od 1090 ćelija, ali tada 131 od njih umire, ostavljajući odraslom organizmu tačno 959 ćelija. Čini se da se ove ćelije žrtvuju za prosperitet tijela, poput vojnika koji, uzvikujući "Za domovinu", idu u smrtonosni napad, ili kao pčele radilice koje umiru, ostavljajući žalac u tijelu nepozvanog gosta. . Analogija, inače, nije tako nategnuta. Odnosi između ćelija tela zaista podsećaju na odnose između pčela u košnici. Preci svih ćelija u telu nekada su bili slobodno živeći jednoćelijski organizmi. Njihova “odluka” da organizuju zadrugu, donesena prije 600 miliona godina, bila je posljedica istih razloga koji su natjerali pretke društvenih insekata da se udruže u porodice (samo što se to dogodilo mnogo kasnije, prije oko 50 miliona godina). Genetski srodna bića, u jednom slučaju na ćelijskom nivou, a u drugom na nivou organizama, pokazala su se mnogo otpornija na sudbinske promene kada su među sobom rasporedili funkcije, prepuštajući reproduktivnu funkciju u jednom slučaju polne ćelije, a u drugom na kraljicu porodice.
Analogija se pokazala toliko dobrom da je omogućila naučnicima da bolje razumiju prirodu mnogih neinfektivnih somatskih bolesti. Među vojnicima često nastaju pobune protiv komande, a među pčelama se disciplina održava ne samo instinktom, već i kolektivnom budnošću i protjerivanjem lijenih ljudi iz košnice. Na genetskom nivou, lojalnost pčela radilica svojoj matici održava se činjenicom da se matica pari sa nekoliko mužjaka odjednom. Genetska heterogenost potomstva ne daje mogućnost da se ispolje geni koji imaju za cilj razbijanje porodice i povratak usamljeničkom načinu života. Problem pobune je akutan i za ćelije višećelijskih organizama. Neke ćelije stalno zaboravljaju na svoju patriotsku dužnost, a to je da reproduktivnim ćelijama obezbede sve što im je potrebno. Umjesto toga, oni se počinju dijeliti i ponašati kao nezavisni organizmi. Uostalom, svaka ćelija je potomak slobodnih predaka. Prestanak diobe protivi se osnovnoj težnji razvoja svih živih organizama, odnosno njihovih gena, da se sami razmnožavaju. U svim tkivima tijela svakodnevno se pojavljuju buntovne ćelije koje se nasumično dijele. Ako ih tijelo ne može zaustaviti, nastaje kancerogen tumor.
Ali obično tijelo ima sredstva za suzbijanje pobune ćelija raka. Svaka ćelija sadrži sistem gena koji čuvaju tijelo i uključuju program samouništenja pri prvim znacima nekontrolisane diobe ćelije. Najpoznatiji ćelijski samoubilački gen, o kojem su pisani mnogi članci od dana kada je otkriven 1979. godine, je gen TP53, koji leži na kratkom kraku hromozoma 17. U ovom poglavlju ćemo govoriti o problemu raka sa stanovišta gena, čiji je zadatak da obezbede samouništenje ćelija raka.
U vrijeme kada je Richard Nixon objavio rat protiv raka 1971. godine, naučnici nisu znali gotovo ništa o svom neprijatelju, osim očigledne činjenice da su se ćelije brzo dijelile u zahvaćenim tkivima. Također je bilo očito da u većini slučajeva onkologija nije ni zarazna ni nasljedna bolest. Općenito je prihvaćeno da rak nije zasebna bolest, već manifestacija širokog spektra disfunkcija tijela, često povezanih s izlaganjem vanjskim faktorima koji dovode do nekontrolirane diobe stanica. Dakle, dimnjačari "zarađuju" rak skrotuma kao rezultat stalnog kontakta s katranom; Izlaganje rendgenskim zracima ili zračenju dovodi do leukemije; pušači i građevinari koji rade sa azbestom razvijaju rak pluća itd. itd. Takođe je bilo jasno da uticaj kancerogenih faktora možda nije direktan, već povezan sa opštim slabljenjem imunološkog sistema organizma.
Problem raka je sagledan iz drugog ugla zahvaljujući otkrićima nekoliko konkurentskih grupa naučnika. Tako je 1960. Bruce Ames iz Kalifornije pokazao da je zajedničko karcinogenim tvarima poput rendgenskih zraka i katrana njihova sposobnost uništavanja DNK. Ames je sugerirao da uzrok raka leži u genima.
Još jedno otkriće dogodilo se mnogo ranije, davne 1909. godine: Peyton Rous je dokazala zaraznu prirodu sarkoma pilića. Njegov rad je dugo bio nezapažen, jer je infekciju bilo prilično teško reproducirati u eksperimentu. Ali 1960-ih godina opisani su mnogi novi životinjski onkovirusi, uključujući virus sarkoma kokoši. U dobi od 86 godina, Rous je dobio Nobelovu nagradu za svoje rano otkriće. Ubrzo su otkriveni ljudski onkovirusi i postalo je jasno da čitavu grupu onkoloških bolesti, poput raka grlića materice, treba smatrati u određenoj mjeri zaraznim.
Čim je postalo moguće sekvencirati (čitati) genome organizama, naučnici su saznali da poznati Rousov sarkom virus nosi poseban gen tzv. src, koji je odgovoran za onkološku transformaciju ćelija. Njihovi vlastiti "onkogeni" otkriveni su u genomima drugih onkovirusa. Baš kao i Ames, virusolozi su vidjeli genetsku prirodu onkologije. Ali 1975. godine nova teorija o ulozi gena u razvoju raka okrenuta je naglavačke. Ispostavilo se da je užasan gen src Uopšte nije virusnog porekla. Ovo je normalan gen bilo kojeg organizma - piletine, miša i našeg - koji je štetni virus Rous sarkoma jednostavno ukrao od jednog od svojih domaćina.
Konzervativniji doktori dugo su odbijali da priznaju genetsku osnovu raka – uostalom, s izuzetkom nekih rijetkih slučajeva, onkologija nije nasljedna bolest. Zaboravili su da genom ima svoju istoriju ne samo od generacije do generacije, već iu svakoj pojedinačnoj ćeliji tela. Genetske bolesti pojedinih organa ili pojedinačnih ćelija, iako nisu nasljedne, i dalje ostaju klasične genetske bolesti. Godine 1979, da bi se potvrdila uloga gena u raku, tumori su eksperimentalno inducirani kod miševa ubrizgavanjem DNK iz ćelija raka u ćelije.
Naučnici su odmah postavili hipoteze o tome kojoj bi klasi gena mogli pripadati onkogeni. Naravno, to moraju biti geni odgovorni za rast i diobu stanica. Našim ćelijama su takvi geni potrebni za prenatalni rast embrija i za razvoj dece, kao i za zarastanje i zarastanje rana. Ali izuzetno je važno da ovi geni ostaju isključeni većinu vremena. Nekontrolisano uključivanje takvih gena dovodi do katastrofe. U "hrpi" od 100 triliona stanica koje se neprestano dijele, onkogeni imaju mnogo mogućnosti da zaobiđu ograničenja i ostanu uključeni čak i bez pomoći mutagena kao što su dim cigarete ili sunčevo ultraljubičasto svjetlo. Na sreću, ćelije takođe imaju gene čija je uloga da ubijaju ćelije koje se brzo dele. Prve takve gene je sredinom 1980-ih otkrio Henry Harris iz Oksforda, a nazvani su supresori tumora. Njihovo djelovanje je suprotno djelovanju onkogena. Svoju funkciju obavljaju na različite načine. Tipično, ciklus razvoja ćelije je blokiran u određenoj fazi dok interni kontrolni mehanizmi ne provjere stanje ćelije. Ako je alarm bio lažan, ćelija će biti otključana. Postalo je jasno da se za pojavu ćelije raka moraju dogoditi dva događaja: uključivanje onkogena i uništavanje supresorskog gena. Verovatnoća da će oba uslova biti ispunjena je prilično mala, ali to nije kraj priče. Nakon što je prevarila supresorske gene, ćelija raka sada mora proći još jednu strožu genetsku kontrolu. Posebni geni se aktiviraju kao rezultat neprirodne diobe stanica i upućuju druge gene da sintetiziraju tvari koje ubijaju ćeliju iznutra. Ovu ulogu preuzima gen TP53.
Gene TP53 prvi je otkrio David Lane u Dandiju u Velikoj Britaniji. U početku su ga zamijenili za onkogen. Tek kasnije se saznalo da je njegova uloga suzbijanje ćelija raka. Lane i njegov kolega Peter Hall jednom su se u pabu prepirali o svrsi gena. TP53, a Hall je predložio korištenje sebe, poput zamorca, da dokaže ulogu gena protiv raka. Da bi se dobila dozvola za provođenje eksperimenata na životinjama, trebalo je čekati mjesecima, a u blizini je bio i volonter. Hall je nekoliko puta ozračio malu površinu kože na ruci, a Lane je uzeo uzorke tkiva za biopsiju tokom dvije sedmice. Utvrđeno je značajno povećanje sadržaja proteina p53 u ćelijama - produkta gena TP53 nakon zračenja. Eksperiment je pokazao da se gen uključuje kao odgovor na djelovanje kancerogenog faktora. Lane je nastavio svoje istraživanje proteina p53 kao lijeka protiv raka. U vrijeme kada je ova knjiga objavljena, klinička ispitivanja lijeka na grupi dobrovoljaca pod nadzorom ljekara trebala su početi u Dandiju. Mali škotski gradić na ušću reke Tay, koji je do sada bio poznat samo po čađi i marmeladi, postepeno se pretvara u globalni centar za istraživanje raka. Protein p53 postao je treći obećavajući lijek protiv raka koji su razvili naučnici iz Dandija.
Mutacija u genu TP53- jedan od neophodnih uslova za smrtonosni rak. U 55% slučajeva raka kod ljudi, defekt ovog gena se nalazi u ćelijama raka, a kod raka pluća mutacija se nalazi u više od 90% slučajeva. Kod osoba sa urođenim genskim defektom TP53 na najmanje jednom hromozomu, vjerovatnoća razvoja raka u mladoj dobi dostiže 95%. Uzmimo, na primjer, kolorektalni karcinom. Ova bolest obično počinje mutacijom supresorskog gena APC. Ako se u razvijenom polipu pojavi sljedeća mutacija u onkogenu RAS, tada se na mjestu polipa pojavljuje tumor adenoma. Bolest ulazi u opasniju fazu nakon treće mutacije u jednom još neidentifikovanom supresorskom genu. Ali tumor postaje smrtonosni karcinom tek nakon što se dogodi četvrta mutacija gena TP53. Slični razvojni obrasci primjenjuju se i na druge oblike raka. I to je uvijek posljednja mutacija koja se javlja u genu TP53.
Sada možete vidjeti zašto je rana dijagnoza raka toliko važna za uspješno liječenje. Što tumor postaje veći, to je veća vjerovatnoća za još jednu mutaciju, kako zbog opće teorije vjerojatnosti, tako i kao rezultat sve ubrzanije učestalosti diobe stanica, što dovodi do grešaka u genomu. Ljudi predisponirani na rak često imaju mutacije u takozvanim mutatorskim genima, što dovodi do povećanja broja slučajnih mutacija u genomu. Ovi geni najvjerovatnije uključuju gene raka dojke, BRCA1 I BRCA2, o čemu smo govorili kada smo razmatrali hromozom 13. Ćelije raka su pod pritiskom istog evolucionog procesa koji opterećuje populaciju kunića. Baš kao što potomci para zečeva koji se brzo razmnožavaju uskoro istiskuju svoje pasivnije susjede, u kanceroznom tumoru linije brzorastućih stanica istiskuju umjereno rastuće stanice. Kao i u populaciji zečeva, preživljavaju samo oni koji se vješto skrivaju od sova i lisica i ostavljaju potomstvo, u tumoru raka, od brojnih mutacija, biraju se samo oni koji pomažu stanicama raka da se uspješno odupru odbrani organizma. Razvoj kancerogenog tumora odvija se u strogom skladu s Darwinovom evolucijskom teorijom. Unatoč ogromnoj raznolikosti mutacija, tok raka je u većini slučajeva sličan. Mutacije su nasumične, ali smjer selektivnog procesa i njegovi mehanizmi su isti za sve ljude.
Takođe postaje jasno zašto se vjerovatnoća raka udvostručuje sa svakom decenijom našeg doba, budući da je to pretežno bolest starijih ljudi. Kao rezultat nasumičnih mutacija, neki ljudi u populaciji prije ili kasnije dožive mutacije u supresorskim genima, kao npr. TP53, ili u onkogenima, što dovodi do nepovratnih i često fatalnih posljedica. Udio onkologije među uzrocima smrti ljudi kreće se od 10 do 50% u obrnutoj proporciji sa stepenom razvoja medicine. Što se ljekari bolje nose sa drugim bolestima, prosječni životni vijek je duži i, shodno tome, više mutacija čovjek uspijeva akumulirati, a vjerovatnije je i pojava raka. Vjerovatnoća da će, kao rezultat slučajnih mutacija, biti oštećeni važni supresorski geni i aktivirati opasni onkogeni je izuzetno mala. Ali ako pomnožimo ovu vjerovatnoću sa brojem ćelija u tijelu i brojem podjela, tada će se do određenog vremena ova vjerovatnoća pretvoriti u obrazac. “Jedna fatalna mutacija na 100 triliona ćelijskih dioba postaje sve manje rijetka”, rekao je ovom prilikom Robert Weinberg.
Pogledajmo bliže gen TP53. Gen se sastoji od 1179 "slova" i kodira prilično jednostavan protein p53, koji se brzo uništava u ćeliji drugim proteinima i "živi" u prosjeku ne više od 20 minuta. Štaviše, sve ovo vrijeme protein p53 je u neaktivnom stanju. Ali čim se određeni signali pojave u ćeliji, sinteza proteina se ubrzano povećava, a njegova degradacija enzimima ćelije prestaje. Koji su to signali još uvijek nije jasno. Svakako, fragmenti DNK koji nastaju uništavanjem ili netačnim kopiranjem hromozoma su jedan od takvih signala. Slomljeni fragmenti DNK također utiču na aktivnost samog proteina p53. Poput vojnika specijalnih snaga, proteinski molekuli hrle u borbu. Može se zamisliti poletni protein p53 kako izlazi na binu i izjavljuje: "Od sada sam ja zadužen za operaciju." Glavna funkcija proteina p53 je da omogući drugim genima i proteinima da funkcionišu. Daljnji događaji se razvijaju prema jednom od sljedećih scenarija: ili stanica zaustavlja proliferaciju i replikaciju DNK dok se situacija ne razjasni posebnim proteinima za popravku, ili se aktivira program samouništenja.
Drugi signal koji aktivira protein p53 je nedostatak kiseonika u ćeliji, što je tipično za tumor raka. Unutar tumora koji brzo raste, opskrba krvlju je poremećena i stanice počinju da se guše. Maligne neoplazme se nose s ovim problemom tako što proizvode posebne hormone koji tjeraju tijelo da izraste nove arterije kako bi hranio tumor. Upravo tim arterijama, koje podsjećaju na kandže raka, tumor duguje svoje ime, korišteno u staroj Grčkoj. Cijeli pravac u razvoju lijekova protiv raka posvećen je potrazi za tvarima koje blokiraju proces angiogeneza- formiranje novih krvnih sudova u kanceroznom tumoru. Ali obično protein p53 razumije situaciju čak i prije nego tumor započne angiogenezu i uništava ga u ranim fazama razvoja. U tkivima sa lošom opskrbom krvlju, kao što je koža, nedostatak signala kisika nije dovoljno jasan, što omogućava tumorima da razviju i neutraliziraju protein p53. To je vjerovatno razlog zašto je melanom kože toliko opasan.
Nije iznenađujuće da je protein p53 dobio naziv „branilac genoma“ ili čak „anđeo čuvar genoma“. Gene TP53 je nešto poput kapsule sa otrovom u ustima vojnika, koja se rastvara tek na prvi znak izdaje. Ovo samoubistvo ćelije se zove apoptoza, od grčke riječi za jesenje opadanje lišća. To je najefikasniji prirodni lek protiv raka i poslednja linija odbrane organizma. Sada je sve više dokaza da gotovo svi moderni uspješni tretmani raka na ovaj ili onaj način utiču na protein p53 i njegove kolege. Ranije se vjerovalo da se učinak radioterapije i kemoterapije svodi na uništavanje DNK u stanicama koje se brzo dijele. Ali ako je to tako, zašto je tretman u nekim slučajevima efikasan, dok u drugim nema efekta? Dođe vrijeme u razvoju bilo kog tumora raka kada njegove stanice prestanu reagirati na radioterapiju i kemoterapiju. Šta je razlog tome? Ako terapija jednostavno ubija rastuće ćelije, efikasnost tretmana bi se trebala samo povećati kako tumor raste brže.
Scott Lowe iz laboratorije Cold Spring Harbor pronašao je odgovor na ovo pitanje. “Terapije protiv raka oštećuju dio DNK u stanicama koje rastu”, rekao je, “ali ne dovoljno da ih ubiju.” Ali fragmenti uništene DNK najbolji su stimulatori aktivnosti proteina p53, koji pokreće proces samouništenja stanica raka. Tako radio i kemoterapija više podsjećaju na vakcinaciju – proces aktiviranja unutrašnje odbrane organizma. Ubrzo su se pojavili eksperimentalni podaci koji potvrđuju Loweovu teoriju. Zračenje, kao i hemikalije 5-fluorouracil, etopozid i doksorubicin, koje se često koriste u kemoterapiji, izazvale su apoptozu u laboratorijskoj kulturi tkiva zaraženoj onkovirusom. A u slučajevima kada u kasnijim stadijumima bolesti ćelije raka prestanu da reaguju na terapiju, to je uvek praćeno mutacijom gena. TP53. Kod neliječivih tumora kože, pluća, dojke, rektuma, krvi i prostate, mutacija gena TP53 javlja se u ranim stadijumima bolesti.
Ovo otkriće bilo je važno za potragu za novim sredstvima za borbu protiv raka. Umjesto traženja supstanci koje ubijaju stanice koje rastu, doktori bi trebali tražiti supstance koje pokreću proces samoubistva stanica. To ne znači da je hemoterapija beskorisna, ali je njena efikasnost rezultat slučajnosti. Sada kada su mehanizmi terapijskog djelovanja na ćelije raka sve jasniji, možemo očekivati kvalitativni pomak u stvaranju novih lijekova. U bliskoj budućnosti, pacijente će biti moguće barem poštedjeti nepotrebne patnje. Ako doktor koristi genetsko testiranje da utvrdi da je gen TP53 već uništen, nema potrebe podvrgavati pacijenta bolnoj, ali beskorisnoj terapiji u posljednjim mjesecima njegovog života.
Onkogeni, u svom normalnom nemutiranom stanju, neophodni su za rast i dijeljenje stanica tijekom cijelog života tijela: koža se mora regenerirati, nova krvna zrnca se moraju formirati, kosti moraju rasti zajedno, rane zacjeljuju, itd. Mehanizmi za suzbijanje rasta raka ćelije moraju biti regulisane tako da ne ometaju normalan rast i razvoj organizma. Tijelo ima sredstva koja omogućavaju ćelijama ne samo da se brzo dijele, već i da brzo prestanu rasti u pravo vrijeme. Tek sada postaje jasno kako se ovi mehanizmi implementiraju u živoj ćeliji. Kad bi ove kontrolne mehanizme razvio čovjek, čudili bismo se njegovoj neljudskoj genijalnosti.
Još jednom, apoptoza je ključni element sistema. Onkogeni uzrokuju rast i dijeljenje stanica, ali u isto vrijeme, iznenađujuće, neki od njih djeluju kao okidači samoubistva stanica. Na primjer, gen Myc odgovoran je i za rast i za smrt ćelije, ali je njegova funkcija ubijanja privremeno blokirana vanjskim faktorima zvanim životni signali. Ako životni signali prestanu da dolaze, i gen protein Myc je i dalje u aktivnom obliku, dolazi do smrti ćelije. Stvoritelj, znajući neobuzdanu prirodu gena Myc, dao mu je dvije suprotstavljene funkcije. Ako u bilo kojoj od ćelija gen Myc izmakne kontroli, isti gen navodi ćeliju da izvrši samoubistvo odmah nakon što signali rasta prestanu da dolaze. Tvorac je takođe preduzeo dodatne mere predostrožnosti povezujući tri različita onkogena zajedno, Myc, Bcl-2 I Ras, tako da kontrolišu jedni druge. Normalan rast ćelija moguć je samo ako sva tri gena međusobno koordiniraju svoj rad. Prema naučnicima koji su otkrili ovaj fenomen, "čim se proporcije naruše, zatvarač zamke se aktivira, a ćelija je mrtva ili u takvom stanju da više ne predstavlja onkološku prijetnju."
Moja priča o proteinu p53, kao i cijela moja knjiga, trebala bi poslužiti kao argument u sporu s onima koji smatraju da su genetska istraživanja opasna za čovječanstvo i predlažu da se naučnici na svaki mogući način ograniče u prodiranju u tajne prirode. Svi pokušaji da se razume rad složenih bioloških sistema bez dodirivanja su pogrešni i besplodni. Predan rad ljekara i naučnika koji su vekovima proučavali rak, iako vrijedan priznanja, malo je dao u odnosu na dostignuća u prošloj deceniji, kada su se doktori dočepali metoda genetskog istraživanja. Jedan od prvih koji je izrazio ideju o projektu ljudskog genoma bio je italijanski nobelovac Renato Dulbecco 1986. godine, koji je jednostavno izjavio da je to jedini način da se pobijedi rak. Po prvi put ljudi imaju pravu priliku da dobiju lijek za rak – najčešći i najstrašniji uzrok smrti modernih ljudi. A ovu priliku pružili su genetičari. Oni koji plaše ljude mitskim čudovištima genetskih eksperimenata trebali bi to zapamtiti.
Jednom kada priroda pronađe uspješno rješenje za jedan problem, isti mehanizam se koristi za rješavanje drugih problema. Osim što služi funkciji eliminacije stanica raka, apoptoza igra važnu ulogu u odupiranju infekcijama. Ako ćelija otkrije da je zaražena virusom, za tijelo će biti bolje ako se samounište (bolesni mravi i pčele također napuštaju koloniju kako ne bi zarazile svoje bližnje). Postoje eksperimentalni dokazi o samoubistvu inficiranih stanica, a poznati su i mehanizmi pomoću kojih neki virusi pokušavaju blokirati staničnu apoptozu. Uočena je takva funkcionalnost membranskog proteina Epstein-Barr virusa, koji uzrokuje mononukleozu. Dva proteina u humanom papiloma virusu, koji uzrokuje rak grlića materice, blokiraju gen TP53 i drugi supresorski geni.
Kao što sam primetio u poglavlju 4, Huntingtonov sindrom uzrokuje neplaniranu apoptozu nervnih ćelija u mozgu koje se ne mogu zameniti. Kod odrasle osobe neuroni se ne oporavljaju, pa oštećenje mozga i kičmene moždine često dovodi do nepovratnih posljedica. Neuroni su tokom evolucije izgubili sposobnost reprodukcije, jer tokom razvoja organizma svaki neuron dobija svoju jedinstvenu funkcionalnu jedinstvenost i poseban značaj u mreži neurona. Zamjena neurona mladom, naivnom i neiskusnom ćelijom učinit će više štete nego koristi. Stoga, apoptoza neurona inficiranih virusom, za razliku od apoptoze u drugim tkivima, dovodi samo do eskalacije bolesti. Neki virusi, iz još nepoznatih razloga, aktivno stimulišu apoptozu nervnih ćelija, posebno encefalitički alfavirus.
Apoptoza igra važnu ulogu u eliminaciji aktivnih transposona. Posebno stroga kontrola nad sebičnim genima uspostavljena je za zametne ćelije. Bilo je jasno da su kontrolne funkcije preuzele folikularne ćelije u jajnicima i Sertolijeve ćelije u testisima. Oni izazivaju apoptozu u sazrijevanju zametnih stanica ako pokažu bilo kakve znakove aktivnosti transpozona. Dakle, u jajnicima petomjesečnog ženskog embriona ima do 7 miliona jajnih ćelija. Do trenutka rođenja ostaje samo 2 miliona njih, a jajnici će proizvesti samo oko 400 jajnih ćelija tokom života žene. Sve ostale ćelije, koje strogi kontrolori smatraju nedovoljno savršenima, dobijaju komandu da izvrše samoubistvo. Organizam je totalitarna despotska država.
Iz knjige Čovjek nađe prijatelja autor Lorenz Konrad Z.ODANOST I SMRT Plačite nad onim što nam je sada dato, Ako nam je suđeno da to izgubimo. V. Shakespeare. Soneti Prilikom stvaranja psa, priroda, očigledno, nije uzela u obzir prijateljstvo koje je trebalo da poveže ovu kreaciju sa čovekom. U svakom slučaju, starost psa je pet puta kraća od starosti njegovog vlasnika. IN
Iz knjige Nestašno dijete biosfere [Razgovori o ljudskom ponašanju u društvu ptica, životinja i djece] autor Dolnik Viktor RafaelevičKako prevariti smrt Jedan od načina da se nadmudri smrt je sklapanje saveza sa njom. Znate da mnoge vrste stupaju u saveze jedna s drugom, da ulaskom u poseban odnos s grabežljivcem ne samo da možete izbjeći da budete pojedeni, već i dobiti zaštitu. “Mehanika” je ovdje jednostavna
Iz knjige Prvi naseljenici sušija autor Akimuškin Igor Ivanovič"Smrt tiranima!" Stari Grci su prvi shvatili da tiranija transformiše strah od tiranina u ljubav prema njemu. I shvatili su da je za sam polis (drevni grad-država) gotovo nemoguće izbjeći zamku tiranije. Grci su pronašli jednostavan način liječenja
Iz knjige Ljudska rasa od Barnetta AnthonyjaKo je izmislio smrt? Prije 350 miliona godina, kopnena masa planete Zemlje uglavnom je bila beživotna i prazna. Niko nije zujao, graktao, kvocao itd. Niko nije puzao na stomaku, zamislite. Niko nije pokazao zube, jer tada niko nije imao zube. Njihov
Iz knjige Velika otkrića od Augusta Joseph13 Život i smrt Smrt, ne budi ponosan; iako te zovu Moćni i Strašni, ti to nisi. John Donne Kroz ljudsku istoriju, vodeći uzroci prerane smrti bili su glad i zarazne bolesti. U poređenju sa njima, gubitak života tokom
Iz knjige Putovanje u zemlju mikroba autor Betina VladimirSmrt Oma Plavkaste krečnjačke litice, ponekad blago, a ponekad strmo koje se protežu duž rijeke, nedavno su postale utočište plemena lovaca iz Aurignaciana. Ispod velike stijene ljudi su sagradili primitivne kolibe u kojima su noćili i skrivali se od vremenskih nepogoda.
Iz knjige Tajni putevi nosilaca smrti od Daniela MilanaSmrt klicama! Spallanzani je takođe dokazao da kada se tečnosti kuvaju dugo vremena, mikrobi u njima umiru. U prvoj polovini prošlog veka, nemački prirodnjak Schwann, nastavljajući sa ovim zapažanjima, otkrio je da visoka temperatura takođe ubija mikrobe,
Iz knjige DMT - The Spirit Molecule od Strassman RickCrna smrt Bolest koja je izazivala strah iz prošlosti, o kojoj toliko znamo iz istorije, bila je kuga. Naziv "crna smrt" ili "crna bolest" odnosi se na opći tok bolesti, koji ima tri različita oblika. Jedan je bubonski oblik kuge -
Iz knjige Ljudska genetska odiseja od Wells Spencer"Crna smrt" Poslednjih godina 19. veka. naučnici su otkrili uzročnika kuge i identifikovali njene nosioce. Konačno, hiljadugodišnji pokušaji čovječanstva da pronađe oružje protiv „crne smrti“, u čijoj je sjeni rasla ljudska rasa, a ponekad i jedva blistala, okrunjeni su uspjehom.
Iz knjige Crvenokoži predator od Bakker Roberta Iz knjige Životinjski svijet. Tom 1 [Priče o platipusu, ehidni, kenguru, ježevima, vukovima, lisicama, medvjedima, leopardima, nosorogima, nilskim konjima, gazelama i mnogim drugim autor Akimuškin Igor IvanovičJezero smrti i raspada Mungo nalazi se u Novom Južnom Velsu, 1000 km zapadno od Sidneja. Od najbližeg grada sa aerodromom, Mildure, udaljeno je 120 km vožnje zemljanim putem kroz užarenu pustinju koja čini veći dio Australije. Mungo već
Iz knjige Ljudska priroda (zbirka) autor Mehnikov Ilja IljičMart Smrt Utahraptora Prolećni sneg je ohladio vazduh. Red nije spavao ni namignu cijelu noć. Ležala je sklupčana sa sestrom s jedne strane i nećakinjom s druge strane. Čulo se samo tiho disanje.Ujutro je Crveni nanjušio vazduh - bio je ispunjen pretećim mirisima. Dva ili
Iz knjige Ljestve života [Deset najvećih izuma evolucije] od Lane NickPlatite smrt. Oprez, spretnost i brzina ne spašavaju. Jelen može samo životom da se suprotstavi prevremenoj smrti. U jesen zvuči signal za njegov nastavak: "Juuuuuuu", zadavljeni, nagli uzdasi, i odjednom, kao da se probijaju kroz promuklost koja je stagnirala u grlu,
Iz knjige Mi smo besmrtni! Naučni dokazi o duši autor Mukhin Yuri IgnatievichSmrt, kao san Svaki novi napredak nauke ima svoj uticaj na proučavanje složenog i zanimljivog problema spavanja. U vrijeme kada se alkaloidima (ptomaini) pripisivala značajna uloga u zaraznim bolestima, san su pokušali da objasne i utjecajem sličnih supstanci. Trenutno
Iz autorove knjigePoglavlje 10. Smrt Kažu da novac ne kupuje sreću. Krez, kralj drevne Lidije, bio je bogat kao... da, kao Krez, i smatrao je sebe najsrećnijim od ljudi. Pa ipak, kada je hteo da atinski političar Solon, koji je posetio njegovu zemlju, to prizna, on je, na veliko nezadovoljstvo kralja,
Iz autorove knjigeSmrt je zastarjela Sama činjenica smrti, inače, također je upitna, jer su relativno nedavno doktori prepoznali toliko živih ljudi kao mrtve i dozvolili im da ih pokopaju toliko da je čak i komornik cara Aleksandra III, grof Karnice-Karnitski, je preuzeo ovo pitanje i izumio cijev koja vodi od kovčega do
