Nyní bylo zjištěno, že prodloužení akce léčivé látky lze dosáhnout snížením rychlosti jejich uvolňování z lékové formy, ukládáním léčiva v orgánech a tkáních, snížením stupně a rychlosti inaktivace léčiv enzymy a rychlosti eliminace z těla. Je známo, že maximální koncentrace léčiva v krvi je přímo úměrná podané dávce, rychlosti absorpce a nepřímo úměrná rychlosti uvolňování látky z těla.
Prodlouženého působení léků lze dosáhnout užíváním různé metody, mezi kterými můžeme rozlišit skupiny fyziologických, chemických a technologických metod.
Fyziologické metody
Fyziologické metody jsou metody, které zajišťují změnu rychlosti absorpce nebo vylučování látky pod vlivem různé faktory (fyzikální faktory, chemické substance) na těle.
Toho se nejčastěji dosahuje následujícími způsoby:
chlazení tkáně v místě injekce léčiva;
Použití hrnku krvesaje;
podávání hypertonických roztoků;
podávání vazokonstriktorů (vazokonstriktorů);
potlačení vylučovací funkce ledvin (například použití etamidu ke zpomalení vylučování penicilinu) atd.
Je však třeba poznamenat, že tyto metody mohou být pro pacienta značně nebezpečné, a proto se používají jen zřídka. Příkladem je společné užívání ve stomatologii lokální anestetika a vazokonstriktory k prodloužení lokálního anestetického účinku prvně jmenovaných v důsledku zmenšení lumen cévy. Jako vedlejší účinek se rozvíjí tkáňová ischemie, která vede k poklesu zásobení kyslíkem a rozvoji hypoxie až nekróze tkáně.
Chemické metody
Chemické metody - metody prolongace, změnou chemické struktury léčivé látky komplexací, nahrazující některé funkční skupiny k ostatním polymerace, esterifikace, tvorba těžko rozpustných solí atd.
Zásadité léčivé látky jsou v tomto případě navázány na katexy se sulfoskupinami - O-SO2 (vznikají při kontaktu s kapalinou pH 2,0) nebo s karboxylovými skupinami (pH 5,0-6,0). Posledně jmenované uvolňují kationty v žaludeční šťávě velmi rychle, zatímco sulfonové katexy mnohem pomaleji. Proces výměny iontů v gastrointestinální trakt pokračuje po značnou dobu a rychlost uvolňování léčiva v celém gastrointestinálním traktu zůstává přibližně stejná a v případě přidání léčiva k silným iontoměničům (například sulfoměničům) závisí na iontové síle trávicích šťáv a je téměř nezávislý na pH. Uvolňování léčivé látky je zpomaleno v důsledku volné difúze molekul této látky sítí polymerních řetězců, které tvoří iontoměnič. V tomto případě se rychlost uvolňování mění v závislosti na velikosti částic iontoměniče a také na počtu větví polymerních řetězců.
Látky kyselé povahy, například deriváty kyseliny barbiturové, se přidávají do anexů za účelem prodloužení. V gastrointestinálním traktu se však tyto látky neuvolňují více než 80%.
Iontoměniče s adsorbovanými léčivými látkami se vyrábějí ve formě tvrdých želatinových kapslí s uzávěrem nebo ve formě tablet. Přípravky tohoto typu jsou tablety obsahující léčivé látky spojené s katexy (např. alkaloidy: efedrin, atropin, hyoscyamin, hyoscin, reserpin) nebo s anexy (barbituráty).
Léčivé látky obsahující volné aminoskupiny k prodloužení jejich terapeutické působení spojené s taninem. V důsledku reakce vzniká aminotaninový komplex alkoholový roztok léčivá látka s přebytkem taninu. Komplex se potom vysráží vodou a jodem a podrobí vakuovému sušení. Komplex je nerozpustný, ale v přítomnosti elektrolytů nebo při poklesu pH je schopen postupně uvolňovat léčivo. K dispozici ve formě tablet.
Tvorba komplexních sloučenin s léčivými látkami může být prováděna pomocí polygalakturonových kyselin (polygalakturonový chinidin), karboxymethylcelulózy (digitoxin) nebo dextranu (například léčivo "Izodex", což je komplex isoniazidu a dextranu aktivovaného zářením).
Technologické metody
Významnou nevýhodou moderních lékových forem je obtížnost vytvoření jednotné terapeutické koncentrace léčiva v těle. Na readmise jednorázových dávkách se optimální terapeutická koncentrace léčiva v organismu udržuje nikoli kontinuálně, ale periodicky (obr. 31.1). Maximum jeho koncentrace se střídá s poklesy, které výrazně slábnou terapeutický účinek lék. Mezitím účinek tak rozšířených chemoterapeutických činidel, jako jsou sulfonamidy a antibiotika, úzce souvisí s jejich účinnou koncentrací v krvi a tkáních. Úspěšná terapie tuberkulóza, lepra a mnoho dalších nemocí je možné pouze tehdy, pokud je v těle dlouhodobě udržována rovnoměrná účinná koncentrace léčivé látky, někdy měřená v měsících.
Lékové formy, které umožňují vytvořit terapeutickou koncentraci léčiva v těle a rovnoměrně ji udržet po dlouhou dobu, jsou proto velmi zajímavé. praktické lékařství. Prodloužením účinku lékové formy je dosaženo následujících cílů:
1) rychlé uvolnění léčivé látky v množství dostatečném k vytvoření optimální terapeutické koncentrace v těle a následné udržení dosažené úrovně koncentrace při jejím poklesu (v důsledku inaktivace, uvolňování atd.) kontinuálním uvolňováním dalších množství léčivé látky;
2) snížení počtu dávek lékové formy;
3) snížení celkový počet léčivá látka nezbytná k dosažení léčebného účinku v souvislosti s jejím úplnějším použitím.
4) úspora času servisní personál, která má praktický význam pro léčbu pacientů na klinikách.
Hlavní směry v technologii parenterálních lékových forem s prodlouženým účinkem
Mechanismus prolongace léků podávaných parenterálně je spojen s jejich fyzikálně-chemickými vlastnostmi a specifickými funkcemi určitých orgánů. V důsledku toho vznikly tyto základní principy prodlužování účinku parenterálních léků: princip trvání, blokování vylučování, biologická restituce a změna podmínek resorpce (resorpční depot).
Princip trvání.Řízená změna chemické struktury látek a produkce jejích derivátů s větší stabilitou. Například efedrin nebo fenamin místo adrenalinu, folliculinbenzoát místo folikulinu, testosteron propionát místo testosteronu, fenoxymethylpenicilin místo jeho draslíku a sodná sůl atd.
Blokování výběru. To se děje dvěma způsoby: za prvé pomocí látek, které se převážně uvolňují ledvinové tubuly a díky konkurenčním vztahům s léčivou látkou zpomalují její uvolňování; za druhé použití látek potlačujících aktivitu enzymových systémů, na kterých závisí transport léčiv buňkami ledvinových tubulů.
Biochemická restituce. Pomocí schopnosti obnovit ztracené vlastnosti. Pokud se například místo strychninu dostane do těla jeho derivát, oxid strychnin, který je méně toxický než strychnin, pak se tato látka pomalu redukuje na strychnin a tím se prodlužuje účinek.
Resorpční depot. Vzniká změnou podmínek vstřebávání léčivé látky; v místě podání léčivé látky se vytvoří „depot“ (olejové roztoky: suspenze, emulze atd.).
Hlavní směry v technologii perorálních lékových forem s prodlouženým účinkem
Vývoj úspěšně probíhá také v oblasti vytváření perorálních lékových forem s prodlouženým účinkem, a to i přes složitost a originalitu resorpčních vztahů v případě použití perorálních lékových forem. Dávkové formy s prodlouženým uvolňováním pro orální podávání mají některé výhody oproti parenterálním. Orální způsob podání léku je nejjednodušší a nejpohodlnější, nevyžaduje speciálně vyškolený personál a pomocné prostředky podávání, eliminuje komplikace a bolestivé pocity spojené s injekcí, traumatizující psychiku pacientů, zejména dětí. Je jasné, že v mnoha případech může poskytnout perorální dávkovou formu s prodlouženým uvolňováním jednou nebo dvakrát denně terapeutický účinek, což je ekvivalentní tomu dosaženému při parenterálním podání.
Prodloužení účinku léčiv podávaných perorálně lze dosáhnout: zpomalením rychlosti inaktivace léčiva, zpomalením rychlosti absorpce léčiva a inhibicí jeho uvolňování z těla.
Zpomalení rychlosti inaktivace léku. Tento princip prodloužení jeho působení je založen na potlačení působení enzymů podílejících se na inaktivaci léčiv. Je známo, že účinek acetylcholinu je inhibován enzymem cholinesterázou. Pokud je například anticholinesteráza podávána současně s acetylcholinem, účinek acetylcholinu se výrazně prodlužuje v důsledku zpomalení rychlosti jeho hydrolýzy. Důležitost principu inhibice uvolňování léčiva z těla za účelem prodloužení jeho účinku již byla zaznamenána při zvažování parenterálních dávkových forem.
Zpomalení rychlosti vstřebávání léků. Toto je hlavní cesta prodloužení, protože má za následek, že látky zůstávají v těle déle. Pro zpomalení rychlosti absorpce léčivých látek jsou známy následující metody: použití iontoměničových pryskyřic, absorpce léčivé látky z nosiče adsorbentu, polymerace, esterifikace, komplexace, změna chemické struktury, zpomalení rychlosti rozpad pevných lékových forem.
Použití iontoměničových pryskyřic. K výměně iontů dochází, když trávicí šťávy působí na chemickou strukturu léčivé látky v kombinaci s určitým typem iontoměničové pryskyřice, a tak uvolňují léčivou látku po dlouhou dobu. Na bázi iontoměničových pryskyřic byly vyvinuty tablety obsahující tropanové alkaloidy, prášky na spaní a některá další léčiva.
Adsorpce. Je známo využití fenoménu adsorpce k prodloužení účinku. Například fenaminové tablety: tablety obsahují kofein ve skořápce a v jádře - dibazický fenaminfosfát, který je spojen s adsorbentem (lhostejná syntetická pryskyřice). Povlak rychle uvolňuje kofein, načež se z jádra tablety pomalu uvolňuje fenamin. Účinek některých hormonů je také prodloužen použitím hydroxidu hlinitého nebo zinečnatého nebo fosforečnanů jako nosiče.
Polymerizace. Experiment ukázal, že polymerní léčivé látky s velkou molekulovou hmotností mají více dlouhodobé působení. Tento způsob prodloužení účinku léků je považován za perspektivní.
Esterifikace. Esterifikace jedné nebo více hydroxylových skupin v určitých molekulách hormonů organická kyselina prodlužuje působení těchto hormonů. Existuje oficiální přípravek chloramfenikol stearát, který má prodloužený účinek. Terapeutické koncentrace chloramfenikolu v krvi je dosaženo pomaleji, ale trvá déle než při použití volného antibiotika. V důsledku esterifikace kyselinou stearovou navíc chloramfenikol ztratí hořkou chuť, což je velmi důležité při jeho předepisování dětem.
Komplexace. Existují informace o možnosti prodloužení účinku léčivých látek tvorbou koloidních komplexů, zejména tanátů: kodein, atropin, morfin.
Změna chemické struktury. Léková látka s cílenou změnou. jeho chemická struktura v těle se pomalu přeměňuje do původní podoby. Spojením léčivé látky s nezměněnou a pozměněnou chemickou strukturou v jedné lékové formě se její účinek prodlouží. Například u takto získaných tablet fenobarbitalu (fenobarbitalová skupina) se doba působení změnila z 2-3 na 12 hodin.
Zpomalení rychlosti rozpadu pevných lékových forem. Metoda prodloužení účinku léčivých látek zpomalením rychlosti rozpadu pevných lékových forem se ukázala jako nejvíce široké uplatnění v praxi především pro tablety a spansuly.
Dlouhodobě působící tablety. Existují tři známé mechanismy uvolňování léčiva z tablet: uvolňování pod vlivem Trávicí enzymy; uvolnění vyluhováním nebo vyluhováním; uvolnění protržením skořápky vodou bobtnající látkou.
V prvním případě musí být léčivá látka uzavřena v komplexu pomocných látek, který se působením trávicích enzymů pomalu rozkládá v gastrointestinálním traktu. Jak se uvolňuje, začíná vstřebávání léku.
Uvolnění léčiva vyluhováním se dosáhne uzavřením léčiva do obalu, jehož část po rozpuštění vytvoří póry, kterými je léčivo extrahováno žaludeční nebo střevní šťávou. Možný je i jiný způsob - vytvoření skeletálních tablet (obr. 31.2), ze kterých je léčivá látka postupně vyplavována tělesnými šťávami.
Předpokladem pro uvolnění léčiva protržením obalu granule je použití ve vodě bobtnající pomocné látky (například želatiny) a filmového potahu propustného pro vodu. Bezprostředně po užití tablety se granule vzájemně ovlivňují žaludeční šťávy, který postupně proniká povlakem a dostává se do jádra granule. Látka bobtnající ve vodě začíná zvětšovat svůj objem. Nabobtnání dosáhne takové síly, že poruší film a léčivá látka se uvolní do životní prostředí.
Tablety s opakovaným účinkem. Zpočátku se snažili dosáhnout prodlouženého účinku léků současným užíváním dvou tablet, z nichž jedna se rozpadla v žaludku během prvních minut po podání, druhá měla ochranný povlak, který oddaloval rozpad léku o několik hodin. Následně byly dvě tablety (dvě dávky) nahrazeny užitím jedné tablety obsahující dvě jednotlivé dávky léčivá látka, oddělená ochranným povlakem (obr. 31.3). Dávka léčiva obsažená ve vnější vrstvě tablety se uvolnila v žaludku; jádro tablety se rozpadlo již ve střevech a uvolnilo druhou dávku. Takový lékové formy, obsahující dvě dávky léčiva, uvolňované v různých intervalech, byly nazývány opakovaně působící lékové formy. Stejný princip byl použit při výrobě vícenásobných tablet, z nichž frekvence uvolňování léčiva byla dosažena použitím vícevrstvých potahů.
Udržovací tablety. Výsledek další vývojŘešením problému prodloužení účinku léků byly udržovací tablety (udržovací uvolňování). Takové tablety se skládají z jádra a potahu (obr. 31.4). Potah obsahuje léčebnou, tzv. iniciální dávku léčiva, která se během prvních minut po užití tablety uvolní v žaludku a vytvoří terapeutickou koncentraci látky v těle. Jádro tablety obsahuje určité množství (většinou asi dvě dávky) léčivé látky, která se díky různým technologickým technikám a pomocným látkám rovnoměrně uvolňuje po danou dobu, čímž se dlouhodobě udržuje klesající koncentrace dosažená počáteční dávkou . Můžeš použít speciální stroje lisujte 3 vrstvy granulátu nebo je nanášejte rýžováním. Výsledkem jsou vícevrstvé tablety, které prodlužující účinek ještě zesilují.
Dlouhodobě působící spansuls. Spasule (obr. 31.5) jsou tvrdé želatinové tobolky s uzávěry naplněnými malými zrnky mikrodražé. Tato zrna mohou být také mikrokapsle. Aby se dosáhlo prodloužení účinku, postupujte následovně: část mikrodražé nebo mikrokapslí se ponechá nepotažená a je určena k počátečnímu působení; brzy po požití uvolní lék v žaludku. Zbytek mikrodražé je pokryt skořápkou různé tloušťky a různé složení, který bude určovat jiná rychlost jejich rozpadu. Mikrodražé jsou zbarveny odlišně, což pomáhá rozlišovat mezi sériemi s různými mušlemi. Požadovaný počet potažených a nepotažených mikrodražé se vloží do želatinové kapsle. Půjde o jednu celkovou dávku, jejíž účinek se v důsledku odlišné doby uvolňování léčivé látky ze zrn prodlužuje na 12 hodin a více (sloučení do celkový efekt prodloužené působení). Výhodou spansules oproti tabletám s prodlouženým uvolňováním je malá velikost mikrodragé (mikrokapslí), což usnadňuje jejich průchod pylorem. Kromě toho distribuce dávky na stovky kuliček poskytuje úplnější terapeutický účinek.
Uveďme příklad technologie spansul obsahující spazmolytika: na krystaly cukru se aplikuje roztok želatiny nebo gumy obsahující alkaloidy (atropin, homatropin, hyoscyamin) a sedativa z derivátů kyseliny barbiturové. Pro zpomalení rozpadu se používá voskovo-tukový povlak, který tvoří 10, 20, 30 % hmoty mikrodražé bez povlaku. Pro zajištění počátečního účinku jsou do kapsle také umístěny nepotažené mikrodražé.
Mezi prodlouženými dávkovými formami jsou zvláště zajímavé tablety.
Tablety s prodlouženým uvolňováním (synonyma - tablety s prodlouženým účinkem, tablety s prodlouženým uvolňováním) jsou tablety, ze kterých se léčivá látka uvolňuje pomalu a rovnoměrně nebo v několika dávkách. Tyto tablety umožňují zajistit terapeuticky účinnou koncentraci léčiv v těle po dlouhou dobu.
Hlavní výhody těchto dávkových forem jsou:
možnost snížení frekvence příjmu;
možnost snížení dávky kurzu;
schopnost eliminovat dráždivý účinek léků na gastrointestinální trakt;
schopnost snížit projevy hlavních vedlejších účinků.
Pro prodloužené dávkové formy platí následující požadavky:
koncentrace léčivých látek při jejich uvolňování z léčiva by neměla podléhat výrazným výkyvům a měla by být po určitou dobu v organismu optimální;
pomocné látky zavedené do lékové formy musí být zcela vyloučeny z těla nebo inaktivovány;
metody prodlužování by měly být jednoduché a snadno proveditelné a neměly by mít negativní vliv na tělo.
Fyziologicky nejvíce indiferentní metodou je prolongace zpomalením vstřebávání léčiv. V závislosti na způsobu podání se prodloužené formy dělí na retardované dávkové formy a depotní dávkové formy. S ohledem na kinetiku procesu se rozlišují lékové formy s periodickým uvolňováním, kontinuálním a zpožděným uvolňováním. Depotní lékové formy (z francouzského depot - sklad, odloženo. Synonyma - deponované lékové formy) jsou prodloužené lékové formy pro injekce a implantace, zajišťující vytvoření zásoby léčiva v organismu a jeho následné pomalé uvolňování.
Lékové formy sklad vstupují vždy do stejného prostředí, ve kterém se hromadí, na rozdíl od měnícího se prostředí trávicího traktu. Výhodou je, že je lze podávat v delších intervalech (někdy až týden).
U těchto lékových forem se zpomalení absorpce obvykle dosahuje použitím špatně rozpustných sloučenin léčivých látek (soli, estery, komplexní sloučeniny), chemickou úpravou - např. mikrokrystalizací, umístěním léčivých látek do viskózního prostředí (olej, vosk, želatina popř. syntetické médium), za použití transportních systémů - mikrokuličky, mikrokapsle, lipozomy.
Moderní nomenklatura depotních lékových forem zahrnuje:
Injekční formy - olejový roztok, depotní suspenze, olejová suspenze, mikrokrystalická suspenze, mikronizovaná olejová suspenze, inzulínové suspenze, mikrokapsle pro injekci.
Implantační formy - depotní tablety, subkutánní tablety, subkutánní tobolky (depotní tobolky), nitrooční filmy, terapeutické systémy oční a nitroděložní. Pro označení forem pro parenterální aplikaci a inhalaci se používá termín „prodloužené uvolňování" nebo obecněji „modifikované uvolňování".
Lékové formy zpomalit(z lat. retardo - zpomalit, tardus - tichý, pomalý; synonyma - retardety, retardované lékové formy) - jedná se o prodloužené lékové formy, které zajišťují zásobu léčivé látky v těle a její následné pomalé uvolňování. Tyto dávkové formy se používají primárně orálně, ale někdy se používají pro rektální podávání.
K získání dávkových forem retardace se používají fyzikální a chemické metody.
Fyzikální způsoby zahrnují způsoby potahování pro krystalické částice, granule, tablety, kapsle; míchání léčivých látek s látkami, které zpomalují vstřebávání, biotransformaci a vylučování; použití nerozpustných zásad (matrice) atd.
Hlavní chemické metody jsou adsorpce na iontoměniči a tvorba komplexů. Látky vázané na iontoměničovou pryskyřici se stávají nerozpustnými a jejich uvolňování z lékových forem v trávicím traktu je založeno výhradně na iontové výměně. Rychlost uvolňování léčivé látky se mění v závislosti na stupni mletí iontoměniče a počtu jeho rozvětvených řetězců.
V závislosti na technologii výroby existují dva hlavní typy retardovaných lékových forem - zásobník a matrice.
Formy typu tank Jsou to jádro obsahující léčivou látku a polymerní (membránový) obal, který určuje rychlost uvolňování. Zásobníkem může být jednotlivá dávková forma (tableta, kapsle) nebo dávková mikroforma, z nichž mnohé tvoří konečnou formu (pelety, mikrokapsle).
Zpomalené formy maticového typu obsahují polymerní matrici, ve které je léčivá látka distribuována a velmi často má formu jednoduché tablety. Dávkové formy retard zahrnují enterosolventní granule, retardované dražé, enterosolventní dražé, retard a retard forte kapsle, enterosolventní kapsle, retardovaný roztok, rychlý retardovaný roztok, retardovanou suspenzi, dvouvrstvé tablety, enterosolventní tablety, rámové tablety, vícevrstvé tablety tablety retard, rapid retard, retard forte, retard roztoč a ultraretard, vícefázové potahované tablety, potahované tablety atd.
S ohledem na kinetiku procesu se lékové formy rozlišují s periodickým uvolňováním, kontinuálním uvolňováním a zpožděným uvolňováním.
Dávkové formy s periodickým uvolňováním (synonymum pro lékové formy s přerušovaným uvolňováním) jsou prodloužené lékové formy, ve kterých se léčivá látka po podání do těla uvolňuje po částech, které v podstatě připomínají plazmatické koncentrace vytvářené normálním dávkováním každé čtyři hodiny. Zajišťují opakované působení léku.
V těchto dávkových formách je jedna dávka oddělena od druhé bariérovou vrstvou, která může být filmem, lisováním nebo potahem. V závislosti na jeho složení může být dávka léčivé látky uvolněna buď skrz určený čas bez ohledu na lokalizaci léku v trávicím traktu, nebo v určitou dobu v požadované části trávicího traktu.
Při použití povlaků odolných vůči kyselinám se tedy může jedna část léčivé látky uvolňovat v žaludku a druhá ve střevech. Zároveň období obecná akce Doba trvání léku se může prodloužit v závislosti na počtu dávek léčivé látky v něm obsažené, to znamená na počtu vrstev tablety. Dávkové formy s periodickým uvolňováním zahrnují dvouvrstvé tablety a vícevrstvé tablety.
Lékové formy s prodlouženým uvolňováním - jedná se o prodloužené lékové formy, kdy se po zavedení do těla uvolní počáteční dávka léčivé látky a zbývající (udržovací) dávky se uvolní s konstantní rychlost, odpovídající rychlosti eliminace a zajišťující stálost požadované terapeutické koncentrace. Lékové formy s kontinuálním, rovnoměrně prodlouženým uvolňováním poskytují udržovací účinek léčiva. Jsou účinnější než formy s periodickým uvolňováním, protože poskytují konstantní koncentraci léčiva v těle na terapeutické úrovni bez výrazných extrémů a nezatěžují tělo nadměrně vysokými koncentracemi.
Dávkové formy s kontinuálním uvolňováním zahrnují rámové tablety, mikroformy tablety a kapsle a další.
Lékové formy se zpožděným uvolňováním - jedná se o prodloužené lékové formy, kdy po zavedení do těla začíná uvolňování léčivé látky později a trvá déle než z běžné lékové formy. Poskytují opožděný nástup účinku léku. Příkladem těchto forem jsou suspenze ultralong, ultralente s inzulínem.
Pojem „dlouhodobě působící lék“ se používá k charakterizaci takových léků, které poskytují více dlouhé období terapeutický účinek léčivé látky v nich obsažené než konvenční léky se stejnou látkou. Lék s dlouhodobým účinkem musí po určitou dobu nepřetržitě uvolňovat dávku léku a tím udržovat stálou optimální hladinu této látky v těle a eliminovat zbytečné zvyšování a snižování její koncentrace.
Jediným (jednorázovým) zavedením léčivé látky do těla pacienta ve formě libovolné lékové formy se v krvi a tkáních pacienta vytvoří určitá koncentrace této látky, která se v čase mění v závislosti na rychlosti vstřebávání. , distribuce, biotransformace (metabolismus) a eliminace (vylučování) . Délka pobytu léčivé látky v těle je dána jejím biologickým poločasem, tj. dobou potřebnou k inaktivaci 50 % léčivé látky vnesené do těla. Inaktivace nebo odstranění látky z biologické systémy organismu vzniká v důsledku biotransformace této látky nebo uvolnění látky v nezměněné formě. Biologický poločas léčivé látky je tedy mírou rychlosti inaktivace a ukazuje, za jak dlouho (v hodinách) po dosažení rovnovážné koncentrace látky v krvi a tkáních v těle klesá výsledná hodnota o polovina. Poločas difterického toxoidu je tedy 5 dní 6 hodin, sulfathiazolu - 3 hodiny 30 minut, sulfamethylpyridinu (Kinex) - 34 hodin, sulfadimethoxinu (Madribon) - 41 hodin, ethylalkohol- 1 hodina 35 minut, konžská červeň - 2 hodiny 28 minut, streptomycin - 1 hodina 12 minut, fenoxymethylpenicilin - 2 hodiny 40 minut, a-aminobenzylpenicilin (ampicilin) - 11 hodin Farmakologický účinek jednorázové dávky zpravidla léčivý přípravek se projevuje během 3-6 hodin, což vyžaduje opakované užívání tohoto léku po celý den.
Nyní bylo zjištěno, že prodloužení účinku léčivých látek lze zajistit:
- • snížení rychlosti jejich uvolňování z lékové formy;
- · ukládání léčivé látky v orgánech a tkáních;
- · snížení stupně a rychlosti inaktivace léčivých látek enzymy a rychlosti vylučování z těla.
Je známo, že maximální koncentrace léčiva v krvi je přímo úměrná podané dávce, rychlosti absorpce a nepřímo úměrná rychlosti uvolňování látky z těla.
Prodlouženého působení léčiv lze dosáhnout různými metodami, mezi kterými lze rozlišit skupiny fyziologických, chemických a technologických metod.
Fyziologické metody
Fyziologické metody jsou metody, které zajišťují změnu rychlosti vstřebávání nebo vylučování látky pod vlivem různých faktorů (fyzikálních faktorů, chemikálií) na tělo.
Toho se nejčastěji dosahuje následujícími způsoby:
- - chlazení tkání v místě vpichu léku;
- - použití nádobky sající krev;
- - podávání hypertonických roztoků;
- - podávání vazokonstriktorů (vazokonstriktorů);
- - potlačení vylučovací funkce ledvin (například použití etamidu ke zpomalení vylučování penicilinu) atd.
Je však třeba poznamenat, že tyto metody mohou být pro pacienta značně nebezpečné, a proto se používají jen zřídka. Příkladem je kombinované použití lokálních anestetik a vazokonstriktorů v zubním lékařství k prodloužení lokálního anestetického účinku prvních zmíněných snížením průsvitu krevních cév. Adrenalin se často používá jako vazokonstriktor, stahuje cévy a zpomaluje vstřebávání anestetika z místa vpichu. Jako vedlejší účinek se rozvíjí tkáňová ischemie, která vede k poklesu zásobení kyslíkem a rozvoji hypoxie až nekróze tkáně.
Chemické metody
Chemické metody jsou metody prodlužování, změnou chemické struktury léčivé látky nahrazením některých funkčních skupin jinými, jakož i tvorbou špatně rozpustných komplexů. Například léčivé látky obsahující volné aminoskupiny se spojují s taninem pro prodloužení jejich terapeutického účinku.
Aminotaninový komplex vzniká jako výsledek reakce alkoholového roztoku léčivé látky s přebytkem taninu. Komplex se potom vysráží vodou a jodem a podrobí vakuovému sušení. Komplex je nerozpustný, ale v přítomnosti elektrolytů nebo při poklesu pH je schopen postupně uvolňovat léčivo. K dispozici ve formě tablet.
Tvorbu komplexních sloučenin s léčivými látkami lze provádět pomocí: polygalakturonové kyseliny (polygalakturonový chinidin), karboxymethylcelulózy (digitoxin) nebo dextranu (například antituberkulotikum Izodex, což je komplex isoniazidu a radiačně aktivovaného dextranu ( Obr. 2.1.) ).
Rýže. 2.1
Technologické metody
Technologické metody prodlužování účinku léčivých látek se nejvíce rozšířily a v praxi se používají nejčastěji. V tomto případě je dosaženo prodloužení platnosti pomocí následujících technik:
· Zvýšení viskozity disperzního média.
Tato metoda je způsobena skutečností, že se zvyšující se viskozitou roztoků se absorpce léčiva z lékové formy zpomaluje. Léčivá látka se zavede do disperzního média o vysoké viskozitě. Takové médium může sloužit jak nevodní, tak i vodní roztoky. Když injekční formy možné použití olejové roztoky olejové suspenze (včetně mikronizovaných). V těchto lékových formách se vyrábějí přípravky hormonů a jejich analogů, antibiotik a dalších látek.
Prodlužovacího účinku jiných lze také dosáhnout použitím jiných jako disperzního média. nevodná rozpouštědla, jako:
- - polyethylenoxidy (polyethylenglykoly - viskózní kapaliny (M r
- - propylenglykoly.
Kromě použití nevodných médií lze použít i vodné roztoky s přídavkem látek zvyšujících viskozitu – přírodní (kolagen, pektin, želatina, algináty, želatina, aubazidan, agaroid atd.), polosyntetické a syntetické polymery (deriváty celulózy (MC, CMC) ), polyakrylamid, polyvinylalkohol, polyvinypyrrolidon atd.).
V Nedávno Ve farmaceutické praxi se rozšířil způsob uzavření léčivé látky do gelu. Jako gel pro výrobu prodloužené léky Používají se IUD různých koncentrací, což umožňuje upravit dobu prodloužení. Do vysoce viskózních disperzních médií se zavádějí také regulátory viskozity, které pomáhají zpomalovat uvolňování účinných látek. Mezi takové regulátory patří extra čistý agar, formace na bázi celulózy, víno a kyselina jablečná, extra čistý ve vodě rozpustný škrob, laurylsulfát sodný atd.
Prodloužení účinku očních lékových forem
Například, oční kapky s pilokarpin hydrochloridem, připraveným v destilované vodě, se po 6-8 minutách vymyjí z povrchu rohovky. Stejné kapky, připravené v 1% roztoku methylcelulózy (MC) a mající vysokou viskozitu, a tedy přilnavost k sacímu povrchu, se na něm zadrží po dobu 1 hodiny. Mechanismus účinku je následující: viskózní kapka na dlouhou dobu se nachází ve spojivkovém vaku, postupně se rozpouští v slzné tekutině, což má za následek neustálé oplachování rohovky léčivem. Účinné látky se přes něj pomalu vstřebává do oční tkáně. Prolongátory snižují v průměru počet užívaných léků na polovinu bez ztráty terapeutické vlastnosti, ale vyhnout se podráždění a alergické reakce oční tkáně.
· Imobilizace léků
Imobilizované lékové formy jsou lékové formy, ve kterých je léčivá látka fyzikálně nebo chemicky vázána na pevný nosič - matrici za účelem stabilizace a prodloužení účinku. Toho lze dosáhnout prostřednictvím nespecifických van der Waalsových interakcí, vodíkových vazeb, elektrostatických a hydrofobních interakcí mezi nosičem a povrchovými skupinami léčivé látky. Příspěvek každého typu vazby závisí na chemické povaze nosiče a funkčních skupin na povrchu molekuly léčivé sloučeniny. Imobilizace léčiva na syntetických a přírodních matricích umožňuje snížit dávku a frekvenci podávání léčiva, chrání tkáně před jeho dráždivý účinek. Léčiva v imobilizovaných dávkových formách jsou tedy schopna adsorbovat toxické látky díky přítomnosti kopolymerní matrice.
Fyzická imobilizace léčivých látek tedy vede k vytvoření pevných disperzních systémů (SDS); lékové formy s chemicky imobilizovanými léčivými látkami jsou klasifikovány jako terapeutické chemické systémy.
