Kaletra: ¿qué necesitas saber sobre este medicamento? Kaletra: instrucciones de uso, efectos secundarios, revisiones, análogos de los efectos secundarios de Kaletra.

Agentes antivirales-anti-VIH.

Composición de Kaletra

Lopinavir+ritonavir.

Fabricantes

EbbWee Deutschland GmbH y Co.KG empaquetado por Ortat JSC (Alemania), Abbott GmbH y Co.KG (Alemania), Abbott GmbH y Co.KG empaquetado por Ortat JSC (Alemania)

Acción farmacológica

Conjunto medicamento antiviral.

Lopinavir es un inhibidor de la proteasa del VIH-1 y del VIH-2.

La inhibición de las proteasas del VIH previene la ruptura del enlace polimerasa gag (antígenos específicos de grupo) de la poliproteína, lo que conduce a la formación de un virus inmaduro incapaz de infectar.

Ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir mediado por la enzima CYP3A en el hígado, lo que conduce a un aumento de la concentración de lopinavir en el plasma sanguíneo.

Lopinavir y ritonavir se metabolizan y eliminan principalmente en el hígado, por lo que sus concentraciones plasmáticas pueden aumentar en pacientes con insuficiencia hepática.

Lopinavir y ritonavir se unen en gran medida a proteínas y no se eliminan mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Efectos secundarios de Kaletra

De los parámetros de laboratorio:

• hiperglucemia,
• aumento de la actividad AL,
• aumento del colesterol total y los triglicéridos en el plasma sanguíneo.

Del sistema hematopoyético:

• anemia,
• leucopenia,
• linfadenopatía.

Del sistema endocrino:

• síndrome de cushing,
• hipotiroidismo.

Del lado del metabolismo:

• vitamina,
• deshidración,
• intolerancia a la glucosa,
• ácido láctico,
• obesidad,
• Edema periférico y pérdida de peso.

Del sistema nervioso:

• trastornos del sueño,
• excitar,
• amnesia,
• preocupaciones,
• ataxi,
• trastornos de orientación,
• depresión,
• mareo,
• discinesia,
• labilidad emocional,
• encefalopatía,
• insomnio,
• disminución de la libido,
• nerviosismo,
• neuropatía,
• parestesia,
• neuritis periférica,
• somnoliento,
• alteraciones en los procesos de pensamiento,
• temblor.

De los sentidos:

• discapacidad visual,
• oti promedio,
• cambios de sabor,
• tinnitus.

Del sistema cardiovascular:

• hipertensión arterial,
• taquicardia,
• tromboflebo,
• vasculitis

Del sistema respiratorio:

• bronquios,
• dificultad para respirar,
• hinchazón de los pulmones,
• sinusitis.

De los órganos digestivos:

• diarrea,
• anoréxico,
• colecistitis,
• zapo,
• boca seca,
• dispepsia,
• disfagia,
• enterocoli,
• eructos,
• esófagos,
• incontinencia fecal,
• flatulencia,
• gastri,
• gastroentero,
• coli hemorrágico,
• aumento del apetito,
• páncreas,
• sialadeni,
• estomatitis y estomatitis ulcerosa.

De la piel:

• alopecia,
• piel seca,
• dermatitis exfoliativa,
• hervir,
• erupción maculopapular,
• cambios en la estructura de la uña,
• diente cutáneo,
• tumores benignos de la piel,
• cambios en el color de la piel y sudoración excesiva.

Del sistema musculoesquelético:

• artralgia,
• artro,
• mialgia.

Del sistema genitourinario:

• trastornos de la eyaculación,
• ginecomastia,
• hipogonadis masculino,
• nefrolitia,
• trastornos urinarios.

Otros:

• dolor de espalda,
• en el pecho,
• dolor subesternal,
• frío,
• hinchazón de la cara,
• fiebres,
• síndrome similar a la gripe,
• malestar.

Indicaciones de uso

Infección por VIH en adultos y niños mayores de 2 años (como parte de una terapia combinada).

La elección de Kaletra en el tratamiento de pacientes infectados por VIH-1 y tratados previamente con inhibidores de la proteasa debe basarse en una determinación individual de la resistencia viral y la terapia previa.

Contraindicaciones Kaletra

Insuficiencia hepática grave; - uso simultáneo con astemizol, terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida, amiodarona, alcaloides del cornezuelo de centeno, flecainida, propafenona, rifampicina y preparados que contengan hierba de San Juan; - mayor sensibilidad a lopinavir, ritonavir y otros componentes del fármaco.

Sobredosis

Tratamiento:

• lavado gástrico,
• introducción de carbón activado,
• mantener la función de los sistemas vitales del cuerpo,
• seguimiento del estado clínico del paciente.

La diálisis es ineficaz (alto grado de unión a proteínas).

No existe un antídoto específico.

Interacción

La administración concomitante de Kaletra y fármacos metabolizados principalmente por el sistema CYP3A (astemizol, terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida, amiodarona, ergotamina, dihidroergotamina, ergometrina, metilergometrina) puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico Y efectos secundarios.

Kaletra no debe usarse concomitantemente con medicamentos cuyo metabolismo dependa de la actividad de CYP2D6 (por ejemplo, propafenona y flecainida), y cuyo aumento en los niveles plasmáticos puede provocar enfermedades graves o potencialmente mortal efectos secundarios.

Kaletra in vivo aumenta la biotransformación de ciertos fármacos que se metabolizan a través del sistema enzimático del citocromo P450, así como mediante glucuronidación.

La didanosina debe tomarse 1 hora antes o 2 horas después de tomar Kaletra (resistente a jugo gástrico Las formas de dosificación de didanosina deben tomarse 2 horas después de las comidas).

Kaletra reduce las concentraciones plasmáticas de zidovudina y abacavir.

Las concentraciones de lopinavir se reducen cuando se coadministra con nevirapina.

Kaletra aumenta las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la proteasa del VIH indinavir, nelfinavir y saquinavir.

Las concentraciones de fármacos antiarrítmicos (bepridil, lidocaína y quinidina) pueden aumentar cuando se administran simultáneamente con Kaletra (se debe tener cuidado y, si es posible, controlar sus concentraciones plasmáticas).

Las concentraciones de warfarina pueden cambiar cuando se administra simultáneamente con Kaletra (se recomienda controlar los parámetros de coagulación sanguínea).

Los fármacos antiepilépticos (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) reducen la concentración de lopinavir.

Kaletra aumenta las concentraciones de bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridina (felodipino, nifedipino, nicardipino) en el plasma sanguíneo.

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina y simvastatina) se metabolizan significativamente por CYP3A4 y, cuando se administran concomitantemente con Kaletra, sus concentraciones plasmáticas pueden aumentar significativamente (riesgo de miopatía y rabdomiólisis).

La atorvastatina y la cerivastatina se metabolizan en menor medida por el CYP3A4.

La dexametasona puede inducir CYP3A4 y reducir las concentraciones sanguíneas de lopinavir.

El uso concomitante de Kaletra puede aumentar la concentración de ciclosporina y tacrolimus en sangre (más de definición frecuente concentraciones terapéuticas de estos fármacos hasta que se establezca un estado estable).

Las concentraciones plasmáticas de ketoconazol e itraconazol pueden aumentar.

Kaletra aumenta moderadamente el AUC de claritromicina.

Los pacientes con insuficiencia renal/hepática requieren una reducción de la dosis de claritromicina.

Kaletra reduce las concentraciones de metadona.

Debido a que las concentraciones de etinilestradiol pueden disminuir, se recomiendan alternativas o métodos adicionales anticonceptivos mientras toma anticonceptivos que contienen estrógenos y Kaletra.

La rifampicina reduce la concentración de lopinavir, lo que puede provocar una disminución significativa de la eficacia terapéutica de este último.

La hierba de San Juan (Hypericum perforatum) reduce la concentración de los principios activos de Kaletra en plasma, lo que puede provocar una disminución del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencia.

Es posible aumentar la concentración de fármacos que prolongan el intervalo QT (clorfenamina, quinidina, eritromicina, claritromicina), lo que aumenta el riesgo de desarrollar alteraciones del ritmo.

Instrucciones especiales

Las madres infectadas por el VIH no deben amamantar a sus hijos bajo ninguna circunstancia para prevenir la transmisión del VIH.

Kaletra debe utilizarse con extrema precaución en caso de hepatitis viral B y C, hemofilia A y B, dislipidemia (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia).

El medicamento no reduce el riesgo de transmisión del VIH por contacto sexual o sanguíneo (se requieren medidas preventivas adecuadas).

Los pacientes que toman el medicamento pueden desarrollar enfermedades infecciosas u otras enfermedades asociadas con la infección por VIH y SIDA.

Niños cuya superficie corporal sea inferior a 1,3 metros cuadrados. El medicamento se prescribe únicamente en forma de solución oral.

Condiciones de almacenamiento

El medicamento debe conservarse a una temperatura de 2° a 8°C (en el frigorífico).

No es necesario almacenar el medicamento en el refrigerador si se usará dentro de los 42 días (6 semanas) posteriores a su liberación y la temperatura de almacenamiento no excede los 25°C.

Última actualización de la descripción por parte del fabricante. 20.08.2013

Lista filtrable

Ingrediente activo:

ATX

Grupo farmacológico

Clasificación nosológica (CIE-10)

Compuesto

Comprimidos recubiertos con película	1 mesa
centro:
Sustancias activas:
lopinavir	200 mg
ritonavir	50 mg
excipientes:
copovidona K28 - 853,8 mg; laurato de sorbitán - 83,9 mg; dióxido de silicio coloidal – 12,00 mg
2da capa: fumarato de estearilo de sodio: 12,3 mg; dióxido de silicio coloidal - 8,0 mg
recubrimiento de película: teñir opadray rojo - 22,0 mg (hipromelosa 6 mPa - 58,26% dióxido de titanio - 10,32%, macrogol 400 - 9,03%, hiprolosa - 5,78%, hipromelosa 15 mPa - 5,78%, talco - 4,11%, dióxido de silicio coloidal - 0,15%, macrogol 3350 - 1,62%, colorante de óxido de hierro (E172) - 4,80%, polisorbato 80 - 0,15%)

Descripción de la forma farmacéutica.

Comprimidos recubiertos con película de color rojo, ovalados. El logotipo de Abbott @ y "AL" está grabado en un lado.

Acción farmacológica

Acción farmacológica- antivírico.

Farmacodinamia

La droga Kaletra es medicamento combinado, que contiene lopinavir y ritonavir. Lopinavir es un inhibidor de la proteasa VIH-1 y VIH-2 del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y proporciona la actividad antiviral de Kaletra. La inhibición de las proteasas del VIH previene la síntesis de proteínas virales, lo que da como resultado la producción de un virus inmaduro que es incapaz de infectar. Ritonavir es un inhibidor oral de las aspartil proteasas del VIH-1 y VIH-2 y un peptidomimético activo. La inhibición de las proteasas del VIH previene la escisión del enlace antígeno-polimerasa específico del grupo (gag-pol) poliproteína, que también conduce a la formación de un virus inmaduro incapaz de infectar. Ritonavir tiene afinidad selectiva por la proteasa del VIH y muestra poca actividad contra la aspartil proteasa humana.

Inhibe el metabolismo de lopinavir mediado por la enzima CYP3A en el hígado, lo que produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de lopinavir.

Resistencia.

El desarrollo de resistencia a lopinavir/ritonavir se estudió tanto en pacientes que no habían recibido previamente terapia antirretroviral como en pacientes que habían recibido previamente medicamentos antirretrovirales, incluido.

inhibidores de proteasa.

Los estudios clínicos de la actividad antiviral de lopinavir/ritonavir en adultos y niños infectados por el VIH que no habían recibido previamente terapia antirretroviral no identificaron ni una sola mutación asociada con una disminución de la sensibilidad y el desarrollo de resistencia a lopinavir. En la fase II ensayos clínicos

Kaletra entre 227 pacientes infectados por el VIH que habían recibido y no habían recibido previamente terapia antirretroviral, en 4 de 23 pacientes con fracaso virológico de la terapia (ARN del VIH >400 copias/ml) se encontró una disminución en la sensibilidad a lopinavir después de 12 a 100 semanas de tratamiento. Terapia Kaletra; 3 de 4 pacientes habían recibido previamente un único inhibidor de la proteasa (nelfinavir, saquinavir o indinavir) y 1 de 4 pacientes había recibido terapia múltiple con inhibidores de la proteasa (indinavir, saquinavir y ritonavir). Los 4 pacientes tenían al menos 4 mutaciones asociadas con la resistencia a los inhibidores de la proteasa antes de comenzar la terapia con Kaletra. Otros aumentos de la carga viral se asociaron con la aparición de mutaciones adicionales asociadas con el desarrollo de resistencia a los inhibidores de la proteasa. Sin embargo, estos datos no son suficientes para identificar las mutaciones responsables del desarrollo de resistencia al lopinavir.

No hay información suficiente sobre el desarrollo de resistencia cruzada durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir.

La respuesta virológica al tratamiento con lopinavir/ritonavir se vio alterada en presencia de tres o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos en el gen de la proteasa del VIH: (L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, M36I, I54L/ T/V, I84V, G48V, L33F, 147V, 82A/C/F/S/T).

Importancia clínica de la disminución de la sensibilidad al lopinavir in vitro estudiaron la respuesta virológica al tratamiento con lopinavir/ritonavir en función del genotipo y fenotipo inicial del virus en 56 pacientes con ARN VIH superior a 1.000 copias/ml que habían recibido previamente tratamiento con nelfinavir, indinavir, saquinavir o ritonavir (estudio M98-957). En este estudio, los pacientes fueron aleatorizados para recibir lopinavir/ritonavir en una de dos dosis en combinación con efavirenz y un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa. Antes del inicio de la terapia, la CE 50 (la concentración del fármaco necesaria para suprimir la replicación del 50 % de los virus) de lopinavir contra 56 cepas de virus era entre 0,5 y 96 veces mayor que la CE 50 para el virus de tipo salvaje. En el 55% (31/56) de las cepas de virus, la disminución de la sensibilidad al lopinavir se determinó en más de 4 veces, mientras que la disminución promedio de la sensibilidad al lopinavir entre 31 cepas fue de 27,9 veces.

48 semanas después del inicio del tratamiento con lopinavir/ritonavir, efavirenz e inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, se determinaron concentraciones de ARN del VIH ≤400 copias/ml en el 93% (25/27), 73% (11/15) y 25% (2 /8) de pacientes en los que la sensibilidad inicial a lopinavir se redujo ≤10 veces, 10-40 veces y ≥40 veces, respectivamente. En estos grupos, la concentración de ARN del VIH fue ≤50 copias/ml en el 81% (22/27), el 60% (9/15) y el 25% (2/8) de los pacientes, respectivamente.

Sin embargo, se necesitan estudios adicionales para identificar mutaciones asociadas con la resistencia a lopinavir.

Farmacocinética

La farmacocinética de lopinavir en combinación con ritonavir se estudió en voluntarios sanos y en pacientes infectados por el VIH; No hubo diferencias significativas entre los dos grupos. Lopinavir es metabolizado casi por completo por CYP3A. Ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir y provoca un aumento de sus niveles plasmáticos. Cuando se usó lopinavir/ritonavir en una dosis de 400/100 mg 2 veces al día, las concentraciones promedio de equilibrio de lopinavir en plasma en pacientes infectados por VIH fueron 15 a 20 veces mayores que las de ritonavir, y la concentración de ritonavir en plasma fue menos del 7% de la concentración cuando se toma ritonavir en dosis de 600 mg 2 veces al día. UE 50 lopinavir in vitro aproximadamente 10 veces menor que el de ritonavir. Por tanto, la actividad antiviral de la combinación de lopinavir y ritonavir está determinada por lopinavir.

Succión

En pacientes VIH positivos que recibieron lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día con las comidas durante 3 semanas, la concentración plasmática máxima media de lopinavir (Cmax) fue de 9,8 ± 3,7 μg/ml y se alcanzó aproximadamente 4 horas después de la administración. La concentración residual promedio (en la mañana antes de tomar la siguiente dosis) en estado estacionario fue de 7,1 ± 2,9 mcg/ml, y concentración mínima- 5,5±2,7 µg/ml. El AUC de lopinavir durante 12 horas promedió 92,6 ± 36,7 μg h/ml. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de lopinavir en combinación con ritonavir.

El efecto de los alimentos sobre la absorción de fármacos.

Con una dosis única de comprimidos de lopinavir/ritonavir de 400/100 mg con alimentos, el AUC y la C máx no cambiaron significativamente en comparación con aquellos que se tomaban el medicamento con el estómago vacío. El AUC aumenta cuando los comprimidos se toman con comidas moderadas en grasas (500-682 kcal, 23-25 ​​% de calorías provenientes de grasa) y ricas en grasas (872 kcal, 56 % de grasa) en un 26,9 y 18,9 % respectivamente en comparación con cuando se toman con el estómago vacío. La C máx aumenta en un 17,6% cuando se toman comprimidos con moderación. alimentos grasos, el alto contenido de grasa en los alimentos no cambia significativamente la Cmax. Por lo tanto, los comprimidos de lopinavir/ritonavir se pueden tomar independientemente de las comidas.

Distribución

En estado estacionario, lopinavir se une aproximadamente en un 98-99% a las proteínas plasmáticas. Lopinavir se une tanto a la glicoproteína ácida alfa-1 como a la albúmina, pero tiene una mayor afinidad por la glicoproteína ácida alfa-1. En estado estacionario, la unión a proteínas de lopinavir permanece constante en el rango de concentraciones informadas después de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir dos veces al día y es comparable en voluntarios sanos y pacientes VIH positivos.

Metabolismo

Lopinavir está sujeto principalmente a un intenso metabolismo oxidativo con la participación del sistema del citocromo P450 de los hepatocitos, casi exclusivamente bajo la influencia de la isoenzima CYP3A. Ritonavir es un potente inhibidor de CYP3A e interfiere con el metabolismo de lopinavir, lo que produce un aumento de los niveles plasmáticos de lopinavir. Se encontraron 13 metabolitos oxidativos de lopinavir en el plasma humano; los pares isoméricos de metabolitos 4-oxo y 4-hidroxi son los principales metabolitos con actividad antiviral. Después de una dosis única de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir marcado con 14 C-lopinavir, el 89% de la radiactividad plasmática se debió al fármaco sin cambios. Las concentraciones previas a la dosis de lopinavir disminuyen con el tiempo y se estabilizan después de aproximadamente 10 a 16 días.

Eliminación

Después de una dosis única de lopinavir/ritonavir a una dosis de 400/100 mg después de 8 días, aproximadamente el 10,4 ± 2,3 % de la dosis de lopinavir se encuentra en la orina y el 82,6 ± 2,5 % de lopinavir se encuentra en las heces, sin cambios. siendo lopinavir, respectivamente, 2,2% y 19,8%. Después de dosis repetidas, menos del 3% de la dosis de lopinavir se excreta sin cambios a través de los riñones. El aclaramiento de lopinavir cuando se toma por vía oral es de 5,98±5,75 l/h.

Aplicación una vez al día

Se estudió la farmacocinética de lopinavir/ritonavir una vez al día en pacientes infectados por el VIH que no habían recibido previamente tratamiento antirretroviral. Se administró lopinavir/ritonavir 800/200 mg en combinación con emtricitabina 200 mg y tenofovir DF 300 mg. Todos los medicamentos se utilizaron una vez al día. Cuando se usó lopinavir/ritonavir en una dosis de 800/200 mg una vez al día con alimentos durante 4 semanas, la concentración máxima de lopinavir se alcanzó aproximadamente 6 horas después de la administración y tuvo un promedio de 11,8 ± 3,7 μg/ml. La concentración mínima en estado estacionario (antes de la dosis de la mañana) promedió 3,2 ± 2,1 μg/ml, y la concentración mínima dentro del intervalo de dosificación fue de 1,7 ± 1,6 μg/ml. El AUC de lopinavir durante el día promedió 154,1±61,4 mcg·h/ml.

Grupos especiales

Género, raza y edad.

No se ha estudiado la farmacocinética de lopinavir en personas de edad avanzada. En adultos, la farmacocinética de lopinavir no dependió del sexo. Tampoco se ha establecido una dependencia clínicamente significativa de la farmacocinética de la raza.

insuficiencia renal

La farmacocinética de lopinavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, el aclaramiento renal de lopinavir es insignificante, por lo que no hay razón para esperar una disminución en el aclaramiento total del fármaco en presencia de insuficiencia renal.

Disfunción hepática

Lopinavir se metaboliza y elimina principalmente en el hígado. Con el uso repetido de lopinavir/ritonavir en una dosis de 400/100 mg 2 veces al día en pacientes infectados por el VIH y el virus de la hepatitis C con disfunción hepática leve o moderada, se observó un aumento en el AUC y la Cmax de lopinavir en 30 y 20 %, respectivamente, en comparación con los de pacientes infectados por el VIH con función normal hígado. La unión de lopinavir a las proteínas plasmáticas en pacientes con disfunción hepática leve y moderada fue ligeramente menor que en los pacientes del grupo de control (99,09 y 99,31%, respectivamente). La farmacocinética de lopinavir/ritonavir no se ha estudiado en pacientes con violación grave funciones hepáticas.

Indicaciones de Kaletra®

Síndrome de inmunodeficiencia humana adquirida (infección por VIH) en adultos y niños mayores de 3 años como parte de una terapia combinada.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a lopinavir, ritonavir o a los componentes auxiliares del fármaco.

Insuficiencia hepática grave.

Uso concomitante de fármacos cuyo aclaramiento depende significativamente del metabolismo a través de la isoenzima CYP3A. Estos medicamentos incluyen: astemizol, blonanserina, terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida, salmeterol, sildenafil (sólo en caso de tratamiento hipertensión pulmonar, ver "Interacciones"), vardenafil, voriconazol, alcaloides del cornezuelo de centeno (por ejemplo, ergotamina y dihidroergotamina, ergometrina y metilergometrina), inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina), fosamprenavir, alfuzosina, ácido fusídico, amiodarona.

Uso simultáneo con hierba de San Juan y boceprevir.

Uso concomitante de una dosis estándar de Kaletra con rifampicina.

Uso concomitante de Kaletra y tipranavir con una dosis baja de ritonavir (ver sección “Interacción”).

A los niños menores de 3 años (a los niños de 6 meses a 3 años se les prescribe el medicamento en forma farmacéutica “solución oral”).

Utilice Kaletra una vez al día en combinación con carbamazepina, fenobarbital o fenitoína.

Utilice Kaletra una vez al día en combinación con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir.

CON ATENCIÓN

hepatitis viral B y S.

Cirrosis.

Insuficiencia hepática leve a moderada.

Aumento de la actividad de las enzimas hepáticas.

Pancreatitis.

Hemofilia A y B.

Dislipidemia (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia).

Vejez(mayores de 65 años).

Pacientes con enfermedades organicas corazones, pacientes con antecedentes de trastornos del sistema de conducción cardíaca o pacientes que toman medicamentos que prolongan el intervalo PR (como verapamilo o atazanavir).

Uso simultáneo con medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil, a saber, sildenafil (ver “Interacción”), tadalafil.

Uso concomitante con fentanilo, rosuvastatina, atorvastatina, bupropión, glucocorticosteroides inhalados o nasales (por ejemplo, fluticasona, budesonida), medicamentos antiarrítmicos(p. ej., bepridil, lidocaína, quinidina), digoxina, rifampicina, lamotrigina, ácido valproico (ver Interacciones).

Uso concomitante con fármacos que prolongan el intervalo QT.

Uso durante el embarazo y la lactancia.

Durante el embarazo, se deben analizar los posibles beneficios de tomar el medicamento en relación con posible riesgo para madre e hijo. Las mujeres deben dejar de amamantar.

Efectos secundarios

Adultos

Los efectos secundarios más comunes asociados con lopinavir/ritonavir fueron diarrea, náuseas, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Al principio del tratamiento pueden aparecer diarrea, náuseas y vómitos, mientras que más tarde pueden aparecer hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Los efectos secundarios de moderados a graves se enumeran a continuación con su frecuencia (muy frecuentes ≥1/10; frecuentes ≥1/100, pero<1/10; нечасто ≥1/1000, но <1/100).

Del sistema inmunológico

Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad, incluidas urticaria y angioedema; poco frecuentes: síndrome de reconstitución inmune.

Del sistema digestivo

Muy común: diarrea, náuseas; a menudo: vómitos, dolor abdominal (superior e inferior), gastroenteritis, colitis, dispepsia, pancreatitis, reflujo gastroesofágico, hemorroides, flatulencia, distensión abdominal, hepatitis, hepatomegalia, colangitis, esteatosis hepática; poco frecuentes: estreñimiento, estomatitis, úlceras de la mucosa oral, duodenitis, gastritis, hemorragia gastrointestinal, incluida hemorragia rectal, sequedad de boca, úlceras estomacales e intestinales, incontinencia fecal.

Del sistema nervioso

Frecuentes: dolor de cabeza, migraña, insomnio, neuropatía, neuropatía periférica, mareos, ansiedad; poco frecuentes: ageusia, convulsiones, temblores, trastornos cerebrovasculares, alteraciones del sueño, disminución de la libido.

Desde el lado SSS

Frecuentes: hipertensión arterial; poco frecuentes: aterosclerosis, infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular, insuficiencia de la válvula tricúspide, trombosis venosa profunda.

De la piel y la grasa subcutánea.

A menudo: erupción cutánea, incluso maculopapular, lipodistrofia, incluida la depleción de grasa subcutánea en la cara, dermatitis, eccema, seborrea, aumento de la sudoración nocturna, picazón; poco frecuentes: alopecia, capilaritis, vasculitis.

Del sistema musculoesquelético

Frecuentes: dolor musculoesquelético, incluyendo artralgia y dolor de espalda, mialgia, debilidad muscular, espasmos musculares; poco frecuentes: rabdomiólisis, osteonecrosis.

Trastornos metabólicos y endocrinos.

A menudo: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, pérdida de peso, pérdida de apetito, diabetes mellitus; poco frecuentes: aumento de peso, acidosis láctica, aumento del apetito, hipogonadismo masculino.

De los riñones y del tracto urinario.

Frecuentes: insuficiencia renal; poco frecuentes: hematuria, nefritis.

Del sistema reproductivo

Frecuentes: disfunción eréctil, amenorrea, menorragia.

Del sistema sanguíneo y órganos hematopoyéticos.

Frecuentes: anemia, leucopenia, neutropenia, linfadenopatía.

De los sentidos

Poco frecuentes: mareos vestibulares, tinnitus, visión borrosa.

Infecciones

Muy común: infecciones del tracto respiratorio superior; a menudo: infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones de la piel y de la grasa subcutánea, incluidas celulitis, foliculitis y furunculosis.

General

A menudo: debilidad, astenia.

Cambios en los parámetros de laboratorio: aumento de las concentraciones de glucosa, ácido úrico, colesterol total, bilirrubina total, triglicéridos, aumento de la actividad de la aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), gamma-glutamil transpeptidasa (GGTP), lipasa, amilasa, creatina fosfoquinasa, disminución de la concentración de fósforo inorgánico, hemoglobina, disminución del aclaramiento de creatinina.

Niños

El perfil de efectos secundarios en niños de 6 meses a 12 años fue similar al de los adultos. Los síntomas más comunes observados fueron erupción cutánea, disgeusia, vómitos y diarrea.

En cuanto a los parámetros de laboratorio, se registraron los siguientes cambios en los niños: aumento en el contenido de bilirrubina total, colesterol total, aumento de la actividad de amilasa, aumento de la actividad de AST, ALT, neutropenia, trombocitopenia, aumento o disminución en el contenido de sodio. También se han notificado casos aislados de hepatitis, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme y bradiarritmia con el uso de lopinavir/ritonavir.

Interacción

Lopinavir/ritonavir in vitro Y en vivo es un inhibidor de la isoenzima CYP3A. El uso concomitante de lopinavir/ritonavir y fármacos metabolizados principalmente por la isoenzima CYP3A (por ejemplo, bloqueadores dihidropiridínicos de los canales de calcio “lentos”, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inmunosupresores e inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5)) puede provocar un aumento de la concentraciones plasmáticas de estos fármacos cuyos efectos terapéuticos o secundarios pueden potenciarse o prolongarse. Para los medicamentos que se metabolizan ampliamente por la isoenzima CYP3A y tienen un metabolismo de primer paso alto, cuando se toman concomitantemente con lopinavir/ritonavir, se observa con mayor frecuencia un aumento significativo en el AUC (más de 3 veces). Los medicamentos que están contraindicados precisamente debido a interacciones indeseables y la posibilidad de desarrollar efectos secundarios graves se enumeran en la sección "Contraindicaciones".

Lopinavir/ritonavir es metabolizado por la isoenzima CYP3A. El uso concomitante de lopinavir/ritonavir y fármacos que inducen la isoenzima CYP3A puede reducir las concentraciones plasmáticas de lopinavir y reducir su efecto terapéutico, aunque estos cambios no se observaron durante el uso simultáneo con ketoconazol.

El uso concomitante de lopinavir/ritonavir y otros fármacos que inhiben la isoenzima CYP3A puede aumentar las concentraciones plasmáticas de lopinavir.

Medicamentos contra el VIH

Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI)

Estavudina y lamivudina

No hubo cambios en la farmacocinética de lopinavir con el uso simultáneo de lopinavir/ritonavir con estavudina y lamivudina en comparación con la monoterapia con lopinavir/ritonavir.

Zidovudina y abacavir

Lopinavir/ritonavir induce glucuronidación, por lo que el fármaco puede reducir las concentraciones plasmáticas de zidovudina y abacavir. Se desconoce la importancia clínica de esta posible interacción.

tenofovir

El estudio demostró que lopinavir/ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de tenofovir. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. Los pacientes que toman lopinavir/ritonavir y tenofovir deben ser monitoreados para detectar efectos secundarios relacionados con tenofovir.

Otros INTI

Se ha informado de aumento de la actividad de la creatinfosfoquinasa (CPK), mialgia, miositis y, raramente, rabdomiólisis cuando se toman inhibidores de la proteasa del VIH, especialmente en combinación con INTI.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI)

Nevirapina

No hubo cambios en la farmacocinética de lopinavir en pacientes adultos sanos durante el uso concomitante de nevirapina y lopinavir/ritonavir. Los resultados de un estudio en niños VIH positivos mostraron concentraciones reducidas de lopinavir durante la coadministración con nevirapina. Se cree que el efecto de la nevirapina en pacientes adultos VIH positivos puede ser similar al de los niños, lo que puede provocar una disminución de las concentraciones de lopinavir. Se desconoce la importancia clínica de la interacción farmacocinética.

En pacientes que han recibido terapia antirretroviral previa o que tienen evidencia fenotípica o genotípica de sensibilidad significativamente disminuida a lopinavir, es posible que sea necesario aumentar la dosis de lopinavir/ritonavir a 500/125 mg dos veces al día cuando se coadministra lopinavir/ritonavir con nevirapina. Lopinavir/ritonavir en combinación con nevirapina no debe usarse una vez al día.

Efavirenz

Aumentar la dosis de comprimidos de lopinavir/ritonavir a 500/125 mg (dos comprimidos de Kaletra 200/50 mg + un comprimido de Kaletra 100/25 mg) dos veces al día no afecta la concentración plasmática de lopinavir en comparación con el uso de lopinavir/ritonavir 400 /100 mg dos veces al día sin efavirenz. El aumento de la dosis de comprimidos de lopinavir/ritonavir a 600/150 mg (tres (3) comprimidos de 200/50 mg) dos veces al día cuando se coadministra con efavirenz aumentó las concentraciones plasmáticas de lopinavir en aproximadamente un 36 % y las concentraciones plasmáticas de ritonavir en aproximadamente un 56 % a un 92 % en comparación con con una dosis de comprimidos de lopinavir/ritonavir de 400/100 mg (dos (2) comprimidos de 200/50 mg) tomados dos veces al día sin efavirenz (ver Posología y administración).

Efavirenz Y nevirapina induce la isoenzima CYP3A y, por lo tanto, puede reducir las concentraciones plasmáticas de otros inhibidores de la proteasa viral cuando se usa en combinación con lopinavir/ritonavir. Está contraindicado el uso concomitante de lopinavir/ritonavir con efavirenz o nevirapina una vez al día.

delavirdina

La delavirdina puede aumentar las concentraciones plasmáticas de lopinavir.

Inhibidores de la proteasa del VIH

amprenavir

Lopinavir/ritonavir puede aumentar las concentraciones de amprenavir (amprenavir 750 mg dos veces al día más lopinavir/ritonavir produce un aumento del AUC similar a la Cmax y un aumento de la Cmin en relación con amprenavir 1200 mg dos veces al día). El uso simultáneo de lopinavir/ritonavir y amprenavir ayuda a reducir la concentración de lopinavir (ver sección "Posología y forma de administración"). Está contraindicado el uso concomitante de lopinavir/ritonavir con amprenavir una vez al día.

Fosamprenavir

Un estudio demostró que la coadministración de lopinavir/ritonavir con fosamprenavir disminuyó las concentraciones de fosamprenavir y lopinavir. No se han establecido dosis adecuadas de fosamprenavir y lopinavir/ritonavir en combinación con respecto a la seguridad y eficacia.

Indinavir

Lopinavir/ritonavir puede aumentar las concentraciones de indinavir (cuando se combina indinavir en una dosis de 600 mg dos veces al día con el uso simultáneo de lopinavir/ritonavir, se observa una disminución de la C máx y un aumento de la C mín en comparación con la toma de indinavir tres veces al día a una dosis de 800 mg, mientras que se observa un AUC similar). Es posible que sea necesario reducir la dosis de indinavir cuando se coadministra lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día. No se ha estudiado lopinavir/ritonavir en combinación con indinavir una vez al día.

Nelfinavir

Lopinavir/ritonavir puede aumentar las concentraciones de nelfinavir y del metabolito M8 de nelfinavir (con nelfinavir 1000 mg dos veces al día y lopinavir/ritonavir en comparación con nelfinavir 1250 mg dos veces al día, se observan AUC similares, Cmax similares y Cmin aumentadas). El uso simultáneo de lopinavir/ritonavir y nelfinavir produce una disminución de las concentraciones de lopinavir (ver sección "Posología y forma de administración"). Está contraindicado el uso concomitante de lopinavir/ritonavir con nelfinavir una vez al día.

ritonavir

Cuando se coadministró lopinavir/ritonavir con 100 mg adicionales de ritonavir dos veces al día, el AUC de lopinavir aumentó en un 33% y la Cmin aumentó en un 64% en comparación con 400/100 mg de lopinavir/ritonavir dos veces al día.

saquinavir

Lopinavir/ritonavir aumenta las concentraciones de saquinavir (saquinavir 800 mg dos veces al día más lopinavir/ritonavir en comparación con saquinavir 1200 mg tres veces al día produce un aumento del AUC, Cmax y Cmin). Es posible que sea necesario reducir la dosis de saquinavir cuando se coadministra con lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día. No se ha estudiado lopinavir/ritonavir en combinación con saquinavir una vez al día.

tipranavir

Cuando se coadministró tipranavir (500 mg dos veces al día) con ritonavir (200 mg dos veces al día) y lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día), el AUC y la Cmin de lopinavir disminuyeron en un 55% y 70%, respectivamente. Está contraindicado el uso concomitante de lopinavir/ritonavir y tipranavir con dosis bajas de ritonavir.

Inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C

Telaprevir

El uso concomitante de lopinavir/ritonavir con telaprevir produce una disminución de la concentración en estado estacionario de telaprevir sin cambiar la concentración en estado estacionario de lopinavir.

boceprevir

El uso concomitante de lopinavir/ritonavir con boceprevir produce una disminución de las concentraciones en estado estacionario de boceprevir y lopinavir. El uso concomitante de lopinavir/ritonavir con boceprevir está contraindicado.

Medicamentos antivirales: inhibidores del receptor de quimiocinas CCR5

maraviroc

El uso concomitante de maraviroc con lopinavir/ritonavir produce un aumento de las concentraciones de maraviroc. Cuando se usa concomitantemente con lopinavir/ritonavir en una dosis de 400/100 mg dos veces al día, se debe reducir la dosis de maraviroc. La dosis de maraviroc debe seleccionarse de acuerdo con sus instrucciones de uso.

Otras drogas

Analgésicos narcóticos

Fentanilo

Dado que lopinavir/ritonavir inhibe la isoenzima CYP3A4, es posible un aumento de la concentración de fentanilo en el plasma sanguíneo.

Si lopinavir/ritonavir y fentanilo se usan concomitantemente, controle de cerca los efectos terapéuticos y adversos (incluida la depresión respiratoria).

Fármacos antiarrítmicos (bepridil, lidocaína y quinidina)

Cuando se usa concomitantemente con lopinavir/ritonavir, las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar. Se requiere precaución al usar estos medicamentos y controlar las concentraciones terapéuticas, si es posible.

digoxina

Una revisión de la literatura mostró que el uso simultáneo de ritonavir (300 mg cada 12 horas) y digoxina provocó un aumento significativo de la concentración de digoxina en sangre. Se debe tener precaución al utilizar lopinavir/ritonavir concomitantemente con digoxina y controlar las concentraciones séricas de digoxina.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT.

Bajo la influencia de lopinavir/ritonavir, las concentraciones de feniramina, quinidina, eritromicina y claritromicina pueden aumentar con la posterior prolongación del intervalo QT y el desarrollo de efectos secundarios cardíacos. Se debe tener especial precaución al coadministrar lopinavir/ritonavir con fármacos que prolongan el intervalo QT.

Agentes antitumorales (p. ej., dasatinib, nilotinib, vincristina, vinblastina)

Sus concentraciones séricas pueden aumentar cuando se usan concomitantemente con lopinavir/ritonavir, lo que puede provocar efectos secundarios normalmente asociados con estos medicamentos contra el cáncer.

La dosis de nilotinib y dasatinib debe ajustarse de acuerdo con las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Anticoagulantes

Puede haber un efecto sobre las concentraciones de warfarina cuando se usa concomitantemente con lopinavir/ritonavir. Se recomienda controlar el INR (índice internacional normalizado).

Rivaroxabán

El uso concomitante de rivaroxaban con lopinavir/ritonavir puede provocar un aumento de las concentraciones de rivaroxaban, lo que puede provocar un mayor riesgo de hemorragia.

Antidepresivos

Bupropión

El uso concomitante de bupropión con lopinavir/ritonavir reduce las concentraciones plasmáticas de bupropión y su metabolito activo (hidroxibupropión). Si es necesario el uso concomitante de lopinavir/ritonavir con bupropión, se debe realizar bajo estrecha vigilancia clínica para comprobar la eficacia del bupropión sin exceder la dosis recomendada, a pesar del aumento observado en el metabolismo.

trazodona

El uso concomitante de ritonavir y trazodona puede provocar un aumento de las concentraciones de trazodona. Efectos secundarios observados: náuseas, mareos, hipotensión y desmayos. Use trazodona con un inhibidor de CYP3A4, como lopinavir/ritonavir, con precaución y con una dosis reducida de trazodona.

Anticonvulsivos (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina)

Se sabe que estos fármacos pueden inducir la isoenzima CYP3A4 y así reducir la concentración de lopinavir. Está contraindicado el uso concomitante de lopinavir/ritonavir una vez al día en combinación con fenobarbital, fenitoína o carbamazepina.

Además, el uso concomitante de fenitoína y lopinavir/ritonavir produce una disminución moderada de las concentraciones de fenitoína en estado estacionario. Se deben controlar las concentraciones de fenitoína cuando el medicamento se usa concomitantemente con lopinavir/ritonavir.

Lamotrigina y ácido valproico.

Cuando estos medicamentos se utilizaron concomitantemente con lopinavir/ritonavir, se observó una disminución en las concentraciones de lamotrigina y ácido valproico. La reducción de las concentraciones de lamotrigina alcanzó el 50%. Estas combinaciones de medicamentos deben usarse con precaución. Cuando estos medicamentos se usan concomitantemente con lopinavir/ritonavir, especialmente durante la selección de dosis, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina o ácido valproico, así como controlar sus concentraciones plasmáticas.

Agentes antifúngicos

Las concentraciones séricas de ketoconazol e itraconazol pueden aumentar con lopinavir/ritonavir. No se recomienda el uso de ketoconazol e itraconazol en dosis altas (más de 200 mg/día) junto con lopinavir/ritonavir.

voriconazol

El estudio demostró que la coadministración de ritonavir 100 mg cada 12 horas redujo el AUC en estado estacionario de voriconazol en un promedio del 39%; El uso simultáneo de lopinavir/ritonavir y voriconazol está contraindicado.

Medicamentos para el tratamiento de la gota.

Con el uso simultáneo de colchicina con lopinavir/ritonavir, es posible un aumento en la concentración de colchicina. La prescripción y selección de dosis de colchicina debe realizarse de acuerdo con sus instrucciones de uso.

Agentes antibacterianos

Lopinavir/ritonavir puede causar un aumento moderado en el AUC de claritromicina. En pacientes con insuficiencia renal o hepática, se debe reducir la dosis de claritromicina cuando se usa concomitantemente con lopinavir/ritonavir.

Medicamentos contra la tuberculosis

Rifabutina

Cuando se coadministró rifabutina con lopinavir/ritonavir durante diez días, la Cmax y el AUC de rifabutina (fármaco sin cambios y metabolito activo 25-O-desacetilo) aumentaron 3,5 veces y 5,7 veces, respectivamente. Con base en estos datos, se recomienda una reducción de la dosis de rifabutina del 75% (es decir, 150 mg en días alternos o tres veces por semana) cuando se usa con lopinavir/ritonavir. Puede ser necesaria una reducción adicional de la dosis de rifabutina.

Rifampicina

El uso concomitante de rifampicina con lopinavir/ritonavir se acompaña de una disminución dosis dependiente de las concentraciones plasmáticas de lopinavir en comparación con el uso de lopinavir/ritonavir a una dosis estándar de 400/100 mg sin rifampicina. El uso de rifampicina con dosis estándar de lopinavir/ritonavir puede provocar pérdida de la respuesta virológica y posible desarrollo de resistencia a lopinavir/ritonavir o a la clase de inhibidores de la proteasa del VIH u otros fármacos antirretrovirales administrados concomitantemente.

Cuando se coadministró rifampicina con lopinavir/ritonavir (800/200 mg dos veces al día), la reducción de las concentraciones plasmáticas de lopinavir alcanzó el 57 % en comparación con lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día sin rifampicina concomitante. Cuando se coadministró rifampicina con lopinavir/ritonavir en una dosis de 400/400 mg dos veces al día, la disminución correspondiente en las concentraciones plasmáticas de lopinavir alcanzó el 7%.

En estudios con dosis más altas de lopinavir/ritonavir, se observaron niveles elevados de ALT y AST cuando se coadministraron con rifampicina, esto puede depender de la secuencia de dosificación;

Si es necesario el uso concomitante de lopinavir/ritonavir y rifampicina, lopinavir/ritonavir debe iniciarse con una dosis estándar de 400/100 mg dos veces al día aproximadamente 10 días antes de comenzar con rifampicina, y la dosis de lopinavir/ritonavir debe aumentarse gradualmente. Es necesario un control cuidadoso de la función hepática.

La concentración terapéutica de atovacuona puede reducirse cuando se usa concomitantemente con lopinavir/ritonavir. Puede ser necesario aumentar la dosis de atovacuona.

Glucocorticosteroides (GCS)

La dexametasona puede provocar un aumento de la actividad de CYP3A4 y una disminución de las concentraciones de lopinavir.

Fluticasona: El uso concomitante de lopinavir/ritonavir y fluticasona puede aumentar significativamente las concentraciones plasmáticas de fluticasona y disminuir las concentraciones séricas de cortisol. Debe usarse con precaución. Se recomienda considerar alternativas a la fluticasona, especialmente para uso a largo plazo.

Se han informado efectos sistémicos de los corticosteroides, incluido el síndrome de Cushing y la supresión suprarrenal, durante el uso concomitante de ritonavir con formas intranasales e inhaladas de fluticasona y budesonida.

No se recomienda el uso concomitante de lopinavir/ritonavir y fluticasona, así como de otros corticosteroides que se metabolizan por CYP3A4, como la budesonida, a menos que el beneficio potencial de dicha terapia supere el riesgo de los efectos sistémicos de los corticosteroides, incluido el síndrome de Cushing y la supresión suprarrenal.

Se debe tener especial precaución cuando se utilizan concomitantemente lopinavir/ritonavir y cualquier corticosteroides inhalados o nasales.

Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis del glucocorticosteroide con una monitorización cuidadosa de las reacciones locales y sistémicas o cambiar a un glucocorticosteroide que no sea un sustrato del CYP3A4 (p. ej., beclometasona). Y además, en caso de interrupción del tratamiento con glucocorticosteroides, se debe realizar una reducción gradual de la dosis durante un período prolongado.

Bloqueadores de los canales de calcio "lentos" (p. ej., felodipino, nifedipino, nicardipino).

Se pueden observar concentraciones séricas elevadas de estos medicamentos cuando se usan concomitantemente con lopinavir/ritonavir.

Inhibidores de la PDE-5

Se debe tener especial precaución al utilizar sildenafil y tadalafil para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que toman lopinavir/ritonavir, ya que cuando estos medicamentos se toman simultáneamente, puede producirse un aumento significativo de sus concentraciones y el desarrollo de efectos secundarios como hipotensión arterial y erección prolongada. se puede esperar.

Sildenafilo

Sildenafil debe usarse con precaución para el tratamiento de la disfunción eréctil en dosis reducidas (25 mg cada 48 horas) y controlarse con frecuencia para detectar efectos secundarios.

El uso de sildenafil para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar mientras se toma lopinavir/ritonavir está contraindicado.

Tadalafilo

Tadalafil debe usarse con precaución en dosis reducidas (no más de 10 mg cada 72 horas) y controlar los efectos secundarios con frecuencia.

No se recomienda el uso de tadalafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar mientras se toma lopinavir/ritonavir.

Vardenafilo

El uso concomitante de vardenafilo con lopinavir/ritonavir está contraindicado.

Medicinas herbarias

En pacientes que reciben tratamiento con lopinavir/ritonavir, el uso concomitante de fármacos que contengan hierba de San Juan está contraindicado, ya que esta combinación puede reducir las concentraciones plasmáticas de lopinavir/ritonavir. Este efecto puede ocurrir debido a la inducción de la isoenzima CYP3A4 y puede provocar la pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencia.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa

Lopinavir/ritonavir puede causar un aumento significativo en las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por CYP3A4, como lovastatina y simvastatina. El aumento de las concentraciones de estas estatinas puede provocar el desarrollo de miopatía, incluida rabdomiólisis, por lo que su combinación con lopinavir/ritonavir está contraindicada. Rosuvastatina y atorvastatina, cuyo metabolismo depende menos de la enzima CYP3A4, deben usarse con precaución en dosis mínimas junto con ritonavir/lopinavir. Cuando se toma en combinación con lopinavir/ritonavir, se observó un aumento en la Cmax y el AUC de atorvastatina de 4,7 y 5,9 veces, respectivamente, lo que aumenta el riesgo de reacciones adversas graves de miopatía y rabdomiolisis.

No hubo signos de interacción clínicamente significativa entre lopinavir/ritonavir y pravastatina. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina es independiente del CYP3A4 y, por lo tanto, no deben interactuar con lopinavir/ritonavir. Si está indicado el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa durante el uso de lopinavir/ritonavir, se recomienda utilizar pravastatina o fluvastatina.

Inmunosupresores

Las concentraciones de estos fármacos (p. ej., ciclosporina, tacrolimus y sirolimus) pueden aumentar cuando se administran concomitantemente con lopinavir/ritonavir. Se recomienda un control más frecuente de las concentraciones terapéuticas hasta que se estabilicen las concentraciones sanguíneas de estos fármacos.

Metadona

Se ha demostrado que lopinavir/ritonavir reduce las concentraciones plasmáticas de metadona. Se recomienda controlar las concentraciones plasmáticas de metadona.

Buprenorfina

Buprenorfina 16 mg una vez al día no requiere ajuste de dosis.

Anticonceptivos orales o anticonceptivos tipo parche

Debido a que las concentraciones de etinilestradiol pueden disminuir cuando lopinavir/ritonavir se coadministra con anticonceptivos orales que contienen estrógenos o anticonceptivos en parche, se deben utilizar métodos anticonceptivos alternativos o adicionales.

Vasodilatadores

Cuando se coadministró bosentan en combinación con lopinavir/ritonavir, se observó un aumento en la Cmax y el AUC de bosentan de 6 y 5 veces, respectivamente. La prescripción y selección de dosis de bosentan debe realizarse de acuerdo con sus instrucciones de uso.

No se espera ninguna interacción clínicamente significativa.

Los estudios no han revelado interacciones clínicamente significativas entre lopinavir/ritonavir y desipramina, raltegravir, omeprazol y ranitidina. Según los datos metabólicos, no se espera ninguna interacción clínicamente significativa entre lopinavir/ritonavir y fluvastatina, dapsona, trimetoprima sulfametoxazol, azitromicina o fluconazol en pacientes con función renal y hepática normal.

Modo de empleo y dosis.

En el interior, independientemente de la ingesta de alimentos. Los comprimidos de Kaletra deben tragarse enteros, sin masticar, romper ni triturar.

800/200 mg (4 comprimidos) una vez al día en pacientes con no más de dos mutaciones asociadas con el desarrollo de resistencia a lopinavir. No hay datos suficientes para respaldar el uso de Kaletra una vez al día en pacientes con más de dos mutaciones asociadas con el desarrollo de resistencia a lopinavir.

Terapia concomitante

Está contraindicada la dosificación de Kaletra una vez al día mientras se toma carbamazepina, fenobarbital o fenitoína.

El uso de comprimidos de Kaletra en combinación con omeprazol y ranitidina no requiere ajuste de dosis.

Cuando se toma concomitantemente con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir en pacientes que toman medicamentos antivirales a largo plazo, si existe una sospecha de sensibilidad disminuida a lopinavir (según el historial médico o las pruebas de laboratorio), es necesario aumentar la dosis de las tabletas de Kaletra a 500/125 mg (dos comprimidos de Kaletra 200/50 mg + un comprimido de Kaletra 100/25 mg) 2 veces al día. Está contraindicado tomar comprimidos de Kaletra una vez al día mientras se toma efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir.

Niños

El régimen de comprimidos de Kaletra una vez al día no se ha estudiado en pacientes pediátricos. La dosis para adultos de Kaletra comprimidos (400/100 mg dos veces al día) sin el uso concomitante de efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir se puede utilizar en niños que pesen 35 kg o más o con una superficie corporal (SC) de 1,4 m2 y más.

En niños que pesen menos de 35 kg y con una superficie corporal de 0,6 m2 a 1,4 m2, se recomienda utilizar Kaletra comprimidos 100 mg + 25 mg; para niños con superficie corporal inferior a 0,6 m 2 o menores de 3 años, existe el medicamento Kaletra en forma de solución oral de 80 mg + 20 mg/ml.

Las pautas de dosificación para Kaletra 100 mg + 25 mg comprimidos y Kaletra solución oral se proporcionan en las instrucciones de uso de estos medicamentos.

La superficie corporal se puede calcular mediante la siguiente fórmula:

PSA (m2) = C (Altura (cm) × Peso corporal (kg)/3600)

Sobredosis

Actualmente, la experiencia clínica con sobredosis aguda de lopinavir/ritonavir en humanos es limitada. No existe un antídoto específico. El tratamiento consiste en medidas destinadas a mantener el soporte vital del cuerpo, incluida la monitorización de los sistemas vitales y el seguimiento del estado clínico del paciente. Si es necesario, eliminar los fármacos no absorbidos mediante lavado gástrico, para lo que puede ser útil la administración de carbón activado. Dado que lopinavir/ritonavir se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, no se recomienda el uso de diálisis.

Instrucciones especiales

Disfunción hepática

Lopinavir/ritonavir se metaboliza principalmente en el hígado. En este sentido, se debe tener precaución al prescribir este medicamento a pacientes con disfunción hepática de leve a moderada. El uso de lopinavir/ritonavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Los datos farmacocinéticos indican que en pacientes VIH positivos con infección por VHC e insuficiencia hepática leve o moderada, las concentraciones plasmáticas de lopinavir pueden aumentar en aproximadamente un 30%, así como una disminución en su unión a las proteínas plasmáticas. Si tiene hepatitis B o C o un aumento significativo de la actividad de las aminotransferasas antes de comenzar el tratamiento, existe un mayor riesgo de que aumente aún más. En la práctica clínica se han notificado casos de disfunción hepática, incluidos casos mortales. Por lo general, se observaron en pacientes con infección progresiva por VIH y hepatitis crónica o cirrosis concomitante que recibieron una terapia farmacológica excesiva. No se ha establecido la relación de estos casos con el tratamiento con lopinavir/ritonavir.

Se han notificado casos de aumento de la actividad de las transaminasas con o sin un aumento simultáneo de las concentraciones de bilirrubina dentro de los siete días posteriores al inicio del tratamiento con lopinavir/ritonavir en combinación con otros agentes antivirales. En algunos casos, la disfunción hepática fue grave, pero no se ha establecido la relación causal de tales casos con el tratamiento con lopinavir/ritonavir.

En tales situaciones, es aconsejable controlar la actividad de AST/ALT con más frecuencia, especialmente en los primeros meses después de la administración de lopinavir/ritonavir.

Diabetes mellitus/hiperglucemia

Durante la vigilancia poscomercialización, se notificaron casos de desarrollo y descompensación en pacientes infectados por el VIH que recibían inhibidores de la proteasa. diabetes mellitus e hiperglucemia. En algunos casos fue necesario prescribir insulina o hipoglucemiantes orales o aumentar sus dosis. A veces se desarrolló cetoacidosis diabética. En algunos pacientes, la hiperglucemia persistió después de la interrupción del inhibidor de la proteasa. Estos casos se informaron de forma voluntaria, por lo que no se pudo evaluar su frecuencia y asociación con el tratamiento con inhibidores de la proteasa.

Pancreatitis

En pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir, se observó el desarrollo de pancreatitis, incluso en el contexto de la aparición de hipertrigliceridemia grave. Se han reportado casos fatales. Aunque no se ha establecido la relación de este efecto secundario con lopinavir/ritonavir, un aumento significativo en las concentraciones de triglicéridos es un factor de riesgo de pancreatitis. Los pacientes con infección por VIH avanzada tienen un mayor riesgo de desarrollar hipertrigliceridemia y pancreatitis, y los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de exacerbación durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir.

Resistencia/resistencia cruzada

Al estudiar los inhibidores de la proteasa, se observó resistencia cruzada de diversa gravedad. Actualmente se está estudiando el efecto de lopinavir/ritonavir en el tratamiento posterior con otros inhibidores de la proteasa.

Hemofilia

En pacientes con hemofilia tipos A y B, se han descrito casos de hemorragia durante el tratamiento con inhibidores de la proteasa, incluida la formación espontánea de hematomas subcutáneos y el desarrollo de hemartrosis. A algunos pacientes se les administraron dosis adicionales de factor VIII. En más de la mitad de los casos notificados se continuó o se reanudó el tratamiento con inhibidores de la proteasa. No se ha establecido la relación causa-efecto o el mecanismo para el desarrollo de tales eventos adversos durante el tratamiento con inhibidores de la proteasa.

Prolongación del intervalo PR

Mientras tomaban lopinavir/ritonavir, algunos pacientes experimentaron una prolongación asintomática moderada del intervalo PR. Se han notificado casos raros de bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer grado al tomar lopinavir/ritonavir en pacientes con enfermedad cardíaca orgánica y trastornos preexistentes del sistema de conducción cardíaca o en pacientes que toman medicamentos que prolongan el intervalo PR (como verapamilo o atazanavir). . Lopinavir/ritonavir debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

Electrocardiograma

El intervalo QTcF (ajustado por Fridericia) se evaluó en un estudio cruzado, aleatorizado, controlado con placebo y con control activo (moxifloxacina 400 mg una vez al día) en 39 voluntarios adultos sanos. Se tomaron 10 mediciones durante 12 horas el día 3 del estudio. La diferencia máxima media en el QTcF en comparación con el placebo fue de 3,6 (6,3) ms y 13,1 (15,8) ms para las dosis de lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día y 800/200 mg dos veces al día, respectivamente. Los cambios observados con los dos regímenes de dosificación anteriores fueron aproximadamente 1,5 y 3 veces mayores que los observados con las dosis recomendadas de lopinavir/ritonavir una vez al día o dos veces al día en estado estacionario. Ninguno de los pacientes mostró un aumento en el intervalo QTcF >60 ms en comparación con el valor inicial; el intervalo QTcF no superó el umbral potencialmente clínicamente significativo de 500 ms.

En el mismo estudio, también se observó un aumento moderado en el intervalo PR el día 3 en pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir. El intervalo PR máximo fue de 286 ms y no se observó desarrollo de bloqueo auriculoventricular de grado II o III.

Redistribución de grasas

En el contexto de la terapia antirretroviral, se observó redistribución/acumulación de grasa con su depósito en las partes centrales del cuerpo, espalda, cuello, aparición de “joroba de búfalo”, disminución de los depósitos de grasa en la cara y las extremidades. , glándulas mamarias agrandadas y cushingoides. Se desconocen el mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos adversos. No se ha establecido su conexión con la terapia.

Aumento de la concentración de lípidos.

El tratamiento con lopinavir/ritonavir produjo un aumento de las concentraciones de colesterol total y triglicéridos. Se deben controlar las concentraciones de triglicéridos y colesterol antes de iniciar el tratamiento con lopinavir/ritonavir y regularmente durante el tratamiento. En presencia de trastornos lipídicos, está indicada la terapia adecuada.

Síndrome de reconstitución inmune

En pacientes que recibieron terapia antirretroviral combinada, incluido el uso de lopinavir/ritonavir, se observó el desarrollo del síndrome de reconstitución inmune. En el contexto de restauración de la función inmune al comienzo de la terapia antirretroviral combinada, puede ocurrir una exacerbación de infecciones oportunistas asintomáticas o residuales (como Mycobacterium avium, citomegalovirus, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) o Mycobacterium tuberculosis), que pueden requerir exámenes adicionales y tratamiento.

En el contexto del desarrollo del síndrome de reconstitución inmune, se ha observado el desarrollo de enfermedades autoinmunes como la enfermedad de Graves, la polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré; sin embargo, el período de aparición de estos fenómenos puede variar significativamente y puede ser de varios meses desde el inicio de la terapia.

osteonecrosis

Se sabe que muchos factores influyen en la etiología de la osteonecrosis (toma de corticosteroides, abuso de alcohol, índice de masa corporal elevado, inmunosupresión grave, etc.). En particular, se han notificado casos de osteonecrosis en pacientes con infección progresiva por VIH y/o uso prolongado de terapia antirretroviral combinada. Por lo tanto, se debe recomendar a estos pacientes que consulten a un médico si experimentan dolor, rigidez en las articulaciones y alteración de la función motora.

Uso en ancianos

El número de pacientes de 65 años o más fue insuficiente para evaluar posibles diferencias en su respuesta al tratamiento con lopinavir/ritonavir en comparación con la de pacientes más jóvenes. Se debe tener precaución al usar lopinavir/ritonavir en ancianos, dada la mayor incidencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, enfermedades concomitantes y medicamentos concomitantes.

Uso en niños

No se ha establecido la seguridad y farmacocinética de lopinavir/ritonavir en niños menores de 6 meses. Los niños infectados por el VIH de entre 6 meses y 12 años tuvieron un perfil de efectos secundarios similar al de los adultos en el estudio clínico.

Lopinavir/ritonavir una vez al día no se ha estudiado en niños.

Impacto en la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

Instrucciones para el uso médico del medicamento.

Descripción de la acción farmacológica.

Lopinavir proporciona la actividad antiviral del fármaco e inhibe la proteasa del VIH-1 y VIH-2. La inhibición de las proteasas del VIH previene la ruptura del enlace poliproteico gag (antígenos específicos de grupo) - pol (polimerasa) y la formación de un virus inmaduro incapaz de infectar.

Indicaciones de uso

Infección por VIH en adultos y niños mayores de 2 años (en combinación con otros medicamentos).

Formulario de liberación

Solución oral 80 mg + 20 mg/ml; botella (botella) 60 ml con dispensador de cartón paquete 5;

Farmacodinamia

Lopinavir inhibe la proteasa del virus VIH, ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir mediado por la enzima CYP3A en el hígado y aumenta su concentración en plasma.

Farmacocinética

Cuando se toma el medicamento en una dosis de 400/100 mg 2 veces al día durante 3 a 4 semanas sin restricciones dietéticas, el valor promedio de Cmax es de 9,6 ± 4,4 mcg/ml y se alcanza 4 horas después de la administración. El valor medio de la concentración de equilibrio en plasma sanguíneo antes de tomar la dosis matinal es de 5,5 ± 4 mcg/ml. El área bajo la curva AUC en un intervalo de dosificación de 12 horas promedió 82,8 ± 44,5 mcg x h/ml.

En concentraciones plasmáticas en estado estacionario, lopinavir se une a proteínas en aproximadamente un 98 a 99%. Lopinavir sufre un extenso metabolismo oxidativo con la participación del sistema de hepatocitos del citocromo P450 casi exclusivamente bajo la influencia de la isoenzima CYP3A. Ritonavir (un potente inhibidor de CYP3A) interfiere con el metabolismo de lopinavir y aumenta sus niveles plasmáticos. De los 13 metabolitos oxidativos de lopinavir detectados en plasma humano, los pares isoméricos de metabolitos 4-oxo y 4-hidroxi son los principales metabolitos con actividad antiviral. Las concentraciones de lopinavir se estabilizan entre 10 y 14 días después de la administración repetida.

Después de una dosis única de 400/100 mg de 14C-lopinavir/ritonavir, aproximadamente el 10,4±2,3% de la dosis administrada de 14C-lopinavir se encontró en la orina y el 82,6±2,5% en las heces. Lopinavir sin cambios representa aproximadamente el 2,2% de la dosis administrada en orina y el 19,8% en heces. Después de dosis repetidas, menos del 3% de la dosis de lopinavir se excreta sin cambios en la orina. El T1/2 de lopinavir cuando se prescribe a intervalos de 12 horas es de 5 a 6 horas y el aclaramiento cuando se toma por vía oral es de 6 a 7 l/hora.

Uso durante el embarazo

No hay datos sobre el uso del medicamento durante el embarazo. Las madres infectadas por el VIH no deben amamantar a sus hijos bajo ninguna circunstancia para prevenir la transmisión del VIH.

Uso para insuficiencia renal

Prescribir con precaución a pacientes con insuficiencia renal grave.

Contraindicaciones de uso

Hipersensibilidad, insuficiencia hepática grave, administración simultánea con fármacos cuyo aclaramiento depende en gran medida de la actividad de CYP3A, incl. astemizol, terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida, amiodarona, alcaloides del cornezuelo de centeno (ergotamina, dihidroergotamina), así como simultáneamente con flecainida y propafenona, cuyo metabolismo depende de la actividad de CYP2D6, porque un aumento de sus niveles plasmáticos puede tener consecuencias graves o potencialmente mortales; administración simultánea con medicamentos que contienen hierba de San Juan o rifampicina (puede reducir las concentraciones de Kaletra, incluido lopinavir en el plasma sanguíneo, reducir el efecto terapéutico y contribuir al desarrollo de resistencias).

Efectos secundarios

El efecto secundario más común es la diarrea moderada (14%).

Del sistema cardiovascular y de la sangre (hematopoyesis, hemostasia): hipertensión arterial, taquicardia, tromboflebitis, vasculitis, anemia, leucopenia, linfadenopatía;

Desde el punto de vista metabólico: síndrome de Cushing, hipotiroidismo, deficiencia de vitaminas, deshidratación, edema, intolerancia a la glucosa, acidosis láctica, obesidad, edema periférico y pérdida de peso.

Del sistema nervioso y órganos sensoriales: dolor de cabeza (3%), alteraciones del sueño, agitación, amnesia, astenia (4%), ansiedad, ataxia, desorientación, depresión, mareos, discinesia, labilidad emocional, encefalopatía, insomnio (1– 2% ), nerviosismo, neuropatía, parestesia, neuritis periférica, somnolencia, alteración del pensamiento, temblor, visión borrosa, otitis media, cambios en el gusto, tinnitus.

Del sistema respiratorio: bronquitis, dificultad para respirar, edema pulmonar, sinusitis.

Del tracto gastrointestinal: diarrea (14%), anorexia, colecistitis, estreñimiento, sequedad de boca, dispepsia, náuseas (6%), vómitos (2%), dolor abdominal (2,5%), disfagia, enterocolitis, eructos, esofagitis, heces. incontinencia, flatulencia, gastritis, gastroenteritis, colitis hemorrágica, aumento del apetito, pancreatitis (con el desarrollo de pancreatitis, hubo casos de aumento de las concentraciones de colesterol total y triglicéridos en el plasma sanguíneo y, ocasionalmente, un aumento en la duración del intervalo P-R en EKG), sialoadenit, estomatitis (en incluso ulcerativo).

De la piel: acné, calvicie, piel seca, dermatitis exfoliativa, furunculosis, erupción maculopapular (1-2%), cambios en la estructura de las uñas, picazón, neoplasias cutáneas benignas, cambios en el color de la piel, sudoración excesiva.

Del sistema musculoesquelético: artralgia, artrosis, mialgia.

Del sistema genitourinario: disminución de la libido, alteración de la eyaculación, ginecomastia, hipogonadismo masculino, nefrolitiasis, alteración de la micción.

Otros: dolor de espalda, dolor de pecho, dolor de pecho, escalofríos, hinchazón facial, fiebre, síndrome similar a la gripe, malestar, cambios en los parámetros de laboratorio (aumento de los niveles de glucosa, aumento de la actividad de la aspartato aminotransferasa sérica, alanina aminotransferasa, gamma-glutamil transpeptidasa, aumento colesterol total y aumento de los triglicéridos en plasma sanguíneo).

Modo de empleo y dosis.

Adultos: 5 ml 2 veces al día con las comidas.

Para niños mayores de 2 años la dosis recomendada es 230/57,5 mg/m2 2 veces al día con las comidas, la dosis máxima es 400/100 mg/m2 2 veces al día. La dosis de 230/57,5 mg/m2 puede no ser suficiente en algunos niños que toman nevirapina o efavirenz de forma concomitante. En este caso se debe considerar un aumento de la dosis a 300/75 mg/m2.

La dosificación debe realizarse utilizando una jeringa calibrada.

Régimen posológico en niños según la superficie corporal:

Hasta 0,25 m2 - 0,7 ml (57,5/14,4 mg),

Hasta 0,5 m2 - 1,4 ml (115/28,8 mg),

Hasta 0,75 m2 - 2,2 ml (172,5/43,1 mg),

Hasta 1 m2 - 2,9 ml (230/57,5 mg),

Hasta 1,25 m2 - 3,6 ml (287,5/71,9 mg),

Hasta 1,5 m2 - 4,3 ml (345/86,3 mg),

Hasta 1,75 m2 - 5 ml (402/100,6 mg).

Sobredosis

Tratamiento: medidas destinadas a mantener el soporte vital del cuerpo, incluida la monitorización de los sistemas vitales y el seguimiento del estado clínico del paciente. Si es necesario, lavado gástrico y administración de carbón activado. La diálisis es ineficaz (debido a la alta unión a las proteínas plasmáticas, es poco probable que lopinavir y ritonavir se eliminen significativamente mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal).

Interacciones con otras drogas.

En los estudios clínicos, no hubo cambios en la farmacocinética de lopinavir cuando se prescribió Kaletra en combinación con estavudina y lamivudina. La didanosina se prescribe 1 hora antes o 2 horas después de tomar Kaletra con alimentos. Kaletra induce la glucuronidación (posiblemente reduciendo las concentraciones plasmáticas) de zidovudina y abacavir.

Nevirapina reduce la concentración de lopinavir (según la experiencia clínica, cuando se coadministra con nevirapina, especialmente en pacientes con posible disminución de la sensibilidad a lopinavir, aumente la dosis de Kaletra a 533/133 mg - 4 cápsulas 2 veces al día).

En combinación con efavirenz en pacientes a quienes previamente se les recetaron inhibidores de la proteasa, la dosis de Kaletra se aumenta de 400/100 mg (3 cápsulas) 2 veces al día a 533/133 mg (4 cápsulas) 2 veces al día (se debe tener precaución). ejercerse ya que .k. el cambio de dosis indicado puede ser insuficiente en algunos pacientes). Kaletra aumenta las concentraciones plasmáticas de inhibidores de la proteasa del VIH (indinavir, nelfinavir y saquinavir), bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos (felodipino, nifedipino, nicardipino), fármacos antiarrítmicos, incl. bepridil, lidocaína, quinidina (se debe tener cuidado y, si es posible, controlar su contenido en sangre). Puede alterar las concentraciones de warfarina (se recomienda la monitorización de los parámetros de coagulación sanguínea).

Los anticonvulsivos (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) activan la isoenzima CYP3A4 y reducen las concentraciones de lopinavir. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina y simvastatina) se metabolizan en gran medida por CYP3A4 y, cuando se administran concomitantemente con Kaletra, sus concentraciones plasmáticas pueden aumentar significativamente (no se recomienda la administración combinada de estos medicamentos, ya que es posible que se produzcan miopatía y rabdomiólisis). Atorvastatina y cerivastatina en se metabolizan en menor medida por CYP3A4: cuando se toma atorvastatina y Kaletra simultáneamente, se observó un aumento en la Cmax y el AUC en un promedio de 4,7 y 5,9 veces, respectivamente.

Si es necesario el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se recomienda utilizar pravastatina o fluvastatina, o se deben utilizar las dosis más bajas posibles de atorvastatina y cerivastatina. La dexametasona induce CYP3A4 y reduce los niveles sanguíneos de lopinavir. Ritonavir aumenta el AUC de sildenafil en un 1000% (no se recomienda la coadministración y la dosis de sildenafil no debe exceder los 25 mg en 48 horas).

Aumenta las concentraciones sanguíneas de ciclosporina y tacrolimus, ketoconazol e itraconazol (no se recomiendan dosis altas de ketoconazol e itraconazol - >200 mg/día), AUC de claritromicina (en pacientes con insuficiencia renal o hepática, reducir la dosis de claritromicina). Reduce la concentración de metadona (se recomienda controlar la concentración de metadona en el plasma sanguíneo). Se debe utilizar un método anticonceptivo alternativo o adicional cuando se toman anticonceptivos a base de estrógenos y Kaletra al mismo tiempo.

Cuando se coadministraron rifabutina y Kaletra durante 10 días, la Cmax y el AUC de rifabutina aumentaron 3,5 veces y 5,7 veces, respectivamente (fármaco original y metabolito activo 25-O-desacetilo). Se recomienda reducir la dosis de rifabutina en un 75% (es decir, 150 mg en días alternos o 3 veces por semana).

Si es necesario, es posible reducir aún más la dosis de rifabutina. Se requiere especial precaución al prescribir Kaletra simultáneamente con medicamentos que prolongan el intervalo QT (clorfeniramina, quinidina, eritromicina, claritromicina), porque es posible aumentar la concentración de estos fármacos en la sangre, lo que, a su vez, puede provocar alteraciones del ritmo.

Precauciones de uso

Prescribir con precaución a pacientes con insuficiencia hepática moderada, insuficiencia renal grave y hepatitis B y C (aumenta el riesgo de aumento de la actividad de las transaminasas en sangre).

Dado que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, las concentraciones plasmáticas no aumentan en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con hemofilia, se debe tener en cuenta la posibilidad de un aumento del sangrado (se han notificado casos de aumento del sangrado, incluidos hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipos A y B). El tratamiento conduce a un aumento en la concentración de colesterol total y triglicéridos (es necesario determinar el contenido de triglicéridos y colesterol antes de comenzar la terapia y en ciertos intervalos durante el tratamiento, se requiere especial precaución en pacientes con valores iniciales altos de indicadores); y con antecedentes de trastornos del metabolismo de los lípidos. El tratamiento de los trastornos del metabolismo de los lípidos debe realizarse de acuerdo con los métodos aceptados en la práctica clínica.

En pacientes con síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o cambios en los parámetros de laboratorio (aumento de lipasa o amilasa sérica), se debe suspender temporalmente el tratamiento.

Se observaron casos recién diagnosticados de diabetes mellitus, hiperglucemia o descompensación de diabetes mellitus existente en pacientes a los que se les recetaron inhibidores de la proteasa. Muchos pacientes tenían enfermedades concomitantes, algunos de los cuales requirieron tratamiento con medicamentos que podrían conducir al desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia, en algunos casos la hiperglucemia fue grave y en ocasiones estuvo acompañada de cetoacidosis.

Terapia antirretroviral compleja, incl. en combinación con inhibidores de la proteasa, en algunos pacientes se combinó con la redistribución del tejido adiposo, trastornos metabólicos- hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia (el examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de grasas, se debe prestar atención a la determinación del contenido de lípidos y glucosa en el plasma sanguíneo).

Kaletra no cura la infección por VIH ni el SIDA, no reduce el riesgo de transmisión del VIH por contacto sexual o sanguíneo, ni reemplaza las medidas preventivas adecuadas. Los pacientes que toman Kaletra pueden desarrollar enfermedades infecciosas u otras enfermedades asociadas con la infección por VIH y SIDA.

La interrupción del medicamento debido a efectos secundarios se observó en el 2,5% (pacientes tratados por primera vez) y en el 8% (pacientes que habían recibido terapia antirretroviral previamente) durante 24 semanas de observación.

El tinte amarillo (E110) contenido en el medicamento como excipiente puede provocar reacciones alérgicas, con mayor frecuencia en pacientes con reacciones alérgicas a la aspirina.

Condiciones de almacenamiento

A una temperatura de 2 a 8 °C.

Fecha de caducidad

Clasificación ATX:

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J05AE Inhibidores de la proteasa del VIH

Ingredientes activos

Lopinavir

ritonavir

Grupo farmacológico

Medicamentos para el tratamiento de la infección por VIH en combinaciones.

Acción farmacológica

Medicamentos antivirales

Indicaciones de uso Kaletra

La única indicación para el uso del medicamento Kaletra es el tratamiento de la infección por VIH mediante la inhibición de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana.

Formulario de liberación

La forma de liberación de Kaletra son tabletas recubiertas en la parte superior con una capa protectora especial, que permite que el medicamento "se entregue" directamente al área de su trabajo más efectivo.

Kaletra contiene dos sustancias activas, teniendo su propia dosis: lopinavir (0,2 mg) y ritonavir (0,05 mg).

Kaletra en forma de tableta está disponible en un frasco de polietileno denso. Un frasco contiene 120 unidades del medicamento. El frasco con las instrucciones de uso del medicamento está empaquetado en un paquete de cartón.

Adicional compuestos químicos presentes en el medicamento son laurato de sorbitán, estearilfumarato de sodio, copovidona K28 y dióxido de silicio coloidal.

La película que recubre la tableta tiene su propia composición.

Farmacodinamia

este medicamento tiene una especialización limitada. Características terapéuticas Kaletra está determinada por la farmacodinámica de dos ingredientes activos principales.

Lopinavir es un inhibidor de la proteasa del VIH-1 y VIH-2, lo que proporciona a Kaletra una farmacodinamia antiviral. La inhibición de estas proteasas altera la producción de proteínas virales, lo que lleva a la formación y desarrollo de un retrovirus subdesarrollado.

Ritonavir es un peptidomimético, un inhibidor de las aspartil proteasas VIH-1 y VIH-2.

Metabolizado en el hígado.

Actualmente no se dispone de información completa sobre la resistencia cruzada de lopinavir y ritonavir, lo que requiere investigación adicional.

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Farmacocinética

La farmacocinética de Kaletra está determinada por los indicadores correspondientes de lopinavir y ritonavir. Como han demostrado los estudios clínicos, bajo la influencia de CYP3A, lopinavir se transforma casi al 100% en sus metabolitos. La presencia de ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir y provoca un aumento de su concentración en el plasma sanguíneo, aumentando la eficacia farmacológica de Kaletra.

Una dosis única del fármaco con comida en ayunas y con el estómago vacío no muestra un cambio significativo en el nivel de absorción. Al ingerir alimentos moderadamente grasos, mejora la absorción del fármaco.

La biodisponibilidad de Kaletra es bastante alta y asciende hasta el 99%. Lopinavir se une preferentemente a estructuras de proteínas plasmáticas como la albúmina y las glicoproteínas ácidas alfa-1.

La droga se elimina del cuerpo con bastante lentitud. Después de ocho días, la concentración de lopinavir disminuye en un 10%, se excreta principalmente en forma de metabolitos junto con la orina y más del 80% con las heces. Aproximadamente el 2,2% de lopinavir se excreta sin cambios en la orina y el 19,8% de este se excreta en las heces.

El aclaramiento de lopinavir en el caso de la administración oral del fármaco muestra un nivel de 0,23 a 11,73 l/h.

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Usar Kaletra durante el embarazo

Los médicos y farmacéuticos no recomiendan el uso del medicamento antiviral Kaletra durante el embarazo.

Si surge la pregunta sobre la necesidad de terapia antirretroviral durante el período en que una madre joven está amamantando a su bebé, entonces la mujer debe dejar de amamantar.

Contraindicaciones

Los médicos han identificado las siguientes contraindicaciones para el uso de Kaletra:

1. Hipersensibilidad individual del cuerpo del paciente a lopinavir y/o ritonavir, así como a una o más sustancias adicionales del fármaco.
2. Grado severo de disfunción hepática.
3. El joven paciente tiene hasta tres años de edad.

Es necesario introducir Kaletra en el protocolo de tratamiento con especial cuidado en aquellos pacientes que tengan antecedentes de las siguientes enfermedades:

1. Cirrosis.
2. Disfunción hepática de leve a moderada.
3. Hemofilia: incoagulabilidad de la sangre.
4. La pancreatitis es la inflamación del páncreas.
5. Hepatitis viral B y C.
6. Superar las normas de las enzimas hepáticas.
7. Hipercolesterolemia.
8. La hipertrigliceridemia es un aumento del nivel de triglicéridos en la sangre.
9. Venerable. El paciente es anciano, mayor de 65 años.
10. Pacientes con problemas cardíacos.

Efectos secundarios de Kaletra

El fármaco antirretroviral altamente eficaz Kaletra, cuando se administra por vía oral, puede provocar muchos efectos secundarios:

1. Reacción de los órganos digestivos:

• La aparición de síntomas de diarrea.
• Náuseas, que pueden provocar el reflejo del vómito.
• síndrome de dolor en la zona abdominal.
• Flatulencia.
• Exacerbación varias enfermedades Asociados al tracto digestivo: colitis, enterocolitis, hemorroides, hepatitis, gastroenteritis, esteatosis hepática, reflujo gastroesofágico, hepatomegalia y varios otros, algo menos frecuentes.

1. Reacción función protectora cuerpo - reacción alérgica organismo, determinado por sus síntomas:

• Hiperemia de la piel.
• Angioedema.
• Urticaria.
• Erupción.
• Incendio.

1. Reacción del sistema cardiovascular:

• Aumento de la presión arterial.
• Manifestaciones menos comunes de aterosclerosis, trombosis venosa profunda, infarto de miocardio y una serie de otros trastornos.

1. Reacción neurálgica:

• Dolores de cabeza.
• Alteración del sueño.
• La aparición de tinnitus.
• Neuropatía, neuralgia.
• Mareo.
• Aparecen sentimientos de ansiedad.
• Discapacidad visual.

1. Reacción del sistema musculoesquelético:

• Síndrome de dolor que afecta la zona de la espalda.
• Mialgia.

1. Reacción de la dermis y capas subcutáneas:

• Manifestación de varios cambios patologicos carácter dermatológico.

1. Respuesta del sistema endocrino:

• Disminución del apetito.
• Pérdida de peso.
• Diabetes mellitus.
• Hipertrigliceridemia.
• Hipercolesterolemia (cantidad elevada de colesterol en la sangre).

1. Reacción del sistema excretor:

• Disfunción renal.

1. Respuesta del sistema reproductivo humano:

• Ausencia de menstruación durante varios ciclos menstruales.
• Gran pérdida de sangre durante la menstruación.
• Disfunción de erección.

1. Reacción de los elementos hematopoyéticos del cuerpo:

• La anemia es una condición causada por una deficiencia de glóbulos rojos.
• Linfadenopatía - reacción ganglios linfáticos, expresado por su proliferación.

1. Deterioro condición general persona:

• Infecciones frecuentes que afectan las vías respiratorias inferiores y superiores.
• Infección de la dermis y grasa subcutánea.
• Furunculosis.
• Astenia.
• Disminución del tono corporal general.
• Deterioro de los resultados de las pruebas de laboratorio.

Modo de empleo y dosis.

Las tabletas de Kaletra se toman por vía oral. El método de administración y la dosis del medicamento los prescribe el médico tratante individualmente, según la condición del paciente y cuadro clínico enfermedades. La eficacia de Kaletra no depende del tiempo ni de la cantidad de comida ingerida. Las tabletas no se deben triturar. Se recomienda tragarlos enteros.

En la proporción lopinavir/ritonavir, la dosis inicial recomendada es tomar dos comprimidos, que en dosis corresponden a 0,4/0,1 g (la concentración de los ingredientes activos lopinavir/ritonavir de un comprimido es 0,2/0,05 g) dos veces al día. También es posible una segunda pauta de dosificación: cuatro comprimidos a la vez.

Para los niños que ya tienen tres años, el medicamento en cuestión se prescribe en dosis ligeramente diferentes.

Posología y esquema de administración Se permite el uso de Kaletra en dosis estándar para adultos en niños cuyo peso exceda los 35 kg y cuya superficie corporal (SC) sea de al menos 1,4 m2.

Si el niño pesa menos y su BSA está dentro del rango de 0,6 m2 a 1,4 m2, la dosis recomendada del medicamento es 0,1 g + 0,025 g.

Para los niños cuya superficie corporal es inferior a 0,6 m2 o cuya edad no ha alcanzado los tres años, Kaletra no se utiliza en forma de comprimidos, sino en forma de jarabe. En esta situación, la dosis del fármaco corresponde a la cifra de 0,080 g + 0,020 g/ml.

Sobredosis

Sobredosis de lopinavir y/o ritonavir - principios activos agente antiviral Se desconoce el efecto de Kaletra sobre la infección por VIH debido a la escasez de hechos y observaciones.

No existe un antídoto eficaz y cuando aparece un efecto secundario síntomas negativos Se realiza tratamiento sintomático.

Si surge la necesidad, se pueden llevar a cabo medidas de desintoxicación: lavado gástrico (le permite eliminar los residuos del medicamento), así como el uso de un sorbente (puede ser carbón activado común).

Debido al hecho de que activo ingredientes activos El medicamento Kaletra muestra un gran porcentaje de conexiones con las proteínas del plasma sanguíneo; no es aconsejable su uso en el tratamiento de una sobredosis con un medicamento para diálisis.

Una serie de precauciones con respecto al uso:

1. Lopinavir y ritonavir se transforman preferentemente en sus metabolitos en el hígado, por lo que si la función hepática está alterada, es posible que sea necesario ajustar la dosis estándar.
2. Durante el tratamiento con Kaletra, es necesario cancelar sus viajes mientras conduce. Si el trabajo implica la necesidad de mantener durante mucho tiempo alto nivel Atención, vale la pena plantear la cuestión del traslado temporal a otro tipo de trabajo.

Ingredientes activos

ritonavir
- lopinavir

Forma de liberación, composición y embalaje.

Comprimidos recubiertos con película rosa pálido, ovalada, grabada con el logo de Abbott y "AC" en un lado.

Excipientes: copovidona K28 - 426,9 mg, laurato de sorbitán - 41,95 mg, dióxido de silicio coloidal - 6 mg; segunda capa: estearilfumarato de sodio - 6,15 mg, dióxido de silicio coloidal - 4 mg.

Composición de la película: Opadry II rosa 85F14399 - 15 mg (alcohol polivinílico - 40%, dióxido de titanio - 24,85%, talco - 14,8%, macrogol 3350 - 20,2%, colorante rojo de óxido de hierro (E172) - 0,15%).

60 uds. - botellas de polietileno de alta densidad (1) - envases de cartón.

Acción farmacológica

Medicamento antiviral combinado que contiene lopinavir y ritonavir.

Lopinavir es un inhibidor de la proteasa VIH-1 y VIH-2 del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y proporciona la actividad antiviral del fármaco. La inhibición de las proteasas del VIH previene la síntesis de proteínas virales y previene la escisión del polipéptido gag-pol, lo que conduce a la formación de un virus inmaduro que es incapaz de infectar.

Ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir mediado por la isoenzima CYP3A4 en el hígado, lo que conduce a un aumento de las concentraciones de lopinavir en la sangre. Ritonavir también es un inhibidor de la proteasa del VIH.

Resistencia

Aislamiento de cepas resistentes in vitro.

Se aisló una cepa de VIH-1 con sensibilidad reducida al lopinavir in vitro. El VIH-1 se transmite in vitro solo con lopinavir y la combinación de lopinavir con ritonavir en concentraciones equivalentes a las concentraciones plasmáticas observadas durante el tratamiento con Kaletra. Con base en estudios genotípicos y fenotípicos de subtipos de virus aislados durante el pase, se puede suponer que la presencia de ritonavir en estas concentraciones no tiene un efecto significativo en el aislamiento de subtipos de virus resistentes a lopinavir. En general, el estudio in vitro Las características de resistencia cruzada fenotípica entre lopinavir y otros inhibidores de la proteasa indican que la disminución de la sensibilidad a lopinavir está estrechamente asociada con una disminución de la sensibilidad a ritonavir e indinavir, pero no está asociada con una disminución de la sensibilidad a amprenavir, saquinavir y nelfinavir.

Estudio de resistencias en pacientes sin antecedentes de tratamiento antirretroviral

En estudios clínicos con un número limitado de cepas estudiadas, no se observó resistencia selectiva a lopinavir en pacientes sin resistencia significativa a los inhibidores de la proteasa en base.

Estudio de resistencias en pacientes tratados con inhibidores de proteasas

La aparición de resistencia a lopinavir en pacientes en los que fracasó el tratamiento primario con inhibidores de la proteasa se estudió en estudios a largo plazo en los que participaron 19 pacientes tratados con inhibidores de la proteasa en dos estudios de fase II y un estudio de fase III. Los pacientes tuvieron una supresión viral incompleta o un fenómeno de rebote viral como resultado de la respuesta a Kaletra y mostraron una resistencia creciente. in vitro entre el valor inicial y el rebote (definido como la aparición de nuevas mutaciones o un cambio doble en la sensibilidad fenotípica al lopinavir). La resistencia creciente fue característica de los pacientes caracterizados por la presencia de cepas iniciales que sufrieron varias mutaciones durante el tratamiento con inhibidores de la proteasa, con una sensibilidad inicial reducida no más de 40 veces a lopinavir. Las mutaciones V82A, I54V y M46I ocurrieron con mayor frecuencia. También se observaron mutaciones L33F, I50V y V32I en combinación con I47V/A. En 19 cepas se observó un aumento de 3/4 veces en la concentración de inhibición del 50% (CI 50) en comparación con las cepas originales (de 6,2 a 43 veces, en comparación con los tipos salvajes del virus).

Existe una correlación genotípica de disminución de la sensibilidad fenotípica al lopinavir en virus aislados después del tratamiento con otros inhibidores de la proteasa. in vitro La actividad antiviral de lopinavir se evaluó frente a 112 cepas aisladas de pacientes que habían sido tratados sin éxito con uno o más inhibidores de la proteasa. Dentro de este grupo, las siguientes mutaciones en la proteasa del VIH se asociaron con una disminución in vitro sensibilidades a lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V y L90M. La mediana de CE 50 de lopinavir frente a aislados con mutaciones 0-3, 4-5, 6-7 y 8-10 en las posiciones de aminoácidos anteriores fue 0,8, 2,7 y 13,5, respectivamente, que es 44 veces mayor que la CE 50 de tipos salvajes de VIH. Los 16 tipos de virus que mostraron un aumento de 20 veces en la sensibilidad tenían mutaciones en las posiciones 10, 54, 63 y 82 y/o 84. Además, contenían una media de 3 mutaciones en las posiciones de los aminoácidos 20, 24, 46, 53. , 71 y 90. Además de las mutaciones anteriores, se han observado mutaciones V32I e I47A en cepas recurrentes con susceptibilidad reducida a lopinavir en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa y tratados con Kaletra. En pacientes tratados con Kaletra, se identificaron mutaciones I47A y L76V en cepas recurrentes con sensibilidad reducida a lopinavir. La importancia de mutaciones individuales o conjuntos de mutaciones puede cambiar a medida que haya más datos disponibles. Siempre se recomienda consultar el sistema vigente para evaluar los resultados de los estudios de resistencia.

Actividad antiviral de lopinavir en pacientes tratados sin éxito con inhibidores de la proteasa

Importancia clínica de la disminución de la sensibilidad al lopinavir in vitro se estudió evaluando la respuesta virológica al tratamiento con Kaletra, teniendo en cuenta el genotipo y fenotipo viral inicial, en 56 pacientes que no recibieron un efecto positivo del tratamiento con varios inhibidores de la proteasa. El valor CE 50 de lopinavir basado en 56 cepas de virus originales superó el valor CE 50 de tipos salvajes de VIH por un factor de 0,6 a 98. Después de 48 semanas de tratamiento con Kaletra, efavirenz e inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, los niveles plasmáticos de ARN del VIH fueron ≤ 400 copias/ml en el 93 % (25/27), 73 % (11/15) y 25 % (2/8 ) de pacientes con una reducción de la sensibilidad a lopinavir de menos de 10 veces, de 10 a 40 veces y de más de 40 veces, respectivamente, en comparación con el valor inicial. Además, se observó respuesta virológica en el 91 % (21/23), el 71 % (15/21) y el 33 % (2/6) de los pacientes con mutaciones 0-5, 6-7 y 8-10 en las mutaciones anteriores. en la proteasa del VIH, asociada con una menor sensibilidad al lopinavir in vitro. Debido a que estos pacientes no habían tomado previamente Kaletra o efavirenz, parte del efecto puede atribuirse a la actividad antiviral de efavirenz, especialmente en pacientes con un tipo de virus altamente resistente. El estudio no incluye un grupo de control de pacientes que no tomaron Kaletra.

Kaletra entre 227 pacientes infectados por el VIH que habían recibido y no habían recibido previamente terapia antirretroviral, en 4 de 23 pacientes con fracaso virológico de la terapia (ARN del VIH >400 copias/ml) se encontró una disminución en la sensibilidad a lopinavir después de 12 a 100 semanas de tratamiento. Terapia Kaletra; 3 de 4 pacientes habían recibido previamente un único inhibidor de la proteasa (nelfinavir, saquinavir o indinavir) y 1 de 4 pacientes había recibido terapia múltiple con inhibidores de la proteasa (indinavir, saquinavir y ritonavir). Los 4 pacientes tenían al menos 4 mutaciones asociadas con la resistencia a los inhibidores de la proteasa antes de comenzar la terapia con Kaletra. Otros aumentos de la carga viral se asociaron con la aparición de mutaciones adicionales asociadas con el desarrollo de resistencia a los inhibidores de la proteasa. Sin embargo, estos datos no son suficientes para identificar las mutaciones responsables del desarrollo de resistencia al lopinavir.

Eficacia de otros inhibidores de la proteasa contra cepas que han desarrollado una resistencia creciente a lopinavir después del tratamiento con Kaletra en pacientes que toman inhibidores de la proteasa: se analizó la presencia de resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa en 18 cepas recurrentes que mostraron una mayor resistencia.

resistencia a lopinavir en tres estudios de fase II y un estudio de fase II de Kaletra en pacientes que recibían inhibidores de la proteasa. La CI50 mediana de lopinavir para estas 18 cepas en el estado inicial y durante el fenómeno de rebote virológico fue mayor en el rango de 6,9 ​​a 63 veces, respectivamente, en comparación con los tipos salvajes del virus. Como regla general, las cepas con rebote virológico retienen (con resistencia cruzada inicial) y desarrollan resistencia significativa a indinavir, saquinavir y atazanavir. Se observó una disminución moderada en la actividad de amprenavir con una mediana de IC50 de 3,7 a 8 para las cepas original y de recaída, respectivamente. Las cepas mantuvieron la sensibilidad al tipranavir con un aumento medio de la IC 50 al inicio del estudio y durante el fenómeno de rebote virológico con un aumento de 1,9 a 1,8, respectivamente, en comparación con los tipos salvajes del virus. para recibir información adicional Para tipranavir, incluidas las tasas de respuesta genotípica en el tratamiento de la infección por VIH-1 resistente a lopinavir, consulte las instrucciones de uso de tipranavir.

Resultados de ensayos clínicos

Niños

M98-940 fue un estudio abierto de líquido forma de dosificación Kaletra en 100 pacientes pediátricos que no tomaban medicamentos antirretrovirales (44%) y recibían medicamentos antirretrovirales (56%). No todos los pacientes recibieron inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos. Los pacientes fueron asignados al azar a 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir por m2 o 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir por m2. Los pacientes no tratados previamente también recibieron inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. Los pacientes previamente tratados recibieron nevirapina más hasta dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. Para cada paciente, después de 3 semanas de tratamiento, se evaluaron la seguridad, la eficacia y los perfiles farmacocinéticos de los dos regímenes posológicos. Luego todos los pacientes continuaron tomando una dosis de 300/75 mg por m 2 . mediana edad los pacientes tenían 5 años (rango, 6 meses a 12 años), 14 pacientes tenían menos de 2 años y 6 pacientes tenían un año o menos. El recuento medio inicial de células T CD4+ fue de 838 células/mm 3 y el nivel medio inicial de ARN del VIH-1 en plasma fue de 4,7 log 10 copias/ml.

Mesa

KONCERT/PENTA 18 es un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y abierto que evalúa el perfil farmacocinético, la eficacia y la seguridad de la dosificación dos veces por semana versus una vez por semana de comprimidos de lopinavir/mg/25 mg, dosis ajustada por peso, como parte de una combinación de terapia antirretroviral (TARc) entre niños infectados por el VIH con supresión viral (n = 173). Los niños eran elegibles para el estudio si su edad era<18 лет, масса тела ≥15 кг, если они получали c кАРТ, которая включала лопинавир/ритонавир, если концентрация РНК ВИЧ-1 составляла <50 копий/мл в течение как минимум 24 недель, и если они были способны глотать таблетки. В точке неделя 24, эффективность и безопасность при приеме 2 раза/сут (n=87) в педиатрической популяции, получавшей таблетки лопинавир/ритонавир 100 мг/25 мг, соответствовали наблюдениям по эффективности и безопасности в предшествующих исследованиях среди взрослых и детей с применением препаратов лопинавир/ритонавир 2 раза/сут. Доля пациентов, достигших концентрации РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл в точке неделя 24 среди пациентов педиатрической популяции, получающих таблетки лопинавир/ритонавир 1 раз/сут (88,2%), была меньше, чем у пациентов, получающих дозу 2 раза/сут (96.6%, p = 0.040), преимущественно в связи с более низким уровнем следования терапии в группе приема 1 раз/сут. Данные по эффективности в пользу режима 2 раза/сут поддерживаются различиями по фармакокинетическим параметрам, существенно свидетельствующим в пользу режима 2 раза/сут

Farmacocinética

La farmacocinética de lopinavir en combinación con ritonavir se estudió en voluntarios sanos y en pacientes infectados por el VIH; No hubo diferencias significativas entre los dos grupos. Lopinavir se metaboliza casi por completo mediante las isoenzimas CYP3A. Ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir y provoca un aumento de su concentración en plasma sanguíneo. Cuando se usó lopinavir/ritonavir en una dosis de 400/100 mg 2 veces al día, la C ss promedio de lopinavir en plasma en pacientes infectados por VIH fue de 15 a 20 veces mayor que la de ritonavir, y la concentración de ritonavir en plasma fue menos del 7% de la concentración cuando se toma ritonavir en dosis de 600 mg 2 veces al día. La CE50 in vitro de lopinavir es aproximadamente 10 veces menor que la del ritonavir. Por tanto, la actividad antiviral de la combinación de lopinavir y ritonavir está determinada por lopinavir.

Succión

En un estudio farmacocinético en pacientes VIH positivos (n=19), cuando se tomaron 400/100 mg de lopinavir/ritonavir 2 veces al día con las comidas durante 3 semanas, la Cmax promedio fue de 9,8 ± 3,7 mcg/ml y se alcanzó después de aproximadamente 4 horas después de tomar el medicamento.

La concentración media en estado estacionario (C ss) antes de la dosis de la mañana fue de 7,1 ± 2,9 μg/ml y la concentración mínima (C min) dentro del intervalo de dosificación fue de 5,5 ± 2,7 μg/ml.

El AUC de lopinavir dentro de las 12 horas posteriores a la administración promedió 92,6 ± 36,7 mcg×h/ml. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de lopinavir en combinación con ritonavir en humanos.

Efecto de los alimentos sobre la absorción oral. La toma de una dosis única de 400/100 mg de Kaletra en forma de tableta después de una comida (alta en grasas, 872 kcal, 56 % de grasa) no produjo cambios significativos en la C máx y el AUC inf en comparación con la administración con el estómago vacío. Por tanto, Kaletra en forma de comprimidos se puede tomar con o sin alimentos.

Distribución

En estado estacionario, aproximadamente el 98-99% del lopinavir se une a las proteínas plasmáticas. Lopinavir se une a la glicoproteína ácida alfa 1 (ACG) y a la albúmina; sin embargo, lopinavir tiene una mayor afinidad por la ACG. En estado estacionario, la unión de lopinavir a las proteínas plasmáticas permanece constante en las concentraciones que se establecen en la sangre después de tomar el fármaco en una dosis de 400/100 mg 2 veces al día y es comparable en voluntarios sanos y pacientes VIH positivos.

Metabolismo

Los estudios in vitro han demostrado que lopinavir está sujeto predominantemente a un metabolismo oxidativo con la participación del sistema de hepatocitos del citocromo P450, principalmente bajo la influencia de la isoenzima CYP3A. Ritonavir es un potente inhibidor de la isoenzima CYP3A que inhibe el metabolismo de lopinavir, lo que aumenta la concentración de lopinavir en el plasma sanguíneo. Después de una dosis única de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir (lopinavir marcado con 14 C), el fármaco original proporcionó el 89 % de la radiactividad. Se han identificado al menos 13 metabolitos oxidativos de lopinavir en humanos. Ritonavir es capaz de inducir las isoenzimas del citocromo P450, lo que conduce a la inducción de su propio metabolismo. Durante el uso prolongado, las concentraciones de lopinovir antes de la siguiente dosis disminuyeron con el tiempo y se estabilizaron después de aproximadamente 10 a 16 días.

Eliminación

Después de tomar 400/100 mg de 14 C-lopinavir/ritonavir después de 8 días, aproximadamente el 10,4 ± 2,3 % y el 82,6 ± 2,5 % de la dosis administrada de 14 C-lopinavir se encuentran en la orina y las heces, respectivamente. Además, el lopinavir sin cambios es del 2,2% y 19,8%, respectivamente. Después de un uso prolongado, menos del 3% de la dosis de lopinavir se excreta sin cambios por los riñones. El aclaramiento de lopinavir cuando se toma por vía oral es de 5,98±5,75 l/h.

Aplicación 1 vez/día

Se estudió la farmacocinética de lopinavir/ritonavir administrado una vez al día en pacientes infectados por el VIH que no habían recibido previamente tratamiento antirretroviral. Se utilizó lopinavir/ritonavir 800/200 mg en combinación con emtricitabina a una dosis de 200 mg y tenofovir a una dosis de 300 mg una vez al día. Con el uso prolongado de 800/200 mg de lopinavir/ritonavir 1 vez/día con alimentos durante 4 semanas, la Cmax de lopinavir se alcanzó aproximadamente 6 horas después de la administración y promedió 11,8 ± 3,7 mcg/ml. La C ss media antes de la dosis de la mañana promedió 3,2 ± 2,1 μg/ml, y la C min dentro del intervalo de dosificación promedió 1,7 ± 1,6 μg/ml. El AUC de lopinavir durante un intervalo de dosificación de 24 horas promedió 154,1 ± 61,4 mcg×h/ml.

Grupos especiales de pacientes

Género, raza, edad. La farmacocinética de lopinavir no se ha estudiado en pacientes de edad avanzada. No se observaron diferencias farmacocinéticas dependientes del sexo en pacientes adultos. No se han establecido diferencias farmacocinéticas clínicamente significativas según la raza.

Niños. Se estudió la farmacocinética de lopinavir/ritonavir para administración oral a una dosis de 300/75 mg/m2 2 veces/día y 230/57,5 mg/m2 2 veces/día en un total de 53 niños menores de 12 años. Un régimen de dosificación de 230/57,5 mg/m 2 2 veces/día sin nevirapina y 300/75 mg/m 2 2 veces/día con nevirapina proporcionó concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las obtenidas en pacientes adultos que tomaban 400/100 mg 2 veces/día. día (sin nevirapina). No se ha estudiado la farmacocinética de lopinavir/ritonavir cuando se toma una vez al día en niños.

En estado estacionario, el AUC, Cmax y Cmin de lopinavir fueron 72,6±31,1 µg×h/ml, 8,2±2,9 y 3,4±2,1 µg/ml, respectivamente, después de la administración de lopinavir/ritonavir a una dosis de 230/57,5 mg/ml. m2 2 veces/día sin nevirapina (n=12), y después de usar el medicamento a una dosis de 300/75 mg/m 2 2 veces/día con nevirapina (n=12) - 85,8±36,9 mcg×h/ml, 10±3,3 y 3,6±3,5 mcg/ml respectivamente. La pauta posológica de nevirapina fue de 7 mg/kg 2 veces/día (en pacientes de 6 meses a 8 años) o 4 mg/kg 2 veces/día (en pacientes mayores de 8 años).

Insuficiencia renal. No se ha estudiado la farmacocinética de lopinavir en pacientes con insuficiencia renal. Pero debido al hecho de que el aclaramiento renal de lopinavir es insignificante, no se debe esperar una disminución en el aclaramiento total del fármaco en caso de insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática. Lopinavir se metaboliza y elimina principalmente en el hígado. La dosis combinada de lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 veces al día en pacientes infectados simultáneamente con VIH y virus de la hepatitis C con disfunción hepática de moderada a leve resultó en un aumento del 30% en el AUC de lopinavir y un aumento del 20% en la Cmax en comparación con VIH- pacientes infectados con función hepática normal. La unión a proteínas plasmáticas de lopinavir fue menor en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada en comparación con los grupos de control (99,09% en comparación con 99,31%, respectivamente). Lopinavir/ritonavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección "Contraindicaciones").

Embarazo y posparto.

Los datos farmacocinéticos muestran que hay una ligera disminución en el AUC y la Cmax de lopinavir en mujeres embarazadas en el tercer trimestre del embarazo en comparación con el segundo trimestre del embarazo.

Los datos farmacocinéticos obtenidos en mujeres embarazadas infectadas por VIH-1 que recibieron comprimidos recubiertos con película de lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día se presentan en la siguiente tabla:

Indicaciones

• Tratamiento de la infección por VIH en adultos y niños mayores de 3 años como parte de una terapia combinada.

Contraindicaciones

• hipersensibilidad a lopinavir, ritonavir o los componentes auxiliares del fármaco;
• insuficiencia hepática grave;
• uso simultáneo de fármacos cuyo aclaramiento depende significativamente del metabolismo a través de la isoenzima CYP3A. Estos medicamentos incluyen astemizol, blonanserina, terfenadina, midazolam (oral), triazolam, cisaprida, pimozida, salmeterol, sildenafil (solo para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, ver "Interacciones medicamentosas"), tadalafil (solo para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, ver "Interacciones medicamentosas"), vardenafil, avanafil, voriconazol, alcaloides del cornezuelo de centeno (por ejemplo, ergotamina y dihidroergotamina, ergometrina y metilergometrina), inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina, atorvastatina), fosamprenavir, alfuzosina, ácido fusídico (si se trata de infecciones de la piel), amiodarona, quetiapina;
• uso simultáneo con hierba de San Juan, boceprevir, simeprevir;
• uso simultáneo con ketoconazol e itraconazol en dosis altas (más de 200 mg/día);
• uso simultáneo de una dosis estándar de Kaletra con rifampicina;
• uso simultáneo de Kaletra y tipranavir con una dosis baja de ritonavir (ver sección "Interacciones medicamentosas");
• niños menores de 3 años (a los niños de 6 meses a 3 años se les prescribe el medicamento en forma farmacéutica de solución para administración oral);
• uso del medicamento Kaletra 1 vez al día en combinación con carbamazepina, fenobarbital o fenitoína;
• uso del medicamento Kaletra 1 vez al día en combinación con los medicamentos efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir;
• uso del medicamento Kaletra 1 vez/día en niños y adolescentes menores de 18 años;
• Uso de lopinavir/ritonavir 1 vez/día en mujeres embarazadas.

Con atención:

• hepatitis viral B y C;
• cirrosis;
• insuficiencia hepática de gravedad leve a moderada;
• mayor actividad de las enzimas hepáticas;
• pancreatitis;
• hemofilia A y B;
• dislipidemia (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia);
• pacientes ancianos mayores de 65 años;
• pacientes con enfermedad cardíaca orgánica, pacientes con antecedentes de trastornos del sistema de conducción cardíaca o pacientes que toman medicamentos que prolongan el intervalo PR (como verapamilo o atazanavir) o medicamentos que prolongan el intervalo QT (feniramina, quinidina, eritromicina, claritromicina);
• uso simultáneo con medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil, a saber, sildenafil (ver "Interacciones entre medicamentos"), tadalafil;
• uso simultáneo con fentanilo, rosuvastatina, bupropión, glucocorticoides inhalados o administrados por vía nasal, por ejemplo, fluticasona, budesonida (consulte "Interacciones medicamentosas");
• uso simultáneo con fármacos antiarrítmicos como bepridil, lidocainoma y quinidina;
• uso simultáneo con digoxina;
• uso simultáneo con lamotrigina;
• uso simultáneo con bedaquilina;
• uso simultáneo con trazodona.

Dosificación

En el interior, independientemente de la ingesta de alimentos. Los comprimidos de Kaletra deben tragarse enteros, sin masticar, romper ni triturar.

• 4 comprimidos de Kaletra 100/25 mg (400/100 mg) 2 veces al día, independientemente de las comidas;
• 8 comprimidos de Kaletra 100/25 mg (400/100 mg) 1 vez/día, independientemente de las comidas, para pacientes en los que se han identificado menos de 3 mutaciones asociadas con el desarrollo de resistencia a lopinavir. No hay datos suficientes para respaldar el uso de lopinavir/ritonavir una vez al día en pacientes adultos con 3 o más mutaciones asociadas con el desarrollo de resistencia a lopinavir.

Terapia concomitante

El uso de Kaletra en combinación con omeprazol y ranitidina no requiere ajuste de dosis.

En pacientes con sospecha de sensibilidad reducida a lopinavir (indicado clínicamente o de laboratorio) que hayan recibido previamente terapia antirretroviral en combinación con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir, la dosis de Kaletra debe aumentarse a 500/125 mg (5 comprimidos de 100/25 mg). 2 veces/día. Cuando se usa simultáneamente con estos medicamentos, Kaletra no debe administrarse una vez al día.

Niños

El uso de Kaletra una vez al día en pacientes pediátricos está contraindicado.

La dosis de Kaletra para adultos (400/100 mg 2 veces al día) sin uso concomitante de efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir se puede utilizar en niños que pesen ≥35 kg o superficie corporal (SC) ≥1,4 m2. Para determinar la dosis de niños con sobrepeso< 35 кг или с ППТ от 0.6 до 1.4 м 2 Se recomienda utilizar las tablas siguientes.

Ud. niños con superficie corporal inferior a 0,6 m2 o niños menores de 3 años Se recomienda utilizar Kaletra en forma de solución oral.

Las tablas 1 y 2 proporcionan pautas de dosificación para Kaletra 100/25 mg según la TSA.

Tabla 1. Pautas posológicas para niños basadas en PTA sin uso concomitante de efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir

*El área de superficie corporal (BSA) se puede calcular usando la siguiente fórmula: BSA (m2) = raíz cuadrada de (altura en cm × peso corporal en kg/3600).

Tabla 2. Pautas de dosificación para niños basadas en TSA cuando se coadministran efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir

Las tablas 3 y 4 proporcionan pautas de dosificación para Kaletra 100/25 mg por peso corporal.

Tabla 3. Pautas posológicas para niños según peso corporal sin uso concomitante de efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir

Tabla 4. Pautas posológicas para niños según el peso corporal cuando se coadministran efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir

*Como alternativa, a los pacientes que pueden tragar un comprimido grande se les pueden administrar dos comprimidos de 200/50 mg.

Uso durante el embarazo y el posparto.

Según varios estudios clínicos, no es necesario ajustar la dosis de Kaletra durante el embarazo y el posparto. El uso del medicamento una vez al día está contraindicado en mujeres embarazadas debido a datos clínicos y farmacocinéticos insuficientes.

Efectos secundarios

Adultos

Los efectos secundarios más comunes asociados con el uso de lopinavir/ritonavir fueron diarrea, náuseas, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Al principio del tratamiento pueden aparecer diarrea, náuseas y vómitos, mientras que más tarde pueden aparecer hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia.

Los efectos secundarios moderados y graves se enumeran a continuación con su frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, pero<1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100).

Del sistema inmunológico: a menudo - reacciones de hipersensibilidad, incl. urticaria y angioedema; con poca frecuencia - síndrome de reconstitución inmune.

Del sistema digestivo: muy a menudo - diarrea, náuseas; a menudo - vómitos, dolor abdominal (en las secciones superior e inferior), gastroenteritis, colitis, dispepsia, pancreatitis, reflujo gastroesofágico, hemorroides, flatulencia, distensión abdominal, hepatitis, hepatomegalia, colangitis, esteatosis hepática; poco frecuentes: estreñimiento, estomatitis, úlceras de la mucosa oral, duodenitis, gastritis, hemorragia gastrointestinal (incluida hemorragia rectal), sequedad de boca, úlceras estomacales e intestinales, incontinencia fecal.

Del sistema nervioso: a menudo - dolor de cabeza, migraña, insomnio, neuropatía, neuropatía periférica, mareos, ansiedad; poco frecuentes: ageusia, convulsiones, temblores, trastornos cerebrovasculares, trastornos del sueño, disminución de la libido.

Del sistema cardiovascular: a menudo - hipertensión arterial; poco frecuentes: aterosclerosis, infarto de miocardio, bloqueo AV, insuficiencia de la válvula tricúspide, trombosis venosa profunda; frecuencia desconocida: aumento del intervalo PR.

Para la piel y la grasa subcutánea: a menudo - erupción (incluso maculopapular), dermatitis, eccema, seborrea, aumento de la sudoración nocturna, picazón; poco frecuentes: alopecia, capilaritis, vasculitis; frecuencia desconocida: lipodistrofia y redistribución de la grasa subcutánea.

Del sistema musculoesquelético: a menudo - dolor musculoesquelético (incluyendo artralgia y dolor de espalda), mialgia, debilidad muscular, espasmos musculares; con poca frecuencia: rabdomiolisis, osteonecrosis.

Trastornos del sistema metabólico y endocrino: a menudo - hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, pérdida de peso, pérdida de apetito, diabetes mellitus; poco frecuentes: aumento de peso, acidosis láctica, aumento del apetito, hipogonadismo masculino; frecuencia desconocida: resistencia a la insulina.

De los riñones y del tracto urinario: a menudo - insuficiencia renal; con poca frecuencia - hematuria, nefritis.

Del sistema reproductivo: a menudo: disfunción eréctil, amenorrea, menorragia.

Del sistema hematopoyético: a menudo: anemia, leucopenia, neutropenia, linfadenopatía.

De los sentidos: con poca frecuencia: mareos vestibulares, tinnitus, discapacidad visual.

Infecciones: muy a menudo - infecciones del tracto respiratorio superior; a menudo: infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones de la piel y del tejido adiposo subcutáneo, incl. celulitis, foliculitis, furunculosis.

Reacciones generales: a menudo - debilidad, astenia.

Cambios en los parámetros de laboratorio: aumento de la concentración de glucosa, ácido úrico, colesterol total, bilirrubina total, triglicéridos, aumento de la actividad de AST, ALT, GGT, lipasa, amilasa, CPK, disminución de la concentración de fósforo inorgánico, hemoglobina, disminución en CK.

Niños

El perfil de efectos secundarios en niños de 6 meses a 12 años fue similar al de los adultos. Los síntomas más comunes observados fueron erupción cutánea, disgeusia, vómitos y diarrea.

De los parámetros de laboratorio. en niños, se registraron los siguientes cambios: aumento en el contenido de bilirrubina total, colesterol total, aumento de la actividad de amilasa, aumento de la actividad de AST, ALT, neutropenia, trombocitopenia, aumento o disminución del contenido de sodio.

También se han notificado casos aislados de hepatitis, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme y bradiarritmia con el uso de lopinavir/ritonavir.

Descripción de los efectos secundarios individuales.

Se ha informado síndrome de Cushing en pacientes que reciben ritonavir y que toman propionato de fluticasona intranasal o inhalado. Este efecto podría ocurrir potencialmente con otros corticosteroides metabolizados por el citocromo P450, como la budesonida.

Se ha informado de aumento de la actividad de CPK, mialgia, miositis y, en casos raros, rabdomiólisis durante el tratamiento con inhibidores de la proteasa, especialmente en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa.

En pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, pueden ocurrir infecciones oportunistas asintomáticas o residuales durante el inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARc). También se han notificado trastornos autoinmunes (como el bocio tóxico difuso), cuyo momento de aparición, sin embargo, es más variable: la enfermedad puede comenzar mucho tiempo después del inicio del tratamiento.

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con antecedentes de factores de riesgo, infección avanzada por VIH o después del uso prolongado de terapia antirretroviral. Se desconoce la frecuencia de su aparición. Para obtener información sobre la redistribución de la grasa subcutánea, consulte la sección "Instrucciones especiales".

Indicadores metabólicos

El peso corporal y las concentraciones plasmáticas de lípidos y glucosa pueden aumentar durante la terapia antirretroviral.

Sobredosis

Actualmente, la experiencia clínica con sobredosis aguda de lopinavir/ritonavir en humanos es limitada.

No existe un antídoto especial. Tratamiento debe incluir atención de apoyo general, incluida la monitorización de los signos vitales y la monitorización del estado clínico del paciente. Si es necesario, retire el fármaco no absorbido mediante lavado gástrico y prescriba. Porque Dado que lopinavir/ritonavir está altamente unido a las proteínas plasmáticas, no se recomienda la diálisis.

Interacciones medicamentosas

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, que son inhibidores de la isoenzima CYP3A in vitro. . El uso concomitante de Kaletra y medicamentos que se metabolizan predominantemente por CYP3A puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas del otro fármaco, lo que podría potenciar sus reacciones terapéuticas y adversas. Kaletra no inhibe las isoenzimas CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP1A2 o CYP2B6 en concentraciones clínicamente relevantes.

Kaletra in vivo induce su propio metabolismo y aumenta la biotransformación de ciertos fármacos metabolizados con la participación del citocromo P450 (incluidas las isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19) y la glucuronidación. Esto puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas y una disminución de la eficacia de los fármacos utilizados concomitantemente.

Lopinavir/ritonavir inhibe la isoenzima CYP3A in vitro e in vivo. El uso simultáneo de Kaletra y fármacos metabolizados por las isoenzimas CYP3A (incluidos los antagonistas del calcio dihidropiridínicos, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los inmunosupresores y los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5)) puede provocar un aumento de sus concentraciones plasmáticas y un aumento o prolongación de los efectos terapéuticos. acciones y efectos secundarios.

Se observa un aumento significativo del AUC (≥3 veces) durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir con el uso simultáneo de fármacos que se metabolizan activamente por las isoenzimas CYP3A y se someten a un metabolismo de primer paso. La sección "Contraindicaciones" enumera los medicamentos que no pueden combinarse con lopinavir/ritonavir, teniendo en cuenta la gravedad de la interacción y la posibilidad de desarrollar reacciones adversas graves.

Lopinavir/ritonavir se metaboliza mediante isoenzimas CYP3A. El uso concomitante de lopinavir/ritonavir con inductores de esta isoenzima puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de lopinavir y de su efecto terapéutico. Otros fármacos que inhiben las isoenzimas CYP3A pueden provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de lopinavir, aunque estos cambios no se observaron cuando se utilizaron concomitantemente con ketoconazol.

Medicamentos contra el VIH

Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI)

Estavudina y lamivudina

No hubo cambios en la farmacocinética de lopinavir con el uso simultáneo de lopinavir/ritonavir en combinación con estavudina y lamivudina.

didanosina

Porque Las tabletas de lopinavir/ritonavir se toman independientemente de las comidas; su uso combinado con didanosina es posible una hora antes o 2 horas después de una comida.

Zidovudina y abacavir

Lopinavir/ritonavir induce glucuronidación, por lo que es posible una disminución en la concentración de zidovudina y abacavir cuando se usa simultáneamente con Kaletra. Se desconoce la importancia clínica de la posible interacción.

tenofovir

Se ha demostrado que lopinavir/ritonavir aumenta las concentraciones de tenofovir. Se desconoce el mecanismo de interacción. Los pacientes que reciben lopinavir/ritonavir concomitantemente con tenofovir deben ser monitorizados por la posibilidad de efectos secundarios relacionados con tenofovir.

Otros INTI

Se han notificado casos de aumento de la actividad de CPK, mialgia, miositis y rabdomiólisis (raros) al tomar inhibidores de la proteasa del VIH, especialmente en combinación con INTI.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI)

Nevirapina

No hubo cambios en la farmacocinética de lopinavir en pacientes adultos sanos durante el uso concomitante de nevirapina y lopinavir/ritonavir. Los resultados de un estudio en el que participaron pacientes pediátricos VIH positivos mostraron una disminución en la concentración de lopinavir cuando se usa simultáneamente con nevirapina. Se cree que las interacciones farmacológicas entre nevirapina y lopinavir/ritonavir en pacientes adultos VIH positivos pueden ser similares a las de los niños (posiblemente concentraciones reducidas de lopinavir). Se desconoce la importancia clínica de la interacción farmacocinética.

Los pacientes que hayan recibido previamente terapia antirretroviral o que presenten signos fenotípicos o genotípicos de una disminución significativa de la sensibilidad a lopinavir pueden requerir un aumento de la dosis de lopinavir/ritonavir a 500/125 mg 2 veces al día cuando se coadministra lopinavir/ritonavir. con nevirapina.

Está contraindicado el uso concomitante de lopinavir/ritonavir una vez al día con nevirapina.

Efavirenz

Cuando se aumentó la dosis de lopinavir/ritonavir a 500/125 mg (2 comprimidos de 200/50 mg + 1 comprimido de 100/25 mg) 2 veces al día, en pacientes que habían tomado previamente inhibidores de la proteasa del VIH, la concentración de lopinavir en el plasma sanguíneo fue similar al de usar lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 veces al día sin efavirenz.

El aumento de la dosis de lopinavir/ritonavir a 600/150 mg (3 comprimidos de 200/50 mg) 2 veces al día cuando se usa concomitantemente con efavirenz aumentó significativamente las concentraciones plasmáticas de lopinavir en aproximadamente un 36 % y las concentraciones de ritonavir en aproximadamente un 56-92 %. en comparación con el uso de lopinavir/ritonavir a una dosis de 400/100 mg (2 comprimidos de 200/50 mg) 2 veces al día sin efavirenz (ver sección "Régimen de dosificación").

Efavirenz y nevirapina induce la isoenzima CYP3A y, por lo tanto, puede reducir las concentraciones plasmáticas de otros inhibidores de la proteasa del VIH cuando se usa en combinación con lopinavir/ritonavir.

Está contraindicado el uso concomitante de lopinavir/ritonavir con efavirenz una vez al día.

delavirdina

La delavirdina puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de lopinavir.

etravirina

El uso de lopinavir/ritonavir en dosis de 400/100 mg (2 comprimidos de 200/50 mg) 2 veces al día con etravirina produce una disminución del AUC, C min y C max de etravirina en un 35%, 45%, 30%, respectivamente. Al mismo tiempo, la C min de lopinavir disminuye en un 20% y el AUC y la C max permanecen sin cambios. No es necesario ajustar la dosis de lopinavir/ritonavir.

rilpivirina

El uso de lopinavir/ritonavir en dosis de 400/100 mg 2 veces al día con rilpivirina produce un aumento del AUC, C min y C max de rilpivirina en un 52%, 74%, 29%, respectivamente. Al mismo tiempo, la C min de lopinavir disminuye en un 11% y el AUC y la C max permanecen sin cambios. El uso concomitante de lopinavir/ritonavir y rilpivirina produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de rilpivirina, pero no es necesario ajustar la dosis de lopinavir/ritonavir.

Inhibidores de la proteasa del VIH

amprenavir

Lopinavir/ritonavir puede causar un aumento en la concentración de amprenavir en el plasma sanguíneo (la toma de amprenavir en una dosis de 750 mg 2 veces al día en combinación con lopinavir/ritonavir produce un aumento en el AUC y la C min en comparación con aquellos que usan amprenavir a una dosis de 1200 mg 2 veces al día , mientras que la Cmax no cambia significativamente). La terapia simultánea con lopinavir/ritonavir y amprenavir provoca una disminución de la concentración de lopinavir (ver sección "Posología").

Está contraindicado el uso concomitante de lopinavir/ritonavir con amprenavir una vez al día.

Fosamprenavir

Un estudio demostró que la coadministración de lopinavir/ritonavir con fosamprenavir disminuyó las concentraciones de fosamprenavir y lopinavir. No se han establecido dosis adecuadas de fosamprenavir y lopinavir/ritonavir en combinación con respecto a la seguridad y eficacia. No se recomienda el uso concomitante de fosamprenavir y lopinavir/ritonavir.

Indinavir

Lopinavir/ritonavir puede aumentar las concentraciones de indinavir (cuando se combina indinavir en una dosis de 600 mg 2 veces al día con lopinavir/ritonavir, se observa una disminución de la Cmax y un aumento de la Cmin en comparación con aquellos que usan indinavir en una dosis de 800 mg 3 veces al día, mientras que el AUC no cambia significativamente. Cuando se usa lopinavir/ritonavir en una dosis de 400/100 mg 2 veces/día, puede ser necesario reducir la dosis de indinavir. El uso de lopinavir/ritonavir en combinación con indinavir. 1 vez/día no ha sido estudiado.

Nelfinavir

Lopinavir/ritonavir puede causar un aumento en la concentración de nelfinavir y su metabolito M8 (el uso de nelfinavir en una dosis de 1000 mg 2 veces/día con el uso simultáneo de lopinavir/ritonavir conduce a un aumento en la C mín en comparación con aquellos tratados con nelfinavir a una dosis de 1250 mg 2 veces al día, sin embargo, el AUC y la Cmax no cambian significativamente). El uso concomitante de lopinavir/ritonavir con nelfinavir provoca una disminución de la concentración de lopinavir (ver sección "Posología").

Está contraindicado el uso concomitante de lopinavir/ritonavir con nelfinavir una vez al día.

ritonavir

Cuando se coadministró lopinavir/ritonavir con una dosis adicional de ritonavir (100 mg 2 veces al día), se observó un aumento en el AUC de lopinavir en un 33 % y en la C min en un 64 % en comparación con aquellos que usaron solo lopinavir/ritonavir a una dosis adicional. dosis de 400/100 mg 2 veces/día.

saquinavir

Lopinavir/ritonavir aumenta la concentración de saquinavir (el uso de saquinavir en una dosis de 800 mg 2 veces al día en combinación con lopinavir/ritonavir produce un aumento en el AUC, C max y C min en comparación con tomar saquinavir en una dosis de 1200 mg 3 veces al día). Cuando se utiliza lopinavir/ritonavir en una dosis de 400/100 mg 2 veces al día, puede ser necesaria una reducción de la dosis de saquinavir. No se ha estudiado el uso de lopinavir/ritonavir en combinación con saquinavir una vez al día.

tipranavir

Con el uso simultáneo de tipranavir (500 mg 2 veces al día) con ritonavir (200 mg 2 veces al día) y lopinavir / ritonavir (400/100 mg 2 veces al día), el AUC y la C min disminuyen en un 55% y un 70%. respectivamente. Está contraindicado el uso concomitante de lopinavir/ritonavir y tipranavir con dosis bajas de ritonavir.

Inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C

Telaprevir

El uso concomitante de lopinavir/ritonavir con telaprevir produce una disminución de la C ss de telaprevir sin cambiar la C ss de lopinavir. No se recomienda el uso simultáneo.

boceprevir

El uso simultáneo de lopinavir/ritonavir con boceprevir produce una disminución de la C ss de boceprevir y lopinavir en el plasma sanguíneo. El uso concomitante de lopinavir/ritonavir con boceprevir está contraindicado.

Simeprevir

El uso concomitante de simeprevir con lopinavir/ritonavir puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de simeprevir. El uso concomitante de lopinavir/ritonavir y simeprevir está contraindicado.

Medicamentos antivirales: inhibidores del receptor de quimiocinas CCR5

maraviroc

El uso simultáneo de maraviroc con lopinavir/ritonavir provoca un aumento de la concentración de maraviroc en el plasma sanguíneo. Cuando se utiliza simultáneamente con lopinavir/ritonavir en una dosis de 400/100 mg 2 veces al día, se debe reducir la dosis de maraviroc. La dosis de maraviroc debe ajustarse de acuerdo con sus instrucciones de uso.

Inhibidores de la integrasa

raltegravir

Cuando lopinavir/ritonavir se coadministra con raltegravir, no hay cambios en el AUC y la Cmax de raltegravir. Hubo una disminución del C12 de raltegravir en un 30%. No se observaron cambios en los parámetros farmacocinéticos de lopinavir. No es necesario ajustar la dosis de lopinavir/ritonavir cuando se usa concomitantemente con raltegravir.

Otras drogas

Analgésicos narcóticos

Fentanilo

Porque Lopinavir/ritonavir inhibe la isoenzima CYP3A4, posiblemente aumentando la concentración de fentanilo en el plasma sanguíneo. Si lopinavir/ritonavir y fentanilo se usan concomitantemente, controle de cerca los efectos terapéuticos y adversos (incluida la depresión respiratoria).

Fármacos antiarrítmicos

Bepridil, lidocaína y quinidina

Cuando se administra concomitantemente con lopinavir/ritonavir, las concentraciones de bepridil, lidocaína y quinidina pueden aumentar. Se requiere precaución al usar estos medicamentos; Si es posible, se deben controlar sus concentraciones plasmáticas terapéuticas.

digoxina

Existe evidencia en la literatura de que el uso simultáneo de ritonavir (300 mg cada 12 horas) y digoxina provocó un aumento significativo de la concentración de digoxina en sangre. Se debe tener precaución al utilizar lopinavir/ritonavir concomitantemente con digoxina y controlar las concentraciones séricas de digoxina.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT.

Bajo la influencia de lopinavir/ritonavir, las concentraciones de feniramina, quinidina, eritromicina y claritromicina pueden aumentar con la posterior prolongación del intervalo QT y el desarrollo de efectos secundarios cardíacos. Se debe tener especial precaución al coadministrar lopinavir/ritonavir con fármacos que prolongan el intervalo QT.

Dasatinib, nilotinib, vincristina, vinblastina

Es posible que las concentraciones séricas de los medicamentos anteriores puedan aumentar cuando se usan concomitantemente con lopinavir/ritonavir, lo que puede provocar efectos secundarios característicos de estos medicamentos contra el cáncer. La dosis de nilotinib y dasatinib debe ajustarse de acuerdo con las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Anticoagulantes

Puede haber un efecto sobre las concentraciones de warfarina cuando se usa concomitantemente con lopinavir/ritonavir. Se recomienda controlar el índice internacional normalizado (INR).

Rivaroxabán

El uso concomitante de rivaroxaban con lopinavir/ritonavir puede provocar un aumento de la concentración plasmática de rivaroxaban, lo que puede provocar un mayor riesgo de hemorragia. No se recomienda el uso simultáneo.

Anticonvulsivos (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina)

Se sabe que estos fármacos pueden inducir la isoenzima CYP3A4 y, por tanto, reducir la concentración de lopinavir. Está contraindicado el uso simultáneo de lopinavir/ritonavir 1 vez/día en combinación con fenobarbital, fenitoína o carbamazepina.

Además, el uso simultáneo de fenitoína y lopinavir/ritonavir produce una disminución moderada de la Css de fenitoína. Cuando se usa fenitoína concomitantemente con lopinavir/ritonavir, se deben controlar las concentraciones plasmáticas de fenitoína.

Lamotrigina y ácido valproico.

Se observaron concentraciones reducidas de lamotrigina y ácido valproico cuando se coadministraron con lopinavir/ritonavir; la reducción de las concentraciones de lamotrigina alcanzó el 50%. Estas combinaciones de medicamentos deben usarse con precaución. Cuando estos medicamentos se usan concomitantemente con lopinavir/ritonavir, especialmente durante la selección de dosis, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina o ácido valproico, así como controlar sus concentraciones plasmáticas.

Para pacientes que inician o suspenden Kaletra mientras toman una dosis de mantenimiento de lamotrigina, Puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina si se le recetó además Kaletra. Si se suspende Kaletra, se debe reducir la dosis de lamotrigina. Se deben controlar las concentraciones plasmáticas de lamotrigina antes de la coadministración con Kaletra, durante las primeras 2 semanas de coadministración o durante 2 semanas después de la interrupción de Kaletra para determinar si es necesario un cambio de dosis de lamotrigina.

En pacientes que toman Kaletra y a quienes también se les prescribe lamotrigina., no es necesario ajustar la dosis de lamotrigina.

Antidepresivos

Bupropión

El uso concomitante de bupropión con lopinavir/ritonavir reduce las concentraciones plasmáticas de bupropión y su metabolito activo (hidroxibupropión). Si es necesario el uso concomitante de lopinavir/ritonavir con bupropión, se debe realizar bajo estrecha vigilancia clínica para comprobar la eficacia del bupropión sin exceder la dosis recomendada, a pesar del aumento observado en el metabolismo.

trazodona

El uso concomitante de ritonavir y trazodona puede provocar un aumento de las concentraciones de trazodona. Efectos secundarios observados: náuseas, mareos, disminución de la presión arterial y desmayos. Utilice trazodona con un inhibidor de CYP3A4, como lopinavir/ritonavir, con precaución y reduciendo la dosis de trazodona si es necesario.

Antipsicóticos

Quetiapina, blonanserina, pimozida

Porque Lopinavir/ritonavir es un inhibidor de la isoenzima CYP3A; las concentraciones plasmáticas de quetiapina, blonanserina y pimozida pueden aumentar. Está contraindicado el uso simultáneo de lopinavir/ritonavir y quetiapina, blonanserina y pimozida.

Píldoras para dormir

Midazolam y triazolam orales

Porque Lopinavir/ritonavir inhibe la isoenzima CYP3A; las concentraciones plasmáticas de midazolam y triazolam pueden aumentar, aumentando el riesgo de sedación grave e insuficiencia respiratoria. Está contraindicado el uso simultáneo de lopinavir/ritonavir y los fármacos midazolam y triazolam.

Midazolam para uso parenteral

Kaletra y midazolam para administración parenteral deben usarse con precaución. El tratamiento con midazolam debe administrarse en una unidad de cuidados intensivos o entorno similar que pueda proporcionar supervisión clínica y equipo médico adecuado en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Es necesario ajustar la dosis de midazolam si se utiliza más de una inyección.

Estimulantes de la motilidad gastrointestinal, incl. eméticos

cisaprida

Porque Lopinavir/ritonavir inhibe la isoenzima CYP3A, la concentración de cisaprida en el plasma sanguíneo puede aumentar, aumentando el riesgo de arritmias graves. El uso concomitante de lopinavir/ritonavir y cisaprida está contraindicado.

Agonistas adrenérgicos beta 2

Salmeterol

Porque Lopinavir/ritonavir inhibe la isoenzima CYP3A, la concentración de salmeterol en el plasma sanguíneo puede aumentar. El uso concomitante de lopinavir/ritonavir y salmeterol puede provocar un mayor riesgo de efectos cardiovasculares adversos relacionados con el salmeterol, incluida la prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal. El uso simultáneo de lopinavir/ritonavir y salmeterol está contraindicado.

Bloqueadores alfa 1

Alfuzosina

Porque Lopinavir/ritonavir inhibe la isoenzima CYP3A; las concentraciones plasmáticas de alfuzosina pueden aumentar, aumentando el riesgo de hipotensión grave. Está contraindicado el uso concomitante de lopinavir/ritonavir y alfuzosina.

Fármacos antiarrítmicos

Amiodarona

Porque Lopinavir/ritonavir inhibe la isoenzima CYP3A, la concentración de amiodarona en el plasma sanguíneo puede aumentar, aumentando el desarrollo de arritmias y otras reacciones adversas asociadas con el uso de amiodarona. El uso concomitante de lopinavir/ritonavir y amiodarona está contraindicado.

Alcaloides del cornezuelo de centeno

Ergotamina, dihidroergotamina, ergometrina y metilergometrina.

Porque Lopinavir/ritonavir inhibe el CYP3A y las concentraciones plasmáticas de ergotamina, dihidroergotamina, ergometrina y metilergometrina pueden aumentar, aumentando el riesgo de toxicidad por alcaloides del cornezuelo de centeno, incluidos vasoespasmo e isquemia. Está contraindicado el uso concomitante de lopinavir/ritonavir y alcaloides del cornezuelo de centeno.

Agentes antifúngicos

Las concentraciones séricas de itraconazol y ketoconazol pueden aumentar cuando se administran concomitantemente con lopinavir/ritonavir. El uso de itraconazol y ketoconazol en dosis altas (>200 mg/día) en combinación con lopinavir/ritonavir está contraindicado.

voriconazol

El estudio demostró que la coadministración de ritonavir 100 mg cada 12 horas redujo el AUC en estado estacionario de voriconazol en un promedio del 39%; Por tanto, el uso concomitante de lopinavir/ritonavir y voriconazol está contraindicado.

Medicamentos para el tratamiento de la gota.

Con el uso simultáneo de colchicina con lopinavir/ritonavir, es posible un aumento de la concentración de colchicina en el plasma sanguíneo. La prescripción y selección de dosis de colchicina debe realizarse de acuerdo con sus instrucciones de uso. No se recomienda el uso concomitante debido a los efectos adversos de la colchicina asociados con toxicidad neuromuscular (incluida rabdomiólisis), especialmente en pacientes con insuficiencia renal y hepática.

Medicamentos antibacterianos

Lopinavir/ritonavir puede provocar un aumento moderado del AUC de claritromicina. En pacientes con insuficiencia renal (con CC<30 мл/мин) или печени следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

ácido fusídico

Porque Lopinavir/ritonavir es un inhibidor de la isoenzima CYP3A, la concentración de ácido fusídico en el plasma sanguíneo puede aumentar. El uso concomitante de lopinavir/ritonavir con ácido fusídico está contraindicado debido al mayor riesgo de efectos secundarios asociados con el uso de ácido fusídico, en particular necrosis aguda del músculo esquelético. Cuando se utiliza ácido fusídico para tratar infecciones musculoesqueléticas, donde la coadministración con lopinavir/ritonavir es inevitable, es necesaria una monitorización cuidadosa de los efectos secundarios musculoesqueléticos y del tejido conectivo.

Medicamentos contra la tuberculosis

Rifabutina

Con el uso simultáneo de rifabutina y lopinavir/ritonavir durante 10 días, la Cmax y el AUC de rifabutina (fármaco sin cambios y metabolito activo 25-O-desacetilo) aumentaron 3,5 y 5,7 veces, respectivamente. Con base en estos datos, se recomienda una reducción de la dosis de rifabutina del 75% (es decir, 150 mg en días alternos o 3 veces por semana) cuando se usa con lopinavir/ritonavir. Puede ser necesaria una reducción adicional de la dosis de rifabutina. Debido al potencial de aumento de los efectos de la rifabutina, se deben controlar cuidadosamente los efectos secundarios relacionados con la rifabutina (incluidas neutropenia y uveítis). Puede ser necesaria una reducción adicional de la dosis de rifabutina. Se recomienda una reducción de la dosis de rifabutina a 150 mg dos veces por semana en pacientes que no toleran 150 mg dos veces por semana. Debe tenerse en cuenta que la pauta posológica de 150 mg 2 veces por semana puede no proporcionar el efecto terapéutico óptimo de la rifabutina, lo que puede provocar el desarrollo de resistencias y el fracaso del tratamiento. No es necesario cambiar la dosis de Kaletra.

Rifampicina

El uso simultáneo de rifampicina con lopinavir/ritonavir a una dosis estándar se acompaña de una disminución dosis-dependiente de la concentración de lopinavir en plasma en comparación con el uso de lopinavir/ritonavir a una dosis estándar de 400/100 mg sin rifampicina. El uso de rifampicina con lopinavir/ritonavir en una dosis estándar puede provocar una pérdida de la respuesta virológica y un posible desarrollo de resistencia a lopinavir/ritonavir o a la clase de inhibidores de la proteasa del VIH u otros fármacos antirretrovirales utilizados concomitantemente. Está contraindicado el uso concomitante de rifampicina con lopinavir/ritonavir a dosis estándar.

Con el uso simultáneo de rifampicina con lopinavir/ritonavir (800/200 mg 2 veces/día), la disminución de la concentración plasmática de lopinavir alcanzó el 57% en comparación con el uso de lopinavir/ritonavir a una dosis de 400/100 mg 2 veces/día sin administración simultánea de rifampicina. Con el uso simultáneo de rifampicina con lopinavir/ritonavir en una dosis de 400/400 mg 2 veces/día, la disminución correspondiente en la concentración de lopinavir en el plasma sanguíneo alcanzó el 7% en comparación con la toma de lopinavir/ritonavir en una dosis de 400/100. mg 2 veces/día sin administración simultánea de rifampicina.

En estudios con dosis más altas de lopinavir/ritonavir, se observaron niveles elevados de ALT y AST cuando se coadministraron con rifampicina; este fenómeno puede depender de la secuencia de dosificación.

Si es necesario el uso simultáneo de lopinavir/ritonavir y rifampicina, se debe iniciar lopinavir/ritonavir con una dosis estándar de 400/100 mg 2 veces al día aproximadamente 10 días antes de comenzar con rifampicina, y la dosis de lopinavir/ritonavir solo se debe aumentar gradualmente. después del inicio del tratamiento con rifampicina. Es necesario un control cuidadoso de la función hepática.

El ajuste de dosis de Kaletra 400 mg/400 mg (es decir, Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) 2 veces al día permitió compensar el efecto del inductor de CYP3A4, rifampicina. Sin embargo, con este régimen de dosificación, la actividad ALT/AST puede aumentar y los trastornos gastrointestinales pueden aumentar. Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de lopinavir/ritonavir y rifampicina. Es necesario el seguimiento clínico. Se deben realizar ajustes en la dosis de Kaletra después de comenzar con rifampicina.

bedaquilina

En un estudio en voluntarios sanos, 400 mg de bedaquilina administrados una vez y 400/100 mg de lopinavir/ritonavir dos veces al día durante 24 días dieron como resultado un aumento del 22 % en el AUC de bedaquilina. Bedaquilina se debe utilizar con precaución junto con lopinavir/ritonavir, y sólo si el beneficio del uso conjunto supera el riesgo potencial de reacciones adversas (ver sección "Instrucciones especiales" y la subsección "Con precaución" en la sección "Contraindicaciones").

Delamanid

No se han realizado estudios de interacción de delamanid con ritonavir solo. En estudios en voluntarios sanos, se utilizaron 100 mg de delamanid dos veces al día y lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día durante 14 días y se observó un ligero aumento en las concentraciones de delamanid y su metabolito (DM-6705). Si el uso de delamanid y ritonavir es realmente necesario, se debe realizar una monitorización del ECG durante todo el tratamiento con delamanid debido al riesgo de prolongación del intervalo QTc asociado con el metabolito DM-6705.

La concentración terapéutica de atovacuona puede reducirse cuando se usa concomitantemente con lopinavir/ritonavir. Es posible que sea necesario aumentar la dosis de atovacuona.

Medicamentos glucocorticoides (GCS)

dexametasona puede provocar un aumento de la actividad de la isoenzima CYP3A y una disminución de la concentración de lopinavir. Es necesario controlar la actividad antiviral.

fluticasona

El uso concomitante de lopinavir/ritonavir y fluticasona puede aumentar significativamente las concentraciones plasmáticas de fluticasona y disminuir las concentraciones séricas de cortisol. Debe usarse con precaución. Se recomienda considerar alternativas a la fluticasona, especialmente si se requiere un uso prolongado.

Con el uso simultáneo de ritonavir con formas intranasales e inhaladas de fluticasona y budesonida, se han informado efectos sistémicos de GCS, incluido el síndrome de Cushing y la supresión suprarrenal. No se recomienda el uso concomitante de lopinavir/ritonavir y fluticasona, así como de otros corticosteroides que se metabolizan por CYP3A4, como la budesonida, a menos que los beneficios potenciales de dicha terapia superen el riesgo de los efectos sistémicos de los corticosteroides, incluido el síndrome de Cushing y la supresión suprarrenal.

Se debe tener especial precaución con el uso simultáneo de lopinavir/ritonavir y cualquier corticosteroides para inhalación e intranasal.

Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de GCS con un control cuidadoso de las reacciones locales y generales o cambiando a GCS que no sea un sustrato para la isoenzima CYP3A4 (por ejemplo, beclometasona). Si se interrumpe el tratamiento con GCS, se debe realizar una reducción gradual de la dosis durante un período prolongado.

Bloqueadores lentos de los canales de calcio

felodipino, nifedipino, nicardipino

Puede haber un aumento en las concentraciones serológicas de estos medicamentos cuando se toma lopinavir/ritonavir. Se requiere vigilancia clínica cuando se coadministra con lopinavir/ritonavir.

Inhibidores de la PDE5

Se debe tener especial precaución al utilizar sildenafil y tadalafil para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que toman lopinavir/ritonavir. El uso concomitante de lopinavir/ritonavir con estos fármacos puede aumentar significativamente sus concentraciones, lo que puede provocar una mayor incidencia de efectos secundarios como hipotensión y erección prolongada.

avanafilo

Se espera que el uso concomitante de lopinavir/ritonavir con avanafil dé lugar a un aumento significativo de las concentraciones séricas de avanafil. El uso concomitante de avanafil y lopinavir/ritonavir está contraindicado.

Sildenafilo

Sildenafil debe usarse con precaución en dosis reducidas (25 mg cada 48 horas) para el tratamiento de la disfunción eréctil y los efectos secundarios deben controlarse con frecuencia. El uso de sildenafil para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar mientras se toma lopinavir/ritonavir está contraindicado.

Tadalafilo

El uso de tadalafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar mientras se toma lopinavir/ritonavir está contraindicado. Utilice tadalafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil con precaución en dosis reducidas (no más de 10 mg cada 72 horas) y controle los efectos secundarios con más frecuencia.

Vardenafilo

El uso concomitante con lopinavir/ritonavir está contraindicado.

Medicamentos a base de plantas medicinales.

En pacientes que reciben tratamiento con lopinavir/ritonavir, el uso simultáneo de medicamentos que contengan hierba de San Juan está contraindicado porque esta combinación puede ayudar a reducir las concentraciones plasmáticas de lopinavir/ritonavir. Este efecto puede ocurrir debido a la inducción de la isoenzima CYP3A4 y puede provocar la pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencia.

Si el paciente ya está tomando hierba de San Juan y se le receta lopinavir/ritonavir, entonces es necesario suspender la hierba de San Juan y comprobar el nivel de carga viral. Cuando se suspenden los medicamentos que contienen hierba de San Juan, la concentración de lopinavir/ritonavir en el plasma sanguíneo puede aumentar. Puede ser necesario un ajuste de dosis de lopinavir/ritonavir. El efecto inductor puede persistir durante al menos 2 semanas después de finalizar el tratamiento con hierba de San Juan. Se recomienda prescribir lopinavir/ritonavir 2 semanas después de suspender los preparados de hierba de San Juan.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa

Lopinavir/ritonavir puede causar un aumento significativo en las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por la isoenzima CYP3A4, como lovastatina y simvastatina. Un aumento en las concentraciones de estos medicamentos puede conducir al desarrollo de miopatía, incluido. rabdomiólisis, por lo que está contraindicada su combinación con lopinavir/ritonavir. El metabolismo de rosuvastatina, que depende menos de la isoenzima CYP3A4, debe usarse junto con ritonavir/lopinavir con precaución en dosis mínimas. Cuando se toma en combinación con lopinavir/ritonavir, se observó un aumento en la Cmax y el AUC de atorvastatina de 4,7 y 5,9 veces, respectivamente, lo que aumenta el riesgo de desarrollar reacciones adversas graves de miopatía y rabdomiólisis.

El uso concomitante de atorvastatina con lopinavir/ritonavir está contraindicado.

No hubo signos de interacción clínicamente significativa entre lopinavir/ritonavir y pravastatina. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende de la isoenzima CYP3A4, por lo que no se espera interacción con lopinavir/ritonavir. Si está indicado el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa durante el uso de lopinavir/ritonavir, se recomienda utilizar pravastatina o fluvastatina.

Inmunosupresores

Las concentraciones de estos fármacos (p. ej., ciclosporina, tacrolimus y sirolimus) pueden aumentar cuando se administran concomitantemente con lopinavir/ritonavir. Se recomienda un control más frecuente de las concentraciones terapéuticas hasta que se estabilicen las concentraciones sanguíneas de estos fármacos.

Antihistamínicos

Astemizol y terfenadina

Porque Lopinavir/ritonavir inhibe la isoenzima CYP3A, la concentración de astemizol y terfenadina en el plasma sanguíneo puede aumentar, aumentando el riesgo de arritmias graves. Está contraindicado el uso simultáneo de lopinavir/ritonavir y los fármacos astemizol y terfenadina.

Metadona

Se sabe que lopinavir/ritonavir reduce las concentraciones plasmáticas de metadona. Se recomienda controlar las concentraciones plasmáticas de metadona.

Buprenorfina

Cuando se usa buprenofrina en una dosis de 16 mg 1 vez al día, no es necesario cambiar la dosis.

Anticonceptivos orales y anticonceptivos en parche.

Porque Las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol pueden reducirse cuando lopinavir/ritonavir se coadministra con anticonceptivos orales o parches anticonceptivos que contienen estrógenos, y se deben utilizar métodos anticonceptivos alternativos o adicionales.

Vasodilatadores

Con el uso simultáneo de bosentan en combinación con lopinavir/ritonavir, se observó un aumento en la Cmax y el AUC de bosentan de 6 y 5 veces, respectivamente. Se debe tener precaución cuando se utiliza bosentan concomitantemente con lopinavir/ritonavir. Si es necesaria la coadministración, controle la eficacia de la terapia antiviral y los efectos secundarios específicos de bosentan, especialmente durante la primera semana de coadministración. La prescripción y selección de dosis de bosentan debe realizarse de acuerdo con sus instrucciones de uso.

No se espera ninguna interacción clínicamente significativa.

Los estudios no han revelado interacciones clínicamente significativas entre lopinavir/ritonavir y desipramina, raltegravir, omeprazol y ranitidina.

Según la información metabólica, no se espera ninguna interacción clínicamente significativa entre lopinavir/ritonavir y fluvastatina, dapsona, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicina o fluconazol en pacientes con función renal y hepática normal.

Instrucciones especiales

Disfunción hepática

Lopinavir/ritonavir se metaboliza predominantemente en el hígado. Por lo tanto, se debe tener especial precaución al prescribir Kaletra a pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. El uso de lopinavir/ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Los datos farmacocinéticos indican que en pacientes VIH positivos con hepatitis C e insuficiencia hepática leve o moderada, es posible aumentar la concentración de lopinavir en el plasma sanguíneo en aproximadamente un 30%, así como reducir su unión a las proteínas plasmáticas. Si el paciente tiene hepatitis B o C o un aumento significativo de la actividad de las aminotransferasas antes de comenzar el tratamiento, existe un mayor riesgo de que aumente aún más.

Los pacientes con trastornos hepáticos preexistentes, incluida la hepatitis crónica, tienen una mayor incidencia de disfunción hepática durante la terapia antirretroviral combinada. Por lo tanto, se debe realizar una monitorización cuidadosa de acuerdo con la práctica clínica habitual. Si la condición del paciente empeora, se debe suspender el tratamiento con lopinavir/ritonavir.

Los pacientes infectados por el VIH con hepatitis B o C crónica que reciben terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos secundarios graves y potencialmente mortales. Por lo general, se observaron en pacientes con infección progresiva por VIH y hepatitis crónica o cirrosis concomitante que recibieron una terapia farmacológica excesiva. No se ha establecido la relación causa-efecto de estos casos con el tratamiento con lopinavir/ritonavir.

Se han notificado casos de aumento de la actividad de las transaminasas con o sin un aumento simultáneo de las concentraciones de bilirrubina dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento con lopinavir/ritonavir en combinación con otros agentes antivirales. En algunos casos, la disfunción hepática fue grave, pero no se ha establecido la relación causal de tales casos con el tratamiento con lopinavir/ritonavir.

En tales situaciones, es aconsejable controlar la actividad de AST/ALT con más frecuencia, especialmente en los primeros meses después de la administración de lopinavir/ritonavir.

disfunción renal

Dado que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal. Porque Lopinavir y ritonavir se unen activamente a las proteínas plasmáticas y es poco probable que se eliminen significativamente mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Diabetes mellitus/hiperglucemia

En el período poscomercialización, se han notificado casos de desarrollo y descompensación de diabetes mellitus e hiperglucemia en pacientes infectados por el VIH que recibían inhibidores de la proteasa. Para tratar estas afecciones, en algunos casos fue necesario prescribir insulina o fármacos hipoglucemiantes orales, o aumentar sus dosis. En algunos casos, se desarrolló cetoacidosis diabética. En algunos pacientes, la hiperglucemia persistió después de la interrupción del inhibidor de la proteasa. Estos casos fueron reportados de forma voluntaria, por lo que no es posible valorar su frecuencia y relación con el tratamiento con inhibidores de proteasa. Cuando se utiliza lopinavir/ritonavir en pacientes con diabetes mellitus, es necesario controlar las concentraciones de glucosa en sangre.

Pancreatitis

Se ha observado pancreatitis en pacientes que reciben lopinavir/ritonavir, incluidos pacientes con hipertrigliceridemia grave. Se han reportado casos fatales. Aunque no se ha establecido la relación de este efecto secundario con lopinavir/ritonavir, un aumento significativo de las concentraciones de triglicéridos es un factor de riesgo para el desarrollo de pancreatitis. Los pacientes con infección por VIH avanzada tienen un mayor riesgo de desarrollar hipertrigliceridemia y pancreatitis, y los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de recaída durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir. Se debe controlar a los pacientes que experimenten náuseas, vómitos, dolor abdominal o anomalías de laboratorio (p. ej., niveles elevados de lipasa o amilasa) y, si se confirma el diagnóstico de pancreatitis, se debe suspender el tratamiento con Kaletra.

Resistencia/resistencia cruzada

Al estudiar los inhibidores de la proteasa, se observó resistencia cruzada de diversa gravedad. Actualmente se está estudiando el efecto de lopinavir/ritonavir sobre la eficacia de la terapia posterior con otros inhibidores de la proteasa.

Hemofilia

En pacientes con hemofilia tipos A y B, se han descrito casos de hemorragia durante el tratamiento con inhibidores de la proteasa, incluida la formación espontánea de hematomas subcutáneos y el desarrollo de hemartrosis. A algunos pacientes se les administraron dosis adicionales de factor VIII. En más de la mitad de los casos descritos se continuó o se reanudó el tratamiento con inhibidores de la proteasa. No se ha establecido la relación causa-efecto o el mecanismo para el desarrollo de tales eventos adversos durante el tratamiento con inhibidores de la proteasa.

Prolongación del intervalo PR

Mientras tomaban lopinavir/ritonavir, algunos pacientes experimentaron una prolongación asintomática moderada del intervalo PR. Raramente se han notificado casos de bloqueo AV de segundo y tercer grado con lopinavir/ritonavir en pacientes con enfermedad cardíaca orgánica y trastornos preexistentes del sistema de conducción cardíaca o en pacientes que toman medicamentos que prolongan el intervalo PR (como verapamilo o atazanavir). Lopinavir/ritonavir debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

Electrocardiograma

El intervalo QT c F (ajustado por Fridericius) se evaluó en un estudio cruzado, aleatorizado, controlado con placebo y con control activo (moxifloxacina 400 mg una vez al día) en 39 voluntarios adultos sanos. Se tomaron 10 mediciones durante 12 horas el tercer día del estudio. La desviación estándar máxima del QT c F en comparación con placebo fue de 3,6 (6,3) ms y 13,1 (15,8) ms para dosis de 400/100 mg 2 veces/día y 800/200 mg 2 veces/día de lopinavir/ritonavir, respectivamente. Los cambios observados con los dos regímenes de dosificación anteriores fueron aproximadamente 1,5 y 3 veces mayores que los observados con lopinavir/ritonavir en las dosis recomendadas una vez al día o dos veces al día en estado estacionario. Ninguno de los pacientes tuvo un aumento en el intervalo QT c F >60 ms respecto al valor inicial; el intervalo QT c F no superó el umbral potencialmente clínicamente significativo de 500 ms.

En este estudio, los pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir también experimentaron un aumento moderado en el intervalo PR el día 3. El intervalo PR máximo fue de 286 ms y no se observó desarrollo de bloqueo AV de grado II o III.

Redistribución de grasas

En el contexto de la terapia antirretroviral, se observó redistribución/acumulación de tejido adiposo con depósito en las partes centrales del cuerpo, espalda, cuello, aparición de “joroba de búfalo”, disminución de los depósitos de grasa en la cara y las extremidades. , glándulas mamarias agrandadas y cushingoides. Se desconocen el mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos adversos. No se ha establecido su relación con la terapia con Kaletra.

El alto riesgo de desarrollar lipodistrofia está asociado con características individuales, como la vejez, la terapia concomitante (terapia antirretroviral a largo plazo y trastornos metabólicos asociados). El examen clínico debe incluir la evaluación tanto de los signos físicos de redistribución de grasas como de los parámetros de laboratorio (medición de los lípidos séricos en ayunas y las concentraciones de glucosa en sangre). El tratamiento de los trastornos lipídicos debe realizarse de acuerdo con la práctica clínica habitual.

Aumento de la concentración de lípidos.

El tratamiento con lopinavir/ritonavir produjo un aumento de las concentraciones de colesterol total y triglicéridos. Se deben controlar las concentraciones de triglicéridos y colesterol antes de iniciar el tratamiento con lopinavir/ritonavir y regularmente durante el tratamiento. En presencia de trastornos lipídicos, está indicada la terapia adecuada. Se debe tener especial precaución al prescribir lopinavir/ritonavir a pacientes con concentraciones iniciales elevadas de lípidos en sangre y antecedentes de trastornos metabólicos de los lípidos. El tratamiento de los trastornos del metabolismo de los lípidos debe realizarse de acuerdo con la práctica clínica habitual (ver sección "Interacciones medicamentosas. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa")

Síndrome de reconstitución inmune

En pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada, incl. con el uso de lopinavir/ritonavir se observó el desarrollo del síndrome de reconstitución inmune. En el contexto de restauración de la función inmune al inicio de la terapia antirretroviral combinada, puede haber una exacerbación de infecciones oportunistas asintomáticas o residuales (causadas por patógenos como Mycobacterium avium , citomegalovirus, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) o Mycobacterium tuberculosis), que pueden requerir exámenes y tratamientos adicionales.

En el contexto del desarrollo del síndrome de reconstitución inmune, se ha observado el desarrollo de enfermedades autoinmunes como la enfermedad de Graves, la polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré; sin embargo, el período de aparición de estos fenómenos puede variar significativamente y puede ser de varios meses desde el inicio de la terapia.

osteonecrosis

Se sabe que muchos factores influyen en la etiología de la osteonecrosis (toma de corticosteroides, abuso de alcohol, IMC elevado, inmunosupresión grave y otros). En particular, se han notificado casos de osteonecrosis en pacientes con infección progresiva por VIH y/o uso prolongado de terapia antirretroviral combinada. Por lo tanto, se debe recomendar a estos pacientes que consulten a un médico si experimentan dolor, rigidez en las articulaciones y alteración de la función motora.

Uso en pacientes de edad avanzada

El número de pacientes de 65 años o más fue insuficiente para evaluar posibles diferencias en su respuesta al tratamiento con lopinavir/ritonavir en comparación con la de pacientes más jóvenes. Se debe tener precaución al utilizar lopinavir/ritonavir en pacientes de edad avanzada, dada la mayor incidencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, enfermedades concomitantes y terapia concomitante.

Uso en niños

No se ha establecido la seguridad y el perfil farmacocinético de lopinavir/ritonavir en niños menores de 6 meses. En niños infectados por VIH de edades comprendidas entre 6 meses y 18 años, el perfil de efectos secundarios en el estudio clínico fue similar al de los adultos.

El uso de lopinavir/ritonavir una vez al día en niños está contraindicado.

Interacción

Medicamentos cuyo uso simultáneo con lopinavir/ritonavir está contraindicado: astemizol, blonanserina, terfenadina, midazolam (oral), triazolam, cisaprida, pimozida, salmeterol, sildenafil (sólo si se utiliza para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, consulte la sección "Interacciones medicamentosas"), tadalafilo (sólo si se utiliza para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, consulte la sección "Interacciones medicamentosas"), vardenafil, avanafil, voriconazol, alcaloides del cornezuelo de centeno (por ejemplo, ergotamina y dihidroergotamina, ergometrina y metilergometrina), inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina), fosamprenavir, alfuzosina, ácido fusídico, amiodarona, quetiapina. , hierba de San Juan, boceprevir, ketoconazol e itraconazol en dosis altas (más de 200 mg/día), uso de una dosis estándar de Kaletra con rifampicina, uso de Kaletra y tipranavir con ritonavir en dosis bajas, uso de Kaletra 1 vez / días en combinación con carbamazepina, fenobarbital o fenitoína, uso del medicamento Kaletra 1 vez al día en combinación con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir, simeprevir.

Medicamentos cuyo uso simultáneo con lopinavir/ritonavir no se recomienda: uso simultáneo de lopinavir/ritonavir y fluticasona, así como otros corticosteroides que se metabolizan por la isoenzima CYP3A4, como la budesonida, a menos que los beneficios potenciales de dicha terapia superen el riesgo de los efectos sistémicos de los corticosteroides, incluido el síndrome de Cushing y la supresión suprarrenal. El uso concomitante de rivaroxaban y Kaletra puede aumentar el riesgo de hemorragia. No se recomienda el uso concomitante de Kaletra y colchicina debido al potencial de aumento de la toxicidad neuromuscular de la colchicina (incluida rabdomiolisis), especialmente en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Medicamentos que deben usarse con precaución cuando se usan concomitantemente con lopinavir/ritonavir: verapamilo, atazanavir, feniramina, quinidina, eritromicina, claritromicina, uso simultáneo con medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil, en concreto sildenafil, tadalafil, uso simultáneo con fentanilo, rosuvastatina, bupropión, uso simultáneo con medicamentos antiarrítmicos como bepridil, lidocaína y quinidina, uso simultáneo con digoxina, lamotrigina, ácido valproico, trazodona.

Impacto en la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

Durante el período de tratamiento, se debe tener cuidado al conducir vehículos y realizar otras actividades potencialmente peligrosas que requieran mayor concentración y velocidad de reacciones psicomotoras. Si se desarrollan efectos secundarios que puedan afectar estas capacidades (por ejemplo, mareos), se recomienda abstenerse de conducir vehículos y utilizar maquinaria. No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria.

Embarazo y lactancia

Embarazo

Los efectos de lopinavir/ritonavir se evaluaron en 3.366 mujeres embarazadas. Los datos disponibles indican que lopinavir/ritonavir no aumenta el riesgo de malformaciones congénitas mayores en general en comparación con la incidencia inicial de malformaciones congénitas. Si es necesario, se puede utilizar lopinavir/ritonavir durante el embarazo.

Periodo de lactancia

Los estudios en ratas han demostrado que lopinavir se excreta en la leche materna. No se sabe si este fármaco se excreta en la leche humana. Las mujeres deben dejar de amamantar.

Uso en la infancia

El uso del medicamento en niños menores de 3 años está contraindicado (a los niños de 6 meses a 3 años se les prescribe el medicamento en forma farmacéutica de solución oral).

Está contraindicado el uso de Kaletra una vez al día en niños y adolescentes menores de 18 años.

Para la función renal alterada

No se ha estudiado la farmacocinética de lopinavir en pacientes con insuficiencia renal. Dado que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal.

Condiciones y periodos de almacenamiento.

El medicamento debe almacenarse fuera del alcance de los niños a una temperatura de 15° a 30°C. Vida útil – 3 años. No lo use después de la fecha de vencimiento indicada en el paquete.