W przypadku jakich infekcji należy stosować Kaletra? Kaletra: co musisz wiedzieć o tym leku? Zespół rekonstrukcji immunologicznej

Aktywne składniki

Rytonawir
- lopinawir

Forma wydania, skład i opakowanie

Tabletki powlekane jasnoróżowy, owalny, z wygrawerowanym logo Abbott i napisem „AC” po jednej stronie.

Substancje pomocnicze: kopowidon K28 – 426,9 mg, laurynian sorbitanu – 41,95 mg, krzemionka koloidalna – 6 mg; druga warstwa: stearylofumaran sodu – 6,15 mg, koloidalny dwutlenek krzemu – 4 mg.

Skład powłoki filmowej: Opadry II różowy 85F14399 – 15 mg (alkohol poliwinylowy – 40%, dwutlenek tytanu – 24,85%, talk – 14,8%, makrogol 3350 – 20,2%, barwnik czerwony tlenek żelaza (E172) – 0,15%).

60 szt. - butelki z polietylenu dużej gęstości (1) - opakowania kartonowe.

efekt farmakologiczny

Łączny lek przeciwwirusowy, który zawiera lopinawir i rytonawir.

Lopinawir jest inhibitorem proteazy HIV-1 i HIV-2 ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) i zapewnia działanie przeciwwirusowe leku. Hamowanie proteaz HIV zapobiega syntezie białek wirusowych i zapobiega rozszczepieniu polipeptydu gag-pol, co prowadzi do powstania niedojrzałego wirusa niezdolnego do infekcji.

Rytonawir hamuje metabolizm lopinawiru w wątrobie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, co prowadzi do zwiększenia stężenia lopinawiru we krwi. Rytonawir jest także inhibitorem proteazy HIV.

Opór

Izolacja szczepów opornych in vitro

Wyizolowano szczep wirusa HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir in vitro. HIV-1 jest pasażowany in vitro w monoterapii z lopinawirem oraz w skojarzeniu lopinawiru z rytonawirem w stężeniach równoważnych stężeniom w osoczu obserwowanym podczas leczenia produktem Kaletra. Na podstawie badań genotypowych i fenotypowych podtypów wirusa izolowanych podczas pasażu można założyć, że obecność rytonawiru w tych stężeniach nie ma istotnego wpływu na izolację podtypów wirusów opornych na lopinawir. Ogólnie rzecz biorąc, badanie in vitro Charakterystyka fenotypowej oporności krzyżowej pomiędzy lopinawirem i innymi inhibitorami proteazy wskazuje, że zmniejszona wrażliwość na lopinawir jest ściśle związana ze zmniejszoną wrażliwością na rytonawir i indynawir, ale nie jest powiązana ze zmniejszoną wrażliwością na amprenawir, sakwinawir i nelfinawir.

Badanie oporności u pacjentów bez historii leczenia przeciwretrowirusowego

Podczas Badania kliniczne przy ograniczonej liczbie badanych szczepów nie zaobserwowano selektywnej oporności na lopinawir u pacjentów bez znaczącej oporności na inhibitory proteaz linia bazowa.

Badanie oporności u pacjentów leczonych inhibitorami proteaz

Pojawienie się oporności na lopinawir u pacjentów, u których leczenie podstawowe inhibitorami proteaz zakończyło się niepowodzeniem, badano w badaniach długoterminowych z udziałem 19 pacjentów leczonych inhibitorami proteaz, w dwóch badaniach II fazy i jednym badaniu III fazy. U pacjentów występowała niepełna supresja wirusa lub zjawisko odbicia wirusa wynikające z odpowiedzi na produkt Kaletra i wykazujące rosnącą oporność in vitro pomiędzy wartością wyjściową a odbiciem (definiowanym jako wystąpienie nowych mutacji lub dwukrotna zmiana wrażliwości fenotypowej na lopinawir). Wzrastająca oporność była charakterystyczna dla pacjentów charakteryzujących się obecnością początkowych szczepów, które uległy kilku mutacjom podczas leczenia inhibitorami proteaz, przy nie więcej niż 40-krotnym zmniejszeniu początkowej wrażliwości na lopinawir. Najczęściej występowały mutacje V82A, I54V i M46I. Zaobserwowano także mutacje L33F, I50V i V32I w połączeniu z I47V/A. W 19 szczepach zaobserwowano 3-/4-krotny wzrost stężenia 50% hamowania (IC50) w porównaniu ze szczepami oryginalnymi (od 6,2 do 43-krotny w porównaniu z dzikimi typami wirusa).

Istnieje genotypowa korelacja zmniejszonej wrażliwości fenotypowej na lopinawir w wirusach wyizolowanych po leczeniu innymi inhibitorami proteaz. In vitro Aktywność przeciwwirusową lopinawiru oceniano w stosunku do 112 szczepów wyizolowanych od pacjentów, którzy byli nieskutecznie leczeni jednym lub większą liczbą inhibitorów proteazy. W tej grupie następujące mutacje w proteazie HIV były powiązane ze zmniejszeniem in vitro wrażliwości na lopinawir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M. Mediana EC50 lopinawiru wobec izolatów z mutacjami 0-3, 4-5, 6-7 i 8-10 w powyższych pozycjach aminokwasów wyniosła odpowiednio 0,8, 2,7 i 13,5, czyli 44 razy więcej niż EC 50 dzikie typy wirusa HIV. Wszystkie 16 typów wirusów, które wykazały 20-krotny wzrost czułości, miało mutacje w pozycjach 10, 54, 63 oraz 82 i/lub 84. Ponadto zawierały medianę 3 mutacji w pozycjach aminokwasów 20, 24, 46, 53 , 71 i 90. Oprócz powyższych mutacji, u pacjentów leczonych inhibitorami proteaz i leczonych produktem Kaletra obserwowano mutacje V32I i I47A w nawracających szczepach o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir. U pacjentów leczonych produktem Kaletra zidentyfikowano mutacje I47A i L76V w szczepach nawracających o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir. Znaczenie poszczególnych mutacji lub zestawów mutacji może się zmieniać w miarę udostępniania większej ilości danych. Zawsze zaleca się sprawdzenie aktualnego systemu oceny wyników badań oporności.

Aktywność przeciwwirusowa lopinawiru u pacjentów nieskutecznie leczonych inhibitorami proteaz

Znaczenie kliniczne zmniejszonej wrażliwości na lopinawir in vitro badano poprzez ocenę odpowiedzi wirusologicznej na leczenie produktem Kaletra, z uwzględnieniem początkowego genotypu i fenotypu wirusa, u 56 pacjentów, u których nie uzyskano pozytywnego efektu leczenia różnymi inhibitorami proteaz. Wartość EC50 lopinawiru w oparciu o 56 oryginalnych szczepów wirusa przekraczała wartość EC50 dzikich typów wirusa HIV od 0,6 do 98 razy. Po 48 tygodniach leczenia produktem Kaletra, efawirenzem i nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy poziom RNA HIV w osoczu wynosił ≤ 400 kopii/ml u 93% (25/27), 73% (11/15) i 25% (2/8 ) pacjentów z odpowiednio mniej niż 10-krotnym, 10-40-krotnym i ponad 40-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na lopinawir w porównaniu ze wartością wyjściową. Ponadto odpowiedź wirusologiczną zaobserwowano u 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) pacjentów z 0-5, 6-7 i 8-10 mutacjami w powyższych mutacjach w proteazie HIV, co wiąże się ze zmniejszoną wrażliwością na lopinawir in vitro. Ponieważ pacjenci ci nie przyjmowali wcześniej leku Kaletra ani efawirenzu, część działania można przypisać działaniu przeciwwirusowemu efawirenzu, zwłaszcza u pacjentów z wysoce opornym typem wirusa. W badaniu nie uwzględniono grupy kontrolnej pacjentów, którzy nie przyjmowali leku Kaletra.

Opór krzyżowy

Skuteczność innych inhibitorów proteaz przeciwko szczepom, które po leczeniu produktem Kaletra rozwinęły oporność na lopinawir u pacjentów przyjmujących inhibitory proteaz: analizowano obecność oporności krzyżowej na inne inhibitory proteaz u 18 nawracających szczepów, które wykazywały zwiększoną oporność.

oporność na lopinawir w trzech badaniach II fazy i jednym badaniu II fazy dotyczącym produktu Kaletra u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy. Mediana IC50 lopinawiru dla tych 18 szczepów w stanie początkowym i podczas zjawiska odbicia wirusologicznego była wyższa w zakresie odpowiednio od 6,9 do 63 razy w porównaniu z dzikimi typami wirusa. Z reguły szczepy wykazujące odbicie wirusologiczne zarówno zachowują (z początkową opornością krzyżową), jak i rozwijają znaczną oporność na indynawir, sakwinawir i atazanawir. Zaobserwowano umiarkowane zmniejszenie aktywności amprenawiru przy medianie IC50 wynoszącej 3,7 do 8, odpowiednio dla szczepu pierwotnego i szczepu nawrotowego. Szczepy zachowały wrażliwość na typranawir, a mediana wzrostu IC50 na początku badania i podczas zjawiska odbicia wirusologicznego wzrosła odpowiednio 1,9 do 1,8 w porównaniu z dzikimi typami wirusa. Za zdobycie Dodatkowe informacje w przypadku typranawiru, w tym współczynników odpowiedzi genotypowej w leczeniu zakażenia wirusem HIV-1 opornym na lopinawir, należy zapoznać się z instrukcją stosowania typranawiru.

Wyniki badań klinicznych

Dzieci

Badanie M98-940 było otwartym badaniem cieczy postać dawkowania Kaletra u 100 pacjentów pediatrycznych nieprzyjmujących leków przeciwretrowirusowych (44%) i otrzymujących leki przeciwretrowirusowe (56%). Nie wszyscy pacjenci otrzymywali nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej 230 mg lopinawiru/57,5 mg rytonawiru na m2 pc. lub 300 mg lopinawiru/75 mg rytonawiru na m2 powierzchni ciała. Nieleczeni wcześniej pacjenci otrzymywali także nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Pacjenci wcześniej leczeni otrzymywali newirapinę i maksymalnie dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Dla każdego pacjenta po 3 tygodniach leczenia oceniano bezpieczeństwo, skuteczność i profile farmakokinetyczne dwóch schematów dawkowania. Następnie wszyscy pacjenci kontynuowali przyjmowanie dawki 300/75 mg na m 2 . Średni wiek pacjenci mieli 5 lat (zakres od 6 miesięcy do 12 lat), 14 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat, a 6 pacjentów było w wieku 1 roku lub mniej. Średnia wyjściowa liczba limfocytów T CD4+ wynosiła 838 komórek/mm3, a średni wyjściowy poziom RNA HIV-1 w osoczu wynosił 4,7 log 10 kopii/ml.

Tabela

KONCERT/PENTA 18 to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie oceniające profil farmakokinetyczny, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lopinawiru/mg/25 mg w postaci tabletek lopinawiru/mg/25 mg, dawkowanych dwa razy w tygodniu i raz w tygodniu, w dawce dostosowanej do masy ciała, jako część skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (cART) u dzieci zakażonych wirusem HIV z supresją wirusa (n=173). Do badania kwalifikowały się dzieci, jeśli były w odpowiednim wieku<18 лет, масса тела ≥15 кг, если они получали c кАРТ, которая включала лопинавир/ритонавир, если концентрация РНК ВИЧ-1 составляла <50 копий/мл в течение как минимум 24 недель, и если они были способны глотать таблетки. В точке неделя 24, эффективность и безопасность при приеме 2 раза/сут (n=87) в педиатрической популяции, получавшей таблетки лопинавир/ритонавир 100 мг/25 мг, соответствовали наблюдениям по эффективности и безопасности в предшествующих исследованиях среди взрослых и детей с применением препаратов лопинавир/ритонавир 2 раза/сут. Доля пациентов, достигших концентрации РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл в точке неделя 24 среди пациентов педиатрической популяции, получающих таблетки лопинавир/ритонавир 1 раз/сут (88,2%), была меньше, чем у пациентов, получающих дозу 2 раза/сут (96.6%, p = 0.040), преимущественно в связи с более низким уровнем следования терапии в группе приема 1 раз/сут. Данные по эффективности в пользу режима 2 раза/сут поддерживаются различиями по фармакокинетическим параметрам, существенно свидетельствующим в пользу режима 2 раза/сут

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę lopinawiru w skojarzeniu z rytonawirem badano u zdrowych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV; Nie było znaczących różnic pomiędzy obiema grupami. Lopinawir jest prawie całkowicie metabolizowany przez izoenzymy CYP3A. Rytonawir hamuje metabolizm lopinawiru i powoduje zwiększenie jego stężenia w osoczu krwi. Podczas stosowania lopinawiru/rytonawiru w dawce 400/100 mg 2 razy na dobę, średnie Cmax lopinawiru w osoczu u pacjentów zakażonych wirusem HIV było 15-20 razy większe niż rytonawiru, a stężenie rytonawiru w osoczu było mniej niż 7% stężenia podczas przyjmowania rytonawiru w dawce 600 mg 2 razy/dobę. Wartość EC50 lopinawiru in vitro jest około 10 razy niższa niż rytonawiru. Zatem aktywność przeciwwirusowa połączenia lopinawiru i rytonawiru jest określana przez lopinawir.

Ssanie

W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u pacjentów zakażonych wirusem HIV (n=19) podczas przyjmowania lopinawiru/rytonawiru w dawce 400/100 mg 2 razy na dobę z posiłkami przez 3 tygodnie, średnie Cmax wynosiło 9,8±3,7 mcg/ml i było osiągane po około 4 godzin po zażyciu leku.

Średnie stężenie w stanie stacjonarnym (Css) przed poranną dawką wynosiło 7,1 ± 2,9 μg/ml, a minimalne stężenie (Cmin) w odstępie między dawkami wynosiło 5,5 ± 2,7 μg/ml.

AUC lopinawiru w ciągu 12 godzin po podaniu wynosiło średnio 92,6±36,7 µg×h/ml. Nie ustalono całkowitej biodostępności lopinawiru w skojarzeniu z rytonawirem u ludzi.

Wpływ pokarmu na wchłanianie doustne. Przyjęcie pojedynczej dawki 400/100 mg produktu Kaletra w postaci tabletek po posiłku (wysoka zawartość tłuszczu, 872 kcal, 56% tłuszczu) nie spowodowało znaczących zmian Cmax i AUCinf w porównaniu z podaniem na pusty żołądek. Dlatego Kaletra w postaci tabletek można przyjmować z posiłkiem lub bez.

Dystrybucja

W stanie stacjonarnym około 98-99% lopinawiru wiąże się z białkami osocza. Lopinawir wiąże się z kwaśną glikoproteiną alfa 1 (ACG) i albuminą, jednakże lopinawir ma większe powinowactwo do ACG. W stanie stacjonarnym wiązanie lopinawiru z białkami osocza pozostaje stałe w stężeniach ustalonych we krwi po przyjęciu leku w dawce 400/100 mg 2 razy na dobę i jest porównywalne u zdrowych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV.

Metabolizm

Badania in vitro wykazały, że lopinawir podlega głównie metabolizmowi oksydacyjnemu z udziałem układu hepatocytów cytochromu P450, głównie pod wpływem izoenzymu CYP3A. Rytonawir jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A, który hamuje metabolizm lopinawiru, co zwiększa stężenie lopinawiru w osoczu krwi. Po podaniu pojedynczej dawki 400/100 mg lopinawiru/rytonawiru (lopinawiru znakowanego węglem 14C) 89% radioaktywności pochodziło z leku macierzystego. U ludzi zidentyfikowano co najmniej 13 oksydacyjnych metabolitów lopinawiru. Rytonawir może indukować izoenzymy cytochromu P450, co prowadzi do indukcji własnego metabolizmu. Podczas długotrwałego stosowania stężenia lopinowiru przed podaniem kolejnej dawki zmniejszały się z czasem i stabilizowały się po około 10 do 16 dniach.

Usuwanie

Po przyjęciu 400/100 mg 14C-lopinawiru z rytonawirem po 8 dniach, odpowiednio około 10,4 ± 2,3% i 82,6 ± 2,5% podanej dawki 14C-lopinawiru wykrywa się odpowiednio w moczu i kale. Ponadto niezmieniony lopinawir wynosi odpowiednio 2,2% i 19,8%. Po długotrwałym stosowaniu mniej niż 3% dawki lopinawiru jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Klirens lopinawiru podawanego doustnie wynosi 5,98±5,75 l/h.

Aplikacja 1 raz dziennie

Farmakokinetykę lopinawiru/rytonawiru podawanego raz na dobę badano u pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego. Lopinawir/rytonawir 800/200 mg stosowano w skojarzeniu z emtrycytabiną w dawce 200 mg i tenofowirem w dawce 300 mg raz na dobę. Przy długotrwałym stosowaniu lopinawiru z rytonawirem w dawce 800/200 mg 1 raz na dobę z jedzeniem przez 4 tygodnie, Cmax lopinawiru osiągano po około 6 godzinach po podaniu i wynosiło średnio 11,8 ± 3,7 mcg/ml. Średnie C ss przed poranną dawką wynosiło średnio 3,2 ± 2,1 µg/ml, a Cmin w odstępie pomiędzy dawkami wynosiło średnio 1,7 ± 1,6 µg/ml. AUC lopinawiru w 24-godzinnym odstępie pomiędzy dawkami wynosiło średnio 154,1±61,4 µg×h/ml.

Specjalne grupy pacjentów

Płeć, rasa, wiek. Nie badano farmakokinetyki lopinawiru u pacjentów w podeszłym wieku. U dorosłych pacjentów nie obserwowano różnic farmakokinetycznych zależnych od płci. Nie ustalono klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych w zależności od rasy.

Dzieci. Farmakokinetykę lopinawiru/rytonawiru doustnego podawania w dawce 300/75 mg/m2 pc. 2 razy/dobę i 230/57,5 mg/m2 pc. 2 razy/dobę badano łącznie u 53 dzieci w wieku poniżej 12 lat. . Schemat dawkowania 230/57,5 mg/m2 pc. 2 razy/dobę bez newirapiny i 300/75 mg/m2 pc. 2 razy/dobę z newirapiną zapewniał stężenie lopinawiru w osoczu podobne do uzyskiwanego u dorosłych pacjentów przyjmujących 400/100 mg 2 razy/dobę. dziennie (bez newirapiny). Nie badano farmakokinetyki lopinawiru i rytonawiru podawanego raz na dobę u dzieci.

W stanie stacjonarnym wartości AUC, Cmax i Cmin lopinawiru wynosiły odpowiednio 72,6±31,1 µg×h/ml, 8,2±2,9 i 3,4±2,1 µg/ml po podaniu lopinawiru/rytonawiru w dawce 230/57,5 mg/ml m2 2 razy/dobę bez newirapiny (n=12), a po zastosowaniu leku w dawce 300/75 mg/m2 2 razy/dobę z newirapiną (n=12) – 85,8±36,9 µg×h/ml, Odpowiednio 10±3,3 i 3,6±3,5 mcg/ml. Schemat dawkowania newirapiny wynosił 7 mg/kg mc. 2 razy/dobę (u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 8 lat) lub 4 mg/kg mc. 2 razy/dobę (u pacjentów powyżej 8 lat).

Niewydolność nerek. Farmakokinetyka lopinawiru u pacjentów z niewydolność nerek nie zostało zbadane. Ponieważ jednak klirens nerkowy lopinawiru jest niewielki, w przypadku niewydolności nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu leku.

Niewydolność wątroby. Lopinawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. Skojarzone dawkowanie lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg 2 razy na dobę u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C z umiarkowanymi do łagodnych zaburzeniami czynności wątroby spowodowało zwiększenie AUC lopinawiru o 30% i zwiększenie Cmax o 20% w porównaniu do pacjentów zakażonych wirusem HIV zakażonych pacjentów normalna funkcja wątroba. Wiązanie lopinawiru z białkami osocza było mniejsze u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z grupami kontrolnymi (odpowiednio 99,09% w porównaniu z 99,31%). Nie badano stosowania lopinawiru i rytonawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Ciąża i okres poporodowy

Dane farmakokinetyczne wskazują, że u kobiet w trzecim trymestrze ciąży występuje niewielkie zmniejszenie wartości AUC i Cmax lopinawiru w porównaniu do drugiego trymestru ciąży.

Dane farmakokinetyczne uzyskane u kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV-1 otrzymujących lopinawir z rytonawirem w tabletkach powlekanych 400/100 mg dwa razy na dobę przedstawiono w poniższej tabeli:

Wskazania

• leczenie zakażenia wirusem HIV u dorosłych i dzieci powyżej 3. roku życia w ramach terapii skojarzonej.

Przeciwwskazania

• nadwrażliwość na lopinawir, rytonawir lub na składniki pomocnicze leku;
• ciężka niewydolność wątroby;
• jednoczesne stosowanie leków, których klirens w istotny sposób zależy od metabolizmu za pośrednictwem izoenzymu CYP3A. Leki te obejmują astemizol, blonanserynę, terfenadynę, midazolam (doustnie), triazolam, cyzapryd, pimozyd, salmeterol, syldenafil (tylko w leczeniu nadciśnienia płucnego, patrz „Interakcje leków”), tadalafil (wyłącznie w leczeniu nadciśnienia płucnego, patrz „interakcje leków”), wardenafil, awanafil, worykonazol, alkaloidy sporyszu (na przykład ergotamina i dihydroergotamina, ergometryna i metyloergometryna), inhibitory reduktazy HMG-CoA (lowastatyna, symwastatyna, atorwastatyna), fosamprenawir, alfuzosyna, kwas fusydowy (w leczeniu zakażenia skóry), amiodaron, kwetiapina;
• jednoczesne stosowanie z dziurawcem zwyczajnym, boceprewirem, symeprewirem;
• jednoczesne stosowanie z ketokonazolem i itrakonazolem w dużych dawkach (ponad 200 mg/dobę);
• jednoczesne stosowanie standardowej dawki Kaletry z ryfampicyną;
• jednoczesne stosowanie Kaletry i typranawiru z małą dawką rytonawiru (patrz punkt „Interakcje leków”);
• dzieci poniżej 3 roku życia (dzieciom w wieku od 6 miesięcy do 3 lat przepisuje się lek w postaci roztworu do podawania doustnego);
• stosowanie leku Kaletra 1 raz dziennie w połączeniu z karbamazepiną, fenobarbitalem lub fenytoiną;
• stosowanie leku Kaletra 1 raz dziennie w połączeniu z lekami efawirenz, newirapina, amprenawir lub nelfinawir;
• stosowanie leku Kaletra 1 raz dziennie u dzieci i młodzieży do 18. roku życia;
• stosowanie lopinawiru/rytonawiru 1 raz/dobę u kobiet w ciąży.

Ostrożnie:

• wirusowe zapalenie wątroby typu B i C;
• marskość wątroby;
• łagodna do umiarkowanej niewydolność wątroby;
• zwiększona aktywność enzymów wątrobowych;
• zapalenie trzustki;
• hemofilia A i B;
• dyslipidemia (hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia);
• pacjenci w podeszłym wieku powyżej 65 roku życia;
• pacjenci z choroby organiczne choroby serca, pacjenci z zaburzeniami układu przewodzącego serca w wywiadzie lub pacjenci przyjmujący leki wydłużające odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) lub leki wydłużające odstęp QT (feniramina, chinidyna, erytromycyna, klarytromycyna);
• jednoczesne stosowanie z lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń erekcji, czyli sildenafilem (patrz „Interakcje leków”), tadalafilem;
• jednoczesne stosowanie z fentanylem, rozuwastatyną, bupropionem, wziewnymi lub podawanymi donosowo glikokortykosteroidami, na przykład flutykazonem, budezonidem (patrz „Interakcje leków”);
• jednoczesne stosowanie z lekami antyarytmicznymi, takimi jak beprydyl, lidokainom i chinidyna;
• jednoczesne stosowanie z digoksyną;
• jednoczesne stosowanie z lamotryginą;
• jednoczesne stosowanie z bedakiliną;
• jednoczesne stosowanie z trazodonem.

Dawkowanie

Wewnątrz, niezależnie od spożycia pokarmu. Tabletki Kaletra należy połykać w całości, bez rozgryzania, łamania i kruszenia.

• 4 tabletki Kaletra 100/25 mg (400/100 mg) 2 razy dziennie, niezależnie od posiłków;
• 8 tabletek Kaletra 100/25 mg (400/100 mg) 1 raz/dobę, niezależnie od posiłków, dla pacjentów, u których zidentyfikowano mniej niż 3 mutacje związane z rozwojem oporności na lopinawir. Brak wystarczających danych uzasadniających stosowanie lopinawiru z rytonawirem raz na dobę u dorosłych pacjentów z 3 lub więcej mutacjami związanymi z rozwojem oporności na lopinawir.

Terapia skojarzona

Stosowanie preparatu Kaletra w skojarzeniu z omeprazolem i ranitydyną nie wymaga dostosowania dawki.

U pacjentów, u których podejrzewa się zmniejszoną wrażliwość na lopinawir (wskazaną klinicznie lub laboratoryjnie), którzy otrzymywali wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe w skojarzeniu z efawirenzem, newirapiną, amprenawirem lub nelfinawirem, dawkę produktu Kaletra należy zwiększyć do 500/125 mg (5 tabletek po 100/25 mg). 2 razy dziennie. W przypadku jednoczesnego stosowania z tymi lekami, Kaletry nie należy podawać raz na dobę.

Dzieci

Stosowanie preparatu Kaletra raz na dobę u dzieci i młodzieży jest przeciwwskazane.

Dawkę preparatu Kaletra dla dorosłych (400/100 mg 2 razy na dobę) bez jednoczesnego stosowania efawirenzu, newirapiny, nelfinawiru lub amprenawiru można stosować w dzieci o masie ciała ≥35 kg lub powierzchni ciała (BSA) ≥1,4 m2. Aby określić dawkę dla dzieci z nadwagą< 35 кг или с ППТ от 0.6 до 1.4 м 2 Zaleca się korzystanie z poniższych tabel.

U dzieci z BSA poniżej 0,6 m2 lub dzieci poniżej 3 roku życia Zaleca się stosowanie Kaletry w postaci roztworu doustnego.

W tabelach 1 i 2 przedstawiono wytyczne dotyczące dawkowania produktu Kaletra 100/25 mg w oparciu o TSA.

Tabela 1. Wytyczne dawkowania u dzieci na podstawie PTA bez jednoczesnego stosowania efawirenzu, newirapiny, nelfinawiru lub amprenawiru

*Powierzchnię ciała (BSA) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: BSA (m2) = pierwiastek kwadratowy z (wzrost w cm × masa ciała w kg/3600).

Tabela 2. Wytyczne dotyczące dawkowania u dzieci na podstawie TSA podczas jednoczesnego podawania efawirenzu, newirapiny, nelfinawiru lub amprenawiru

W tabelach 3 i 4 przedstawiono wytyczne dotyczące dawkowania produktu Kaletra 100/25 mg na masę ciała.

Tabela 3. Wytyczne dotyczące dawkowania u dzieci według masy ciała bez jednoczesnego stosowania efawirenzu, newirapiny, nelfinawiru lub amprenawiru

Tabela 4. Wytyczne dotyczące dawkowania u dzieci w oparciu o masę ciała podczas jednoczesnego podawania efawirenzu, newirapiny, nelfinawiru lub amprenawiru

*Alternatywnie pacjentom, którzy potrafią połknąć dużą tabletkę, można podać dwie tabletki 200/50 mg.

Stosować w czasie ciąży i w okresie poporodowym

Według szeregu badań klinicznych nie jest konieczne dostosowanie dawki preparatu Kaletra w okresie ciąży i połogu. Stosowanie leku raz na dobę jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży ze względu na niewystarczające dane farmakokinetyczne i kliniczne.

Skutki uboczne

Dorośli ludzie

Najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem lopinawiru/rytonawiru to biegunka, nudności, wymioty, hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia. Na początku leczenia może wystąpić biegunka, nudności i wymioty, natomiast później może rozwinąć się hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia.

Poniżej wymieniono umiarkowane i poważne działania niepożądane wraz z częstością występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, ale<1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100).

Z zewnątrz układ odpornościowy: często - reakcje nadwrażliwości, m.in. pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy; rzadko - zespół rekonstrukcji immunologicznej.

Z zewnątrz układ trawienny: bardzo często - biegunka, nudności; często - wymioty, bóle brzucha (w górnej i dolnej części), zapalenie żołądka i jelit, zapalenie okrężnicy, niestrawność, zapalenie trzustki, refluks żołądkowo-przełykowy, hemoroidy, wzdęcia, wzdęcia, zapalenie wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie dróg żółciowych, stłuszczenie wątroby; niezbyt często – zaparcia, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, krwawienia z przewodu pokarmowego (w tym krwawienia z odbytnicy), suchość w jamie ustnej, wrzody żołądka i jelit, nietrzymanie stolca.

Z układu nerwowego: często - ból głowy, migrena, bezsenność, neuropatia, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, lęk; niezbyt często – brak smaku, drgawki, drżenie, zaburzenia naczyniowo-mózgowe, zaburzenia snu, zmniejszenie libido.

Z układu sercowo-naczyniowego: często - nadciśnienie tętnicze; niezbyt często – miażdżyca, zawał mięśnia sercowego, blok AV, niedomykalność zastawki trójdzielnej, zakrzepica żył głębokich; częstotliwość nieznana – wydłużenie odstępu PR.

Dla skóry i tłuszczu podskórnego: często - wysypka (w tym plamisto-grudkowa), zapalenie skóry, egzema, łojotok, wzmożona potliwość w nocy, swędzenie; niezbyt często – łysienie, zapalenie naczyń włosowatych, zapalenie naczyń; częstotliwość nieznana – lipodystrofia i redystrybucja tłuszczu podskórnego.

Z układu mięśniowo-szkieletowego: często - ból mięśniowo-szkieletowy (w tym ból stawów i ból pleców), ból mięśni, osłabienie mięśni, skurcze mięśni; rzadko - rabdomioliza, martwica kości.

Zaburzenia i zaburzenia metaboliczne układ hormonalny: często - hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, utrata masy ciała, utrata apetytu, cukrzyca; niezbyt często – zwiększenie masy ciała, kwasica mleczanowa, zwiększony apetyt, hipogonadyzm u mężczyzn; częstotliwość nieznana – insulinooporność.

Z nerek i dróg moczowych: często - niewydolność nerek; rzadko - krwiomocz, zapalenie nerek.

Z układu rozrodczego: często - zaburzenia erekcji, brak miesiączki, krwotok miesiączkowy.

Z układu krwiotwórczego: często - niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, powiększenie węzłów chłonnych.

Ze zmysłów: rzadko - przedsionkowe zawroty głowy, szumy uszne, zaburzenia widzenia.

Infekcje: bardzo często - infekcje górnych dróg oddechowych; często - infekcje dolnych dróg oddechowych, infekcje skóry i tkanki tłuszczowej podskórnej, m.in. cellulit, zapalenie mieszków włosowych, czyrak.

Ogólne reakcje: często - osłabienie, osłabienie.

Zmiany parametrów laboratoryjnych: wzrost stężenia glukozy, kwas moczowy, cholesterol całkowity, bilirubina całkowita, triglicerydów, zwiększona aktywność AspAT, ALT, GGT, lipazy, amylazy, CK, obniżone stężenie fosforu nieorganicznego, hemoglobiny, obniżona CK.

Dzieci

Profil działań niepożądanych u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat był podobny jak u dorosłych. Najczęstszymi obserwowanymi objawami były wysypka, zaburzenia smaku, wymioty i biegunka.

Z parametrów laboratoryjnych u dzieci zarejestrowano następujące zmiany: zwiększenie zawartości bilirubiny całkowitej, cholesterolu całkowitego, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności AST, ALT, neutropenię, małopłytkowość, zwiększenie lub zmniejszenie zawartości sodu.

Podczas stosowania lopinawiru z rytonawirem zgłaszano także pojedyncze przypadki zapalenia wątroby, toksycznej martwicy naskórka, zespołu Stevensa-Johnsona, rumienia wielopostaciowego i bradyarytmii.

Opis poszczególnych skutków ubocznych

U pacjentów otrzymujących rytonawir i przyjmujących donosowo lub wziewnie propionian flutykazonu zgłaszano zespół Cushinga. Działanie to może potencjalnie wystąpić w przypadku innych kortykosteroidów metabolizowanych przez cytochrom P450, takich jak budezonid.

Podczas leczenia inhibitorami proteaz, zwłaszcza w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, zgłaszano zwiększoną aktywność CPK, bóle mięśni, zapalenie mięśni i w rzadkich przypadkach rabdomiolizę.

U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (cART) mogą wystąpić bezobjawowe lub śladowe zakażenia oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak wole toksyczne rozsiane), których czas wystąpienia jest jednak bardziej zmienny – choroba może rozpocząć się długo po rozpoczęciu leczenia.

Zgłaszano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka w wywiadzie, zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV lub po długotrwałym stosowaniu terapii przeciwretrowirusowej. Częstotliwość ich występowania nie jest znana. Informacje na temat redystrybucji tłuszczu podskórnego znajdują się w części „Instrukcje specjalne”.

Wskaźniki metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wzrosnąć masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy w osoczu.

Przedawkować

Obecnie doświadczenie kliniczne ostrego przedawkowania lopinawiru/rytonawiru u ludzi jest ograniczone.

Nie ma specjalnego antidotum. Leczenie powinno obejmować ogólną opiekę wspomagającą, w tym monitorowanie parametrów życiowych i monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Jeśli to konieczne, należy usunąć niewchłonięty lek poprzez płukanie żołądka i przepisać lek. Ponieważ Ponieważ lopinawir/rytonawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie zaleca się dializy.

Interakcje leków

Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A in vitro . Jednoczesne stosowanie produktu Kaletra i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A może powodować zwiększenie stężenia drugiego leku w osoczu, co może nasilić jego działanie lecznicze i działania niepożądane. Kaletra nie hamuje izoenzymów CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP1A2 ani CYP2B6 w klinicznie istotnych stężeniach.

Kaletra in vivo indukuje własny metabolizm i zwiększa biotransformację niektórych leków metabolizowanych przy udziale cytochromu P450 (w tym izoenzymów CYP2C9 i CYP2C19) oraz glukuronidację. Może to prowadzić do zmniejszenia stężeń w osoczu i zmniejszenia skuteczności jednocześnie stosowanych leków.

Lopinawir/rytonawir hamuje izoenzym CYP3A in vitro i in vivo. Jednoczesne stosowanie produktu Kaletra i leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A (w tym dihydropirydynowych antagonistów wapnia, inhibitorów reduktazy HMG-CoA, leków immunosupresyjnych i inhibitorów fosfodiesterazy 5 (PDE-5)) może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu i wydłużenia lub wydłużenia czasu działania leku. działanie terapeutyczne i skutki uboczne.

Znaczące zwiększenie AUC (≥3-krotne) podczas leczenia lopinawirem/rytonawirem obserwuje się przy jednoczesnym stosowaniu leków, które są aktywnie metabolizowane przez izoenzymy CYP3A i podlegają metabolizmowi pierwszego przejścia. W rozdziale „Przeciwwskazania” wymieniono leki, których nie można łączyć z lopinawirem/rytonawirem, biorąc pod uwagę nasilenie interakcji i możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych.

Lopinawir i rytonawir są metabolizowane przez izoenzymy CYP3A. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z induktorami tego izoenzymu może prowadzić do zmniejszenia stężeń lopinawiru i jego efekt terapeutyczny. Inne leki hamujące izoenzymy CYP3A mogą powodować zwiększenie stężenia lopinawiru w osoczu, chociaż zmian tych nie obserwowano podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem.

Leki na HIV

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)

Stawudyna i lamiwudyna

Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce lopinawiru podczas jednoczesnego stosowania lopinawiru z rytonawirem w skojarzeniu ze stawudyną i lamiwudyną

Dydanozyna

Ponieważ Tabletki Lopinawir/rytonawir przyjmuje się niezależnie od posiłków; ich skojarzone stosowanie z didanozyną jest możliwe na godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku.

Zydowudyna i abakawir

Lopinawir/rytonawir indukuje glukuronidację, zatem w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem Kaletra możliwe jest zmniejszenie stężenia zydowudyny i abakawiru. Znaczenie kliniczne możliwa interakcja jest nieznana.

Tenofowir

Wykazano, że lopinawir i rytonawir zwiększają stężenie tenofowiru. Mechanizm interakcji jest nieznany. Pacjentów otrzymujących lopinawir/rytonawir jednocześnie z tenofowirem należy monitorować pod kątem możliwości wystąpienia działań niepożądanych związanych z tenofowirem.

Inne NRTI

Podczas stosowania inhibitorów proteazy HIV, zwłaszcza w skojarzeniu z NRTI, zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności CPK, bólu mięśni, zapalenia mięśni i rabdomiolizy (rzadko).

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)

Newirapina

Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce lopinawiru u zdrowych dorosłych pacjentów podczas jednoczesnego stosowania newirapiny i lopinawiru/rytonawiru. Wyniki badania z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV wykazały zmniejszenie stężenia lopinawiru stosowanego jednocześnie z newirapiną. Uważa się, że interakcje lekowe pomiędzy newirapiną i lopinawirem/rytonawirem u dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV mogą być podobne do interakcji u dzieci (prawdopodobnie zmniejszone stężenie lopinawiru). Znaczenie kliniczne interakcji farmakokinetycznych jest nieznane.

Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe lub u których występują fenotypowe lub genotypowe objawy znacznego zmniejszenia wrażliwości na lopinawir, mogą wymagać zwiększenia dawki lopinawiru/rytonawiru do 500/125 mg 2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawania lopinawiru i rytonawiru z newirapiną.

Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru raz na dobę z newirapiną jest przeciwwskazane.

Efawirenz

Po zwiększeniu dawki lopinawiru/rytonawiru do 500/125 mg (2 tabletki 200/50 mg + 1 tabletka 100/25 mg) 2 razy na dobę u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali inhibitory proteazy HIV, stężenie lopinawiru w osoczu krwi była podobna do tej po zastosowaniu lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg 2 razy na dobę bez efawirenzu.

Zwiększenie dawki lopinawiru/rytonawiru do 600/150 mg (3 tabletki po 200/50 mg) 2 razy na dobę podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem znacznie zwiększało stężenie lopinawiru w osoczu o około 36% i stężenie rytonawiru o około 56-92% w porównaniu ze stosowaniem lopinawiru/rytonawiru w dawce 400/100 mg (2 tabletki po 200/50 mg) 2 razy na dobę bez efawirenzu (patrz punkt „Schemat dawkowania”).

Efawirenz i newirapina indukuje izoenzym CYP3A i dlatego może zmniejszać stężenie w osoczu innych inhibitorów proteazy HIV, gdy są stosowane w skojarzeniu z lopinawirem/rytonawirem.

Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i efawirenzu raz na dobę jest przeciwwskazane.

Delawirdyna

Delawirdyna może powodować zwiększenie stężenia lopinawiru w osoczu.

Etrawiryna

Stosowanie lopinawiru/rytonawiru w dawce 400/100 mg (2 tabletki po 200/50 mg) 2 razy dziennie z etrawiryną prowadzi do zmniejszenia AUC, Cmin i Cmax etrawiryny o 35%, 45%, Odpowiednio 30%. Jednocześnie Cmin lopinawiru zmniejsza się o 20%, a AUC i Cmax pozostają niezmienione. Nie jest konieczne dostosowanie dawki lopinawiru/rytonawiru.

Rilpiwiryna

Stosowanie lopinawiru/rytonawiru w dawce 400/100 mg 2 razy na dobę z rylpiwiryną prowadzi do zwiększenia AUC, Cmin i Cmax rylpiwiryny odpowiednio o 52%, 74%, 29%. Jednocześnie Cmin lopinawiru zmniejsza się o 11%, a AUC i Cmax pozostają niezmienione. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i rylpiwiryny prowadzi do zwiększenia stężenia rylpiwiryny w osoczu, ale nie jest konieczne dostosowanie dawkowania lopinawiru/rytonawiru.

Inhibitory proteazy HIV

Amprenawir

Lopinawir/rytonawir może powodować zwiększenie stężenia amprenawiru w osoczu krwi (przyjmowanie amprenawiru w dawce 750 mg 2 razy na dobę w skojarzeniu z lopinawirem/rytonawirem prowadzi do zwiększenia AUC i Cmin w porównaniu do tych podczas stosowania amprenawiru w dawce 1200 mg 2 razy dziennie, natomiast Cmax nie zmienia się istotnie). Jednoczesne leczenie lopinawirem/rytonawirem i amprenawirem powoduje zmniejszenie stężenia lopinawiru (patrz punkt „Schemat dawkowania”).

Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z amprenawirem raz na dobę jest przeciwwskazane.

Fosamprenawir

Badanie wykazało, że jednoczesne podawanie lopinawiru/rytonawiru z fosamprenawirem zmniejszało stężenia fosamprenawiru i lopinawiru. Nie ustalono odpowiednich dawek fosamprenawiru i lopinawiru/rytonawiru w skojarzeniu pod względem bezpieczeństwa i skuteczności. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fosamprenawiru i lopinawiru/rytonawiru.

Indynawir

Lopinawir/rytonawir może zwiększać stężenie indynawiru (w przypadku stosowania indynawiru w dawce 600 mg 2 razy na dobę w skojarzeniu z lopinawirem/rytonawirem obserwuje się zmniejszenie Cmax i zwiększenie Cmin w porównaniu z indynawirem w dawce 800 mg 3 razy na dobę, podczas gdy AUC nie zmienia się znacząco. W przypadku stosowania lopinawiru/rytonawiru w dawce 400/100 mg 2 razy na dobę może być konieczne zmniejszenie dawki indynawiru czas/dzień nie był badany.

Nefinawir

Lopinawir/rytonawir może powodować zwiększenie stężenia nelfinawiru i jego metabolitu M8 (stosowanie nelfinawiru w dawce 1000 mg 2 razy/dobę przy jednoczesnym stosowaniu lopinawiru/rytonawiru prowadzi do zwiększenia Cmin w porównaniu do leczonych nelfinawir w dawce 1250 mg 2 razy/dobę, jednak AUC i Cmax nie zmieniają się istotnie). Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z nelfinawirem prowadzi do zmniejszenia stężenia lopinawiru (patrz punkt „Schemat dawkowania”).

Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z nelfinawirem raz na dobę jest przeciwwskazane.

Rytonawir

Podczas jednoczesnego podawania lopinawiru/rytonawiru z dodatkową dawką rytonawiru (100 mg 2 razy na dobę) zaobserwowano zwiększenie AUC lopinawiru o 33% i Cmin o 64% w porównaniu z tymi, gdy stosowano wyłącznie lopinawir/rytonawir w dawce dawka 400/100 mg 2 razy dziennie

Sakwinawir

Lopinawir/rytonawir zwiększa stężenie sakwinawiru (stosowanie sakwinawiru w dawce 800 mg 2 razy na dobę w skojarzeniu z lopinawirem/rytonawirem prowadzi do zwiększenia AUC, Cmax i Cmin w porównaniu do przyjmowania sakwinawiru w dawce 1200 mg 3 razy dziennie). W przypadku stosowania lopinawiru/rytonawiru w dawce 400/100 mg 2 razy na dobę może być konieczne zmniejszenie dawki sakwinawiru. Nie badano stosowania lopinawiru/rytonawiru w skojarzeniu z sakwinawirem raz na dobę.

Typranawir

Przy jednoczesnym stosowaniu typranawiru (500 mg 2 razy dziennie) z rytonawirem (200 mg 2 razy dziennie) i lopinawirem/rytonawirem (400/100 mg 2 razy dziennie), AUC i Cmin zmniejszają się o 55% i 70%, odpowiednio. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i typranawiru z małą dawką rytonawiru jest przeciwwskazane.

Inhibitory proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C

Telaprewir

Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z telaprewirem prowadzi do zmniejszenia Css telaprewiru bez zmiany Css lopinawiru. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

Boceprewir

Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z boceprewirem prowadzi do zmniejszenia Css boceprewiru i lopinawiru w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z boceprewirem jest przeciwwskazane.

Symeprewir

Jednoczesne stosowanie symeprewiru z lopinawirem/rytonawirem może powodować zwiększenie stężenia symeprewiru w osoczu. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i symeprewiru jest przeciwwskazane.

Leki przeciwwirusowe – inhibitory receptora chemokin CCR5

Marawirok

Jednoczesne stosowanie marawiroku z lopinawirem/rytonawirem prowadzi do zwiększenia stężenia marawiroku w osoczu krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania z lopinawirem/rytonawirem w dawce 400/100 mg 2 razy na dobę, należy zmniejszyć dawkę marawiroku. Dawkę marawiroku należy dostosować zgodnie z instrukcją użycia.

Inhibitory integrazy

Raltegrawir

Podczas jednoczesnego podawania lopinawiru i rytonawiru z raltegrawirem nie następuje zmiana wartości AUC i Cmax raltegrawiru. Nastąpiło zmniejszenie C12 raltegrawiru o 30%. Nie zaobserwowano zmian w parametrach farmakokinetycznych lopinawiru. Nie jest konieczne dostosowanie dawki lopinawiru/rytonawiru w przypadku jednoczesnego stosowania z raltegrawirem.

Inne leki

Narkotyczne środki przeciwbólowe

Fentanyl

Ponieważ Lopinawir/rytonawir hamuje izoenzym CYP3A4, prawdopodobnie zwiększając stężenie fentanylu w osoczu krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania lopinawiru/rytonawiru i fentanylu należy ściśle monitorować pod kątem działań terapeutycznych i działań niepożądanych (w tym depresji oddechowej).

Leki antyarytmiczne

Beprydyl, lidokaina i chinidyna

Podczas jednoczesnego podawania z lopinawirem i rytonawirem może wzrosnąć stężenie beprydylu, lidokainy i chinidyny. Podczas stosowania tych leków należy zachować ostrożność; jeśli to możliwe, należy monitorować ich terapeutyczne stężenia w osoczu.

Digoksyna

W literaturze istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie rytonawiru (300 mg co 12 godzin) i digoksyny prowadziło do istotnego wzrostu stężenia digoksyny we krwi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania lopinawiru i rytonawiru z digoksyną i monitorować stężenie digoksyny w surowicy.

Leki wydłużające odstęp QT

Pod wpływem lopinawiru/rytonawiru stężenie feniraminy, chinidyny, erytromycyny, klarytromycyny może wzrosnąć, a następnie wydłużyć odstęp QT i rozwinąć się skutki uboczne od strony serca. Szczególną ostrożność należy zachować podczas jednoczesnego podawania lopinawiru/rytonawiru z lekami wydłużającymi odstęp QT.

Dazatynib, nilotynib, winkrystyna, winblastyna

Możliwe jest, że w przypadku jednoczesnego stosowania z lopinawirem/rytonawirem stężenie powyższych leków w surowicy może wzrosnąć, co może spowodować wystąpienie działań niepożądanych charakterystycznych dla tych leków przeciwnowotworowych. Dawkę nilotynibu i dazatynibu należy dostosować zgodnie z instrukcją stosowania tych leków.

Antykoagulanty

Jednoczesne stosowanie lopinawiru i rytonawiru może mieć wpływ na stężenie warfaryny. Zaleca się monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).

Riwaroksaban

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z lopinawirem/rytonawirem może powodować zwiększenie stężenia rywaroksabanu w osoczu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

Leki przeciwdrgawkowe (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina)

Wiadomo, że leki te mogą indukować izoenzym CYP3A4 i tym samym zmniejszać stężenie lopinawiru. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru raz na dobę w skojarzeniu z fenobarbitalem, fenytoiną lub karbamazepiną jest przeciwwskazane.

Ponadto jednoczesne stosowanie fenytoiny i lopinawiru/rytonawiru prowadzi do umiarkowanego zmniejszenia Css fenytoiny. W przypadku jednoczesnego stosowania fenytoiny z lopinawirem i rytonawirem należy monitorować stężenie fenytoiny w osoczu.

Lamotrygina i kwas walproinowy

Zaobserwowano zmniejszone stężenia lamotryginy i kwasu walproinowego, gdy podawano je jednocześnie z lopinawirem/rytonawirem; zmniejszenie stężenia lamotryginy osiągnęło 50%. Te połączenia leków należy stosować ostrożnie. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z lopinawirem/rytonawirem, zwłaszcza podczas doboru dawki, może zaistnieć konieczność zwiększenia dawki lamotryginy lub kwasu walproinowego oraz kontrolowania ich stężeń w osoczu.

W przypadku pacjentów rozpoczynających lub kończących stosowanie leku Kaletra podczas przyjmowania dawki podtrzymującej lamotryginy, W przypadku dodatkowego przepisywania leku Kaletra może zaistnieć konieczność zwiększenia dawki lamotryginy. W przypadku przerwania stosowania leku Kaletra należy zmniejszyć dawkę lamotryginy. Należy monitorować stężenie lamotryginy w osoczu przed jednoczesnym podaniem produktu Kaletra, w ciągu pierwszych 2 tygodni jednoczesnego podawania lub przez 2 tygodnie po zaprzestaniu stosowania produktu Kaletra, aby ustalić, czy konieczne jest dostosowanie dawki lamotryginy.

U pacjentów przyjmujących lek Kaletra, którym przepisano również lamotryginę nie ma konieczności dostosowywania dawki lamotryginy.

Leki przeciwdepresyjne

Bupropion

Jednoczesne stosowanie bupropionu z lopinawirem/rytonawirem zmniejsza stężenie bupropionu i jego aktywnego metabolitu (hydroksybupropionu) w osoczu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z bupropionem, należy je prowadzić pod ścisłym monitorowaniem klinicznym pod kątem skuteczności bupropionu, nie przekraczając zalecanej dawki, pomimo obserwowanego przyspieszenia metabolizmu.

Trazodon

Jednoczesne stosowanie rytonawiru i trazodonu może powodować zwiększenie stężenia trazodonu. Zaobserwowane działania niepożądane: nudności, zawroty głowy, obniżone ciśnienie krwi i omdlenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trazodonu z inhibitorem CYP3A4, takim jak lopinawir/rytonawir, w razie potrzeby zmniejszając dawkę trazodonu.

Leki przeciwpsychotyczne

Kwetiapina, blonanseryna, pimozyd

Ponieważ Lopinawir/rytonawir jest inhibitorem izoenzymu CYP3A; stężenia kwetiapiny, blonanseryny i pimozydu w osoczu mogą wzrosnąć. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i kwetiapiny, blonanseryny i pimozydu jest przeciwwskazane.

Tabletki nasenne

Doustny midazolam i triazolam

Ponieważ Lopinawir/rytonawir hamuje izoenzym CYP3A. Stężenie midazolamu i triazolamu w osoczu może wzrosnąć, zwiększając ryzyko wystąpienia ciężkiej sedacji i niewydolności oddechowej. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i leków midazolam i triazolam jest przeciwwskazane.

Midazolam do stosowania pozajelitowego

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów Kaletra i midazolam do podawania pozajelitowego. Leczenie midazolamem należy prowadzić na oddziale intensywnej terapii lub w podobnym ośrodku, który zapewnia nadzór kliniczny i odpowiedni sprzęt medyczny na wypadek depresji oddechowej i (lub) długotrwałej sedacji. W przypadku zastosowania więcej niż jednego wstrzyknięcia konieczne jest dostosowanie dawki midazolamu.

Stymulatory motoryki przewodu pokarmowego, m.in. wymiotne

Cyzapryd

Ponieważ Lopinawir/rytonawir hamuje izoenzym CYP3A, stężenie cyzaprydu w osoczu krwi może wzrosnąć, zwiększając ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i cyzaprydu jest przeciwwskazane.

Agoniści beta 2-adrenergiczni

Salmeterol

Ponieważ Lopinawir/rytonawir hamuje izoenzym CYP3A, dlatego może zwiększyć się stężenie salmeterolu w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i salmeterolu może powodować zwiększone ryzyko związanych ze stosowaniem salmeterolu działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym wydłużenia odstępu QT, kołatania serca i tachykardii zatokowej. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i salmeterolu jest przeciwwskazane.

Blokery alfa 1

Alfuzosyna

Ponieważ Lopinawir/rytonawir hamuje izoenzym CYP3A, stężenie alfuzosyny w osoczu krwi może wzrosnąć, zwiększając ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i alfuzosyny jest przeciwwskazane.

Leki antyarytmiczne

Amiodaron

Ponieważ Lopinawir/rytonawir hamuje izoenzym CYP3A, stężenie amiodaronu w osoczu krwi może wzrosnąć, zwiększając ryzyko wystąpienia arytmii i innych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem amiodaronu. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i amiodaronu jest przeciwwskazane.

Alkaloidy sporyszu

Ergotamina, dihydroergotamina, ergometryna i metyloergometryna

Ponieważ Lopinawir/rytonawir hamuje CYP3A i może zwiększyć się stężenie ergotaminy, dihydroergotaminy, ergometryny i metyloergometryny w osoczu, zwiększając ryzyko toksycznego działania alkaloidów sporyszu, w tym skurczu naczyń i niedokrwienia. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane.

Środki przeciwgrzybicze

Stężenia itrakonazolu i ketokonazolu w surowicy mogą się zwiększyć w przypadku jednoczesnego stosowania lopinawiru i rytonawiru. Stosowanie itrakonazolu i ketokonazolu w dużych dawkach (>200 mg/dobę) w skojarzeniu z lopinawirem/rytonawirem jest przeciwwskazane.

Worykonazol

Badanie wykazało, że jednoczesne podawanie rytonawiru w dawce 100 mg co 12 godzin zmniejszało wartość AUC worykonazolu w stanie stacjonarnym średnio o 39%; Dlatego jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i worykonazolu jest przeciwwskazane.

Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej

Przy jednoczesnym stosowaniu kolchicyny z lopinawirem/rytonawirem możliwe jest zwiększenie stężenia kolchicyny w osoczu krwi. Przepisywanie i dobór dawki kolchicyny należy dokonać zgodnie z instrukcją użycia. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ze względu na działania niepożądane kolchicyny związane z toksycznością nerwowo-mięśniową (w tym rabdomiolizą), zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby.

Leki antybakteryjne

Lopinawir i rytonawir mogą powodować umiarkowane zwiększenie AUC klarytromycyny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (z CC<30 мл/мин) или печени следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Kwas fusydowy

Ponieważ Lopinawir/rytonawir jest inhibitorem izoenzymu CYP3A, dlatego może zwiększyć się stężenie kwasu fusydowego w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kwasu fusydowego, w szczególności ostrej martwicy mięśni szkieletowych. W przypadku stosowania kwasu fusydowego w leczeniu zakażeń układu mięśniowo-szkieletowego, gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania z lopinawirem i rytonawirem, konieczne jest dokładne monitorowanie działań niepożądanych ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Leki przeciwgruźlicze

Ryfabutyna

Przy jednoczesnym stosowaniu ryfabutyny i lopinawiru/rytonawiru przez 10 dni wartości Cmax i AUC ryfabutyny (niezmieniony lek i aktywny metabolit 25-O-deacetylowy) wzrosły odpowiednio 3,5 i 5,7 razy. Na podstawie tych danych zaleca się zmniejszenie dawki ryfabutyny o 75% (tj. 150 mg co drugi dzień lub 3 razy w tygodniu) w przypadku stosowania z lopinawirem/rytonawirem. Może być konieczne dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny. Ze względu na możliwość nasilenia działania ryfabutyny, należy uważnie monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem ryfabutyny (w tym neutropenię i zapalenie błony naczyniowej oka). Może być konieczne dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny. U pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg dwa razy w tygodniu, zaleca się zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu. Należy pamiętać, że schemat dawkowania 150 mg 2 razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnego efektu terapeutycznego ryfabutyny, co może prowadzić do rozwoju oporności i niepowodzenia leczenia. Nie jest wymagana zmiana dawki leku Kaletra.

Ryfampicyna

Jednoczesnemu stosowaniu ryfampicyny z lopinawirem/rytonawirem w standardowej dawce towarzyszy zależne od dawki zmniejszenie stężenia lopinawiru w osoczu w porównaniu ze stosowaniem lopinawiru/rytonawiru w standardowej dawce 400/100 mg bez ryfampicyny. Stosowanie ryfampicyny z lopinawirem/rytonawirem w standardowej dawce może spowodować utratę odpowiedzi wirusologicznej i możliwy rozwój oporności na lopinawir/rytonawir, inhibitory proteazy HIV lub inne jednocześnie stosowane leki przeciwretrowirusowe. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i lopinawiru/rytonawiru w standardowej dawce jest przeciwwskazane.

Przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny z lopinawirem/rytonawirem (800/200 mg 2 razy/dobę) zmniejszenie stężenia lopinawiru w osoczu osiągnęło 57% w porównaniu ze stosowaniem lopinawiru/rytonawiru w dawce 400/100 mg 2 razy/dobę bez jednoczesne podanie ryfampicyny. Przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny z lopinawirem/rytonawirem w dawce 400/400 mg 2 razy/dobę odpowiednie zmniejszenie stężenia lopinawiru w osoczu krwi osiągnęło 7% w porównaniu do przyjmowania lopinawiru/rytonawiru w dawce 400/100 mg 2 razy/dobę bez jednoczesnego podawania ryfampicyny.

W badaniach z większymi dawkami lopinawiru/rytonawiru obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i AspAT podczas jednoczesnego stosowania ryfampicyny; zjawisko to może zależeć od kolejności dawkowania.

Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i ryfampicyny, leczenie lopinawirem/rytonawirem należy rozpocząć od standardowej dawki 400/100 mg 2 razy na dobę na około 10 dni przed rozpoczęciem stosowania ryfampicyny, a dawkę lopinawiru/rytonawiru należy stopniowo zwiększać po rozpoczęciu leczenia ryfampicyną. Konieczne jest dokładne monitorowanie czynności wątroby.

Dostosowanie dawki produktu Kaletra 400 mg/400 mg (tj. Kaletra 400/100 mg + rytonawir 300 mg) 2 razy na dobę umożliwiło skompensowanie działania induktora CYP3A4, ryfampicyny. Jednakże przy takim schemacie dawkowania może wzrosnąć aktywność ALT/AST i nasilić się zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania lopinawiru/rytonawiru i ryfampicyny. Konieczne jest monitorowanie kliniczne. Dawkę produktu Kaletra należy dostosować po rozpoczęciu stosowania ryfampicyny.

Bedakilina

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników bedakilina w dawce 400 mg podawana jednorazowo i lopinawir/rytonawir w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę przez 24 dni powodowały zwiększenie AUC bedakiliny o 22%. Bedakilinę należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z lopinawirem/rytonawirem i tylko wtedy, gdy korzyści ze wspólnego stosowania przewyższają potencjalne ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt „Instrukcje specjalne” i podpunkt „Z ostrożnością” w punkcie „Przeciwwskazania”).

Delamanid

Nie przeprowadzono badań interakcji delamanidu z samym rytonawirem. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników stosowano delamanid w dawce 100 mg dwa razy na dobę i lopinawir/rytonawir w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę przez 14 dni, po czym zaobserwowano niewielki wzrost stężenia delamanidu i metabolitu delamanidu (DM-6705). Jeśli stosowanie delamanidu i rytonawiru jest rzeczywiście konieczne, należy monitorować EKG przez cały okres leczenia delamanidem ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc związane z metabolitem DM-6705.

Stężenie terapeutyczne atowakwonu może zostać zmniejszone w przypadku jednoczesnego stosowania z lopinawirem i rytonawirem. Może być konieczne zwiększenie dawki atowakwonu.

Leki glukokortykoidowe (GCS)

Deksametazon może powodować zwiększenie aktywności izoenzymu CYP3A i zmniejszenie stężenia lopinawiru. Konieczne jest monitorowanie działania przeciwwirusowego.

Flutykazon

Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i flutykazonu może znacząco zwiększać stężenie flutykazonu w osoczu i zmniejszać stężenie kortyzolu w surowicy. Należy stosować ostrożnie. Zaleca się rozważenie alternatyw dla flutykazonu, szczególnie jeśli wymagane jest długotrwałe stosowanie.

Podczas jednoczesnego stosowania rytonawiru z donosowymi i wziewnymi postaciami flutykazonu i budezonidu zgłaszano ogólnoustrojowe skutki GCS, w tym zespół Cushinga i supresję kory nadnerczy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lopinawiru z rytonawirem i flutykazonu, a także innych kortykosteroidów metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak budezonid, chyba że potencjalne korzyści z takiego leczenia przewyższają ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania lopinawiru/rytonawiru i jakichkolwiek kortykosteroidów do stosowania wziewnego i donosowego.

Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki GCS, uważnie monitorując reakcje miejscowe i ogólne lub przejście na GCS niebędący substratem izoenzymu CYP3A4 (np. beklometazon). W przypadku przerwania leczenia GCS należy stopniowo i przez długi czas zmniejszać dawkę.

Powolne blokery kanału wapniowego

Felodypina, nifedypina, nikardypina

Podczas stosowania lopinawiru z rytonawirem może wystąpić zwiększenie stężeń serologicznych tych leków. W przypadku jednoczesnego podawania z lopinawirem i rytonawirem wymagane jest monitorowanie kliniczne.

Inhibitory PDE5

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania syldenafilu i tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji u pacjentów przyjmujących lopinawir z rytonawirem. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z tymi lekami może znacząco zwiększyć ich stężenia, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie i przedłużona erekcja.

Awanafil

Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z awanafilem spowoduje istotne zwiększenie stężenia awanafilu w surowicy. Jednoczesne stosowanie awanafilu i lopinawiru/rytonawiru jest przeciwwskazane.

Sildenafil

W leczeniu zaburzeń erekcji należy stosować sildenafil z zachowaniem ostrożności, w zmniejszonych dawkach (25 mg co 48 godzin) i często monitorować działania niepożądane. Stosowanie syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego podczas stosowania lopinawiru z rytonawirem jest przeciwwskazane.

Tadalafil

Stosowanie tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego podczas stosowania lopinawiru z rytonawirem jest przeciwwskazane. W leczeniu zaburzeń erekcji tadalafil należy stosować ostrożnie, w zmniejszonych dawkach (nie więcej niż 10 mg co 72 godziny) i częściej monitorować działania niepożądane.

Wardenafil

Jednoczesne stosowanie z lopinawirem i rytonawirem jest przeciwwskazane.

Leki na bazie roślin leczniczych

U pacjentów leczonych lopinawirem/rytonawirem jednoczesne stosowanie leków zawierających dziurawiec zwyczajny jest przeciwwskazane, ponieważ to połączenie może pomóc w zmniejszeniu stężenia lopinawiru i rytonawiru w osoczu. Działanie to może wystąpić w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A4 i może prowadzić do utraty efektu terapeutycznego i rozwoju oporności.

Jeżeli pacjent przyjmuje już dziurawiec zwyczajny i przepisano mu lopinawir/rytonawir, konieczne jest odstawienie dziurawca zwyczajnego i sprawdzenie poziomu wiremii. W przypadku odstawienia leków zawierających dziurawiec zwyczajny może wzrosnąć stężenie lopinawiru/rytonawiru w osoczu krwi. Może być konieczne dostosowanie dawki lopinawiru/rytonawiru. Efekt indukujący może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po zaprzestaniu leczenia dziurawcem zwyczajnym. Zaleca się przepisanie lopinawiru/rytonawiru 2 tygodnie po zaprzestaniu stosowania preparatów z dziurawca zwyczajnego.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA

Lopinawir/rytonawir może powodować istotne zwiększenie stężenia w osoczu inhibitorów reduktazy HMG-CoA metabolizowanych przez izoenzym CYP3A4, takich jak lowastatyna i symwastatyna. Wzrost stężeń tych leków może prowadzić do rozwoju miopatii, m.in. rabdomiolizy, dlatego ich skojarzenie z lopinawirem i rytonawirem jest przeciwwskazane. Metabolizm rozuwastatyny, który jest w mniejszym stopniu zależny od izoenzymu CYP3A4, należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z rytonawirem/lopinawirem w minimalnych dawkach. W przypadku stosowania w skojarzeniu z lopinawirem/rytonawirem zaobserwowano zwiększenie Cmax i AUC atorwastatyny odpowiednio 4,7 i 5,9 razy, co zwiększa ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych w postaci miopatii i rabdomiolizy.

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i lopinawiru/rytonawiru jest przeciwwskazane.

Nie stwierdzono oznak klinicznie istotnej interakcji pomiędzy lopinawirem/rytonawirem i prawastatyną. Metabolizm prawastatyny i fluwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A4, dlatego nie oczekuje się interakcji z lopinawirem/rytonawirem. Jeżeli podczas stosowania lopinawiru/rytonawiru wskazane jest leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny.

Leki immunosupresyjne

Stężenia tych leków (np. cyklosporyny, takrolimusu i syrolimusu) mogą wzrosnąć w przypadku jednoczesnego stosowania lopinawiru i rytonawiru. Zaleca się częstsze monitorowanie stężeń terapeutycznych do czasu ustabilizowania się stężeń tych leków we krwi.

Leki przeciwhistaminowe

Astemizol i terfenadyna

Ponieważ Lopinawir/rytonawir hamuje izoenzym CYP3A, dlatego może zwiększyć się stężenie astemizolu i terfenadyny w osoczu krwi, zwiększając ryzyko wystąpienia ciężkich arytmii. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i leków astemizol i terfenadyna jest przeciwwskazane.

Metadon

Wiadomo, że lopinawir i rytonawir zmniejszają stężenie metadonu w osoczu. Zaleca się monitorowanie stężenia metadonu w osoczu.

Buprenorfina

W przypadku stosowania buprenofryny w dawce 16 mg 1 raz/dobę nie jest wymagana zmiana dawki.

Doustne środki antykoncepcyjne i plastry antykoncepcyjne

Ponieważ Stężenie etynyloestradiolu w osoczu może się zmniejszyć, jeśli lopinawir z rytonawirem jest podawany jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub środkami antykoncepcyjnymi w postaci plastrów zawierającymi estrogeny i należy stosować alternatywne lub dodatkowe metody antykoncepcji.

Leki rozszerzające naczynia

Przy jednoczesnym stosowaniu bozentanu w skojarzeniu z lopinawirem/rytonawirem zaobserwowano zwiększenie Cmax i AUC bozentanu odpowiednio 6 i 5 razy. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania bozentanu z lopinawirem i rytonawirem. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie, należy monitorować skuteczność leczenia przeciwwirusowego i działania niepożądane specyficzne dla bozentanu, szczególnie w pierwszym tygodniu jednoczesnego podawania. Przepisywanie i dobór dawki bozentanu należy przeprowadzić zgodnie z instrukcją użycia.

Nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji

Badania nie wykazały klinicznie istotnych interakcji pomiędzy lopinawirem i rytonawirem a dezypraminą, raltegrawirem, omeprazolem i ranitydyną.

Na podstawie informacji metabolicznych nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji pomiędzy lopinawirem/rytonawirem a fluwastatyną, dapsonem, trimetoprimem/sulfametoksazolem, azytromycyną lub flukonazolem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i wątroby.

Specjalne instrukcje

Dysfunkcja wątroby

Lopinawir i rytonawir są metabolizowane głównie w wątrobie. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt Kaletra pacjentom z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie lopinawiru z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z: poważne naruszenie funkcje wątroby. Dane farmakokinetyczne wskazują, że u pacjentów zakażonych wirusem HIV, z wirusowym zapaleniem wątroby typu C i łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, stężenie lopinawiru w osoczu może wzrosnąć o około 30%, a także zmniejszyć jego wiązanie z białkami osocza. Jeżeli u pacjenta występuje wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C lub znaczny wzrost aktywności aminotransferaz przed rozpoczęciem leczenia, istnieje zwiększone ryzyko ich dalszego wzrostu.

U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym przewlekłym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej częściej występują zaburzenia czynności wątroby. Dlatego należy prowadzić uważne monitorowanie zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Jeżeli stan pacjenta ulegnie pogorszeniu, należy przerwać leczenie lopinawirem/rytonawirem.

Pacjenci zakażeni wirusem HIV z przewlekłe zapalenie wątroby Grupy B lub C otrzymujące skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe są obarczone zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych. Obserwowano je zwykle u pacjentów z postępującym zakażeniem wirusem HIV i współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby lub marskością wątroby, którzy otrzymywali nadmierne dawki leków. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego takich przypadków z terapią lopinawirem/rytonawirem.

Zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności aminotransferaz z jednoczesnym lub bez jednoczesnego wzrostu stężenia bilirubiny w ciągu 7 dni od rozpoczęcia stosowania lopinawiru/rytonawiru w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. W niektórych przypadkach zaburzenia czynności wątroby były poważne, ale nie ustalono związku przyczynowego tych przypadków z terapią lopinawirem i rytonawirem.

W takich sytuacjach wskazane jest częstsze monitorowanie aktywności AST/ALT, szczególnie w pierwszych miesiącach po podaniu lopinawiru/rytonawiru.

Niewydolność nerek

Ponieważ klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny, nie oczekuje się zwiększenia stężeń w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ Lopinawir i rytonawir aktywnie wiążą się z białkami osocza i jest mało prawdopodobne, aby zostały w znaczący sposób usunięte podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.

Cukrzyca/hiperglikemia

W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki rozwoju i dekompensacji u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących inhibitory proteazy. cukrzyca i hiperglikemię. Aby leczyć te schorzenia, w niektórych przypadkach konieczne było przepisanie insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących bądź zwiększenie ich dawek. W niektórych przypadkach rozwinęła się cukrzycowa kwasica ketonowa. U niektórych pacjentów hiperglikemia utrzymywała się po odstawieniu inhibitora proteazy. Przypadki te zgłoszono dobrowolnie, dlatego nie jest możliwa ocena ich częstości i związku z terapią inhibitorami proteaz. Podczas stosowania lopinawiru/rytonawiru u pacjentów z cukrzycą konieczne jest monitorowanie stężenia glukozy we krwi.

Zapalenie trzustki

U pacjentów otrzymujących lopinawir z rytonawirem, w tym u pacjentów z ciężką hipertriglicerydemią, obserwowano zapalenie trzustki. Zgłoszono przypadki z fatalny. Chociaż nie ustalono związku tego działania niepożądanego z lopinawirem/rytonawirem, znaczny wzrost stężenia trójglicerydów jest czynnikiem ryzyka rozwoju zapalenia trzustki. U pacjentów z zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV ryzyko wystąpienia hipertriglicerydemii i zapalenia trzustki jest zwiększone, a u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie zwiększone ryzyko nawrotu choroby podczas leczenia lopinawirem z rytonawirem. Należy monitorować pacjentów, u których wystąpią nudności, wymioty, ból brzucha lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (np. podwyższone stężenie lipazy lub amylazy), a w przypadku potwierdzenia rozpoznania zapalenia trzustki należy przerwać leczenie produktem Kaletra.

Opór/opór krzyżowy

W badaniach inhibitorów proteaz obserwowano oporność krzyżową różnym stopniu wyrazistość. Obecnie badany jest wpływ lopinawiru/rytonawiru na skuteczność późniejszej terapii innymi inhibitorami proteaz.

Hemofilia

U pacjentów z hemofilią typu A i B opisano przypadki krwawień podczas leczenia inhibitorami proteaz, w tym samoistne powstawanie krwiaków podskórnych i rozwój hemartrozy. Niektórym pacjentom podano dodatkowe dawki czynnika VIII. W ponad połowie opisanych przypadków kontynuowano lub wznawiano leczenie inhibitorami proteaz. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego ani mechanizmu rozwoju takich działań niepożądanych podczas leczenia inhibitorami proteazy.

Wydłużenie odstępu PR

Podczas przyjmowania lopinawiru/rytonawiru u niektórych pacjentów wystąpiło umiarkowane, bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Rzadko zgłaszano przypadki bloku AV drugiego i trzeciego stopnia podczas stosowania lopinawiru/rytonawiru u pacjentów z organiczną chorobą serca i istniejącymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzącego serca lub u pacjentów przyjmujących leki wydłużające odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir). Lopinawir/rytonawir należy stosować ostrożnie u takich pacjentów.

Elektrokardiogram

Odstęp QTcF (dostosowany przez Fridericiusa) oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywnie kontrolowanym badaniu krzyżowym (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) z udziałem 39 zdrowych dorosłych ochotników. Trzeciego dnia badania wykonano 10 pomiarów w ciągu 12 godzin. Maksymalne odchylenie standardowe QT cF w porównaniu z placebo wyniosło 3,6 (6,3) ms i 13,1 (15,8) ms dla dawek lopinawiru z rytonawirem 400/100 mg 2 razy na dobę i 800/200 mg 2 razy na dobę. Zmiany zaobserwowane w przypadku powyższych dwóch schematów dawkowania były około 1,5 i 3 razy większe niż zmiany obserwowane w przypadku lopinawiru/rytonawiru w zalecanych dawkach raz na dobę lub dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QT c F >60 ms w porównaniu z wartością wyjściową; odstęp QTcF nie przekraczał potencjalnie istotnego klinicznie progu 500 ms.

W tym badaniu u pacjentów otrzymujących lopinawir/rytonawir również wystąpiło umiarkowane wydłużenie odstępu PR w 3. dniu. Maksymalny odstęp PR wynosił 286 ms i nie obserwowano rozwoju bloku AV II lub III stopnia.

Redystrybucja tłuszczu

Na tle terapii przeciwretrowirusowej obserwowano redystrybucję/akumulację tkanki tłuszczowej wraz z jej odkładaniem się w części centralne ciała, pleców, szyi, pojawienie się „bawoliego garbu”, zmniejszenie złogów tłuszczu na twarzy i kończynach, powiększenie gruczołów sutkowych i Cushinga. Mechanizm i długoterminowe konsekwencje tych działań niepożądanych są nieznane. Nie ustalono ich związku z terapią Kaletrą.

Wysokie ryzyko rozwoju lipodystrofii wiąże się z cechami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek, jednoczesne leczenie (długotrwała terapia przeciwretrowirusowa i związane z nią zaburzenia metaboliczne). Badanie kliniczne powinno obejmować ocenę zarówno fizycznych objawów redystrybucji tłuszczu, jak i parametrów laboratoryjnych (oznaczenie stężenia lipidów w surowicy na czczo i stężenia glukozy we krwi). Leczenie zaburzeń lipidowych należy prowadzić zgodnie ze standardową praktyką kliniczną.

Zwiększone stężenie lipidów

Leczenie lopinawirem/rytonawirem powodowało zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego i trójglicerydów. Należy monitorować stężenie triglicerydów i cholesterolu przed rozpoczęciem leczenia lopinawirem/rytonawirem oraz regularnie w trakcie leczenia. W obecności zaburzenia lipidowe wskazana jest odpowiednia terapia. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując lopinawir/rytonawir pacjentom z wysokim początkowym stężeniem lipidów we krwi i zaburzeniami metabolizmu lipidów w wywiadzie. Leczenie zaburzeń metabolizmu lipidów należy prowadzić zgodnie ze standardową praktyką kliniczną (patrz rozdział „Interakcje leków. Inhibitory reduktazy HMG-CoA”)

Zespół rekonstrukcji immunologicznej

U pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, Włącznie. podczas stosowania lopinawiru/rytonawiru obserwowano rozwój zespołu rekonstrukcji immunologicznej. W związku z przywróceniem funkcji układu odpornościowego na początku skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej może nastąpić zaostrzenie bezobjawowych lub śladowych zakażeń oportunistycznych (wywołanych przez patogeny takie jak Mycobacterium avium , wirus cytomegalii, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) lub Mycobacterium tuberculosis), które mogą wymagać dodatkowe badanie i leczenie.

Na tle rozwoju zespołu rekonstrukcji immunologicznej obserwuje się rozwój chorób autoimmunologicznych, takich jak choroba Gravesa-Basedowa, zapalenie wielomięśniowe i zespół Guillain-Barre, jednakże okres występowania tych zjawisk może znacznie się różnić i może wynosić kilka miesięcy od początek terapii.

Martwica kości

Wiadomo, że na etiologię martwicy kości wpływa wiele czynników (przyjmowanie kortykosteroidów, nadużywanie alkoholu, wysokie BMI, ciężka immunosupresja i inne). W szczególności zgłaszano przypadki martwicy kości u pacjentów z postępującym zakażeniem wirusem HIV i (lub) długotrwałym stosowaniem skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej. Dlatego też takim pacjentom należy zalecić konsultację z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów i zaburzeń funkcji motorycznych.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych była niewystarczająca, aby ocenić możliwe różnice w ich odpowiedzi na leczenie lopinawirem/rytonawirem w porównaniu z pacjentami w starszym wieku młody. Należy zachować ostrożność podczas stosowania lopinawiru z rytonawirem u pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na zwiększoną częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca, chorób współistniejących i jednoczesnego leczenia.

Stosowanie u dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani profilu farmakokinetycznego lopinawiru z rytonawirem u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. U dzieci w wieku od 6 miesięcy do 18 lat zakażonych wirusem HIV profil działań niepożądanych w badaniu klinicznym był podobny jak u dorosłych.

Stosowanie lopinawiru z rytonawirem raz na dobę u dzieci jest przeciwwskazane.

Interakcja

Leki, których jednoczesne stosowanie z lopinawirem/rytonawirem jest przeciwwskazane: astemizol, blonanseryna, terfenadyna, midazolam (doustnie), triazolam, cyzapryd, pimozyd, salmeterol, syldenafil (tylko jeśli stosowany w leczeniu nadciśnienia płucnego, patrz punkt „Interakcje leków”), tadalafil (tylko jeśli stosowany w leczeniu nadciśnienia płucnego), patrz punkt „Interakcje leków”), wardenafil, awanafil, worykonazol, alkaloidy sporyszu (na przykład ergotamina i dihydroergotamina, ergometryna i metyloergometryna), inhibitory reduktazy HMG-CoA (lowastatyna, symwastatyna), fosamprenawir, alfuzosyna, kwas fusydowy, amiodaron, kwetiapina , dziurawiec zwyczajny, boceprewir, ketokonazol i itrakonazol w dużych dawkach (ponad 200 mg/dobę), stosowanie standardowej dawki Kaletry z ryfampicyną, stosowanie Kaletry i typranawiru z rytonawirem w małej dawce, stosowanie Kaletry 1 raz / dzień w połączeniu z karbamazepiną, fenobarbitalem lub fenytoiną, stosowanie leku Kaletra 1 raz dziennie w połączeniu z lekami efawirenz, newirapina, amprenawir lub nelfinawir, symeprewir.

Leki, których jednoczesne stosowanie z lopinawirem/rytonawirem nie jest zalecane: jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i flutykazonu, a także innych kortykosteroidów metabolizowanych przez izoenzym CYP3A4, takich jak budezonid, chyba że potencjalne korzyści z takiego leczenia przewyższają ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy. Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu i produktu Kaletra może zwiększać ryzyko krwawienia. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Kaletra i kolchicyny ze względu na możliwość zwiększenia toksyczności nerwowo-mięśniowej kolchicyny (w tym rabdomiolizy), szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Leki, które należy stosować ostrożnie podczas jednoczesnego stosowania z lopinawirem/rytonawirem: werapamil, atazanawir, feniramina, chinidyna, erytromycyna, klarytromycyna, jednoczesne stosowanie z lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń erekcji, tj. sildenafil, tadalafil, jednoczesne stosowanie z fentanylem, rosuwastatyną, bupropionem, jednoczesne stosowanie z lekami antyarytmicznymi takimi jak beprydyl, lidokaina i chinidyna, jednoczesne stosowanie z digoksyną, lamotryginą, kwasem walproinowym, trazodonem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas leczenia należy zachować ostrożność pojazdy i potencjalnie zajęcie innych osób niebezpieczny gatunek czynności wymagające zwiększonej koncentracji i szybkości reakcji psychomotorycznych. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, które mogą wpływać na te zdolności (np. zawroty głowy), zaleca się powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań dotyczących zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ciąża i laktacja

Ciąża

Wpływ lopinawiru i rytonawiru oceniano u 3366 kobiet w ciąży. Dostępne dane wskazują, że lopinawir/rytonawir nie zwiększa ogólnego ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych w porównaniu z wyjściową częstością występowania wad wrodzonych. Jeśli to konieczne, lopinawir z rytonawirem można stosować w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią

Badania na szczurach wykazały, że lopinawir przenika do mleka matki. Nie wiadomo, czy lek ten przenika do mleka kobiecego. Kobiety powinny przestać karmienie piersią.

Używaj w dzieciństwie

Stosowanie leku u dzieci w wieku poniżej 3 lat jest przeciwwskazane (dzieciom w wieku od 6 miesięcy do 3 lat przepisuje się lek w postaci roztworu doustnego).

Stosowanie leku Kaletra raz na dobę u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia jest przeciwwskazane.

W przypadku zaburzeń czynności nerek

Nie badano farmakokinetyki lopinawiru u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny, nie oczekuje się zwiększenia stężeń w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Warunki i okresy przechowywania

Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze od 15° do 30°C. Okres ważności – 3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Środki przeciwwirusowe i przeciw HIV.

Skład Kaletry

Lopinawir + Rytonawir.

Producenci

EbbWee Deutschland GmbH i Co.KG pakowane przez Ortat JSC (Niemcy), Abbott GmbH i Co.KG (Niemcy), Abbott GmbH i Co.KG pakowane przez Ortat JSC (Niemcy)

efekt farmakologiczny

Połączony lek przeciwwirusowy.

Lopinawir jest inhibitorem proteazy HIV-1 i HIV-2.

Hamowanie proteaz HIV zapobiega zerwaniu wiązania polimerazy gag (antygeny specyficzne dla grupy) poliproteiny, co prowadzi do powstania niedojrzałego wirusa niezdolnego do infekcji.

Rytonawir hamuje metabolizm lopinawiru za pośrednictwem enzymu CYP3A w wątrobie, co prowadzi do zwiększenia stężenia lopinawiru w osoczu krwi.

Lopinawir i rytonawir są metabolizowane i eliminowane głównie przez wątrobę, dlatego ich stężenie w osoczu może wzrosnąć u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Lopinawir i rytonawir w dużym stopniu wiążą się z białkami i nie są usuwane podczas hemodializy ani dializy otrzewnowej.

Skutki uboczne Kaletry

Z parametrów laboratoryjnych:

• hiperglikemia,
• zwiększona aktywność AL,
• zwiększenie całkowitego cholesterolu i trójglicerydów w osoczu krwi.

Z układu krwiotwórczego:

• anemia,
• leukopenia,
• limfadenopatia.

Z układu hormonalnego:

• zespół Cushinga,
• niedoczynność tarczycy.

Od strony metabolizmu:

• awitamina,
• odwodnienie,
• zaburzona tolerancja glukozy,
• kwas mlekowy,
• otyłość,
• obrzęki obwodowe i utrata masy ciała.

Z układu nerwowego:

• zaburzenia snu,
• podniecać,
• amnezja,
• zmartwienia,
• taksówka,
• zaburzenia orientacji,
• depresja,
• zawroty głowy,
• dyskineza,
• labilność emocjonalna,
• encefalopatia,
• bezsenność,
• obniżone libido,
• nerwowość,
• neuropatia,
• parestezje,
• zapalenie nerwów obwodowych,
• senny,
• zaburzenia procesów myślowych,
• drżenie.

Ze zmysłów:

• niedowidzenie,
• przeciętny oti,
• zmiany smaku,
• hałas w uszach.

Z układu sercowo-naczyniowego:

• nadciśnienie tętnicze,
• częstoskurcz,
• zakrzepowe żyły,
• zapalenie naczyń

Z układu oddechowego:

• oskrzela,
• duszność,
• obrzęk płuc,
• zapalenie zatok.

Z narządów trawiennych:

• biegunka,
• anorektyczny,
• zapalenie pęcherzyka żółciowego,
• zapo,
• suchość w ustach,
• niestrawność,
• dysfagia,
• enterokoli,
• odbijanie,
• przełyk,
• nietrzymanie stolca,
• bębnica,
• żołądek,
• żołądkowo-jelitowy,
• krwotoczna coli,
• zwiększony apetyt,
• trzustka,
• sialadeni,
• zapalenie jamy ustnej i wrzodziejące zapalenie jamy ustnej.

Ze skóry:

• łysienie,
• sucha skóra,
• złuszczające zapalenie skóry,
• gotować,
• wysypka plamisto-grudkowa,
• zmiany w budowie paznokcia,
• ząb skórny,
• łagodne nowotwory skóra,
• zmiany koloru skóry i nadmierna potliwość.

Z układu mięśniowo-szkieletowego:

• ból stawów,
• artro,
• bóle mięśni.

Z układu moczowo-płciowego:

• zaburzenia wytrysku,
• ginekomastia,
• męski hipogonadis,
• nefrolit,
• zaburzenia układu moczowego.

Inni:

• ból pleców,
• W skrzyni,
• ból podmostkowy,
• chłodno,
• obrzęk twarzy,
• gorączka,
• zespół grypopodobny,
• złe samopoczucie.

Wskazania do stosowania

Zakażenie wirusem HIV u dorosłych i dzieci powyżej 2. roku życia (w ramach terapii skojarzonej).

Wybór preparatu Kaletra do leczenia pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 i leczonych wcześniej inhibitorami proteaz powinien opierać się na indywidualnym określeniu oporności wirusa i wcześniejszej terapii.

Przeciwwskazania Kaletra

Ciężka niewydolność wątroby; - jednoczesne stosowanie z astemizolem, terfenadyną, midazolamem, triazolamem, cyzaprydem, pimozydem, amiodaronem, alkaloidami sporyszu, flekainidem, propafenonem, ryfampicyną i preparatami zawierającymi dziurawiec zwyczajny; - nadwrażliwość na lopinawir, rytonawir i inne składniki leku.

Przedawkować

Leczenie:

• płukanie żołądka,
• wprowadzenie węgla aktywnego,
• utrzymanie funkcji życiowych układów organizmu,
• monitorowanie stanu klinicznego pacjenta.

Dializa jest nieskuteczna (wysoki stopień wiązania białek).

Nie ma swoistego antidotum.

Interakcja

Jednoczesne podawanie preparatu Kaletra i leków metabolizowanych głównie przez układ CYP3A (astemizol, terfenadyna, midazolam, triazolam, cyzapryd, pimozyd, amiodaron, ergotamina, dihydroergotamina, ergometryna, metyloergometryna) może nasilać lub wydłużać ich działanie lecznicze i działania niepożądane.

Kaletry nie należy stosować jednocześnie z lekami, których metabolizm jest zależny od aktywności CYP2D6 (np. propafenon i flekainid), których zwiększenie stężenia w osoczu może prowadzić do poważnych lub zagrażających życiu działań niepożądanych.

Kaletra in vivo zwiększa biotransformację niektórych leków, które są metabolizowane przez układ enzymatyczny cytochromu P450, a także poprzez glukuronidację.

Dydanozynę należy przyjmować 1 godzinę przed lub 2 godziny po przyjęciu leku Kaletra (postacie dydanozyny odporne na sok żołądkowy należy przyjmować 2 godziny po posiłku).

Kaletra zmniejsza stężenie zydowudyny i abakawiru w osoczu.

Stężenie lopinawiru zmniejsza się w przypadku jednoczesnego podawania z newirapiną.

Kaletra zwiększa stężenie w osoczu inhibitorów proteazy HIV, indynawiru, nelfinawiru i sakwinawiru.

Stężenia leków przeciwarytmicznych (beprydyl, lidokaina i chinidyna) mogą wzrosnąć w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem Kaletra (należy zachować ostrożność i, jeśli to możliwe, monitorować ich stężenie w osoczu).

Stężenie warfaryny może ulec zmianie w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem Kaletra (zaleca się monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi).

Leki przeciwpadaczkowe (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) zmniejszają stężenie lopinawiru.

Kaletra zwiększa stężenie dihydropirydynowych blokerów kanału wapniowego (felodypiny, nifedypiny, nikardypiny) w osoczu krwi.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (lowastatyna i symwastatyna) są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4, a podawane jednocześnie z produktem Kaletra ich stężenie w osoczu może znacząco wzrosnąć (ryzyko miopatii i rabdomiolizy).

Atorwastatyna i ceriwastatyna są metabolizowane w mniejszym stopniu przez CYP3A4.

Deksametazon może indukować CYP3A4 i zmniejszać stężenie lopinawiru we krwi.

Jednoczesne stosowanie preparatu Kaletra może zwiększać stężenie cyklosporyny i takrolimusu we krwi (zaleca się częstsze oznaczanie stężeń terapeutycznych tych leków do czasu ustalenia się stanu stabilnego).

Może zwiększyć się stężenie ketokonazolu i itrakonazolu w osoczu.

Kaletra umiarkowanie zwiększa AUC klarytromycyny.

Pacjenci z niewydolnością nerek/wątroby wymagają zmniejszenia dawki klarytromycyny.

Kaletra zmniejsza stężenie metadonu.

Ponieważ stężenie etynyloestradiolu może się zmniejszyć, należy stosować alternatywne lub dodatkowe metody antykoncepcji podczas jednoczesnego stosowania środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny i produktu Kaletra.

Ryfampicyna zmniejsza stężenie lopinawiru, co może prowadzić do znacznego zmniejszenia skuteczności terapeutycznej tego ostatniego.

Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) zmniejsza stężenie substancji czynnych preparatu Kaletra w osoczu, co może prowadzić do osłabienia efektu terapeutycznego i rozwoju oporności.

Możliwe jest zwiększenie stężenia leków powodujących wydłużenie odstępu QT (chlorfenamina, chinidyna, erytromycyna, klarytromycyna), co zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu.

Specjalne instrukcje

Matki zakażone wirusem HIV nie powinny pod żadnym pozorem karmić piersią swoich dzieci, aby zapobiec przeniesieniu wirusa HIV.

Lek Kaletra należy stosować ze szczególną ostrożnością Wirusowe zapalenie wątroby B i C, hemofilia A i B, dyslipidemia (hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia).

Lek nie zmniejsza ryzyka przeniesienia wirusa HIV przez kontakt seksualny lub krew (wymagana jest odpowiednia profilaktyka).

U pacjentów przyjmujących lek może rozwinąć się choroba zakaźna lub inna choroba związana z zakażeniem wirusem HIV i AIDS.

Dzieci, których powierzchnia ciała jest mniejsza niż 1,3 metra kwadratowego. Lek jest przepisywany wyłącznie w postaci roztworu doustnego.

Warunki przechowywania

Lek należy przechowywać w temperaturze od 2° do 8°C (w lodówce).

Przechowywanie leku w lodówce nie jest wymagane, jeśli lek będzie zużyty w ciągu 42 dni (6 tygodni) od wydania, a temperatura przechowywania nie przekracza 25°C.

Posiadacz dowodu rejestracyjnego:
ABBOTT LABORATORIES Limited

Kod ATX dla KALETRY

J05AE (inhibitory proteazy HIV)

Przed zastosowaniem KALETRA należy skonsultować się z lekarzem. Niniejsza instrukcja obsługi służy wyłącznie celom informacyjnym. Aby uzyskać pełniejsze informacje, zapoznaj się z instrukcjami producenta.

Grupa kliniczna i farmakologiczna

10.002 (Lek przeciwwirusowy aktywny przeciwko HIV)

Forma wydania, skład i opakowanie

Tabletki powlekane są jasnoróżowe, owalne i mają wytłoczone logo firmy Abbott oraz napis „AC” po jednej stronie tabletki.

Skład otoczki filmu: Opadry® II różowy 85F14399 (alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu, talk, makrogol 3350, talk, barwnik czerwony tlenek żelaza (E172)).

60 szt. - butelki z polietylenu dużej gęstości (1) - opakowania kartonowe.

Czerwone, owalne tabletki powlekane ze znakiem towarowym Abbott i wytłoczonym napisem „AL” po jednej stronie.

Substancje pomocnicze: kopowidon K28, laurynian sorbitanu, krzemionka koloidalna; 2. warstwa (fumaran stearylowy sodu, koloidalny dwutlenek krzemu).

Skład otoczki filmu: Barwnik czerwony Opadry (hypromeloza 6 mPa, dwutlenek tytanu, makrogol 400, hyproloza, hypromeloza 15 mPa, talk, dwutlenek krzemu koloidalny, makrogol 3350, barwnik tlenek żelaza (E172), polisorbat 80).

120 szt. - butelki plastikowe (1) - opakowania kartonowe.

Roztwór do podawania doustnego jest jasnożółty lub żółty, przezroczysty.

Substancje pomocnicze: makrogol gliceryny hydroksystearynian, sodu chlorek, cytrynian sodu, sacharynian sodu, acesulfam potasowy, bezwodny kwas cytrynowy, etanol, glikol propylenowy, lewomentol, powidon K-30, glicerol, syrop kukurydziany o wysokiej zawartości fruktozy, aromat Magnasvit 110 (2X), olej mentol , aromat waniliowy, syntetyzowany środek aromatyzujący, woda oczyszczona.

60 ml - butelki z politereftalanu etylenu w kolorze bursztynowym (5) w komplecie z dozownikami (5 szt.) - opakowania kartonowe.

efekt farmakologiczny

Połączony lek przeciwwirusowy.

Lopinawir jest inhibitorem proteazy HIV-1 i HIV-2. Hamowanie proteaz HIV zapobiega syntezie białek wirusowych i zapobiega rozszczepieniu polipeptydu gag-pol, co prowadzi do powstania niedojrzałego wirusa niezdolnego do infekcji.

Rytonawir jest inhibitorem proteaz aspartylowych HIV-1 i HIV-2, aktywnym peptydomimetykiem. Hamuje metabolizm lopinawiru w wątrobie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, co prowadzi do zwiększenia stężenia lopinawiru w osoczu krwi.

Opór

Rozwój oporności na lopinawir/rytonawir badano zarówno u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego (ARV), jak i u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie ARV (w tym inhibitory proteazy).

W badaniach klinicznych działania przeciwwirusowego lopinawiru/rytonawiru u dorosłych i dzieci zakażonych wirusem HIV, które nie otrzymywały terapii przeciwretrowirusowej, nie zidentyfikowano ani jednej mutacji, która wiązałaby się ze zmniejszeniem wrażliwości i rozwojem oporności na lopinawir.

W warunkach in vitro wybrano izolaty wirusa HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir. Obecność rytonawiru nie wpływała na izolację wirusów opornych na lopinawir in vitro.

Oto badanie kliniczne II fazy leku Kaletra® wśród 227 pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy otrzymali i nie otrzymali wcześniej ART, u 4 z 23 pacjentów z wirusologiczną nieskutecznością terapii (RNA HIV>400 kopii/ml) zmniejszeniem wrażliwości na lopinawir stwierdzono po 12-100 tygodniach leczenia Kaletrą; 3 z 4 pacjentów otrzymywało wcześniej jeden inhibitor proteazy (nelfinawir, sakwinawir, indynawir), 1 z 4 pacjentów otrzymywało leczenie skojarzone z inhibitorami proteazy (indynawir, sakwinawir, rytonawir). U wszystkich 4 pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Kaletra występowały co najmniej 4 mutacje związane z opornością na inhibitory proteaz. Dalsze wzrosty wiremii wiązały się z pojawieniem się dodatkowych mutacji związanych z rozwojem oporności na inhibitory proteaz. Dane te nie są jednak wystarczające do zidentyfikowania mutacji odpowiedzialnych za rozwój oporności na rytonawir.

W badaniu III fazy podczas leczenia ART u pacjentów wcześniej nieleczonych analizowano izolaty wirusa od każdego pacjenta ze stężeniem HIV-RNA w osoczu większym niż 400 kopii/ml po 24, 32, 40 i (lub) 48 tygodniach. U wszystkich 37 ocenianych pacjentów leczonych lopinawirem/rytonawirem nie stwierdzono genotypowej ani fenotypowej oporności na lopinawir/rytonawir. Nie wykryto także oporności na lopinawir/rytonawir u dzieci, które nie były wcześniej leczone.

Opór krzyżowy

Brak wystarczających informacji na temat rozwoju oporności krzyżowej podczas leczenia lopinawirem i rytonawirem.

Odpowiedź wirusologiczna na leczenie lopinawirem/rytonawirem została zmieniona w obecności trzech lub więcej z następujących podstawień aminokwasów w genie proteazy HIV: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, I84V.

Znaczenie kliniczne zmniejszonej wrażliwości na lopinawir in vitro badano w oparciu o odpowiedź wirusologiczną na leczenie lopinawirem z rytonawirem, w zależności od początkowego genotypu i fenotypu wirusa, u 56 pacjentów z RNA HIV większym niż 1000 kopii/ml, którzy wcześniej otrzymywali leczenie lopinawirem nelfinawir, indynawir, sakwinawir lub rytonawir (badanie M98-957). W tym badaniu pacjentom przepisano lopinawir/rytonawir w jednej z dwóch dawek w skojarzeniu z efawirenzem i nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy. Przed rozpoczęciem leczenia wartość EC50 (stężenie leku wymagane do zahamowania replikacji 50% wirusów) lopinawiru wobec 56 szczepów wirusa była 0,5–96 razy większa niż wartość EC50 wirusa typu dzikiego. U 55% (31/56) szczepów wirusa stwierdzono ponad 4-krotne zmniejszenie wrażliwości na lopinawir, podczas gdy średni spadek wrażliwości na lopinawir wśród 31 szczepów wyniósł 27,9-krotny.

Po 48 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lopinawirem/rytonawirem, efawirenzem i nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy stężenia RNA HIV ≤400 kopii/ml wykryto u 93% (25/27), 73% (11/15) i 25% (2/8) pacjentów, u których początkowa wrażliwość na lopinawir zmniejszyła się odpowiednio ≤10-krotnie, 10-40-krotnie i ≥40-krotnie. W tych grupach stężenie RNA HIV wynosiło ≤50 kopii/ml odpowiednio u 81% (22/27), 60% (9/15) i 25% (2/8) pacjentów.

Ponadto stężenie RNA HIV w osoczu wynosiło ≤400 kopii/ml u 91% (21/23) pacjentów, których początkowe szczepy wirusa zawierały do ​​5 mutacji związanych z opornością na inhibitory proteaz. W 13 z 23 przypadków wykryto mutacje w pozycjach 82, 84 i/lub 90. Stężenia RNA HIV ≤400 kopii/ml zaobserwowano u 63% (17/27) pacjentów, których oryginalne szczepy wirusa zawierały 6 lub więcej mutacji, w tym godz. na pozycjach 82, 84 i 90.

Jednakże potrzebne są dodatkowe badania w celu zidentyfikowania mutacji związanych z opornością na lopinawir.

Farmakokinetyka

Badania farmakokinetyczne lopinawiru w skojarzeniu z rytonawirem u zdrowych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV nie wykazały żadnych istotnych różnic pomiędzy obiema grupami.

Lopinawir jest prawie całkowicie metabolizowany przez izoenzymy CYP3A. Rytonawir hamuje metabolizm lopinawiru i powoduje zwiększenie jego stężenia w osoczu krwi.

Podczas stosowania lopinawiru/rytonawiru w dawce 400/100 mg 2 razy dziennie, średnie Css lopinawiru w osoczu u pacjentów zakażonych wirusem HIV było 15-20 razy większe niż rytonawiru w dawce 600 mg 2 razy dziennie .

EC50 lopinawiru in vitro jest około 10 razy niższe niż rytonawiru. Zatem aktywność przeciwwirusowa połączenia lopinawiru i rytonawiru jest określana przez lopinawir.

Ssanie

U pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących lopinawir/rytonawir w dawce 400/100 mg 2 razy na dobę z posiłkami przez 3 tygodnie, średnie Cmax wynosiło 9,8 ± 3,7 µg/ml i osiągane było po około 4 godzinach po podaniu.

Średnie stężenie progowe (rano przed przyjęciem kolejnej dawki) w stanie stacjonarnym wynosiło średnio 7,1±2,9 µg/ml, a Cmin – 5,5±2,7 µg/ml.

AUC lopinawiru w ciągu 12 godzin wynosiło średnio 92,6 ± 36,7 µg/ml × h/ml. Nie ustalono całkowitej biodostępności lopinawiru w skojarzeniu z rytonawirem.

Podczas stosowania roztworu doustnego lopinawiru i rytonawiru odpowiednie zwiększenie AUC i Cmax lopinawiru wynosiło 80% i 54%. Podczas przyjmowania lopinawiru/rytonawiru z tłustym posiłkiem (872 kcal, 56% kalorii z tłuszczu) wartości AUC i Cmax lopinawiru wzrosły o 130 i 56% (roztwór) w porównaniu z wartościami przy przyjmowaniu leku na pusty żołądek.

Po podaniu w pojedynczej dawce tabletek 400/100 mg lopinawiru/rytonawiru z jedzeniem, wartości AUC i Cmax nie zmieniły się znacząco w porównaniu z wartościami po przyjęciu leku na pusty żołądek. AUC wzrasta w przypadku przyjmowania tabletek z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu (500–682 kcal, 23–25% kalorii z tłuszczu) i posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (872 kcal, 56% tłuszczu) odpowiednio o 26,9% i 18,9% w porównaniu do przyjmowania leku na pusty posiłek żołądek. Cmax wzrasta o 17,6% w przypadku przyjmowania tabletek z umiarkowanie tłustymi potrawami; duża zawartość tłuszczu w pożywieniu nie powoduje istotnej zmiany Cmax. Dlatego tabletki lopinawiru z rytonawirem można przyjmować niezależnie od posiłków.

Dystrybucja

W stanie stacjonarnym wiązanie lopinawiru z białkami osocza wynosi około 98-99%. Lopinawir wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa1 (AAG), jak i albuminą, ale ma większe powinowactwo do AGC. W stanie stacjonarnym wiązanie lopinawiru z białkami osocza pozostaje stałe w stężeniach ustalonych we krwi po przyjęciu leku w dawce 400/100 mg 2 razy na dobę i jest porównywalne u zdrowych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV.

Metabolizm

Lopinawir podlega przede wszystkim intensywnemu metabolizmowi oksydacyjnemu z udziałem układu hepatocytów cytochromu P450, prawie wyłącznie pod wpływem izoenzymu CYP3A. Rytonawir jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A, hamuje metabolizm lopinawiru, co zwiększa stężenie lopinawiru w osoczu krwi. Po podaniu pojedynczej dawki 400/100 mg lopinawiru/rytonawiru (lopinawiru znakowanego węglem 14C) 89% radioaktywności pochodziło z leku macierzystego. U ludzi zidentyfikowano co najmniej 13 oksydacyjnych metabolitów lopinawiru. Rytonawir może indukować izoenzymy cytochromu P450, co prowadzi do indukcji własnego metabolizmu. Podczas długotrwałego stosowania stężenia lopinowiru przed podaniem kolejnej dawki zmniejszały się z czasem i stabilizowały się po około 10 do 16 dniach.

Usuwanie

Po podaniu pojedynczej dawki 400/100 mg 14C-lopinawiru/rytonawiru po 8 dniach około 10,4±2,3% podanej dawki 14C-lopinawiru wykrywa się w moczu, a 82,6±2,5% podanej dawki w kale , przy czym niezmieniony lopinawir stanowił odpowiednio 2,2% i 19,8%. Po długotrwałym stosowaniu mniej niż 3% dawki lopinawiru jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Klirens lopinawiru podawanego doustnie wynosi 5,98±5,75 l/h.

Aplikacja 1 raz dziennie

Farmakokinetykę lopinawiru/rytonawiru podawanego raz na dobę badano u pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego. Lopinawir/rytonawir 800/200 mg stosowano w skojarzeniu z emtrycytabiną w dawce 200 mg i w dawce 300 mg raz na dobę. Przy długotrwałym podawaniu lopinawiru z rytonawirem w dawce 800/200 mg 1 raz na dobę z jedzeniem przez 4 tygodnie, Cmax lopinawiru osiągano po około 6 godzinach po podaniu i wynosiło średnio 11,8 ± 3,7 mcg/ml. Stężenie progowe w stanie stacjonarnym (przed przyjęciem dawki porannej) wynosiło średnio 3,2 ± 2,1 µg/ml, a Cmin w odstępie między dawkami wynosiło 1,7 ± 1,6 µg/ml. AUC lopinawiru w ciągu dnia wynosiło średnio 154,1±61,4 µg×h/ml.

Farmakokinetyka w szczególnych sytuacjach klinicznych

Nie ustalono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce leku u dorosłych pacjentów w zależności od płci i rasy.

Nie badano farmakokinetyki lopinawiru u pacjentów w podeszłym wieku.

Farmakokinetykę lopinawiru/rytonawiru doustnego podawania w dawce 300/75 mg/m2 pc. 2 razy na dobę i 230/57,5 mg/m2 pc. 2 razy na dobę badano u 53 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat. Podczas stosowania leku w dawce 230/57,5 mg/m2 2 razy na dobę bez newirapiny i w dawce 300/75 mg/m2 2 razy na dobę z newirapiną, stężenie lopinawiru w osoczu było podobne jak u dorosłych pacjenci otrzymujący lopinawir/rytonawir w dawce 400/100 mg 2 razy/dobę (bez newirapiny). Nie badano farmakokinetyki lopinawiru i rytonawiru podawanego raz na dobę u dzieci.

W stanie stacjonarnym wartości AUC, Cmax i Cmin lopinawiru wynosiły odpowiednio 72,6±31,1 µg×h/ml, 8,2±2,9 i 3,4±2,1 µg/ml po podaniu lopinawiru/rytonawiru w dawce 230/57,5 mg/ml m2 2 razy/dobę bez newirapiny (n=12), a po zastosowaniu leku w dawce 300/75 mg/m2 2 razy/dobę z newirapiną (n=12) - 85/8±36/9 mcg×h /ml, odpowiednio 10±3,3 i 3,6±3,5 mcg/ml. Schemat dawkowania newirapiny wynosił 7 mg/kg mc. 2 razy/dobę (u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 8 lat) lub 4 mg/kg mc. 2 razy/dobę (u pacjentów powyżej 8 lat).

Nie badano farmakokinetyki lopinawiru u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ jednak klirens nerkowy lopinawiru jest niewielki, w przypadku niewydolności nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu leku.

Lopinawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. Przy wielokrotnym stosowaniu lopinawiru/rytonawiru w dawce 400/100 mg 2 razy na dobę u pacjentów zakażonych wirusem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, odnotowano zwiększenie AUC i Cmax lopinawiru o 30% i odpowiednio 20% w porównaniu z pacjentami zakażonymi wirusem HIV z prawidłową czynnością wątroby. Wiązanie lopinawiru z białkami osocza u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby było nieco mniejsze niż u pacjentów w grupie kontrolnej (odpowiednio 99,09 i 99,31%). Nie badano farmakokinetyki lopinawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

KALETRA: DAWKOWANIE

Tabletki należy przyjmować doustnie, niezależnie od posiłków; Połykać w całości i nie należy go żuć ani łamać.

Roztwór doustny należy przyjmować podczas posiłków.

Tabletki 200/50 mg i roztwór doustny

Tabela 1. Dawki Kaletry® dla dorosłych

U dzieci o masie ciała ≥40 kg (lub o powierzchni ciała >1,3 m2) stosuje się tabletki Kaletra® w dawce 400/100 mg (2 tabletki) 2 razy na dobę. U dzieci o masie ciała ≤40 kg (lub powierzchni ciała

Zalecana dawka roztworu Kaletra® do podawania doustnego dzieciom w wieku od 6 miesięcy do 12 lat o masie ciała od 7 do 15 kg wynosi 12/3 mg/kg; przy masie ciała od 15 do 40 kg zalecana dawka wynosi 10/2,5 mg/kg (co odpowiada 230/57,5 mg/m2). Maksymalna dawka u dzieci o masie ciała ≥ 40 kg nie powinna przekraczać 400/100 mg (5 ml roztworu doustnego Kaletra®). Lek jest przepisywany 2 razy dziennie podczas posiłków.

Tabela 2. Obliczanie dawki roztworu Kaletra® do podawania doustnego w zależności od masy ciała dziecka

Nie badano stosowania preparatu Kaletra® raz dziennie u dzieci.

Tabela 3.

* Powierzchnię ciała (BSA) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: BSA (m2) = pierwiastek kwadratowy z (wzrost w cm x masa ciała w kg/3600).

U niektórych dzieci otrzymujących jednocześnie newirapinę lub efawirenz może być konieczne zwiększenie dawki do 300/75 mg/m2 pc. Dawkę odmierza się za pomocą skalibrowanej strzykawki (dozownika).

Terapia skojarzona

U osób dorosłych stosowanie tabletek i roztworu doustnego Kaletra® w skojarzeniu z omeprazolem i ranitydyną nie wymaga dostosowania dawki.

W połączeniu z efawirenzem, newirapiną, amprenawirem, nelfinawirem, tabletki Kaletra® można stosować w dawce 400/100 mg (2 tabletki) 2 razy dziennie bez modyfikacji dawki.

Jeżeli spodziewane jest zmniejszenie wrażliwości na lopinawir (na podstawie wywiadu lub danych laboratoryjnych), wówczas w przypadku jednoczesnego stosowania z efawirenzem lub newirapiną zaleca się zwiększenie dawki leku do 533/133 mg (4 kaps. lub 6,5 ml roztworu doustnego).

W przypadku jednoczesnego stosowania z efawirenzem, newirapiną, amprenawirem, nelfinawirem, Kaletra® nie należy podawać raz dziennie.

Jeśli u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat o masie ciała od 7 do 15 kg spodziewane jest zmniejszenie wrażliwości na lopinawir (na podstawie wywiadu lub danych laboratoryjnych), wówczas w przypadku jednoczesnego stosowania z efawirenzem lub newirapiną zaleca się zwiększenie dawkę roztworu doustnego do 13/3,25 mg/kg 2 razy dziennie; przy masie ciała od 15 do 45 kg zaleca się zwiększenie dawki leku do 11/2,75 mg/kg 2 razy/dobę; przy masie ciała ≥ 45 kg maksymalna dawka leku nie powinna przekraczać 533/133 mg/kg 2 razy/dobę.

Tabela 4. Obliczanie dawki roztworu Kaletra® do podawania doustnego w zależności od masy ciała podczas stosowania leku w skojarzeniu z efwirenzem lub newirapiną u dzieci.

*dawkę dobiera się biorąc pod uwagę zawartość lopinawiru w roztworze lopinawiru/rytonawiru (80/20 mg/ml).

Pacjentom, u których zidentyfikowano mniej niż 3 mutacje związane z rozwojem oporności na lopinawir, lek przepisuje się w dawce 800/200 mg (8 tabletek) 1 raz/dobę. Brak wystarczających danych uzasadniających stosowanie lopinawiru z rytonawirem raz na dobę u dorosłych pacjentów z 3 lub więcej mutacjami związanymi z rozwojem oporności na lopinawir.

Terapia skojarzona

Stosowanie tabletek Kaletra® w połączeniu z omeprazolem i ranitydyną nie wymaga dostosowania dawki,

U pacjentów, u których podejrzewa się zmniejszoną wrażliwość na lopinawir (wskazaną klinicznie lub laboratoryjnie), którzy otrzymywali wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe w skojarzeniu z efawirenzem, newirapiną, amprenawirem lub nelfinawirem, dawkę Kaletra® należy zwiększyć do 500/125 mg (5 tabletek po 100/100 mg) 25 mg). 2 razy dziennie. Tabletek Kaletra* nie należy przepisywać raz na dobę, jeśli są stosowane jednocześnie z tymi lekami.

Nie badano schematu stosowania leku Kaletra® tabletki 100/25 mg 1 raz/dobę u dzieci. Lek Kaletra® w postaci tabletek 100/25 mg, w dawce przeznaczonej dla osób dorosłych (400/100 mg 2 razy dziennie), bez jednoczesnego stosowania efawirenzu, newirapiny, nelfinawiru lub amprenawiru, może być stosowany u dzieci w wieku 35 lat. kg lub więcej lub przy PPT 1,4 m2 i więcej. W celu ustalenia dawki leku Kaletra® tabletki 100/25 mg dla dzieci o masie ciała poniżej 35 kg lub powierzchni ciała od 0,6 do 1,4 m2 zaleca się skorzystanie z poniższych tabel.

U dzieci z BSA mniejszym niż 0,6 m2 lub u dzieci poniżej 3. roku życia lek stosuje się w postaci roztworu doustnego.

Schemat dawkowania tabletek Kaletra® 100/25 mg, w zależności od BSA, przedstawiono w tabelach 5 i 6.

Tabela 5

* PSA (m2) = pierwiastek kwadratowy z (wzrost w cm x masa ciała w kg/3600

Tabela 6

Schemat dawkowania tabletek Kaletra® 100/25 mg w zależności od masy ciała przedstawiono w tabelach 7 i 8.

Tabela 7

Tabela 8

Forma dawkowania
Dorośli pacjenci nieotrzymujący terapii ARV
Dorośli pacjenci otrzymujący terapię ARV
Pigułki
400/100 mg (2 tabletki) 2 razy dziennie lub 800/200 mg (4 tabletki) 1 raz dziennie
400/100 mg (2 tabletki) 2 razy/dobę Nie zaleca się stosowania leku 1 raz/dobę w tej grupie pacjentów
Roztwór doustny
5 ml 2 razy dziennie lub 10 ml 1 raz dziennie
5 ml 2 razy dziennie
Masa ciała (kg)
Dawka (mg/kg)*

7-15 kg
12 mg/kg 2 razy dziennie
7-10 kg
1,25 ml 2 razy dziennie
10-15 kg
1,75 ml 2 razy dziennie
15-40 kg
10 mg/kg 2 razy dziennie
15-20 kg
2,25 ml 2 razy dziennie
20-25 kg
2,75 ml 2 razy dziennie
25-30 kg
3,5 ml 2 razy dziennie
30-35 kg
4 ml 2 razy dziennie
35-40 kg
4,75 ml 2 razy dziennie
≥40 kg
Dawka dla dorosłych**
5 ml 2 razy dziennie
Powierzchnia ciała* (m2)
Dawka dwa razy na dobę (230/57,5 mg/m2)
do 0,25
0,7 ml (57,5/14,4 mg)
do 0,5
1,4 ml (115/28,8 mg)
do 0,75
2,2 ml (172,5/43,1 mg)
do 1
2,9 ml (230/57,5 mg)
do 1,25
3,6 ml (287,5/71,9 mg)
do 1,5
4,3 ml (345/86,3 mg)
do 1,75
5 ml (402,5/100,6 mg)
Masa ciała
Dawka*
Objętość roztworu doustnego (80 mg lopinawiru/20 mg rytonawiru w 1 ml)
7-15 kg
13 mg/kg 2 razy dziennie
7-10 kg
1,5 ml 2 razy dziennie
10-15 kg
2 ml 2 razy dziennie
15-45 kg
11 mg/kg 2 razy dziennie
15-20 kg
2,5 ml 2 razy dziennie
20-25 kg
3,25 ml 2 razy dziennie
25-30 kg
4 ml 2 razy dziennie
30-35 kg
4,5 ml 2 razy dziennie
35-40 kg
5 ml 2 razy dziennie
40-45 kg
5,75 ml 2 razy dziennie
≥45 kg
Dawka dla dorosłych**
6,5 ml 2 razy dziennie
Wytyczne dotyczące dawkowania u dzieci na podstawie BSA bez jednoczesnego stosowania efawirenzu, newirapiny, nelfinawiru lub amprenawiru Powierzchnia ciała* (m2)
Zalecana
≥ 0,6 do 2 tabletek. (200/50 mg)
≥ 0,9 do 3 tabletek. (300/75 mg)
≥1.4
4 zakładka. (400/100 mg)
Wytyczne dotyczące dawkowania u dzieci na podstawie TSA podczas jednoczesnego podawania efawirenzu, newirapiny, nelfinawiru lub amprenawiru Powierzchnia ciała* (m2)

≥ 0,6 do 0,8
2 zakładka. (200/50 mg)
≥0,9 do 1,2
3 zakładka. (300/75 mg)
≥1,2 do 1,7
4 zakładka. (400/100 mg)
≥ 1.7
5 zakładka. (500/125 mg)
Wytyczne dotyczące dawkowania u dzieci w oparciu o masę ciała, bez jednoczesnego stosowania efawirenzu, newirapiny, nelfinawiru lub amprenawiru
Liczba tabletek 100/25 mg przy przyjmowaniu 2 razy dziennie
Od 7 do Nie zaleca się stosowania tabletek. Roztwór należy przyjmować doustnie.
Od 15 do 25 kg
2
> 25 do 30 kg
3
> 35 kg
4*

Zasady dawkowania u dzieci według masy ciała, przy jednoczesnym stosowaniu efawirenzu, newirapiny, nelfinawiru lub amprenawiru Masa ciała (kg)
Liczba tabletek 100/25 mg przy przyjmowaniu 2 razy dziennie
Od 7 do Przyjmowanie tabletek Nie zaleca się stosowania roztworu doustnego.
Od 15 do 20 kg
2
> 20 do 30 kg
3
> 30 do 45 kg
4*
> 45 kg
5
*Alternatywnie, u pacjentów, którzy są w stanie połknąć dużą tabletkę, można zastosować 2 tabletki 200/50 mg.

Przedawkować

Obecnie doświadczenie kliniczne dotyczące ostrego przedawkowania leków u ludzi jest ograniczone.

Leczenie: środki mające na celu utrzymanie funkcji życiowych organizmu, w tym monitorowanie funkcji życiowych ważne systemy i monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Jeśli to konieczne, płukanie żołądka, podanie węgiel aktywowany. Dializa jest nieskuteczna (wysoki stopień wiązania białek). Nie ma swoistego antidotum.

Kaletra® roztwór doustny zawiera 42,4% objętościowych alkoholu. Przypadkowe połknięcie roztworu przez dziecko może spowodować zatrucie alkoholem.

Interakcje leków

Lopinawir/rytonawir hamuje izoenzym CYP3A4 in vitro i in vivo. Jednoczesne stosowanie Kaletry® i leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A (w tym dihydropirydynowych antagonistów wapnia, inhibitorów reduktazy HMG-CoA, leków immunosupresyjnych i syldenafilu) może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu oraz nasilenia lub wydłużenia efektu terapeutycznego i działań niepożądanych.

Ryzyko istotnego (≥3-krotnego) zwiększenia AUC podczas leczenia lopinawirem i rytonawirem jest największe w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są w znacznym stopniu metabolizowane przez izoenzymy CYP3A i podlegają metabolizmowi pierwszego przejścia.

Lopinawir/rytonawir w stężeniach terapeutycznych nie hamuje izoenzymów CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 i CYP1A2.

Lopinawir/rytonawir in vivo indukuje własny metabolizm i powoduje wzmożenie biotransformacji niektórych leków metabolizowanych pod wpływem izoenzymów pod wpływem izoenzymów układu cytochromu P450 oraz poprzez glukuronidację.

Lopinawir i rytonawir są metabolizowane przez izoenzymy CYP3A. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z induktorami tego izoenzymu może prowadzić do zmniejszenia stężenia lopinawiru w osoczu i jego działania terapeutycznego. Inne leki hamujące izoenzymy CYP3A mogą powodować zwiększenie stężenia lopinawiru w osoczu, chociaż zmian tych nie obserwowano podczas jednoczesnego stosowania ketokonazolu.

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)

Podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem lub gdy lopinawir/rytonawir stosowano w skojarzeniu ze stawudyną i lamiwudyną, nie zaobserwowano żadnych zmian w farmakokinetyce lopinawiru.

Lopinawir/rytonawir indukuje glukuronidację, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z Kaletrą® możliwe jest zmniejszenie stężenia zydowudyny i abakawiru. Znaczenie kliniczne możliwych interakcji nie jest znane.

Lopinawir/rytonawir powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru. Mechanizm interakcji jest nieznany. Pacjentów otrzymujących lopinawir/rytonawir jednocześnie z tenofowirem należy monitorować pod kątem działań niepożądanych tego ostatniego.

Podczas leczenia inhibitorami proteaz, zwłaszcza w połączeniu z NRTI, obserwowano: zwiększoną aktywność CPK, bóle mięśni, zapalenie mięśni i rzadko rabdomiolizę.

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)

U zdrowych ochotników otrzymujących newirapinę i lopinawir z rytonawirem nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce lopinawiru. U dzieci zakażonych wirusem HIV podczas jednoczesnego stosowania newirapiny obserwowano zmniejszenie stężenia lopinawiru. Działanie newirapiny u dorosłych zakażonych wirusem HIV może być podobne do działania u dzieci, co może powodować zmniejszenie stężenia lopinawiru. Znaczenie kliniczne interakcji farmakokinetycznych jest nieznane. Lopinawiru/rytonawiru nie należy stosować raz na dobę w skojarzeniu z newirapiną.

Zwiększenie dawki lopinawiru/rytonawiru do 600/150 mg (3 tabletki) 2 razy dziennie w skojarzeniu z ewafirenzem prowadzi do wzrostu stężenia lopinawiru w osoczu krwi o 36% i rytonawiru o 56-92% w porównaniu z przyjmowaniem lopinawiru /rytonawir w dawce 400/100 mg 2 razy/dobę bez ewafirenzu.

Evafirenz i newirapina mogą indukować aktywność CYP3A i w związku z tym zmniejszać stężenie innych inhibitorów proteaz, gdy są stosowane w skojarzeniu z lopinawirem/rytonawirem. Nie zaleca się stosowania lopinawiru/rytonawiru raz na dobę w skojarzeniu z ewafirenzem.

Delawirdyna może powodować zwiększenie stężenia lopinawiru w osoczu.

Inhibitory proteazy

Lopinawir/rytonawir może powodować zwiększenie stężenia amprenawiru. Podczas leczenia amprenawirem w dawce 750 mg 2 razy dziennie w skojarzeniu z lopinawirem/rytonawirem obserwuje się zwiększenie AUC i Cmin w porównaniu do tych, gdy stosuje się amprenawir w dawce 1200 mg 2 razy dziennie, natomiast Cmax nie znacząco się zmienić. Jednoczesne leczenie lopinawirem/rytonawirem i amprenawirem powoduje zmniejszenie stężenia lopinawiru. Lopinawiru/rytonawiru nie należy stosować raz na dobę w skojarzeniu z amprenawirem.

Łącznemu stosowaniu lopinawiru/rytonawiru i fosamprenawiru towarzyszy zmniejszenie stężeń fosamprenawiru i lopinawiru. Odpowiednie dawki leków dla łączne zastosowanie nie ustalono (pod względem bezpieczeństwa i skuteczności).

Lopinawir/rytonawir może powodować zwiększenie stężenia indynawiru (w przypadku stosowania indynawiru w dawce 600 mg 2 razy na dobę w skojarzeniu z lopinawirem/rytonawirem obserwuje się zmniejszenie Cmax i zwiększenie Cmin w porównaniu z indynawirem w dawce 800 mg 3 razy na dobę, podczas gdy AUC nie ulega istotnym zmianom. W przypadku stosowania lopinawiru z rytonawirem w dawce 400/100 mg 2 razy na dobę może nie być konieczne zmniejszenie dawki indynawiru z rytonawirem stosować 1 raz dziennie w połączeniu z indynawirem.

Lopinawir/rytonawir może powodować zwiększenie stężenia nelfinawiru i jego metabolitu M8. Przy równoczesnym stosowaniu nelfinawiru w dawce 1000 mg 2 razy/dobę z lopinawirem/rytonawirem obserwuje się zwiększenie Cmin w porównaniu do tych, gdy leczono nelfinawirem w dawce 1250 mg 2 razy/dobę, natomiast AUC i Cmax nie znacząco się zmienić. Skojarzenie lopinawiru/rytonawiru z nelfinawirem prowadzi do zmniejszenia stężenia lopinawiru. Lopinawiru/rytonawiru nie należy stosować raz na dobę w skojarzeniu z nelfinawirem.

Podczas stosowania nelfinawiru może być konieczne zwiększenie dawki lopinawiru/rytonawiru, szczególnie u pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy otrzymywali różne inhibitory proteaz lub mają zmniejszoną wrażliwość na lopinawir.

Przy jednoczesnym stosowaniu lopinawiru/rytonawiru z rytonawirem w dawce 100 mg 2 razy na dobę zaobserwowano wzrost AUC lopinawiru o 33% i Cmin o 64% w porównaniu do stosowania samego lopinawiru/rytonawiru w dawce 400/ 100 mg (3 kapsułki) 2 razy dziennie

Lopinawir/rytonawir może powodować zwiększenie stężenia sakwinawiru. Podczas jednoczesnego podawania sakwinawiru w dawce 800 mg 2 razy na dobę z lopinawirem/rytonawirem obserwowano zwiększenie AUC, Cmax i Cmin w porównaniu z wartościami, gdy sakwinawir stosowano w dawce 1200 mg 3 razy na dobę. W przypadku stosowania lopinawiru/rytonawiru w dawce 400/100 mg 2 razy na dobę może być konieczne zmniejszenie dawki sakwinawiru. Nie badano stosowania lopinawiru/rytonawiru w skojarzeniu z sakwinawirem raz na dobę.

Przy jednoczesnym stosowaniu typranawiru w dawce 500 mg 2 razy dziennie z rytonawirem w dawce 200 mg 2 razy dziennie i lopinawiru/rytonawiru w dawce 400/100 mg 2 razy dziennie, AUC i Cmin zmniejszają się o 47 odpowiednio % i 70%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lopinawiru/rytonawiru i typranawiru z małą dawką rytonawiru.

Leki antyarytmiczne

Stężenia amiodaronu, beprydylu, lidokainy i chinidyny mogą ulec zwiększeniu w przypadku jednoczesnego stosowania lopinawiru i rytonawiru. Należy zachować ostrożność podczas łączenia Kaletry® z wyżej wymienionymi lekami i w miarę możliwości monitorować ich stężenie w osoczu.

Przy jednoczesnym stosowaniu z rytonawirem w dawce 300 mg co 12 godzin stężenie digoksyny znacznie wzrasta. Należy zachować ostrożność podczas stosowania skojarzenia Kaletry® z digoksyną, a także monitorować stężenie digoksyny w surowicy.

Leki wydłużające odstęp QT

Stężenia feniraminy, chinidyny, erytromycyny i klarytromycyny mogą wzrosnąć wraz z późniejszym wydłużeniem odstępu QT i wystąpieniem działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, jeśli są stosowane jednocześnie z lopinawirem/rytonawirem. Kaletra® należy stosować ze szczególną ostrożnością w połączeniu z lekami wydłużającymi odstęp QT.

Środki przeciwnowotworowe

Podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem/lopinawirem stężenie winkrystyny ​​i winblastyny ​​w osoczu może wzrosnąć, co może skutkować potencjalnym zwiększeniem częstości występowania działań niepożądanych charakterystycznych dla tych leków.

Antykoagulanty

Lopinawir i rytonawir mogą powodować zmniejszenie stężenia warfaryny. Zaleca się monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).

Leki przeciwdepresyjne

Skojarzenie rytonawiru i trazodonu może prowadzić do zwiększenia stężenia trazodonu i wystąpienia działań niepożądanych (w tym nudności, zawrotów głowy, niedociśnienia, omdlenia). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorem CYP3A, takim jak lopinawir/rytonawir, ewentualnie zmniejszając dawkę.

Leki przeciwdrgawkowe

Fenobarbital, fenytoina i karbamazepina indukują izoenzym CYP3A i mogą powodować zmniejszenie stężenia lopinawiru. Lopinawiru/rytonawiru nie należy stosować raz na dobę w skojarzeniu z wyżej wymienionymi lekami. Jednoczesnemu stosowaniu fenytoiny i lopinawiru/rytonawiru może towarzyszyć umiarkowane zmniejszenie stężenia Css fenytoiny. W trakcie leczenia należy monitorować stężenie fenytoiny w osoczu leczenie skojarzone z lopinawirem/rytonawirem.

Środki przeciwgrzybicze

Stężenia itrakonazolu i ketokonazolu w surowicy mogą się zwiększyć w przypadku jednoczesnego stosowania lopinawiru i rytonawiru. Nie zaleca się stosowania itrakonazolu i ketokonazolu w dużych dawkach (>200 mg/dobę) w skojarzeniu z lopinawirem/rytonawirem.

Rytonawir w dawce 400 mg co 12 godzin powodował zmniejszenie AUC w stanie stacjonarnym średnio o 39%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i preparatu Kaletra®.

Środki antybakteryjne

Lopinawir i rytonawir mogą powodować umiarkowane zwiększenie AUC klarytromycyny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby zaleca się zmniejszenie dawki klarytromycyny stosowanej jednocześnie z lopinawirem/rytonawirem.

Przy jednoczesnym stosowaniu ryfabutyny i lopinawiru/rytonawiru przez 10 dni wartości Cmax i AUC ryfabutyny (samego leku i aktywnego metabolitu 25-O-deacetylowego) zwiększają się odpowiednio 3,5 i 5,7 razy. Biorąc pod uwagę te dane, podczas leczenia lopinawirem/rytonawirem zaleca się zmniejszenie dawki ryfabutyny o 75% (tj. do 150 mg co drugi dzień lub 3 razy w tygodniu). Może być konieczne dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny.

Biorąc pod uwagę znaczne zmniejszenie stężeń lopinawiru podczas jednoczesnego stosowania z ryfampicyną, nie należy przepisywać ryfampicyny w skojarzeniu z produktem Kaletra. Takie połączenie może powodować pogorszenie odpowiedzi wirusologicznej i potencjalny rozwój oporności na lopinawir/rytonawir, całą klasę inhibitorów proteaz lub inne leki przeciwretrowirusowe.

Podczas leczenia lopinawirem/rytonawirem możliwe jest zmniejszenie stężenia terapeutycznego atowakwonu. Konieczne może być zwiększenie stężenia tego ostatniego.

Deksametazon może powodować zwiększenie aktywności izoenzymu CYP3A i zmniejszenie stężenia lopinawiru.

Skojarzenie z lopinawirem/rytonawirem może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu i zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy.

Podczas jednoczesnego stosowania produktu Kaletra z propionianem donosowym i wziewnym opisywano ogólnoustrojowe działanie kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i supresję kory nadnerczy. Nie można wykluczyć wystąpienia podobnych objawów podczas stosowania leku Kaletra razem z innymi wziewnymi kortykosteroidami, które są metabolizowane podobnie do flutykazonu, takimi jak budezonid. Należy zachować szczególną ostrożność stosując lek Kaletra z jakimkolwiek kortykosteroidem wziewnym lub donosowym. Wskazane jest rozważenie możliwości przepisania innego GCS, szczególnie w przypadku konieczności długotrwałego leczenia.

Dihydropirydynowi antagoniści wapnia

Stężenia felodypiny, nifedypiny i nikardypiny w surowicy mogą wzrosnąć w przypadku jednoczesnego stosowania lopinawiru i rytonawiru.

Leki poprawiające erekcję

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania syldenafilu i tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji u pacjentów otrzymujących lopinawir z rytonawirem. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z tymi lekami może znacząco zwiększyć ich stężenia, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie i przedłużona erekcja.

Sildenafil stosowany w leczeniu zaburzeń erekcji należy stosować ostrożnie, w zmniejszonych dawkach 25 mg co 48 godzin, pod specjalnym nadzorem pod kątem działań niepożądanych.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA

Lopinawir/rytonawir może powodować istotne zwiększenie stężenia w osoczu inhibitorów reduktazy HMG-CoA metabolizowanych przez izoenzym CYP3A, takich jak lowastatyna i symwastatyna. Nie zaleca się łączenia lopinawiru/rytonawiru ze statynami, ponieważ zwiększenie stężenia statyn może prowadzić do rozwoju miopatii, m.in. rabdomioliza.

Metabolizm atorwastatyny jest w mniejszym stopniu zależny od izoenzymu CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z lopinawirem/rytonawirem obserwuje się zwiększenie Cmax i AUC atorwastatyny odpowiednio 4,7 i 5,9 razy. W skojarzeniu z lopinawirem/rytonawirem atorwastatynę należy stosować w minimalnych dawkach.

Nie stwierdzono oznak klinicznie istotnej interakcji pomiędzy lopinawirem/rytonawirem i prawastatyną. Metabolizm prawastatyny i fluwastatyny jest niezależny od izoenzymów CYP3A, dlatego nie powinny one wchodzić w interakcje z lopinawirem/rytonawirem. Jeżeli w trakcie leczenia produktem Kaletra® wskazane jest leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny.

Leki immunosupresyjne

Stężenia cyklosporyny, takrolimusu i syrolimusu mogą ulec zwiększeniu w przypadku jednoczesnego podawania z lopinawirem i rytonawirem. Zaleca się częstsze monitorowanie stężeń leków immunosupresyjnych w osoczu do czasu ustabilizowania się ich stężenia we krwi.

Lopinawir/rytonawir powoduje zmniejszenie stężenia metadonu w osoczu. Zaleca się monitorowanie stężenia metadonu w osoczu.

Doustne środki antykoncepcyjne i plastry

Biorąc pod uwagę możliwość zmniejszenia stężenia etynyloestradiolu w osoczu podczas jednoczesnego stosowania lopinawiru i rytonawiru z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub plastrami zawierającymi estrogeny, innymi lub dodatkowe środki zapobieganie ciąży.

Nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji

Badania nie wykazały klinicznie istotnych interakcji pomiędzy lopinawirem i rytonawirem a dezypraminą, omeprazolem i ranitydyną.

Na podstawie informacji metabolicznych nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z fluwastatyną, dapsonem, trimetoprimem/sulfametoksazolem, azytromycyną lub flukonazolem u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby lub nerek.

Ciąża i laktacja

Stosowanie leku w czasie ciąży jest możliwe tylko wtedy, gdy spodziewana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

W przypadku konieczności stosowania leku w okresie laktacji należy rozstrzygnąć kwestię zaprzestania karmienia piersią.

KALETRA: DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Określenie częstości występowania skutków ubocznych: bardzo często (>1/10), często (>1/100, ale 1/1000, ale 1/10 000, ale

Z układu odpornościowego: rzadko - reakcje nadwrażliwości; rzadko - zespół rekonstrukcji immunologicznej.

Z układu pokarmowego: bardzo często - biegunka; często - ból brzucha, wzdęcia, nudności, wymioty, nieregularne wypróżnienia; niezbyt często – niestrawność, dyskomfort w jamie brzusznej, suchość w ustach, krwotoczne zapalenie jelit, nietrzymanie stolca, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby; rzadko - dysfagia, ból w podbrzuszu, zaparcia, zapalenie dwunastnicy, zapalenie jelit, zapalenie jelit, odbijanie, zapalenie przełyku, wrzody żołądka, hemoroidy, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie przyzębia, krwawienie z odbytu, zapalenie jamy ustnej, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, żółtaczka, stłuszczenie wątroby i ból w okolicy wątroby; mniej niż 2% - zapalenie dróg żółciowych.

Z układu nerwowego: często - ból głowy; niezbyt często – bezsenność, parestezje, zmniejszenie libido, depresja, zaburzenia snu, stany lękowe, nerwowość, zawroty głowy, neuropatia obwodowa, senność, zaburzenia smaku; rzadko - pobudzenie, splątanie, labilność emocjonalna, dezorientacja, zaburzenia myślenia, amnezja, ataksja, dyskinezy, encefalopatia, zespół pozapiramidowy, niedowład nerw twarzowy, napięcie mięśniowe, migrena, neuropatia, utrata smaku i drżenie; mniej niż 2% - apatia, zawał mózgu i drgawki.

Z układu sercowo-naczyniowego: rzadko - zaburzenia naczyniowe; rzadko - podwyższone ciśnienie krwi, dusznica bolesna, blok AV, zawał mięśnia sercowego, kołatanie serca, niedomykalność zastawki trójdzielnej, zakrzepica żył głębokich, zakrzepowe zapalenie żył, żylakiżyły i zapalenie naczyń; mniej niż 2% - migotanie przedsionków, niedociśnienie ortostatyczne.

Reakcje dermatologiczne: często - lipodystrofia; niezbyt często – wysypka, trądzik, łysienie, alergiczne zapalenie skóry wysypka plamisto-grudkowa, swędzenie i nadmierna potliwość; rzadko - suchość skóry, egzema, idiopatyczne zapalenie naczyń włosowatych, złuszczające zapalenie skóry, obrzęk twarzy, zaburzenia budowy paznokci, łojotok, przebarwienia skóry, rozstępy, owrzodzenia skóry; mniej niż 2% - przerost skóry.

Z układu mięśniowo-szkieletowego: rzadko - bóle mięśni, bóle stawów; rzadko - choroba zwyrodnieniowa stawów, ból krzyża i martwica kości, choroby stawów; mniej niż 2% - osłabienie mięśni.

Od strony metabolizmu: rzadko - odwodnienie, otyłość, anoreksja, utrata lub wzrost masy ciała; rzadko - zmniejszony lub zwiększony apetyt, hiperamylazemia, hiperlipasemia, hiperurykemia, hipofosfatemia, hipocholesterolemia, hipowitaminoza i niedoczynność tarczycy, kwasica mleczanowa, lipomatoza.

Z układu hormonalnego: rzadko - cukrzyca, zespół Itenko-Cushinga; rzadko - hipogonadyzm męski.

Z układu moczowego: rzadko - krwiomocz, kamica nerkowa, zapalenie nerek i nieprawidłowe parametry laboratoryjne moczu, zmiany zapachu moczu.

Z układu rozrodczego: rzadko - zaburzenia erekcji; rzadko: brak miesiączki, zaburzenia wytrysku, powiększenie piersi, ginekomastia, krwotok miesiączkowy.

Z układu oddechowego: rzadko - zapalenie oskrzeli; rzadko - kaszel, duszność, obrzęk płuc; mniej niż 2% - skurcz oskrzeli.

Z układu krwiotwórczego: rzadko - niedokrwistość, leukopenia i powiększenie węzłów chłonnych.

Ze zmysłów: rzadko - szum w uszach; rzadko - zaburzenia widzenia, nadwrażliwość słuchowa, zawroty głowy, zaburzenia równowagi.

Zakażenia: rzadko - infekcja bakteryjna odoskrzelowe zapalenie płuc, zapalenie tkanki tłuszczowej podskórnej, zapalenie mieszków włosowych, czyrak, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie ucha środkowego, ropień krocza, zapalenie gardła, nieżyt nosa, zapalenie sialadenitis, zapalenie zatok i zakażenie wirusowe (w tym grypa).

Nowotwory: rzadko - nowotwory (w tym łagodne nowotwory skóry), cysty.

Ogólne: często - astenia; niezbyt często – ból, ból w okolicy klatki piersiowej, gorączka, obrzęk, złe samopoczucie; rzadko - dreszcze, obrzęki obwodowe, ból w klatce piersiowej, powiększenie śledziony.

Z parametrów laboratoryjnych: bardzo często - zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego, trójglicerydów; zwiększona aktywność GGT; często - wzrost stężenia glukozy, nieprawidłowe wyniki badań wątroby, zwiększona aktywność AST, ALT, amylazy w surowicy; rzadko - wzrost stężenia bilirubiny całkowitej, odchylenia od normy w badaniach na oznaczenie stężeń hormonów i inne testy laboratoryjne, zwiększona aktywność lipazy, obniżona CK, zmniejszona tolerancja glukozy; rzadko - neutropenia, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej; mniej niż 2% - wzrost stężenia kwasu moczowego, wzrost aktywności CPK, spadek stężenia nieorganicznego fosforu, hemoglobiny.

Profil zdarzeń niepożądanych u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat był podobny jak u dorosłych. Najczęstszymi obserwowanymi objawami były wysypka, zaburzenia smaku, wymioty i biegunka.

Z układu pokarmowego: często - zaparcia, zapalenie trzustki, powiększenie wątroby.

Z układu krwiotwórczego: często - zwiększone aPTT, zmniejszone stężenie hemoglobiny, zmniejszona liczba płytek krwi, neutrofili.

Reakcje dermatologiczne: często - suchość skóry.

Z parametrów laboratoryjnych: często - zwiększone stężenie sodu, zwiększone stężenie potasu, zwiększone stężenie wapnia, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększone ALT, zwiększone AST, zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego, zwiększone stężenie amylazy, zwiększone stężenie kwasu moczowego, zmniejszone stężenie sodu, zmniejszone stężenie potasu, zmniejszone stężenie wapnia.

Inne: często - infekcje wirusowe, gorączka.

Podczas stosowania lopinawiru z rytonawirem zgłaszano także przypadki toksycznej martwicy naskórka, zapalenia wątroby, zespołu Stevensa-Johnsona, rumienia wielopostaciowego i bradyarytmii.

Warunki i okresy przechowywania

Tabletki 200/50 mg należy przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 15° do 25°C. Okres ważności – 4 lata.

Tabletki 100/25 mg należy przechowywać w temperaturze od 15° do 30°C. Okres przydatności do spożycia – 2 lata.

Roztwór doustny należy przechowywać w temperaturze od 2° do 8°C (w lodówce). Okres przydatności do spożycia – 2 lata. Poza lodówką lek można przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25°C przez 42 dni (6 tygodni), po czym pozostałą część należy zniszczyć. Zaleca się zapisanie na butelce roztworu doustnego daty wyjęcia leku z lodówki.

Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Wskazania

Zespół nabytego niedoboru odporności (zakażenie wirusem HIV) w ramach terapii skojarzonej:

• u dorosłych i dzieci od 3. roku życia (tabletki,
• roztwór doustny);
• u dzieci powyżej 6. miesiąca życia (roztwór doustny).

Przeciwwskazania

• ciężka niewydolność wątroby;
• jednoczesne zażywanie z narkotykami,
• którego klirens jest istotnie zależny od metabolizmu za pośrednictwem CYP3A,
• w tym astemizol,
• blonanseryna,
• terfenadyna,
• midazolam,
• triazolam,
• cyzapryd,
• pimozyd,
• ryfampicyna,
• salmeterol,
• syldenafil (wyłącznie w przypadku leczenia nadciśnienia płucnego),
• wardenafil,
• worykonazol,
• alkaloidy sporyszu (np.
• ergotamina i dihydroergotamina,
• ergometryna i metyloergometryna),
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (lowastatyna,
• symwastatyna),
• preparaty z dziurawca zwyczajnego,
• fosamprenawir;
• dzieci do 6 miesiąca życia (roztwór doustny);
• dzieci poniżej 3 roku życia (w przypadku tabletów);
• nadwrażliwość na składniki leku.

Lek należy stosować ostrożnie w przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, marskości wątroby, łagodnej do umiarkowanej niewydolności wątroby, zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, zapalenia trzustki; hemofilia A i B; dyslipidemia (w tym hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia); u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65. roku życia); u pacjentów z organiczną chorobą serca i istniejącymi wcześniej zaburzeniami przewodzenia w sercu lub u pacjentów przyjmujących leki wydłużające odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir); jednocześnie z lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń erekcji (sildenafil, tadalafil); jednocześnie z fentanylem, rosuwastatyną, atorwastatyną, bupropionem, z GCS do stosowania wziewnego.

Specjalne instrukcje

Dysfunkcja wątroby

Lopinawir/rytonawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. W związku z tym należy zachować ostrożność przepisując ten lek pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano stosowania leku Kaletra u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dane farmakokinetyczne wskazują, że u pacjentów zakażonych wirusem HIV, z zakażeniem HCV i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, stężenie lopinawiru w osoczu może wzrosnąć o około 30%, a także zmniejszyć jego wiązanie z białkami osocza. Jeśli u pacjenta występuje zapalenie wątroby typu B lub C lub znaczny wzrost aktywności aminotransferaz przed rozpoczęciem leczenia, istnieje zwiększone ryzyko ich dalszego wzrostu. W praktyka kliniczna odnotowano przypadki zaburzeń czynności wątroby, m.in. ze skutkiem śmiertelnym. Zwykle obserwowano je u pacjentów z postępującym zakażeniem wirusem HIV i współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby lub marskością wątroby, którzy otrzymywali różne leki leki. Nie ustalono związku takich przypadków z terapią Kaletrą. W takich sytuacjach wskazane jest częstsze monitorowanie aktywności AST i ALT, zwłaszcza w pierwszych miesiącach od przepisania leku.

Cukrzyca/hiperglikemia

W czasie obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki rozwoju i zaostrzenia cukrzycy oraz hiperglikemii u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących inhibitory proteazy. W niektórych przypadkach konieczne było przepisanie insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących (lub zwiększenie ich dawek). Czasami rozwinęła się cukrzycowa kwasica ketonowa. U niektórych pacjentów hiperglikemia utrzymywała się po odstawieniu inhibitora proteazy. Przypadki te zostały zgłoszone dobrowolnie, dlatego nie jest możliwa ocena ich częstości i związku ze stosowaniem inhibitorów proteaz.

Zapalenie trzustki

U pacjentów otrzymujących Kaletra obserwowano rozwój zapalenia trzustki m.in. na tle pojawienia się ciężkiej hipertriglicerydemii. Odnotowano przypadki śmiertelne. Nie ustalono związku pomiędzy tym zdarzeniem niepożądanym a stosowaniem preparatu Kaletra, jednakże znaczny wzrost stężenia triglicerydów jest czynnikiem ryzyka rozwoju zapalenia trzustki. U pacjentów z zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV ryzyko wystąpienia hipertriglicerydemii i zapalenia trzustki jest zwiększone, a u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie zwiększone ryzyko zaostrzenia podczas leczenia produktem Kaletra.

Opór/opór krzyżowy

Podczas badania inhibitorów proteaz odnotowano oporność krzyżową o różnym nasileniu. Obecnie badany jest wpływ lopinawiru/rytonawiru na skuteczność późniejszej terapii innymi inhibitorami proteaz.

Hemofilia

U pacjentów z hemofilią typu A i B opisano przypadki krwawień podczas leczenia inhibitorami proteaz, w tym samoistne powstawanie krwiaków podskórnych i rozwój hemartrozy. Niektórym pacjentom podano dodatkowe dawki czynnika VIII. W ponad połowie przypadków kontynuowano leczenie inhibitorami proteaz. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego ani mechanizmu rozwoju takich działań niepożądanych podczas leczenia inhibitorami proteazy.

Redystrybucja tłuszczu

Podczas terapii ARV obserwowano redystrybucję/akumulację tłuszczu z jego odkładaniem w centralnych partiach ciała, na plecach, szyi, pojawienie się „bawoliego garbu”, zmniejszenie złogów tłuszczu na twarzy i kończynach, powiększenie piersi gruczoły Cushingoidalne. Mechanizm i długoterminowe konsekwencje tych działań niepożądanych są nieznane. Nie ustalono ich związku z terapią.

Zwiększony poziom lipidów

Leczenie produktem Kaletra spowodowało zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego i trójglicerydów. Przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w trakcie leczenia należy monitorować stężenie trójglicerydów i cholesterolu. W przypadku zaburzeń lipidowych wskazana jest odpowiednia terapia.

Zespół rekonstrukcji immunologicznej

U pacjentów otrzymujących skojarzoną ART, m.in. podczas stosowania leku Kaletra® zaobserwowano rozwój zespołu rekonstrukcji immunologicznej. Na tle przywrócenia funkcji odpornościowych na początku skojarzonej terapii ARV możliwe jest zaostrzenie bezobjawowych lub resztkowych infekcji oportunistycznych (w tym Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalowirus), które może wymagać dodatkowego badania i leczenia.

Środki przeciwprątkowe

Podaniu ryfampicyny jednocześnie z produktem Kaletra w postaci tabletek towarzyszy zależne od dawki zmniejszenie stężenia lopinawiru w osoczu w porównaniu ze stosowaniem produktu Kaletra w standardowej dawce 400/100 mg bez ryfampicyny. Podczas stosowania preparatu Kaletra w większych dawkach w skojarzeniu z ryfampicyną obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i AspAT. W przypadku jednoczesnego stosowania z ryfampicyną, produkt Kaletra należy przepisywać w standardowej dawce przez co najmniej 10 dni przed podaniem ryfampicyny, dopiero po upływie tego czasu możliwe jest dalsze zwiększanie dawki produktu Kaletra. Należy uważnie monitorować czynność wątroby.

Martwica kości

Wiadomo, że na etiologię martwicy kości wpływa wiele czynników (m.in. przyjmowanie kortykosteroidów, nadużywanie alkoholu, wysokie BMI, ciężka immunosupresja). W szczególności zgłaszano przypadki martwicy kości u pacjentów z postępującym zakażeniem wirusem HIV i (lub) długotrwałym stosowaniem skojarzonej terapii ARV. Dlatego też takim pacjentom należy zalecić konsultację z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów i zaburzeń funkcji motorycznych.

Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat była niewystarczająca, aby ocenić możliwe różnice w leczeniu lopinwirem i rytonawirem w porównaniu z pacjentami młodszymi. Należy zachować ostrożność podczas stosowania lopinawiru z rytonawirem u osób w podeszłym wieku, ze względu na zwiększoną częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca. choroby współistniejące i jednoczesne leczenie.

Zastosowanie w pediatrii

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani farmakokinetyki lopinawiru z rytonawirem u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. U dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat zakażonych wirusem HIV profil zdarzeń niepożądanych w badaniu klinicznym był podobny jak u dorosłych. Nie badano stosowania lopinawiru z rytonawirem raz na dobę u dzieci.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ preparatu Kaletra® na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w ruchu.

W okresie leczenia pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i wykonywania innych potencjalnie niebezpiecznych czynności wymagających zwiększonej koncentracji i szybkości reakcji psychomotorycznych, ponieważ lek może powodować zawroty głowy i inne skutki uboczne, które mogą wpływać na te zdolności.

Stosować w przypadku zaburzeń czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma konieczności dostosowania dawki. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Stosować przy zaburzeniach czynności wątroby

Kaletra® należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby wynosi 400/100 mg (3 kapsułki) 2 razy na dobę z posiłkami. Leku nie należy przepisywać pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.

Warunki wydawania z aptek

Lek dostępny jest na receptę.

Numery rejestracyjne

zakładka., okładka powlekane, 200 mg + 50 mg: fiolka. 120 szt. LSR-000539/08 (2011-02-08 – 0000-00-00) tab., okładka. powlekane, 100 mg + 25 mg: fiolka. 60 szt. LP-000116 (2028-12-10 – 2028-12-15) roztwór do podawania doustnego 80 mg + 20 mg/1 ml: fiolka. 60 ml na zestaw z dozownikiem 5 szt. P N013751/02 (2021-01-08 – 0000-00-00)

Kaletra

Mieszanina

Każda tabletka Kaletra zawiera:

Rytonawir – 25 mg;

Lopinawir – 100 mg;

Pozostałe składniki: krzemionka koloidalna, laurynian sorbitanu, kopowidon K28, stearylofumaran sodu, róż Opadry II.

efekt farmakologiczny

Kaletra to lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu zakażenia wirusem HIV. Kaletra to złożony lek zawierający rytonawir i lopinawir.

Lopinawir jest substancją z grupy inhibitorów proteaz HIV-1 i HIV-2. Lopinawir zapobiega syntezie białek wirusowych w wyniku hamowania proteaz HIV, a lek zapobiega także rozszczepieniu polipeptydu gag-pol, co powoduje powstanie niedojrzałego i niezdolnego do działania wirusa.

Rytonawir hamuje metabolizm lopinawiru za pośrednictwem CYP3 A4 w wątrobie, co powoduje zwiększenie stężenia lopinawiru w surowicy. Rytonawir ma także działanie hamujące proteazę HIV.

Opór

W warunkach in vitro wyselekcjonowano izolaty wirusa HIV-1 o obniżonej wrażliwości na lopinawir (obecność rytonawiru nie miała wpływu na izolację szczepów opornych na lopinawir). W trakcie badań nie stwierdzono fenotypowej lub genotypowej oporności na leczenie u wszystkich ocenianych pacjentów, którzy przyjmowali rytonawir/lopinawir. Dzieci, które nie były wcześniej leczone przeciwretrowirusowo, również nie wykazywały oporności.

W drugim etapie badań klinicznych preparatu Kaletra u 227 pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy otrzymali lub nie otrzymywali wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, u 4 z 23 pacjentów wykryto oporność przy braku wirusologicznej skuteczności terapii (poziom RNA wirusa HIV powyżej 400 kopii/ ml). U tych pacjentów zmniejszenie skuteczności preparatu Kaletra odnotowano po 12–100 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, przy czym 3 z 4 pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie jednym z inhibitorów proteazy HIV, a 1 z 4 pacjentów otrzymywało leczenie skojarzone leczenie inhibitorami proteazy HIV. U wszystkich 4 pacjentów występowały mutacje związane z niewrażliwością na inhibitory proteazy HIV.

Opór krzyżowy

Dane dotyczące oporności krzyżowej z rytonawirem i lopinawirem są ograniczone.

Odpowiedź wirusologiczna podczas leczenia rytonawirem/lopinawirem zmieniała się w obecności 3 lub więcej substytucji aminokwasów w genach proteazy HIV (w szczególności I84V, L33F, L24I, K20M/N/R, I54L/T/V, G48V, I47V, L10F/I/R/V, V82A/C/F/S/T, M36I).

Znaczenie kliniczne zmniejszenia wrażliwości na lopinawir in vitro badano w oparciu o odpowiedź wirusologiczną na rytonawir/lopinawir, biorąc pod uwagę początkowy fenotyp i genotyp wirusa u 56 pacjentów z RNA HIV powyżej 1000 kopii/ml, którzy wcześniej otrzymali indynawir, rytonawir, nelfinawir lub sakwinawir. Pacjentom zalecono przyjmowanie jednej dawki rytonawiru/lopinawiru w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy i efawirenzem. Przed leczeniem EC50 lopinawiru dla 56 szczepów wirusa było 0,5-96 razy wyższe niż EC50 dla wirusa typu dzikiego. W przypadku 31 z 56 szczepów stwierdzono zmniejszenie wrażliwości na lopinawir 4 lub więcej razy; średni spadek wrażliwości wśród 31 szczepów osiągnął 27,9 razy. Po 48 tygodniach rozpoczynania stosowania rytonawiru/lopinawiru, nukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy i efawirenzu, poziomy RNA HIV mniejsze niż 400 kopii/ml odnotowano u 25 z 27, 11 z 15 i 2 z 8 pacjentów, których wyjściowa wrażliwość na lopinawir wynosiła uległo zmniejszeniu odpowiednio mniej niż 10 razy, 10–40 razy i ponad 40 razy (stężenie RNA wirusa HIV mniejsze niż 50 kopii/ml odnotowano odpowiednio u 22 z 27, 9 z 15 i 2 z 8 pacjentów). Konieczne są dodatkowe badania w celu bardziej szczegółowego zbadania mutacji prowadzących do rozwoju oporności na lopinawir.

Profil farmakokinetyczny Kaletry

Nie stwierdzono znaczących różnic w profilu farmakokinetycznym rytonawiru/lopinawiru u ochotników (zdrowych) i pacjentów zakażonych wirusem HIV.

Lopinawir jest prawie całkowicie przekształcany w wątrobie przy udziale CYP3 A4, natomiast rytonawir hamuje konwersję lopinawiru, prowadząc do zwiększenia jego stężenia w surowicy.

W przypadku stosowania rytonawiru/lopinawiru w dawce 100/400 mg dwa razy na dobę, średnie stężenie lopinawiru w surowicy w stanie stacjonarnym było 15 do 20 razy większe niż stężenie rytonawiru, a stężenie rytonawiru nie przekraczało 7% wartości uzyskiwanych po podaniu dawki 600 mg dwa razy na dobę.

Wartość EC50 lopinawiru in vitro jest 10 razy niższa niż rytonawiru (o skuteczności przeciwwirusowej preparatu Kaletra decyduje głównie działanie lopinawiru).

Maksymalne stężenie lopinawiru w surowicy podczas przyjmowania tabletek Kaletra (4 dwa razy na dobę) wynosi około 9,8 ± 3,7 µg/ml i jest osiągane średnio 4 godziny po przyjęciu tabletek. Średnie stężenie w stanie stacjonarnym przed poranną dawką osiągnęło 7,1 ± 2,8 µg/ml, a minimalne stężenie pomiędzy dawkami wyniosło 5,5 ± 2,7 µg/ml.

Do 99% lopinawiru w surowicy wiąże się z białkami. Rytonawir/lopinawir jest wydalany z moczem i kałem.

Nie badano farmakokinetyki tabletek Kaletra u pacjentów w podeszłym wieku.

Podczas przyjmowania dawek produktu Kaletra odpowiadających zaleceniom dotyczącym dawkowania dla danego wieku zaobserwowano, że farmakokinetyka leku u dzieci była podobna do farmakokinetyki u dorosłych pacjentów.

Nie badano produktu Kaletra u pacjentów z niewydolnością nerek; Biorąc pod uwagę niski klirens nerkowy lopinawiru, można stwierdzić, że u takich pacjentów nie należy spodziewać się znaczących zmian w farmakokinetyce leku.

W umiarkowanej niewydolności wątroby obserwowano zwiększenie AUC lopinawiru o 30% i maksymalnego stężenia o 20%. Nie badano stosowania leku Kaletra u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Wskazania do stosowania

Kaletra stosowana jest w skojarzonym leczeniu dorosłych i dzieci powyżej 3. roku życia zakażonych wirusem HIV.

Tryb aplikacji

Tabletki Kaletra przeznaczone są do podawania doustnego. Podczas odbioru należy zachować integralność skorupy. Tabletki Kaletra można stosować niezależnie od posiłku.

Dawkowanie u dorosłych pacjentów:

Alternatywnym schematem jest przyjmowanie 8 tabletek leku Kaletra raz na dobę. Schemat ten można zalecić jedynie pacjentom, u których zidentyfikowano nie więcej niż 3 mutacje związane z mechanizmami rozwoju oporności na działanie lopinawiru.

Jeśli w terapii złożonej stosuje się omeprazol lub ranitydynę, nie jest konieczne dostosowanie dawki tabletek Kaletra.

Jeśli pacjentowi przepisano kompleksową terapię z użyciem efawirenzu, amprenawiru, newirapiny lub nelfinawiru (jeśli podejrzewa się zmniejszoną wrażliwość na lopinawir, w tym jeśli pacjent otrzymywał wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe), dawkę preparatu Kaletra zwiększa się do 5 tabletek dwa razy na dobę.

Dawkowanie u dzieci:

Dawki produktu Kaletra dla dorosłych (4 tabletki dwa razy na dobę) można przepisać pacjentom bez jednoczesnego leczenia nelfinawirem, efawirenzem, newirapiną lub amprenawirem, jeśli masa ciała i powierzchnia ciała przekraczają 35 kg i 1,4 m2.

Dawkę tabletek Kaletra dla dzieci o masie ciała do 35 kg i powierzchni ciała (BSA) 0,6–1,4 m2 ustala się indywidualnie:

Bez przepisywania efawirenzu, amprenawiru, newirapiny lub nelfinawiru:

Przy BSA 0,6–0,9 m2 i wadze 15–25 kg przepisuje się 2 tabletki Kaletra dwa razy dziennie.

Przy BSA 0,9–1,4 m2 i wadze 25–30 kg przepisuje się 3 tabletki Kaletra dwa razy dziennie.

W przypadku BSA o powierzchni powyżej 1,4 m2 i masie ciała powyżej 35 kg przepisuje się 4 tabletki Kaletra dwa razy dziennie.

Podczas jednoczesnego podawania efawirenzu, amprenawiru, newirapiny lub nelfinawiru:

Przy BSA 0,6–0,8 m2 i wadze 15–20 kg przepisuje się 2 tabletki Kaletra dwa razy dziennie.

Przy BSA 0,8–1,2 m2 i wadze 20–30 kg przepisuje się 3 tabletki Kaletra dwa razy dziennie.

W przypadku BSA 1,2–1,7 m2 i masy ciała 30–45 kg przepisuje się 4 tabletki Kaletra dwa razy dziennie.

W przypadku BSA o powierzchni powyżej 1,7 m2 i wadze powyżej 45 kg przepisuje się 5 tabletek Kaletra dwa razy dziennie.

Dzieciom poniżej 3 roku życia, a także z BSA mniejszym niż 0,6 m2, tabletki Kaletra nie są przepisywane.

Skutki uboczne

U pacjentów dorosłych rozwój biegunki był najczęściej odnotowywany w trakcie badań. U dorosłych odnotowano także następujące działania niepożądane:

• Układ odpornościowy: zespół rekonstrukcji immunologicznej, nadwrażliwość.
• Przewód pokarmowy: zaburzenia stolca, ból w nadbrzuszu, wymioty, nudności, zmiana częstotliwości stolca, wzdęcia, suchość w ustach, zapalenie błony śluzowej żołądka, krwotoczne zapalenie jelit, dyskomfort, nietrzymanie stolca, zapalenie wątroby, zapalenie trzustki. Rzadko: ból brzucha, zapalenie dwunastnicy, dysfagia, zapalenie jelit, odbijanie, zapalenie jelit, wrzód żołądka, zapalenie przełyku, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, powiększenie wątroby, hemoroidy, zapalenie przyzębia, zapalenie jamy ustnej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, żółtaczka, krwawienie z odbytu, stłuszczenie wątroby, zapalenie dróg żółciowych.
• OUN: parestezje, ból głowy, zmniejszenie libido, zaburzenia snu, stan depresyjny, zawroty głowy, nerwowość, niepokój, senność, neuropatia obwodowa, zmiana smaku. Rzadko: splątanie, ataksja, zaburzenia myślenia, dezorientacja, pobudzenie, dyskinezy, zespół pozapiramidowy, encefalopatia, napięcie mięśniowe, niedowład nerwu twarzowego, migrena, drżenie, apatia, drgawki, zawał mózgu.
• CVS: patologie naczyniowe, dusznica bolesna, nadciśnienie, zawał mięśnia sercowego, niedomykalność zastawki trójdzielnej, blok przedsionkowo-komorowy, kołatanie serca, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich, żylaki, zapalenie naczyń. Rzadko: niedociśnienie ortostatyczne, migotanie przedsionków.
• Skóra i tkanka podskórna: lipodystrofia, alergiczne zapalenie skóry, łysienie, wysypka, trądzik, swędzenie, nadmierna potliwość, wysypka plamisto-grudkowa. Rzadko: idiopatyczne zapalenie naczyń włosowatych, obrzęk twarzy, egzema, złuszczające zapalenie skóry, suchość skóry, zmiany w budowie paznokci, rozstępy, zmiany pigmentacyjne, łojotok, owrzodzenia, przerost skóry.
• Układ mięśniowo-szkieletowy: bóle stawów, bóle mięśni, martwica kości, zapalenie stawów, choroba zwyrodnieniowa stawów, osłabienie mięśni.
• Układ moczowy: kamica nerkowa, krwiomocz, zmiany zapachu i parametrów laboratoryjnych moczu, zapalenie nerek.
• Układ rozrodczy: brak miesiączki, zaburzenia erekcji, powiększenie piersi, zaburzenia wytrysku, krwotok miesiączkowy, ginekomastia.
• Układ oddechowy: kaszel, zapalenie oskrzeli, obrzęk płuc, duszność, skurcz oskrzeli.
• Układ krwionośny: leukopenia, powiększenie węzłów chłonnych, niedokrwistość.
• Metabolizm: zespół Itenko-Cushinga, odwodnienie, otyłość, cukrzyca, zmiany masy ciała, anoreksja. Rzadko: hipocholesterolemia, hiperurykemia, zmiany apetytu, hipogonadyzm męski, hiperlipasemia, hiperamylazemia, hipofosfatemia, hipowitaminoza, kwasica mleczanowa, niedoczynność tarczycy, tłuszczakowatość. Ponadto może wystąpić zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego, hipertriglicerydemia, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy, zwiększenie stężenia glukozy w surowicy, zwiększenie aktywności AST/ALT i fosfatazy zasadowej, zmniejszenie klirensu kreatyniny, zwiększenie aktywność lipazy, hiperbilirubinemia, spadek poziomu hemoglobiny i wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej.
• Zakażenia: odoskrzelowe zapalenie płuc, infekcja bakteryjna, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie żołądka i jelit, czyraczność, zapalenie podskórnej tkanki tłuszczowej, nieżyt nosa, zapalenie gardła, ropień krocza, zapalenie ucha środkowego, zapalenie sialadenitis, zapalenie zatok, grypa.
• Inne: zaburzenia widzenia, zmiany równowagi, szumy uszne, nadwrażliwość słuchowa, torbiele, nowotwory, osłabienie, obrzęki, dreszcze, ból w klatce piersiowej, splenomegalia.

Działania niepożądane u dzieci

Działania niepożądane zgłaszane u dzieci są podobne do tych u dorosłych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były biegunka, zmiany smaku, wysypka i wymioty. Ponadto odnotowano rozwój infekcje wirusowe, gorączka, zaparcia, powiększenie wątroby, zapalenie trzustki, suchość skóry, zmniejszone stężenie hemoglobiny, zmiany w metabolizmie minerałów (stężenie potasu, sodu i wapnia), hiperbilirubinemia, zmniejszona liczba płytek krwi. Zgłaszano także zwiększoną aktywność AST/ALT, hipercholesterolemię, zwiększoną aktywność amylazy, hiperurykemię, rumień wielopostaciowy, zapalenie wątroby, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, bradyarytmię i zespół Stevensa-Johnsona.

Badania po wprowadzeniu na rynek

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby lub marskością wątroby, którzy otrzymali odpowiednie leczenie, podczas leczenia tabletkami Kaletra w leczeniu postępującego zakażenia wirusem HIV odnotowano rozwój zaburzeń czynności wątroby (w tym zgon). Nie ustalono bezpośredniego związku przyczynowo-skutkowego z rytonawirem/lopinawirem. U pacjentów z chorobą nerek zaleca się monitorowanie aktywności AspAT/ALT.

U niektórych pacjentów podczas przyjmowania tabletek Kaletra wystąpiło zaostrzenie lub początek cukrzycy, co wymagało przepisania/dostosowania dawki insuliny lub doustnych leków stosowanych w leczeniu cukrzycy. Po zaprzestaniu stosowania tabletek Kaletra u niektórych pacjentów hiperglikemia nadal występowała.

Podczas leczenia rytonawirem/lopinawirem u pacjentów ze znacznym zwiększeniem stężenia triglicerydów rejestrowano rozwój zapalenia trzustki. Niektóre przypadki zapalenia trzustki kończyły się zgonem i nie ustalono bezpośredniego związku pomiędzy rytonawirem/lopinawirem a rozwojem zapalenia trzustki, ale ryzyko zwiększenia stężenia trójglicerydów zwiększa możliwość rozwoju zapalenia trzustki. Podczas leczenia postępującego Zakażenie wirusem HIV Należy monitorować poziom trójglicerydów.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych konieczna jest pilna konsultacja ze specjalistą.

Przeciwwskazania

Tabletki Kaletra są przeciwwskazane w następujących stanach:

• nietolerancja aktywnych i dodatkowych składników;
• ciężka dysfunkcja wątroby;
• terapia lekami wywierającymi wyraźny wpływ na izoenzym CYP3 A4 (patrz „Interakcje z innymi lekami”).

Tabletek Kaletra nie stosuje się w pediatrii w leczeniu dzieci poniżej 3 roku życia.

• wirusowe zapalenie wątroby typu C i B;
• umiarkowane i lekka forma niewydolność wątroby;
• zwiększona aktywność AST/ALT;
• zapalenie trzustki;
• zaburzenia metabolizmu lipidów;
• wiek powyżej 65 lat.

Organiczna choroba serca i istniejące wcześniej zaburzenia przewodzenia serca, a także terapia lekami pomagającymi wydłużyć odstęp PR.

Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów podczas stosowania rytonawiru/lopinawiru.

Ciąża

W okresie stosowania leku Kaletra u kobiet wskazane jest zaprzestanie karmienia piersią.

W czasie ciąży tabletki Kaletra są przepisywane tylko w przypadkach, gdy korzyści dla matki przewyższają możliwe negatywne konsekwencje dla płodu.

Interakcje leków

Rytonawir i lopinawir hamują izoenzym CYP3 A, zatem ich łączne stosowanie z lekami metabolizowanymi przez ten enzym może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków w surowicy.

W przypadku leków, które są szeroko metabolizowane przez CYP3A w połączeniu z tabletkami Kaletra, następuje ponad trzykrotne zwiększenie AUC.

Kaletra jest metabolizowana przez CYP3 A; leki wpływające na ten enzym mogą zmieniać stężenie w osoczu, skuteczność i toksyczność lopinawiru i rytonawiru.

Interakcja z lekami przeznaczonymi do leczenia HIV

Nie stwierdzono interakcji pomiędzy rytonawirem/lopinawirem a stawudyną i lamiwudyną.

Jeżeli konieczne jest skojarzone stosowanie z didanozyną, zaleca się stosować didanozynę na pusty żołądek, a tabletki Kaletra oddzielnie od posiłku.

Rytonawir i lopinawir podawane jednocześnie mogą zmniejszać stężenie abakawiru i zydowudyny w surowicy.

W przypadku jednoczesnego stosowania z tabletkami Kaletra może wystąpić zwiększenie stężenia tenofowiru w surowicy. Mechanizm tego zjawiska nie jest jasny; w przypadku konieczności stosowania skojarzonego należy monitorować stan pacjenta, biorąc pod uwagę ryzyko rozwoju niepożądane efekty tenofowir.

Podczas stosowania tabletek Kaletra w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy mogą wystąpić bóle mięśni, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej i rabdomioliza.

Delawirdyna przyjmowana w skojarzeniu z tabletkami Kaletra może zwiększać stężenie lopinawiru w surowicy.

Podczas jednoczesnego stosowania amprenawiru i leku Kaletra w postaci tabletek obserwuje się zmniejszenie poziomu lopinawiru i zwiększenie poziomu amprenawiru. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.

Tabletek Kaletra nie należy podawać w skojarzeniu z fosamprenawirem (ze względu na zmniejszone stężenie fosamprenawiru i lopinawiru).

Równoczesne podawanie produktu Kaletra zwiększa stężenie indynawiru w surowicy; jeśli konieczne jest zastosowanie takiego skojarzenia, należy dostosować dawkę indynawiru.

Podczas jednoczesnego stosowania następuje zmniejszenie poziomu lopinawiru i zwiększenie poziomu nelfinawiru. Nie zaleca się przyjmowania tych leków tego samego dnia.

Kaletra zwiększa stężenie sakwinawiru w surowicy, gdy jest podawany w skojarzeniu, co może wymagać dostosowania dawki tego ostatniego.

Tabletek Kaletra nie należy stosować w skojarzeniu z typranawirem.

Interakcja Kaletry z innymi lekami

Należy wziąć pod uwagę, że Kaletra przyjmowana łącznie może zwiększać stężenie fentanylu, beprydylu, amiodaronu, lidokainy, chinidyny, digoksyny i niektórych leków przeciwnowotworowych, a także nasilać działania niepożądane tych leków.

Kaletra może zmieniać stężenie leków przeciwzakrzepowych w osoczu; jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, należy monitorować międzynarodowy współczynnik znormalizowany.

Jednocześnie stosowany lek Kaletra zmniejsza stężenie bupropionu w surowicy.

Łączne stosowanie preparatu Kaletra z trazodonem prowadzi do zwiększenia stężenia tego ostatniego w surowicy.

Karbamazepina, fenytoina i fenobarbital stosowane w skojarzeniu z produktem Kaletra mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia lopinawiru ze względu na ich wpływ na CYP3 A4. Możliwe jest również, że lek Kaletra przyjmowany tego samego dnia może mieć wpływ na stężenie fenytoiny. Jednoczesne stosowanie rytonawiru/lopinawiru z leki przeciwdrgawkowe Niepolecane.

Lopinawir i rytonawir stosowane w skojarzeniu mogą zmieniać stężenie itrakonazolu, ketokonazolu i worykonazolu w surowicy.

Podczas leczenia produktem Kaletra możliwe są zmiany stężenia klarytromycyny w surowicy, jeśli konieczne jest skojarzone stosowanie tych leków, należy dostosować dawki klarytromycyny (szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby).

Gdy lek Kaletra przyjmowano jednocześnie z ryfabutyną przez 10 dni, stężenie ryfabutyny i jej aktywnej pochodnej zwiększało się odpowiednio 3,5 i 5,7 razy. Biorąc pod uwagę ten efekt, w przypadku konieczności skojarzonego stosowania zaleca się zmniejszenie dawki ryfabutyny o 75%, w zależności od indywidualnej zmienności parametrów farmakokinetycznych, może być konieczne dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny.

Podczas stosowania leku Kaletra w skojarzeniu z ryfampicyną może wystąpić zmniejszenie stężenia lopinawiru i utrata odpowiedzi wirusologicznej, a także rozwój oporności na rytonawir/lopinawir i inne inhibitory proteazy HIV. Ponadto podczas jednoczesnego stosowania ryfampicyny i Kaletry może wzrosnąć stężenie AspAT/ALT. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, leczenie rytonawirem/lopinawirem należy rozpocząć 10 dni przed przyjęciem ryfampicyny; ponadto podczas przyjmowania ryfampicyny należy zwiększyć dawkę rytonawiru/lopinawiru. Pacjenci otrzymujący to połączenie wymagają regularnego monitorowania czynności wątroby.

Kaletra może zmniejszać działanie terapeutyczne atowakwonu podawanego jednocześnie.

Deksametazon stosowany w skojarzeniu może zmniejszać stężenie lopinawiru w surowicy.

Kaletra stosowana w skojarzeniu może zwiększać stężenie flutykazonu w surowicy i zmniejszać stężenie kortyzolu. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków może wystąpić znaczące ogólnoustrojowe działanie kortykosteroidów, w tym zespół Itenko-Cushinga. Podobny efekt jest możliwy dzięki zastosowanie wziewne inne kortykosteroidy, które ulegają przemianie podobnie do flutykazonu (na przykład podczas stosowania budezonidu). Należy zachować szczególną ostrożność przepisując takie połączenie i dostosować dawkę kortykosteroidu, monitorując ogólne i miejscowe reakcje na lek. Alternatywną opcją jest przepisanie kortykosteroidów, które nie są metabolizowane przez CYP3 A4, takich jak beklometazon.

Kaletra może zwiększać stężenie nifedypiny, felodypiny i nikardypiny przyjmowanych w skojarzeniu.

Podczas stosowania leku Kaletra w skojarzeniu z inhibitorami fosfodiesterazy 5 (m.in. tadalafilem i syldenafilem) może wystąpić znaczne zwiększenie stężenia tego ostatniego oraz zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych, w tym niedociśnienia i priapizmu. Sildenafil i tadalafil w skojarzeniu z Kaletrą można stosować wyłącznie w małych dawkach (odpowiednio nie więcej niż 25 mg i 10 mg) ze specjalnym monitorowaniem działań niepożądanych; łączne stosowanie tych leków u pacjentów z nadciśnieniem płucnym jest zabronione.

Jednoczesne stosowanie Kaletry z wardenafilem jest zabronione.

Preparaty z dziurawca zwyczajnego zmniejszają stężenie rytonawiru/lopinawiru w surowicy; jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane.

Kaletra może zmieniać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA; największy wpływ preparatu Kaletra obserwuje się na stężenie lowastatyny i symwastatyny, w mniejszym stopniu Kaletra zwiększa stężenie atorwastatyny i rozuwastatyny. Dopuszczalne jest łączne stosowanie preparatu Kaletra z atorwastatyną i rozuwastatyną, pod warunkiem dostosowania dawki tej ostatniej.

Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych produktu Kaletra z prawastatyną i fluwastatyną (metabolizm tych leków nie jest zależny od CYP3 A4); jeśli pacjent podczas przyjmowania preparatu Kaletra wymaga leczenia inhibitorami reduktazy HMG-CoA, zaleca się preferowanie prawastatyny i fluwastatyna.

Kaletra może zwiększać stężenie takrolimusu, syrolimusu i cyklosporyny, gdy są stosowane w skojarzeniu; zaleca się monitorowanie stężeń tych leków do czasu ich całkowitego ustabilizowania.

Kaletra zmniejsza stężenie metadonu w surowicy.

Kaletra zmniejsza skuteczność stosowania doustnego leki antykoncepcyjne, a także hormonalne środki antykoncepcyjne w postaci plastra; podczas stosowania leku Kaletra u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne wymagana jest dodatkowa antykoncepcja.

Przedawkować

Dane dotyczące ostrego przedawkowania produktu Kaletra są ograniczone. Brak danych na temat konkretnego antidotum.

Wchłanianie można zmniejszyć w pierwszych godzinach po przedawkowaniu, wykonując płukanie żołądka i przepisując pacjentowi sorbenty.

Teoretycznie hemodializa jest nieskuteczna w przypadku przedawkowania Kaletry, ponieważ Składniki aktywne charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza.

Formularz wydania Producent:

Laboratoria Abbotta

Dodatkowe informacje o producencie

Kraj pochodzenia: Niemcy.

Autorski

Uwaga!
Opis leku ” Kaletra„na tej stronie znajduje się uproszczona i rozszerzona wersja oficjalnej instrukcji stosowania. Przed zakupem lub zastosowaniem leku należy skonsultować się z lekarzem i zapoznać się z instrukcją zatwierdzoną przez producenta.
Informacje o leku mają wyłącznie charakter informacyjny i nie powinny być traktowane jako wskazówka do samodzielnego leczenia. Tylko lekarz może podjąć decyzję o przepisaniu leku, określeniu dawki i sposobu jego stosowania.

Opis i instrukcje dotyczące leku Kaletra

Kaletra to lek stosowany w walce z zakażeniem wirusem HIV. Lek zawiera dwie substancje – rytonawir i lopinawir. Obydwa te związki działają szkodliwie na ludzkiego wirusa niedoboru odporności – podczas replikacji (reprodukcji) pojawiają się wirusy, które nie są w stanie wpłynąć na zdrowie człowieka. Jednocześnie rytonawir ma za zadanie wzmacniać i wspomagać działanie drugiego składnika Kaletry – lopinawiru, który jest głównym. Ważne pytanie jest rozwój oporności na terapię takimi substancjami. Badania Kaletry wykazały stosunkowo niski odsetek mutacji powodujących oporność wirusa na leczenie. Terapia w w tym przypadku zawsze zawiera całą gamę narzędzi.

Kaletra jest stosowana w:

• Obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności;

Kaletra produkowana jest w postaci roztworów doustnych i kapsułek. Dawkę leku oblicza się na podstawie wieku, masy ciała pacjenta, a także tego, czy przyjmował on wcześniej leki przeciwretrowirusowe i czy możliwe jest zmniejszenie wrażliwości na ten lek. Instrukcje dotyczące leku Kaletra zawierają standardowe tabele dawkowania. Czasami wskazane jest podzielenie dziennej dawki tego leku na dwie dawki (na przykład u dzieci), a czasami można stosować lek raz dziennie.

Kaletra jest przeciwwskazana w przypadku:

• Ciężkie choroby wątroby;
• Jednoczesne stosowanie niektórych leków wpływających układu sercowo-naczyniowego ludzkie, na przykład statyny (symwastatyna i tak dalej), alkaloidy sporyszu (ergotamina i tak dalej);
• Leczenie noworodków w pierwszej połowie życia;
• Laktacja (jeśli prowadzona jest terapia Kaletrą, karmienie piersią zostaje przerwane);

W czasie ciąży można przepisać leczenie tym lekiem, ale tylko w wyjątkowych przypadkach.

Skutki uboczne i przedawkowanie Kaletry

Dobra przenośność jest jedną z zauważalnych zalet tego produkt leczniczy. Najczęściej pacjenci skarżą się na niestrawność, dreszcze, bóle głowy, zmęczenie i podwyższone ciśnienie krwi. Ogólnie rzecz biorąc, musisz zrozumieć, że w przypadku choroby takiej jak zespół nabytego niedoboru odporności dana osoba może doświadczać problemów we wszystkich układach organizmu. Powiązanie tych naruszeń konkretnie z używaniem Kaletry może być dość trudne.

Praktycznie nie ma doświadczenia w monitorowaniu i leczeniu przedawkowania produktu Kaletra. Dlatego instrukcje zawierają jedynie ogólne instrukcje, że należy spróbować usunąć resztki leku, który nie zdążył jeszcze wchłonąć się do krwiobiegu, i monitorować stan pacjenta, aby w odpowiednim czasie zapewnić pomoc objawową.

Recenzje Kaletry

Bardzo często w recenzjach Kaletry pojawiają się doniesienia pacjentów o skutkach ubocznych terapii tym lekiem. Pomimo tego, że producent twierdzi, że lek jest dobrze tolerowany, osoby go przyjmujące często świadczą o czymś przeciwnym:

- Udało mi się pić Kaletrę tylko przez dwa tygodnie. Poczułam się tak źle – po prostu tam leżałam. Oprócz biegunki ból różne części ciało, wysypka, swędzenie...

- Nie mogę wziąć Kaletry! Muszę pracować, móc funkcjonować, ale leżę i biegnę do toalety.

Inni pacjenci odpowiadają, że warto przetrzymać pierwszą „falę skutków ubocznych”, bo wtedy stan może się poprawić:

„Mój mąż cierpiał tak prawdopodobnie przez miesiąc, ale teraz (minęło siedem miesięcy) czuje się dobrze. Uzbrój się więc w cierpliwość, idź na zwolnienie lekarskie... Mam nadzieję, że Tobie też wszystko przejdzie!

„Przez pierwsze trzy tygodnie nie mogłem nic zrobić. Potem było trochę lepiej – przez sześć miesięcy ledwo mogłem się dźwigać. Dzisiaj wszystko jest w porządku. Czuję się dobrze, moje wyniki zaczęły się poprawiać.

Poza tym są wzmianki o takich efekt uboczny Kaletra na odchudzanie.

Ogólnie rzecz biorąc, wielu pacjentów potwierdza, że ​​Kaletra jest skuteczny lek. Aby przetrwać terapię Kaletrą, często wymagana jest odwaga. Jednak cena, jaką trzeba zapłacić, aby uchronić się przed śmiertelnym wirusem, nie jest zbyt wysoka.

Sprawdź Kaletrę!

160 mi pomogło

Nie pomogło mi 45

Ogólne wrażenie: (55)

Efektywność: (44)