Współcześni perinatolodzy mają do dyspozycji tak szeroką gamę narzędzi do badania płodu, że rodzice rzadko kiedy muszą myśleć o dwóch listach imion, męskiego i żeńskiego, na raz. A jeśli interpretacja USG jest bardzo rzadka, a mimo to może okazać się błędna, to kariotypowanie płodu, czyli określenie zestawu chromosomów, wykonane starannie, nigdy nie zawodzi.
Z tego powodu szwajcarscy lekarze byli bardzo zaskoczeni, gdy siedem lat temu podczas porodu urodziła się całkowicie zdrowa dziewczynka.
Kariotyp płodu nie procedura obowiązkowa, ale ponieważ przyszła matka była już stara, lekarze zalecili tę procedurę, aby wykluczyć wrodzone nieprawidłowości chromosomalne. Są odpowiedzialne za aż 50% poronień samoistnych i około 7% wszystkich porodów martwych. A częstotliwość występowania zespołu Downa, spowodowanego potrojeniem 21. chromosomu, sprawia, że rodzice poważnie myślą o wczesnej diagnozie.
Prowadzone na scenie rozwój zarodkowy a powtórna analiza kariotypu, przeprowadzona z oczywistych względów po urodzeniu, nie wykazała żadnych nieprawidłowości w budowie żadnego z 46 chromosomów, których lista kończyła się na parze XY. Ale przed lekarzami wyraźnie była dziewczyna.
W praktyka kliniczna Nie jest to bynajmniej pierwszy przypadek i tego typu sytuacje powinny mieścić się w definicji zespołu Szereszewskiego-Turnera. Może rozwinąć się z kariotypem 45X0, gdy z dwóch chromosomów płciowych jest tylko jeden - żeński, lub w przypadku chimeryzmu 46Xq - gdy w organizmie znajdują się komórki o innym zestawie chromosomów.
W takim przypadku lekarze przeprowadzają dokładne badanie nawet po urodzeniu, aby usunąć słabo rozwinięte gruczoły płciowe, które są podatne na powstawanie nowotworów. Podczas operacji zdziwienie było jeszcze większe – chirurdzy nie znaleźli śladów słabo rozwiniętych, a raczej niezdecydowanych co do kierunku rozwoju gonad, pomarszczonych jąder lub innych wady wrodzone. Zamiast tego autorzy publikacje w American Journal of Human Genetics
Zobaczyli, że „chłopiec chromosomalny” miał pełnoprawną pochwę, szyjkę macicy i normalne, zdrowe jajniki.
Wzięli małą szczyptę tego ostatniego do analizy genetycznej i cytologicznej. Nie udało się udowodnić pierwszego założenia, że winny jest defekt w regionie SRY, zlokalizowanym na „męskim” chromosomie Y i odgrywającym kluczową rolę w determinacji płci.
Anna Biason-Lauber z Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego, która kierowała pracami, uważa, że CBX2 pomaga genowi SRY w pełnieniu jego funkcji. Dlatego nawet jeśli na pełnoprawnym chromosomie Y występuje pełnoprawny SRY, płeć żeńska dziecka nie budzi wątpliwości.
W zdecydowanej większości przypadków SRY już na etapie rozwoju embrionalnego uruchamia pracę dwóch białek. Jeden z nich sprzyja przemianie testosteronu w estradiol, co stymuluje rozwój męskich gonad. Drugi czynnik kodowany przez SRY zapobiega rozwojowi przewodów Müllera, przyszłych jajowodów charakterystycznych dla kobiecego ciała.
Teraz naukowcy stają przed kolejnym pytaniem: czy dziewczyna może mieć dzieci?
Myszy laboratoryjne z podobnym defektem na chromosomie 17 są bezpłodne. Jednak w przypadku 7-letniego dziecka, które trafiło pod opiekę zespołu badawczego, nie wszystko jest takie oczywiste. Przecież jajniki, które są odpowiedzialne za przechowywanie i tworzenie komórek rozrodczych, a także wszystkie niezbędne narządy płciowe są obecne i całkowicie zdrowe.
Choroby chromosomalne to grupa poważnych chorób choroby dziedziczne spowodowane zmianami liczby chromosomów w kariotypie lub zmianami strukturalnymi w poszczególnych chromosomach. Ta grupa chorób charakteryzuje się licznymi wadami wrodzonymi, opóźnieniem wzrostu wewnątrzmacicznego i poporodowego, rozwój psychomotoryczny, dysmorfia czaszkowo-twarzowa, dysfunkcja układu nerwowego, hormonalnego i odpornościowego (Vorsanova S.G.
i in., 1999; Puzyrev V.P. i in., 1997).
Częstotliwość nieprawidłowości chromosomowych wynosi 5-7 na 1000 urodzeń. W ogólnej grupie wcześniaków patologia chromosomalna stanowi około 3%. Ponadto wśród wcześniaków z wadami wrodzonymi poziom nieprawidłowości chromosomalnych sięga 18%, a w przypadku wielu wad wrodzonych - ponad 45% (Vorsanova S.G. i in., 1999).
Czynnikami etiologicznymi patologii chromosomowych są wszelkiego rodzaju mutacje chromosomowe (delecja, duplikacja, inwersja, translokacja) oraz niektóre mutacje genomowe (aneuploidia, triploidia, tetraploidia).
Czynniki przyczyniające się do występowania nieprawidłowości chromosomowych obejmują promieniowanie jonizujące, narażenie na niektóre chemikalia, ciężkie infekcje i zatrucie. Jeden z czynniki zewnętrzne jest wiek rodziców: starsze matki i ojcowie częściej rodzą dzieci z nieprawidłowościami kariotypu. Ważna rola Zrównoważona kombinacja nieprawidłowości chromosomowych odgrywa rolę w występowaniu nieprawidłowości chromosomowych. Pełne formy zespoły chromosomowe powstają w wyniku wpływu szkodliwych czynników na komórki rozrodcze w mejozie, natomiast w formach mozaikowych negatywne zdarzenia zachodzą podczas wewnątrzmacicznego życia płodu w fazie mitozy (Vorsanova S.G. i in., 1999).
Zespół Downa - trisomia na chromosomie 21 (Vorsanova S.G. i in., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Częstotliwość wśród noworodków wynosi 1:700-1:800. Warianty cytogenetyczne zespołu Downa są reprezentowane przez prostą pełną grisomię 21 (94-95%), formę translokacyjną (4%), formy mozaikowe (około 2%). Stosunek chłopców do dziewcząt wśród noworodków z zespołem Downa wynosi 1:1.
Dzieci z zespołem Downa rodzą się o czasie, ale z umiarkowanie ciężkim niedożywieniem w okresie prenatalnym (8–10% poniżej średniej). Pacjenci z zespołem Downa charakteryzują się brachycefalią, mongoloidalnym kształtem oczu, okrągłą, spłaszczoną twarzą, płaską potylicą, płaską nasadą nosa, naskórkiem, dużym, zwykle wystającym językiem, zdeformowanymi małżowinami usznymi, hipotonią mięśni, klinodaktylią V, brachymesofalangylią V, ciężką hipoplazją środka falanga i pojedynczy fałd zgięciowy na małym palcu, zmiany w dermatoglifach (fałd 4-cyfrowy), niski wzrost. Patologia oczu obejmuje plamki Brushfielda, a u starszych dzieci często stwierdza się zaćmę. Zespół Downa charakteryzuje się wrodzonymi wadami rozwojowymi serca (40%) i przewodu pokarmowego (15%). Najczęstszym typem wrodzonych wad serca są ubytki przegrody, z których najpoważniejszym jest komunikacja przedsionkowo-komorowa (około 36%). Wrodzone wady rozwojowe przewodu pokarmowego są reprezentowane przez atrezje i zwężenia dwunastnica. Dzieci z zespołem Downa charakteryzują się głębokim upośledzeniem umysłowym: 90% dzieci ma upośledzenie umysłowe w fazie imbecylizmu.
Porażki układ odpornościowy przedstawione wtórne niedobory odporności spowodowane uszkodzeniem składników komórkowych i humoralnych. Pacjenci z tym zespołem często chorują na białaczkę.
Aby potwierdzić diagnozę, przeprowadza się badanie cytogenetyczne. Diagnostyka różnicowa przeprowadzane z innymi nieprawidłowościami chromosomowymi, wrodzoną niedoczynnością tarczycy.
Leczenie ma charakter objawowy, korekta chirurgiczna VPR.
Zespół Patau - trisomia 13. chromosomu (Vorsanova S.G. i in., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Częstość występowania tego zespołu wynosi 1:5000 noworodków. Warianty cytogenetyczne: prosta całkowita trisomia chromosomu 13 i różne formy translokacji. Stosunek płci jest bliski 1:1.
Dzieci z zespołem Patau rodzą się z prawdziwą hipotrofią prenatalną (25–30% poniżej średniej). Wielowodzie jest częstym powikłaniem ciąży (około 50%). Zespół Patau charakteryzuje się występowaniem licznych BIIP czaszki i twarzy: rozszczepem górnej wargi i podniebienia (zwykle obustronny), zmniejszonym obwodem czaszki (rzadko obserwuje się trygonocefalię), pochyleniem, niskim czołem, wąskimi szparami powiekowymi, zapadniętym grzbietem nosa, szeroka nasada nosa, nisko położone i zdeformowane muszle uszne, wady skóry głowy. Obserwuje się polidaktylię i pozycję zginaczy dłoni (drugi i czwarty palec są przyłożone do dłoni i całkowicie lub częściowo zakryte przez pierwszy i piąty palec).
Pacjenci z zespołem Patau charakteryzują się następującymi wadami narządów wewnętrznych: ubytkami w przegrodzie serca, niepełną rotacją jelit, torbielami nerek i wadami narządów płciowych. Większość dzieci z zespołem Patau umiera w pierwszych dniach lub miesiącach życia (około 95% przed 1 rokiem).
Aby potwierdzić diagnozę, przeprowadza się badanie cytogenetyczne. Diagnostykę różnicową przeprowadza się z innymi postaciami nieprawidłowości chromosomowych, zespołem Meckela, zespołem ustno-twarzowo-palcowym typu II, trójgonocefalią Opitza.
Zespół Edwardsa - trisomia 18 (Vorsanova S.G. i in., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Częstość występowania tego zespołu wynosi 1:5000-7000 noworodków. Warianty cytogenetyczne są prawie całkowicie spowodowane prostą, całkowitą trisomią 18 i, rzadziej, mozaikowymi postaciami choroby. Stosunek płci wynosi M:F = 1:3.
Dzieci z zespołem Edwardsa rodzą się z ciężkim niedożywieniem w okresie prenatalnym (masa urodzeniowa – 2200). Czaszka ma kształt dolichocefaliczny, obserwuje się mikrostomię, wąskie i krótkie szpary powiekowe, wystającą glabellę, zdeformowane i nisko położone uszy. Charakterystyczna jest pozycja zginacza rąk, jednak w przeciwieństwie do zespołu Pataua przywodzenie drugiego i trzeciego palca jest bardziej wyraźne, palce są zgięte tylko w pierwszym stawie międzypaliczkowym.
Zespół Edwardsa charakteryzuje się wadami serca i dużych naczyń (około 90% przypadków). Dominują ubytki w przegrodzie międzykomorowej. Częstość występowania wad zastawkowych jest wysoka: w 30% przypadków występuje aplazja jednego płatka zastawki półksiężycowatej aorty i/lub tętnica płucna. Wady te mają znaczenie diagnostyczne, gdyż są rzadkie w innych chorobach chromosomowych. Opisano wady przewodu pokarmowego (około 50% przypadków), oczu, płuc i układu moczowego. Umierają dzieci z zespołem Edwardsa młodym wieku z powodu powikłań spowodowanych BIIP.
Aby potwierdzić diagnozę, wykonuje się badanie kariotypu. Diagnozę różnicową przeprowadza się z zespołem Smitha-Lemliego-Opitza, mózgowo-oczno-twarzowo-szkieletowym, zespołem VATER-ac.
Zespół Shereshevsky'ego Turnera ( Boczkow N-P., 1997; Vorsanova S.G. i in., 1999; Łazyuk G.I., 1991). Częstość występowania zespołu wynosi 1:2000-1:5000 noworodków. Formy cytogenetyczne są różnorodne. W 50-70% przypadków we wszystkich komórkach obserwuje się prawdziwą monosomię (45, XO). Istnieją inne formy nieprawidłowości chromosomowych: delecja krótkiego lub długiego ramienia chromosomu X, izochromosomy, chromosomy pierścieniowe, różne formy mozaikowatości (30-40%).
U noworodków i niemowląt występuje krótka szyja z nadmiarem skóry i fałdami skrzydłowymi, obrzęki limfatyczne stóp, nóg, dłoni i przedramion, co jest odzwierciedleniem anomalii rozwojowych różnych części system limfatyczny. U jednej trzeciej pacjentów diagnozę stawia się w okresie noworodkowym. Następnie głównymi objawami klinicznymi są niski wzrost, niedorozwój drugorzędowych cech płciowych, hipogonadyzm i niepłodność. Opisano wady serca, nerek, szerokiej klatki piersiowej, naskórka, mikrognacji i wysokiego podniebienia.
Aby potwierdzić diagnozę, przeprowadza się badanie cytogenetyczne.
Leczenie”, chirurgiczna korekcja wrodzonych wad serca (WNS), plastyczna korekcja szyi, hormonalna terapia zastępcza.
Zespół Wolfa-Hirschhorna to częściowa monosomia krótkiego ramienia chromosomu 4 (Kozlova S.I. i in., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Częstotliwość - 1:100 000 noworodków. Zespół ten jest spowodowany delecją odcinka krótkiego ramienia czwartego chromosomu. Wśród dzieci z zespołem Wolfa-Hirschhorna dominują dziewczynki.
Wyraźne opóźnienie rozwoju fizycznego i psychomotorycznego jest jednym z głównych objawów klinicznych tego zespołu. W tej chorobie hipotrofia prenatalna jest bardziej wyraźna niż w innych chorobach chromosomowych: średnia masa urodzeniowa dzieci urodzonych w terminie wynosi 2000. Charakterystyczna jest następująca dysmorfia twarzoczaszki: umiarkowana małogłowie, dziobaty nos, hiperteloryzm, nakąt, duże, wystające przedsionki, rozszczepy warg i podniebienia, nieprawidłowości gałki oczne, antymongoloidalny kształt oczu, małe usta. Obserwuje się również spodziectwo, wnętrostwo, dół krzyżowy, deformację stopy i zespół konwulsyjny. Ponad 50% dzieci ma wrodzone wady rozwojowe serca, nerek i przewodu pokarmowego.
Zespół „krzyku kota” to częściowa monosomia krótkiego ramienia chromosomu 5, (5p) (Kozlova S.I. i in., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Częstość występowania tego zespołu wynosi 1:45 000 noworodków. W większości przypadków wykrywa się delecję krótkiego ramienia piątego chromosomu, mozaikowość z powodu delecji, tworzenie chromosomu pierścieniowego i translokacje (około 15%). Dziewczęta z tym zespołem są częstsze niż chłopcy.
Najbardziej charakterystyczny objawy kliniczne zespół 5p – to specyficzny płacz, przypominający kocie miauczenie oraz niedorozwój umysłowy i fizyczny. Opisano następujące anomalie twarzoczaszki: małogłowie, nisko położone, zdeformowane uszy, twarz księżycowata, hiperteloryzm, nakątny, zez, hipotonia mięśniowa, rozstęp mięśni prostych. „Koci płacz” jest zwykle spowodowany zmianami w krtani (zwężenie, miękka chrząstka, obrzęk i nietypowe fałdowanie błony śluzowej, zmniejszenie nagłośni).
Wrodzone wady rozwojowe narządów wewnętrznych są rzadkie. Występują wrodzone wady serca, ośrodkowego układu nerwowego, nerek i przewodu pokarmowego. Większość chorych umiera w pierwszych latach życia, około 10% dożywa dziesiątego roku życia.
Aby potwierdzić diagnozę, przeprowadza się badanie cytogenetyczne. Diagnozę różnicową przeprowadza się w przypadku innych nieprawidłowości chromosomowych.
Zespoły mikrocytogenetyczne. Do tej grupy chorób zaliczają się zespoły powstałe na skutek niewielkich podziałów lub duplikacji ściśle określonych odcinków chromosomów. Ich prawdziwy charakter etiologiczny ustalono za pomocą molekularnych metod cytogenetycznych (Bochkov N.P., 1997).
Zespół Cornelii de Lange (Kozlova S.I. i in., 1996; Puzyrev V.G. i in., 1997). Częstość występowania tego zespołu wynosi 1:12 000 noworodków. Zespół ten spowodowany jest mikroduplikacją długiego ramienia chromosomu 3 – dup (3) (q25-q29). Stosunek płci M:F = 1:1.
Z reguły dzieci są opóźnione w rozwoju i rozwoju psychomotorycznym. Zespół ten charakteryzuje się następującą dysmorfią twarzoczaszki: małogłowie, synofryza, cienkie brwi, długie, podkręcone rzęsy, mały nos z nozdrzami otwartymi do przodu, zdeformowane uszy, długi filtr, cienkie Górna warga, wysokie niebo i rozszczep podniebienia. Charakterystycznymi cechami są akromikra, oligodaktylia, klinodaktylia V i hipoplazja promieniowa. Opisywano krótkowzroczność, astygmatyzm, zanik nerwu wzrokowego, zez, późne ząbkowanie, duże przestrzenie międzyzębowe, nadmierne owłosienie, wysoki głos i hipertoniczność mięśni. Zespół ten charakteryzuje się następującymi wadami wrodzonymi: policystyczną chorobą nerek, wodonerczem, zwężeniem odźwiernika, wnętrostwem, spodziectwem, wadami jelit, wrodzoną wadą serca.
Opisano dwa warianty kliniczne tego zespołu. W wersji klasycznej towarzyszy ciężkie niedożywienie w okresie prenatalnym, znaczne opóźnienie rozwoju fizycznego i psychicznego oraz poważne wady rozwojowe. Łagodny - anomalie twarzy i szkieletu, niewielkie opóźnienie rozwoju psychomotorycznego, wady wrodzone z reguły nie są typowe.
Diagnozę stawia się klinicznie na podstawie cech fenotypu. Diagnostykę różnicową przeprowadza się w przypadku zespołu Coffina-Sirisa.
Zespół Lissencefalii (zespół Millera-Diekera)
(Kozlova S.I. i in., 1996; Puzyrev V.II. i in., 1997). Zespół ten jest spowodowany mikrodelecją krótkiego ramienia chromosomu 17 – del (17) (str. 13.3). Stosunek płci M:F = 1:1.
Choroba charakteryzuje się wyraźnym opóźnieniem w rozwoju psychomotorycznym i zespołem konwulsyjnym. Do dysmorfii twarzoczaszki zalicza się: małogłowie, wysokie czoło, zwężone obszary czasowe, odstająca potylica, obrócone uszy o wygładzonym wzorze, antymongoloidalny kształt oczu, hiperteloryzm oczu, paszcza „karpia”, mikrognacja, nadmierne owłosienie twarzy. Charakteryzuje się polidaktylią, kampodaktylią, poprzecznym fałdem dłoniowym, hipotonią mięśni, trudnościami w połykaniu, bezdechem, wzmożonymi odruchami ścięgnistymi, sztywnością decerebracyjną.
Opisano następujące CNR: BIIC, agenezję nerek, atrezję dwunastnicy, wnętrostwo. Pacjenci umierają we wczesnym dzieciństwie. Sekcja zwłok wykazała brak rowków i zwojów w półkulach mózgowych.
Diagnoza opiera się na cechach fenotypu i obraz kliniczny, a także dane z badań genetyki molekularnej. Diagnostyka różnicowa przeprowadzone z patologia chromosomowa, zespół Zellwegera.
Zespół Smitha-Magenisa (Smith A.S.M. i in., 2001). Częstość występowania tego zespołu wynosi 1:25 000 noworodków. Zespół ten jest spowodowany śródmiąższową delecją krótkiego ramienia chromosomu 17 – del (17) (pi 1.2). W 50% przypadków opisano zmniejszenie aktywność silnika płód w okresie prenatalnym. Waga i wzrost dzieci przy urodzeniu są normalne, ale później ich wskaźniki wzrostu i masy ciała pozostają w tyle za normą wiekową.
Zespół Smitha-Magenisa charakteryzuje się specyficznym fenotypem, opóźnieniem rozwoju umysłowego i fizycznego oraz cechami behawioralnymi. Do dysmorfii twarzy zalicza się: hipoplazję środkowej części twarzy, szeroką, kwadratową twarz, brachycefalię, wystające czoło, sinophrisis, mongoloidalny kształt oczu, głęboko osadzone oczy, szeroki grzbiet nosa, krótki zadarty nos, mikrognację, gruba, zadarta górna warga. Jedna z charakterystycznych objawy kliniczne obserwuje się hipotonię mięśni, osłabienie odruchów, słabe ssanie, połykanie i refluks żołądkowo-przełykowy. Zaburzenia snu (senność, częste zasypianie, letarg) pojawiają się już w okresie niemowlęcym.
Diagnoza opiera się na połączeniu cech fenotypowych i behawioralnych oraz danych z badań genetyki molekularnej. Diagnozę różnicową przeprowadza się w przypadku zespołów Pradera-Williego, Williamsa, Martina-Bella, zespołu welokardiotwarzowego.
Zespół Beckwitha-Wiedemanna (Kozlova S.I. i in., 1996). Zespół należy do grupy zespołów o zaawansowanym rozwoju fizycznym i spowodowany jest duplikacją krótkiego ramienia chromosomu 11: dup(ll)(pl5).
Po urodzeniu z reguły występuje makrosomia ze wzrostem masa mięśniowa i podskórną warstwą tłuszczu (masa powyżej 4 kg). W niektórych przypadkach zaawansowany rozwój fizyczny rozwija się po urodzeniu. W okresie noworodkowym może rozwinąć się hipoglikemia. Najczęściej spotykane są makroglossia, przepuklina pępowinowa, a czasami rozbieżność mięśnia prostego brzucha. Charakterystycznym objawem tego zespołu są pionowe rowki na płatkach uszu, rzadziej - zaokrąglone wgłębienia na tylnej powierzchni helisy. Typowym objawem jest wisceromegalia: opisano powiększenie wątroby, nerek, trzustki, serca, macicy, pęcherza moczowego i grasicy. Charakterystyczne są małogłowie, wodogłowie, wystająca potylica, wady zgryzu, wytrzeszcz, hemigynertrofia, stany niedoboru odporności i możliwe jest umiarkowane upośledzenie umysłowe. Wiek kostny wyprzedza wiek paszportowy. W 5% przypadków rozwijają się nowotwory złośliwe. Wykrywa się hipercholesterolemię, hiperligshdemię i hiokalcemię.
Rozpoznanie opiera się na połączeniu danych klinicznych i wyników badań genetyki molekularnej. Należy przeprowadzić diagnostykę różnicową z wrodzoną niedoczynnością tarczycy i przepukliną pępowinową.
Układ chromosomów w jądrze komórkowym jest wynikiem długiej ewolucji, zawiera złożony aparat kontrolny komórki, który kontroluje specyfikę metabolizmu. Kiedy zmieniają się pokolenia, stabilność tego układu zapewnia mejoza i zapłodnienie. W trakcie rozwoju indywidualnego chromosomy, dzięki autoreprodukcji i mechanizmowi mitozy, są stale przekazywane do miliardów komórek somatycznych. Jest całkiem jasne, że w przypadku zaburzeń ilościowych lub jakościowych w ludzkim aparacie chromosomowym powstają różne odchylenia od normalnego rozwoju.
Jakościowe i ilościowe naruszenia ludzkich właściwości genotypowych są związane z pojawieniem się mutacji genów. Te zmiany w strukturze molekularnej DNA wpływają na tak małą część chromosomów, że nie są one widoczne pod mikroskopem. Każdy nowy zmutowany gen powstały w wyniku autoreprodukcji chromosomu
przekazywane wszystkim kolejnym pokoleniom. Te mutacje genowe może radykalnie zakłócić rozwój i spowodować choroby wrodzone. Obecnie wiadomo, że w samym chromosomie X ponad 70 loci wykazuje mutacje genowe, z których każdy powoduje określoną chorobę dziedziczną.
Ilościowe zaburzenia składu jądra są bardzo istotne w przypadku chorób dziedzicznych u człowieka. W zestawie chromosomów pojawiają się dodatkowe chromosomy lub dochodzi do utraty poszczególnych chromosomów, w wyniku czego zostaje zakłócony historycznie stworzony integralny system informacji genetycznej i ilościowe i naruszenia jakościowe rozwój jednostki.
Klasyczne badania Drosophila, Datura i innych obiektów od dawna wykazały, że najczęstszym typem tego typu zmian jest aneuploidia, czyli dodanie lub utrata poszczególnych chromosomów z zestawu, lub poliploidia, czyli wielokrotne zwiększenie zestawu chromosomów. Wykazano, że wszystkie te zmiany w liczbie chromosomów prowadzą do zmian w rozwoju jednostki.
Aneuploidia u ludzi może wpływać na dowolną z 23 par chromosomów. Mogą istnieć 23 typy zygot z 47 i taką samą liczbą typów zygot z 45 chromosomami. Każdy z nich, ze względu na specyficzną zmianę równowagi genowej, musi mieć specyficznie zaburzony rozwój. Możliwe, że w wielu przypadkach zaburzenie to jest tak poważne, że zarodki obumierają. Ostatnie lata był świadkiem wyjątkowych sukcesów w cytogenetyce człowieka, wykazując istnienie szeregu typów mutacji chromosomowych, które powodują poważne choroby wrodzone, powód pojawienia się, który do tej pory był całkowicie niezrozumiały.
Pierwszym przykładem roli trisomii pewnej pary chromosomów w powodowaniu ciężkiej choroby wrodzonej był opis zestawu chromosomów u osób z zespołem Downa. Osoby z zespołem Downa cierpią na fizyczne nieprawidłowości w budowie twarzy, powiek, języka i innych części ciała oraz na ciężką wrodzoną idiotyzm. Zespół Downa nie jest rzadkością. Występuje w wielu miejscach i stanowi 0,15% wszystkich urodzeń.
Lejeune, Turpin i Gautner we Francji dokonali nieoczekiwanego odkrycia. Hodowla fibroblastów i komórek szpik kostny u pacjentów z chorobą Downa odkryli, że komórki te, w przeciwieństwie do normalnych, miały 47 chromosomów (ryc. 145). Okazało się, że 21. chromosom był dodatkowy. Okazało się, że ten mały akrocentryczny chromosom był reprezentowany w potrójnej liczbie u pacjentów z zespołem Downa.
Zidentyfikowano szereg zaburzeń chromosomalnych w przypadku ludzkich chromosomów płciowych.
Ustalono (ryc. 146), że poszczególne osoby mają nawet cztery chromosomy X (XXXX). Kiedy pojawia się zespół super-Klinefeltera, stwierdza się nieprawidłowe struktury męskie XXXY i nawet XXXXY. Tak, wśród aberrantów XXXXYDodatkowo występują anomalie szkieletowe, poważny niedorozwój jąder i idiotyzm. Jednocześnie w tych przypadkach wyraźnie widać szczególną rolę chromosomu X w określaniu męskiego typu rozwoju. Mężczyźni byli również opisywani jako mający nadmiar Y-chromosomy - XYY (ryc. 147).
Badanie zaburzeń liczby chromosomów płciowych zostało znacznie ułatwione przez M. Barra i jego współpracowników
Odkrycie tzw. chromatyny płciowej. Wykazano, że 65-75% jąder międzyfazowych u samic ssaków i człowieka bezpośrednio pod skorupą jaja zawiera zwarte ciała chromatyny, zwane chromatyną płciową (ryc. 148). Analiza charakteru chromatyny płciowej wykazała, że pojawia się ona pod błoną jądrową w postaci pojedynczej lub więcej, a liczba ciał chromatyny jest równa liczbie chromosomów X minus jeden. Dlatego u mężczyzn posiadających jeden chromosom X z reguły w jądrach międzyfazowych nie ma ciał chromatyny. U kobiet w obecności dwóch chromosomów X pojawia się jedno ciałko chromatyny, u XXX osób dwa ciała chromatyny itd. Badanie samej chromatyny płciowej jest niezwykle proste i skuteczne; powstaje w rozmazach z jąder komórkowych interfazy pobranych ze skrawków błony śluzowej jamy ustnej. Umożliwia to bardzo szybkie wykrycie naruszeń w składzie chromosomów płciowych u pacjentów, ponieważ każdy rodzaj naruszenia normalnej liczby chromosomów płciowych (XY) chromosomom towarzyszy pojawienie się odpowiedniej liczby ciał chromatynowych.
Obecnie podjęto próby przeprowadzenia masowego badania populacji metodą chromatyny płciowej w celu szerokiego zbadania, w jakim stopniu aberracje chromosomów płciowych są powszechne u ludzi.
Kiedy komórki rozrodcze dojrzewają podczas mejozy, brak rozłączenia może wpłynąć na dowolną parę chromosomów, w tym dowolną z 22 par autosomów. W wyniku tych zaburzeń ludzkie plemniki lub komórka jajowa zamiast normalnego haploidalnego zestawu chromosomów zawierają jeden dodatkowy chromosom lub, odwrotnie, brakuje jednego z chromosomów z dowolnej pary. Po zapłodnieniu takiej gamety przez inną, normalną gametę, rozwijają się osobniki, w których komórkach ciała będzie albo dodatkowy autosom, albo brak autosomu.
W 1959 roku odkryto pierwszą chorobę chromosomową – zespół Downa, o którym pisaliśmy powyżej. Obecnie zidentyfikowano szereg chorób chromosomalnych spowodowanych naruszeniem liczby autosomów. W wielu przypadkach defekty rozwojowe jednostki spowodowane trisomią osiągają bardzo ostry wyraz. Na przykład:
a) trisomia na jednym z chromosomów z grupy 13-15 powoduje ciężkie upośledzenie umysłowe, drgawki, głuchotę, rozszczep podniebienia, wady wzroku, deformacje stóp, krwiaki;
b) trisomia na chromosomie 17 powoduje u noworodków „trójkątne” usta, brak szyi, wady uszu, wady serca;
c) trisomia na 18 chromosomie powoduje niedorozwój mięśni szkieletowych, szczęk, zwyrodnienie ucha, nieprawidłowe położenie palca wskazującego i wady stóp;
d) trisomia na 21. chromosomie – idiotyzm kliniczny (zespół Downa);
e) trisomia na 22 chromosomie – przypadki schizofrenii. W przypadku zespołu Downa wykazano, że prawdopodobieństwo jego wystąpienia wzrasta wraz z wiekiem matki. Zatem w wieku matki do 30 lat prawdopodobieństwo braku rozłączenia chromosomu 21 i w rezultacie urodzenia dziecka z zespołem Downa wynosi około 0,05%; w wieku 30-35 lat - około 0,33%; w wieku 40-44 lata - o ponad 1%, a następnie gwałtownie wzrasta (do 12,5%) w wieku 45-47 lat. Tę samą tendencję do wzrostu nondysjunkcji chromosomów wraz ze starzeniem się matki stwierdzono w przypadku innych par autosomów.
Trisomia wielu autosomów prowadzi do bardzo poważne konsekwencje. Najwyraźniej częstotliwość występowania trisomiki we wszystkich parach autosomów jest dość wysoka. Jednak w większości przypadków te trisomie prowadzą do takich zaburzeń rozwojowych, że płód umiera. Jest to przyczyną wielu wczesnych, samoistnych poronień i martwych urodzeń.
Szczególną klasą mutacji chromosomowych są strukturalne rearanżacje chromosomów. W jednym przypadku pojawienie się choroby Downa było związane z translokacją całego chromosomu 21 do jednego z autosomów. Pacjent miał 46 chromosomów, a nie 47, jak to zwykle bywa w przypadku zespołu Downa. Jednak w rzeczywistości było ich 47, ponieważ całe ciało 21. chromosomu zostało przeniesione na inny chromosom.
Po raz pierwszy we Francji opisano zależność określonej choroby od translokacji. Pacjent z polidyspondylią (upośledzenie fizyczne i umysłowe, złożone wady kręgosłupa) miał 45 chromosomów zamiast normalnych 46. Jednak brak w tym przypadku jednego z małych chromosomów akrocentrycznych (22. chromosomu) nie był prostym przypadkiem utraty. Okazało się, że prawie całe ciało tego akrocentrycznego chromosomu zostało przemieszczone do ramienia jednego z dużych autosomów akrocentrycznych (chromosom 13). U pacjenta wystąpiła translokacja pomiędzy 13. a 22. chromosomem.
Jest to jeden z przypadków częstego występowania translokacji w grupie akrocentryków (13, 14, 15, 21, 22 par chromosomów), co wynika z ich połączenia z jąderkiem, gdzie łączą się ze sobą.
Wśród mutacji strukturalnych u człowieka stwierdzono delecje, czyli utratę poszczególnych odcinków chromosomów. Pierwszy przypadek delecji stwierdzono w Anglii u kobiety, która miała szereg wad w rozwoju płci i rozwój mentalny. Okazało się, że 2/3 jego substancji zostało utracone w jednym z chromosomów X.
Odkrycie delecji w 21. chromosomie dokonane przez cytogenetyków w Filadelfii odegrało główną rolę w rozwoju doktryny o chromosomalnym podłożu chorób dziedzicznych. Stwierdzono, że przewlekła białaczka szpikowa u ludzi jest powiązana z bardzo specyficznym defektem w składzie chromosomowym białych krwinek. Zmiana ta polega na tym, że w jednym chromosomie 21 utracono aż 1/3 jego substancji. Ten uszkodzony 21. chromosom stał się znany jako chromosom Filadelfia (symbol Doktorat). W tym przypadku złośliwy wzrost krwi okazał się związany z pewną zmianą strukturalną w pewnym chromosomie.
W niektórych przypadkach złożone zmiany w strukturze ludzkiego jądra prowadzą do pojawienia się złożonych wad dziedzicznych. W związku z tym bardzo interesujący jest przypadek analizy na poziomie chromosomów pojawienia się zespołu Downa i białaczki u chorego chłopca (ryc. 149). Ustalono, że wśród pacjentów z zespołem Downa białaczka występuje 15 razy częściej niż u osób bez tego zespołu. Wielu badaczy wykazało, że zespół Downa indywidualnie jest powiązany z obecnością dodatkowego (21.) chromosomu. W badanym przykładzie współistnienia zespołu Downa i białaczki sytuacja chromosomowa okazała się nowa i bardzo interesująca.
Analiza rodowodu dużej rodziny, w której zbadano strukturę liczby członków jądra komórkowe(ryc. 150), pokazuje, że chłopiec, który chorował na białaczkę, a także miał zespół Downa, miał złożoną rearanżację chromosomów (ryc. 150, III, 20). Jądra komórek tego chłopca zawierały 46 chromosomów, czyli miały pozornie normalną strukturę. Szczegółowa analiza cytologiczna wykazała jednak, że w jądrach pacjentki jeden chromosom z grupy 13-15 (ryc. 151) okazał się powiązany poprzez translokację z jednym z chromosomów akrocentrycznych (z grupy par 21-22 lub zY-chromosom). Ponadto jeden z tych akrocentrycznych chromosomów ma wydłużone krótkie ramię. Dlatego kariotyp pacjenta ulega translokacji
między dwoma chromosomami i duplikacją części jednego z chromosomów. Widzimy (ryc. 150,III, 17, 18, 21), że spośród trzech braci pacjentki dwóch ma translokację w kariotypie, a jeden (ryc. 150, III, 17) ma tylko translokację, a druga ma translokację i mały fragment centryczny (ryc. 150, III, 21). Oboje byli normalni zdrowi ludzie. Siostra, która miała prawidłowy kariotyp (ryc. 150, III, 19), był całkiem zdrowy. Ojciec tych dzieci miał prawidłową strukturę chromosomów (ryc. 150, II, 4). Matka tej rodziny (ryc. 150, II, 5) miał translokację i mały fragment centryczny. Wykazywała kilka małych, ale wyraźnych nieprawidłowości (nie chodziła do piątego roku życia, była bardzo niskiego wzrostu itp.). W dwóch przypadkach stwierdzono zmiany chromosomalne wśród komórek o prawidłowym kariotypie u członków tej rodziny. Tak więc wujek chorego chłopca (ryc. 150, II, 2), mając prawidłowy zestaw chromosomów, w jednej z komórek stwierdzono wyraźny obraz translokacji pomiędzy chromosomami w obrębie grupy 7- 12. Oto niezwykły przykład dużej zmienności chromosomalnej w obrębie pojedynczej rodziny. W niektórych przypadkach obecność rearanżacji chromosomowej nie wpływa na zdrowie nosiciela (ryc. 150, III, 17, 21), w innych przypadkach okazuje się, że jest to znane zły wpływ zaburzony kariotyp (ryc. 150, II, 5). Wreszcie, wraz ze specyficzną zmianą w strukturze chromosomów w postaci połączenia translokacji z duplikacją na części jednego z chromosomów, pojawia się specyficzna podwójna choroba w postaci zespołu Downa i białaczki. Obecnie wiadomo, że zespół Downa występuje, gdy różne zmiany chromosomy, w których jednak W We wszystkich przypadkach wygląda na to, że
ten sam chromosom, czyli chromosom pary 21. Wykazano powyżej, że trisomia na tym chromosomie prowadzi do rozwoju zespołu. Istnieją dowody wskazujące, że ten sam zespół rozwija się u osób, które mają ten sam chromosom 21 wszedł w translokację z jakimś innym chromosomem. W opisanym powyżej przypadku obecność jednej translokacji nie prowadziła do zespołu Downa. Połączenie translokacji z duplikacją części jednego z chromosomów spowodowało zarówno zespół Downa, jak i białaczkę.
Opisane materiały ukazują znaczenie zaburzeń w strukturach chromosomowych w jądrach komórek ludzkich dla pojawienia się niektórych poważna choroba. Odkrycia te doprowadziły do szybkiego rozwoju nowej dziedziny genetyki medycznej, a mianowicie cytogenetyki dziedzicznych chorób człowieka i cytogenetyki nowotworów.
- Źródło-
Dubinin, N.P. Horyzonty genetyki / N.P. Dubinina. – M.: Edukacja, 1970 r. – 560 s.
Wyświetlenia postów: 1722
Chromosom 17
Proces akumulacji wiedzy oznacza nie tylko powstawanie nowych połączeń pomiędzy neuronami, ale także usuwanie starych połączeń. W mózgu embrionalnym komórki nerwowe tworzą znacznie bardziej złożoną sieć połączeń, z których wiele rozpada się i znika w miarę dojrzewania. Na przykład u noworodków połowa komórek kory wzrokowej mózgu otrzymuje impulsy z obu oczu jednocześnie. Zaraz po urodzeniu, w wyniku radykalnego odcięcia nadmiaru aksonów, kora wzrokowa półkul mózgowych dzieli się na obszary przetwarzające informacje wyłącznie z lewego lub prawego oka. Usunięcie nieistotnych połączeń prowadzi do funkcjonalnej specjalizacji obszarów mózgu. W ten sam sposób rzeźbiarz odłupuje nadmiar części w bloku marmuru, aby uwolnić ukryte dzieło sztuki. U ssaków niewidomych od urodzenia nie występuje specjalizacja kory wzrokowej.
Eliminowanie zbędnych połączeń pomiędzy komórkami nerwowymi to nie tylko rozbijanie synaps. Same komórki umierają. Wiele razy słyszeliśmy smutną historię o tym, że komórki nerwowe umierają i nigdy się nie regenerują. Dziennie możesz stracić nawet 1 milion komórek nerwowych. Ale mysz z wadliwym genem ce-9 komórki nerwowe nie umierają, co nie czyni jej mądrzejszą. Wręcz przeciwnie, taką mysz spotka smutny koniec z ogromnym, ale zupełnie nierozwiniętym mózgiem. U zarodków w późniejszych miesiącach rozwoju oraz u niemowląt komórki nerwowe obumierają w mózgu w niewiarygodnym tempie. Ale to nie jest wynik choroby, ale sposób rozwoju mózgu. Gdyby komórki nie umierały, nie bylibyśmy w stanie myśleć.
Popychany przez pewne geny, do których dany gen należy ce-9 zdrowe komórki organizmu popełniają masowe samobójstwo. (Różne geny rodziny ced powodują śmierć komórek w innych narządach.) Śmierć komórek odbywa się ściśle według z góry ustalonego planu. Tak więc u mikroskopijnego nicienia zarodek przed urodzeniem z jaja składa się z 1090 komórek, ale następnie 131 z nich umiera, pozostawiając dorosły organizm z dokładnie 959 komórkami. Komórki te zdają się poświęcać dla dobra organizmu, jak żołnierze, którzy krzycząc „Za Ojczyznę” przystępują do śmiertelnego ataku, albo jak robotnice, które umierają, zostawiając swoje żądło w ciele nieproszonego gościa . Swoją drogą analogia nie jest aż tak naciągana. Relacje między komórkami ciała bardzo przypominają relacje między pszczołami w ulu. Przodkami wszystkich komórek w organizmie były niegdyś wolno żyjące organizmy jednokomórkowe. Ich „decyzja” o zorganizowaniu spółdzielni, podjęta raz 600 milionów lat temu, była konsekwencją tych samych powodów, które zmusiły przodków owadów społecznych do łączenia się w rodziny (tylko że stało się to znacznie później, około 50 milionów lat temu). Istoty genetycznie spokrewnione, w jednym przypadku na poziomie komórkowym, a w drugim na poziomie organizmów, okazały się znacznie bardziej odporne na zmienne losy, gdy rozdzieliły między sobą funkcje, pozostawiając w jednym przypadku funkcję rozrodczą komórki płciowe, a w drugim królowej rodziny.
Analogia okazała się na tyle dobra, że pozwoliła naukowcom lepiej zrozumieć naturę wielu niezakaźnych chorób somatycznych. Wśród żołnierzy często powstają bunty wbrew rozkazowi, a wśród pszczół dyscyplinę utrzymuje nie tylko instynkt, ale także zbiorowa czujność i wypędzanie leniwych ludzi z ula. Na poziomie genetycznym lojalność robotnic wobec swojej królowej jest podtrzymywana przez fakt, że królowa pszczół kojarzy się z kilkoma samcami na raz. Różnorodność genetyczna potomstwa nie daje możliwości ujawnienia się genów mających na celu rozbicie rodziny i powrót do samotniczego trybu życia. Problem buntu jest także dotkliwy dla komórek organizmów wielokomórkowych. Niektóre komórki nieustannie zapominają o swoim patriotycznym obowiązku, jakim jest zapewnienie komórkom rozrodczym wszystkiego, czego potrzebują. Zamiast tego zaczynają się dzielić i zachowują jak niezależne organizmy. W końcu każda komórka jest potomkiem wolno żyjących przodków. Zaprzestanie podziału jest sprzeczne z podstawową tendencją rozwoju wszystkich żywych organizmów, a raczej ich genów, do reprodukcji. We wszystkich tkankach ciała codziennie pojawiają się zbuntowane, losowo dzielące się komórki. Jeśli organizm nie jest w stanie ich powstrzymać, pojawia się guz nowotworowy.
Ale zwykle organizm ma środki, aby stłumić bunt komórek nowotworowych. Każda komórka zawiera system genów, które strzegą organizmu i włączają program samozniszczenia przy pierwszych oznakach niekontrolowanego podziału komórki. Najsłynniejszym genem samobójstwa komórkowego, o którym napisano wiele artykułów od chwili jego odkrycia w 1979 r., jest gen TP53, leżącego na krótkim ramieniu chromosomu 17. W tym rozdziale omówimy problem nowotworów z punktu widzenia genów, których zadaniem jest zapewnienie samozniszczenia komórek nowotworowych.
Kiedy Richard Nixon wypowiedział wojnę rakowi w 1971 roku, naukowcy nie wiedzieli praktycznie nic o swoim wrogu poza oczywistym faktem, że komórki w dotkniętych tkankach szybko się dzieliły. Było też oczywiste, że w większości przypadków onkologia nie jest chorobą zakaźną ani dziedziczną. Powszechnie przyjęto, że nowotwór nie jest odrębną chorobą, ale przejawem szerokiej gamy dysfunkcji organizmu, często związanych z narażeniem na czynniki zewnętrzne, które prowadzą do niekontrolowanego podziału komórek. Zatem kominiarze „zarabiają” na raka moszny w wyniku ciągłego kontaktu ze smołą; Narażenie na promieniowanie rentgenowskie lub promieniowanie prowadzi do białaczki; palacze i budowlańcy pracujący z azbestem zapadają na raka płuc itp. itp. Było również jasne, że wpływ czynników rakotwórczych może nie być bezpośredni, ale wiązać się z ogólnym osłabieniem układu odpornościowego organizmu.
Na problem nowotworów spojrzano od innej strony dzięki odkryciom kilku konkurujących ze sobą grup naukowców. I tak w 1960 roku Bruce Ames z Kalifornii wykazał, że wspólną cechą czynników rakotwórczych, takich jak promieniowanie rentgenowskie i smoła, jest zdolność do niszczenia DNA. Ames zasugerował, że przyczyna raka leży w genach.
Kolejne odkrycie miało miejsce znacznie wcześniej, bo już w 1909 roku: Peyton Rous udowodnił zakaźny charakter mięsaka kurczaka. Jego praca pozostawała niezauważona przez długi czas, ponieważ infekcja była dość trudna do odtworzenia w eksperymencie. Jednak w latach sześćdziesiątych XX wieku opisano wiele nowych onkowirusów zwierzęcych, w tym wirusa mięsaka kurczaka. W wieku 86 lat Rous otrzymał Nagrodę Nobla za swoje wczesne odkrycie. Wkrótce odkryto ludzkie onkowirusy i stało się jasne, że całą grupę chorób onkologicznych, takich jak rak szyjki macicy, należy uznać w pewnym stopniu za zakaźną.
Gdy tylko stało się możliwe sekwencjonowanie (odczytywanie) genomów organizmów, naukowcy dowiedzieli się, że dobrze znany wirus mięsaka Rousa zawiera specjalny gen zwany źródło, który odpowiada za transformację onkologiczną komórek. W genomach innych onkowirusów odkryto ich własne „onkogeny”. Podobnie jak Ames, wirusolodzy dostrzegli genetyczną naturę onkologii. Jednak w 1975 roku wyłaniająca się teoria dotycząca roli genów w rozwoju raka została wywrócona do góry nogami. Okazało się, że straszny gen źródło Wcale nie jest pochodzenia wirusowego. Jest to normalny gen każdego organizmu – kurczaka, myszy i naszego – który szkodliwy wirus mięsaka Rousa po prostu ukradł jednemu ze swoich żywicieli.
Bardziej konserwatywni lekarze od dawna wzbraniają się przed uznaniem genetycznego podłoża nowotworów – w końcu, z wyjątkiem kilku rzadkich przypadków, onkologia nie jest chorobą dziedziczną. Zapomnieli, że genom ma swoją historię nie tylko z pokolenia na pokolenie, ale także w każdej pojedynczej komórce ciała. Choroby genetyczne poszczególnych narządów lub pojedynczych komórek, choć nie są dziedziczone, nadal pozostają klasycznymi chorobami genetycznymi. W 1979 roku, aby potwierdzić rolę genów w nowotworach, eksperymentalnie wywołano nowotwory u myszy poprzez wstrzyknięcie DNA z komórek nowotworowych do komórek.
Naukowcy od razu postawili hipotezy dotyczące tego, do jakiej klasy genów mogą należeć onkogeny. Oczywiście muszą to być geny odpowiedzialne za wzrost i podział komórek. Nasze komórki potrzebują takich genów do prenatalnego wzrostu zarodka i rozwoju dzieci, a także do gojenia i gojenia się ran. Ale niezwykle ważne jest, aby te geny pozostawały wyłączone przez większość czasu. Niekontrolowane włączenie takich genów prowadzi do katastrofy. W „stercie” 100 bilionów stale dzielących się komórek onkogeny mają mnóstwo możliwości ominięcia ograniczeń i pozostania włączone nawet bez pomocy mutagenów, takich jak dym papierosowy czy słoneczne światło ultrafioletowe. Na szczęście komórki mają również geny, których rolą jest zabijanie szybko dzielących się komórek. Pierwsze takie geny odkrył w połowie lat 80. XX wieku Henry Harris z Oksfordu i nazwano je supresorami nowotworów. Ich działanie jest odwrotne do działania onkogenów. Spełniają swoją funkcję na różne sposoby. Zwykle cykl rozwoju komórki jest blokowany na pewnym etapie do czasu, aż wewnętrzne mechanizmy kontrolne sprawdzą stan komórki. Jeżeli alarm był fałszywy, komórka zostanie odblokowana. Stało się jasne, że aby mogła powstać komórka nowotworowa, muszą zajść w niej dwa zdarzenia: włączenie onkogenu i zniszczenie genu supresorowego. Prawdopodobieństwo spełnienia obu warunków jest dość niskie, ale to nie koniec historii. Oszukawszy geny supresorowe, komórka nowotworowa musi teraz zostać poddana kolejnej, bardziej rygorystycznej kontroli genetycznej. W wyniku nienaturalnego podziału komórki aktywowane są specjalne geny, które instruują inne geny do syntezy substancji, które zabijają komórkę od środka. Rolę tę przejmuje gen TP53.
Gen TP53 został po raz pierwszy odkryty przez Davida Lane’a w Dundee w Wielkiej Brytanii. Początkowo mylono go z onkogenem. Dopiero później okazało się, że jego rolą jest tłumienie komórek nowotworowych. Lane i jego kolega Peter Hall kłócili się kiedyś w pubie na temat przeznaczenia genu. TP53, a Hall zaproponował wykorzystanie siebie niczym świnki morskiej do udowodnienia przeciwnowotworowej roli genu. Na pozwolenie na prowadzenie eksperymentów na zwierzętach trzeba było czekać miesiącami, a w pobliżu był ochotnik. Hall kilkakrotnie napromieniował niewielki obszar skóry na ramieniu, a Lane przez dwa tygodnie pobierał próbki tkanek do biopsji. Stwierdzono istotny wzrost zawartości w komórkach białka p53 – produktu genu TP53 po naświetlaniu. Eksperyment wykazał, że gen zostaje włączony w odpowiedzi na działanie czynnika rakotwórczego. Lane kontynuował badania nad białkiem p53 jako lekiem przeciwnowotworowym. Do czasu publikacji tej książki w Dundee miały rozpocząć się badania kliniczne leku na grupie ochotników pod nadzorem lekarzy. Małe szkockie miasteczko u ujścia rzeki Tay, które do tej pory słynęło jedynie z płótna i marmolady, stopniowo przekształca się w światowe centrum badań nad nowotworami. Białko p53 stało się trzecim obiecującym lekiem przeciwnowotworowym opracowanym przez naukowców z Dundee.
Mutacja w genie TP53- jeden z niezbędnych warunków śmiertelnego raka. W 55% przypadków nowotworów u ludzi defekt tego genu stwierdza się w komórkach nowotworowych, a w przypadku raka płuc mutację stwierdza się w ponad 90% przypadków. U osób z wrodzoną wadą genetyczną TP53 na co najmniej jednym chromosomie prawdopodobieństwo zachorowania na raka w młodym wieku sięga 95%. Weźmy na przykład raka jelita grubego. Choroba ta zwykle zaczyna się od mutacji w genie supresorowym APC. Jeśli w rozwiniętym polipie wystąpi następująca mutacja w onkogenie RAS, wówczas w miejscu polipa pojawia się guz gruczolaka. Choroba wchodzi w bardziej niebezpieczną fazę po trzeciej mutacji w niezidentyfikowanym jeszcze genie supresorowym. Ale guz staje się nowotworem śmiertelnym dopiero po wystąpieniu czwartej mutacji w genie TP53. Podobne wzorce rozwojowe dotyczą innych form raka. I zawsze jest to ostatnia mutacja występująca w genie TP53.
Teraz możesz zobaczyć, dlaczego wczesna diagnoza raka jest tak ważna dla skutecznego leczenia. Im większy guz, tym większe prawdopodobieństwo wystąpienia kolejnej mutacji, zarówno ze względu na ogólną teorię prawdopodobieństwa, jak i w wyniku stale rosnącej częstotliwości podziałów komórkowych, co prowadzi do błędów w genomie. U osób predysponowanych do nowotworów często występują mutacje w tzw. genach mutacyjnych, co prowadzi do wzrostu liczby przypadkowych mutacji w genomie. Geny te najprawdopodobniej obejmują geny raka piersi, BRCA1 I BRCA2, o którym mówiliśmy, rozważając chromosom 13. Komórki nowotworowe znajdują się pod presją tego samego procesu ewolucyjnego, który ciąży na populacji królików. Tak jak potomstwo szybko rozmnażającej się pary królików wkrótce wypiera swoich bardziej pasywnych sąsiadów, tak w przypadku nowotworu nowotworowego linie szybko rosnących komórek wypierają komórki umiarkowanie rosnące. Podobnie jak w populacji królików, przeżywają i pozostawiają potomstwo tylko te, które umiejętnie ukrywają się przed sowami i lisami, tak w przypadku nowotworu nowotworowego spośród wielu mutacji wybierane są tylko te, które pomagają komórkom nowotworowym skutecznie przeciwstawić się mechanizmom obronnym organizmu. Rozwój guza nowotworowego przebiega w ścisłej zgodności z teorią ewolucji Darwina. Pomimo ogromnej różnorodności mutacji przebieg nowotworu jest w większości przypadków podobny. Mutacje są losowe, ale kierunek procesu selektywnego i jego mechanizmy są takie same dla wszystkich ludzi.
Staje się również jasne, dlaczego prawdopodobieństwo zachorowania na raka podwaja się z każdą dekadą naszego wieku, ponieważ jest to choroba głównie osób starszych. W wyniku przypadkowych mutacji część populacji prędzej czy później doświadcza mutacji w genach supresorowych, np. TP53 lub w onkogenach, co prowadzi do nieodwracalnych i często śmiertelnych konsekwencji. Udział onkologii wśród przyczyn zgonów ludzi waha się od 10 do 50%, odwrotnie proporcjonalnie do poziomu rozwoju medycyny. Im lepiej lekarze radzą sobie z innymi chorobami, tym dłuższa jest średnia długość życia, a co za tym idzie, im więcej mutacji uda się zgromadzić i tym większe staje się prawdopodobieństwo wystąpienia raka. Prawdopodobieństwo, że w wyniku przypadkowych mutacji ulegną uszkodzeniu ważne geny supresorowe i aktywacja niebezpiecznych onkogenów, jest niezwykle niskie. Ale jeśli pomnożymy to prawdopodobieństwo przez liczbę komórek w ciele i liczbę podziałów, to po pewnym czasie prawdopodobieństwo to zamieni się we wzór. „Jedna śmiertelna mutacja na 100 bilionów podziałów komórkowych nie staje się już tak rzadka” – powiedział przy tej okazji Robert Weinberg.
Przyjrzyjmy się bliżej genowi TP53. Gen składa się z 1179 „liter” i koduje dość proste białko p53, które jest szybko niszczone w komórce przez inne białka i „żyje” średnio nie dłużej niż 20 minut. Co więcej, przez cały ten czas białko p53 jest w stanie nieaktywnym. Ale gdy tylko w komórce pojawią się określone sygnały, synteza białek gwałtownie wzrasta, a jego degradacja przez enzymy komórkowe zatrzymuje się. Nadal nie jest jasne, jakie to sygnały. Z pewnością takim sygnałem są fragmenty DNA powstałe w wyniku zniszczenia lub nieprawidłowego skopiowania chromosomów. Uszkodzone fragmenty DNA wpływają również na aktywność samego białka p53. Podobnie jak żołnierze sił specjalnych, cząsteczki białka rzucają się do walki. Można sobie wyobrazić wspaniałe białko p53 wchodzące na scenę i deklarujące: „Od teraz to ja kieruję operacją”. Główną funkcją białka p53 jest umożliwienie funkcjonowania innych genów i białek. Dalsze zdarzenia toczą się według jednego z następujących scenariuszy: albo komórka zatrzymuje proliferację i replikację DNA do czasu wyjaśnienia sytuacji przez specjalne białka naprawcze, albo zostaje uruchomiony program samozniszczenia.
Kolejnym sygnałem aktywującym białko p53 jest brak tlenu w komórce, co jest typowe dla nowotworu nowotworowego. Wewnątrz szybko rosnącego guza dopływ krwi zostaje zakłócony, a komórki zaczynają się dusić. Nowotwory złośliwe radzą sobie z tym problemem, wytwarzając specjalne hormony, które zmuszają organizm do wytworzenia nowych tętnic, które zasilą nowotwór. To właśnie tym tętnicom, przypominającym szpony raka, guz zawdzięcza swoją nazwę, używaną w starożytnej Grecji. Cały kierunek rozwoju leków przeciwnowotworowych poświęcony jest poszukiwaniu substancji blokujących ten proces angiogeneza- powstawanie nowych naczyń krwionośnych w guzie nowotworowym. Ale zwykle białko p53 rozumie sytuację jeszcze zanim guz rozpocznie angiogenezę i niszczy go we wczesnych stadiach rozwoju. W tkankach słabo ukrwionych, takich jak skóra, sygnał braku tlenu nie jest wystarczająco wyraźny, co umożliwia rozwój nowotworów i neutralizację białka p53. Prawdopodobnie dlatego czerniak skóry jest tak niebezpieczny.
Nic dziwnego, że białku p53 nadano nazwę „Obrońca Genomu” lub nawet „Anioł Stróż Genomu”. Gen TP53 jest czymś w rodzaju kapsułki z trucizną w ustach żołnierza, która rozpuszcza się dopiero przy pierwszych oznakach zdrady stanu. To samobójstwo komórki nazywa się apoptoza, od greckiego słowa oznaczającego opadanie liści jesienią. Jest najskuteczniejszym naturalnym lekarstwem na raka i ostatnią linią obrony organizmu. Obecnie istnieje coraz więcej dowodów na to, że prawie wszystkie współczesne skuteczne metody leczenia raka w taki czy inny sposób wpływają na białko p53 i jego pochodne. Wcześniej sądzono, że wpływ radioterapii i chemioterapii ogranicza się do zniszczenia DNA w szybko dzielących się komórkach. Ale jeśli tak jest, to dlaczego w niektórych przypadkach leczenie jest skuteczne, a w innych nie daje żadnego efektu? W rozwoju każdego guza nowotworowego przychodzi taki moment, kiedy jego komórki przestają reagować na radioterapię i chemioterapię. Jaki jest tego powód? Jeśli terapia po prostu zabija rosnące komórki, skuteczność leczenia powinna wzrastać jedynie w miarę szybszego wzrostu guza.
Odpowiedź na to pytanie znalazł Scott Lowe z laboratorium Cold Spring Harbor. „Terapie przeciwnowotworowe rzeczywiście uszkadzają część DNA w rosnących komórkach” – powiedział – „ale nie na tyle, aby je zabić”. Jednak fragmenty zniszczonego DNA są najlepszymi stymulatorami aktywności białka p53, które uruchamia proces samozniszczenia komórek nowotworowych. Zatem radio i chemioterapia bardziej przypominają szczepienie – proces aktywacji wewnętrznych mechanizmów obronnych organizmu. Wkrótce pojawiły się dane eksperymentalne potwierdzające teorię Lowe'a. Promieniowanie, a także chemikalia 5-fluorouracyl, etopozyd i doksorubicyna, często stosowane w chemioterapii, indukowały apoptozę w laboratoryjnej hodowli tkankowej zakażonej onkowirusem. A w przypadkach, gdy w późniejszych stadiach choroby komórki nowotworowe przestają reagować na terapię, zawsze towarzyszy temu mutacja w genie TP53. W nieuleczalnych nowotworach skóry, płuc, piersi, odbytnicy, krwi i prostaty, mutacja w genie TP53 występuje we wczesnych stadiach choroby.
Odkrycie to było ważne dla poszukiwania nowych sposobów walki z rakiem. Zamiast szukać substancji zabijających rosnące komórki, lekarze powinni szukać substancji wywołujących proces samobójstwa komórek. Nie oznacza to, że chemioterapia jest bezużyteczna, ale jej skuteczność była wynikiem przypadku. Teraz, gdy mechanizmy działania terapeutycznego na komórki nowotworowe stają się coraz bardziej jasne, możemy spodziewać się jakościowego przełomu w tworzeniu nowych leków. W najbliższej przyszłości uda się przynajmniej oszczędzić pacjentom niepotrzebnego cierpienia. Jeśli lekarz użyje testów genetycznych, aby określić, że gen TP53 już zniszczone, nie ma potrzeby poddawać pacjenta bolesnej, ale bezużytecznej terapii w ostatnich miesiącach jego życia.
Onkogeny w swoim normalnym, niezmutowanym stanie są niezbędne, aby komórki mogły rosnąć i dzielić się przez całe życie organizmu: skóra musi się regenerować, muszą tworzyć się nowe krwinki, kości muszą rosnąć razem, goić się rany itp. Mechanizmy hamujące rozwój raka komórki muszą być regulowane tak, aby nie zakłócały normalnego wzrostu i rozwoju organizmu. Organizm dysponuje środkami, które pozwalają komórkom nie tylko szybko się dzielić, ale także szybko zatrzymywać wzrost we właściwym momencie. Dopiero teraz staje się jasne, w jaki sposób mechanizmy te są wdrażane w żywej komórce. Gdyby te mechanizmy kontrolne zostały opracowane przez człowieka, podziwialibyśmy jego nieludzki geniusz.
Po raz kolejny apoptoza jest kluczowym elementem układu. Onkogeny powodują wzrost i podział komórek, ale jednocześnie, co zaskakujące, niektóre z nich działają jako czynniki wyzwalające samobójstwo komórki. Na przykład gen Moja c jest odpowiedzialny zarówno za wzrost, jak i śmierć komórek, ale jego funkcja zabijania jest tymczasowo blokowana przez czynniki zewnętrzne zwane sygnałami życiowymi. Jeśli sygnały życiowe przestaną przychodzić i białko genowe Moja c jest nadal w formie aktywnej, następuje śmierć komórki. Stwórca, znając niepohamowaną naturę genu Moja c, zapewniając mu dwie przeciwstawne funkcje. Jeśli w którejkolwiek komórce gen Moja c wymyka się spod kontroli, ten sam gen prowadzi komórkę do samobójstwa natychmiast po tym, jak przestaną napływać sygnały wzrostu. Twórca podjął także dodatkowe środki ostrożności, łącząc ze sobą trzy różne onkogeny, Myc, Bcl-2 I Ras tak, żeby wzajemnie się kontrolowali. Normalny wzrost komórek jest możliwy tylko wtedy, gdy wszystkie trzy geny koordynują ze sobą swoją pracę. Zdaniem naukowców, którzy odkryli to zjawisko, „w momencie naruszenia proporcji następuje uruchomienie migawki pułapki, a komórka jest martwa lub znajduje się w takim stanie, że nie stanowi już zagrożenia onkologicznego”.
Moja opowieść o białku p53, podobnie jak cała moja książka, powinna służyć jako argument w sporze z tymi, którzy uważają badania genetyczne za niebezpieczne dla ludzkości i proponują wszelkie możliwe ograniczenia naukowców w zgłębianiu tajemnic natury. Wszelkie próby zrozumienia działania złożonych systemów biologicznych bez dotykania ich są błędne i bezowocne. Poświęcona praca lekarzy i naukowców zajmujących się nowotworami od wieków, choć godna uznania, przyniosła niewiele w porównaniu z osiągnięciami ostatniej dekady, kiedy lekarze dostali w swoje ręce metody badań genetycznych. Jednym z pierwszych, którzy wyrazili ideę Projektu Poznania Ludzkiego Genomu, był włoski laureat Nagrody Nobla Renato Dulbecco w 1986 roku, który po prostu stwierdził, że jest to jedyny sposób na pokonanie raka. Po raz pierwszy ludzie mają realną szansę na wyleczenie raka – najczęstszej i najbardziej przerażającej przyczyny śmierci współczesnych ludzi. I taką możliwość zapewnili genetycy. Ci, którzy straszą ludzi mitycznymi potworami eksperymentów genetycznych, powinni o tym pamiętać.
Gdy natura znajdzie skuteczne rozwiązanie jednego problemu, ten sam mechanizm zostanie użyty do rozwiązania innych problemów. Oprócz pełnienia funkcji eliminowania komórek nowotworowych, apoptoza odgrywa ważną rolę w przeciwstawianiu się infekcjom. Jeśli komórka odkryje, że jest zainfekowana wirusem, dla organizmu lepiej będzie, jeśli ulegnie samozniszczeniu (chore mrówki i pszczoły również opuszczają kolonię, aby nie zarażać innych). Istnieją eksperymentalne dowody na samobójstwo zakażonych komórek i znane są mechanizmy, za pomocą których niektóre wirusy próbują blokować apoptozę komórek. Stwierdzono taką funkcjonalność białka błonowego wirusa Epsteina-Barra, wywołującego mononukleozę. Dwa białka wirusa brodawczaka ludzkiego wywołującego raka szyjki macicy blokują ten gen TP53 i inne geny supresorowe.
Jak zauważyłem w Rozdziale 4, zespół Huntingtona powoduje nieplanowaną apoptozę komórek nerwowych w mózgu, której nie można zastąpić. U osoby dorosłej neurony nie regenerują się, więc uszkodzenie mózgu i rdzenia kręgowego często prowadzi do nieodwracalnych konsekwencji. Neurony utraciły zdolność do reprodukcji w trakcie ewolucji, gdyż w trakcie rozwoju organizmu każdy neuron nabywa swoją unikalną niepowtarzalność funkcjonalną i szczególne znaczenie w sieci neuronów. Zastąpienie neuronu młodą, naiwną i niedoświadczoną komórką przyniesie więcej szkody niż pożytku. Dlatego apoptoza neuronów zakażonych wirusem, w przeciwieństwie do apoptozy w innych tkankach, prowadzi jedynie do eskalacji choroby. Niektóre wirusy, z nieznanych jeszcze powodów, aktywnie stymulują apoptozę komórek nerwowych, w szczególności alfawirus zapalenia mózgu.
Apoptoza odgrywa ważną rolę w eliminacji aktywnych transpozonów. Szczególnie ścisłą kontrolę nad samolubnymi genami ustanowiono w przypadku komórek rozrodczych. Wyraźnie widać było, że funkcje kontrolne pełnią komórki pęcherzykowe w jajnikach i komórki Sertoliego w jądrach. Indukują apoptozę w dojrzewających komórkach rozrodczych, jeśli wykazują jakiekolwiek oznaki aktywności transpozonowej. Tak więc w jajnikach pięciomiesięcznego zarodka żeńskiego znajduje się do 7 milionów jaj. Do chwili urodzenia pozostaje ich zaledwie 2 miliony, a w ciągu życia kobiety jajniki wyprodukują jedynie około 400 komórek jajowych. Wszystkie pozostałe komórki, które surowi kontrolerzy uznają za niewystarczająco doskonałe, otrzymują rozkaz popełnienia samobójstwa. Organizm jest totalitarnym państwem despotycznym.
Z książki Mężczyzna znajduje przyjaciela autor Lorenz Konrad Z.WIERNOŚĆ I ŚMIERĆ Opłakujcie to, co jest nam teraz dane, Jeśli mamy to utracić. V. Szekspir. Sonety Tworząc psa, natura najwyraźniej nie wzięła pod uwagę przyjaźni, która miała łączyć to stworzenie z człowiekiem. W każdym razie wiek psa jest pięć razy krótszy niż wiek jego właściciela. W
Z książki Niegrzeczne Dziecko Biosfery [Rozmowy o zachowaniu człowieka w towarzystwie ptaków, zwierząt i dzieci] autor Dolnik Wiktor RafaelewiczJak oszukać śmierć Jednym ze sposobów przechytrzenia śmierci jest zawarcie z nią sojuszu. Wiadomo, że wiele gatunków zawiera ze sobą sojusze, że wchodząc w szczególną relację z drapieżnikiem, można nie tylko uniknąć zjedzenia, ale także zyskać ochronę. „Mechanika” tutaj jest prosta
Z książki Pierwsi osadnicy sushi autor Akimuszkin Igor Iwanowicz„Śmierć tyranom!” Starożytni Grecy jako pierwsi zrozumieli, że tyrania przekształca strach przed tyranem w miłość do niego. I zdali sobie sprawę, że samo polis (starożytne państwo-miasto) było prawie niemożliwe, aby uciec z pułapki tyranii. Grecy znaleźli prosty sposób leczenia
Z książki Rasa ludzka przez Barnetta Anthony’egoKto wymyślił śmierć? Trzysta pięćdziesiąt milionów lat temu ląd Ziemi był ogólnie pozbawiony życia i pusty. Nikt nie brzęczał, nie rechotał, nie kwakał itp. Wyobraźcie sobie, że nikt nie pełzał na brzuchu. Nikt nie obnażał zębów, bo wtedy nikt nie miał zębów. Ich
Z książki Wielkie odkrycia przez Augustę Józefa13 Życie i śmierć Śmierci, nie bądź dumny; chociaż nazywają cię Potężnym i Strasznym, nie jesteś. John Donne W całej historii ludzkości głównymi przyczynami przedwczesnej śmierci był głód i choroby zakaźne. W porównaniu z nimi utrata życia podczas
Z książki Podróż do krainy mikrobów autor Betina WłodzimierzŚmierć Oma Niebieskawe wapienne skały, czasem łagodnie, a czasem stromo rozciągające się wzdłuż rzeki, stały się ostatnio schronieniem dla plemienia oryniackich myśliwych. Pod dużą skałą ludzie budowali prymitywne chaty, w których nocowali i ukrywali się przed pogodą.
Z książki Sekretne ścieżki nosicieli śmierci przez Daniela MilanaŚmierć zarazkom! Spallanzani udowodnił również, że podczas długiego gotowania płynów znajdujące się w nich drobnoustroje giną. W pierwszej połowie ubiegłego wieku niemiecki przyrodnik Schwann, kontynuując te obserwacje, stwierdził, że wysoka temperatura zabija także drobnoustroje,
Z książki DMT - Cząsteczka Ducha przez Strassmana RickaCzarna śmierć Wywołującą strach chorobą przeszłości, o której tak wiele wiemy z historii, była dżuma. Nazwa „czarna śmierć” lub „czarna choroba” odnosi się do ogólnego przebiegu choroby, która ma trzy różne postacie. Jednym z nich jest dżuma dymienicza –
Z książki Ludzka Odyseja Genetyczna przez Wellsa Spencera„Czarna śmierć” W ostatnich latach XIX wieku. naukowcy odkryli czynnik wywołujący zarazę i zidentyfikowali jej nosicieli. Wreszcie tysiącletnie próby znalezienia przez ludzkość broni przeciwko „czarnej śmierci”, w cieniu której ludzkość rosła, a czasem ledwo przebłyskiwała, zostały uwieńczone sukcesem.
Z książki Czerwonoskóry drapieżnik przez Bakkera Roberta Z książki Świat zwierząt. Tom 1 [Opowieści o dziobakach, kolczatkach, kangurach, jeżach, wilkach, lisach, niedźwiedziach, lampartach, nosorożcach, hipopotamach, gazelach i wielu innych autor Akimuszkin Igor IwanowiczJezioro Śmierci i Rozkładu Mungo znajduje się w Nowej Południowej Walii, 1000 km na zachód od Sydney. Z najbliższego miasta z lotniskiem, Mildury, jest 120 km jazdy polną drogą przez palącą pustynię, która pokrywa dużą część Australii. Mungo już
Z książki Natura ludzka (zbiór) autor Miecznikow Ilja IljiczMarzec Śmierć Utahraptora Wiosenny śnieg ochłodził powietrze. Red nie zmrużył oka przez całą noc. Leżała skulona, z siostrą po jednej stronie i siostrzenicą po drugiej. Słychać było tylko słabe oddechy.Rano Red powąchał powietrze - było przepełnione groźnymi zapachami. Dwa lub
Z książki Drabina życia [Dziesięć największych wynalazków ewolucji] przez Lane’a NickaZapłać za śmierć Ostrożność, zręczność i szybkość nie oszczędzają. Jeleń może jedynie życiem przeciwdziałać przedwczesnej śmierci. Jesienią rozbrzmiewa sygnał do jej kontynuacji: „Yookh-yooh-yooh”, zduszone, gwałtowne westchnienia i nagle, jakby przełamując zastygłą w gardle chrypkę,
Z książki Jesteśmy nieśmiertelni! Naukowe dowody duszy autor Muchin Jurij IgnatiewiczŚmierć jak sen Każdy nowy postęp nauki ma swój wpływ na badanie złożonego i interesującego problemu snu. W czasach, gdy alkaloidom (ptomainie) przypisywano znaczącą rolę w chorobach zakaźnych, próbowano także wyjaśnić sen wpływem podobnych substancji. Obecnie
Z książki autoraRozdział 10. Śmierć Mówią, że pieniądze szczęścia nie dają. Krezus, król starożytnej Lidii, był bogaty jak... tak, jak Krezus i uważał się za najszczęśliwszego z ludzi. A jednak, gdy chciał, aby ateński polityk Solon, który odwiedził jego kraj, przyznał się do tego, ku wielkiemu niezadowoleniu króla,
Z książki autoraŚmierć jest przestarzała. Swoją drogą sam fakt śmierci też jest kwestią sporną, gdyż stosunkowo niedawno lekarze uznawali za zmarłych tak wielu żyjących ludzi i pozwalali na pochowanie tak wielu, że nawet szambelan cara Aleksandra III, hrabia Karnice-Karnicki, podjął ten temat i wynalazł rurę prowadzącą z trumny do
