6 Недостатки Низкая биодоступность (по сравнению с порошками и ЖЛФ) Недостаточная стабильность в определенных климатических условиях Явление цементации таблеток Невозможность введения больному в бессознательном состоянии Раздражающее действие ВВ Сильное раздражение слизистых оболочек в зоне растворения и всасывания
7 Классификация таблеток 1. По способу производства: - прессованные (собственно таблетки) – 98%; -тритурационные 2. По составу: -простые -сложные 3. По структуре: -однородные -каркасные -многослойные -с покрытием или без него -ретард (из микрокапсул) и др.
8 4. По характеру покрытия: -Дражированные -Прессованные -Пленочные 5. По области, способу и месту применения: -Для внутреннего (желудочные, сублингвальные, защечные) -Для наружного (приготовления растворов, вагинальные, ректальные, глазные) -Имплантационные
14 Форма и размер частиц Анизодиаметрические (несимметричные, разноосные). Удлиненной формы - длина значительно превышает поперечные размеры (палочки, иголки и т. п.), или пластинчатыми, когда длина и ширина значительно больше толщины (пластинки, чешуйки, таблички, листочки и т. п.).
18 Смачиваемость а) полным смачиванием жидкость полностью растекается по поверхности порошка; б) частичным смачиванием вода частично растекается на поверхности; в) полным несмачиванием капля воды не растекается, сохраняя форму, близкую к сферической Смачиваемость пропорционально влияет на распадаемость таблеток
20 Технологические свойства таблетируемых материалов Фракционный (гранулометрический) состав или распределение частиц материала по крупности, Определяют методом ситового анализа ФС зависит: -формы и размера частиц ФС влияет: -степень сыпучести порошка -стабильность таблеток -точность дозировки ЛВ -качественные характеристики таблеток
21 Насыпная масса (плотность) масса единицы объема свободно насыпанного материала НМ зависит: -фракционного состава, - влажности, -плотности порошка Определяют путем свободной засыпки порошка в определенный объем с последующей утряской взвешиванием с точностью до 0,01 г. НМ влияет: - на текучесть порошка
23 Пористость - наличие пустот между частицами и внутри отдельных частиц Чем больше пористость, тем меньше вещества помещается в форму Открытая пористость – между и внутри частиц имеется выход наружу Определение пористости: - методом прессования до нулевой пористости - методом вытеснения – замещают открытые поры жидкостью под вакуумом (опр.разницу объемов до и после вакуумирования)
26
27 Случаи прямого прессования Простое прямое прессование Путем принудительной подачи таблетируемого материала из воронки таблеточной машины в матрицу, что требует специальных устройств Прессование с предварительной кристаллизацией веществ Прессование с вспомогательными веществами
28 Случаи прямого прессования Прессование с предварительной кристаллизацией веществ (кислоты – ацетилсалициловая и аскорбиновая). Прессование с вспомогательными веществами (бромкамфара, гексаметилентетрамина и ПАСК-натрия в состав массы для прессования вводят разрыхляющие и антифрикционные вещества)
29 ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА В ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК Наполнители, применяются для придания таблетке определенной массы (содержание не нормируется) - Крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза, магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, глина белая, желатин, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ), метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кальция карбонат, кальция фосфат двузамещённый, глицин, декстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит, пектин и др. сахароза,
30 Новые вспомогательные вещества для таблетирования: модифицированный крахмал - Starch-1500 (Colocron, США), Таблеттоза (Meggle, Германия), сорбит и «сопряженные» кальция карбонат и сорбит - Formaxx® CaCO3 70 (Merck KGaA), Повидон 630-S (BASF, Германия), сахароза прессуемая - Compri Sugar® (Suedzucker AG), сорбит для прямого прессования - Parteck® SI (Merck KGaA), маннит для прямого прессования -Parteck® M (Merck KGaA), целлюлоза микрокристаллическая - Microcel® MC 102 (Blanver Farmoquimica Ltda), комбинация лактозы моногидрата с двумя видами ПВП - Лудипресс (BASF, Германия) и другие. В качестве дезинтегрантов применяются: кроскармеллоза натрия - Explocel и Solutab® (Blanver Farmoquimica Ltda), натрия гликолят крахмала (Avebe, Нидерланды) и натрия гликолят крахмала - Explosol® (Blanver Farmoquimica Ltda).
31 Связывающие вещества вводятся в сухом виде или в гранулирующем растворе в состав масс для таблетирования при гранулировании для обеспечения прочности гранул и таблеток (не норм, 1- 5%) -Вода очищенная, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ); поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и др.
32 Разрыхлители Обеспечивают быстрое механическое разрушения таблетки в жидкой среде 1) набухающие - вещества, разрывающие таблетку после набухания при контакте с жидкостью (не норм). - кислота альгиновая и ее натриевая соль, - амилопектин, -ультра амилопектин, -метилцеллюлоза (МЦ), - натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na KMЦ), -микрокристаллическая целлюлоза, -агар-агар - поливинилпирролидон (ПВП).
39 Красители для улучшения внешнего вида и обозначения терапевтической группы ЛВ - индиго (синего цвета), - тартразин (желтый), -э озин -смесь индиго и тартразина (зеленый цвет) - титана диоксид (белый). -природные красители: хлорофилл, каротиноиды, окрашенные жиро сахара
46 Сухая грануляция 1) Грануляция размолом - гранулы получают из высушенной таблетируемой массы, предварительно увлажненной. Исп. Экцельсиор, вертикальные грануляторы 2) В случае невозможности увлажнения - размол брикетов 3) Грануляция плавлением – для веществ, не разрушающихся при температуре плавления
47
57 Мармеризер Пластина мармеризера Скорость вращение об/мин Время обкатки 2 мин
65 Выбор формы и размера таблеток Основное требование – предназначение таблеток и доза ЛВ (детская – без острых краев и углов, вагинальные – торпедообразные, колечки) Форма обеспечивает структурно-механические свойства таблеток (прочность) Оптимальное соотношение высоты и диаметра таблетки – высота 30-40% от диаметра ОСТ «Таблетки, типы и размеры»
67 Кривошипно-шатунные таблеточные машины Переводят вращательные движения в поступательные Мало производительны М.б.салазочные и башмачные (различаются по принципу движения загрузочной воронки) Имеют 1 комплект пресс-инструмента Рабочим является верхний пуансон, нижний выталкивает таблетку
72 Фазы процесса таблетирования 1. уплотнение-подпрессовка происходит сближение и уплотнение частиц материала без деформации за счет смещения частиц относительно друг друга и заполнения пустот. Начинается при малых давлениях, энергия тратится на преодоление внутреннего сопротивления
75 Выталкивание Верхний пуансон начинает подниматься, нижний следует за ним и останавливается точно на срезе матрицы, выталкивая таблетку на поверхность стола Скорость движения верхнего пуансона должна быть выше нижнего, иначе произойдет разрушение таблетки В РТМ движением ротора таблетка подводится к специальному ножу-отсекателю и направляет таблетку в лоток
81 Покрытие таблеток оболочками. внешний вид, механическую плотность, скрыть неприятный вкус, запах и пачкающие свойства таблеток, защитить от воздействия окружающей среды локализовать или пролонгировать действие лекарственного вещества, защитить слизистые оболочки ЖКТ от разрушающего действия ЛВ
83 Грунтовка проводится с целью создания на таблетках шероховатой поверхности- базисного слоя, на котором в последствии легко нарастить другой слой, который будет хорошо держаться. Увлажняют сиропом сахарным и равномерно обсыпают сначала мукой, а через 3-4 мин магния карбонатом основным. Операцию повторяют 2-3 раза.
85 Шлифовка. Сглаживание поверхностей, шероховатостей, небольших выступов и щербинок на поверхности оболочек осуществляется во вращающемся обдукторе небольшим количеством сиропа сахарного с добавлением 1 % желатина. Затем таблетки сушат в течение 3040 мин.
88 Покрытия, растворимые в желудочном соке -диэтиламинометилцеллюлоза, -бензиламиноцеллюлоза, -парааминобензоаты сахаров и ацетилцеллюлозы и др. Покрытие таблеток осуществляется растворами указанных веществ в органических растворителях: этаноле, изопропаноле, ацетоне.
89 Покрытия, растворимые в кишечнике -ацетилфталилцеллюлозу, -метафталилцеллюлозу, -поливинилацетатфталат, -фталаты декстрина, -лактозы, -маннита, -сополимеры винилацетата с кислотами акриловой, метакриловой; -смолы полиакриловые. Пленкобразователи наносят на таблетку в виде растворов в этаноле, изопропаноле, этилацетате, ацетоне, толуоле или в смесях указанных растворителей.
90 Нерастворимые покрытия представляют собой пленки с микропористой структурой. -синтетических производных целлюлозы (этилцеллюлозы и ацетилцеллюлозы) Наносят на таблетки в виде растворов в этаноле, изопропаноле, ацетоне, хлороформе, этилацетате, толуоле.
92 Нанесение покрытий в псевдоожиженном слое
95 Фасовка и упаковка таблеток Контурная ячейковая упаковка В качестве термоформируемой пленки чаще всего применяется жесткий непластифицированный или слабопластифицированный поливинилхлорид, который хорошо формуется и термосклеивается с различными материалами (фольгой, бумагой, картоном, покрытыми термолаковым слоем).
Получаемая прессованием или формованием лекарственных веществ или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего или наружного применения.
Это твердые пористые тела, состоящие из мелких твердых частиц, связанных друг с другом в точках соприкосновения.
Таблетки начали применяться около 150 лет назад и в настоящее время являются самой распространенной лекарственной формой. Это объясняется рядом положительных качеств:
Полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток.
Точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ.
Портативность /небольшой объем/ таблеток, обеспечивающая удобство отпуска, хранения и транспортировки лекарств.
Хорошая сохранность лекарственных веществ в таблетках и возможность повышения ее для неустойчивых веществ нанесением защитных оболочек.
Маскировка неприятного вкуса, запаха, красящих свойств лекарственных веществ за счет нанесения оболочек.
Возможность сочетания лекарственных веществ, несовместимых по физико- химическим свойствам в других лекарственных формах.
Локализация действия лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте.
Пролонгирование действия лекарственных веществ.
Регулирование последовательного всасывания отдельных лекарственных веществ из таблетки сложного состава- создание многослойных таблеток.
Наряду с этим таблетки имеют некоторые недостатки:
При хранении таблетки могут терять распадаемость (цементироваться) или, наоборот, разрушаться.
С таблетками в организм вводятся вспомогательные вещества, вызывающие иногда побочные явления /например, тальк раздражает слизистые оболочки/.
Отдельные лекарственные вещества /например, натрия или калия бромиды/ образуют в зоне растворения концентрированные растворы, которые могут вызвать сильное раздражение слизистых оболочек.
Таблетки могут иметь разные формы, но наиболее распространенной является круглая форма с плоской или двояковыпуклой поверхностью. Диаметр таблеток колеблется от 3 до 25 мм. Таблетки с диаметром более 25 мм называются брикетами.
2. Классификация таблеток
1. По способу производства:
прессованные - получают при высоких давлениях на таблеточных машинах;
тритурационные - получают формованием влажных масс путем втирания в специальные формы с последующим высушиванием.
пероральные - применяются внутрь, всасываются в желудке или кишечнике. Это основная группа таблеток;
сублингвальные - рассасываются во рту, лекарственные вещества всасываются слизистой рта;
имплантационные - имплантируют /вшивают/ под кожу или внутримышечно, обеспечивают длительный лечебный эффект;
таблетки для экстемпорального приготовления инъекционных растворов;
таблетки для приготовления полосканий , спринцеваний и других растворов;
таблетки специального назначения - уретральные, вагинальные и ректальные.
Точность дозирования - не должно быть отклонений в массе отдельных таблеток сверх допустимых норм. Кроме того, отклонения в содержании лекарственных веществ в таблетке также не должны превышать допустимых норм.
Прочность - таблетки не должны крошиться при механических воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и хранения.
Распадаемость - таблетки должны распадаться (разрушаться в жидкости) в сроки, установленные нормативно-технической документацией.
Растворимость - высвобождение (выделение) действующих веществ в жидкость из таблеток не должно превышать определенного времени. Oт растворимости зависит скорость и полнота поступления действующих веществ в организм (биологическая доступность).
1. Фракционный (гранулометрический) состав. Это распределение частиц порошка по измельченности. Определение фракционного состава проводят просеиванием порошков через набор сит с последующим взвешиванием каждой фракции и расчетом их процентного содержания.
Фракционный состав зависит от формы и размеров частиц порошка. У большинства веществ частицы анизодиаметрические (несимметричные). Они могут быть удлиненной формы (палочки, иголки и т.п.) или пластинчатой (пластинки, чешуйки, листочки и т.п.). Меньшая часть лекарственных порошков имеет частицы изодиаметрические (симметричные) - в форме куба, многогранника и т.п.
2. Насыпная плотность (масса). Масса единицы объема порошка. Выражается в килограммах на кубический метр (кг/м 3). Различают свободную насыпную плотность - (минимальная или аэрируемая) и вибрационную (максимальная) Определяют свободную насыпную плотность путем засыпки порошка в определенный объем /например, мерный цилиндр/ с последующим взвешиванием. Вибрационную насыпную плотность определяют, насыпая навеску порошка в цилиндр и замеряя объем после вибрационного уплотнения. Насыпная плотность зависит от фракционного состава, влажности, формы частиц, плотности (истинной) и пористости материала.
Под истинной плотностью материала понимают массу единицы объема при отсутствии пор /пустот/в веществе.
Насыпная плотность влияет на сыпучесть порошков и на точность дозирования. Она используется для расчета ряда технологических показателей:
а) Коэффициент вибрационного уплотнения ( K v ) находят как отношение разницы плотностей вибрационной (p v) и свободной (р„) к вибрационной плотности:
Чем меньше K v , тем выше точность дозирования.
б) Относительную плотность рассчитывают по отношению насыпной плотности к плотности /истинной/ материала в процентах.
Относительная плотность характеризует долю пространства, занимаемой материалом порошка. Чем меньше относительная плотность, тем больший объем порошка требуется для получения таблетки. Это, как правило, снижает производительность и точность дозирования таблеточной машины.
3. Сыпучесть (текучесть)
- комплексный параметр, характеризующий
способность материала высыпаться из емкости под силой собственной тяжести,
образуя непрерывный устойчивый поток.
Сыпучесть возрастает под влиянием следующих факторов: увеличение размера частиц и насыпной плотности, изодиаметрическая форма частиц, снижение межчастичного и внешнего трения и влажности. При обработке порошков возможна их электризация (образование поверхностных зарядов), что вызывает прилипание частиц к рабочим поверхностям машин и друг к другу, что ухудшает сыпучесть.
Сыпучесть характеризуют в основном 2 параметра: скорость высыпания и угол естественного откоса.
Скорость высыпания - масса порошка, высыпающегося из отверстия фиксированного размера вибрирующей конической воронки за единицу времени (г/с).
При высыпании сыпучего материала из воронки на горизонтальную плоскость он рассыпается по ней, принимая вид конусообразной горки. Угол между образующей конуса и основанием этой горки называется углом естественного откоса, выражается в градусах.
Вальтером М.Б. с соавторами предложена классификация сыпучести материалов. В зависимости от скорости высыпания и угла естественного откоса see материалы разделены на 6 классов. Хорошая сыпучесть - при скорости высыпания более 6,5 г/с и угле менее 28°, плохая - соответственно, менее 2 г/с и более 45°.
4. Влагосодержание (влажность) - содержание влаги в порошке /грануляте/ в процентах. Влагосодержание оказывает большое влияние на сыпучесть и прессуемость порошков, поэтому таблетируемый материал должен иметь оптимальную для каждого вещества влажность.
Влагосодержание определяют высушиванием исследуемого образца при температуре 100-105°С до постоянной массы. Этот метод точен , но неудобен зеледствие своей длительности. Для быстрого определения используют метод зысушивания инфракрасными лучами (в течение нескольких минут на экспресс-влагомерах).
5. Прессуемость порошков - это способность к взаимному притяжению и сцеплению под давлением. От степени проявления этой способности зависит прочность таблеток, поэтому прессуемость таблеток оценивают по прочности таблеток на сжатие в Ньютонах (Н) или МегаПаскалях (МПа). Для этого навеску порошка массой 0,3 или 0,5 г прессуют в матрице диаметром 9 или 11 мм соответственно при давлении 120 МПа. Прессуемость считается хорошей, если при этом прочность составляет 30-40 Н.
Прессуемость зависит от формы частиц (анизодиаметрические прессуются лучше), влажности, внутреннего трения, электризации порошков.
6. Сила выталкивания таблеток из матрицы. Характеризует трение и сцепление между боковой поверхностью таблетки и стенкой матрицы. С учетом силы выталкивания прогнозируют добавку вспомогательных веществ.
Сила выталкивания увеличивается при большом проценте мелкой фракции, измельчении, оптимальной влажности и давлении прессования. Силу выталкивания (F v) определяют в Ньютонах и рассчитывают давление выталкивания (Р„) в МПа по формуле:
, где
S b - боковая поверхность таблетки, м
2
4. Теоретические основы прессования
Способ прессования лекарственных порошковых материалов относится к процессу соединения материалов в твердой фазе ("холодная сварка"). Весь процесс прессования схематически можно разбить на 3 стадии. Эти стадии взаимосвязаны, но в каждой из них протекают механические процессы, отличающиеся друг от друга.
На первой стадии происходит сближение и уплотнение частиц без деформации за счет заполнения пустот. На второй стадии возникают упругая, пластическая и хрупкая деформация частиц порошка, взаимное их скольжение и образование компактного тела, обладающего достаточной механической прочностью. На третьей стадии происходит объемное сжатие образовавшегося компактного тела.
Выделяют несколько механизмов объединения частиц порошка при прессовании:
Прочный контакт может образоваться в результате механического зацепления частиц неправильной формы или их вклинивания в межчастичные пространства. В этом случае - чем сложнее поверхность частиц, тем прочнее спрессована таблетка.
Под влиянием давления прессования происходит сближение частиц и создаются условия для проявления сил межмолекулярного и электростатического взаимодействия. Силы межмолекулярного притяжения /Вандер- Ваальса/ проявляются при сближении частиц на расстоянии около 10 -6 -10 -7 см.
Существенное влияние на процесс прессования оказывает влага, находящаяся в прессуемом материале. В соответствии с теорией П.А Ребиндера силы межчастичного взаимодействия определяются наличием жидких фаз на поверхности твердых частиц. В гидрофильных веществах адсорбционная вода с толщиной пленки до 3 мкм является плотной и прочно связанной. В этом случае таблетки обладают наибольшей прочностью. Как уменьшение, так и увеличение влажности ведет к снижению прочности таблеток.
5. Основные группы вспомогательных веществ для таблетирования
Вспомогательные вещества придают таблетируемым порошкам необходимые технологические свойства. Они влияют не только на качество таблеток, но и на биологическую доступность лекарственного вещества, поэтому выбор вспомогательных веществ для каждого таблетированного лекарственного препарата должен быть научно обоснован.
Все вспомогательные вещества по назначению разделяют на несколько групп:
Наполнители (разбавители) - это вещества, используемые для придания таблетке определенной массы при небольшой дозировке действующих веществ. Для этих целей часто используют сахарозу, лактозу, глюкозу, натрия хлорид, магния карбонат основной и др. С целью улучшения биодоступности трудно растворимых и гидрофобных лекарственных веществ применяют, в основном, водорастворимые разбавители.
Связывающие вещества применяются для гранулирования и обеспечения необходимой прочности гранул и таблеток. С этой целью применяют воду, этиловый спирт, растворы желатина, крахмала, сахара, натрия альгината , природных камедей, производных целлюлозы (МЦ, NaKMLJ, ОПМЦ), поливинилпирролидона (ПВП) и др. При добавлении веществ этой группы необходимо учитывать возможность ухудшения распадаемости таблеток и скорости высвобождения лекарственного вещества.
Разрыхлители применяют для обеспечения необходимой распадаемости таблеток или растворения лекарственных веществ. По механизму действия разрыхлители делятся на три группы:
б) Улучшающие смачиваемость и водопроницаемость - крахмал, твин-80 и др.
в) Газообразующие вещества: смесь лимонной и винной кислот с натрия гидрокарбонатом или кальция карбонатом - при растворении компоненты смеси выделяют диоксид углерода и разрывают таблетку.
4. Скользящие и смазывающие (антифрикционные и антиадгезионные) вещества - уменьшают трение частиц друг с другом и с поверхностями пресс- инструмента. Эти вещества используют в виде наимельчайших порошков.
а) Скользящие - улучшают сыпучесть таблетирумых смесей. Это крахмал, тальк, аэросил, полиэтиленоксид 400.
5) Смазывающие - снижают силу выталкивания таблеток из матриц. К этой группе относится кислота стеариновая и ее соли, тальк, углеводороды, полиэтиленоксид 4000.
Кроме того, перечисленные выше вещества (из обеих групп) предотвращают налипание порошков на пуансоны и стенки матриц и снимают электростатические заряды с поверхности частиц.
Красители добавляют в состав таблеток для улучшения внешнего вида или обозначения терапевтической группы. С этой целью используют: титана диоксид (белый пигмент), индигокармин (синий), кислотный красный 2С, тропеолин 0 (желтый), руберозум (красный), флаворозум (желтый), церулезум (синий) и др.
Корригенты - вещества, применяемые для улучшения вкуса и запаха. Для этих целей используют сахара, ванилин, какао и др.
6. Технология таблеток
Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного, сухого гранулирования и прямое прессование.
Технологический процесс состоит из следующих стадий:
1. Подготовка лекарственных и вспомогательных веществ.
отвешивание (отмеривание);
измельчение;
просеивание;
Смешивание порошков.
Гранулирование (стадия отсутствует при прямом прессовании).
Прессование.
Покрытие таблеток оболочками (стадия может отсутствовать).
Оценка качества.
Упаковка, маркировка.
Наиболее выгодно прямое прессование (без стадии гранулирования), но для этого процесса прессуемые порошки должны обладать оптимальными технологическими свойствами. Такими характеристиками обладает лишь небольшое число негранулированных порошков, таких как натрия хлорид, калия йодид, натрия бромид и др.
Одним из методов подготовки лекарственных веществ к прямом) прессованию является направленная кристаллизация. Метод заключается в том. что путем подбора определенных условий кристаллизации получают кристаллические порошки с оптимальными технологическими свойствами.
Технологические характеристики некоторых лекарственных порошков можно улучшить подбором вспомогательных веществ. Однако, большая часть лекарственных веществ нуждается в более сложной подготовке -гранулировании.
Гранулирование - это процесс превращения порошкообразного материала в частицы (зерна) определенной величины. Различают: 1) влажное гранулирование (с увлажнением порошка перед/или в процессе гранулирования) и 2) сухое гранулирование.
6.1. Влажное гранулирование
Влажное гланулирование может выполняться с продавливанием (протиранием) влажных масс; во взвешенном (псевдоожиженном) слое или распылительным высушиванием.
Влажное гранулирование с продавливанием состоит из следующих последовательных операций: смешивания лекарственных и вспомогательных веществ; перемешивания порошков с гранулирующими жидкостями; протирания (продавливания) увлажненных масс через сита; сушки и опудривания.
Операции смешивания и увлажнения обычно совмещают и проводят в смесителях. Протирание увлажненных масс через сита осуществляют с помощью грануляторов (протирочных машин).
Полученные гранулы сушат в сушилках различных типов. Наиболее перспективна сушка в псевдоожиженном слое. Псевдоожиженный слой порошка (гранулята) образуется в камере с ложным (перфорированным) дном, через которое проходит горячий воздух с большим напором. Основные ее преимущества - высокая интенсивность процесса, уменьшение удельных энергетических затрат, возможность полной автоматизации процесса, сохранение сыпучести продукта. Пензенским заводом "Дезхимоборудование" выпускаются сушилки этого типа СП-30, СП-60, СП-100.
В некоторых аппаратах операции гранулирования и сушки совмещены. Для лекарственных веществ, не выдерживающих контакта с металлом сеток во влажном состоянии, используется также увлажнение масс с последующей сушкой и размолом в "крупку".
Опудривание гранулята осуществляется свободным нанесением тонкоизмельченных веществ (скользящих, смазывающих, разрыхляющих) на поверхность гранул. Опудривание гранулята проводят обычно в смесителях.
Гранулирование во взвешенном (псевдоожиженном) слое позволяет совместить операции смешивания, гранулирования, сушки и опудривания в одном аппарате. Гранулирование в псевдоожиженном слое материала заключается в смешивании порошков во взвешенном слое с последующим их увлажнением гранулирующей жидкостью при продолжающемся перемешивании. Для гранулирования используют сушилки-грануляторы типа СГ-30,СГ-60.
Гранулирование распылительным высушиванием. Сущность этого метода заключается в том, что раствор или водная суспензия распыляется форсунками в сушильной камере, через которую проходит нагретый воздух. При распылении образуется большое количество капель. Капли быстро теряют влагу за счет большой поверхности. При этом образуются сферические гранулы. Этот метод целесообразен для термолабильных веществ, так как контакт с горячим воздухом в этом случае минимален.
Сухое (прессованное) гранулирование - это уплотнение порошков или их смесей в специальных грануляторах без увлажнения для получения прочных гранул. Этот способ используется обычно в тех случаях, когда лекарственное вещество разлагается в присутствии воды.
Сухое гранулирование осуществляют:
брикетированием,
плавлением,
непосредственно формированием гранул (пресс-гранулирование).
Брикетирование проводят на брикетировочных машинах или
Фирмой "ХУТТ" (Германия) предложен ряд гранулоформующих машин, в которых смесь порошков уплотняется сразу до получения гранул.
Для повышения сыпучести гранул их обкатывают до сферической формы в специальном аппарате-мармеризере.
Прессование (собственно таблетирование) осуществляется с помощью специальных прессов - таблеточных машин.
Основными частями таблеточной машины любой системы являются спрессовывающие поршни - пуансоны и матрицы с отверстиями - гнездами. Нижний пуансон входит в отверстие матрицы, оставляя определенное пространство, в которое насыпается таблетируемая масса. После этого верхний пуансон опускается и спрессовывает массу. Затем верхний пуансон поднимается, а вслед за ним поднимается и нижний, выталкивая готовую таблетку.
Для таблетирования используются два типа таблеточных машин: КТМ - кривошипные (эксцентриковые) и РТМ - роторные (револьверные или карусельные). У машин типа КТМ матрица неподвижна, движется загрузочное устройство при заполнении матриц. У машин типа РТМ матрицы движутся вместе с матричным столом, неподвижен загрузочный узел (питатель с воронкой). Машины отличаются и по механизму прессования. В КТМ нижний пуансон неподвижен, прессование осуществляется верхним пуансоном резко -ударный тип. В РТМ прессование осуществляется плавно, обоими пуансонами, с предварительной подпрессовкой. Поэтому качество таблеток, полученных на РТМ, более высокое.
Машины типа КТМ малопроизводительны и используются ограниченно. Основное распространение получили машины типа РТМ с производительностью до 500 тыс. таблеток в час.
Таблеточные машины производятся фирмами: "Килиан" и "Фетте" (Германия), "Манести" (Англия), "Стоке" (США) и др. В России широкое распространение получили машины производства МНПО "Минмедбиоспеитехоборудование" и НПО "Прогресс" г. Санкт-Петербурга. Устройство машин типа РТМ, и типа КТМ-в учебнике Муравьева И.А., С. 358.
Современные таблеточные машины типа РТМ - это сложные устройства с питателями вибрационного типа, вакуумной подачей порошков в матрицы, обеспечивающими однородность дозирования. Они, как правило, имеют автоматический контроль массы таблеток и давления прессования. Конструкция машин обеспечивает взрывобезопасность. Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса , пылевых фракций применяют обеспыливатели.
Готовые таблетки поступают на фасовку или их покрывают оболочками.
7. Покрытие таблеток оболочками
Термин "покрытие" для таблеток имеет двоякий смысл: им обозначают как саму оболочку, так и процесс ее нанесения на ядро. Как структурный элемент лекарственной формы покрытие таблеток (оболочка) выполняет две основные функции: защитную и терапевтическую.
При этом достигаются следующие цели:
Защита содержимого таблеток от неблагоприятных факторов внешней среды (света, влаги, кислорода, углекислоты, механических воздействий, пищеварительных ферментов и т.д.).
Коррекция свойств таблеток (вкуса, запаха, цвета, прочности, пачкающих свойств, внешнего вида).
Изменение терапевтического эффекта (пролонгирование, локализация, смягчение раздражающего действия лекарственных веществ).
По структуре и способу нанесения таблеточные покрытия разделяют на три группы:
дражированные /"сахарные"/;
пленочные;
прессованные;
Пленочные покрытия наносят либо опрыскиванием (пульверизацией) покрыващим раствором в дражировочном котле или псевдоожиженном слое, либо погружением в раствор пленкообразователя (поочередное макание ядер на вакуумфиксируемых пластинах или в установке центробежного действия) с последующей сушкой.
Прессованные покрытия наносят только одним способом напрессовкой на специальных таблеточных машинах двойного прессования.
Покрытие таблеток оболочками является одной из стадий в общей технологической схеме таблетирования. При этом готовые таблетки (обычно двояковыпуклой формы) выполняют роль полупродуктов, т.е. ядер, на которые наносят оболочку. В зависимости от способа нанесения и вида оболочки имеются некоторые отличия в количестве и выполнении технологических операций.
7.1. Дражированные покрытия
Нанесение "сахарной" оболочки проводят традиционным (с операцией тестовки) и суспензионным методами.
Традиционный вариант состоит из нескольких дополнительных операций: грунтовка (обволакивание), настаивание (тестовка), шлифовка (сглаживание) и глянцовка (глянцевание). Для грунтовки ядра таблеток во вращающемся обдукторе увлажняют сахарным сиропом и обсыпают мукой до равномерного обволакивания поверхности таблеток (3-4 минуты). Затем клейкий слой обезвоживают обсыпкой магния карбоната основным или его смесями с мукой и сахарной пудрой, предотвращая увлажнение таблеток и утрату их прочности. Через 25-30 минут массу подсушивают горячим воздухом и повторяют все операции до 4-х раз.
При тестовке на загрунтованные ядра наслаивают мучное тесто - смесь муки и сахарного сиропа (сначала - с обсыпкой магния карбонатом основным, затем -без него) с обязательной просушкой каждого слоя. Всего проводят до 14-ти наслаиваний (либо до удвоения массы таблетки с оболочкой).
Шлифовку оболочки с целью удаления неровностей и шероховатостей проводят после размягчения поверхности сахарным сиропом с добавлением 1% желатина путем обкатки в обдукторе.
Поэтому более прогрессивным способом дражирования стал суспензионный вариант.
Суспензионный вариант, когда наслаивание ведут из форсунки или поливом суспензии магния карбоната основного на сахарном сиропе с добавками ВМС, аэросила, диоксида титана, талька. Процесс покрытия оболочкой сокращается в 6-8 раз.
Независимо от варианта дражирования процесс покрытия завершается операцией глянцовки /глянцевание/. Массой для глянца служат расплавы воска с растительными маслами, расплавы масла какао или спермацетовая эмульсия, вводимые в прогретую массу покрытых таблеток на последнем этапе дражирования. Глянец можно получить и в отдельном обдукторе, стенки которого покрыты слоем воска или массы для глянца. Глянцовка не только улучшает внешний вид дражированных покрытий, но также придает некоторую влагозащитность оболочке и облегчает проглатывание таблеток с таким покрытием.
Достоинства дражированных покрытий:
отличный товарный вид;
легкость проглатывания;
доступность оборудования, материалов и технологии;
быстрота высвобождения лекарственных веществ.
Недостатки дражированных покрытий:
длительность процесса;
опасность гидролитической и тепловой деструкции действующих веществ;
существенное увеличение массы (до удвоения).
Нанесение тонкой защитной пленки на таблетки из раствора пленкообразователя с последующим удалением растворителя возможно:
1. послойным напылением в дражировочном котле,
2. в псевдокипящем слое,
3. погружением в пленкообразующий раствор ядер в поле центробежных сил с подсушиванием в токе теплоносителя при свободном падении таблеток.
Общими операциями при нанесении пленочного покрытия (независимо от способа и аппаратуры) служат галтовка (сглаживание острых кромок на ядрах) и обеспыливание с помощью воздушной струи, вакуума или отсеивания. Этим обеспечивается равномерность толщины оболочки по всей поверхности таблеток.
Собственно нанесение покрытий на ядра проводят чаще всего многократным периодическим опрыскиванием таблеток раствором пленкообразователя из форсунки в дражировочном котле или в установке псевдокипящего слоя (с чередующейся сушкой или без нее).
В зависимости от типа растворителя пленкообразователя изменяются некоторые операции процесса (стадии) покрытия и оборудование. Так, при использовании органических растворителей (ацетон, метиленхлорид, хлороформ-этанол, этилацетат-изопропанол) обычно не требуется повышенная температура для сушки, но возникает необходимость операции улавливания и регенерации паров растворителей. Поэтому используют установки с замкнутым циклом (например, УЗЦ-25).
При использовании водных растворов пленкообразователей возникает другая проблема: защита ядер от увлажнения на первом этапе покрытия. Для этого поверхность ядер гидрофобизируют маслами после обеспыливания.
Метод погружения используется очень редко. Известен его исторический вариант поочередного макания ядер, зафиксированных вакуумом на перфорированных пластинах с последующей сушкой. Современная модификация метода погружения в аппарате центробежного действия описана в учебнике под ред. Л.А, Ивановой.
Достоинства пленочных покрытий:
реализация всех целей нанесения оболочек;
малая относительная масса (3-5%);
быстрота нанесения (2-6 ч).
Недостатки пленочных покрытий:
большие концентрации паров органических растворителей в воздухе (необходимость улавливания или обезвреживания их)
ограниченный выбор пленкообразователей.
Этот вид покрытий появился благодаря применению таблеточных машин двойного прессования , представляющих собой сдвоенный роторный агрегат с синхронной передаточной каруселью (транспортный ротор). Английская машина типа "Драйкота " (фирмы "Манести") имеет два 16-ти пуансонных ротора, отечественная РТМ-24 - два 24-х гнездных ротора. Производительность машин-10-60 тыс. таблеток в час.
На одном роторе прессуют ядра, передаваемые транспортной каруселью с центрующими устройствами на второй ротор для напрессовки оболочки. Покрытие формуется в два приема: сначала в гнездо матрицы поступает гранулят для нижней части оболочки; затем передаточной каруселью туда центруется и подается ядро с небольшой впрессовкой в гранулят; после подачи в пространство над таблеткой второй порции гранулята покрытие прессуется окончательно верхним и нижним пуансонами. Достоинства прессованных покрытий:
полная автоматизация процесса;
быстрота нанесения;
отсутствие воздействия на ядро температуры и растворителя.
Недостатки прессованных покрытий:
высокая пористость и поэтому малая влагозащищенность;
Таблетки, покрытые оболочками, передаются далее на фасовку и упаковку.
8. Тритурационные таблетки
Тритурационными называются таблетки, формуемые из увлажненной массы путем втирания ее в специальную форму с последующей сушкой. Они изготавливаются в тех случаях, когда необходимо получить микротаблетки (диаметр 1-2 мм) или, если при прессовании может произойти изменение лекарственного вещества. Например, таблетки нитроглицерина получают как тритурационные во избежание взрыва при воздействии на нитроглицерин высокого давления.
Тритурационные таблетки получают из тонко измельченных лекарственных и вспомогательных веществ. Смесь увлажняют и втирают в пластину-матрицу с большим количеством отверстий. Затем с помощью пуансонов таблетки выталкиваются из матриц и сушатся. По другому способ) сушка таблеток осуществляется непосредственно в матрицах.
Тритурационные таблетки быстро и легко растворяются в воде, так как они имеют пористую структуру и в них отсутствуют нерастворимые вспомогательные вещества. Поэтому эти таблетки перспективны для приготовления глазных капель и инъекционных растворов.
9. Оценка качества таблеток
Широкое распространение таблеток, благодаря ряду преимуществ перед другими лекарственными формами, требует стандартизации по многим параметрам. Все показатели качества таблеток условно делят на физические, химические и бактериологические. К физическим показателям качества таблеток относят:
геометрические (форма, вид поверхности, наличие фаски, отношение толщины к диаметру и т.п.);
собственно физические (масса, точность дозирования массы, показатели прочности, пористости, объемной плотности);
внешний вид (окрашенность, пятнистость, сохранность формы и поверхности, наличие знаков и надписей, вид и структура излома по диаметру;
отсутствие механических включений.
постоянство химического состава (соответствие количественного содержания прописи, однородность дозирования, стабильность при хранении, срок годности);
растворимость и распадаемость;
фармокологические показатели активности лекарственных веществ (период полувыведения, константа элиминации , степень биологической доступности и т.д.)
стерильность (имплантационных и для инъекций);
отсутствие микрофлоры кишечной группы;
предельная обсемененность сапрофитами и грибами.
Большинством фармакопеи мира приняты следующие основные требования к качеству таблеток:
внешний вид;
достаточная прочность;
распадаемость и растворимость;
микробиологическая чистота.
Общая статья ГФ XI нормирует:
форму таблеток (круглая или иная):
характер поверхности (плоская или двояковыпуклая, гладкая и однородная, с надписями, обозначениями, рисками);
предельные количества скользящих и смазывающих добавок;
Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного или сухого гранулирования и прямое прессование.
Основные стадии процесса производства таблеток следующие:
- - взвешивание, после которого сырье поступает на просеивание с помощью просеивателей вибрационного принципа действия;
- - гранулирование;
- - калибрация;
- - прессование с получением таблеток;
- - расфасовка в блистеры.
- - упаковка.
Подготовка исходных материалов к таблетированию сводится к их растворению и развешиванию.
Взвешивание сырья осуществляется в вытяжных шкафах с аспирацией. После взвешивания сырье поступает на просеивание с помощью просеивателей вибрационного принципа действие.
Смешивание. Составляющие таблеточную смесь лекарственные и вспомогательные вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией. В связи с тем, что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. На этой стадии используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего червячная или зетобразной. Часто также смешение проводят в грануляторе.
Гранулирование. Это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, что необходимо для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и предотвращения ее расслаивания. Гранулирование может быть "влажным" и "сухим". Первый вид гранулирования связан с использованием жидкостей - растворов вспомогательных веществ; при сухом гранулировании к помощи смачивающих жидкостей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.
Влажное гранулирование состоит из следующих операций:
- - измельчения веществ в тонкий порошок;
- - овлажнение порошка раствором связывающих веществ;
- - протирание полученной массы через сито;
- - высушивание и обработки гранулята.
Измельчение. Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесителе. Иногда в одном аппарате совмещаются операции смешивания и гранулирования (высокоскоростные смесители - грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3 - 5мин. Затем к предварительно смешиваемому порошку в смеситель подается гранулирующая жидкость, и смесь перемешивается еще 3 - 10мин. После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан, и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается. Применяется еще другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования - центробежный смесит ель - гранулятор.
Овлажнение. В качестве связывающих веществ рекомендуют применять воду, спирт, сахарный сироп, раствор желатина и 5% крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Для этого, чтобы порошок вообще гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. О достаточности увлажнения судят так: небольшое количество массы (0,5 - 1г) сжимают между большим и указательным пальцем: образовавшаяся "лепешка" не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15 - 20см (недостаточное увлажнение). Овлажнение проводят в смесителе с S (сигма) - образными лопастями, которые вращаются с различной скоростью: передняя - со скоростью 17 - 24об/мин, а задняя - 8 - 11об/мин, лопасти могут вращаться в обратную сторону. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.
Протирание (собственно гранулирование). Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3 - 5мм (№ 20, 40 и 50) Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Не допускается употребление тканных проволочных сит во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки. Протирание производят с помощью специальных протирочных машин - грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.
Высушивание и обработка гранул. Полученные ранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре30 - 40? C в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2%.
По сравнению с сушкой в сушильных шкафах, которые являются малопроизводительными и в которых длительность сушки достигает 20 - 24 часа, более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженом) слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса.
Но вершиной технического совершенства и самым перспективным служит аппарат, в котором совмещены операции смешивания, гранулирования, сушки и опудривания. Это хорошо известные аппараты СГ-30 и Сг-60, разработанные Ленинградским НПО "Прогресс".
Если операции влажного гранулирования выполняются в раздельных аппаратах, то после сушки гранул следует операция сухого гранулирования. После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержит комки из слипшихся гранул. Поэтому гранулят повторно поступает в протирочную машину. После этого от гранулята отсеивают образовавшуюся пыль.
Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе таблетирования, а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции "опудривания" гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетмассу вводят скользящие и разрыхляющие вещества
Сухое гранулирование. В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку. После отсеивания от пыли крупку таблетируют. В настоящее время под сухим гранулированием понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют - вторичное уплотнение. При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества (МЦ, КМЦ, ПЭО), обеспечивающих под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Доказано пригодность для сухого гранулирования ПЭО в сочетании с крахмалом и тальком. При использовании одного ПЭО масса прилипает к пуансонам.
Прессование (собственно таблетирование). Это процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала под действием давления. В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах - роторных таблеточных машинах (РТМ). Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс - инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.
Технологический цикл таблетирования на РТМ складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование (образование таблетки), ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов.
Прямое прессование. Это процесс прессования не гранулированных порошков. Прямое прессование позволяет исключить 3 - 4 технологические операции и, таким образом имеет преимущество перед таблетированием с предварительным гранулированием порошков. Однако, несмотря на кажущиеся преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство.
Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, прессуемостью, влажностью и др.) Такими характеристиками обладает лишь небольшое число не гранулированных порошков - натрия хлорид, калия йодид, натрия и аммония бромид, гексометилентетрамин, бромкамфара и др. вещества, имеющие изометрическую форм частиц приблизительно одинакового гранулометрического состава, не содержащих большого количества мелких фракций. Они хорошо прессуются.
Одним из методов подготовки лекарственных веществ к прямому прессованию является направленная кристаллизация - добиваются получения таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем особых условий кристаллизации. Этим методом получают ацетилсалициловую кислоту и аскорбиновую кислоту.
Широкое использование прямого прессования может быть обеспечено повышением сыпучести не гранулированных порошков, качественным смешиванием сухих лекарственных и вспомогательных веществ, уменьшением склонности веществ к расслоению.
Обеспыливание. Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяются обеспыливатели. Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли, которая отсасывается пылесосом.
После производства таблеток следует стадия их упаковки в блистеры на блистерных машинах и расфасовка. На крупных производствах блистерные и картонажные машины (последние включают в себя также фальмашину и маркировщик) совмещены в единый технологический цикл. Производители блистерных машин комплектуют дополнительным оборудованием свои машины и поставляют готовую линию заказчику. На малопроизводительных и пилотных производствах возможно выполнение ряда операций в ручную, в связи с этим в данной работе приведены примеры возможности закупки отдельных элементов оборудования.
Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток : с применением влажного или сухого гранулирования и прямое прессование.
Подготовка исходных материалов к таблетированию сводится к их растворению и развешиванию. Взвешивание сырья осуществляется в вытяжных шкафах с аспирацией. После взвешивания сырье поступает на просеивание с помощью просеивателей вибрационного принципа действия.
Смешивание
Составляющие таблеточную смесь лекарственного и вспомогательного вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией. В связи с тем, что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. На этой стадии используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего червячная или зетобразной.
Гранулирование
Это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, что необходимо для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и предотвращения ее расслаивания. Гранулирование может быть «влажным» и «сухим».
Влажное гранулирование
связано с использованием жидкостей – растворов вспомогательных веществ;
При сухом гранулировании
к помощи смачивающих жидкостей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.
Влажное гранулирование состоит из следующих операций:
- Измельчение. Эту операцию обычно проводят в шаровых мельницах. Порошок просеивают через сито.
- Овлажнение. В качестве связывающих веществ рекомендуют применять воду, спирт, сахарный сироп, раствор желатина и 5% крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Для этого, чтобы порошок вообще гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. О достаточности увлажнения судят так: небольшое количество массы (0,5 – 1г) сжимают между большим и указательным пальцем; образовавшаяся «лепешка» не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15 – 20 см (недостаточное увлажнение). Овлажнение проводят в смесителе с S (сигма) – образными лопастями, которые вращаются с различной скоростью: передняя – со скоростью 17 – 24об/мин, а задняя – 8 – 11об/мин, лопасти могут вращаться в обратную сторону. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.
- Протирание (собственно гранулирование). Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3 – 5мм (№ 20, 40 и 50) Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Не допускается употребление тканных проволочных сит во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки. Протирание производят с помощью специальных протирочных машин – грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.
- Высушивание и обработка гранул. Полученные ранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре30 – 40?C в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2%.
Это мы рассмотрели операции метода влажного гранулирования путем протирания или продавливания. Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесители. Иногда в одном аппарате совмещаются операции смешивания и гранулирования (высокоскоростные смесители – грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3 - 5". Затем к предварительно смешиваемому порошку в смеситель подается гранулирующая жидкость, и смесь перемешивается еще 3- 10". После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан, и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается. Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования - центробежный смеситель – гранулятор.
По сравнению с сушкой в сушильных шкафах, которые являются малопроизводительными и в которых длительность сушки достигает 20 – 24 часа, более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженом) слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса.
Если операции влажного гранулирования выполняются в раздельных аппаратах, то после сушки гранул следует операция сухого гранулирования. После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержит комки из слипшихся гранул. Поэтому гранулят повторно поступает в протирочную машину. После этого от гранулята отсеивают образовавшуюся пыль.
Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе таблетирования, а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции «опудривания» гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетмассу вводят скользящие и разрыхляющие вещества.
Сухое гранулирование
В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку. После отсеивания от пыли крупку таблетируют. В настоящее время под сухим гранулированием понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют – вторичное уплотнение. При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества (МЦ, КМЦ, ПЭО), обеспечивающих под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Доказано пригодность для сухого гранулирования ПЭО в сочетании с крахмалом и тальком. При использовании одного ПЭО масса прилипает к пуансонам.
Прессование
Это процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала
под действием давления. В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах – роторных таблеточных машинах (РТМ). Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс – инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.
Технологический цикл таблетирования на РТМ складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование (образование таблетки), ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов.
Прямое прессование
Это процесс прессования не гранулированных порошков. Прямое прессование позволяет исключить 3 – 4 технологические операции и, таким образом имеет преимущество перед таблетированием с предварительным гранулированием порошков. Однако, несмотря на кажущиеся преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, пресуемостью, влажностью и др.) Такими характеристиками обладает лишь небольшое число не гранулированных порошков – натрия хлорид, калия йодид, натрия и аммония бромид, гексометилентетрамин, бромкамфара и др. вещества, имеющие изометрическую форм частиц приблизительно одинакового гранулометрического состава, не содержащих большого количества мелких фракций. Они хорошо прессуются.
Одним из методов подготовки лекарственных веществ к прямому прессованию является направленная кристаллизация – добиваются получения таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем особых условий кристаллизации. Этим методом получают ацетилсалициловую кислоту и аскорбиновую кислоту.
Широкое использование прямого прессования может быть обеспечено повышением сыпучести не гранулированных порошков, качественным смешиванием сухих лекарственных и вспомогательных веществ, уменьшением склонности веществ к расслоению.
Обеспыливание
Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяются обеспыливатели. Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли, которая отсасывается пылесосом.
Тритурационные таблетки
Тритурационными называются таблетки, формируемые из увлажненной массы путем ее втирания в специальную форму с последующей сушкой. В отличие от прессованных, тритурационные таблетки не подвергаются действию давления: сцепление частиц этих таблеток осуществляется только в результате аутогезии при высушивании, поэтому тритурационные таблетки обладают меньшей прочностью, чем прессованные. Тритурационные таблетки изготавливают в тех случаях, когда использование давления нежелательно или невозможно. Это может иметь место тогда, когда дозировка лекарственного вещества мала, а добавление большого количества большого количества вспомогательных веществ нецелесообразно. Изготовить такие таблетки из-за малого размера (d = 1-2 мм) на таблеточной машине технически сложно. Тритурационные таблетки изготавливают и тогда, когда действие добавления может вызвать к – л изменение лекарственного вещества. Например, при получении таблеток нитроглицерина при использовании добавления может произойти взрыв. И еще тритурационные таблетки целесообразно приготавливать в тех случаях, когда необходимы таблетки, быстро и легко растворяющиеся в воде. Для их изготовления не нужны скользящие вещества, которые являются нерастворимыми соединениями. Тритурационные таблетки являются пористыми и непрочными и поэтому они быстро растворяются при контакте с жидкостью, что удобно при производстве таблеток для инъекций и глазных капель.
В качестве вспомогательных веществ для тритурационных таблеток используют лактозу, сахарозу, глюкозу, каолин, СаСО3. При их получении порошкообразную смесь увлажняют 50-70% спиртом до получения пластичной массы, которую затем при помощи шпателя втирают в пластину – матрицу, помещенную на стекло. Затем с помощью поршней пуансонов влажные таблетки выталкиваются из матриц и сушатся на воздухе или в сушильном шкафу при температуре 30-40?C. По другому способу сушка таблеток осуществляется, непосредственно в пластинах и с помощью пуансонов выталкиваются уже высохшие таблетки.
Перспективы развития технологии таблеток
- Многослойные таблетки позволяют сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие лекарственных веществ, регулировать последовательность их всасывания в определенные промежутки времени. Для их производства применяют циклические таблеточные машины. Лекарственные вещества, предназначенные для различных слоев, подаются в питатель машины из отдельного бункера. В матрицу по очереди насыпается новое лекарственное вещество, и нижний пуансон опускается все ниже. Каждое лекарственное вещество имеет свою окраску, и их действие проявляется последовательно, в порядке растворения слоев. Для получения слоистых таблеток различные зарубежные фирмы выпускают специальные модели РТМ, в частности фирма «В.Фетте» (ФРГ).
- Каркасные таблетки (или таблетки с нерастворимым скелетом) – для их получения используют вспомогательные вещества, образующие сетчатую структуру (матрицу), в которую включено лекарственное вещество. Такая таблетка напоминает губку, поры которой заполнены растворимым лекарственным веществом. Такая таблетка не распадается в желудочно-кишечном тракте. В зависимости от природы матрицы она может набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего пребывания в организме и выводится неизменном в виде пористой массы, в которой поры заполнены жидкостью. Каркасные таблетки относятся к препаратам пролонгированного действия. Лекарственное вещество из них высвобождается путем вымывания. При этом скорость его высвобождения не зависит ни от содержания ферментов в окружающей среде, ни от величины ее рН и остается достаточно постоянной по мере прохождения таблетки через желудочно-кишечный тракт. Скорость высвобождения лекарственного вещества, определяют такие факторы, как природа вспомогательных и растворимость лекарственных веществ, соотношение лекарств и образующего матрицу веществ, пористость таблетки и способ ее получения. Вспомогательные вещества для образования матриц подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические. Гидрофильные матрицы – из набухающих полимеров (гидроколлоидов): гидроксипропилЦ, гидроксипропилметилЦ, гидроксиэтилметилЦ, метилметакрилата и др. Гидрофобные матрицы – (липидные) – из натуральных восков или из синтетических моно-, ди- и триглицеридов, гидрированных растительных масел, жирных высших спиртов и др. Инертные матрицы – из нерастворимых полимеров: этилЦ, полиэтилен, полиметилметакрилат и др. Для создания каналов в слое полимера, нерастворимого в воде, добавляют водо-растворимые вещества (ПЭГ, ПВП, лактоза, пектин и др.). Вымываясь из каркаса таблетки, они создают условия для постепенного выделения молекул лекарственного вещества. Для получения неорганических матриц используют нетоксичные нерастворимые вещества: Са2НРО4, СаSO4, BaSO4 , аэросил и др. Каркасные таблетки получают прямым прессованием смеси лекарственных и вспомогательных веществ, прессованием микрогранул ли микрокапсул лекарственных веществ.
- Таблетки с ионитами – продление действия лекарственного вещества возможно путем увеличения молекулы его за счет осаждения, на и – о смоле. Вещества, связанные с и- о смолой, становятся нерастворимыми, и освобождение лекарственного вещества в пищеварительном тракте основано только на обмене ионов. Таблетки с ионитами поддерживают уровень действия лекарственного вещества в течение 12 часов.
Материал для получения таблеток методом прямого прессования должен обладать хорошей прессуемостью, сыпучестью, оптимальной влажностью, иметь приблизительно одинаковый гранулометрический состав и изометричекую форму частиц.
Технологическая схема:
1)Отвешивание –отмеривание исходного материала.
2)Измельчение.
Существенным требованием к методу прямого прессования является необходимость обеспечения однородности содержания активного компонента. Чтобы добиться высокой однородности смеси, стремятся к наиболее тонкому помолу ЛВ. Для этого используют мельницы для сверхтонкого измельчения, например, струйные мельницы – измельчение материала происходит в струе энергоносителя (воздух, инертный газ), подаваемого в мельницу со скоростью, достигающей нескольких сотен м/с.
3) Смешивание. Прямое прессование в современных условиях – это прессование смеси, состоящей из ЛВ, наполнителей и вспомогательных веществ => необходимо смешивание для достижения однородности. Высокая однородность смеси достигается в смесителях центробежного действия.
4)Прессование.
На роторной таблеточной машине (РТМ). Во избежание расслоений и трещин таблеток, необходимо подобрать оптимальное давление прессования. Установлено, что форма пуансонов влияет на равномерность распределения сил прессования по диаметру таблетки: плоские без фасок пуансоны способствуют получ-ю самых прочн табл.
Для прямого прессования рекомендована РТМ-3028, имеющее устройство вакуумной подачи порошков в матрицу. В момент загрузки материала через отверстие, соединенное с вакуумной линией, из полости матрицы отсасывается воздух. При этом порошок поступает в матрицу под действием вакуума, что обеспечивает высокую скорость и повышает точность дозирования. Однако есть недостатки – вакуумная конструкция быстро засоряется порошком.
Аппаратурная схема производства таблеток
ТС-1 Подготовительная
Сита с размером отверстий 0,2-0,5 им
ТС-2 Смешение
Смеситель червячно-лопастного типа
ТС-3 Таблетирование
ТС-4 Контроль качества таблеток
Микрометр
Весы аналитические
Прибор «Эрвека», для опр. прочности на сжатие
Фриабилятор для опр.прочности на истирание
Прибор "качающаяся корзинка"
Прибор "вращающаяся корзинка"
Спектрофотометр
ТС-5 Упаковка и маркировка
Автомат для упаковки таблеток в безъячейковую упаковку
А) Крахмал – наполнитель (нужен, т.к. мало ЛВ – менее 0,05 г); разрыхлитель, улучшающий смачиваемость таблетки и способствующий образованию в ней гидрофильных пор, т.е. уменьшает время распадаемости; крахмальный клейстер – связывающее вещество.
увлажнение: если требуется добавить небольшое количество увлажнителя, то связывающее вещество вводят в смесь в сухом виде, если количество увлажнителя большое, то связывающее вещество вводят в виде раствора.
Желатин – связывающее вещество, для прочности гранул и таблеток
Стеариновая кислота – скользяще вещество (смазывающее и препятствующее прилипанию) – способствует облегчённому выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях; противоприлипающее предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом.
Тальк – скользящее вещество (так же как и стеариновая кислота + обеспечивает скольжение – это его основной эффект) – равномернео истечение таблетируемых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки ЛВ. Следствие – бесперебойная работа таблеточной машины и высокое качество таблеток.
Аэросил, тальк и стеаринвоая кислота – они снимают электростатический заряд с частичек гранулята, что улучшает их сыпучесть.
Для повышения прессуемости лекарственных веществ при прямом прессовании в состав порошковой смеси вводят сухие склеивающие вещества - чаще всего микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) или полиэтиленоксид (ПЭО) . Благодаря своей способности поглощать воду и гидратировать отдельные слои таблеток, МКЦ оказывает благоприятное воздействие на процесс высвобождения лекарственных веществ. С МКЦ можно изготовить прочные, но не всегда хорошо распадающиеся таблетки. Для улучшения распадаемости таблеток с МКЦ рекомендуют добавлять ультраамилопектин.
При прямом прессовании показано применение модифицированных крахмалов. Последние вступают в химическое взаимодействие с лекарственными веществами, значительно влияя на их высвобождение и биологическую активность.
Часто используют молочный сахар как средство, улучшающее сыпучесть порошков, а также гранулированный кальция сульфат, обладающий хорошей текучестью и обеспечивающий получение таблеток с достаточной механической прочностью. Применяют также циклодекстрин, способствующий увеличению механической прочности таблеток и их распадаемости.
Прямое прессование в современных условиях- это прессование смеси, состоящей из лекарственных веществ, наполнителей и вспомогательных веществ. Существенным требованием к методу прямого прессования является необходимость обеспечения однородности содержания активного компонента. Чтобы добиться высокой однородности смеси, необходимой для обеспечения лечебного эффекта каждой таблетки, стремятся к наиболее тонкому помолу лекарственного вещества.
Трудности прямого прессования связаны также с дефектами таблеток, такими как расслоение и трещины. При прямом прессовании чаще всего отделяются верхушка и низ таблетки в виде конусов. Одной из основных причин образования трещин и расслоений в таблетках является неоднородность их физических, механических и реологических свойств из-за влияния внешнего и внутреннего трения и упругой деформации стенок матрицы. Внешнее трение ответственно за перенос массы порошка в радиальном направлении, что приводит к неравномерности плотности таблетки. При снятии давления прессования из-за упругой деформации стенок матрицы таблетка испытывает значительные напряжения сжатия, которые приводят к трещинам в ее ослабленных сечениях за счет неравномерной плотности таблетки из-за внешнего трения, ответственного за перенос массы порошка в радиальном направлении.
Оказывает влияние и трение о боковую поверхность матрицы во время выталкивания таблетки. Причем чаще всего расслоение наступает в момент, когда часть таблетки выходит из матрицы, так как в это время проявляется упругое последействие части таблетки при выталкивании из матрицы, в то время как часть ее, находящаяся в матрице, еще не имеет возможности свободно деформироваться. Установлено, что на неравномерность распределения сил прессования по диаметру таблетки оказывает влияние форма пуансонов. Плоские без фасок пуансоны способствуют получению самых прочных таблеток. Наименее прочные таблетки со сколами и расслоениями наблюдались при прессовании пуансонами с глубокой сферой. Плоские пуансоны с фаской и сферические с нормальной сферой занимают промежуточное положение. Отмечено также, что чем выше давление прессования, тем больше предпосылок для образования трещин и расслоений.
