Kako Retrovir treba dati novorođenčetu? Profilaktička upotreba antiretrovirusnih lijekova kod novorođenčadi

u staklenim bocama od 200 ml (sa adapterom za doziranje); 1 boca u kartonskoj kutiji.

10 kom u blisteru; U kartonskom pakovanju nalazi se 10 blistera.

u tamnim staklenim bocama od 20 ml; U kartonskom pakovanju nalazi se 5 boca.

Opis doznog oblika

Oralni rastvor: prozirne, blijedo žute boje sa aromom jagode.

kapsule: tvrda, želatinasta, neprozirna, bijela sa Wellcome ispisanim crnim mastilom, simbolom jednoroga i šifrom "Y9C100". Poklopac i tijelo kapsula su pričvršćeni prozirnom plavom želatinskom trakom. Sadržaj kapsula je bijeli ili gotovo bijeli prah.

Rastvor za infuziju: prozirna, bezbojna ili svijetložuta sterilna vodena otopina, praktično bez mehaničkih nečistoća.

Karakteristično

Antiretrovirusni lijek.

farmakološki efekat

farmakološki efekat- antivirusno.

Integrisan je u lanac virusne DNK i blokira njegovo formiranje, promovišući njegov završetak. Lijek se takmiči za HIV reverznu transkriptazu otprilike 100 puta jače nego za ljudsku ćelijsku DNK alfa polimerazu.

Farmakodinamika

Aktivan protiv retrovirusa, uključujući virus ljudske imunodeficijencije. Zidovudin se fosforilira u ćelijama zahvaćenim virusom i nezahvaćenim ćelijama u derivate monofosfata (MP) putem ćelijske timidin kinaze. Dalju fosforilaciju zidovudina-MP u zidovudin di- i trifosfat katalizira ćelijska timidin kinaza, odnosno nespecifične kinaze.

Farmakokinetika

Kada se uzima oralno, dobro se apsorbira iz crijeva, bioraspoloživost je 60-70%. Kod odraslih, prosječne ravnotežne maksimalne i minimalne koncentracije nakon oralne primjene otopine Retrovir u dozi od 5 mg/kg svaka 4 sata su 7,1 odnosno 0,4 μM (ili 1,9 odnosno 0,1 μg/ml); nakon uzimanja Retrovir kapsula u dozi od 200 mg svaka 4 sata - 4,5 i 0,4 µM (ili 1,2 i 0,1 µg/ml), respektivno; nakon infuzije u trajanju od sat vremena, 2,5 mg/kg svaka 4 sata - 4,0 i 0,4 μM (ili 1,1 i 0,1 μg/ml).

Prosječno poluvrijeme, prosječni ukupni klirens i volumen distribucije su 1,1 sat, 27,1 ml/min/kg i 1,6 l/kg, respektivno. Bubrežni klirens zidovudina je mnogo veći od klirensa kreatinina, što ukazuje na njegovu preferencijalnu eliminaciju tubularnom sekrecijom. 5"-glukuronid zidovudina je glavni metabolit, određen i u plazmi i u urinu i čini približno 50-80% doze lijeka, koja se izlučuje putem bubrega. Intravenskom primjenom lijeka metabolit 3" amino Nastaje -3"-deoksitidimin.

Kod djece iznad 5-6 mjeseci starosti, farmakokinetički parametri su slični onima kod odraslih. Kada se uzima oralno, dobro se apsorbira iz crijeva, bioraspoloživost je 60-74% (u prosjeku 65%). Nakon oralne primjene otopine Retrovir u dozi od 120 mg/m2 tjelesne površine i 180 mg/m2, prosječna ravnotežna maksimalna koncentracija je 4,45 i 7,7 μM (ili 1,19 i 2,06 μg/ml). Nakon intravenske infuzije u dozi od 80 mg/m2, 120 mg/m2 i 160 mg/m2 iznosi 1,46, 2,26 i 2,96 mcg/ml, respektivno. Prosječni T1/2 i ukupni klirens su 1,5 sati i 30,9 ml/min/kg, respektivno. Glavni metabolit je 5"-glukuronid. Nakon intravenske primjene, 29% doze lijeka se izlučuje nepromijenjeno u urinu, a 45% doze se izlučuje u obliku glukuronida. Kod novorođenčadi mlađe od 14 dana dolazi do smanjenja uočeno je bioraspoloživost, smanjenje klirensa i produženje T1/2.

2-4 sata nakon oralne primjene kod odraslih nema glukuronidacije zidovudina sa naknadnim povećanjem prosječnog odnosa koncentracije zidovudina u likvoru i plazmi za 0,5, a kod djece nakon 0,5-4 sata - 0,52-0,85. Nema znakova akumulacije zidovudina u trudnica, a njegova farmakokinetika je slična onima kod netrudnica. Zidovudin prolazi kroz placentu i otkriva se u amnionskoj tečnosti i krvi fetusa. Koncentracija zidovudina u plazmi kod djece pri porođaju je ista kao i kod majki tokom porođaja.Nalazi se u sjemenu i majčinom mlijeku (nakon pojedinačne doze od 200 mg, prosječna koncentracija u mlijeku odgovara onoj u serumu). Vezivanje lijeka za proteine ​​plazme je 34-38%.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, koncentracija zidovudina u plazmi je povećana za 50% u odnosu na njegovu koncentraciju kod pacijenata bez oštećenja bubrega. Sistemska izloženost lijeku (definirana kao površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme) povećana je za 100%; T 1/2 je značajno narušen. Kod zatajenja bubrega uočena je značajna akumulacija glavnog metabolita glukuronida, ali nisu uočeni znakovi toksičnosti. Hemo- i peritonealna dijaliza ne utiču na eliminaciju zidovudina, dok je izlučivanje glukuronida pojačano.

U slučaju zatajenja jetre, može se primijetiti akumulacija zidovudina zbog smanjene glukuronidacije (potrebno je prilagoditi dozu).

Klinička farmakologija

Razvoj rezistencije na analoge timidina (uključujući zidovudin) nastaje kao rezultat postepenog pojavljivanja specifičnih mutacija u 6 kodona (41, 67, 70, 210, 215 i 219) reverzne transkriptaze HIV-a. Virusi stiču fenotipsku otpornost na analoge timidina kao rezultat kombinovanih mutacija kodona 41 i 215 ili akumulacije najmanje 4 od 6 mutacija. Mutacije ne uzrokuju unakrsnu rezistenciju na druge nukleozide, što omogućava korištenje drugih inhibitora reverzne transkriptaze za liječenje HIV infekcije.

Dvije vrste mutacija dovode do razvoja višestruke rezistencije na lijekove. U jednom slučaju mutacije se javljaju u kodonima 62, 75, 77, 116 i 151 HIV reverzne transkriptaze, u drugom slučaju govorimo o T69S mutaciji sa insercijom na poziciji 6. para azotnih baza koja odgovara ovoj položaj, koji je praćen pojavom fenotipske rezistencije na zidovudin, kao i na druge nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Obje vrste ovih mutacija značajno ograničavaju terapijske mogućnosti za HIV infekciju. Uočeno je smanjenje osjetljivosti na zidovudin tokom dugotrajnog liječenja HIV infekcije Retrovirom. Trenutno, veza između osjetljivosti na zidovudin još nije proučavana in vitro i klinički učinak terapije. Primjena zidovudina u kombinaciji s lamivudinom odgađa pojavu sojeva virusa otpornih na zidovudin ako pacijenti prethodno nisu primali antiretrovirusnu terapiju.

Zidovudin se koristi u kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji zajedno sa drugim nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze i lekovima iz drugih grupa (inhibitori proteaze, nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze).

Indikacije za lijek Retrovir ®

Liječenje HIV infekcije kao dio kombinovane antiretrovirusne terapije kod djece i odraslih; smanjenje učestalosti transplacentalnog prijenosa HIV-a sa majke na fetus.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na komponente lijeka, neutropenija (broj neutrofila manji od 0,75 10 9 /l); smanjen sadržaj hemoglobina (manje od 75 g/l ili 4,65 mmol/l), dječja dob (do 3 mjeseca).

S oprezom: inhibicija hematopoeze koštane srži, nedostatak vitamina B 12 i folne kiseline, zatajenje jetre.

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

Prije 14 sedmica trudnoće, primjena je moguća samo ako očekivani učinak terapije premašuje potencijalni rizik za fetus. Za vrijeme liječenja treba prekinuti dojenje.

Nuspojave

Iz hematopoetskog sistema: >1/100-<1/10 — анемия, нейтропения, лейкопения;

>1/1000-<1/100 — тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга); <1/10000 — апластическая анемия.

Sa strane metabolizma:>1/10000-1/1000 - laktacidoza u odsustvu hipoksemije i anoreksije.

Iz centralnog i perifernog nervnog sistema:>1/10 – glavobolja; >1/100-<1/10 — головокружение; >1/10000-<1/1000 — бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги, тревога, депрессия.

Iz kardiovaskularnog sistema: >1/10000-<1/1000 — кардиомиопатия.

Iz respiratornog sistema: >1/1000-<1/100 — одышка; >1/10000-<1/1000 — кашель.

Iz gastrointestinalnog trakta:>1/10 - mučnina; >1/100-<1/10 — рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; >1/1000-<1/100 — метеоризм; >1/10000-<1/1000 — пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Iz hepatobilijarnog sistema: >1/100-<1/10 — повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; >1/10000-<1/1000 — выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Sa kože i njenih dodataka: >1/1000-<1/100 — кожная сыпь (кроме крапивницы), кожный зуд; >1/10000-<1/1000 — пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Iz mišićno-koštanog sistema: >1/100-<1/10 — миалгия; >1/100-<1/100 — миопатия.

Iz urinarnog sistema: >1/10000-<1/1000 — учащенное мочеиспускание.

Iz endokrinog sistema: >1/10000-<1/1000 — гинекомастия.

Ostalo: >1/100-<1/10 — недомогание; >1/1000-<1/100 — лихорадка, болевой синдром различной локализации, астения; >1/10000-<1/1000 — озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Kod intravenske primjene u trajanju od 2-12 sedmica najčešće se javljaju: anemija, leukopenija, neutropenija.

Prilikom prevencije prenošenja HIV infekcije s majke na fetus kod djece, uočava se smanjenje nivoa hemoglobina. Anemija nestaje 6 sedmica nakon završetka terapije.

Interakcija

Lamivudin umjereno povećava Cmax zidovudina (za 28%), ali ne mijenja AUC. Zidovudin nema uticaja na farmakokinetiku lamivudina. Probenecid smanjuje glukuronidaciju i povećava T1/2 i AUC zidovudina. Bubrežno izlučivanje glukuronida i zidovudina je smanjeno u prisustvu probenecida.

Ribavirin je antagonist zidovudina (njihovu kombinaciju treba izbjegavati).

Kombinacija sa rifampicinom dovodi do smanjenja AUC zidovudina za 48±34% (klinički značaj ove promjene nije poznat).

Zidovudin inhibira intracelularnu fosforilaciju stavudina; smanjuje koncentraciju fenitoina u krvi (uz istovremenu primjenu potrebno je praćenje nivoa fenitoina u plazmi).

Paracetamol, aspirin, kodein, morfin, indometacin, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, cimetidin, klofibrat, dapson, izoprinozin mogu ometati metabolizam zidovudina (kompetitivno inhibirati glukuronidaciju glukuronizacije ili sup metabolizam lipa). Takvim kombinacijama treba pristupiti s oprezom.

Kombinacija Retrovira sa nefrotoksičnim ili mijelotoksičnim lijekovima (posebno u hitnoj pomoći) - pentamidinom, dapsonom, pirimetaminom, kotrimoksazolom, amfotericinom, flucitozinom, ganciklovirom, interferonom, vinkristinom, vinblastinom, doksorubicinom, povećava rizik od retroverzne reakcije na retrovir funkcije bubrega, krvna slika i smanjenje doze ako je potrebno).

Terapija zračenjem pojačava mijelosupresivni efekat zidovudina.

Upute za upotrebu i doze

Unutra(kapsule, oralni rastvor). Odrasli i djeca starija od 12 godina. Preporučena doza je 500-600 mg/dan u 2-3 doze u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Nije utvrđena efikasnost dnevne doze manje od 1000 mg za liječenje i prevenciju komplikacija povezanih s HIV-om.

Djeca od 3 mjeseca do 12 godina. Dnevna doza je 360-480 mg/m2 u 3-4 doze u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Nije utvrđena efikasnost dnevne doze manje od 720 mg/m2 (180 mg/m2 svakih 6 sati) za liječenje i prevenciju neuroloških komplikacija HIV infekcije. Maksimalna doza ne smije prelaziti 200 mg svakih 6 sati.

Prevencija prenošenja HIV infekcije sa majke na fetus. Dve šeme prevencije su efikasne.

1. Trudnice - 500 mg/dan (100 mg 5 puta dnevno), počevši od 14. sedmice trudnoće do početka porođaja. Tokom porođaja - IV dok se na pupčanu vrpcu ne stavi stezaljka.

Novorođenčad - 2 mg/kg svakih 6 sati, počevši od prvih 12 sati nakon rođenja do 6 sedmica. Ako ga nije moguće uzimati oralno, propisuje se intravenozno.

2. Trudnice - 300 mg 2 puta dnevno od 36 nedelja pre početka porođaja, a zatim svaka 3 sata do kraja porođaja.

Za teško zatajenje bubrega preporučuje se doza od 300-400 mg/dan. Ovisno o odgovoru periferne krvi i kliničkom učinku, mogu se izvršiti daljnje prilagodbe doze. Za pacijente s krajnjim stadijumom zatajenja bubrega na hemo- ili peritonealnoj dijalizi, 100 mg svakih 6-8 sati.

IV(rastvor za infuziju), sporom infuzijom u razblaženom obliku u trajanju od 1 sat.Otvor se primenjuje samo dok pacijenti ne budu u stanju da uzimaju lek oralno.

Uzgoj

Otopina za intravensku infuziju mora se razrijediti prije primjene. Potrebna doza (vidi dolje) otopine se dodaje u 5% otopinu glukoze za intravensku primjenu i miješa s njom tako da konačna koncentracija zidovudina bude 2 mg/ml ili 4 mg/ml. Takvi rastvori ostaju stabilni 48 sati na 5 °C i 25 °C.

Pošto u rastvoru Retrovira nema antimikrobnog konzervansa, razblaživanje treba izvršiti u uslovima potpune asepse, neposredno pre primene; neiskorišćeni deo rastvora u bočici treba uništiti. Ako se rastvor zamuti, treba ga baciti.

Odrasli i djeca starija od 12 godina - 1-2 mg/kg svaka 4 sata Ova doza uz intravensku primjenu Retrovira obezbjeđuje istu izloženost lijeku kao i doza zidovudina od 1,5 mg/kg ili 3 mg/kg svaka 4 sata (600 ili 1200 mg/dan kod pacijenata težine 70 kg) kada se uzimaju oralno. Učinkovitost niže doze u liječenju ili prevenciji neuroloških komplikacija i maligniteta povezanih s HIV-om nije poznata.

Djeca od 3 mjeseca do 12 godina. Podaci o upotrebi Retrovir-a za intravensku infuziju kod djece nisu dovoljni. Lijek se propisivao u različitim dozama od 80 do 160 mg/m2 svakih 6 sati (320-640 mg/m2/dan). Doze lijeka između 240-320 mg/m2 dnevno u 3-4 doze su uporedive sa dozama od 360 mg/m2 do 480 mg/m2 dnevno u 3-4 doze kada se uzimaju oralno, ali koliko su efikasne trenutno je nije instalirano.

Prevencija prenošenja HIV infekcije sa majke na fetus. Trudnicama, počevši od 14. sedmice trudnoće do početka porođaja, preporučuje se oralno prepisivanje Retrovira. Tokom porođaja, Retrovir se daje IV u dozi od 2 mg/kg kao infuzija tokom 1 sata, a zatim kao kontinuirana infuzija u dozi od 1 mg/kg/sat dok se pupčana vrpca ne stegne.

Retrovir se daje oralno novorođenčadi od prvih 12 sati nakon rođenja do 6 sedmica. Ako oralna primjena nije moguća, primijeniti IV u dozi od 1,5 mg/kg u obliku infuzije u trajanju od 30 minuta svakih 6 sati.

Za teško zatajenje bubrega preporučuje se doza od 1 mg/kg 3-4 puta dnevno intravenozno. Ova doza je ekvivalentna dnevnoj dozi zidovudina od 300-400 mg oralno, preporučenoj za ovu kategoriju pacijenata. Ovisno o odgovoru periferne krvi i kliničkom učinku, mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze. Za pacijente sa završnom bubrežnom bolešću na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi preporučuje se doza zidovudina od 100 mg svakih 6 do 8 sati.

Predoziranje

Simptomi: umor, glavobolja, povraćanje, promjene krvne slike (vrlo rijetko).

tretman: simptomatska terapija. Hemo- i peritonealna dijaliza su neefikasne za uklanjanje zidovudina iz organizma, ali pojačavaju izlučivanje njegovog metabolita, glukuronida.

Mere predostrožnosti

U slučaju zatajenja jetre, ako je potrebno, prilagodite dozu i/ili povećajte interval između doza.

Ako se nivo hemoglobina smanji na 75-90 g/l (4,65-5,59 mmol/l) ili se broj leukocita smanji na 0,75-1 10 9 / l, promijenite dozu lijeka ili ga prekinite.

Posebnu pažnju treba posvetiti liječenju starijih pacijenata (treba uzeti u obzir opadanje bubrežne funkcije uzrokovano godinama i promjene parametara periferne krvi).

specialne instrukcije

Otopina za infuziju se ne može primijeniti intramuskularno.

Neophodno je informisati pacijenta o opasnostima korišćenja lekova bez recepta istovremeno sa Retrovirom i da upotreba Retrovira ne sprečava infekciju HIV-om putem seksualnog kontakta ili kontaminirane krvi. Moraju se poduzeti odgovarajuće sigurnosne mjere.

Retrovir ne liječi HIV infekciju; pacijenti ostaju u opasnosti od razvoja potpuno razvijene bolesti sa imunosupresijom i pojavom oportunističkih infekcija i malignih neoplazmi. Za AIDS, Retrovir smanjuje rizik od razvoja oportunističkih infekcija, ali ne smanjuje rizik od razvoja limfoma.

Trudnice koje su podvrgnute prevenciji prenošenja HIV-a na fetus treba da budu obaveštene o riziku od infekcije fetusa uprkos terapiji.

Anemija (obično opažena 6 sedmica nakon početka primjene Retrovira, ali se ponekad može razviti i ranije), neutropenija (obično se razvija 4 sedmice nakon početka liječenja Retrovirom, ali se ponekad javlja i ranije), leukopenija se može javiti kod pacijenata s uznapredovalom kliničkom slikom HIV infekcije, koji su primali Retrovir, posebno u visokim dozama (1200-1500 mg/dan), i imali smanjenu hematopoezu koštane srži prije liječenja.

Tokom lečenja Retrovirom kod pacijenata sa uznapredovalom kliničkom slikom HIV infekcije, potrebno je pratiti krvne pretrage najmanje jednom u 2 nedelje tokom prva 3 meseca terapije, a zatim jednom mesečno. U ranoj fazi AIDS-a (kada je hematopoeza koštane srži još uvijek u granicama normale) rijetko se razvijaju neželjene reakcije iz krvi, pa se krvne pretrage rade rjeđe, jednom u 1-3 mjeseca (u zavisnosti od opšteg stanja pacijenta) .

Ako se sadržaj hemoglobina smanji na 75-90 g/l (4,65-5,59 mmol/l), broj neutrofila se smanji na 0,75-1,0 10 9 / l, dnevnu dozu Retrovira treba smanjiti dok se ne vrate pokazatelji krvi ili Retrovir se mora prekinuti na 2-4 sedmice. dok se krvna slika ne obnovi. Obično se krvna slika normalizira nakon 2 sedmice, nakon čega se Retrovir u smanjenoj dozi treba ponovo propisati. Kod djece s teškom anemijom mogu biti potrebne transfuzije krvi (uprkos smanjenju doze Retrovira).

Laktacidoza i teška hepatomegalija sa steatozom mogu biti fatalne, kako kod mono- i multikomponentne terapije Retrovir-om. Rizik od razvoja ovih komplikacija se povećava kod žena. U svim slučajevima kliničkih ili laboratorijskih znakova laktacidoze ili toksičnog oštećenja jetre, Retrovir treba prekinuti.

Prilikom odlučivanja hoćete li voziti automobil, trebali biste uzeti u obzir vjerojatnost razvoja takvih nuspojava kao što su vrtoglavica, pospanost, letargija i konvulzije.

Upotreba lijeka za sprječavanje prijenosa HIV-a s majke na fetus pomaže u smanjenju učestalosti prijenosa HIV-a s majke na fetus. Dugoročne posljedice ove profilakse su nepoznate. Mogućnost kancerogenog efekta ne može se u potpunosti isključiti. Trudnice treba o tome obavijestiti.

Proizvođač

SmithKline Beecham Pharmaceuticals, UK.

Uslovi skladištenja leka Retrovir ®

Na suvom mestu, zaštićeno od svetlosti, na temperaturi od 15-25°C.

Čuvati van domašaja djece.

Rok trajanja lijeka Retrovir ®

oralni rastvor 50 mg/5 ml - 2 godine.

kapsule 100 mg - 5 godina.

rastvor za infuziju 200 mg/20 ml - 3 godine.

Ne koristiti nakon isteka roka trajanja navedenog na pakovanju.

Aktivna supstanca: zidovudin 50,0 mg/5 ml.

Pomoćne supstance: hidrogenizovani glukozni sirup (rastvor manitola), glicerin, bezvodna limunska kiselina, natrijum benzoat, natrijum saharin, aroma jagode, aroma bijelog šećera, prečišćena voda.

Prozirna, svijetložuta otopina s karakterističnim mirisom jagode.

Farmakoterapijska grupa: antivirusno [HIV] sredstvo.

ATX kod: J05AF01.

Farmakodinamika

Zidovudin je antivirusni lijek, analog timidina, vrlo aktivan protiv retrovirusa, uključujući virus humane imunodeficijencije (HIV).

Zidovudin se podvrgava fosforilaciji kako u inficiranim tako iu netaknutim stanicama kako bi se formirao monofosfat putem ćelijske timidin kinaze. Naknadna fosforilacija zidovudin monofosfata u zidovudin difosfat, a zatim u zidovudin trifosfat katalizira ćelijska timidilat kinaza, odnosno nespecifične kinaze.

Zidovudin trifosfat djeluje kao inhibitor i supstrat za virusnu reverznu transkriptazu. Formiranje provirusne DNK blokira se ugradnjom zidovudin trifosfata u njegov lanac, što dovodi do prekida lanca. Konkurencija zidovudin trifosfata za HIV reverznu transkriptazu je približno 100 puta jača nego za ćelijsku humanu DNK α-polimerazu.

Zidovudin djeluje aditivno ili sinergistički sa velikim brojem antiretrovirusnih lijekova, kao što su lamivudin, didanozin, α-interferon, potiskujući replikaciju HIV-a u ćelijskoj kulturi.

Razvoj rezistencije na analoge timidina (jedan od njih je i zidovudin) nastaje kao rezultat postepenog nakupljanja specifičnih mutacija na 6 pozicija (41, 67, 70, 210, 215 i 219) reverzne transkriptaze HIV-a. Virusi stiču fenotipsku otpornost na analoge timidina kao rezultat kombinovanih mutacija na pozicijama 41 i 215 ili akumulacije najmanje 4 od 6 mutacija. Mutacije ne uzrokuju unakrsnu rezistenciju na druge nukleozide, što omogućava korištenje drugih inhibitora reverzne transkriptaze za liječenje HIV infekcije.

Dvije vrste mutacija dovode do razvoja višestruke rezistencije na lijekove. U jednom slučaju mutacije se javljaju na pozicijama 62, 75, 77, 116 i 151 HIV reverzne transkriptaze, au drugom slučaju govorimo o T69S mutaciji sa ubacivanjem 6 parova dušičnih baza u ovu poziciju, što je praćeno pojava fenotipske rezistencije na zidovudin, kao i na druge nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Obje vrste ovih mutacija značajno ograničavaju terapijske mogućnosti za HIV infekciju.

Uočeno je smanjenje in vitro osjetljivosti HIV izolata na zidovudin tokom dugotrajnog liječenja HIV infekcije zidovudinom.

Trenutno, veza između osjetljivosti na zidovudin in vitro i kliničkog učinka terapije nije proučavana.

In vitro studije zidovudina u kombinaciji s lamivudinom pokazale su da izolati virusa rezistentnih na zidovudin postaju osjetljivi na zidovudin dok istovremeno stiču rezistenciju na lamivudin. Kliničke studije su pokazale da primjena zidovudina u kombinaciji s lamivudinom odgađa pojavu sojeva virusa otpornih na zidovudin kod pacijenata koji prethodno nisu primali antiretrovirusnu terapiju.

Usisavanje

Zidovudin se dobro apsorbira nakon oralne primjene, bioraspoloživost je 60-70%. Prosječne koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže maksimum (Css rnax) i minimum (Cssmin) u plazmi pri uzimanju 5 mg/kg zidovudina svaka 4 sata bile su 7,1 odnosno 0,4 µmol (ili 1,9 i 0,1 µg/ml).

Distribucija

Vezivanje za proteine ​​plazme je relativno nisko, 34-38%. Zidovudin prodire u cerebrospinalnu tečnost, placentu, amnionsku tečnost, fetalnu krv, spermu i majčino mleko.

Metabolizam

Zidovudin 5"-glukuronid je glavni konačni metabolit zidovudina, određen i u plazmi i u urinu i čini približno 50-80% doze lijeka koju izlučuju bubrezi.

Odstranjivanje

Bubrežni klirens zidovudina je mnogo veći od klirensa kreatinina, što ukazuje na njegovu preferencijalnu eliminaciju tubularnom sekrecijom. .

Posebne grupe pacijenata

Kod djece iznad 5-6 mjeseci starosti, farmakokinetički parametri su slični onima kod odraslih.

Zidovudin se dobro apsorbuje iz creva, bioraspoloživost je 60-74% sa prosečnom vrednošću od 65%. Nakon doza zidovudina od 120 mg/m2 oralne otopine i 180 mg/m2, maksimalne koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže bile su 4,45 μmol (1,19 μg/ml) odnosno 7,7 μmol (2,06 μg/ml).

Farmakokinetički podaci pokazuju da je glukuronidacija zidovudina smanjena kod novorođenčadi i dojenčadi, što rezultira povećanom bioraspoloživosti. Smanjen klirens i duži poluživot bilježe se kod dojenčadi mlađe od 14 dana, a zatim farmakokinetički parametri postaju slični onima kod odraslih.

Stariji pacijenti

Farmakokinetika zidovudina kod pacijenata starijih od 65 godina nije proučavana.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, maksimalna koncentracija zidovudina u plazmi je povećana za 50% u odnosu na pacijente bez oštećenja bubrega. Sistemska izloženost AUC zidovudina (definisana kao površina ispod krive koncentracija-vreme) povećava se za 100%; poluživot se ne mijenja značajno. Kada je bubrežna funkcija oštećena, uočava se značajna akumulacija glavnog metabolita zidovudin 5"-glukuronida, ali se ne otkrivaju znaci toksičnih efekata. Hemodijaliza i peritonealna dijaliza ne utiču na izlučivanje zidovudina, dok istovremeno na izlučivanje zidovudin 5"-glukuronid je pojačan.

U slučaju zatajenja jetre može se primijetiti akumulacija zidovudina zbog smanjene glukuronidacije, što zahtijeva prilagođavanje doze lijeka.

Trudnoća

Farmakokinetički parametri zidovudina kod trudnica se ne mijenjaju; Nema znakova akumulacije zidovudina.

Liječenje HIV infekcije kao dio kombinovane terapije.

Liječenje HIV infekcije kod trudnica kako bi se smanjila učestalost transplacentalnog prijenosa HIV-a s majke na fetus.

Neutropenija (broj neutrofila manji od 0,75 x 109/L);

Smanjen sadržaj hemoglobina (manje od 75 g/l ili 4,65 mmol/l).

PAŽLJIVO

Stariji pacijenti

Inhibicija hematopoeze koštane srži

Teško zatajenje jetre

Trudnoća

Zidovudin prolazi kroz placentu. Retrovir se može koristiti prije 14. sedmice trudnoće samo ako je potencijalna korist za majku veća od rizika za fetus.

Prevencija prenošenja HIV-a sa majke na fetus

Primjena Retrovira nakon 14 tjedana trudnoće s njegovom naknadnom primjenom novorođenčadi dovodi do smanjenja učestalosti vertikalnog prijenosa HIV-a. Dugoročne posljedice primjene Retrovira kod djece koja su ga primala u prenatalnom ili neonatalnom periodu nisu poznate. Mogućnost kancerogenog efekta ne može se u potpunosti isključiti. Trudnice treba o tome obavijestiti.

Trudnice koje razmatraju upotrebu Retrovir-a tokom trudnoće za sprečavanje vertikalne transmisije HIV-a treba da budu obaveštene o riziku od infekcije fetusa, uprkos terapiji.

Laktacija

Žene ne bi trebalo da doje dok uzimaju Retrovir.

Utjecaj na plodnost

Nema podataka o učinku Retrovira na reproduktivnu funkciju žena. Kod muškaraca, uzimanje Retrovira ne utiče na sastav, morfologiju i pokretljivost spermatozoida.

Odrasli i adolescenti težine najmanje 30 kg:

Preporučena doza je 500 ili 600 mg dnevno, podijeljena u dvije doze, kao dio kombinovane terapije. U kliničkim studijama korištena je doza od 1000 mg dnevno, podijeljena u nekoliko doza. Djelotvornost doza u rasponu ispod 1000 mg/dan. za liječenje ili prevenciju neuroloških disfunkcija povezanih s HIV-om nije poznato.

Djeca težine najmanje 9 kg, ali manje od 30 kg:

Preporučena doza je 18 mg/kg/dan, podijeljena u dvije doze, kao dio kombinovane terapije. Djelotvornost doza u rasponu ispod 720 mg/m2/dan (približno 18 mg/dan) za liječenje neuroloških disfunkcija povezanih s HIV-om nije poznata. Maksimalna dnevna doza ne smije prelaziti 600 mg, podijeljeno u dvije doze.

Djeca težine najmanje 4 kg, ali manje od 9 kg:

Stariji pacijenti

Farmakokinetika zidovudina kod pacijenata starijih od 65 godina nije proučavana. Međutim, s obzirom na starosnu opadanje bubrežne funkcije i moguće promjene parametara periferne krvi, kod takvih pacijenata je potreban poseban oprez pri propisivanju Retrovir-a i odgovarajuće praćenje prije i za vrijeme liječenja Retrovir-om.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Za teško oštećenje bubrega, preporučena doza Retrovira je 300-400 mg dnevno. Ovisno o odgovoru periferne krvi i kliničkom učinku, može biti potrebno dodatno prilagođavanje doze. Hemodijaliza i peritonealna dijaliza nemaju značajan učinak na eliminaciju zidovudina, ali ubrzavaju eliminaciju zidovudin 5"-glukuronida.

Za pacijente s terminalnom bubrežnom insuficijencijom na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi, preporučena doza Retrovira je 100 mg svakih 6-8 sati.

Pacijenti s disfunkcijom jetre

Podaci dobiveni kod pacijenata s cirozom jetre ukazuju da kod pacijenata sa zatajenjem jetre može doći do akumulacije zidovudina zbog smanjene glukuronidacije, te stoga može biti potrebno prilagođavanje doze. Ako praćenje koncentracije zidovudina u plazmi nije moguće, liječnik treba obratiti posebnu pažnju na kliničke znakove netolerancije na lijek i, ako je potrebno, prilagoditi dozu i/ili povećati interval između doza.

Prilagodba doze za neželjene reakcije iz hematopoetskog sistema

Adekvatna korekcija režima doziranja - smanjenje doze ili ukidanje Retrovira može biti potrebno kod pacijenata sa neželjenim reakcijama iz hematopoetskog sistema, u slučaju smanjenja nivoa hemoglobina na 75-90 g/l (4,65-5,59 mmol/l) ili broj leukocita do 0,75-1,0 x 109/l.

Prevencija prenošenja HIV infekcije sa majke na fetus

Sljedeća 2 režima profilakse su se pokazala efikasnim za trudnice:

Trudnicama, počevši od 14. sedmice trudnoće, preporučuje se oralno prepisivanje Retrovira prije početka porođaja u dozi od 500 mg/dan (100 mg 5 puta dnevno). Tokom porođaja, Retrovir se primjenjuje intravenozno sve dok se pupčana vrpca ne stegne.

Trudnicama, počevši od 36. tjedna trudnoće, preporučuje se prepisivanje Retrovira u dozi od 600 mg/dan (300 mg dva puta dnevno) oralno do početka porođaja. Zatim svaka 3 sata 300 mg Retrovira oralno od početka porođaja do porođaja

Novorođenčadi se propisuje Retrovir u dozi od 2 mg/kg tjelesne težine svakih 6 sati, počevši od prvih 12 sati nakon rođenja pa do 6 sedmica. Novorođenčad koja ne mogu da uzimaju Retrovir rastvor oralno, Retrovir se mora dati intravenozno.

Neželjene reakcije koje se javljaju tokom liječenja Retrovirom su iste kod djece i odraslih.

Iz hematopoeze i limfnog sistema: često - anemija (koja može zahtijevati transfuziju krvi), neutropenija i leukopenija. Incidencija neutropenije se povećava kod pacijenata kod kojih je na početku liječenja smanjen broj neutrofila, hemoglobina i vitamina B12 u serumu. Ponekad - trombocitopenija i pancitopenija (sa hipoplazijom koštane srži); rijetko - prava aplazija eritrocita; vrlo rijetko - aplastična anemija.

Sa strane metabolizma i ishrane: često - hiperlaktatemija; rijetko - laktacidoza, anoreksija. Preraspodjela/akumulacija potkožnog masnog tkiva (razvoj ovog fenomena ovisi o mnogim faktorima, uključujući kombinaciju antiretrovirusnih lijekova).

Sa strane centralnog i perifernog nervnog sistema: vrlo često - glavobolja; često - vrtoglavica; rijetko - nesanica, parestezija, pospanost, smanjena brzina razmišljanja, konvulzije.

Iz mentalne sfere: rijetko - anksioznost, depresija.

Iz kardiovaskularnog sistema: rijetko - kardiomiopatija.

Sa strane respiratornog sistema i organa grudnog koša: ponekad - kratak dah; rijetko - kašalj.

Iz gastrointestinalnog trakta: vrlo često - mučnina; često - povraćanje, bol u trbuhu, dijareja; ponekad - nadutost; rijetko - pigmentacija oralne sluznice, poremećaj okusa, dispepsija.

Iz jetre, žučnih puteva i pankreasa: često - povećane razine bilirubina i aktivnosti jetrenih enzima; rijetko - disfunkcija jetre, kao što je teška hepatomegalija sa steatozom; pankreatitis.

Sa kože i njenih dodataka: ponekad - osip, svrab; rijetko - pigmentacija noktiju i kože, urtikarija, pojačano znojenje.

Iz mišićno-koštanog sistema: često - mijalgija; ponekad - miopatija.

Opće i lokalne reakcije: često - malaksalost; ponekad - groznica, generalizirani bolni sindrom, astenija; rijetko - zimica, bol u grudima, sindrom sličan gripi.

Neželjene reakcije koje se javljaju prilikom upotrebe Retrovira za sprječavanje prijenosa HIV infekcije s majke na fetus.

Trudnice dobro podnose Retrovir u preporučenim dozama. Kod djece se opaža smanjenje razine hemoglobina, što, međutim, ne zahtijeva transfuziju krvi. Anemija nestaje 6 sedmica nakon završetka terapije Retrovirom.

Simptomi

Mogući osjećaj umora, glavobolje, povraćanja; vrlo rijetko - promjene parametara krvi. Postoji jedan izvještaj o predoziranju nepoznatom količinom zidovudina, gdje je koncentracija zidovudina u krvi bila 16 puta veća od uobičajene terapijske koncentracije, međutim nije bilo kliničkih, biohemijskih ili hematoloških simptoma. Pri maksimalnoj dozi od 7,5 mg/kg tjelesne težine koja se daje svaka 4 sata tokom 2 tjedna, jedan od 5 pacijenata je doživio anksioznost; preostala 4 pacijenta nisu razvila nikakve reakcije.

Simptomatska terapija i suportivna njega. Hemodijaliza i peritonealna dijaliza nisu visoko efikasne u uklanjanju zidovudina iz organizma, ali pospješuju uklanjanje njegovog metabolita, 5"-zidovudin glukuronida.

Zidovudin se prvenstveno izlučuje kao neaktivni metabolit, koji je glukuronidni konjugat koji nastaje u jetri. Lijekovi sa sličnim putem eliminacije mogu potencijalno inhibirati metabolizam zidovudina.

Atovaquone: Zidovudin ne utiče na farmakokinetičke parametre atovakuna. Atovaquone usporava transformaciju zidovudina u njegov glukuronidni derivat (AUC zidovudina u stanju dinamičke ravnoteže povećava se za 33%, a maksimalne koncentracije glukuronida smanjuju se za 19%). Malo je vjerovatno da će se sigurnosni profil zidovudina promijeniti pri dozama zidovudina od 500 ili 600 mg/dan kada se kombinuje sa atovakunom tokom tri sedmice. Ako je neophodna dugotrajna kombinovana upotreba ovih lekova, preporučuje se pažljivo praćenje kliničkog stanja pacijenta.

Lamivudin: Postoji umjereno povećanje maksimalne koncentracije zidovudina (Cmax do 28%) kada se koristi istovremeno s lamivudinom, međutim, ukupna izloženost (AUC) se ne mijenja. Zidovudin nema uticaja na farmakokinetiku lamivudina.

Fenitoin: uz istovremenu primjenu Retrovira s fenitoinom, koncentracija potonjeg u krvnoj plazmi se smanjuje; Prilikom primjene ove kombinacije treba pratiti koncentraciju fenotoina u plazmi.

Stavudin: Zidovudin može inhibirati intracelularnu fosforilaciju stavudina. Stoga se ne preporučuje da se stavudin koristi istovremeno sa zidovudinom.

Ostalo: acetilsalicilna kiselina, kodein, morfijum, metadon, indometacin, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, cimetidin, klofibrat, dapson, izoprinozin mogu interferirati sa metabolizmom zidovudina putem kompetitivne inhibicije mikro-zidovubola ili kompetitivne sukuveropresije metaboličke inhibicije. Mogućnosti primjene ovih lijekova u kombinaciji s Retrovirom, posebno za dugotrajnu terapiju, treba pristupati s oprezom.

Kombinacija Retrovira, posebno u hitnom liječenju, s potencijalno nefrotoksičnim i mijelotoksičnim lijekovima (na primjer, pentamidin, dapson, pirimetamin, kotrimoksazol, amfotericin, flucitozin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin, povećava rizik od razvoja adverznog adversina) reakcije na Retrovir. Neophodno je praćenje funkcije bubrega i krvne slike; ako je potrebno, smanjiti dozu lijekova.

Budući da neki pacijenti mogu razviti oportunističke infekcije čak i uprkos terapiji Retrovirom, treba razmotriti profilaktičku antimikrobnu terapiju. Takva profilaksa uključuje kotrimoksazol, pentamidin aerosol, pirimetamin i aciklovir. Ograničeni podaci dobijeni iz kliničkih studija nisu otkrili značajno povećanje rizika od neželjenih reakcija kada se Retrovir koristio zajedno s ovim lijekovima.

Lečenje Retrovir-om treba da sprovodi lekar sa iskustvom u lečenju pacijenata zaraženih HIV-om.

Pacijente treba informisati o opasnostima istovremene primjene Retrovira s lijekovima bez recepta i da upotreba Retrovira ne sprječava infekciju HIV-om putem seksualnog kontakta ili zaražene krvi. Potrebne su odgovarajuće sigurnosne mjere.

Hitna prevencija u slučaju moguće infekcije

Prema međunarodnim preporukama, u slučaju mogućeg kontakta sa materijalom zaraženim HIV-om (krv, druge tečnosti), potrebno je hitno propisati kombinovanu terapiju Retrovirom i Epivirom u roku od 1-2 sata od trenutka infekcije. U slučaju visokog rizika od infekcije, u režim liječenja treba uključiti lijek iz grupe inhibitora proteaze. Profilaktički tretman se preporučuje u trajanju od 4 sedmice. Unatoč brzom početku liječenja antiretrovirusnim lijekovima, ne može se isključiti razvoj serokonverzije.

Simptomi koji se pogrešno smatraju neželjenim reakcijama na terapiju Retrovirom mogu biti manifestacija osnovne bolesti ili reakcija na uzimanje drugih lijekova koji se koriste za liječenje HIV infekcije. Odnos između razvijenih simptoma i dejstva Retrovira često je vrlo teško utvrditi, posebno sa uznapredovalom kliničkom slikom HIV infekcije. U takvim slučajevima moguće je smanjiti dozu lijeka ili ga prekinuti.

Retrovir ne liječi HIV infekciju, a pacijenti ostaju u riziku od razvoja potpuno razvijene bolesti sa imunosupresijom i pojavom oportunističkih infekcija i malignih neoplazmi. Za AIDS, Retrovir smanjuje rizik od razvoja oportunističkih infekcija, ali ne smanjuje rizik od razvoja limfoma.

Neželjene reakcije iz hematopoetskog sistema

Anemija (obično opažena 6 sedmica nakon početka primjene Retrovir-a, ali se ponekad može razviti i ranije), neutropenija (obično se razvija 4 sedmice nakon početka liječenja Retrovirom, ali se ponekad javlja i ranije), leukopenija se može javiti kod pacijenata s uznapredovalom kliničkom slikom HIV infekcija koja prima Retrovir, posebno u visokim dozama (na primjer, 1200 mg-1500 mg/dan u kliničkim ispitivanjima) i sa smanjenom hematopoezom koštane srži prije liječenja. Prilikom uzimanja Retrovira kod pacijenata sa uznapredovalom kliničkom slikom HIV infekcije, potrebno je pratiti krvne pretrage najmanje jednom u 2 sedmice tokom prva 3 mjeseca terapije, a zatim mjesečno. U ranoj fazi AIDS-a (kada je hematopoeza koštane srži još uvijek u granicama normale) rijetko se razvijaju neželjene reakcije iz hematopoetskog sistema, pa se krvne pretrage rade rjeđe, ovisno o opštem stanju bolesnika, jednom u 1-3 mjeseca. . Ako se sadržaj hemoglobina smanji na 75-90 g/l (4,65-5,59 mmol/l), broj neutrofila se smanji na 0,75-1,0x109/l, dnevnu dozu Retrovira treba smanjiti dok se krvna slika ne obnovi; ili Retrovir se prekida na 2-4 sedmice dok se krvna slika ne obnovi. Obično se krvna slika normalizira nakon 2 sedmice, nakon čega se Retrovir u smanjenoj dozi može ponovno propisati. Unatoč smanjenju doze Retrovira, teška anemija može zahtijevati transfuziju krvi.

Laktacidoza i teška hepatomegalija sa steatozom

Ove komplikacije mogu biti fatalne kako kod monoterapije Retrovir-om tako i kod primjene Retrovir-a kao dio višekomponentne terapije. Klinički znaci ovih komplikacija mogu uključivati ​​slabost, anoreksiju, neočekivani gubitak težine, gastrointestinalne simptome i respiratorne simptome (kratak daha i tahipneju).

Treba biti oprezan kada se lijek propisuje pacijentima, posebno sa faktorima rizika za oboljenje jetre. Rizik od razvoja ovih komplikacija se povećava kod žena. Retrovir treba prekinuti u svim slučajevima kliničkih ili laboratorijskih znakova laktacidoze ili hepatotoksičnosti (što može uključivati ​​hepatomegaliju sa steatozom čak i u odsustvu povišenih nivoa transaminaza).

Preraspodjela potkožnog masnog tkiva

Preraspodjela/akumulacija potkožnog masnog tkiva, uključujući centralnu gojaznost, povećanje masnog sloja na stražnjoj strani vrata („bivolja grba“), smanjenje masnog sloja na periferiji, na licu, povećanje grudi, povećanje serumskih lipida i šećer u krvi zabilježeni su kao kompleks, a posebno kod nekih pacijenata koji su primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju.

Do danas, svi lijekovi u klasama inhibitora proteaze (PI) i inhibitora nukleozidne reverzne transkriptaze (NRTI) bili su povezani s jednim ili više specifičnih nuspojava povezanih s uobičajenim sindromom koji se često naziva lipodistrofija. Međutim, podaci ukazuju da postoje razlike u riziku od razvoja ovog sindroma između pojedinih članova terapijskih klasa.

Osim toga, sindrom lipodistrofije ima multifaktorsku etiologiju; na primjer, faktori kao što su stadijum HIV infekcije, starija životna dob i trajanje antiretrovirusne terapije igraju važnu, možda potenciraću ulogu. Dugoročne posljedice ovog fenomena su trenutno nepoznate.

Klinička evaluacija bi trebala uključivati ​​fizički pregled kako bi se procijenila prisutnost preraspodjele potkožne masti. Treba preporučiti testiranje lipida u serumu i šećera u krvi. Poremećaje lipida treba liječiti prema kliničkim indikacijama.

Kod pacijenata zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom na početku antiretrovirusne terapije (APT), može doći do pogoršanja upalnog procesa zbog asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije, što može uzrokovati ozbiljno pogoršanje stanja ili pogoršanje simptoma. Obično su takve reakcije opisane u prvim sedmicama ili mjesecima od početka APT-a. Najznačajniji primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirana i/ili fokalna mikobakterijska infekcija i Pneumocystis pneumonia (P. carinii). Sve simptome upale treba odmah identificirati i započeti liječenje kada je to potrebno.

Koinfekcija sa HIV-om i virusnim hepatitisom C

Prijavljeno je pogoršanje anemije izazvane ribavirinom kod pacijenata zaraženih HIV-om koji su istovremeno primali zidovudin, a mehanizam je nepoznat. Stoga se ne preporučuje kombinirana primjena ribavirina i zidovudina. Antiretrovirusni režim treba promijeniti na režim koji ne sadrži zidovudin, posebno kod pacijenata sa anamijom izazvanom zidovudinom u anamnezi.

UTICAJ NA SPOSOBNOST VOŽNJE AUTOMOBILA/DRUGIH MEHANIZMA

Učinak Retrovira na sposobnost upravljanja automobilom/mašinama nije ispitivan. Međutim, na osnovu farmakokinetike lijeka malo je vjerojatan neželjeni učinak na ove sposobnosti. Međutim, prilikom odlučivanja o sposobnosti upravljanja automobilom/mašinama treba imati u vidu stanje pacijenta i mogućnost razvoja neželjenih reakcija (vrtoglavica, pospanost, letargija, konvulzije) na Retrovir.

Oralni rastvor 50 mg/5 ml.

Boca od žutog stakla, zatvorena polietilenskim poklopcem, sa

uređaj za očitavanje neovlaštenog otvaranja. Jedna boca zajedno sa plastičnom štrcaljkom za doziranje, adapterom i uputstvom za upotrebu nalazi se u kartonskoj kutiji.

Na temperaturi koja ne prelazi 30 °C. Čuvati van domašaja djece.

Ne koristiti nakon isteka roka trajanja navedenog na pakovanju.

Na recept lekara.

Samoliječenje može biti štetno po vaše zdravlje, prije upotrebe se posavjetujte sa svojim ljekarom i pročitajte upute.

apteka.103.by

RETROVIR

Iz hematopoetskog sistema: mijelosupresija, anemija, neutropenija, leukopenija, limfadenopatija, trombocitopenija, pancitopenija sa hipoplazijom koštane srži, aplastična ili hemolitička anemija.

Sa strane probavnog sistema: mučnina, povraćanje, dispepsija, disfagija, anoreksija, perverzija okusa, bol u trbuhu, dijareja, nadutost, nadimanje, pigmentacija ili ulceracija oralne sluznice, hepatitis, hepatomegalija sa steatozom, žutica, hiperbilirubinemija, povećana aktivnost enzima jetre pankreatitis, povećana aktivnost amilaze u serumu.

Od nervnog sistema: glavobolja, vrtoglavica, parestezija, nesanica, pospanost, slabost, letargija, smanjena mentalna sposobnost, tremor, konvulzije; anksioznost, depresija, zbunjenost, manija.

Od čula: makularni edem, ambliopija, fotofobija, vrtoglavica, gubitak sluha.

Iz respiratornog sistema: otežano disanje, kašalj, rinitis, sinusitis.

Iz kardiovaskularnog sistema: kardiomiopatija, nesvjestica.

Iz urinarnog sistema: učestalo ili otežano mokrenje, hiperkreatininemija.

Iz endokrinog sistema i metabolizma: laktacidoza, ginekomastija.

Od mišićno-koštanog sistema: mijalgija, miopatija, mišićni spazam, miozitis, rabdomioliza, povećana aktivnost CPK, LDH.

Dermatološke reakcije: pigmentacija noktiju i kože, pojačano znojenje, Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza.

Alergijske reakcije: kožni osip, svrab, urtikarija, angioedem, vaskulitis, anafilaktičke reakcije.

Ostalo: malaksalost, bol u leđima i grudima, groznica, sindrom sličan gripu, bolovi različitih lokalizacija, zimica, razvoj sekundarne infekcije, preraspodjela masnog tkiva.

www.vidal.ru

Retrovir za infuziju - službeno uputstvo za upotrebu

URBROJ: P br. 014790/01.

Trgovački naziv lijeka: Retrovir

Međunarodni nevlasnički naziv:

zidovudin

Oblik doziranja:

rastvor za infuziju

Opis: prozirna ili blago opalescentna, bezbojna ili svijetložuta otopina, praktično bez mehaničkih inkluzija.

napomene:

1. Koristi se koncentrirana hlorovodonična kiselina ili natrijum hidroksid.

Farmakoterapijska grupa:

Antivirusno [HIV] sredstvo.

ATX kod: J05A F01.

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika

Mehanizam djelovanja

Zidovudin je antivirusni lijek koji je visoko aktivan in vitro protiv retrovirusa, uključujući virus humane imunodeficijencije (HIV).

Proces fosforilacije zidovudina odvija se i u inficiranim i u neinficiranim ćelijama ljudskog tijela kako bi se formirao zidovudin trifosfat (TF), koji djeluje kao inhibitor i supstrat za HIV reverznu transkriptazu. Formiranje provirusne DNK blokira se uvođenjem zidovudina-TF u njegov lanac, što dovodi do prekida lanca. Konkurencija zidovudina-TF za reverznu transkriptazu HIV-a je približno 100 puta jača nego za humanu ćelijsku DNK a-polimerazu. Zidovudin djeluje aditivno ili sinergistički sa velikim brojem antiretrovirusnih lijekova, kao što su lamivudin, didanozin, a-interferon, potiskujući replikaciju HIV-a u ćelijskoj kulturi.

Razvoj rezistencije na analoge timidina (jedan od njih je i zidovudin) nastaje kao rezultat postepenog nagomilavanja specifičnih mutacija u 6 kodona (41, 67, 70, 210, 215 i 219) reverzne transkriptaze HIV-a. Virusi stiču fenotipsku rezistenciju na analoge timidina kao rezultat kombinovanih mutacija na kodonima 41 i 215 ili akumulacijom najmanje 4 od 6 mutacija. Ove mutacije otpornosti na timidin analoge (MRAT) ne uzrokuju unakrsnu rezistenciju na bilo koje druge nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI), što omogućava upotrebu drugih NRTI za dalje liječenje HIV infekcije.

Dvije vrste mutacija dovode do razvoja višestruke rezistencije na lijekove. U jednom slučaju se javljaju mutacije u kodonima 62, 75, 77, 116 i 151 HIV reverzne transkriptaze, u drugom slučaju je riječ o mutaciji T69S sa umetanjem 6 parova dušičnih baza u istu poziciju, koja je popraćena pojavom fenotipske rezistencije na zidovudin, kao i na druge registrovane nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Obje vrste ovih mutacija značajno ograničavaju terapijske mogućnosti za HIV infekciju.

Uočeno je smanjenje osjetljivosti na zidovudin kod dugotrajnog liječenja HIV infekcije ovim lijekom. Trenutno, veza između osjetljivosti na zidovudin in vitro i kliničkog učinka terapije nije proučavana. Primjena zidovudina u kombinaciji s lamivudinom odgađa pojavu sojeva virusa otpornih na zidovudin ako pacijenti prethodno nisu primali antiretrovirusnu terapiju.

Farmakokinetika

Apsorpcija Kod pacijenata koji su primali infuziju Retrovir-a po satu u dozi od 1-5 mg/kg 3-6 puta dnevno, farmakokinetika zidovudina je ovisila o dozi. Srednje maksimalne (Cssmax) i minimalne (Cssmin) koncentracije zidovudina u plazmi kod odraslih nakon jednosatne infuzije od 2,5 mg/kg svaka 4 sata bile su 4,0 odnosno 0,4 μM (ili 1,1 i 0,1 µg/ml) .

Distribucija: Vezivanje zidovudina za proteine ​​plazme je 34-38%. Prosječno poluvrijeme, srednji ukupni klirens i volumen distribucije bili su 1,1 sat, 27,1 mL/min/kg, odnosno 1,6 L/kg. Zidovudin prolazi kroz placentu i otkriva se u amnionskoj tečnosti i krvi fetusa. Zidovudin se takođe otkriva u spermi i majčinom mleku.

Metabolizam Zidovudin 5'-glukuronid je glavni metabolit zidovudina, utvrđen iu plazmi i u urinu i čini približno 50-80% doze lijeka koju izlučuju bubrezi.

3'amino-3'-deoksitimidin (AMT) je metabolit zidovudina, koji nastaje kada se lijek primjenjuje intravenozno.

Izlučivanje Bubrežni klirens zidovudina je mnogo veći od klirensa kreatinina, što ukazuje na značajnu eliminaciju zidovudina tubularnom sekrecijom.

Posebne grupe pacijenata

Djeca Kod djece starije od 5-6 mjeseci, farmakokinetički parametri su slični onima kod odraslih. Nakon intravenske primjene zidovudina u dozi od 80 mg/m2 tjelesne površine, 120 mg/m2, 160 mg/m2, vrijednosti Cssmax su 1,46 μg/ml, 2,26 μg/ml i 2,96 μg/ml, respektivno. Kada se primjenjuje intravenozno, srednje poluvrijeme eliminacije i ukupni klirens su 1,5 sati i 30,9 ml/min/kg, respektivno. Glavni metabolit je zidovudin 5'-glukuronid. Nakon intravenske primjene, 29% doze lijeka se izlučuje nepromijenjeno kroz bubrege, 45% doze se izlučuje kao glukuronid.

Bolesnici sa oštećenom funkcijom bubrega Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, maksimalna koncentracija zidovudina u plazmi je povećana za 50% u odnosu na pacijente bez oštećene funkcije bubrega. Sistemska izloženost zidovudinu (definisana kao površina ispod farmakokinetičke krive koncentracija-vrijeme, AUC) povećava se za 100%; Poluvrijeme eliminacije lijeka se ne mijenja značajno. Kada je bubrežna funkcija oštećena, uočava se značajna akumulacija glavnog metabolita zidovudina, glukuronida, ali nisu otkriveni znakovi toksičnog djelovanja. Hemodijaliza i peritonealna dijaliza ne utiču na oslobađanje zidovudina, dok je izlučivanje glukuronida pojačano.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre U slučaju zatajenja jetre može se primijetiti akumulacija zidovudina zbog smanjene glukuronidacije, što zahtijeva prilagođavanje doze lijeka.

Stariji pacijenti Farmakokinetika zidovudina kod pacijenata starijih od 65 godina nije proučavana.

Trudnice Farmakokinetički parametri zidovudina kod trudnica se ne mijenjaju u poređenju sa parametrima kod netrudnica, nema znakova akumulacije zidovudina.

Koncentracije zidovudina u plazmi kod djece pri rođenju su iste kao i kod njihovih majki u vrijeme porođaja.

Indikacije

• Teške manifestacije HIV infekcije kod pacijenata sa AIDS-om kada je nemoguće uzimati Retrovir oralno.
• HIV infekcija kod trudnica, počevši od 14. nedelje gestacije, i njihove novorođene dece kako bi se smanjila učestalost vertikalnog prenosa HIV-a.

Kontraindikacije

• Preosjetljivost na zidovudin ili bilo koju drugu komponentu lijeka;
• Neutropenija (broj neutrofila manji od 0,75 x 109/l);
• Smanjen sadržaj hemoglobina (manje od 75 g/l ili 4,65 mmol/l).

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

Plodnost Nema podataka o dejstvu Retrovira na plodnost žena. Kod muškaraca, uzimanje Retrovira ne utiče na sastav, morfologiju i pokretljivost spermatozoida.

Trudnoća Zidovudin prolazi kroz placentu. Prije 14. sedmice gestacije, Retrovir se može koristiti samo ako je potencijalna korist za majku veća od rizika za fetus.

Zabilježeni su blagi, prolazni porasti koncentracije laktata u serumu, što može biti posljedica mitohondrijalne disfunkcije kod novorođenčadi i dojenčadi izloženih in utero ili perinatalno nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze. Klinički značaj prolaznog povećanja koncentracije laktata u serumu nije poznat. Postoje vrlo rijetki izvještaji o kašnjenju u razvoju, napadima i drugim neurološkim poremećajima kao što je spastičnost mišića. Međutim, nije utvrđena uzročno-posledična veza između ovih događaja i intrauterine ili perinatalne izloženosti nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze. Ovi podaci ne utiču na postojeće preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije kod trudnica za sprječavanje vertikalnog prijenosa HIV-a.

Prevencija prijenosa HIV-a s majke na fetus Upotreba Retrovira nakon 14 sedmica trudnoće uz naknadnu primjenu novorođenčadi dovodi do smanjenja učestalosti prijenosa HIV-a s majke na fetus (stopa infekcije pri korištenju placeba - 23% u odnosu na učestalost primjene zidovudina - 8%).

Dugoročne posljedice primjene Retrovira kod djece koja su ga primala u prenatalnom ili neonatalnom periodu nisu poznate. Mogućnost kancerogenog efekta ne može se u potpunosti isključiti. Trudnice treba o tome obavijestiti.

Dojenje Zbog činjenice da zidovudin i HIV prelaze u majčino mlijeko, ženama koje uzimaju Retrovir ne preporučuje se dojenje.

S oprezom Preporučuje se oprezno prepisivanje lijeka pacijentima mlađim od 3 mjeseca, jer Ograničeni podaci ne dopuštaju nam da formuliramo jasne preporuke o režimu doziranja lijeka za supresiju hematopoeze koštane srži, nedostatak vitamina B12 i folne kiseline i zatajenje jetre.

Način primjene i doziranje Lijek Retrovir, rastvor za infuziju, treba davati u razblaženom obliku sporom intravenskom infuzijom tokom jednog sata.

Lijek se NE MOŽE davati intramuskularno.

Retrovir, rastvor za infuziju, treba koristiti samo dok pacijenti ne budu u stanju da uzimaju oralne dozne oblike (kapsule, oralni rastvor).

Razrjeđivanje Lijek Retrovir, otopina za infuziju, mora se razrijediti prije primjene.

Potrebna doza otopine Retrovir dodaje se u 5% otopinu glukoze za intravensku primjenu tako da konačna koncentracija zidovudina bude 2 mg/ml ili 4 mg/ml. Dobijeni rastvor se promeša. Rastvor ostaje hemijski i fizički stabilan 48 sati na temperaturama od 5 °C do 25 °C.

S obzirom da lijek Retrovir, otopina za infuziju, ne sadrži antimikrobni konzervans, razrjeđivanje treba izvršiti u uslovima potpune asepse, neposredno prije primjene, neiskorišćeni dio otopine u bočici treba uništiti.

Ako se rastvor zamuti pre, za vreme ili posle razblaživanja, treba ga uništiti.

Odrasli i adolescenti težine najmanje 30 kg Retrovir se propisuje u dozi od 1 mg/kg ili 2 mg/kg svaka 4 sata Ova doza, kada se Retrovir primjenjuje intravenozno, daje isti AUC lijeka kao kada se Retrovir uzima oralno. u dozi od 1,5 mg/kg ili 3 mg/kg svaka 4 sata (600 ili 1200 mg/dan kod pacijenta težine 70 kg). Učinkovitost nižih doza za liječenje ili prevenciju neuroloških disfunkcija i maligniteta povezanih s HIV-om nije poznata.

Deca uzrasta od 3 meseca do 12 godina Nema dovoljno informacija o primeni Retrovira, rastvora za infuziju, intravenozno kod dece. Preporučeni raspon doza je 80 do 160 mg/m2 svakih 6 sati (320 do 640 mg/m2/dan). Dnevna doza Retrovira, koja iznosi 240-320 mg/m2 dnevno za 3-4 primjene, uporediva je sa preporučenom dozom od 360 mg/m2 do 480 mg/m2 dnevno za 3-4 oralne doze. Međutim, trenutno nema podataka o djelotvornosti primjene Retrovir otopine za intravensku primjenu u tako malim dozama.

Djeca mlađa od 3 mjeseca Preporučuje se oprez pri propisivanju doznog oblika za infuziju pacijentima mlađim od 3 mjeseca, jer ograničeni podaci ne dozvoljavaju formulisanje jasnih preporuka o režimu doziranja lijeka.

Prevencija prenošenja HIV infekcije sa majke na fetus Dokazana je efikasnost dva režima doziranja leka Retrovir:

1. Trudnicama, počevši od 14. sedmice, preporučuje se prepisivanje lijeka Retrovir, kapsule, u dozi od 500 mg (1 kapsula 100 mg pet puta dnevno) prije početka porođaja. Tokom porođaja i porođaja potrebno je primijeniti lijek Retrovir, rastvor za infuziju, intravenozno u dozi od 2 mg/kg u toku jednog sata, nakon čega slijedi kontinuirana intravenska infuzija u dozi od 1 mg/kg/h do pupčane kabl je stegnut.

Zatim, novorođenčadi treba prepisivati ​​Retrovir, oralni rastvor, u dozi od 2 mg/kg svakih 6 sati, počevši od 12 sati od rođenja do 6. nedelje života. Djeci koja ne mogu uzimati oralne oblike treba dati Retrovir, otopinu za infuziju, intravenozno u dozi od 1,5 mg/kg tjelesne težine tokom 30 minuta svakih 6 sati.

2. Trudnicama, počev od 36. nedelje trudnoće, preporučuje se prepisivanje leka Retrovir, kapsule, 300 mg (3 kapsule po 100 mg) dva puta dnevno do početka porođaja i 300 mg (3 kapsule od 100 mg) svaka 3 sata od početka porođaja do porođaja.

Bolesnici sa oštećenom funkcijom bubrega Kod teško oštećene bubrežne funkcije, preporučena doza Retrovira, rastvora za infuziju, je 1 mg/kg 3-4 puta dnevno, što odgovara preporučenoj dnevnoj dozi od 300-400 mg dnevno kada se uzima oralno. za pacijente ove grupe. Ovisno o odgovoru periferne krvi i kliničkom učinku, može biti potrebno dodatno prilagođavanje doze. Hemodijaliza i peritonealna dijaliza nemaju značajan učinak na eliminaciju zidovudina, ali ubrzavaju eliminaciju metabolita glukuronida.

Za pacijente s terminalnom bubrežnom insuficijencijom na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi, preporučena doza Retrovira je 100 mg svakih 6-8 sati.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre Podaci dobiveni kod pacijenata s cirozom ukazuju na to da kod pacijenata s oštećenjem jetre može doći do akumulacije zidovudina zbog smanjene glukuronidacije, te stoga može biti potrebno prilagođavanje doze. Ako praćenje koncentracije zidovudina u plazmi nije moguće, liječnik treba obratiti posebnu pažnju na kliničke znakove netolerancije na lijek i, ako je potrebno, prilagoditi dozu i/ili povećati interval između primjena lijeka.

Prilagodba doze u slučaju neželjenih reakcija iz hematopoetskog sistema Adekvatna korekcija režima doziranja - smanjenje doze ili prekid Retrovir-a može biti potrebna kod pacijenata u slučaju neželjenih reakcija iz hematopoetskog sistema, u slučaju smanjenja nivoa hemoglobina na 75 –90 g/l (4,65–5,59 mmol/l) ili broj neutrofila do 0,75–1,0 × 109/l.

Stariji pacijenti Farmakokinetika zidovudina kod pacijenata starijih od 65 godina nije proučavana. Međutim, s obzirom na starosnu opadanje bubrežne funkcije i moguće promjene parametara periferne krvi, kod takvih pacijenata je potreban poseban oprez pri propisivanju Retrovir-a i odgovarajuće praćenje prije i za vrijeme liječenja Retrovir-om.

Nuspojave Neželjene reakcije koje se javljaju tokom liječenja Retrovirom su iste kod djece i odraslih.

Za procjenu učestalosti neželjenih reakcija korištene su sljedeće gradacije: vrlo često (>1/10), često (>1/100, 1/1000, 1/10000, Iz hematopoetskog sistema: često - anemija (koja može zahtijevati transfuzije krvi), neutropenija i leukopenija razvijene uz primjenu visokih doza Retrovira (na primjer, 1200-1500 mg/dan u kliničkim studijama) i kod pacijenata s uznapredovalom HIV infekcijom (posebno kod pacijenata sa smanjenom rezervom koštane srži prije liječenja), uglavnom sa smanjenjem broja CD4 limfocita ispod 100 ćelija/mm3.U tim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze Retrovira ili njegovo ukidanje.Učestalost neutropenije se povećava kod pacijenata koji su imali smanjenje broja neutrofila, hemoglobina i vitamin B12 u serumu na početku liječenja Ponekad - trombocitopenija i pancitopenija (sa hipoplazijom koštane srži), rijetko - aplazija eritrocita, vrlo rijetko - aplastična anemija.

Metabolički poremećaji: često – hiperlaktatemija; rijetko - laktacidoza, anoreksija; preraspodjela/akumulacija potkožnog masnog tkiva (razvoj ovog fenomena ovisi o mnogim faktorima, uključujući kombinaciju antiretrovirusnih lijekova).

Sa strane centralnog i perifernog nervnog sistema: vrlo često - glavobolja; često - vrtoglavica; rijetko - nesanica, parestezija, pospanost, smanjena brzina razmišljanja, konvulzije, anksioznost i depresija.

Iz kardiovaskularnog sistema: rijetko - kardiomiopatija.

Iz respiratornog sistema: ponekad - kratak dah; rijetko - kašalj.

Iz gastrointestinalnog trakta: vrlo često – mučnina; često - povraćanje, bol u gornjem dijelu abdomena, proljev; ponekad - nadutost; rijetko - pigmentacija oralne sluznice, poremećaj okusa, dispepsija.

Iz jetre i pankreasa: često - povećane razine bilirubina i aktivnosti jetrenih enzima; rijetko - teška hepatomegalija sa steatozom; pankreatitis.

Sa kože i njenih dodataka: ponekad - kožni osip (osim urtikarije), svrab; rijetko - pigmentacija noktiju i kože, urtikarija, pojačano znojenje.

Sa strane mišićno-koštanog sistema: često – mijalgija; ponekad - miopatija.

Iz urinarnog sistema: rijetko - učestalo mokrenje.

Iz endokrinog sistema: rijetko: ginekomastija.

Ostalo: često - malaksalost; ponekad - groznica, generalizirani bolni sindrom, astenija; rijetko - zimica, bol u grudima, sindrom sličan gripi.

Postoji iskustvo u propisivanju Retrovir rastvora za intravensku primjenu u trajanju od 2 do 12 sedmica. Najčešći neželjeni efekti bili su anemija, leukopenija, neutropenija, a ponekad i lokalne reakcije.

Neželjene reakcije koje se javljaju prilikom upotrebe Retrovira za sprječavanje prijenosa HIV infekcije s majke na fetus. Trudnice dobro podnose Retrovir u preporučenim dozama. Kod djece se opaža smanjenje razine hemoglobina, što, međutim, ne zahtijeva transfuziju krvi. Anemija nestaje 6 sedmica nakon završetka terapije Retrovirom.

Predoziranje

Simptomi Mogući osjećaj umora, glavobolja, povraćanje; vrlo rijetko - promjene parametara krvi. Postoji jedan izvještaj o predoziranju nepoznatom količinom zidovudina, gdje je koncentracija zidovudina u krvi bila 16 puta veća od uobičajene terapijske koncentracije, međutim nije bilo kliničkih, biohemijskih ili hematoloških simptoma.

Kada se u kliničkim studijama koristila maksimalna doza od 7,5 mg/kg tjelesne težine infuzijom svaka 4 sata tokom 2 tjedna, jedan od 5 pacijenata je doživio anksioznost, a preostala 4 pacijenta nisu razvila nikakve nuspojave.

Liječenje Simptomatska terapija. Hemodijaliza i peritonealna dijaliza nisu visoko efikasne u uklanjanju zidovudina iz organizma, ali pospješuju uklanjanje njegovog metabolita glukuronida.

Interakcija s drugim lijekovima i druge vrste interakcija Zidovudin se prvenstveno izlučuje kao neaktivni metabolit, koji je glukuronidni konjugat koji se formira u jetri. Lijekovi sa sličnim putem eliminacije mogu potencijalno inhibirati metabolizam zidovudina.

Zidovudin se koristi u kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji zajedno sa drugim nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze i lekovima iz drugih grupa (inhibitori proteaze, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze).

Dolje navedenu listu interakcija ne treba smatrati iscrpnom, ali su tipične za lijekove koji zahtijevaju opreznu primjenu sa zidovudinom.

Lamivudin: Postoji umjereno povećanje Cmax (28%) zidovudina kada se koristi istovremeno s lamivudinom, međutim, ukupna izloženost (AUC) se ne mijenja. Zidovudin nema uticaja na farmakokinetiku lamivudina.

Fenitoin: uz istovremenu primjenu Retrovira s fenitoinom, koncentracija potonjeg u krvnoj plazmi se smanjuje; Prilikom primjene ove kombinacije treba pratiti koncentraciju fenitoina u plazmi.

Probenecid: smanjuje glukuronidaciju i povećava srednji poluvijek i AUC zidovudina. Bubrežno izlučivanje glukuronida i samog zidovudina je smanjeno u prisustvu probenecida.

Atovaquone: Zidovudin ne utiče na farmakokinetičke parametre atovakuna. Atovahon usporava transformaciju zidovudina u derivat glukuronida (AUC zidovudina u stanju dinamičke ravnoteže povećava se za 33%, a maksimalne koncentracije glukuronida smanjuju se za 19%). Malo je vjerovatno da će se sigurnosni profil zidovudina promijeniti pri dozama zidovudina od 500 ili 600 mg/dan kada se kombinuje sa atovakunom tokom tri sedmice. Ako je neophodna dugotrajna kombinovana upotreba ovih lekova, preporučuje se pažljivo praćenje kliničkog stanja pacijenta.

Klaritromicin: smanjuje apsorpciju zidovudina. Interval između doziranja treba da bude najmanje 2 sata.

Ribavirin: Nukleozidni analog ribavirin je antagonist zidovudina i njihovu kombinaciju treba izbjegavati.

Rifampicin: Kombinacija Retrovira i rifampicina dovodi do smanjenja AUC zidovudina za 48% ± 34%, ali klinički značaj ove promjene nije poznat.

Stavudin: Zidovudin može inhibirati intracelularnu fosforilaciju stavudina.

Valproična kiselina, flukonazol i metadon smanjuju klirens zidovudina, što povećava njegovu sistemsku izloženost.

Ostalo: acetilsalicilna kiselina, kodein, metadon, morfijum, indometacin, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, cimetidin, klofibrat, dapson, izoprinozin mogu interferirati sa metabolizmom zidovudina putem kompetitivne inhibicije mikro-zidovubola ili kompetitivne supresijske inhibicije likuverona. Mogućnosti primjene ovih lijekova u kombinaciji s Retrovirom, posebno uz dugotrajnu terapiju, treba pristupati s oprezom. Kombinacija Retrovira, posebno u hitnom liječenju, s potencijalno nefrotoksičnim i mijelotoksičnim lijekovima (na primjer, pentamidin, dapson, pirimetamin, kotrimoksazol, amfotericin, flucitozin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin, povećava rizik od razvoja adverznog adversina) reakcije na Retrovir. Neophodno je praćenje funkcije bubrega i krvne slike; ako je potrebno, smanjiti dozu lijekova.

Posebne upute Terapiju Retrovirom treba da sprovodi lekar sa iskustvom u njezi pacijenata zaraženih HIV-om.

Pacijente treba informisati o opasnostima istovremene primjene Retrovira s lijekovima bez recepta i da primjena Retrovira ne sprječava infekciju HIV-om seksualnim kontaktom ili putem zaražene krvi. Potrebne su odgovarajuće sigurnosne mjere.

Hitna profilaksa u slučaju verovatne infekcije Prema međunarodnim preporukama, u slučaju mogućeg kontakta sa HIV-om zaraženim materijalom (krv, druge tečnosti), hitno je potrebno propisati kombinovanu terapiju zidovudinom i lamivudinom u roku od 1-2 sata od trenutka infekcija. U slučaju visokog rizika od infekcije, u režim liječenja treba uključiti lijek iz grupe inhibitora proteaze. Profilaktički tretman se preporučuje u trajanju od 4 sedmice. Unatoč brzom početku liječenja antiretrovirusnim lijekovima, ne može se isključiti razvoj serokonverzije.

Simptomi koji se pogrešno smatraju neželjenim reakcijama na Retrovir mogu biti manifestacija osnovne bolesti ili reakcija na uzimanje drugih lijekova koji se koriste za liječenje HIV infekcije. Odnos između razvijenih simptoma i dejstva Retrovira često je vrlo teško utvrditi, posebno sa uznapredovalom kliničkom slikom HIV infekcije. U takvim slučajevima moguće je smanjiti dozu lijeka ili ga prekinuti.

Retrovir ne liječi HIV infekciju i pacijenti ostaju u riziku od razvoja potpuno razvijene bolesti sa imunosupresijom i pojavom oportunističkih infekcija i malignih neoplazmi. Za AIDS, Retrovir smanjuje rizik od razvoja oportunističkih infekcija, ali ne smanjuje rizik od razvoja limfoma. Trudnice koje razmatraju upotrebu Retrovir-a tokom trudnoće za sprečavanje prenošenja HIV-a na fetus treba da budu obaveštene o riziku od infekcije fetusa, uprkos terapiji.

Primjena kod djece mlađe od 3 mjeseca Preporučuje se oprez pri propisivanju infuzionog doznog oblika Retrovira pacijentima mlađim od 3 mjeseca, jer Ograničeni podaci ne dopuštaju nam da formuliramo jasne preporuke o režimu doziranja lijeka.

Nuspojave iz hematopoetskog sistema Anemija (obično opažena 6 sedmica nakon početka primjene Retrovira, ali se ponekad može razviti i ranije), neutropenija (obično se razvija 4 sedmice nakon početka liječenja Retrovirom, ali se ponekad javlja ranije), leukopenija (obično sekundarno neutropenija) može se javiti kod pacijenata sa uznapredovalom kliničkom slikom HIV infekcije, koji primaju Retrovir, posebno u visokim dozama (1200 mg-1500 mg/dan), i koji imaju smanjenu hematopoezu koštane srži prije liječenja.

Prilikom uzimanja Retrovira kod pacijenata sa uznapredovalom kliničkom slikom HIV infekcije, potrebno je pratiti krvne pretrage najmanje jednom sedmično tokom prva 3 mjeseca terapije, a zatim mjesečno. U ranoj fazi AIDS-a (kada je hematopoeza koštane srži još uvijek u granicama normale) rijetko se razvijaju neželjene reakcije iz krvi, pa se krvne pretrage rade rjeđe, ovisno o općem stanju bolesnika, jednom u 1-3 mjeseca.

Ako se sadržaj hemoglobina smanji na 75-90 g/l (4,65-5,59 mmol/l), broj neutrofila se smanji na 0,75-1,0x109/l, dnevnu dozu Retrovira treba smanjiti dok se krvna slika ne obnovi; ili Retrovir se prekida na 2-4 sedmice dok se krvna slika ne obnovi. Obično se krvna slika normalizira nakon 2 sedmice, nakon čega se Retrovir u smanjenoj dozi može ponovno propisati. Unatoč smanjenju doze Retrovira, teška anemija može zahtijevati transfuziju krvi.

Laktacidoza i teška hepatomegalija sa steatozom. Ove komplikacije mogu biti fatalne i kod mono- i multikomponentne terapije zidovudinom. Klinički znakovi ovih komplikacija mogu uključivati ​​slabost, anoreksiju, neočekivani gubitak težine, gastrointestinalne simptome i respiratorne simptome (dispneja i tahipneja). Upozorenje o riziku od ovih stanja treba dati svaki put kada se propisuje zidovudin, ali je posebno važno upozoriti pacijente sa faktorima rizika za oboljenje jetre. Rizik od razvoja ovih komplikacija se povećava kod žena. Zidovudin treba prekinuti u svim slučajevima kliničkih ili laboratorijskih znakova laktacidoze ili toksičnosti jetre.

Preraspodjela potkožnog masnog tkiva Preraspodjela/akumulacija potkožnog masnog tkiva, uključujući opću gojaznost, povećanu masnoću u stražnjem dijelu vrata („bivolja grba“), gubitak masnog tkiva na periferiji, na licu, ginekomastiju, povećanje serumskih lipida i glukoze u krvi. zabilježeno iu kombinaciji i odvojeno kod nekih pacijenata koji primaju kombiniranu antiretrovirusnu terapiju.

Iako se ranije smatralo da su svi lijekovi u klasama inhibitora proteaze (PI) i inhibitora nukleozidne reverzne transkriptaze (NRTI) povezani s jednim ili više specifičnih nuspojava povezanih s uobičajenim sindromom koji se često naziva lipodistrofija, novi podaci pokazuju da postoji razlika rizik od razvoja ovog sindroma između određenih predstavnika terapijskih klasa.

Osim toga, sindrom lipodistrofije ima multifaktorsku etiologiju; na primjer, faktori kao što su stadijum HIV infekcije, poodmakla dob pacijenta i trajanje antiretrovirusne terapije igraju važnu, možda i potencirajuću ulogu.

Dugoročne posljedice ovih pojava su trenutno nepoznate.

Klinička evaluacija bi trebala uključivati ​​fizički pregled kako bi se procijenila prisutnost preraspodjele potkožne masti. Treba preporučiti testiranje lipida u serumu i glukoze u krvi. Poremećaje lipida treba liječiti prema kliničkim indikacijama.

Sindrom imunološke rekonstitucije

Kod pacijenata zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom na početku antiretrovirusne terapije (APT) može doći do pogoršanja upalnog procesa u pozadini asimptomatske ili indolentne oportunističke infekcije, što može uzrokovati ozbiljno pogoršanje stanja ili pogoršanje simptoma. Obično su takve reakcije opisane u prvim sedmicama ili mjesecima od početka APT-a. Najznačajniji primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirana i/ili fokalna mikobakterijska infekcija i Pneumocystis pneumonia (P. carinii). Sve simptome upale treba odmah identificirati i započeti liječenje kada je to potrebno.

Terapija zračenjem pojačava mijelosupresivni efekat zidovudina.

Uticaj na sposobnost upravljanja automobilom/mašinama Uticaj Retrovira na sposobnost upravljanja automobilom/mašinama nije proučavan. Međutim, na osnovu farmakokinetike lijeka malo je vjerojatan neželjeni učinak na ove sposobnosti. Međutim, prilikom odlučivanja o sposobnosti upravljanja automobilom/mašinama, treba imati u vidu stanje pacijenta i mogućnost razvoja neželjenih reakcija (vrtoglavica, pospanost, letargija, konvulzije) prilikom uzimanja Retrovira.

Uslovi skladištenja Na temperaturi ne višoj od 30°C na mestu zaštićenom od svetlosti.

Čuvati van domašaja djece.

medi.ru

Lijek "Retrovir" - upute za uporabu, opis i recenzije

Liječenje HIV infekcije kao dio kombinovane antiretrovirusne terapije kod djece i odraslih; smanjenje učestalosti transplacentalnog prijenosa HIV-a sa majke na fetus.

rastvor za infuziju 200 mg/20 ml; boca (boca) 20 ml, kutija (kutija) 5;

Prosječni T1/2, srednji ukupni klirens i volumen distribucije su 1,1 sat, 27,1 ml/min/kg i 1,6 l/kg, respektivno. Bubrežni klirens zidovudina je mnogo veći od klirensa kreatinina, što ukazuje na njegovu preferencijalnu eliminaciju tubularnom sekrecijom. 5"-glukuronid zidovudina je glavni metabolit, određen i u plazmi i u urinu i čini približno 50-80% doze lijeka, koja se izlučuje preko bubrega. Intravenskom primjenom lijeka nastaje metabolit 3" aminokiselina. Formira se -3"-deoksitidimin. deca preko 5-6 meseci starosti, farmakokinetički parametri su slični onima kod odraslih. Kada se uzima oralno, dobro se apsorbuje iz creva, bioraspoloživost je 60-74% (u proseku 65%) Nakon oralne primjene otopine Retrovir u dozi od 120 mg/m2 površine tijela i 180 mg/m2, nivo prosječne ravnotežne maksimalne koncentracije je 4,45 i 7,7 μM (ili 1,19 i 2,06 μg/ml). Nakon IV infuzije na doza od 80 mg/m2, 120 mg/m2 i 160 mg/m2 je 1,46, 2,26 i 2,96 mcg/ml.Prosječni T1/2 i ukupni klirens su 1,5 sati i 30,9 ml/min/kg, respektivno. metabolit je 5 "- glukuronid. Nakon intravenske primjene, 29% doze lijeka izlučuje se nepromijenjeno u urinu, a 45% doze se izlučuje kao glukuronid. Kod novorođenčadi mlađe od 14 dana dolazi do smanjenja bioraspoloživosti, smanjenog klirensa i produženja T1/2. 2-4 sata nakon oralne primjene kod odraslih nema glukuronidacije zidovudina s naknadnim povećanjem njegovog prosječnog omjera koncentracija zidovudina u likvoru i plazmi je 0,5, a kod djece nakon 0,5-4 sata je 0,52-0,85 . Nema znakova akumulacije zidovudina u trudnica, a njegova farmakokinetika je slična onima kod netrudnica. Zidovudin prolazi kroz placentu i otkriva se u amnionskoj tečnosti i krvi fetusa. Koncentracija zidovudina u plazmi kod djece pri porođaju je ista kao i kod majki tokom porođaja.Nalazi se u sjemenu i majčinom mlijeku (nakon pojedinačne doze od 200 mg, prosječna koncentracija u mlijeku odgovara onoj u serumu). Vezivanje lijeka za proteine ​​plazme je 34-38%. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, koncentracija zidovudina u plazmi je povećana za 50% u odnosu na njegovu koncentraciju kod pacijenata bez oštećenja bubrega. Sistemska izloženost lijeku (definirana kao površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme) povećana je za 100%; T1/2 je značajno oštećen. Kod zatajenja bubrega uočena je značajna akumulacija glavnog metabolita glukuronida, ali nisu uočeni znakovi toksičnosti. Hemo- i peritonealna dijaliza ne utiču na eliminaciju zidovudina, dok je izlučivanje glukuronida pojačano.

U slučaju zatajenja jetre, može se primijetiti akumulacija zidovudina zbog smanjene glukuronidacije (potrebno je prilagoditi dozu).

Prije 14 sedmica trudnoće, primjena je moguća samo ako očekivani učinak terapije premašuje potencijalni rizik za fetus. Za vrijeme liječenja treba prekinuti dojenje.

Preosjetljivost na komponente lijeka, neutropenija (broj neutrofila manji od 0,75 109/l); smanjen sadržaj hemoglobina (manje od 75 g/l ili 4,65 mmol/l), dječja dob (do 3 mjeseca).

S oprezom: inhibicija hematopoeze koštane srži, nedostatak vitamina B12 i folne kiseline, zatajenje jetre.

Iz hematopoetskog sistema: >1/100-1/1000-1/10 - glavobolja; >1/100-1/10000-1/10000-1/1000-1/10000-1/10 - mučnina; >1/100-1/1000-1/10000-1/100-1/10000-1/1000-1/10000-1/100-1/100-1/10000-1/10000-1/100-1 /1000-1/10000-

Opis

Prozirna, svijetložuta otopina s karakterističnim mirisom jagode.

Compound

Aktivna supstanca: zidovudin 50,0 mg/5 ml.

Pomoćne tvari: hidrogenizovani glukozni sirup E965, glicerin, bezvodna limunska kiselina, natrijum benzoat, natrijum saharin E954, aroma jagode, aroma bijelog šećera, prečišćena voda.

Farmakoterapijska grupa

Antivirusna sredstva za sistemsku upotrebu. Nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze. KodATX: J05AF01.

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika

Mehanizam djelovanja:

Zidovudin je antivirusno sredstvo visoke aktivnosti in vitro protiv retrovirusa, uključujući virus humane imunodeficijencije (HIV).

Zidovudin se podvrgava fosforilaciji kako u inficiranim tako iu netaknutim stanicama kako bi se formirao monofosfat putem ćelijske timidin kinaze. Naknadna fosforilacija zidovudin monofosfata u zidovudin difosfat, a zatim u zidovudin trifosfat katalizira ćelijska timidilat kinaza, odnosno nespecifične kinaze. Zidovudin trifosfat djeluje kao inhibitor i supstrat za virusnu reverznu transkriptazu. Formiranje provirusne DNK blokira se ugradnjom zidovudin monofosfata u njegov lanac, što dovodi do prekida lanca. Konkurencija zidovudin trifosfata za HIV reverznu transkriptazu je približno 100 puta jača nego za ćelijsku ljudsku DNK polimerazu a.

Klinička virusologija:

Proučavanje veze između osjetljivosti HIV-a na zidovudin in vitro a klinički odgovor na terapiju se nastavlja. Testovi osjetljivosti in vitro nisu standardizovani, tako da rezultati mogu varirati u zavisnosti od metodoloških faktora. Smanjena osjetljivost in vitro na zidovudin je uočeno kod izolata HIV-a kod pacijenata koji su primali dugotrajnu terapiju Retrovirom. Dostupni dokazi sugeriraju da je u ranoj HIV bolesti učestalost i obim smanjene osjetljivosti in vitro su značajno inferiorni u odnosu na ove pokazatelje u fazi progresivne bolesti.

Smanjena osjetljivost zbog pojave sojeva rezistentnih na zidovudin ograničava kliničku korist monoterapije zidovudinom. Podaci o krajnjim tačkama kliničkih ispitivanja ukazuju na to da primjena zidovudina, posebno u kombinaciji s lamivudinom, ali i didanozinom ili zalcitabinom, dovodi do značajnog smanjenja rizika od progresije bolesti i smrtnosti. Pokazalo se da upotreba inhibitora proteaze u kombinaciji sa zidovudinom i lamivudinom, u poređenju sa dvostrukom kombinacijom, daje dodatnu korist u smislu usporavanja progresije bolesti i poboljšanja preživljavanja.

Istraživanja su u toku in vitro proučavati antivirusno djelovanje kombinacija antiretrovirusnih lijekova. Kliničke studije i istraživanja in vitro zidovudin u kombinaciji s lamivudinom pokazao je da izolati virusa rezistentnih na zidovudin postaju osjetljivi na zidovudin dok istovremeno stiču rezistenciju na lamivudin. Osim toga, postoje klinički dokazi da upotreba kombinacije zidovudina i lamivudina odgađa pojavu rezistencije na zidovudin kod pacijenata koji prethodno nisu primali antiretrovirusnu terapiju.

In vitro nije bilo antagonizma antivirusne aktivnosti zidovudina u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (testiranje je obavljeno na abakavir, didanozin, lamivudin i interferon-α).

Razvoj rezistencije na analoge timidina (zidovudin je jedan od njih) je dobro proučavan i javlja se kao rezultat postepenog nakupljanja do 6 specifičnih mutacija u kodonima 41, 67, 70, 210, 215 i 219 HIV reverzne transkriptaze. . Virusi stiču fenotipsku otpornost na analoge timidina kao rezultat kombinovanih mutacija kodona 41 i 215 ili akumulacije najmanje 4 od 6 mutacija. Ove mutacije analoga timidina pojedinačno ne uzrokuju visok nivo unakrsne rezistencije na druge nukleozide, što omogućava upotrebu drugih inhibitora reverzne transkriptaze za dalje liječenje HIV infekcije.

Dvije vrste mutacija dovode do razvoja višestruke rezistencije na lijekove.

U jednom slučaju se javljaju mutacije u kodonima 62, 75, 77, 116 i 151 HIV reverzne transkriptaze, au drugom slučaju govorimo o T69S mutaciji sa ubacivanjem 6 parova dušičnih baza u ovu poziciju, koju prati pojava fenotipske rezistencije na zidovudin, kao i na druge nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Obje vrste ovih mutacija značajno ograničavaju terapijske mogućnosti za HIV infekciju.

Američko kliničko ispitivanje ACTGO76 objavilo je da je Retrovir bio efikasan u smanjenju prijenosa HIV-1 sa majke na fetus (stope incidencije: 23% placebo, 8% zidovudin) kada se primjenjuje (100 mg pet puta dnevno) kod HIV pozitivnih trudnica. (od 14. do 34. nedelje trudnoće), kao i kod njihove novorođenčadi (2 mg/kg svakih 6 sati) do navršenih 6 nedelja starosti. U kratkoročnom kliničkom ispitivanju CDC-a iz 1998. na Tajlandu, upotreba samog Retrovira (300 mg oralno dva puta dnevno) od 36. sedmice trudnoće do porođaja također je pokazala smanjenje incidencije porodičnog prijenosa HIV-a (stope incidencije: 19% - u placebo grupi, 9% - u grupi na zidovudinu). Ovi podaci, kao i objavljeni rezultati studije u kojoj se porede režimi doziranja zidovudina koji imaju za cilj prevenciju porodičnog prenosa HIV-a, sugerišu da je kraće trajanje terapije kod majke (od 36. nedelje gestacije) inferiorno u odnosu na duže trajanje terapije kod majke (od 14 nedelja). gestacije). 1. do 34. sedmice) u smislu smanjenja perinatalne transmisije HIV-a.

Farmakokinetika

Adults Suction

Zidovudin se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta; na svim ispitivanim nivoima doze, bioraspoloživost je bila 60-70%. U studiji bioekvivalencije, srednje vrijednosti u stanju dinamičke ravnoteže (CV%) Cmax, Cmin i AUC dobivene kod 16 pacijenata koji su primali zidovudin tablete od 300 mg dva puta dnevno bile su 8,57 (54%) µmol (2,29 μg/ml), 0,08 (96%) μmol (0,02 μg/ml) i 8,39 (40%) h*μmol (2,24 h*μg/ml).

Distribucija

U studijama u kojima je Retrovir primijenjen intravenozno, srednje terminalno poluvrijeme eliminacije u plazmi bilo je 1,1 sat, srednji ukupni klirens bio je 27,1 ml/min/kg, a prividni volumen distribucije bio je 1,6 L/kg.

Kod odraslih prosječan odnos koncentracija zidovudina u likvoru i plazmi 2-4 sata nakon primjene bio je oko 0,5. Dostupni podaci ukazuju da zidovudin prolazi kroz placentu u amnionsku tečnost i krv fetusa. Zidovudin se otkriva u sjemenoj tekućini i majčinom mlijeku.

Vezivanje za proteine ​​plazme je relativno nisko (34-38%), interakcije lijekova zbog pomjeranja sa mjesta vezivanja izgledaju malo vjerovatne.

Metabolizam

Zidovudin se prvenstveno eliminira hepatičnom konjugacijom kako bi se formirao neaktivni glukuronidirani metabolit. Zidovudin 5'-glukuronid je glavni konačni metabolit zidovudina, određen i u plazmi i u urinu i čini približno 50-80% doze lijeka, koji se izlučuje bubrezima. 3'-amino-3'-deoksitimidin je identificiran kao metabolit zidovudina kada se primjenjuje intravenozno.

Odstranjivanje

Bubrežni klirens zidovudina je mnogo veći od klirensa kreatinina, što ukazuje na značajnu ulogu tubularne sekrecije u njegovoj eliminaciji.

Djeca

Usisavanje

Kod djece iznad 5-6 mjeseci starosti, farmakokinetički parametri su slični onima kod odraslih. Zidovudin se dobro apsorbira iz crijeva; pri svim ispitivanim nivoima doze, bioraspoloživost je 60-74% sa prosječnom vrijednošću od 65%. Nakon primjene doze zidovudina od 120 mg/m2 i doze od 180 mg/m2 kao oralne otopine, maksimalne koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže bile su 4,45 μmol (1,19 μg/ml) i 7,7 μmol (2,06 μg/ml), respektivno. . Kada se koristi kod djece u dozama od 180 mg/m2 četiri puta dnevno, uočeni su indikatori sistemske izloženosti (24-satni AUC (površina ispod farmakokinetičke krivulje koncentracija-vrijeme) 40,0 h * μmol ili 10,7 h * μg / ml) bili su slični onima kod odraslih kada se koriste u dozama od 200 mg šest puta dnevno (40,7 h*µmol ili 10,9 h*µg/ml).

Distribucija

Kada se primjenjuje intravenozno, srednje terminalno poluvrijeme u plazmi bilo je 1,5 sati, a srednji ukupni klirens bio je 30,9 ml/min/kg.

U djece, prosječni odnos koncentracija zidovudina u likvoru i plazmi varirao je od 0,52 do 0,85 nakon 0,5-4 sata nakon oralne primjene i iznosio je 0,87 nakon 1-5 sati nakon jednosatne infuzije. Tokom dugotrajne intravenske infuzije, prosječan odnos koncentracija zidovudina u likvoru i plazmi u stanju ravnoteže bio je 0,24.

Metabolizam

Glavni metabolit je 5"-glukuronid. Kada se primjenjuje intravenozno, 29% doze se izlučuje u urinu nepromijenjeno, 45% u obliku glukuronida.

Odstranjivanje

Bubrežni klirens zidovudina je mnogo veći od klirensa kreatinina, što ukazuje na značajnu tubularnu sekreciju.

Farmakokinetički podaci pokazuju da je glukuronidacija zidovudina smanjena kod novorođenčadi i dojenčadi, što rezultira povećanom bioraspoloživosti, smanjenim klirensom i dužim poluživotom kod dojenčadi mlađe od 14 dana, nakon čega farmakokinetički parametri postaju slični onima kod odraslih.

Trudnoća

Farmakokinetička svojstva zidovudina proučavana su u studiji koja je uključivala osam žena u trećem trimestru trudnoće. Kako se gestacijska dob povećavala, nisu zabilježeni znaci akumulacije lijeka. Farmakokinetička svojstva zidovudina kada se koristi kod trudnica i netrudnica su slična. Zbog pasivnog prodiranja lijeka kroz placentu, koncentracija zidovudina u plazmi kod djece na rođenju je ista kao i kod njihovih majki u vrijeme rođenja.

Stariji pacijenti

Nema podataka o farmakokinetici zidovudina kod starijih pacijenata.

Kod pacijenata s teškim oštećenjem bubrega, klirens zidovudina nakon oralne primjene bio je približno 50% klirensa kod zdravih dobrovoljaca bez oštećenja bubrega. Hemodijaliza i peritonealna dijaliza ne utiču na izlučivanje zidovudina, dok se izlučivanje neaktivnog zidovudin glukuronida povećava (videti odeljak „Način primene i doziranje“).

Postoje ograničeni podaci o farmakokinetici zidovudina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio "Način primjene i doziranje").

Indikacije za upotrebu

Oblici doziranja Retrovir za oralnu primjenu indicirani su za primjenu kao dio kombinovane antivirusne terapije za HIV infekciju kod odraslih i djece.

Hemoprofilaksa sa Retrovirom indicirana je za HIV pozitivne trudnice (sa gestacijskom dobi većom od 14 sedmica) kako bi se spriječio transplacentalni prijenos HIV-a sa majke na fetus i za primarnu prevenciju HIV infekcije kod novorođenčadi.

Uputstvo za upotrebu i doziranje

Retrovir prepisuju ljekari sa iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Odrasli i adolescenti težine najmanje 30 kg:

Djeca težine 9 kg ili više, ali manje od 30 kg:

Djeca težine 4 kg ili više, ali manje od 9 kg:

Doze za sprečavanje prenošenja HIV-a sa majke na fetus:

Trudnicama starijim od 14 sedmica trudnoće preporučuje se oralno prepisivanje Retrovira prije početka porođaja u dozi od 500 mg/dan (100 mg 5 puta dnevno). Tokom porođaja i porođaja, Retrovir treba primijeniti intravenozno u dozi od 2 mg/kg tjelesne težine tokom jednog sata, nakon čega slijedi kontinuirana intravenska infuzija brzinom od 1 mg/kg/h dok se pupčana vrpca ne stegne.

Novorođenčadima se propisuje Retrovir u dozi od 2 mg/kg tjelesne težine svakih 6 sati, počevši od prvih 12 sati nakon rođenja i nastavljajući do 6 sedmica starosti (na primjer, novorođenčetu težine 3 kg treba dati 0,6 ml oralne otopine svakih 6 sati). Ako je lijek nemoguće primijeniti oralno novorođenčadi, Retrovir treba primijeniti intravenskom infuzijom u dozi od 1,5 mg/kg tjelesne težine tijekom 30 minuta svakih 6 sati.

Zbog potrebe da se oralni rastvor daje u malim količinama, doze za novorođenčad treba pažljivo izračunati. Za precizno doziranje, komplet za novorođenčad uključuje špric od 1 ml.

Ako je planiran carski rez, infuziju treba započeti 4 sata prije operacije. U slučaju lažnih porođajnih kontrakcija, trebate prestati primjenjivati ​​Retrovir u obliku infuzije i nastaviti sa oralnom primjenom.

Prilagodba doze za neželjene reakcije hematopoeze:

Kod pacijenata kod kojih se nivo hemoglobina ili broj neutrofila smanji na klinički značajne nivoe, treba razmotriti zamjenu zidovudina. Treba isključiti druge potencijalne uzroke anemije ili neutropenije. Ako alternativne mogućnosti liječenja nisu dostupne, razmislite o smanjenju doze Netrovira ili prekidu terapije (pogledajte dijelove „Kontraindikacije“ i „Mjere opreza“).

Stariji pacijenti

Farmakokinetika zidovudina kod pacijenata starijih od 65 godina nije proučavana i nisu dobijeni specifični podaci. Međutim, s obzirom na starosnu opadanje bubrežne funkcije i moguće promjene parametara periferne krvi, kod takvih pacijenata je potreban poseban oprez pri propisivanju Retrovir-a i odgovarajuće praćenje prije i za vrijeme liječenja Retrovir-om.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Kod teškog oštećenja bubrega (klirens kreatinina

Pacijenti s disfunkcijom jetre

Podaci dobiveni kod pacijenata s cirozom ukazuju da kod pacijenata sa zatajenjem jetre može doći do akumulacije zidovudina zbog smanjene glukuronidacije, te stoga može biti potrebno prilagođavanje doze, međutim, zbog velike varijabilnosti u izloženosti zidovudinu kod pacijenata s oštećenom funkcijom jetre od umjerene do teških, nije moguće dati precizne preporuke o režimu doziranja. Ako praćenje koncentracije zidovudina u plazmi nije moguće, liječnik treba obratiti posebnu pažnju na kliničke znakove netolerancije na lijek, posebno nuspojave hematopoeze (anemija, leukopenija, neutropenija) i, ako je potrebno, prilagoditi dozu i/ili povećati interval između doza (vidi odjeljak "Mjere opreza"),

Kontraindikacije

Oblici doziranja Retrovira za oralnu primjenu kontraindicirani su kod pacijenata s preosjetljivošću na zidovudin ili bilo koju drugu komponentu lijeka.

Oralni oblici doziranja Retrovira nisu indicirani za pacijente s abnormalno niskim brojem neutrofila (manji od 0,75 × 109/L) ili abnormalno niskim nivoom hemoglobina (manjim od 75 g/L).

Retrovir je kontraindiciran za primjenu kod novorođenčadi s hiperbilirubinemijom koja zahtijeva liječenje drugim metodama osim fototerapije, kao i kod novorođenčadi kod kojih je nivo transaminaza veći od 5 puta iznad gornje granice normale.

Nuspojava

Neželjene reakcije koje se javljaju tokom liječenja Retrovirom su iste kod djece i odraslih.

Najozbiljnije nuspojave uključuju anemiju (možda će biti potrebna transfuzija krvi), neutropeniju i leukopeniju. Ove reakcije se češće razvijaju kada se koriste visoke doze (1200-1500 mg dnevno) i kod pacijenata sa uznapredovalim stadijumom HIV infekcije (posebno sa niskom rezervom koštane srži na početku terapije) i kod pacijenata sa brojem CD4 ćelija manjim od 100/mm3 . U tom slučaju može biti potrebno smanjiti dozu ili prekinuti terapiju (vidjeti dio „Mjere opreza“).

Neutropenija je također češće uočena kod pacijenata sa smanjenim razinama neutrofila, hemoglobina i vitamina B12 u vrijeme početka terapije Retrovirom.

Za procjenu učestalosti pojave neželjenih reakcija korištene su sljedeće gradacije: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100,

Coaspekte hematopoeze i limfni sistem: često - anemija, neutropenija i leukopenija; manje često – trombocitopenija i pancitopenija (sa hipoplazijom koštane srži); rijetko - prava aplazija eritrocita; vrlo rijetko - aplastična anemija.

Sa strane metabolizma i ishrane: rijetko - laktacidoza u odsustvu hipoksemije, anoreksija.

Costrane centralne i periferni nervni sistemi: vrlo često - glavobolja; često - vrtoglavica; rijetko - nesanica, parestezija, pospanost, smanjena brzina razmišljanja, konvulzije.

Mentalni poremećaji: rijetko - anksioznost, depresija.

Costrane kardiovaskularni sistemi: rijetko - kardiomiopatija.

Coaspekti respiratornog sistema i grudnih organa: rijetko - otežano disanje; rijetko - kašalj.

Costrane gastrointestinalnog trakta: vrlo često - mučnina; često - povraćanje, bol u trbuhu, dijareja; rijetko - nadutost; rijetko - pankreatitis; pigmentacija oralne sluznice, poremećaj okusa, dispepsija.

Costrane jetre i žučnih puteva: često - povećane razine bilirubina i aktivnosti jetrenih enzima; rijetko - disfunkcija jetre, kao što je teška hepatomegalija sa steatozom.

Costrane kože i potkožno masno tkivo: manje često - osip, svrbež kože; rijetko - pigmentacija noktiju i kože, urtikarija, pojačano znojenje.

Costrane mišićno-koštanog sistema: često - mijalgija; retko - miopatija.

Costrane urinarnog sistema: rijetko - učestalo mokrenje.

Costrane genitalija i mliječne žlijezde: rijetko - ginekomastija.

Opće i lokalne reakcije: često - malaksalost; manje često - groznica, generalizirani bolni sindrom, astenija; rijetko - zimica, bol u grudima, sindrom sličan gripi.

Rezultati i placebom kontroliranih i otvorenih kliničkih studija ukazuju na to da se učestalost mučnine i drugih često prijavljenih nuspojava stalno smanjuje tokom prvih nekoliko sedmica upotrebe Retrovira.

Nuspojave koje se javljaju kada se Retrovir koristi za sprečavanje prenošenja HIV infekcije sa majke na fetus

U placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju, ukupne nuspojave i laboratorijske abnormalnosti uočene kod žena u grupi sa Retrovirom i u grupi koja je primala placebo bile su slične. Međutim, u grupi žena koje su primale zidovudin češće se javljaju slučajevi blage i umjerene anemije prije porođaja.

U istoj studiji, koncentracije hemoglobina kod djece liječene Retrovirom za ovu indikaciju bile su nešto niže nego u placebo grupi, ali nije bila potrebna transfuzija krvi. Anemija se povukla u roku od 6 sedmica nakon prestanka uzimanja Retrovira. Ostale neželjene kliničke reakcije i abnormalnosti laboratorijskih testova uočene u grupi koja je primala Retrovir i placebo grupi su bile slične. Podaci o mogućim dugoročnim posljedicama izlaganja Retrovir as in utero, a nakon rođenja su odsutni.

Slučajevi laktacidoze (ponekad sa smrtnim ishodom), obično udružene s teškom hepatomegalijom i steatozom jetre, prijavljeni su pri primjeni zidovudina (vidjeti dio "Mjere opreza").

Liječenje zidovudinom može biti praćeno gubitkom potkožnog masnog tkiva, što je najuočljivije na licu, udovima i zadnjici. Bolesnike koji primaju Retrovir treba redovno ispitivati ​​i pregledati na znakove lipodistrofije. Ako se otkriju takvi znakovi, Retrovir treba prekinuti (pogledajte odjeljak "Mjere opreza").

Tijekom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja tjelesne težine i povećanja lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio Mjere opreza),

Pacijenti zaraženi HIV-om koji su ozbiljno imunokompromitovani u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (cART) mogu ispoljiti upalni odgovor na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije (vidjeti Mjere opreza).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa utvrđenim faktorima rizika kao što su uznapredovala infekcija HIV-om ili dugotrajni CART. Incidencija ovog neželjenog događaja nije poznata (pogledajte odjeljak „Mjere opreza“).

Predoziranje

Simptomi

Osim prijavljenih nuspojava kao što su umor, glavobolja, povraćanje i povremeni hematološki poremećaji, nisu identificirani specifični simptomi ili znaci akutnog predoziranja zidovudinom. Prijavljen je slučaj gutanja nepoznate količine zidovudina s naknadnim serumskim koncentracijama lijeka u skladu s predoziranjem većim od 17 g; međutim, nisu uočene kratkoročne kliničke, biohemijske i hematološke komplikacije.

Tretman

Neophodno je pažljivo praćenje toksičnosti kod pacijenata (videti odeljak „Neželjeni efekti”) i pružanje neophodne potporne terapije.

Hemodijaliza i peritonealna dijaliza nisu visoko efikasne u uklanjanju zidovudina iz organizma, ali pospješuju uklanjanje njegovog metabolita, zidovudin 5'-glukuronida.

Mere predostrožnosti

Iako se pokazalo da efikasna supresija virusa tokom antiretrovirusne terapije značajno smanjuje rizik od seksualnog prenošenja HIV-a, ne može se isključiti rezidualni rizik od prenošenja. Treba poduzeti mjere opreza u skladu s nacionalnim smjernicama.

Retrovir nije lijek za HIV infekciju ili AIDS. Pacijenti koji primaju Retrovir ili bilo koju drugu antiretrovirusnu terapiju mogu razviti oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije.

Kombinovanu upotrebu rifampicina ili stavudina sa zidovudinom treba izbegavati (videti odeljak „Interakcije sa drugim lekovima“).

Neželjene reakcije iz hematopoetskog sistema

Anemija (obično opažena nakon 6 sedmica od početka liječenja Retrovirom, ali se ponekad može razviti i ranije), neutropenija (obično se razvija nakon 4 sedmice od početka liječenja Retrovirom, ali se ponekad javlja ranije), leukopenija (obično sekundarna neutropenija) može se pojaviti kod pacijenata koji primaju Retrovir . Ove reakcije se češće javljaju kod primjene visokih doza lijeka (1200-1500 mg/dan) i kod pacijenata sa smanjenom hematopoezom koštane srži prije liječenja, posebno u uznapredovalim stadijumima HIV infekcije (vidjeti dio „Neželjeni efekti“).

Prilikom uzimanja lijeka Retrovir potrebno je pažljivo pratiti hematološke parametre. Kod pacijenata sa uznapredovalom kliničkom slikom HIV infekcije obično se preporučuje praćenje krvnih pretraga najmanje jednom u 2 nedelje tokom prva 3 meseca terapije, a zatim jednom mesečno. Uzimajući u obzir opće stanje pacijenta, analize krvi se mogu raditi rjeđe, na primjer, u intervalima od 1-3 mjeseca.

Ako se sadržaj hemoglobina smanji na 75-90 g/l ili se broj neutrofila smanji na 0,75-1,0 × 109/l, dnevna doza Retrovira može se smanjiti dok se krvna slika ne obnovi; alternativno, obnavljanje krvne slike može se postići kratkotrajnom (2-4 sedmice) prekidom liječenja. Oporavak funkcije koštane srži obično se opaža unutar 2 tjedna, nakon čega se Retrovir može ponovno propisati u smanjenoj dozi. Uprkos smanjenju doze Retrovira, teška anemija može zahtijevati transfuziju krvi (vidjeti dio „Kontraindikacije“).

Laktacidoza

Slučajevi laktacidoze, obično udružene s hepatomegalijom i steatozom jetre, prijavljeni su pri primjeni zidovudina. Rani simptomi (simptomatska hiperlaktatemija) uključuju benigne gastrointestinalne simptome (mučninu, povraćanje i bol u trbuhu), nespecifičnu nelagodu, gubitak apetita, gubitak težine, respiratorne simptome (ubrzo i/ili duboko disanje) ili neurološke simptome (uključujući motoričku slabost) .

Laktacidozu karakteriše visok mortalitet; može biti povezano sa pankreatitisom, zatajenjem jetre ili zatajenjem bubrega.

Razvoj laktacidoze uočen je po pravilu nakon jednog do dva ili više mjeseci terapije.

Zidovudin treba prekinuti ako postoji simptomatska hiperlaktatemija, metabolička acidoza/laktacidoza, progresivna hepatomegalija ili brzo rastući nivoi transaminaza.

Zidovudin treba primjenjivati ​​s oprezom kod pacijenata (posebno gojaznih žena) s hepatomegalijom, hepatitisom ili drugim poznatim faktorima rizika za oboljenje jetre i steatozu jetre (uključujući određene lijekove i alkohol). Posebna rizična grupa može uključivati ​​pacijente koji su istovremeno inficirani virusom hepatitisa C i koji primaju interferon alfa i ribavirin.

Pacijente sa visokim rizikom treba pažljivo pratiti.

Mitohondrijska disfunkcija nakon in utero izloženosti

Nukleotidni i nukleozidni analozi mogu uzrokovati različite stepene oštećenja mitohondrija, što je najizraženije kod stavudina, didanozina i zidovudina. Prijavljena je mitohondrijska disfunkcija kod HIV-negativnih novorođenčadi izloženih in utero i/ili postnatalno analozima nukleozida; Ovi izvještaji su se prvenstveno odnosili na režime koji sadrže zidovudin. Glavne nuspojave bile su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipasemija). Ove neželjene reakcije su u pravilu bile privremene. Također su rijetki izvještaji o odgođenim neurološkim poremećajima (hipertenzija, napadi, poremećaji ponašanja). Trenutno nije poznato da li su ove nuspojave reverzibilne. Mogućnost takvih reakcija treba razmotriti kod svakog djeteta koje je in utero izloženo nukleozidnim ili nukleotidnim analozima, a koje ima teške kliničke manifestacije nepoznate etiologije, posebno neurološka oštećenja. Ovi podaci ne mijenjaju postojeće preporuke za antiretrovirusno liječenje tokom trudnoće kako bi se spriječio vertikalni prijenos HIV-a.

Lipoatrofija

Liječenje zidovudinom može biti praćeno gubitkom potkožne masti zbog mitohondrijalne toksičnosti. Incidencija i težina lipoatrofije su povezane s ukupnom akumuliranom dozom. Ovaj gubitak masti, koji je najuočljiviji na licu, udovima i zadnjici, može biti nepovratan nakon prelaska na režim liječenja koji ne sadrži zidovudin. Tokom terapije zidovudinom i lijekovima koji sadrže zidovudin (Combivir i Trizivir), pacijente treba redovno pratiti na znakove lipoatrofije. Ako se sumnja na razvoj lipoatrofije, potrebno je prijeći na alternativnu terapiju.

Promjene tjelesne težine i metaboličkih parametara

Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne težine i povećanja nivoa lipida i glukoze u krvi. Ove promjene mogu biti dijelom posljedica kontrole bolesti i izbora načina života. U nekim slučajevima, postoje dokazi da je povećanje lipida u krvi povezano s liječenjem, dok nema značajnih dokaza da je povećanje tjelesne težine povezano sa specifičnim tretmanom. Praćenje lipida i glukoze u krvi treba obavljati u skladu sa prihvaćenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje metabolizma lipida treba liječiti u skladu s kliničkom slikom.

Bolest jetre

Stope klirensa zidovudina kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre bez ciroze su slične onima kod zdravih dobrovoljaca, tako da nije potrebno prilagođavanje doze zidovudina. Za pacijente sa umjerenim do teškim oboljenjem jetre nije moguće dati specifične preporuke za doziranje zbog uočene velike varijabilnosti u izloženosti zidovudinu, pa se stoga ne preporučuje primjena zidovudina kod ovih pacijenata.

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji primaju kombiniranu antiretrovirusnu terapiju su pod povećanim rizikom od razvoja potencijalno smrtonosnih nuspojava na jetri. Ako istovremeno propisujete antivirusne lijekove za liječenje hepatitisa B ili C, pogledajte i upute za njihovu upotrebu.

Kod pacijenata sa već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, incidencija disfunkcije jetre se povećava tokom kombinovane antiretrovirusne terapije. Takve pacijente treba pratiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Ako postoje znaci pogoršanja bolesti jetre, razmislite o obustavi ili prekidu liječenja kod ovih pacijenata (pogledajte Doziranje i primjena). Sindrom imunološke rekonstitucije

Kod pacijenata zaraženih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom, tokom započinjanja cART-a može doći do pogoršanja upalnog procesa u pozadini asimptomatske oportunističke infekcije ili njenih rezidualnih efekata, što može uzrokovati ozbiljno pogoršanje stanja ili pogoršanje simptoma. Obično su takve reakcije uočene u prvim sedmicama ili mjesecima od početka cART-a. Najznačajniji primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirana i/ili fokalna mikobakterijska infekcija i pneumocistična pneumonija (R.carinii). Svi simptomi upale moraju se odmah identificirati i po potrebi započeti liječenje. Bilo je i izvještaja o autoimunim poremećajima (npr. slučajevi Gravesove bolesti) koji su bili sekundarni nakon imunološke reaktivacije; međutim, vrijeme njihovog početka je varijabilnije i može se javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja. Pacijente treba upozoriti na istovremenu primjenu lijekova bez recepta ljekara (vidjeti dio „Interakcije s drugim lijekovima“).

Pacijenti sa rijetkim nasljednim stanjima intolerancije na fruktozu ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Primjena kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i jetre

Vidi odjeljak "Način primjene i doziranje".

Osteonekroza

Iako se etiologija osteonekroze smatra multifaktorskom (uključujući upotrebu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, prisustvo teške imunosupresije, povećan indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljeni posebno kod pacijenata s uznapredovalom HIV infekcijom i/ili dugotrajnim CART. Pacijenti treba da potraže medicinsku pomoć ako osete bolove u zglobovima, bolove, ukočenost ili poteškoće u kretanju.

Koinfekcija sa HIV-om i virusnim hepatitisom WITH

Interakcija s drugim lijekovima

Na osnovu ograničenih podataka, istodobna primjena zidovudina i rifampicina rezultirala je smanjenjem AUC zidovudina za 48%+34%. To može dovesti do djelomičnog ili potpunog gubitka djelotvornosti zidovudina. Kombinovanu upotrebu rifampicina i zidovudina treba izbegavati (videti odeljak „Mjere opreza“).

Kombinacija zidovudina i stavudina je antagonistička in vitro, tako da treba izbjegavati kombiniranu kliničku primjenu ovih lijekova (vidjeti dio "Mjere opreza").

Probenecid povećava AUC zidovudina za 106% (raspon od 100 do 170%). Pacijente koji primaju oba lijeka treba pomno pratiti zbog hematološke toksičnosti.

Postoji umjereno povećanje (28%) maksimalne koncentracije zidovudina (Cmax) kada se koristi istovremeno s lamivudinom, ali se ukupna izloženost (AUC) ne mijenja. Zidovudin nema uticaja na farmakokinetiku lamivudina.

Uz istovremenu primjenu Retrovira s fenitoinom, koncentracija potonjeg u krvnoj plazmi opada, međutim, visoka razina je zabilježena u jednog pacijenta. Prilikom primjene ove kombinacije treba pratiti koncentraciju fenotoina u plazmi.

Atovaquone: zidovudin ne utiče na farmakokinetičke parametre atovakona. Međutim, farmakokinetički podaci pokazuju da atovakon usporava transformaciju zidovudina u njegov glukuronidirani metabolit (AUC zidovudina u stanju dinamičke ravnoteže raste za 33%, a maksimalne koncentracije glukuronida smanjuju se za 19%). Malo je vjerovatno da će primjena zidovudina u dozama od 500 ili 600 mg/dan tijekom tri tjedna istovremeno s atovakonom za liječenje akutne pneumocistisne pneumonije dovesti do povećanja incidencije nuspojava povezanih s povećanom koncentracijom zidovudina u plazmi. Ako je neophodna dugotrajna kombinovana upotreba ovih lekova, preporučuje se pažljivo praćenje kliničkog stanja pacijenta.

Valproična kiselina, flukonazol ili metadon, kada se koriste istovremeno sa zidovudinom, povećavaju AUC zidovudina uz odgovarajuće smanjenje njegovog klirensa. Budući da su dostupni podaci ograničeni, klinički značaj ovih nalaza je nejasan; Međutim, ako se zidovudin koristi istovremeno s valproičnom kiselinom, flukonazolom ili metadonom, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih znakova toksičnosti zidovudina. Prijavljeno je pogoršanje anemije izazvane ribavirinom uz primjenu zidovudina kao dio režima liječenja HIV-a; tačan mehanizam ovog fenomena nije jasan. Ne preporučuje se istovremena primjena ribavirina i zidovudina zbog povećanog rizika od anemije (vidjeti dio "Mjere opreza"). Treba razmotriti zamjenu zidovudina kao dijela cART režima za postojeću anemiju. Ovo se čini posebno važnim kod pacijenata sa anemijom izazvanom zidovudinom u anamnezi.

Kombinacija Retrovira, posebno u hitnom liječenju, s potencijalno nefrotoksičnim i mijelotoksičnim lijekovima (na primjer, pentamidin za sistemsku primjenu, dapson, pirimetamin, ko-trimoksazol, amfotericin, flucitozin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinsubiblastin, doxor) povećava razvoja neželjenih reakcija na zidovudin Ako se takva kombinacija čini neophodnom, potrebno je posvetiti veću pažnju praćenju bubrežne funkcije i hematoloških parametara; ako je potrebno, doza lijekova se smanjuje.

Ograničeni podaci dobiveni iz kliničkih studija nisu otkrili značajno povećanje rizika od neželjenih reakcija na zidovudin kada se koristi u kombinaciji s kotrimoksazolom, pentamidinom u obliku aerosola, pirimetaminom i aciklovirom u profilaktičkim dozama.

Kada se koriste tablete klaritromicina, apsorpcija zidovudina je smanjena. Ovaj efekat se može eliminisati odvojenom primenom zidovudina i klaritromicina u razmaku od najmanje 2 sata.

U nedostatku studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

Trudnoća

Općenito, prilikom donošenja odluka o upotrebi antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije kod trudnica i za smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, treba uzeti podatke iz studija na životinjama, kao i podatke iz kliničkih studija na trudnicama. u obzir. Pokazalo se da upotreba zidovudina kod trudnica, kao i naknadno liječenje novorođenčadi, smanjuje učestalost prijenosa HIV-a s majke na dijete.

Postoji veliki broj podataka o primjeni zidovudina u trudnica (više od 3000 ishoda trudnoće pri primjeni lijeka u prvom tromjesečju i više od 3000 ishoda trudnoće pri primjeni lijeka u drugom i trećem tromjesečju), koji ukazuju na izostanak teratogene toksičnosti. Retrovir se može koristiti tokom trudnoće ako je klinički neophodno. Na osnovu velikog broja dobijenih podataka, može se zaključiti da su teratogeni efekti kod ljudi malo verovatni.

Studija na životinjama pronašla je dokaze reproduktivne toksičnosti povezane sa zidovudinom. Aktivni sastojak Retrovir-a može inhibirati ćelijsku replikaciju DNK. Jedna studija na životinjama pokazala je da je zidovudin transplacentalni kancerogen. Klinički značaj nalaza je nejasan. Pokazano je da Zidovudin prelazi placentnu barijeru kod ljudi.

Mitohondrijska disfunkcija: Pokazalo se da analozi nukleotida i nukleozida in vitro i in vivo uzrokuju različite stupnjeve oštećenja mitohondrija. Bilo je izvještaja o mitohondrijalnoj disfunkciji kod HIV-negativnih novorođenčadi čije su majke uzimale analoge nukleotida tokom trudnoće i perinatalnog perioda (vidjeti dio „Mjere opreza“).

Plodnost

Zidovudin ne utiče na plodnost kod mužjaka i ženki pacova koji primaju 450 mg/kg/dan oralno. Nema podataka o učinku Retrovira na reproduktivnu funkciju žena. Kod muškaraca, uzimanje Retrovira ne utiče na broj spermatozoida, njihovu morfologiju i pokretljivost.

Laktacija

Nakon primjene pojedinačne doze od 200 mg zidovudina kod žena zaraženih HIV-om, uočene su slične koncentracije lijeka u majčinom mlijeku i serumu. Žene koje žive sa HIV-om ne bi trebalo da doje ni pod kojim okolnostima kako bi izbegle prenošenje HIV-a.

Uticaj na sposobnost upravljanja automobilom/drugim mehanizmima

Učinak Retrovira na sposobnost upravljanja automobilom/mašinama nije ispitivan. Osim toga, štetni efekti na ove sposobnosti ne mogu se predvidjeti na osnovu farmakoloških svojstava lijeka. Međutim, kada se odlučuje o sposobnosti upravljanja automobilom/mašinama, treba imati u vidu kliničko stanje pacijenta i profil neželjenih reakcija na Retrovir.

Obrazac za oslobađanje

Oralni rastvor 50 mg/5 ml.

Žuta staklena boca, zatvorena polietilenskim poklopcem, opremljena uređajem za zaštitu od neovlaštenog otvaranja. Jedna boca zajedno sa plastičnom štrcaljkom za doziranje, adapterom i uputstvom za upotrebu nalazi se u kartonskoj kutiji.

Terminvaljanost

2 godine. Nakon otvaranja boce - 30 dana.

Ne koristiti nakon isteka roka trajanja navedenog na pakovanju.

Uslovi skladištenja

Na temperaturi koja ne prelazi 30 °C.

Čuvati van domašaja djece.

Uslovi izdavanja iz apoteka

Na recept lekara.

Proizvođač

GlaxoSmithKline Inc., Kanada / GlaxoSmithKline Ink., Kanada

7333, Mississauga Road, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Kanada / 7333, Mississauga Road, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Kanada.

Za više informacija kontaktirajte

Predstavništvo GlaxoSmithKline Export Limited LLC (Velika Britanija) u Republici Bjelorusiji.

Minsk, ul. Voronyanskogo 7A, kancelarija 400.

Tel.: + 375 17 213 20 16; faks + 375 17 213 18 66.

Klasa bolesti

Klinička i farmakološka grupa

• Nije naznačeno. Pogledajte uputstva

Farmakološko djelovanje

• Antivirusno

Farmakološka grupa

• Lijekovi za liječenje HIV infekcije

Otopina za infuziju Retrovir (Retrovir)

Upute za medicinsku upotrebu lijeka

• Indikacije za upotrebu
• Obrazac za oslobađanje
• Farmakokinetika lijeka
• Kontraindikacije za upotrebu
• Nuspojave
• Upute za upotrebu i doze
• Predoziranje
• Posebna uputstva za upotrebu
• Uslovi skladištenja
• Najbolje do datuma

Indikacije za upotrebu

Liječenje HIV infekcije kao dio kombinovane antiretrovirusne terapije kod djece i odraslih; smanjenje učestalosti transplacentalnog prijenosa HIV-a sa majke na fetus.

Obrazac za oslobađanje

rastvor za infuziju 200 mg/20 ml; boca (boca) 20 ml, kutija (kutija) 5;

Farmakokinetika

Prosječni T1/2, srednji ukupni klirens i volumen distribucije su 1,1 sat, 27,1 ml/min/kg i 1,6 l/kg, respektivno. Bubrežni klirens zidovudina je mnogo veći od klirensa kreatinina, što ukazuje na njegovu preferencijalnu eliminaciju tubularnom sekrecijom. Zidovudin 5′-glukuronid je glavni metabolit, određen i u plazmi i u urinu i čini približno 50-80% doze lijeka koja se izlučuje putem bubrega. Intravenskom primjenom lijeka nastaje metabolit 3′ amino? 3′-deoksitidimin.

Kod djece starije od 5-6 mjeseci, farmakokinetički parametri su slični onima kod odraslih. Kada se uzima oralno, dobro se apsorbira iz crijeva, bioraspoloživost je 60–74% (u prosjeku 65%). Nakon oralne primjene otopine Retrovir u dozi od 120 mg/m2 tjelesne površine i 180 mg/m2, prosječna ravnotežna maksimalna koncentracija je 4,45 i 7,7 μM (ili 1,19 i 2,06 μg/ml). Nakon intravenske infuzije u dozi od 80 mg/m2, 120 mg/m2 i 160 mg/m2 iznosi 1,46, 2,26 i 2,96 mcg/ml, respektivno. Prosječni T1/2 i ukupni klirens su 1,5 sati i 30,9 ml/min/kg, respektivno. Glavni metabolit je 5′-glukuronid. Nakon intravenske primjene, 29% doze lijeka izlučuje se nepromijenjeno u urinu, a 45% doze se izlučuje kao glukuronid. Kod novorođenčadi mlađe od 14 dana dolazi do smanjenja bioraspoloživosti, smanjenog klirensa i produženja T1/2.

2-4 sata nakon oralne primjene kod odraslih nema glukuronidacije zidovudina s naknadnim povećanjem njegovog prosječnog omjera koncentracija zidovudina u likvoru i plazmi je 0,5, a kod djece nakon 0,5-4 sata je 0,52-0,85 . Nema znakova akumulacije zidovudina u trudnica, a njegova farmakokinetika je slična onima kod netrudnica. Zidovudin prolazi kroz placentu i otkriva se u amnionskoj tečnosti i krvi fetusa. Koncentracija zidovudina u plazmi kod djece pri porođaju je ista kao i kod majki tokom porođaja.Nalazi se u sjemenu i majčinom mlijeku (nakon pojedinačne doze od 200 mg, prosječna koncentracija u mlijeku odgovara onoj u serumu). Vezivanje lijeka za proteine ​​plazme je 34-38%.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, koncentracija zidovudina u plazmi je povećana za 50% u odnosu na njegovu koncentraciju kod pacijenata bez oštećenja bubrega. Sistemska izloženost lijeku (definirana kao površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme) povećana je za 100%; T1/2 je značajno oštećen. Kod zatajenja bubrega uočena je značajna akumulacija glavnog metabolita glukuronida, ali nisu uočeni znakovi toksičnosti. Hemo- i peritonealna dijaliza ne utiču na eliminaciju zidovudina, dok je izlučivanje glukuronida pojačano.

U slučaju zatajenja jetre, može se primijetiti akumulacija zidovudina zbog smanjene glukuronidacije (potrebno je prilagoditi dozu).

Upotreba tokom trudnoće

Prije 14 sedmica trudnoće, primjena je moguća samo ako očekivani učinak terapije premašuje potencijalni rizik za fetus. Za vrijeme liječenja treba prekinuti dojenje.

Kontraindikacije za upotrebu

Preosjetljivost na komponente lijeka, neutropenija (broj neutrofila manji od 0,75 109/l); smanjen sadržaj hemoglobina (manje od 75 g/l ili 4,65 mmol/l), dječja dob (do 3 mjeseca).

S oprezom: inhibicija hematopoeze koštane srži, nedostatak vitamina B12 i folne kiseline, zatajenje jetre.

Nuspojave

Iz hematopoetskog sistema: >1/100-<1/10 - анемия, нейтропения, лейкопения;

>1/1000-<1/100 - тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга); <1/10000 - апластическая анемия.

Sa metaboličke strane: >1/10000–1/1000 - laktacidoza u odsustvu hipoksemije i anoreksije.

Od centralnog i perifernog nervnog sistema: >1/10 - glavobolja; >1/100-<1/10 - головокружение; >1/10000-<1/1000 - бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги, тревога, депрессия.

Iz kardiovaskularnog sistema: >1/10000-<1/1000 - кардиомиопатия.

Iz respiratornog sistema: >1/1000-<1/100 - одышка; >1/10000-<1/1000 - кашель.

Sa strane gastrointestinalnog trakta: >1/10 - mučnina; >1/100-<1/10 - рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; >1/1000-<1/100 - метеоризм; >1/10000-<1/1000 - пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Iz hepatobilijarnog sistema: >1/100-<1/10 - повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; >1/10000-<1/1000 - выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Sa kože i njenih dodataka: >1/1000-<1/100 - кожная сыпь (кроме крапивницы), кожный зуд; >1/10000-<1/1000 - пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Iz mišićno-koštanog sistema: >1/100-<1/10 - миалгия; >1/100-<1/100 - миопатия.

Iz urinarnog sistema: >1/10000-<1/1000 - учащенное мочеиспускание.

Iz endokrinog sistema: >1/10000-<1/1000 - гинекомастия.

Ostalo: >1/100-<1/10 - недомогание; >1/1000-<1/100 - лихорадка, болевой синдром различной локализации, астения; >1/10000-<1/1000 - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Kod intravenske primjene u trajanju od 2-12 sedmica najčešće se javljaju: anemija, leukopenija, neutropenija.

Prilikom prevencije prenošenja HIV infekcije s majke na fetus kod djece, uočava se smanjenje nivoa hemoglobina. Anemija nestaje 6 sedmica nakon završetka terapije.

Upute za upotrebu i doze

IV (rastvor za infuziju), sporom infuzijom u razblaženom obliku u trajanju od 1 sat.Otvor se primenjuje samo dok pacijenti ne budu u stanju da uzimaju lek oralno.

Uzgoj

Otopina za intravensku infuziju mora se razrijediti prije primjene. Potrebna doza (vidi dolje) otopine se dodaje u 5% otopinu glukoze za intravensku primjenu i miješa s njom tako da konačna koncentracija zidovudina bude 2 mg/ml ili 4 mg/ml. Takvi rastvori ostaju stabilni 48 sati na 5 °C i 25 °C.

Pošto u rastvoru Retrovira nema antimikrobnog konzervansa, razblaživanje treba izvršiti u uslovima potpune asepse, neposredno pre primene; neiskorišćeni deo rastvora u bočici treba uništiti. Ako se rastvor zamuti, treba ga baciti.

Odrasli i djeca starija od 12 godina - 1-2 mg/kg svaka 4 sata Ova doza uz intravensku primjenu Retrovira obezbjeđuje istu izloženost lijeku kao i doza zidovudina od 1,5 mg/kg ili 3 mg/kg svaka 4 sata (600 ili 1200 mg/dan kod pacijenata težine 70 kg) kada se uzimaju oralno. Učinkovitost niže doze u liječenju ili prevenciji neuroloških komplikacija i maligniteta povezanih s HIV-om nije poznata.

Djeca od 3 mjeseca do 12 godina. Podaci o upotrebi Retrovir-a za intravensku infuziju kod djece nisu dovoljni. Lijek se propisivao u različitim dozama od 80 do 160 mg/m2 svakih 6 sati (320-640 mg/m2/dan). Doze lijeka između 240-320 mg/m2 dnevno u 3-4 podijeljene doze su uporedive sa dozama od 360 mg/m2 do 480 mg/m2 dnevno u 3-4 oralne doze, ali trenutno nije efikasna. uspostavljena.

Prevencija prenošenja HIV infekcije sa majke na fetus. Trudnicama, počevši od 14. sedmice trudnoće do početka porođaja, preporučuje se oralno prepisivanje Retrovira. Tokom porođaja, Retrovir se daje IV u dozi od 2 mg/kg kao infuzija tokom 1 sata, a zatim kao kontinuirana infuzija u dozi od 1 mg/kg/sat dok se pupčana vrpca ne stegne.

Retrovir se daje oralno novorođenčadi od prvih 12 sati nakon rođenja do 6 sedmica. Ako oralna primjena nije moguća, primijeniti IV u dozi od 1,5 mg/kg u obliku infuzije u trajanju od 30 minuta svakih 6 sati.

Za teško zatajenje bubrega preporučuje se doza od 1 mg/kg 3-4 puta dnevno intravenozno. Ova doza je ekvivalentna dnevnoj dozi od 300-400 mg oralnog zidovudina preporučenoj za ovu kategoriju pacijenata. Ovisno o odgovoru periferne krvi i kliničkom učinku, mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze. Za pacijente sa završnom bubrežnom bolešću na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi preporučuje se doza zidovudina od 100 mg svakih 6 do 8 sati.

Predoziranje

Simptomi: umor, glavobolja, povraćanje, promjene krvne slike (vrlo rijetko).

Liječenje: simptomatska terapija. Hemo- i peritonealna dijaliza su neefikasne za uklanjanje zidovudina iz organizma, ali pojačavaju izlučivanje njegovog metabolita, glukuronida.

Interakcije s drugim lijekovima

Lamivudin umjereno povećava Cmax zidovudina (za 28%), ali ne mijenja AUC. Zidovudin nema uticaja na farmakokinetiku lamivudina. Probenecid smanjuje glukuronidaciju i povećava T1/2 i AUC zidovudina. Bubrežno izlučivanje glukuronida i zidovudina je smanjeno u prisustvu probenecida.

Ribavirin je antagonist zidovudina (njihovu kombinaciju treba izbjegavati).

Kombinacija sa rifampicinom dovodi do smanjenja AUC zidovudina za 48±34% (klinički značaj ove promjene nije poznat).

Zidovudin inhibira intracelularnu fosforilaciju stavudina; smanjuje koncentraciju fenitoina u krvi (uz istovremenu primjenu potrebno je praćenje nivoa fenitoina u plazmi).

Paracetamol, aspirin, kodein, morfin, indometacin, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, cimetidin, klofibrat, dapson, izoprinozin mogu ometati metabolizam zidovudina (kompetitivno inhibirati glukuronidaciju glukuronizacije ili sup metabolizam lipa). Takvim kombinacijama treba pristupiti s oprezom.

Kombinacija Retrovira sa nefrotoksičnim ili mijelotoksičnim lijekovima (posebno u hitnoj pomoći) - pentamidinom, dapsonom, pirimetaminom, kotrimoksazolom, amfotericinom, flucitozinom, ganciklovirom, interferonom, vinkristinom, vinblastinom, doksorubicinom, povećava rizik od retroverzne reakcije na retrovir funkcije bubrega, krvna slika i smanjenje doze ako je potrebno).

Terapija zračenjem pojačava mijelosupresivni efekat zidovudina.

Mjere opreza pri upotrebi

U slučaju zatajenja jetre, ako je potrebno, prilagodite dozu i/ili povećajte interval između doza.

Ako se nivo hemoglobina smanji na 75–90 g/l (4,65–5,59 mmol/l) ili se broj leukocita smanji na 0,75–1 109/l, promijenite dozu lijeka ili ga prekinite.

Posebnu pažnju treba posvetiti liječenju starijih pacijenata (treba uzeti u obzir opadanje bubrežne funkcije uzrokovano godinama i promjene parametara periferne krvi).

Posebna uputstva za upotrebu

Otopina za infuziju se ne može primijeniti intramuskularno.

Neophodno je informisati pacijenta o opasnostima korišćenja lekova bez recepta istovremeno sa Retrovirom i da upotreba Retrovira ne sprečava infekciju HIV-om putem seksualnog kontakta ili kontaminirane krvi. Moraju se poduzeti odgovarajuće sigurnosne mjere.

Retrovir ne liječi HIV infekciju; pacijenti ostaju u opasnosti od razvoja potpuno razvijene bolesti sa imunosupresijom i pojavom oportunističkih infekcija i malignih neoplazmi. Za AIDS, Retrovir smanjuje rizik od razvoja oportunističkih infekcija, ali ne smanjuje rizik od razvoja limfoma.

Trudnice koje su podvrgnute prevenciji prenošenja HIV-a na fetus treba da budu obaveštene o riziku od infekcije fetusa uprkos terapiji.

Anemija (obično opažena 6 sedmica nakon početka primjene Retrovira, ali se ponekad može razviti i ranije), neutropenija (obično se razvija 4 sedmice nakon početka liječenja Retrovirom, ali se ponekad javlja i ranije), leukopenija se može javiti kod pacijenata s uznapredovalom kliničkom slikom HIV infekcije, koji su primali Retrovir, posebno u visokim dozama (1200–1500 mg/dan), i imali smanjenu hematopoezu koštane srži prije liječenja.

Tokom lečenja Retrovirom kod pacijenata sa uznapredovalom kliničkom slikom HIV infekcije, potrebno je pratiti krvne pretrage najmanje jednom u 2 nedelje tokom prva 3 meseca terapije, a zatim jednom mesečno. U ranoj fazi AIDS-a (kada je hematopoeza koštane srži još uvijek u granicama normale) rijetko se razvijaju nuspojave iz krvi, pa se krvne pretrage rade rjeđe, jednom u 1-3 mjeseca (u zavisnosti od općeg stanja pacijenta) .

Ako se sadržaj hemoglobina smanji na 75–90 g/l (4,65–5,59 mmol/l), broj neutrofila se smanji na 0,75–1,0 109/l, dnevnu dozu Retrovira treba smanjiti dok se krvna slika ne obnovi ili Retrovir mora prekinuti na 2-4 sedmice. dok se krvna slika ne obnovi. Obično se krvna slika normalizira nakon 2 sedmice, nakon čega se Retrovir u smanjenoj dozi treba ponovo propisati. Kod djece s teškom anemijom mogu biti potrebne transfuzije krvi (uprkos smanjenju doze Retrovira).

Laktacidoza i teška hepatomegalija sa steatozom mogu biti fatalne, kako kod mono- i multikomponentne terapije Retrovir-om. Rizik od razvoja ovih komplikacija se povećava kod žena. U svim slučajevima kliničkih ili laboratorijskih znakova laktacidoze ili toksičnog oštećenja jetre, Retrovir treba prekinuti.

Prilikom odlučivanja hoćete li voziti automobil, trebali biste uzeti u obzir vjerojatnost razvoja takvih nuspojava kao što su vrtoglavica, pospanost, letargija i konvulzije.

Upotreba lijeka za sprječavanje prijenosa HIV-a s majke na fetus pomaže u smanjenju učestalosti prijenosa HIV-a s majke na fetus. Dugoročne posljedice ove profilakse su nepoznate. Mogućnost kancerogenog efekta ne može se u potpunosti isključiti. Trudnice treba o tome obavijestiti.

Uslovi skladištenja

Lista B.: Na temperaturi koja ne prelazi 30 °C.

Najbolje do datuma

ATX klasifikacija:

J Antimikrobna sredstva za sistemsku upotrebu

J05 Antivirusni lijekovi za sistemsku upotrebu

J05A Antivirusni lijekovi direktnog djelovanja

J05AF Nukleozidi - inhibitori reverzne transkriptaze

Retrovir rastvor(Solutio Retrovir)

međunarodni i hemijski naziv: zidovudin; 3-azido-3-deoksitimidin;

Osnovne fizičko-hemijske karakteristike: bezbojna, prozirna ili blijedožuta otopina, praktično bez vidljivih nečistoća;

Compound 1 ml otopine sadrži 10 mg zidovudina;

ostale komponente: koncentrovana hlorovodonična kiselina, natrijum hidroksid, voda za injekcije.

Oblik oslobađanja lijeka. Otopina za intravensku infuziju.

Farmakoterapijska grupa. Antivirusni lijekovi direktnog djelovanja. ATC kod J05A F01.

Djelovanje lijeka.

Farmakodinamika.

Zidovudin je antivirusni lijek aktivan protiv retrovirusa, uključujući virus humane imunodeficijencije (HIV).

Jednom u ćeliji, lijek prolazi kroz niz uzastopnih transformacija koje kataliziraju stanični enzimi. U posljednjoj fazi nastaje zidovudin trifosfat, koji blokira sintezu virusne DNK kao rezultat kompetitivnih interakcija sa HIV reverznom transkriptazom.

Istraživanja in vitro pokazuju da je trostruka kombinacija analoga nukleozida ili dva analoga nukleozida sa inhibitorom proteaze efikasnija u inhibiciji citopatskih efekata izazvanih HIV-om od jednog lijeka ili kombinacije dva lijeka.

Farmakokinetika.

Kada se primjenjuje intravenozno, prosječno poluvrijeme eliminacije je 1,1 sat, prosječni ukupni klirens je 27,1 ml/minuti/kg, volumen distribucije je 1,61/kg. Klirens zidovudina značajno premašuje klirens kreatinina, što je dokaz da je tubularna sekrecija bitan mehanizam eliminacije. Zidovudin prolazi kroz placentu i nalazi se u amnionskoj tečnosti i krvi fetusa. Vezivanje za proteine ​​plazme je relativno nisko (34 – 38%).

Indikacije za upotrebu. Retrovir za intravensku infuziju indiciran je za kratkotrajno liječenje ozbiljnih manifestacija HIV infekcija kod pacijenata koji ne mogu uzimati oralne oblike lijeka.

Retrovir se također propisuje za liječenje HIV pozitivnih trudnica (trudnoća duža od 14 sedmica) kao i novorođenčadi, budući da se pokazalo da Retrovir smanjuje rizik transplacentalnog prijenosa HIV-a.

Način upotrebe i doza.

Terapiju Retrovirom treba započeti ljekar koji ima iskustva u liječenju HIV infekcije.

Retrovir za intravensku infuziju treba primijeniti sporom intravenskom infuzijom razrijeđenog rastvora u trajanju od najmanje jednog sata.

Retrovir za intravensku infuziju ne može se primijeniti interno.

Razblaženo: rastvor se priprema aseptički neposredno pre upotrebe.

Primjena kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina: 1-2 mg zidovudina/kg tjelesne težine svaka 4 sata. Učinkovitost nižih doza za liječenje i prevenciju neuroloških poremećaja povezanih s HIV infekcijom nije poznata.

Retrovir se propisuje za intravensku infuziju samo do trenutka kada se Retrovir može koristiti za oralnu primjenu (tablete ili oralni rastvor).

3 mjeseca - 12 godina: Informacije o upotrebi Retrovira za intravensku primjenu kod djece su ograničene. Korištene su doze u rasponu od 80 do 160 mg/m2 površine tijela svakih 6 sati (320-640 mg/m2 dnevno).

Djeca mlađa od 3 mjeseca: Ograničeni dostupni podaci onemogućuju preporuku specifičnih doza za ovu starosnu grupu.

Upozorenja o prijenosu od majke do fetusa:

Utvrđeno je da je efikasan sljedeći režim doziranja Retrovira:

Preporučena doza za trudnice (trudne više od 14 sedmica) je 500 mg/dan oralno (100 mg 5 puta dnevno) do početka porođaja. Tokom porođaja, Retrovir se propisuje intravenozno u dozi od 2 mg/kg tjelesne težine tokom 1 sata, nakon čega slijedi intravenska infuzija u dozi od 1 mg/kg/sat. dok se pupčana vrpca ne pređe.

Za novorođenčad, Retrovir se propisuje u dozi od 2 mg/kg tjelesne težine oralno svakih 6 sati, počevši od prvih 12 sati nakon rođenja do 6 sedmica starosti. Novorođenčad kojima se lijek ne može dati per os propisuje se Retrovir intravenozno u dozi od 1,5 mg/kg tjelesne težine u trajanju od 30 minuta svakih 6 sati.

Otkazivanja bubrega

Kod pacijenata sa teškim zatajenjem bubrega, adekvatna doza bi bila

1 mg/kg IV 3-4 puta dnevno (ekvivalentno oralnoj dozi od 300-400 mg za ovu grupu pacijenata). Možda će biti potrebna dodatna prilagođavanja doze na osnovu hematoloških parametara ili kliničkog odgovora na liječenje.

Hemodijaliza i peritonealna dijaliza nemaju značajan uticaj na izlučivanje zidovudina, ali povećavaju izlučivanje zidovudin glukuronida. Za pacijente sa završnom bolešću bubrega koji su na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi, preporučena doza je 100 mg svakih 6 ili 8 sati.

Otkazivanje jetre

Kod pacijenata sa cirozom jetre, akumulacija zidovudina se uočava kako se stepen glukuronidacije smanjuje. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze, ali ne mogu se dati jasne preporuke iz pregleda za nedostatnost ovih podataka. Ako se nivo zidovudina u plazmi ne prati, pratite znakove netolerancije i prilagodite dozu ili povećajte interval između doza.

Prilagodba doze kod pacijenata sa hematološkim neželjenim reakcijama

Kod pacijenata kod kojih se nivo hemoglobina smanjuje u rasponu od 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) do 9 g/dl (5,59 mmol/l) ili broj neutrofila - u rasponu od 0,75 x 10 9 /l do 1,0 x 10 9 /l, može biti potrebno smanjenje doze ili prekid liječenja Retrovirom.

Stariji pacijenti

Farmakokinetika zidovudina kod pacijenata starijih od 65 godina nije proučavana, tako da nema posebnih podataka. Međutim, ova grupa pacijenata zahtijeva posebnu pažnju, jer se bubrežna funkcija pogoršava s godinama i promjenom hematoloških parametara. Preporučuje se odgovarajuće praćenje prije i tokom primjene Retrovira.

Nuspojava.

Priroda nuspojava kod djece i odraslih je slična.

Tokom liječenja Retrovirom uočavaju se nuspojave, koje mogu biti i manifestacije osnovne bolesti u kombinaciji s drugim lijekovima koji se koriste za liječenje. Stoga je odnos između ovih efekata i primene Retrovira teško proceniti, posebno u komplikovanim slučajevima karakterističnim za uznapredovali stadijum HIV bolesti. Bilo bi opravdano smanjiti dozu ili prekinuti primjenu Retrovira radi liječenja nuspojava.

Za određivanje učestalosti nuspojava koristi se sljedeća klasifikacija: vrlo često ³1/10, često ³1/100 i<1/10, не часто ³1/1000 и <1/100, редко ³1/10, 000 и <1/1000, очень редко<1/10, 000.

Nuspojave iz krvi i limfnog sistema:

Anemija (koja može zahtijevati transfuziju krvi), neutropenija i leukopenija. Ovo se češće dešava pri većim dozama (1200-1500 mg/dan) i kod pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom (posebno kod onih sa niskom rezervom koštane srži pre tretmana), uključujući pacijente sa brojem CD4 ćelija manjim od 100/mm3. U tom slučaju može biti potrebno smanjenje doze ili prekid terapije zidovudinom. Neutropenija se češće javlja kod pacijenata koji na početku terapije Retrovirom imaju smanjene nivoe neutrofila, hemoglobina i vitamina B12 u plazmi.

Manje često: trombocitopenija i pancitopenija sa hipoplazijom koštane srži. Rijetko: prava aplazija eritrocita.

Metaboličke reakcije i reakcije. vezano za hranu:

Rijetko: laktacidoza bez hipoksemije, anoreakcija.

Psihijatrijske reakcije:

Rijetko: anksioznost i depresija.

Neurološke reakcije:

Vrlo često: glavobolja.

Često: vrtoglavica.

Rijetko: nesanica, parestezija, pospanost, gubitak mentalne oštrine, konvulzije.

Kardiovaskularne reakcije:

Respiratorni, grudni koš i medijastinum:

Manje često: kratak dah.

Rijetko: kašalj.

Gastroenterološka:

Vrlo često: mučnina.

Često: povraćanje, bol u stomaku i dijareja.

Ne često: nadutost.

Rijetko: pigmentacija oralne sluznice, poremećaj okusa i dispepsija. Pankreatitis.

Hepatobiliary:

Često: povišeni nivoi jetrenih enzima i bilirubina.

Rijetko: disfunkcija jetre kao što je teška hepatomegalija sa steatozom.

Koža i potkožno tkivo:

Manje često: osip i svrab.

Rijetko: pigmentacija noktiju i kože, znojenje.

Musculoskeletal:

Često: mijalgija.

Manje često: miopatije.

Pluća i mokraćni sistem:

Rijetko: učestalo mokrenje.

Reproduktivni sistem i mlečne žlezde:

Rijetko: ginekomastija.

Opće reakcije i reakcije na mjestu ubrizgavanja:

Često: malaksalost.

Manje često: groznica, generalizovani bol i astenija.

Rijetko: drhtavica, bol u grudima, sindrom sličan gripu.

Podaci o upotrebi Retrovira za intravensku primjenu duže od 2 sedmice su ograničeni, ali neki pacijenti su primali terapiju u trajanju od 2 sedmice. Najčešće nuspojave bile su anemija, neutropenija i leukopenija. Lokalne reakcije se nisu javljale često

Prema kliničkim studijama koje su koristile oralni Retrovir, učestalost mučnine i drugih nuspojava, koje su česte, konstantno se smanjuje tokom vremena nakon prvih sedmica liječenja Retrovirom.

Nuspojave pri sprečavanju prenosa sa majke na fetus:

U placebom kontrolisanoj studiji, trudnice su dobro podnosile Retrovir u preporučenim dozama. Incidencija nuspojava bila je ista kao u placebo grupi.

Prema istoj studiji, nivoi hemoglobina kod novorođenčadi koja su liječena Retrovirom bili su nešto niži od onih u placebo grupi, ali transfuzija krvi nije bila potrebna. Anemija se povukla 6 sedmica nakon završetka liječenja Retrovirom. Ostale nuspojave i promjene u laboratorijskim podacima bile su slične u placebo grupi i grupi liječenoj Retrovirom. Dugoročni efekti lijeka na fetus i novorođenče nisu poznati.

Posebna upozorenja.

Pacijente treba upozoriti na istovremenu samostalnu upotrebu drugih lijekova.

Pacijente treba savjetovati da liječenje ne može spriječiti prijenos HIV-a na druge putem seksualnog kontakta ili izlaganja kontaminiranoj krvi. Stoga je potrebno primijeniti odgovarajuće sigurnosne mjere.

Retrovir ne liječi HIV infekciju, a pacijent ostaje u opasnosti od razvoja bolesti povezanih sa supresijom imuniteta, uključujući oportunističke infekcije i neoplazme. Iako je utvrđeno da je rizik od razvoja oportunističkih infekcija smanjen, nema dovoljno podataka o nastanku tumora, uključujući i limfome. Prema podacima o liječenju pacijenata sa uznapredovalom fazom HIV bolesti, rizik od razvoja limfoma kod njih je isti kao i kod pacijenata koji nisu liječeni Retrovirom. Kod pacijenata sa ranim stadijumom HIV bolesti tokom dugotrajne terapije Retrovirom, rizik od razvoja limfoma nije poznat.

Trudnice koje razmišljaju o liječenju Retrovirom kako bi spriječile prijenos HIV-a na dijete trebaju biti svjesne da u nekim slučajevima, uprkos liječenju, može doći do prenošenja HIV-a.

Hematološke nuspojave

Kod pacijenata sa uznapredovalim stadijumom HIV bolesti tokom terapije Retrovirom može se očekivati ​​razvoj anemije (obično ne ranije od 6 nedelja od početka lečenja, ali se retko javlja ranije), neutropenije (obično ne ranije od 4 nedelje nakon početak liječenja, ali ponekad ranije) i leukopenija (koja je sekundarna). Ovo se češće dešava kod visokih doza (1200-1500 mg/dan) i kod pacijenata sa niskom rezervom koštane srži pre tretmana, posebno kod uznapredovale HIV bolesti.

Hematološke parametre treba pažljivo pratiti. Kada se Retrovir primjenjuje intravenozno, krvne pretrage treba raditi najmanje jednom sedmično.

Kada se nivo hemoglobina smanji sa 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) na 9 g/dl (5,59 mmol/l) ili se broj neutrofila kreće od 0,75 x 10 9 / l do 1, 0 x 10 9 /l, smanjenje doze može biti potrebno dok se ne pojave znaci regeneracije koštane srži; Drugi način da se ubrza oporavak je kratka (2 - 4 sedmice) pauza u liječenju Retrovirom. Do regeneracije koštane srži obično dolazi u roku od 2 sedmice, nakon čega se terapija Retrovirom može ponovo započeti u smanjenim dozama. Podaci o primjeni intravenoznog Retrovira duže od 2 sedmice su ograničeni. U slučaju značajne anemije, smanjenje doze Retrovira ne eliminira potrebu za transfuzijom krvi.

Laktacidoza/teška hepatomegalija sa steatozom

Slučajevi laktacidoze i teške hepatomegalije sa steatozom, uključujući smrt, uočeni su pri liječenju HIV infekcije samim ili u kombinaciji antiretrovirusnih nukleozidnih analoga, uključujući zidovudin. Većina ovih slučajeva uočena je kod žena. Lijek treba s oprezom propisivati ​​svakom pacijentu, a posebno pacijentima sa faktorima rizika za nastanak bolesti jetre. Ako se pojave klinički ili laboratorijski znaci laktacidoze ili hepatotoksičnosti, liječenje Retrovirom treba prekinuti.

Kontraindikacije. Preosjetljivost na zidovudin ili druge komponente lijeka.

Retrovir je kontraindiciran kod pacijenata sa abnormalno niskim brojem neutrofila (manji od 0,75 x 109/L) ili abnormalno niskim nivoom hemoglobina (manji od 7,5 g/dL ili 4,65 mmol/L).

Interakcija s drugim lijekovima. Zidovudin se uglavnom eliminira konjugacijom u jetri u neaktivni metabolit glukuronida. Aktivne tvari koje se također eliminiraju metabolizmom u jetri, posebno glukuronidacijom, mogu potencijalno odgoditi metabolizam zidovudina. Interakcije opisane u nastavku nisu iscrpne, već predstavljaju klase lijekova koje treba koristiti s oprezom prilikom propisivanja.

lamivudin: primećeno je umereno povećanje Cmax (28%) zidovudina kada se koristi istovremeno sa lamivudinom, ali se ukupna koncentracija (AUC) ne menja značajno. Zidovudin ne utiče na farmakokinetiku lamivudina.

fenitoin: Niski nivoi fenitoina su prijavljeni u krvi nekih pacijenata koji su primali Retrovir, iako su visoki nivoi otkriveni kod jednog pacijenta. Ovi podaci sugeriraju da nivo fenitoina treba pažljivo pratiti kada se oba lijeka koriste istovremeno.

probenicid: Na osnovu ograničenih podataka, probenecid povećava srednje poluvrijeme i površinu ispod krivulje koncentracija/vrijeme zidovudina smanjujući glukuronidaciju. Bubrežno izlučivanje glukuronida (moguće samog zidovudina) je smanjeno u prisustvu probenecida.

ribavirin: Nukleozidni analog ribavirin je in vitro antagonist antivirusne aktivnosti zidovudina, pa je potrebno izbjegavati njihovu istovremenu primjenu.

rifampicin: Ograničeni podaci pokazuju da istovremena primjena zidovudina i rifampicina smanjuje AUC zidovudina za 48% ± 34%, ali klinički značaj ovog fenomena nije poznat.

Stavudin: Zidovudin može inhibirati intracelularnu fosforilaciju stavudina kada se oba lijeka daju istovremeno. Stoga se stavudin ne preporučuje kombinovati sa zidovudinom.

Ostale interakcije: druge aktivne tvari, uključujući aspirin, kodein, morfij, metadon, indometacin, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, cimetidin, klofibrat, dapson i izoprinozin (lista nije ograničena na ove lijekove), mogu utjecati na metabolizam zidtivovudina putem kompostacije inhibicije glukuronidacije ili direktne inhibicije hepatičnog mikrosomalnog metabolizma. Stoga morate imati na umu mogućnost interakcije prilikom propisivanja ovih lijekova, posebno za kronično liječenje, u kombinaciji s Retrovirom.

Istovremena primjena, uglavnom u akutnim slučajevima, s potencijalno nefrotoksičnim ili mijelosupresivnim lijekovima (na primjer, sistemski pentamidin, dapson, pirimetamin, kotrimoksazol, amfotericin, flucitozin, ganciklovir, interferon, vinblastin i doksorubicin) također može povećati rizik od nuspojava Retrovir. Kada je istovremena primjena ovih lijekova neophodna, pažljivo pratiti bubrežnu funkciju i hematološke parametre i, ako je potrebno, smanjiti dozu jednog ili više lijekova.

Budući da neki pacijenti koji primaju Retrovir mogu patiti od oportunističkih infekcija, profilaktička primjena antimikrobnih lijekova može biti odgovarajuća. Takva profilaksa može uključivati ​​kotrimoksazol, pentamidin u obliku aerosola, pirimetamin i aciklovir. Ograničenja iz kliničkih studija pokazuju da kada se koriste istovremeno s ovim lijekovima, nema povećanja incidencije nuspojava na Retrovir.

Predoziranje.

Postoji iskustvo sa upotrebom visokih doza od 7,5 mg/kg tjelesne težine intravenoznog Retrovira svaka 4 sata tokom 4 sedmice kod 5 pacijenata. Jedan pacijent je doživio osjećaj anksioznosti, a 4 pacijenta nisu imala nikakve nuspojave.

Ne postoje specifični simptomi ili znaci akutnog predoziranja zidovudinom, osim onih navedenih u odeljku o nuspojavama (umor, glavobolja, povraćanje, izolovani slučajevi hematoloških promena). Nakon što je pacijent prijavio da je konzumirao nepoznatu količinu zidovudina, nivoi zidovudina u krvi bili su više od 16 puta normalni terapijski, ali nisu primijećene kliničke, biohemijske ili hematološke posljedice.

U slučaju predoziranja potrebno je pažljivo pregledati pacijenta kako bi se utvrdili znakovi intoksikacije i propisala odgovarajuća potporna terapija.

Hemodijaliza i peritonealna dijaliza imaju ograničen učinak na eliminaciju zidovudina, ali ubrzavaju eliminaciju njegovog metabolita glukuronida.

Karakteristike upotrebe.

Trudnoća

Utvrđeno je da Zidovudin prolazi kroz placentu kod ljudi. Prema ograničenim podacima o upotrebi Retrovira tokom trudnoće, Retrovir treba koristiti prije 14 sedmica trudnoće samo kada je potencijalna korist za majku veća od mogućeg rizika za fetus.

Prenos sa majke na fetus

U studiji ACTG076, upotreba Retrovira kod trudnica preko 14 sedmica trudnoće i naknadno liječenje njihove novorođenčadi rezultiralo je značajnim smanjenjem prijenosa HIV-a sa majke na fetus (23% u placebo grupi u poređenju sa 8% u grupa liječena retrovirom). Oralna terapija Retrovir-om započeta je između 14. i 34. sedmice trudnoće i dugotrajno do početka porođaja. Tokom porođaja, Retrovir je davan intravenozno. Novorođenčad je primala Retrovir nakon navršenih 6 sedmica. Za novorođenčad koja nisu mogla da uzimaju Retrovir oralno, propisan je intravenozno.

Ne postoje dugoročni podaci o dejstvu Retrovira na fetus i bebu. Na osnovu podataka iz studija kancerogenosti i mutagenosti na životinjama, ne može se isključiti rizik od karcinogeneze kod ljudi. Značaj ovih podataka u odnosu na inficiranu i neinficiranu novorođenčad liječenu Retrovirom nije poznat. Međutim, trudnice koje odluče da se liječe Retrovir-om trebaju znati o tome.

Laktacija

Zdravstveni stručnjaci preporučuju da žene koje žive sa HIV-om izbegavaju dojenje svojih beba ako je moguće kako bi izbegle prenošenje HIV-a. Nakon primjene jedne doze zidovudina od 200 mg HIV-om zaraženim ženama, prosječna koncentracija lijeka u majčinom mlijeku i krvnom serumu bila je približno ista. S obzirom da zidovudin i virus prelaze u majčino mlijeko, majkama koje uzimaju Retrovir ne preporučuje se dojenje djece.

Plodnost

Nema podataka o dejstvu Retrovira na plodnost žena. Utvrđeno je da Retrovir ne utiče na broj, morfologiju i pokretljivost spermatozoida kod muškaraca.

Utjecaj na sposobnost upravljanja automobilom i drugim mehanizmima

Na osnovu farmakoloških podataka aktivne supstance, ne postoji mogućnost štetnog uticaja na sposobnost upravljanja automobilom i drugim mehanizmima. Uprkos tome, opšte stanje pacijenta i profil nuspojava leka uvek treba uzeti u obzir kada se odlučuje da li da se obavljaju ove aktivnosti.

Uslovi i rokovi skladištenja.

Čuvati na temperaturi ispod 30°C, zaštićeno od svjetlosti i van domašaja djece. Rok trajanja – 3 godine.