Плоскоклітинний рак g2. Класифікація злоякісних епітеліальних пухлин легені

Дедалі частіше при обстеженні жінок можна знайти патологічні зміни у жіночих репродуктивних органах. Причин цього багато і що зрештою запускає процес аномального переродження клітин - залишається загадкою. Кожен випадок захворювання індивідуальний і шукати методи боротьби з ним також необхідно, виходячи з індивідуальних особливостей пацієнтки. Залізистий рак ендометрію – найпоширеніше онкологічне порушення жіночих статевих органів.

При правильному функціонуванні шар ендометрію оновлюється щомісяця, потім він наростає і видаляється у разі незаплідненої яйцеклітини. Довжина цього періоду залежить від менструального циклу жінки. Унікальний механізм, від якого залежить продовження роду, іноді дає збій через злоякісну пухлину - залізистий рак ендометрію. Ракова пухлина починає свій розвиток із залоз слизової оболонки матки. Спровокувати злоякісний процес можуть різні причини, і сучасна медицина намагається знайти та вивчити основні з них.

Як правило, рак ендометрію розвивається в організмі жінки у віці, коли відбувається зміна гормонального фону. Це пов'язано з порушеннями у роботі ендокринних залоз, що виникли в організмі жінки під впливом зовнішніх причин.

У цей період матка вже не в змозі виконувати дітородну функцію та залізисті клітини ендометрію, що знаходяться в ній, в результаті мутацій гормонального рівня, починають безконтрольний поділ з утворенням злоякісних пухлин. Основними факторами, що викликають порушення у розвитку, у розподілі клітин та виникнення мутації в матці вважають:

• вік жінки, оскільки порушення найчастіше спостерігаються у жінок під час менопаузи;
• надмірна вага, через гормональну активність, якою володіє жирові тканини;
• захворювання на цукровий діабет, особливо у поєднанні з гіпертонією та ожирінням, що є наслідком порушення вуглеводного обміну, що у свою чергу, викликане гормональними порушеннями;
• безпліддя з порушеннями менструального циклу, підвищення гормону естрогену;
• гормональна замісна терапія;
• куріння, вплив канцерогенів та радіації;
• хронічні запальні процеси в органах малого тазу та в матці;
• наявність вірусу папіломи в організмі

Важливо! Також збільшується ймовірність виникнення залізистого раку у жінок, у поколіннях яких траплялися такі захворювання. Спадковість у разі грає велику роль, як і і залозистий рак в її найближчих родичок.

Злоякісні утворення, що розвиваються в тканинах матки, є дуже складними і пов'язаними з ризиком для життя, захворювання.

Ця аномалія скорочує тривалість життя пацієнток майже на чверть століття, що зумовлено досить пізньою діагностикою недуги, коли він перебуває вже у запущеній стадії і не підлягає терапії.

Плоскоклітинний рак матки, а якщо точніше говорити, її шийки - злоякісна пухлина, яка формується із зовнішніх тканин епітелію, що встилають зовнішній шар органу, його основна функція - берегти матку від негативного зовнішнього впливу та агресивних факторів.

Плоскоклітинний рак є найагресивнішим видом злоякісних уражень систем та органів людини.

Причини

Достовірно виділити першопричини розвитку патології поки неможливо, проте вчені дійшли висновку, що захворювання провокують:

• простий папіломовірус, який є присутнім у крові людини, і, потрапивши туди одного разу, зберігається в організмі назавжди;
• вірус герпесу, йому схильні понад 70% населення планети;
• цитомегаловірус;
• ерозія у запущеній її стадії;
• поліпи;
• гормональні збої у жінок;
• нікотинова залежність;
• ВІЛ – інфекції та СНІД;
• занадто тривалий та безконтрольний прийом цитостатичних препаратів;
• аборти та вишкрібання;
• користування внутрішньоматковими спіралями.

Крім того, патології схильні жінки, у яких за плечима надто ранній початок статевих відносин, регулярна зміна партнерів, і тих. Хто часто хворіє на венеричні захворювання.

Види

В онкологічній практиці виділяють кілька основних видів плоскоклітинного раку органу, кожен з яких має свої ознаки та відмінні риси. Доцільно розглянути їх докладніше:

• залізистий- особливий різновид раку матки, що відрізняється диморфною будовою з вмістом як плоскоклітинних, так і залозистих складових. Обтяжений тим, що залізистий компонент, як правило, має гранично низьку диференціацію та практично не лежить корекції;
• ороговіючий- Змінює структурне поверхневе наповнення клітин епітелію, утворюючи ороговілі фрагменти, побачити які можна тільки під мікроскопом. При ранній діагностиці дає найбільш обнадійливий прогноз на повне лікування серед інших видів плоскоклітинних пухлин органу;
• неороговіючий- Форма злоякісної освіти характеризується зернистою цитоплазматичної структурою овальної форми. Має клітинну будову, можливо будь-яких розмірів – від дрібних, ледь помітних, до величезних з множинними клітинними ядрами;
• низькодиференційований- даний вид утворень значно небезпечніший за попередній, відрізняється високою концентрацією диференціювання, швидко прогресує і погано лікується;
• високодиференційований– відрізняється більш щадними показниками диференціювання та має гарний прогноз тривалості життя після проведеного лікування;
• помірно диференційований- Зміни, що відбуваються в клітинах органу на гістологічному рівні поки не носять незворотний характер, клітини епітелію частково зберегли початкову будову, зміни, що відбулися в них, ще оборотні;
• недиференційований- неможливо з'ясувати природу походження патологічних клітин. Хвороба вважається вкрай агресивною, стрімко вражає орган і сусідні відділи організму і часто призводить до смерті.

За зростанням пухлини

За даною ознакою патологію класифікую на такі типи:

• екзофітна- Має чіткі, самостійні вузликові освіти, які, розвиваючись, збільшуються в розмірах. У результаті виходить освіта, зовні схожа на качан капусти, темно - багряного відтінку. Їхня відмінність — наявність ніжки, основа якої згодом переходить в інфільтративну форму;
• ендофітна– має первинні вузлові прояви, дома яких згодом з'явиться об'ємна виразка. Вона характеризується неправильною формою, нечіткими межами, більш щільними краями та шорсткою поверхнею;
• змішана- Увібрала в себе клінічні ознаки як екзофітної, так і ендофітної форми, які в чистому вигляді діагностуються нечасто.

Стадії

Розрізняють чотири стадії перебігу патології, що відрізняються одна від одної клінічною картиною, симптоматикою та ступенем ураження організму жінки:

• 1 стадія- Пухлина вже утворена і встигла частково проникнути всередину тканин органу. Розміри освіти добре контролюються, аномалія практично латентна. Такий її стан трактують як цервікальний. Симптоматика відсутня, складно діагностується. Розмір освіти порядку 4-5 мм;
• 2 стадія– патологія проникає глибоко у тіло матки. Часто покидає її межі вже на цьому етапі. Не переходить на вагінальні тканини та область малого тазу. Розміри пухлини збільшуються, її можна помітити у процесі обстеження. Лімфовузли чисті, метастази відсутні;
• 3 стадія- Рак вражає малий таз, область піхви, симптоматика виражена. Запущено процеси метастазування. Лікування важко, аномалія вже не контролюється. Освіта закупорює сечовід, перешкоджаючи відходу сечі. Потребує кардинального лікарського втручання;
• 4 стадія- Завершальна стадія перебігу хвороби. Пухлина вразила практично весь орган, покинула його межі та активно поширюється по організму. Метастазами уражені сусідні відділи, кровоносна та лімфатична системи. Лікування неефективне. Симптоматика важка та болісна.

Симптоми

Основні ознаки наявності онкології матки:

• вагінальні кровотечі, які з'являються спонтанно у перервах між менструаціями, після гінекологічного огляду, за наявності менопаузи, після інтимної близькості та в момент спринцювання;
• зміна структурного змісту вагінальних виділень- може змінюватися їхня консистенція, відтінок, запах;
• подовження тимчасового періоду планових кровотеч;
• поява у вагінальному слизу великої концентрації білків, що супроводжуються різким, неприємним запахом – так пахне гнилий м'ясо;
• сильний дискомфорт чи біль під час сексу;
• тягнучі постійні болі в нижньому відділі живота та попереку;
• різке схуднення- вважається загальною ознакою ракової приналежності, коли хворий за короткий проміжок часу втрачає більше 10% початкової ваги;
• набряклість кінцівок- відбувається внаслідок утруднення відтоку рідини, спричиненого частковою блокадою сечоводу;
• загальна слабкість, втома навіть за невеликого фізичного перенапруження.

Ускладнення та метастази

На запущених стадіях перебігу патології рак матки велика ймовірність розвитку наступних ускладнень:

• сечостатева система- Через тиск утворенням на сечоводі система функціонує не в повному обсязі, сеча застоюється, в органі утворюються застійні явища, що загрожує гнійним інфікуванням;
• печінка– орган не в змозі переробляти надто велику концентрацію токсинів, що призводить до його часткової дисфункції;
• нирки– супроводжуються норицями внутрішніх каналів на тлі метастазування органу, що активно відбувається;
• спочатку прилеглих вузлів, потім - всього організму.

Діагностика

Існують такі методи виявлення цього смертельно небезпечного захворювання:

• первинний огляд спеціаліста-гінеколога– запідозрити його наявність можна при дзеркальному огляді органу, а так само, що супроводжує процес розвитку аномалії, контактної кровоточивості;
• біопсія– фрагмент уражених тканин досліджується з гістологічної лабораторії та виявляє наявність чи відсутність у матці ракових клітин. Береться матеріал із шийки;
• цитологія– визначає структурний вміст клітин, визначать ступінь їх незворотності та схильність до мутації;
• аналізи крові- носять загальноклінічний характер, дають можливість оцінити стан здоров'я жінки, зрозуміти, наскільки організм здатний чинити опір патології, а також ступінь його ураження токсинами та продуктами розпаду ракових клітин, характерних для 3-4 стадії захворювання;
• кольпоскопія– дає можливість багаторазового збільшення зображення органу для детальнішого розгляду освіти. Так можна діагностувати онкологію вже на початкових етапах. При цьому добре видно маткові судини, які в стані раку стають звивистими.

Лікування

Стратегія терапевтичних заходів визначається ступенем тяжкості патології та її стадією. В онкологічній практиці лікування жіночих статевих органів застосовуються такі методи усунення злоякісної освіти:

• видалення пухлини;
• хіміотерапія;
• променева терапія.

Хірургічне втручання проводиться за допомогою таких методик:

• ампутація шийки матки– орган відсепаровується методом клиноподібного порожнинного розрізу, шви накладаються посічено, щоб унеможливити ризик крововтрати;
• екстирпація матки з верхньою третиною піхви- проводиться жінкам, у яких діагностовано преінвазивний рак, і в тих випадках, коли неможливе використання ножової хірургічної конізації;
• пангістеректомія- Проводиться тільки народжуючим пацієнткам. Протипоказана при будь-яких патологіях черевної порожнини;
• стентування сечоводу- Відновлює прохідність сечових каналів, в момент операції в орган вводиться спеціальна трубка.

Хіміотерапія– на ранніх етапах не застосовується, показано при об'ємних ураженнях тканин органу.

Променева терапія- Проводиться шляхом внутрішнього опромінення пухлини за допомогою мікрокапсули, що дозволяє максимально точно впливати на злоякісне утворення.

Детальніше про променеву терапію в області лікування плоскоклітинного раку жіночої статевої системи в цьому відео:

Прогноз

При своєчасному лікуванні захворювання чудово піддається корекції, прогноз виживання оптимістичний. Залежно від стадії перебігу пухлини динаміка п'ятирічного виживання виглядає так:

• 1 стадія – 90-92%;
• 2 стадія – 73-75%;
• 3 стадія – 35-37%;
• 4 стадія – 6-7%.

Якщо до лікарської допомоги не вдаватися, шанс подолати 5 поріг є лише 17% жінок.

Мікроінвазивне зростання.Вогнища мікроінвазії на тлі carcinoma in situ суттєво змінюють прогноз захворювання. У цьому випадку йдеться вже про плоскоклітинний інвазивний рак, який може давати ранні метастази (рис.10).

Диференціальна діагностика початкових форм інвазії дуже складна та трудомістка. Деякі автори вважають за можливе передбачити інвазивне зростання за даними цитологічного дослідження. У препаратах спостерігаються такі зміни.

1. Клітини зазвичай більші, ніж нормальні, виражений плеоморфізм, зустрічаються химерні форми клітин. Клітини переважно розрізнені, але виявляються комплекси.

2. Ядерний матеріал грубий, як великих глибок.

3. Ядерця великі, ацидофільні.

4. Ядерно-цитоплазматичне співвідношення значно варіює, може бути вищим або нижчим за нормальне.

5. Як правило, відзначається цитофагія та багатоядерність.

6. Цитоплазма може бути ацидофільною та базофільною

Слід визнати, що більшість дослідників не вважають за можливе достовірно диференціювати carcinoma in situ та інвазивний рак на основі лише цитологічного дослідження. До того ж у значної кількості осіб, обстежених G.Saccomano та співавт. (1974), розвинувся надалі дрібноклітинний рак. На даний час немає опублікованих робіт, в яких були б представлені достовірні дані про частоту, прогресію та регресію цитологічно помірної або вираженої клітинної дисплазії або раку in situ, подібні до досліджень в області передраку або раку шийки матки.

. У цитологічній класифікації пухлин (крім пухлин жіночого статевого тракту) пропонуються такі опорні ознаки для верифікації бронхогенного раку in situ, при якому зустрічаються: 1) окремі злоякісні клітини, що відповідають будові плоскоклітинного раку, можливо менш поліморфні, ніж клітини при класичній формі інвазивної раку; 2) великі клітини полігональної або неправильної форми з рясною зазвичай оранжевофільною або еозинофільною цитоплазмою та укрупненими злегка гіперхромними ядрами; 3) невеликі атипові клітини плоского епітелію зазвичай округлої, овальної форми з ознаками кератинізації; в останньому випадку ядра округлої або дещо неправильної форми з різним ступенем гіперхромії та глибинності хроматину.

Перелічені ознаки досить характерні для плоскоклітинного раку. Проте цитологічні критерії, які мають бути використані для диференціальної діагностики між дисплазією епітелію з вираженою атипією та раком in situ, залишаються ще не цілком зрозумілими. Очевидно, у кожному разі з надмірно підкресленими ознаками дисплазії необхідні повторні дослідження мокротиння чи бронхоскопія з вивченням можливо більшого числа зразків виявлення ділянки слизової бронха, ураженої раком in situ. На наш погляд, найбільш важливе значення у цій ситуації має стан клітинних ядер.

При переході дисплазії в рак відзначається ряд ознак, що свідчать про дистрофічні та некробіотичні зміни структур ядерного хроматину та ядерної оболонки. Часто зустрічається фрагментація ядер із відшнуровуванням окремих часточок. Ядерний хроматин з ділянками руйнування та появою зон просвітлення в ядрах. Характерний стан ядерної оболонки. Відзначається нерівномірне потовщення її, місцями вона ніби зливається з ділянками маргінальної конденсації хроматину, стає розпливчастою та нерозрізненою. В інших клітинах, де відзначаються ознаки каріопікнозу, межі ядерної мембрани стають чітко нерівними, з гострокутними вигинами, інвагінаціями та глибокими щілинними западинами. Характерні також ознаки цитофагії, причому нерідкі формування структур типу “пташиного ока” (початок формування ракових перлин).

Привертає увагу також і тло препарату. Відсутність виражених запальних та деструктивних змін свідчить про те, що атипія, що спостерігається, не є супутньою, наприклад, туберкульозному ендобронхіту, при якому, як правило, спостерігаються виражені зміни бронхіального епітелію. Надзвичайно важливою є також така ознака, як значне збільшення кількості невеликих атипових клітин плоского епітелію. Наявність цих елементів, подібних до парабазальних, свідчить про надмірну інтенсифікацію проліферативного процесу, властивого розвитку раку.

. Рак in situ зазвичай виявляється у вигляді зливаються ділянок патологічно зміненого покривного епітелію, чітко відмежованих від незміненого респіраторного епітелію. Можна виділити 4 варіанти раку in situ: рак in situ без ознак мікроінвазії, рак in situ у поєднанні з ознаками мікроінвазії, рак in situ у поєднанні з мікроінвазивною карциномою, що вражає різні ділянки дихальних шляхів, ділянки передінвазивного раку в поєднанні з вузлом інвазивного росту .11).

Уражена ділянка слизової оболонки частіше протяжністю до 4 мм має шорстку поверхню, білуватий колір, досить чітко відмежований від навколишньої незміненої слизової бронха. В окремих випадках такі ділянки можуть бути представлені мікропапіломатозними розростаннями. При гістологічному дослідженні пухлина має будову плоскоклітинного раку помірного диференціювання з ороговенням поверхневих шарів, або це високодиференційований плоскоклітинний рак з вираженим ороговінням.

Слід зазначити, однак, що тип диференціювання раку in situ не має вирішального значення для форми пухлини, що розвивається в подальшому. Carcinoma in situ з вираженим зроговінням у поверхневих відділах може розвинутися і недиференційований рак. Описані вище патологічні зміни можуть захоплювати як слизову оболонку трахеї, а й устя, протоки і глибші відділи слизових залоз. В окремих випадках пухлина не виявляється на поверхні слизової оболонки, а локалізується виключно у залозах. У випадках, коли у зрізі потрапляють дистальні відділи проток підслизових залоз із передінвазивним раком, цю поразку необхідно відрізняти від інвазивного раку з інвазією підслизових лімфатичних судин.

Початок інфільтруючого росту (мікроінвазивний рак) може відзначатися як у ділянках слизової оболонки трахеї, так і в залозах. При цьому відзначається порушення цілісності базальної мембрани та проникнення пухлинних елементів у підслизові відділи стінки трахеї, що супроводжуються запальною інфільтрацією навколишньої пухлини строми лімфоцитами та плазматичними клітинами. Більш виражене інвазивне зростання може супроводжуватися і десмопластичною стромальною реакцією. До мікроінвазії слід відносити випадки, у яких пухлинні клітини, що інфільтрують стінку бронха, не проникають за межі внутрішньої поверхні хряща.

L.Woolner та Farrow (1982) пропонують наступну градацію глибини інвазії для ренгенонегативного раку: 1) рак in situ; 2) до 1 мм – інтраепітеліальний рак; 3) 2-3 мм – інвазія до хряща; 4) 3-5 мм – повна інфільтрація стінки; 5) більше 5 мм (5-10) – перітрахеальна інвазія. Ці ступеня градації мають значення для клінічної практики. Якщо 2-3 ступеня можна віднести до категорії мікроінвазивних форм раку, то за 4-го і, особливо, за 5-го ступеня різко зростає ймовірність судинної інвазії з регіонарним метастазуванням. Слід зазначити, що з глибині інвазії до 10 мм рак, зазвичай, є прихованим і виявляється лише эндоскопически.

Інвазивне зростання. Незважаючи на подібність гістологічної будови слизової оболонки трахеї та бронхів, на одного хворого на рак трахеї припадає 180 випадків раку легені та 75 – раку гортані.

На відміну від інших типів плоскоклітинний рак, за даними літератури, зустрічається переважно у чоловіків (понад 75% випадків). Переважають курці 50-70 років. На нашому матеріалі вік хворих становив 20-75 років. У наймолодшого хворого рак розвинувся на тлі тривалого папилломатозу гортані і трахеї. Співвідношення чоловіків та жінок – 4:1. Вік 68,8% хворих – старше 50 років. 97% чоловіків курили цигарки. Більшість – злісні курці.

Етіологія цієї пухлини тісно пов'язана із забрудненням повітряного середовища і з курінням сигарет. Однак достовірної статистики з цього приводу не існує. Розвитку раку з метаплазованого епітелію сприяє папіломатоз, запальні процеси в ділянці трахеостоми та трахеомегалія. Гіперплатичні та запальні реакції підвищують чутливість клітин епітелію до канцерогенів. Тим не менш, багато гіпотез походження пухлини ґрунтуються на умоглядних висновках на основі поодиноких спостережень.

Макроскопічне дослідженняпрепарату після резекції трахеї з приводу раку має такі цілі: зіставлення макроскопічної картини з результатами рентгенологічних та ендоскопічних даних; визначення стадії процесу для коригування попередньої клініко-рентгенологічної кодифікації (ТММ).

Винятково екзофітний тип зростання зустрічається тільки на ранніх стадіях розвитку пухлини, а надалі (при глибині інвазії стінки трахеї більше 10 мм), як правило, відзначається змішаний екзо- та ендофітний характер росту. Частота макроскопічних форм нашому матеріалі представлена ​​в табл.12. Найчастіше пухлина проростала всі шари стінки трахеї, переважав інфільтруючий ріст.

Таблиця 12. Розподіл хворих залежно від форми росту пухлини

Екзофітно зростаюча частина пухлини має вигляд білуватої бляшки або поліпа, що стенозує просвіт трахеї. У поодиноких випадках раку трахеї з вираженим екзофітним зростанням пухлини досягають великих розмірів, при цьому відзначається виражене розтягування і стоншення стінки бронха, що набуває білий однорідний вигляд, місцями з залишками хрящових пластинок.

При проксимальному поширенні пухлини в окремих випадках стінка трахеї макроскопічно може виглядати незміненою, а внутрішня поверхня її в уражених ділянках тьмяна, шорстка. Виявлення таких зон має значення визначення справжньої поширеності пухлинного процесу при корекції клініко-рентгенологічних даних відповідно до системи TNM.

Протяжність ураження при змішаному типі зростання значно більша, ніж при ендотрахеальному (5-7 см). Відносно обмежена поразка (2-4 см) зустрічається у поодиноких спостереженнях. При цьому вибухання стінки та зміни слизової оболонки не відображають справжню поширеність пухлини. При енджоскопічній межі пухлини довжиною 2 см перитрахеальное поширення злоякісних елементів може досягати 5-6 см. При ураженні задньої стінки пухлина рано стискає стравохід, проростає його стінку з утворенням стравохідно-трахеального нориці. Якщо вогнище ураження розташовується на передньо-бічних стінках шийного відділу, можливе проростання щзитовидної залози.

Деякі особливості має рак біфуркаціїтрахеї. При екзофітному зростанні анатомію біфуркації не порушено. Зазвичай вдається визначити зону початкового зростання. Пухлинна інфільтрація поширюється на обидва скати, гирла або початкові відділи головних бронхів по їх медіальних та задніх стінках, а також на мембранозну стінку надбіфуркаційного сегмента до 3 см завдовжки.

При змішаному зростанні анатомічні структури біфуркації не диференціюються. Слизова оболонка у всіх відділах зайнята великогорблястими розростаннями. Інфільтрація циркулярно поширюється на основні бронхи зі звуженням їх просвіту. Відзначається груба поздовжня складчастість слизової оболонки, вибухання в просвіт задньої стінки трахеї надбіфуркационном сегменті. Іноді деформація відбувається за рахунок вибуху одного або обох трахеобронхіальних кутів. Це може бути пов'язано зі стисненням первинної пухлиною або з ураженням лімфатичних вузлів, що утворюють єдиний конгломерат, який муфтоподібно охоплює всю біфуркацію.

Малий плоскоклітинний рактрахеї (в межах Т1 – див. розділ 2.3) має деякі макроскопічні особливості. Ряд характерних ознак злоякісного зростання можуть бути відсутніми. У 3 хворих малий рак не перевищував 1 см в діаметрі, розташовувався на мембранозної стінкивідповідно в брахіоцефальному, аортальному та надбіфуркаційному сегментах. Глибина інвазії обмежувалася слизовим та підслизовим шарами. Щільна нерухома екзофітна пухлина з великогорбчастою поверхнею або плоский інфільтрат, злегка піднятий над поверхнею, локалізований або витягнутий по довжині трахеї з відносно гладкою поверхнею, рожевого кольору, з чіткими межами, без ознак інфільтрації. Ерозії чи некроз лежить на поверхні пухлини отстутвуют.

При подальшому зростанні пухлини зовнішній вигляд вузла, залежно від гістологічного типу раку, має деякі характерні особливості.

Первинний осередок плоскоклітинного раку білястого або сірого кольору, зазвичай досить щільний за рахунок супутньої десмопластичної реакції. На розрізі чітко визначаються зруйновані хрящі, що інфільтровані пухлинною тканиною. В окремих випадках за наявності пухлинного вузла є виражене перітрахеальне поширення процесу, при цьому стінки трахеї потовщені, білуваті, просвіт різко звужений. У окремих випадках вузол макроскопічно не виявляється і відзначається лише перитрахеальный і периваскулярний розгалужене зростання.

На відміну від плоскоклітинного, вузол дрібноклітинного раку зазвичай великий, білуватий, м'ясистого вигляду з великими некрозами і крововиливами, інколи ж із вираженими дегенеративними змінами, супроводжуються ослизнением. Пухлина зазвичай оточує сусідні структури і поширюється вздовж трахеї та у підслизовому шарі. Великі пухлини часто здавлюють просвіт трахеї. Екзофітний компонент, як правило, слабо виражений.

Як приклад диференціальної макроскопічної діагностики наведемо опис зростання вогнища дрібноклітинного раку з перітрахеальним зростанням. Біфуркація трахеї розгорнута, нерухома. Карина, передній та задній трикутники не диференціюються. Структури біфуркації дуже щільні, рухливість відсутня. Слизова оболонка з локальним набряком, яскравою гіперемією, шорстка, з ділянками фрагментації. Вибухає передня стінка головного бронха, звужуючи просвіт на 1/3 діаметра. Такі ж зміни відзначені по задній стінці початкових відділів правого головного бронха.

Локалізація первинного вогнища плоскоклітинного раку представлена ​​у табл. 13. Найчастіше відзначалося здавлення або проростання стравоходу (27,1% спостережень), ураження сусідніх органів (17,6%), блукаючого нерва (15,3%), підскладкового відділу гортані (14,1%). У поодиноких хворих відзначалося проростання пухлини в щитовидну залозу, порожнисту вену, кивальний м'яз, грудну стінку.

Таблиця 13. Локалізація первинної пухлини при плоскоклітинному раку

Уражений відділ трахеї	Число спостережень
з переходом на горло
з переходом на верхньогрудну
біфуркація
Тотальна поразка
Область постійної трахеостоми

Keiser та співавт. (1987) шляхом реконструкції об'ємної форми пухлинного вузла встановили, що осередки ураження бувають неправильної химерної форми з численними кільцевими виростами (переважно при плоскоклітинному раку), еліпсоїдної (часто при дрібноклітинному раку), змішаної: еліпсоїдної або сфероїдальної (зазвичай при дрібноклітинному та великоклітинному недиференційованому раку). Насправді визначення справжнього обсягу пухлини без застосування методів реконструкції надзвичайно важко. Тому при морфологічній корекції рентгеноендоскопічних даних особливо важливе значення надається гістотопографічним взаєминам пухлинного вузла з навколишніми тканинами, так як залучення в процес деяких сусідніх анатомічних структур, навіть при невеликих розмірах вузла, погіршує перебіг процесу і є прогностично несприятливим фактором, . З цією метою ретельно вивчають проксимальні межі ураження та поширеність запальних змін у стінці трахеї.

Регіонарне метастазування. Зони метастазування раку трахеї є лімфатичні вузли шиї та середостіння. Чітких закономірностей лімфогенного метастазування залежно від рівня ураження трахеї на нашому матеріалі не зазначено. Загалом лімфогенне метастазування відзначено у 54 (63,5%) з 78 спостережень. При раку шийного відділу часто виявляли метастази у середостінні, а при первинному осередку у грудному відділі – у регіонарних зонах шиї (табл. 14).

Таблиця 14. Поразка лімфатичних вузлів при плоскоклітинному раку трахеї (відсоток всіх спостережень)???

Уражений сегмент	Зони лімфогенного метастазування
		середостіння
з верхньогрудним
Біфуркаційний
Тотальна поразка

Органотропність метастазування плоскоклітинного раку трахеї не виражена; віддалені метастази можуть виявлятися в найнесподіваніших місцях. Досить характерним є метастазування в легені, головний мозок, кістки, печінку. Поразка легень виявляється в кожного третього хворого з генералізацією пухлини (Grillo H.C.1986?).

Плоскоклітинний (епідермоїдний) рак - злоякісна пухлина легені, що має щонайменше один із трьох проявів специфічного диференціювання: індивідуальні ознаки кератинізації, формування рогових перлин, наявність добре помітних міжклітинних містків. Виразність цих ознак є основою визначення ступеня диференціювання пухлини.

Цитологічна характеристика. Цитологічні прояви плоскоклітинного раку значною мірою залежать від вираженості в пухлини структурних та клітинних ознак плоскоепітеліального диференціювання.

При цитологічному дослідженні мокротиння пухлина іноді вдається виявити в ранній стадії.

При терміновій цитологічній діагностиці висновок доводиться давати мокрими препаратами, а це дещо змінює мікроскопічну картину. Цитоплазма має менш інтенсивне забарвлення і виглядає слабко базофільним, нерідко зливаючись із фоном мазка. Гіперхромність ядер менш виражена. У міру висихання препарату цитоплазма стає різко окресленою, набуває інтенсивно базофільного тону, а при зосередженні має склоподібний характер.

При діагностиці зроговіння враховують наявність поліморфних розрізнених клітин із різко окресленою склоподібною цитоплазмою, забарвленою в інтенсивні базофільні тони. Гіперхромні, поліморфні, пікнотичні ядра займають меншу частину клітини. Фон мазка брудний, утворений фрагментами ядер та цитоплазми злоякісних елементів (рис.12)

За відсутності ороговіння в мазках переважають великі округлі клітини полігональної форми з великим, центрально розташованим ядром і вузьким обідком цитоплазми. Клітини, зазвичай, утворюють комплекси. Хроматин у ядрах має важкий характер. Ядра не проглядаються.

До високодиференційованомуплоскоклітинний рак відносять новоутворення, цитологічний матеріал яких містить поліморфні пухлинні клітини, що мають виражені ознаки продукції кератину. У харкотинні при цьому переважають елементи з поверхневих відділів пухлини. Це великі пухлинні клітини, що розрізнено лежать, часто розташовані по ходу слизових тяжів серед рясного клітинного і (або) аморфного детриту. Ядра їх великі, гіперхромні, з вираженими ознаками альтерації структур ядерного хроматину, каріопікнозом, осередками просвітлення, каріолізис.

Наслідком цих процесів, що протікають паралельно з накопиченням у клітці кератинових мас, є поява у препараті без'ядерних клітин (рогових лусочок). Цитоплазма пухлинних клітин відрізняється вираженою базофілією, а в окремих елементах стає дуже щільною, склоподібною, за тоном та насиченістю забарвлення іноді зливається з ядром.

У ендоскопічному матеріалі клітинні елементи більш збережені, у своїй найбільшу діагностичну значимість мають зрілі елементи плоскоклітинного раку. Нерідко вони розташовуються паралельними шарами (стратифікація), причому пухлинні клітини сплощені, витягнуті. Форма їх значно варіабельна. Зустрічаються клітини овальні, полігональні, стрічкоподібні, булавоподібні. У ядрах і цитоплазмі виражені дистрофічні зміни, що призводять до появи базофільного дрібнозернистого детриту, які нерідко займають великі ділянки.

Супутня клітинна реакція – одна з характерних ознак високодиференційованих форм плоскоклітинного раку. Найчастіше має місце реакція нейтрофілів та змішана нейтрофільно-макрофагальна, рідше зустрічаються лімфоцитарні, плазмоцитарні, гістіоцитарні, еозинофільні клітинні реакції.

Для плоскоклітинного раку помірного диференціюванняхарактерна виражена тенденція до формування великих пластів (рис.13а). Ця тенденція знаходить свій відбиток і для дослідження мокротиння, у якій елементи плоскоклітинного раку помірної диференціювання розташовуються як комплексів (рис.13 б). Пухлинні клітини менш поліморфні, ніж при високодиференційованому раку. Вони практично однотипні, округлої або полігональної форми з великим центрально розташованим ядром, що нерідко містить гіпертрофовані ядерця. Цитоплазма базофільна. Характерна наявність у ній дрібних вакуолей, що групуються, частіше розташовуються в парануклеарних зонах.

В ендоскопічному матеріалі між сусідніми елементами у пластах пухлинних клітин іноді можна бачити міжклітинні містки. В окремих випадках поліморфізм клітин та їх ядер виражений набагато менше, ніж за високодиференційованих форм плоскоклітинного раку. Клітини та його ядра мають округлу форму, ознаки зроговіння незначні і виявляються лише окремих елементах. Такі форми помірно диференційованого плоскоклітинного раку, особливо при його периферичному розташуванні, вкрай складно відрізнити від помірно диференційованої аденокарциноми. Ця схожість підкреслюється наявністю гіпертрофованих ядерців.

При диференціальній діагностиці необхідно враховувати неправильну форму ядерців злоякісних клітин, чітку окресленість клітинних кордонів, подвоєння клітинної межі в окремих елементах, що не властиве залізистому раку. Проростання плоскоклітинного раку плевру нерідко супроводжується своєрідними цитологічними змінами. Новоутворення у цих випадках може імітувати мезотеліому та характеризується наявністю великих, нерідко багатоядерних пухлинних клітин, появою в цитоплазмі численних великих вакуолей (гідропична вакуолізація), проліферацією мезотеліальних елементів. При розвитку плевриту елементи плоскоклітинного раку в рідині також часто набувають невластивих їм ознак. Поява багатоядерних клітин, гіпертрофія ядерців, збільшення обсягу цитоплазми та вакуолізація її унеможливлюють ідентифікацію гістологічного типу раку.

Плоскоклітинний рак низького диференціювання - пухлина, схильна до деструктивних змін. Мокроті цієї форми плоскоклітинного раку супроводжує рясну кількість клітинного детриту, серед якого можуть виявлятися невеликі скупчення клітин, які важко ідентифікуються як пухлинні і практично не відрізняються від недиференційованого раку. У бронхоскопічному матеріалі низькодиференційований плоскоклітинний рак представлений округлими або дещо витягнутими мономорфними пухлинними клітинами, що мають більші розміри, ніж клітини недиференційованого раку.

Ядра клітин великі, розташовані центрально, ядерний хроматин крупнозернистий, обідок цитоплазми вузький. Ядерний хроматин надзвичайно чутливий до механічного впливу і нерідко відзначається розтягування їх у окремих “голоядерних” клітинах. У цих випадках він набуває краплеподібної форми або зустрічається у вигляді тяжів і ниток. Іноді клітинні елементи пухлини відрізняються вираженою анаплазією, розташовуються розрізнено, ядра збіднені хроматином. Такі новоутворення важко диференціювати від анапластичного раку.

Цитологічна диференціальна діагностика низькодиференційованого плоскоклітинного та недиференційованого типів раку зазвичай викликає значні труднощі. Клітини плоскоклітинного раку більші за розміром і більш мономорфні. Ядра займають майже всю клітину, оточені вузьким обідком цитоплазми. Часто виявляються поодинокі комплекси злоякісних клітин із наявністю витягнутих елементів по периферії. Невеликі клітини атипового карциноїду зазвичай не утворюють комплексів, розрізнено лежать, фон мазка - чистий.

Гістологічна характеристика. Диференційовані форми плоскоклітинного раку трахеї зазвичай представлені осередками та пластами пухлинних клітин, розділеними різною мірою стромою. В осередку високодиференційованого плоскоклітинного раку паренхіматозний компонент представлений переважно великими світлими полігональними клітинами, що нагадують елементи шипуватого шару епідермісу. Клітини мають округлі ядра з чітко контурованими ядерцями, цитоплазма рясна з різним ступенем ацидофілії. Атипові мітози поодинокі.

Клітини з'єднуються між собою добре помітними міжклітинними містками, наявність яких краще виявляється під час використання зеленого світлофільтра. У зоні контакту міжклітинних містків є ущільнення цитоплазми, міжклітинні простори розширені. У ракових клітинах відзначається пошарове розташування клітин (стратифікація), при цьому базальні відділи представлені дрібнішими темними клітинами з чіткою полярною орієнтацією (анізоморфізм). При цьому відзначаються ознаки порушення чергування шарів з появою окремих ороговеючих елементів серед клітин базального та парабазального шарів (дискератоз).

Клітинні елементи з вираженими ознаками зроговіння характеризуються невеликим пікноморфним ядром та рясною ацидофільною цитоплазмою. Характерно формування концентричних напластувань шипуватих клітин, що сплощуються до центру, з наростаючими ознаками зроговіння - рогових перлин. Зустрічаються також перлини з неповною кератинізацією та скупчення кератину у вигляді гомогенних мас, а в окремих ділянках - групи ороговілих клітин, які не формують комплекси та розташовуються ізольовано.

Для помірно диференційованого плоскоклітинного раку характерна наявність більш великих пластів і тяжів з великих поліморфних клітин типу шипуватих з великим округлим ядром (рис. 14 а). Зустрічаються мітози. Ознаки стратифікації у пластах зберігаються, а периферичні відділи представлені дрібнішими базальними клітинами з анізоморфним їх розташуванням. В окремих пластах клітинні елементи типу базальних переважають над шипуватими в зоні інфільтруючого росту. Процеси зроговіння виражені слабше, але зберігаються ознаки дискератозу. Спостерігається формування перлин, проте повного зроговіння в них не відбувається. У таких пухлинах, як правило, зустрічаються і більш диференційовані ділянки з чітко вираженими ознаками зроговіння. Пухлина оцінюється як помірно диференційований плоскоклітинний рак у разі коли диференційовані ділянки займають у загальному обсязі менше 50%.

Низькодиференційований плоскоклітинний рак представлений злоякісними клітинами невеликих розмірів, що відрізняються вираженим поліморфізмом (рис.14). Клітини мають полігональну, овальну або витягнуту форму, їх ядра округлі або витягнуті. Відзначається велика кількість патологічних мітозів. Злоякісні клітини ростуть у вигляді пластів, периферією яких може спостерігатися полярна орієнтація пухлинних елементів. Міжклітинні містки, як правило, не виявляються, проте можуть зустрічатися окремі клітини з ознаками зроговіння, що краще виявляються за допомогою фарбування Крейбергом. В окремих пластах є ознаки стратифікації. У новоутворення цієї групи часто зустрічаються деструктивні зміни: крововиливу, великі поля некрозів.

Серед варіантів будови плоскоклітинного раку слід відзначити веретеноклітинний плоскоклітинний рак і плоскоклітинний рак типу світлоклітинного.

Веретеноклітинний (плоскоклітинний) рак зустрічається як компонент плоскоклітинного раку, але зазвичай пухлини, що мають веретеноклітинну будову, ростуть у вигляді поліпа (І.Г.Ольховська, 1982). При цьому ділянки типово плоскоклітинного раку можуть не виявлятися і пухлина, внаслідок вираженого клітинного поліморфізму і великої кількості патологічних мітозів, може імітувати саркому. У таких випадках слід враховувати макроскопічний вид пухлини та застосовувати додаткові методи дослідження (електронна мікроскопія) для підтвердження епітеліальної природи новоутворення.

Плоскоклітинний рак світлоклітинного типу при світлооптичному дослідженні нагадує метастаз гіпернефроми. Клітини ростуть у вигляді пластів, мають відносно дрібні центрально розташовані ядра і рясно оптично порожню цитоплазму. Велике значення для диференціальної діагностики цих пухлин має електронна мікроскопія, що виявляє ознаки плоскоклітинного диференціювання (тонофіламенти).

Виразність інфільтруючого росту плоскоклітинного раку залежить від тривалості існування пухлини та ступеня її диференціювання. Цей тип раку може проростати у лімфатичні вузли, великі судини, а також зливатися з метастатичними вузлами, утворюючи єдиний конгломерат. Поширення пухлини відбувається як шляхом простого проростання в сусідні тканини, і по судинах перибронхіальної лімфатичної мережі. Периферичні відділи плоскоклітинного раку характеризуються відсівами, що розташовуються поряд або на деякому віддаленні від пухлини, що надає вузлу химерну форму і виявляються на рентгенограмах у вигляді спікул різної ширини та протяжності.

Високодиференційовані підтипи плоскоклітинного раку характеризуються добре розвиненою стромою, нерідко з ознаками вираженої колагенізації та утворенням безклітинних ділянок (десмопластична реакція). Іноді серед великих полів зустрічаються замуровані в ній невеликі ракові альвеоли, клітинні елементи яких мають виражені дистрофічні зміни.

Однією з характерних ознак плоскоклітинного раку трахеї є супутня запальна реакція, що проявляється у вигляді переважно лейкоцитарної та (або) лімфоїдноклітинної інфільтрації строми. У зоні дистрофічних чи деструктивних змін нерідко виявляються гігантські багатоядерні клітини типу сторонніх тіл. Поруч із первинним осередком пухлини зазвичай виявляються вторинні зміни у вигляді ендотрахеїту, ділянок плоскоклітинної метаплазії, іноді з формуванням у цих зонах осередків раку.

Ультраструктура. Пухлина має будову, аналогічну плоскоклітинному раку інших локалізацій, тобто містить всі ознаки плоского епітелію: філаменти, тонофібрили, десмосоми, фрагменти базальної мембрани (рис. 15).

При високодиференційованому плоскоклітинному раку переважають пласти великих диференційованих клітин, що містять грубі пучки тонофіламентів і добре розвинені десмосоми. Клітини полігональної форми з великими овальними чи округлими ядрами. Цитоплазма багата, містить рибосоми та полісоми, мітохондрії, профілі шорсткого та гладкого ендоплазматичного ретикулуму.

При помірно диференційованому раку також переважають великі полігональні клітини з гладкою цитолемою, що щільно примикають один до одного, що контактують за допомогою добре розвинених десмосом. Цитоплазма клітин добре розвинена, кількість філаментів та тонофібрил у різних клітинах варіює, проте в цілому їх менше, ніж у вогнищі високодиференційованого раку. Поряд з плоскоклітинним диференціюванням, в помірно диференційованому плоскоклітинному раку можуть зустрічатися клітини з ознаками залізистої диференціювання: між сусідніми клітинами утворюються просвіти зі зверненими в них мікроворсинками, в окремих клітинах зустрічаються серозні секреторні гранули.

Для низькодиференційованого плоскоклітинного раку характерне переважання дрібних клітин. Ядра овальні, з інвагінаціями, хроматин великоглибчастий. У цитоплазмі переважають рибосоми та полісоми, інші органели розвинені слабо. Тонофіламенти представлені невеликими розрізненими пучками. Зберігаються лише окремі десмосомальні контакти.

На нашому матеріалі високодиференційований плоскоклітинний рак трахеї підтверджений у 24 (30,8%) з 78 хворих, помірно диференційований – у 35 (44,9%), низькодиференційований – у 15 (19,2%). У решті 4 спостережень проведено тільки цитологічне дослідження, при якому не вдалося встановити підтип плоскоклітинного раку.

Прогноз при плоскоклітинному раку значною мірою залежить від поширеності первинного вогнища та наявності метастазів. На відміну від аденокістозного раку пухлина має тенденцію до раннього прогресування. За даними H.C.Grillo із співавт. (1986?) із 49 радикально оперованих хворих 3 роки жили 22,7%, 5 років – 9,1%. При використанні тільки променевої терапії середня тривалість життя становила 10 місяців. З 22 хворих без прогресування пухлини регіонарні метастази підтверджені у 2%. З іншого боку, із 13 померлих від прогресування у 6 (46,!%) спостереженнях на операції виявили метастази у лімфатичних вузлах. Несприятливий прогноз відзначений у більшості хворих із проростанням всіх шарів стінки трахеї.

Метод лікування суттєво впливає на виживання хворих. Нашим досвідом найбільш радикальним методом лікування є циркулярна резекція ураженого сегмента трахеї. Прогноз значною мірою залежить від радикальності операції (елементи пухлини межі перетину стінок). Післяопераційна променева терапія у дозі 40-50 Гр дозволяє значно знизити ризик локального та регіонарного рецидивування. Променева терапія без операції в більшості випадків призводить до часткової, а іноді й повної регресії пухлини, проте хворі помирають від рецидивів та прогресування плоскоклітинного раку. Ендопротезування у поєднанні з симптоматичним лікуванням дозволяє суттєво продовжити життя хворих та покращити якість життя. Результати лікування, залежно від методу, представлені на рис. 16.

Рис 16. Виживання хворих на плоскоклітинний рак трахеї

До цієї групи включені пухлини, Клітини яких не мають ознаками, характерними для плоскоклітинного, залозистого і дрібноклітинного раку. Пухлина складається з пластів великих клітин з блідою, зазвичай гомогенною, іноді дрібнозернистою або «порожньою» цитоплазмою. Ядра овальні, округлі або поліморфні з вираженими ядерцями. Ділянки такої будови можна виявити в плоскоклітинному раку та аденокарциномі.

Крупноклітинний ракрозташований переважно центрально, має вигляд округлого сірого, жовтуватого або сіро-червоного вузла, м'якої консистенції. Нерідко видно ділянки некрозів, проте без утворення порожнин. За даними гістологічного дослідження великоклітинний рак становить 15-20%.

Однак діагноз, поставлений за матеріалом бронхобіопсії, може змінитися після дослідження операційного матеріалу Використання додаткових забарвлень дозволяє виявити ознаки залізистого або плоскоклітинного диференціювання. Дослідження ультраструктури великоклітинного раку показали, що ця група неоднорідна в неї входять пухлини, що мають ознаки як аденокарциноми, так і плоскоклітинного раку. Таким чином, великоклітинний рак не є окремою гістогенетичною формою, тому що до неї відносять за формально морфологічними ознаками пухлини, які при світловій мікроскопії не можуть бути включені до перерахованих вище груп. Розрізняють 2 підтипи великоклітинного раку: гігантоклітинний та світлоклітинний рак.

Гігантоклітинний ракскладається з великих, дуже поліморфних, часто багатоядерних клітин із рясною дрібновакуолізованою цитоплазмою та вираженими дегенеративними змінами. У пухлини багато поліморфно-ядерних лейкоцитів, у тому числі в цитоплазмі гігантських клітин (фагоцитарна активність). За даними літератури, при деяких формах раку гігантоклітинного (при електронно-мікроскопічному дослідженні) виявляють ознаки залізистої диференціювання. Гігантоклітинний рак розглядають як високозлоякісну пухлину, при якій спостерігають поширені лімфогенні і гематогенні метастази.

Світлоклітинний ракскладається з великих клітин зі світлою пінистою або «порожньою» цитоплазмою та округлим ядром. Пухлинні клітини не містять слизу, кератину. Іноді у цитоплазмі визначають глікоген. Ділянки зі світлих клітин зустрічаються в плоскоклітинних раках та аденокарциномах. Первинний світлоклітинний рак легені зустрічається дуже рідко. Більшість форм світлоклітинного раку є метастазами раку нирки. Крім того, світлоклітинний рак необхідно диференціювати від доброякісної світлоклітинної пухлини легені («цукрової» пухлини «sugar» tumor).

Залізисто-плоскоклітинний ракхарактеризується поєднанням елементів плоскоклітинного раку та аденокарціоми. За наявними обмеженими даними, ці пухлини виявляють схожість з аденокарциномою: периферична локалізація, великі розміри, виражена схильність до метастазування (до моменту виявлення пухлини вже є метастази). У великих серіях спостережень ця форма становить менше 1% бронхогенних карцинів.

При мікроскопічному дослідженні більшість цих пухлинмає будову недиференційованих форм великоклітинного раку, в яких виявляють фокуси плоскоклітинного диференціювання з утворенням перлин та ділянки залізистої диференціювання відповідні аденокарциномі зі слизоутворенням.

Карциноїдна пухлинавідноситься до пухлин APUD-системи. Зустрічається однаково часто у чоловіків та жінок у будь-якому віці, переважно у молодому та середньому. По локалізації розрізняють нейтральні та периферичні карциноїди.

Центральні карциноїдні пухлинистановлять близько 90%, виходять із сегментарних, пайових і більших бронхів. Вони мають характерний макроскопічний вид соковите сірувато-жовтого або сіро-червоного кольору поліповидне утворення з гладкою або дрібнозернистою поверхнею, покрите незміненою слизовою оболонкою, виступає в просвіт бронха (ендобронхіальний ріст). Пухлина може проростати стінку бронха і прилеглу легеневу тканину (ендоекзобронхіальний ріст). Розміри можуть бути різні: від кількох міліметрів до 10 см.

При мікроскопічному дослідженні пухлинаскладається з невеликих мономорфних клітин із вираженою слабо еозинофільною або світлою цитоплазмою. Ядра розташовані центрально, містять рівномірно розподілений хроматин та чітке ядерце. Клітини можуть бути призматичної форми з овальними, що мають чітку структуру або гіперхромними ядрами. Кількість цитоплазми та її тинкторіальні властивості варіюють, що, можливо, пов'язане з функціональним станом клітин. Іноді клітини карциноїдів стають великими з великою кількістю інтенсивно еозинофільної дрібнозернистої цитоплазми та округлим темним пухирцеподібним ядром (онкоцитарний тип). Мітози у карциноїдах рідкісні або відсутні.

У клітинах карциноїдівпри забарвленні по Гримелнусу виявляють аргірофільні гранули (цей метод результативніший, ніж забарвлення за Фонтаном Массоном). Іноді в карціоїдах можна бачити дрібні фокуси слизоутворення. При електронно-мікроскопічному дослідженні у клітинах карциноїдів постійно виявляють характерні нейросекреторні гранули з електронно-щільним центром та світлим обідком. Ці гранули виявляються також за допомогою фарбування Гримеліус при світлооптичному дослідженні. Однак гранули, діаметр яких не перевищує 500 нм, при світловій мікроскопії не визначаються.

Клітини карциноїдіврозташовуються у вигляді альвеол різних розмірів (так звані мозаїчні структури) і трабекул різної ширини (в 1-2-3 клітини). В альвеолярних та трабекулярних ділянках зустрічаються псевдозалізисті та розеткоподібні структури. У просвітах цих утворень є гомогенний, пофарбований еозином вміст, що не сприймає забарвлення на слиз. В одній пухлині можуть траплятися ділянки різної будови. У карціоїди багато судин - тонкостінних капілярів і синусоїдів. Строма ніжна з великою кількістю судин, то добре виражена, гіалінізована з ділянками костеутворення.

Проблеми в гістологічній діагностиці карциноїдіввиникають переважно щодо бронхобіопсій. Диференціювати карциноїд слід від дрібноклітинного та аденокістозного раку.

Периферичні карциноїдні пухлинистановлять близько 10%, виявляються випадково. Пухлина зазвичай розташовується в паренхімі легені у вигляді обмеженого, але не інкапсульованого вузла, м'якого, сіро-рожевого або сірувато-жовтого кольору з крововиливами. Зв'язок із бронхами не виявляється.

Гістологічна картинабільш строката, ніж при центральних карціоїдах. В одних пухлинах є такі ж, як у центральних карціоїдах, клітини і структури, в інших переважають веретеноподібні клітини, які утворюють органондні структури або розташовуються безладно, іноді симулюючи мезенхімальну пухлину. Клітини периферичних карциноїдів великі з світлішою еозинофільною цитоплазмою та поліморфними овальними ядрами. Мітози трапляються частіше, але не численні. Кількість клітин, розміри клітин та ядер, їх тинкторіальні властивості широко варіюють. За допомогою забарвлення за Гримеліусом у цитоплазмі клітин виявляються аргірофільні гранули, а при електронно-мікроскопічному дослідженні – нейросекреторні гранули. Забарвлення на слиз завжди негативне.

Карциноїдні пухлини легень, як правило, не супроводжуються розвитком карциноїдного синдрому Їх відносять до новоутворень низького ступеня злоякісності. Відомо, що як центральні, так і периферичні карциноїди можуть метастазувати в лімфатичні вузли та віддалені органи. Немає єдиної думки про залежність між частотою метастазрування та гістологічною будовою карціоїду. Проте в літературі широко застосовується термін «атипові карціоїдні пухлини», які становлять приблизно 10%. Вони нерідко за розмірами більші, ніж типові карциноїди; гістологічно відрізняються помітним ядерним та клітинним поліморфізмом, гіперхроміями ядер, вищою мітотичною активністю, порушенням гістоархітектоніки, збільшенням ділянок некрозу та крововиливів. Зазначають, що саме за цих пухлин метастази виникають частіше. Крім регіонарних лімфатичних вузлів, карциноїди метастазують у печінку (що поєднується з розвитком карциноїдного синдрому), у кістки (з розвитком остеобластичних метастазів 5-річна виживання при карциноїдній пухлині легені становить 90%).

Залізисто-плоскоклітинний рак шийки матки - клініко-прогностичні характеристики захворювання

Е.К. Танрівердієва, К.І. Жордан, Т.І. Захарова, Є.В. Приходько, Л.Т. Мамедова

НДІ клінічної онкології ФДБУ РОНЦ ім. Н.М. Блохіна РАМН, Москва

Контакти: Ельнара Курбаналі кизи Танрівердієва [email protected]

Залізисто-плоскоклітинний рак є рідкісною формою раку шийки матки. Через невелику кількість спостережень залізистоплоскоклітинний рак шийки матки залишається маловивченим захворюванням, хоча перша згадка про нього відноситься ще до 1956, коли A. Glucksmann і C.D. Cherry вперше було описано аденоакантому шийки матки.

Ключові слова: залізисто-плоскоклітинний рак шийки матки, прогноз

Adenosquamous cell carcinoma of the cervix - клінічних і prognostic characteristics of the disease

E.K. Танрівердієва, К.І. Жорданія, Т.І. Захарова, Е.В. Prihodko, L.T. Мамедова

Federal State Budgetary Institution N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Російська академія медичних наук, Москва

Adenosquamous cell carcinoma of cervix є рівним способом cancer of cervix. Завдяки малому числу пояснень adenosquamous cell carcinoma of cervix remains невдовзі understood disease, крімпершого mention of it datas back to 1956, when A. Glucks-mann, and C.D. Cherry перша описана в mixed carcinoma (adenoacanthoma) uterine cervix.

Ключові слова: adenosquamous cell carcinoma of the cervix, prognosis

Вступ

Рак шийки матки (РШМ), як і раніше, займає одну з провідних позицій у структурі жіночої онкологічної захворюваності та смертності в країнах Азії, Африки та Латинської Америки, що розвиваються, і є важливою медичною та соціальною проблемою у всіх економічно розвинених країнах.

У Росії РШМ посідає 2-е місце у структурі онкогінекологічної захворюваності після раку тіла матки. За останні десятиліття захворюваність на залізистий РШМ у західних країнах збільшилася з 5 до 20-25 % від усіх випадків злоякісних новоутворень шийки матки . На сьогоднішній день стадія РШМ, розмір, гістологічний тип та диференціювання пухлини, рівень лімфоцитарної інфільтрації та метастатичне ураження регіонарних лімфатичних вузлів (ЛУ), що визначаються після оперативного лікування, мають велике значення не так в описовому, як у прогностичному плані.

Традиційно для складання прогнозу перебігу РШМ насамперед використовують такі морфологічні характеристики післяопераційного матеріалу:

Гістологічний тип пухлини;

Її розмір;

Глибина інвазії в тканини, що підлягають;

Наявність метастазів у регіонарних ЛУ.

Ь. FruЫing й а1. в 1962 р. вперше визначили поліпотентні функції резервноклітинного епіте-

лія шийки матки і виділили 2 гістологічних типу плоскоклітинного РШМ (ПлРШМ) залежно від його походження - з багатошарового плоского епітелію або з резервних клітин циліндричного епітелію.

Поява, що з'явилася в подальшому, пояснює виникнення різноманіття гістологічних форм з резервних клітин, визначає залежність вивчення особливостей стану та зміни якісних ознак цих клітин. Зокрема, резервні клітини циліндричного епітелію вважаються поліпотентними, здатними в процесі пухлинного росту утворювати багатошаровий плоский, так і залозистий епітелій .

Неоднозначність клінічного перебігу цієї злоякісної форми зумовлена ​​переважно неоднорідністю біологічних особливостей пухлини. У гістологічній класифікації ВООЗ (2003) виділено понад 20 варіантів РШМ, у тому числі плоскоклітинний та недиференційований.

Вважається, що ЖПРШМ має більш високу потенцію до лімфогенного метастазування, ніж ПлРШМ і АШМ. У свою чергу низькодиференційована слизопродукуюча АШМ і ЖПРШМ зі слизоутворенням мають схожу клінічну течію.

Гінекологія

Гінекологія

ня, і для морфолога часом вкрай важко розділити ці 2 типи пухлин.

Було виділено 3 основні форми ЖПРШМ:

Колізійний тип, що складається з повністю окремих компонентів - тканини інвазивної плоскоклітинної карциноми та залозистих елементів;

Тканини з дифузним поширенням двох злитих елементів;

Тканини, представлені в основному плоскоклітинною формою раку, але містять муцин у цитоплазматичних вакуолах.

Зазвичай вважають, що ЖПРШМ має гірший прогноз, ніж ПлРШМ. Проте Н.М. БЫ^Ыоп е! а1. не роблять такого висновку. Наукові дослідження щодо цього питання поодинокі, вкрай суперечливі та недостовірні.

Мета дослідження – вивчення впливу деяких клініко-прогностичних факторів на виживання хворих на ЖПРШМ.

матеріали та методи

До дослідження включено 156 хворих на РШМ у віці від 24 до 73 років, які отримували лікування у ФГБУ РОНЦ ім. Н.М. Блохіна РАМН у 1981-2005 pp. Основну групу дослідження склали 56 хворих на ЖПРШМ віком від 24 до 66 років, 1-ю контрольну групу - 50 пацієнток з АШМ та 2-ю контрольну групу - 50 хворих на ПЛРШМ. Проведено ретроспективний аналіз історій хвороби пацієнток, які проходили терапію у 1981-2001 рр., а також виконано проспективне дослідження перебігу ЖПРШМ у хворих, які отримували лікування у 2002-2005 рр.

До початку терапії усі пацієнтки пройшли повне клініко-лабораторне та інструментальне обстеження у РОНЦ ім. Н.М. Блохіна РАМН. У хворих на ЖПРШМ переважали пухлини розмірами 1,1-2 (35,7 % пацієнток) та 4,1-6 (33,9 %) см, у пацієнток з АШМ - тільки пухлини розмірами 1,1-2 (32 %) см У плоскоклітинній групі переважали пухлини розмірами.< 1 см (30 % больных). Оценку стадии заболевания на дооперационном этапе проводили в соответствии с международной классификацией ТКМ (2002) и классификацией FIGO. У больных ЖПРШМ чаще всего встречались опухоли 1В1 (26,8 %) и 11В (21,4 %) стадий. В контрольных группах у пациенток с АШМ преобладали опухоли 11А (34 %), у больных

ПЛРШМ - IB (50%) стадій. З 56 хворих на ЖПРШМ при гістологічному дослідженні пухлини до початку лікування у 12 (21,4 %) був діагностований ПЛРШМ, у 2 (3,6 %) – АШМ та у 2 (3,6 %) – карцинома in situ (CIS). У 1-й контрольній групі з 50 пацієнток з АШМ при обстеженні до початку лікування у 3 (6 %) був верифікований ЖПРШМ, у 2 (4 %) – ПЛРШМ та у 2 (4 %) – CIS, а у 2-й контрольній групі з 50 хворих на ПЛРШМ у 3 (6%) була виявлена ​​CIS. У 39,2% (більшість) пацієнток з ЖПРШМ було встановлено ендофітне зростання пухлини, у 28,6% - екзофітне, у 26,8% - змішане, у 17,9% виявлено інфільтрацію параметрія, що не досягає стінок тазу, і у 8 9% спостерігалося поширення пухлинного процесу на стінки тазу. У 1-й контрольній групі переважали пухлини з ендофітною (32%), а у 2-й – з екзофітною (42%) формою зростання. Лікування хворих на РШМ проводили в залежності від поширеності пухлини та тяжкості супутньої соматичної патології. У 98,2% пацієнток із ЖПРШМ були виконані радикальні оперативні втручання та у 1,8% – паліативні. Додаткове (комбіноване та комплексне) лікування отримали 52 (92,86%) з 56 хворих на ЖПРШМ. Передопераційну терапію провели 4 (7,1 %), післяопераційну – 40 (71,4 %) та обидва види додаткового лікування – 8 (14,3 %) пацієнткам. Передопераційне лікування, що включало променеву (ЛТ) та хіміопроменеву (ХЛТ) терапію, перенесли 11 (19,6%) та 1 (1,8%) хвора відповідно. ХЛТ була проведена 3 хворим на РШМ IIB стадії та 1 пацієнтці з IIIA стадією захворювання. Хіміопроменеве лікування складалося з ЛТ у комбінації з цисплатином у дозі 40 мг/м2 щотижня протягом

Передопераційну ЛТ призначали пацієнткам з IB2-IIA стадіями, а також з IB1 стадією за наявності ехографічних ознак метастатичного ураження ЛП тазу та при IIB стадії – за наявності пришийкового інфільтрату.

Дистанційну гамма-терапію отримали 6 хворих на ЖПРШМ, внутрішньопорожнинну - 1, поєднану - 5.

Використовували 3 основні варіанти опромінення:

Дистанційне опромінення первинного вогнища та зон регіонарного метастазування у статичному чи рухомому режимі. При статичній дистанційній гамма-терапії застосовували два протилежні фігурні поля розмірами 15 х 17 або 16 х 18 см, в рухомому режимі - двоосьове маятникове опромінення на кут гойдання 180-200° при паралельних осях гойдання полями розмірами 5 х 1 . Разова осередкова доза (РОД) становила 2 Гр, сумарна (СОД) – 20-30 Гр. Операцію виконували через 12-14 днів після закінчення ЛТ;

Дистанційне опромінення тазових ЛП чотирма статичними фігурними полями розмірами

4 х 12,5 х 14 см, розташованими похило до центральної осі тіла. РІД - по 4 Гр на кожну з 4 фракцій, СОД - 16 Гр. Для впливу на первинне вогнище використовували внутрішньопорожнинну гамматерапію до та після дистанційного опромінення в дозах 10 Гр за 2 фракції на апараті Агат-В або 15-18 Гр за 2 фракції. Операцію виконували через 3-5 днів після закінчення ЛТ;

Інтенсивне концентроване дистанційне опромінення в рухомому режимі полями розмірами 4 х 10 х 12 см, кут гойдання - 90-180 °, ПІД - 5-5,5 Гр, СОД на кожен параметр - 20 Гр.

Післяопераційне лікування було проведено 48 (85,7 %) з 56 хворих на ЖПРШМ та включало хіміотерапію, ЛТ та ХЛТ у 2 (3,6 %), 43 (76,8 %) та 3 (5,4 %) пацієнток відповідно.

Результати

Середній вік 56 хворих на ЖПРШМ склав

46.7±9,7 року, захворювання найчастіше зустрічалося у жінок віком 41-60 років (71,4 % випадків). Під час дослідження 27 (48,2 %) з 56 пацієнток перебували у репродуктивному віці, 2 (3,6 %) – у пременопаузі, 22 (39,3 %) – у менопаузі та 5 (8,9 %) – у постменопаузі. . Середній вік хворих з АШМ був достовірно вищим і склав 55,1 ± 9,9 року, 74% пацієнток цієї групи були віком від 50 років. Достовірних відмінностей середнього віку між хворими на ЖПРШМ і ПЛРШМ не відзначено.

У ході окремого дослідження пацієнток із ранніми стадіями РШМ статистично достовірної різниці між показниками 5-річної виживаності у хворих на ЖПРШМ (26,3±22,5%) та АШМ (31,5±14,0%) не зареєстровано. При порівнянні рівнів безрецидивного виживання у хворих на РШМ ранніх стадій достовірно (р = 0,02) нижча 5-річна виживання була відзначена у пацієнток з ЖПРШМ (26,3 ± 22,5 %) порівняно з такою у хворих на ПЛРШМ (68, 6 ± 16,3%).

Проте при дослідженні виживання пацієнток із запущеними стадіями було встановлено, що гістологічне будова ЖПРШМ пов'язане зі значним зниженням рівня однорічного безрецидивного виживання – 10,9 ± 14,6 % (медіана – 6,7 міс). У хворих на ПЛРШМ однорічне виживання досягало 50 ± 20,4 % (медіана – 10,5 міс), а у пацієнток з АШМ – 31,2 ± 25,2 % (медіана не досягнуто).

Загалом однорічне безрецидивне виживання хворих на ЖПРШМ становило 79,2 ± 5,6 %, 3-річна – 55,9 ± 7,1 % та 5-річна – 53,5 ± 7,2 % (медіана – 80,1 міс). . Аналогічні показники у пацієнток з ПЛРШМ та АШМ були достовірно вищими. Загальне однорічне виживання хворих на ПЛРШМ досягло

91.7 ± 4,0 %, 3-річна - 80,6 ± 5,8 % та 5-річна -

77,0 ± 6,3 %, при АШМ ці показники дорівнювали

89,7±4,4; 76,0 ± 6,3 та 72,3 ± 6,7 %.

Для виявлення прогностичних факторів прогресування ЖПРШМ та смертності від цього захворювання застосовували одно- та багатофакторний регресійний аналіз клінічних, лабораторних та морфологічних даних хворих, включених у дослідження. При побудові регресійних моделей до створення навчальної вибірки використовували дані 40 пацієнток, для екзаменаційної вибірки - дані інших 16 хворих.

До однофакторного регресійного аналізу, що враховує силу впливу кожного фактора окремо, були включені такі фактори: вікова група; стан менструальної функції; час початку статевого життя; наявність вагітності, пологів та переривань вагітності в анамнезі; наявність гінекологічних захворювань в анамнезі (крім захворювань шийки матки); наявність захворювань шийки матки в анамнезі; гінекологічні операції в області шийки матки (кріо-або лазерна деструкція, електроконізація, електрокоагуляція шийки матки, роздільне діагностичне вишкрібання); наявність соматичної патології, що супроводжує ЖПРШМ, у тому числі рак іншої локалізації; сімейний онкологічний анамнез; клінічні симптоми ЖПРШМ; локалізація, розміри та форма зростання ЖПРШМ; стан склепінь та параметрія; стан регіонарних ЛЗ; наявність інвазії пухлини в лімфатичні та кровоносні судини; наявність некрозів та крововиливів у пухлини; стадія, ступінь злоякісності ^) та гістологічний тип ЖПРШМ; вид лікування ЗПРШМ; тип та радикальність оперативного лікування ЖПРШМ; наявність перед- та післяопераційного лікування; наявність патомор-фозу пухлини.

Прогностичні фактори, здатні надавати ізольований вплив на частоту прогресування ЖПРШМ, представлені в табл. 1. Коефіцієнти значущості наведено порядку спадання.

При однофакторному аналізі було виділено лише

7 факторів, здатних надавати ізольоване статистично значуще (р< 0,05) влияние на частоту прогрессирования ЖПРШМ. Это гистологический тип, степень злокачественности и стадия ЖПРШМ, наличие опухолевого поражения параметрия, радикальность оперативного лечения ЖПРШМ и наличие в анамнезе прерываний беременности (аборты) и гинекологических операций в области шейки матки.

Таким чином, у хворих на ЖПРШМ, включених у дане дослідження, можна виділити 7 основних прогностичних факторів, кожен з яких значно підвищує частоту прогресування захворювання. До цих факторів відносять: 1) наявність ІІІ типу ЖПРШМ; 2) високий рівень злоякісності пухлини ^3); 3) Ш-ГУ стадія захворювання; 4) наявність

Гінекологія

Гінекологія

Таблиця 1. Прогностичні чинники, що надали статистично значний вплив на прогресування ЖПРШМ за результатами однофакторного аналізу

Гістологічний тип 0,297 0,002

Пухлинна поразка параметра 0,304 0,022

Ступінь диференціювання ^) 0,291 0,029

Стадія захворювання 0,277 0,039

Радикальність оперативного лікування 0,267 0,046

Переривання вагітності 0,390 0,003

Гінекологічні операції в ділянці шийки матки в анамнезі 0,268 0,046

пухлинного ураження параметрія; 5) нерадикальність оперативного лікування ЖПРШМ; 6) наявність в анамнезі переривань вагітності; 7) наявність в анамнезі гінекологічних операцій у ділянці шийки матки.

На наступному етапі статистичного аналізу було побудовано регресійну модель з різним набором факторів. При багатофакторному аналізі було відібрано 4 найбільш інформативні ознаки, що вплинули на прогресування ЖПРШМ (табл. 2). Це гістологічний тип, стадія та ступінь злоякісності ЗПРШМ, а також радикальність оперативного лікування захворювання. Інші 3 фактори, статистично значущі при однофакторному аналізі, втратили свою актуальність у результаті багатофакторного аналізу.

Таблиця 2. Прогностичні чинники, що надали статистично значний вплив на прогресування ЖПРШМ за результатами багатофакторного аналізу

Прогностичний фактор Коефіцієнт P

Гістологічний тип 0,180 0,04

Стадія захворювання 0,213 0,08

Ступінь диференціювання ^) 0,173 0,09

Радикальність оперативного лікування 0,221 0,09

Коефіцієнт детермінації моделі дорівнював 0,57% при р = 0,005. Чутливість даної моделі досягала 67%, специфічність – 86%, точність – 77%. Для екзаменаційної вибірки чутливість моделі становила 70%, специфічність – 67%, точність – 69%.

Таким чином, у хворих на ЖПРШМ, включених у дане дослідження, можна виділити 4 основні прогностичні фактори, які в сукупності статистично значуще підвищували частоту прогресування захворювання. Це, насамперед, III тип ЖПРШМ (у хворих з III гістологічним типом ЖПРШМ безрецидивна виживання була мінімальною: 1-річна – 68,4 ± 15,0 %, 3-річна – 31,3 ± 15,0 % та 5- літня - 21,7 ± 13,1 %, медіана - лише 24,4 міс), а також III-IV стадії захворювання (однорічне безрецидивне виживання всіх хворих на ЖПРШМ, які отримали комплексне лікування, становило лише 10,9 ± 14,6 %, медіана - 6,7 міс), високий рівень злоякісності пухлини ^3) і не-радикальність оперативного лікування ЖПРШМ.

Для визначення прогностичних факторів, що вплинули на частоту смертності хворих на ЖПРШМ, нами було проведено аналогічний одно- та багатофакторний аналіз із побудовою регресійної моделі. Вагові коефіцієнти чинників, які надали статистично значний вплив на частоту смертності, представлені порядку спадання в табл. 3.

Таблиця 3. Прогностичні фактори, що надали статистично значний вплив на частоту смертності від ЗПРШМ

Прогностичний фактор Коефіцієнт P

Однофакторний аналіз:

стадія захворювання 0,330 0,013

розмір пухлини 0,326 0,014

пухлинна поразка параметрія 0,248 0,065

Багатофакторний аналіз:

стадія захворювання 0,353 0,006

У хворих на ЖПРШМ, включених у це дослідження, за результатами однофакторного аналізу можна назвати 2 основних прогностичних чинника, кожен із яких сам собою значно підвищував частоту смертності хворих: 1) III-IV стадії захворювання; 2) великий розмір пухлини. Крім того, виявлено тенденцію до статистичної достовірності підвищення частоти смертності за наявності такого фактора ризику, як пухлинне ураження параметрія.

Багатофакторний регресійний аналіз дозволив нам виділити лише один значущий фактор, який вплинув на частоту смертності. Це стадія ЗРПШМ (див. табл. 3).

Побудована регресійна модель мала коефіцієнт детермінації 0,42 при р = 0,006, що дозволяє використовувати її практично. Чутливість даної моделі - 47%, специфічність - 94%, точ-

ність - 78%. Для екзаменаційної вибірки чутливість моделі становила 60%, специфічність – 90%, точність – 81%.

Висновок

З урахуванням отриманих результатів можна зробити висновок про те, що при ранніх стадіях захворювання виживання хворих на ЖПРШМ має подібні показники з виживанням пацієнток з АШМ на тих же стадіях (26,3 ± 22,5 та 31,5 ± 14,0 % відповідно). При

пізніх стадіях виживання хворих на ЖПРШМ гірше, ніж виживання пацієнток з АШМ (10,9±14,6 та 31,2±25,2% відповідно). ПлРШМ загалом має більш сприятливий прогноз, ніж АШМ та ЖПРШМ.

Дані, представлені в цьому огляді, свідчать про актуальність теми та необхідність проведення подальших, більш детальних та глибоких досліджень у цій галузі та розгляду питання про те, що всі випадки ЖПРШМ повинні інтерпретуватися як високоагресивні.

РЕКОМЕНДОВАНА ЛІТЕРАТУРА

1. Бохман Я.В. Посібник з онкогінекології. Л.: Медицина, 1989.

2. Давидов М.І., Аксель Є.М. Статистика злоякісних новоутворень у Росії та країнах СНД у 2006 р. Вестн РОНЦ ім. Н.М. Блохіна РАМН 2008; 19 (2).

3. Hopkins M.P., Smith H.O. Chapter ІІ. Adenocarcinoma of the cervix.

In: Gynecologic cancer. Controversies in management. Ed. by Gershenson D.M. et al., 2004. P. 149-60.

4. Wang S.S., Sherman M.E., Hildesheim A. Cervical adenocarcinoma і squamous cell carcinoma incidence trends серед біла і black woman в США на 1976-2000. Cancer 2004; 100: 1035-44.

5. Бохман Я.В. Клінічна онкологія для сімейного лікаря. СПб., 1995. С. 62-9.

6. Aoki Y., Sasaki M., Watanabe M., et al. Висока ризикова група в незмінних пацієнтів з періодом IB, IIA, і IIB консервативного carcinoma після radical hysterectomy і postoperative pelvic irradiation. Gynecol Oncol 2000; 77: 305-9.

7. Fruhling L., Korn R., LaVillaureix J. et al. La myoendocardite chronique fibroelastique du nouveau-ne et du nourisson. Ann D'anat Pathol 1962; 7 (1).

8. Яковлєва ІА., Чорний А.П., Ботнар Е.Р. Епітелій шийки матки в процесі малігнізації. Кишинів: Штіінця, 1981.

9. Platz C.E., Benda J.A. Femall genetal tract cancer. Cancer 1995; 75: 270-94.

10. Hale RJ, Wiicox F.L, Buskley C.H. та ін. Prognostic factors in uterine cervical carcinoma: A clinicopathological analysis.

Int J Gynecol Cancer 1991; 1:1923.

11. Yazigi R., Sandstad J., Munoz A.K. та ін. Adenosquamous carcinoma of the cervix:

prognosis in stage IB. Obstet Gynecol 1990; 75: 1012-5.

12. Fujiwara H., Mitchell M.P., Arseneau J. Clear cell adenosquamous carcinoma

of the cervix. Cancer 1995; 76 (9): 1591-600.

13. Harrison TA, Sevin B.U., Koechli O. et al. Adenosquamous carcinoma of cervix: prognosis in early stage disease treated by radical hysterectomy. Gynecol Oncol 1993; 50:310-5.

14. Shingleton H.M., Bell M.S., Fremgen A. та ін. Чи є вони дійсно різними в природних women with squamous cell carcinoma, adenocarsinoma, і adenosquamous cell carcinoma of cervix? Cancer 1995; 76: 1948-55.

15. Бохман Я.В., Лютра У.К. Рак шийки матки. Кишинів: Штіінця, 1991.

16. Новик В.І. Епідеміологія та профілактика раку шийки матки. Медлайн-експрес, 2008; (5): 36-41.

17. Реброва О.Ю. Статистичний аналіз медичних даних. Використання пакета прикладних програм Statistica.

М: МедіаСфера, 2003.

18. Соколовський P.M. Carcinoma in situ шийки матки. У кн.: Питання патологічної анатомії (праці ЛСДМІ). Л., 1963.

19. Ульріх Є.А., Урманчеєва А.Ф. Онкологічні аспекти замісної менопаузальної гормональної терапії Практ онкол 2009; 10 (2): 76-83.

20. Чіссов В.І., Дар'ялова Л.С. Клінічні поради. Онкологія. М.: Геотар-Медіа, 2006.

21. Хмельницький О.К. Цитологічна

та гістологічна діагностика захворювань шийки та тіла матки СПб.: СОТІС, 2000.

22. Юнкер В.І., Григор'єв С.Г. Математико-статистична обробка

даних медичних досліджень. 2-ге вид., дод. СПб.: ВМедА, 2005.

23. American Cancer Society: Cancer facts and figures 2007. Atlanta, 2007. www.cancer.org

24. Christopherson W.M., Nealon N.,

Gray L.A. Неінвазивний precursor lesions of adenocarcinoma і змішаний adenosquamous carcinoma of cervix uteri. Cancer 1979; 44: 975-83.

25. Farley JH, Hickey KW, Carlson JW.

та ін. Adenosquamous histology predicts a poor outcome для пацієнтів з розширеним-стазі, але не early-stage, cervical carcinoma. Конференція: Armed Forces District Meeting, Hawaii, 19 October 2002.

26. Gallup D.G., Harper R.H., Stock R.J.

Достатня прогнозія в пацієнтів з аденоскальмусальним селективним карциномом з cervix. Obstet Gynecol 1985; 65: 416-22.

27. Ishikawa H., Nakanishi T., Inoue T., Kuzuya K. Prognostic factors adenocarcinoma of uterine cervix. Gynecol Oncol 1999; 73: 42-6.

28. Look K.Y., Brunetto V.L., Clarke-Pearson D.L. та ін. На аналітичній структурі типу в пацієнтів з агресивно проміжним періодом IB carcinoma of cervix: Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1996; 63: 304-11.

29. Steiner G., Friedell H. Adenosquamous carcinoma in situ of the cervix. Cancer 1965; 7: 807-10.

30. Vizcaino A.P., Moreno V., Bosch F.X. та ін. International trends in incidence of cervical cancer: I. Adenocarcinoma and adenosquamous cell carcinomas. Int J Cancer 1998; 75: 536-45.

31. Waggoner S.E. Cervical cancer. Lancet 2003; 361: 2217-25.