Все чаще и чаще при обследовании женщин можно обнаружить патологические изменения в женских репродуктивных органах. Причин для этого много и что в конечном итоге запускает процесс аномального перерождения клеток - остается загадкой. Каждый случай заболевания индивидуален и искать методы борьбы с ним также необходимо исходя из индивидуальных особенностей пациентки. Железистый рак эндометрия - самое распространенное онкологическое нарушение женских половых органов.
При правильном функционировании слой эндометрия обновляется каждый месяц, затем он нарастает и удаляется, в случае неоплодотворенной яйцеклетки. Протяженность этого периода зависит от менструального цикла женщины. Уникальный механизм, от которого зависит продолжение рода, иногда дает сбой по причине злокачественной опухоли - железистого рака эндометрия. Раковая опухоль начинает свое развитие из желез слизистой оболочки матки. Спровоцировать злокачественный процесс могут различные причины, и современная медицина пытается найти и изучить основные из них.
Как правило, рак эндометрия развивается в организме женщины в возрасте, при котором происходит изменение гормонального фона. Это бывает связано с нарушениями в работе эндокринных желез, возникшими в организме женщины под влиянием внешних причин.
В этот период матка уже не в состоянии выполнять детородную функцию и железистые клетки эндометрия находящиеся в ней, в результате мутаций гормонального уровня, начинают бесконтрольное деление с образованием злокачественных опухолей. Основными факторами, вызывающими нарушения в развитии, в делении клеток и возникновение мутации в матке считают:
- возраст женщины, так как нарушения чаще всего наблюдаются у женщин в период менопаузы;
- избыточный вес, из-за гормональной активности, которой обладает жировые ткани;
- заболевание сахарным диабетом, особенно в сочетании с гипертонией и ожирением, являющихся следствием нарушения углеводного обмена, что в свою очередь, вызвано гормональными нарушениями;
- бесплодие с нарушениями менструального цикла, с повышением гормона эстрогена;
- гормональная заместительная терапия;
- курение, воздействие канцерогенов и радиации;
- хронические воспалительные процессы в органах малого таза и в матке;
- наличие вируса папилломы в организме.
Важно! Также увеличивается вероятность возникновения железистого рака у женщин, в поколениях которых случались подобные заболевания. Наследственность в этом случае играет большую роль, так же как и железистый рак у ее ближайших родственниц.
Злокачественные образования, развивающиеся в тканях матки, представляют собой очень сложные и сопряженные с риском для жизни, заболевания.
Данная аномалия сокращает продолжительность жизни пациенток почти на четверть века, что обусловлено довольно поздней диагностикой недуга, когда он находится уже в запущенной стадии и не подлежит терапии.
Плоскоклеточный рак матки, а если говорить более точно, ее шейки – злокачественная опухоль, которая формируется из наружных тканей эпителия, устилающих внешний слой органа, его основная функция – беречь матку от негативного внешнего воздействия и агрессивных факторов.
Плоскоклеточный рак является самым агрессивным видом злокачественных поражений систем и органов человека.
Причины
Достоверно выделить первопричины развития патологии пока не представляется возможным, однако ученые пришли к выводу, что заболевание провоцируют:
- простой папилломовирус, который присутствует в крови человека, и, попав туда однажды, сохраняется в организме навсегда;
- вирус герпеса, ему подвержены более 70% населения планеты;
- цитомегаловирус;
- эрозия в запущенной ее стадии;
- полипы;
- гормональные сбои у женщин;
- никотиновая зависимость;
- ВИЧ – инфекции и СПИД;
- слишком длительный и бесконтрольный прием цитостатических препаратов;
- аборты и выскабливания;
- пользование внутриматочными спиралями.
Кроме того, патологии подвержены женщины, у которых за плечами слишком раннее начало половых отношений, регулярная смена партнеров, и тех. Кто часто болеет венерическими заболеваниями.
Виды
В онкологической практике выделяют несколько основных видов плоскоклеточного рака органа, каждый из которых имеет свои признаки и отличительные особенности. Целесообразно рассмотреть их более подробно:
- железистый – особая разновидность рака матки, отличающаяся диморфным строением с содержанием как плоскоклеточных, так и железистых составляющих. Отягощен тем, что железистый компонент, как правило, имеет предельно низкую дифференциацию и практически не полежит коррекции;
- ороговевающий - меняет структурное поверхностное наполнение клеток эпителия, образовывая ороговевшие фрагменты, увидеть которые можно только под микроскопом. При ранней диагностике дает самый обнадеживающий прогноз на полное излечение среди других видов плоскоклеточных опухолей органа;
- неороговевающий – форма злокачественного образования характеризуется зернистой цитоплазматической структурой овальной формы. Имеет клеточное строение, может быть любых размеров – от мелких, едва различимых, до огромных с множественными клеточными ядрами;
- низкодифференцированный – данный вид образований значительно опаснее предыдущего, отличается высокой концентрацией дифференцировки, быстро прогрессирует и плохо лечится;
- высокодифференцированный – отличается более щадящими показателями дифференцировки и имеет хороший прогноз продолжительности жизни после проведенного лечения;
- умеренно дифференцированный – изменения, происходящие в клетках органа на гистологическом уровне пока не носят необратимый характер, клетки эпителия частично сохранили первоначальное строение, происшедшие в них изменения еще обратимы;
- недифференцированный – не представляется возможным выяснить природу происхождения патологических клеток. Болезнь считается крайне агрессивной, стремительно поражает орган и соседние отделы организма и часто приводит к летальному исходу.
По росту опухоли
По данному признаку патологию классифицирую на следующие типы:
- экзофитная – имеет четкие, самостоятельные узелковые образования, которые, развиваясь, увеличиваются в размерах. В итоге получается образование, внешне похожее на кочан капусты, темно – багрового оттенка. Их отличие — наличие ножки, основание которой со временем переходит в инфильтративную форму;
- эндофитная – имеет первичные узловые изъявления, на месте которых впоследствии появится объемная язва. Она характеризуется неправильной формой, нечеткими границами, более плотными краями и шероховатой поверхностью;
- смешанная – вобрала в себя клинические признаки как экзофитной, так и эндофитной формы, которые в чистом виде диагностируются нечасто.
Стадии
Различают четыре стадии течения патологии, отличающиеся друг от друга клинической картиной, симптоматикой и степенью поражения организма женщины:
- 1 стадия – опухоль уже образована и успела частично проникнуть внутрь тканей органа. Размеры образования хорошо контролируются, аномалия практически латентна. Такое ее состояние трактуют как цервикальное. Симптоматика отсутствует, диагностируется сложно. Величина образования порядка 4-5 мм;
- 2 стадия – патология проникает глубоко в тело матки. Часто покидает ее пределы уже на данном этапе. Не переходит на влагалищные ткани и область малого таза. Размеры опухоли увеличиваются, ее уже можно заметить в процессе обследования. Лимфоузлы чистые, метастазы отсутствуют;
- 3 стадия – рак поражает малый таз, область влагалища, симптоматика выраженная. Запущены процессы метастазирования. Лечение затруднительно, аномалия уже не контролируется. Образование закупоривает мочеточник, препятствуя отходу мочи. Требует кардинального врачебного вмешательства;
- 4 стадия — завершающая стадия течения болезни. Опухоль поразила практически весь орган, покинула его пределы и активно распространяется по организму. Метастазами поражены соседние отделы, кровеносная и лимфатическая системы. Лечение не эффективно. Симптоматика тяжелая и болезненная.
Симптомы
Основные признаки наличия онкологии матки:
- влагалищные кровотечения , которые появляются спонтанно в перерывах между менструациями, после гинекологического осмотра, при наличии менопаузы, после интимной близости и в момент спринцевания;
- изменение структурного содержания влагалищных выделений – может меняться их консистенция, оттенок, запах;
- удлинение временного периода плановых кровотечений;
- появление во влагалищной слизи большой концентрации белей , сопровождаемых резким, неприятным запахом – так пахнет гнилое мясо;
- сильный дискомфорт или боль во время секса;
- тянущие постоянные боли в нижнем отделе живота и пояснице;
- резкое похудение – считается общим признаком раковой принадлежности, когда больной за короткий промежуток времени теряет более 10% первоначального веса;
- отечность конечностей – происходит вследствие затруднения оттока жидкости, вызванного частичной блокадой мочеточника;
- общая слабость, усталость даже при небольшом физическом перенапряжении.
Осложнения и метастазы
На запущенных стадиях течения патологии рак матки велика вероятность развития следующих осложнений:
- мочеполовая система – из-за давления образованием на мочеточник система функционирует не в полном объеме, моча застаивается, в органе образуются застойные явления, что грозит гнойным инфицированием;
- печень – орган не в состоянии перерабатывать слишком большую концентрацию токсинов, что приводит к его частичной дисфункции;
- почки – сопровождаются свищами внутренних каналов на фоне активно происходящего метастазирования органа;
- сначала близлежащих узлов, затем – всего организма.
Диагностика
Существуют следующие методы выявления этого смертельно опасного заболевания:
- первичный осмотр специалиста-гинеколога – заподозрить его наличие можно при зеркальном осмотре органа, а так же, по сопровождающей процесс развития аномалии, контактной кровоточивости;
- биопсия – фрагмент пораженных тканей исследуется с гистологической лаборатории и выявляет наличие или отсутствие в матке раковых клеток. Берется материал из шейки;
- цитология – определяет структурное содержание клеток, определят степень их необратимости и склонность к мутации;
- анализы крови – носят общеклинический характер, дают возможность оценить состояние здоровья женщины, понять, насколько организм способен сопротивляться патологии, а так же степень его поражения токсинами и продуктами распада раковых клеток, характерных для 3-4 стадии заболевания;
- кольпоскопия – дает возможность многократного увеличения изображения органа для более детального рассмотрения образования. Так можно диагностировать онкологию уже на начальных этапах. При этом хорошо видны маточные сосуды, которые в состоянии рака становятся извилистыми.
Лечение
Стратегия терапевтических мероприятий определяется степенью тяжести патологии и ее стадией. В онкологической практике лечения женских половых органов применяются следующие методы устранения злокачественного образования:
- удаление опухоли;
- химиотерапия;
- лучевая терапия.
Хирургическое вмешательство проводится с помощью следующих методик:
- ампутация шейки матки – орган отсепаровывается методом клиновидного полостного разреза, швы накладываются иссеченно, чтобы исключить риск кровопотери;
- экстирпация матки с верхней третью влагалища – проводится женщинам, у которых диагностирован преинвазивный рак, и в тех случаях, когда невозможно использование ножевой хирургической конизации;
- пангистерэктомия – проводится только рожавшим пациенткам. Противопоказана при любых патологиях брюшной полости;
- стентирование мочеточника – восстанавливает проходимость мочевых каналов, в момент операции в орган вводится специальная трубка.
Химиотерапия – на ранних этапах не применяется, показана при объемных поражениях тканей органа.
Лучевая терапия – проводится путем внутреннего облучения опухоли с помощью микрокапсулы, что позволяет максимально точно воздействовать на злокачественное образование.
Подробнее о лучевой терапии в области лечения плоскоклеточного рака женской половой системы в этом видео:
Прогноз
При своевременно проведенном лечении заболевание прекрасно поддается коррекции, прогноз выживаемости оптимистичен. В зависимости от стадии течения опухоли динамика пятилетней выживаемости выглядит следующим образом:
- 1 стадия – 90-92%;
- 2 стадия – 73-75%;
- 3 стадия – 35-37%;
- 4 стадия – 6-7%.
Если к врачебной помощи не прибегать, шанс преодолеть 5 порог есть только у 17% женщин.
Микроинвазивный рост. Очаги микроинвазии на фоне carcinoma in situ существенно изменяют прогноз заболевания. В этом случае речь идет уже о плоскоклеточном инвазивном раке, который может давать ранние метастазы (рис.10).
Дифференциальная диагностика начальных форм инвазии весьма сложна и трудоемка. Некоторые авторы считают возможным предсказать инвазивный рост по данным цитологического исследования. В препаратах отмечают следующие изменения.
1. Клетки обычно крупнее, чем нормальные, выражен плеоморфизм, встречаются причудливые формы клеток. Клетки преимущественно разрознены, но обнаруживаются и комплексы.
2. Ядерный материал грубый, в виде крупных глыбок.
3. Ядрышки крупные, ацидофильные.
4. Ядерно-цитоплазматическое соотношение значительно варьирует, может быть выше или ниже нормального.
5. Как правило, отмечается цитофагия и многоядерность.
6. Цитоплазма может быть ацидофильной и базофильной
Следует признать, что большинство исследователей не считают возможным достоверно дифференцировать carcinoma in situ и инвазивный рак на основе только цитологического исследования. К тому же у значительного числа лиц, обследованных G.Saccomano и соавт. (1974), развился в последующем мелкоклеточный рак. К настоящему времени нет опубликованных работ, в которых были бы представлены достоверные данные о частоте, прогрессии и регрессии цитологически умеренной или выраженной клеточной дисплазии или рака in situ, сходные с исследованиями в области предрака или рака шейки матки.
. В цитологической классификации опухолей (кроме опухолей женского полового тракта) предлагаются следующие опорные признаки для верификации бронхогенного рака in situ, при котором встречаются: 1) отдельные злокачественные клетки, отвечающие строению плоскоклеточного рака, возможно менее полиморфные, чем клетки при классической инвазивной форме рака; 2) крупные клетки полигональной или неправильной формы с обильной обычно оранжевофильной или эозинофильной цитоплазмой и укрупненными слегка гиперхромными ядрами; 3) небольшие атипичные клетки плоского эпителия обычно округлой, овальной формы с признаками кератинизации; в последнем случае ядра округлой или несколько неправильной формы с различной степенью гиперхромии и глыбчатости хроматина.
Перечисленные признаки достаточно характерны для плоскоклеточного рака. Тем не менее, цитологические критерии, которые должны быть использованы для дифференциальной диагностики между дисплазией эпителия с выраженной атипией и раком in situ, остаются еще не вполне ясными. По-видимому, в каждом случае с чрезмерно подчеркнутыми признаками дисплазии необходимы повторные исследования мокроты либо бронхоскопия с изучением возможно большего числа образцов для обнаружения участка слизистой бронха, пораженной раком in situ. На наш взгляд, наиболее существенное значение в этой ситуации имеет состояние клеточных ядер.
При переходе дисплазии в рак отмечается ряд признаков, свидетельствующих о дистрофических и некробиотических изменениях структур ядерного хроматина и ядерной оболочки. Часто встречается фрагментация ядер с отшнуровыванием отдельных долек. Ядерный хроматин с участками разрушения и появлением зон просветления в ядрах. Характерно состояние ядерной оболочки. Отмечается неравномерное утолщение ее, местами она как бы сливается с участками маргинальной конденсации хроматина, становится расплывчатой и неразличимой. В других клетках, где отмечаются признаки кариопикноза, границы ядерной мембраны становятся отчетливо неровными, с остроугольными изгибами, инвагинациями и глубокими щелевидными впадинами. Характерны также признаки цитофагии, при этом нередки формирования структур типа “птичьего глаза” (начало формирования раковых жемчужин).
Обращает на себя внимание также и фон препарата. Отсутствие выраженных воспалительных и деструктивных изменений свидетельствует о том, что наблюдаемая атипия не является сопутствующей, например, туберкулезному эндобронхиту, при котором, как правило, наблюдаются выраженные изменения бронхиального эпителия. Чрезвычайно важен также такой признак, как значительное увеличение числа небольших атипичных клеток плоского эпителия. Наличие этих элементов, сходных с парабазальными, свидетельствует о чрезмерной интенсификации пролиферативного процесса, свойственного развитию рака.
. Рак in situ обычно обнаруживается в виде сливающихся участков патологически измененного покровного эпителия, четко отграниченных от неизмененного респираторного эпителия. Можно выделить 4 варианта рака in situ: рак in situ без признаков микроинвазии, рак in situ в сочетании с признаками микроинвазии, рак in situ в сочетании с микроинвазивной карциномой, поражающей различные участки дыхательных путей, участки прединвазивного рака в сочетании с узлом инвазивного роста (рис.11).
Пораженный участок слизистой оболочки чаще протяженностью до 4 мм имеет шероховатую поверхность, белесоватый цвет, достаточно четко отграничен от окружающей неизмененной слизистой бронха. В отдельных случаях такие участки могут быть представлены микропапилломатозными разрастаниями. При гистологическом исследовании опухоль имеет строение плоскоклеточного рака умеренной дифференцировки с ороговением поверхностных слоев, либо это высокодифференцированный плоскоклеточный рак с выраженным ороговением.
Следует отметить, однако, что тип дифференцировки рака in situ не имеет решающего значения для формы развивающейся в дальнейшем опухоли. Carcinoma in situ с выраженным ороговением в поверхностных отделах может развиться и в недифференцированный рак. Описанные выше патологические изменения могут захватывать не только слизистую оболочку трахеи, но также и устья, протоки и более глубокие отделы слизистых желез. В отдельных случаях опухоль не выявляется на поверхности слизистой оболочки, а локализуется исключительно в железах. В случаях, когда в срезе попадают дистальные отделы протоков подслизистых желез с прединвазивным раком, это поражение необходимо отличать от инвазивного рака с инвазией подслизистых лимфатических сосудов.
Начало инфильтрирующего роста (микроинвазивный рак) может отмечаться как в участках слизистой оболочки трахеи, так и железах. При этом отмечается нарушение целостности базальной мембраны и проникновение опухолевых элементов в подслизистые отделы стенки трахеи, сопровождающиеся воспалительной инфильтрацией окружающей опухоль стромы лимфоцитами и плазматическими клетками. Более выраженный инвазивный рост может сопровождаться и десмопластической стромальной реакцией. К микроинвазии следует относить случаи, в которых опухолевые клетки, инфильтрирующие стенку бронха, не проникают за пределы внутренней поверхности хряща.
L.Woolner и Farrow (1982) предлагают следующую градацию глубины инвазии для ренгенонегативного рака: 1) рак in situ; 2) до 1 мм - интраэпителиальный рак; 3) 2-3 мм - инвазия до хряща; 4) 3-5 мм - полная инфильтрация стенки; 5) больше 5 мм (5-10) - перитрахеальная инвазия. Эти степени градации имеют большое значение для клинической практики. Если 2-3 степени можно отнести к категории микроинвазивных форм рака, то при 4-й и, в особенности, при 5-й степени резко возрастает вероятность сосудистой инвазии с регионарным метастазированием. Следует отметить, что при глубине инвазии до 10 мм рак, как правило, является скрытым и выявляется только эндоскопически.
Инвазивный рост . Несмотря на сходство гистологического строения слизистой оболочки трахеи и бронхов, на одного больного раком трахеи приходится 180 случаев рака легкого и 75 - рака гортани .
В отличие от других типов плоскоклеточный рак по данным литературы встречается преимущественно у мужчин (более 75% случаев). Преобладают курильщики 50-70 лет. На нашем материале возраст больных составил 20-75 лет. У самого молодого больного рак развился на фоне длительно существующего папилломатоза гортани и трахеи. Соотношение мужчин и женщин - 4:1. Возраст 68,8% больных - старше 50 лет. 97% мужчин курили сигареты. Большинство - злостные курильщики.
Этиология этой опухоли тесно связана с загрязнениеv воздушной среды и с курением сигарет. Однако достоверной статистики на этот счет не существует . Развитию рака из метаплазированного эпителия способствует папилломатоз, воспалительные процессы в области трахеостомы и трахеомегалия. Гиперплатические и воспалительные реакции повышают чувствительность клеток эпителия к канцерогенам. Тем не менее, многие гипотезы происхождения опухоли основываются на умозрительных заключениях на основе единичных наблюдений .
Макроскопическое исследование препарата после резекции трахеи по поводу рака преследует следующие цели: сопоставление макроскопической картины с результатами рентгенологических и эндоскопических данных; определение стадии процесса для корректировки предшествующей клинико-рентгенологической кодификации (по ТNМ).
Исключительно экзофитный тип роста встречается только на ранних стадиях развития опухоли, а в дальнейшем (при глубине инвазии стенки трахеи более 10 мм), как правило, отмечается смешанный экзо- и эндофитный характер роста. Частота макроскопических форм на нашем материале представлена в табл.12. Наиболее часто опухоль прорастала все слои стенки трахеи, преобладал инфильтрирующий рост.
Таблица 12. Распределение больных в зависимости от формы роста опухоли
Экзофитно растущая часть опухоли имеет вид белесоватой бляшки или полипа, стенозирующего просвет трахеи. В редких случаях рака трахеи с выраженным экзофитным ростом опухоли достигают больших размеров, при этом отмечается выраженное растяжение и истончение стенки бронха, приобретающей белесый однородный вид, местами с остатками хрящевых пластинок.
При проксимальном распространении опухоли в отдельных случаях стенка трахеи макроскопически может выглядеть неизмененной, а внутренняя поверхность ее в пораженных участках тусклая, шероховатая. Выявление таких зон имеет значение для определения истинной распространенности опухолевого процесса при коррекции клинико-рентгенологических данных в соответствии с системой TNM.
Протяженность поражения при смешанном типе роста значительно больше, чем при эндотрахеальном (5-7 см). Относительно ограниченное поражение (2-4 см) встречается в единичных наблюдениях. При этом выбухание стенки и изменения слизистой не отражают истинную распространенность опухоли. При энджоскопической границе опухоли протяженностью 2 см перитрахеальное распространение злокачественных элементов может достигать 5-6 см. При поражении задней стенки опухоль рано сдавливает пищевод, прорастает его стенку с образованием пищеводно-трахеального свища. Если очаг поражения располагается на передне-боковых стенках шейного отдела возможно прорастание щзитовидной железы.
Некоторые особенности имеет рак бифуркации трахеи. При экзофитном росте анатомия бифуркации не нарушена. Обычно удается определить зону начального роста. Опухолевая инфильтрация распространяется на оба ската, устья или начальные отделы главных бронхов по их медиальным и задним стенкам, а также на мембранозную стенку надбифуркационного сегмента до 3 см протяженностью.
При смешанном росте анатомические структуры бифуркации не дифференцируются. Слизистая оболочка во всех отделах занята крупнобугристыми разрастаниями. Инфильтрация циркулярно распространяется на главные бронхи с сужением их просвета. Отмечается грубая продольная складчатость слизистой оболочки, выбухание в просвет задней стенки трахеи в надбифуркационном сегменте. Иногда деформация происходит за счет выбухания одного или обоих трахеобронхиальных углов. Это может быть связано со сдавлением первичной опухолью или с поражением лимфатических узлов, образующих единый конгломерат, который муфтообразно охватывает всю бифуркацию.
Малый плоскоклеточный рак трахеи (в пределах Т1 - см. раздел 2.3) имеет некоторые макроскопические особенности. Ряд характерных признаков злокачественного роста могут отсутствовать. У 3 больных малывй рак не превышал 1 см в диаметре, располагался на мембранозной стенке соответственно в брахиоцефальном, аортальном и надбифуркационном сегментах. Глубина инвазии ограничивалась слизистым и подслизистым слоями. Плотная неподвижная экзофитная опухоль с крупнобугристой поверхностью или плоский инфильтрат, слегка приподнятый над поверхностью, локализованный или вытянутый по длиннику трахеи с относительно гладкой поверхностью, розового цвета, с четкими границами, без признаков инфильтрации. Эрозии или некроз на поверхности опухоли отстутвуют.
При дальнейшем росте опухоли внешний вид узла в зависимости от гистологического типа рака имеет некоторые характерные особенности.
Первичный очаг плоскоклеточного рака белесоватого или сероватого цвета, обычно довольно плотный за счет сопутствующей десмопластической реакции. На разрезе четко определяются разрушенные хрящи, инфильтрированные опухолевой тканью. В отдельных случаях при наличии опухолевого узла имеется выраженное перитрахеальное распространение процесса, при этом стенки трахеи утолщены, белесоваты, просвет резко сужен. В редких случаях узел макроскопически не выявляется и отмечается только перитрахеальный и периваскулярный разветвленный рост.
В отличие от плоскоклеточного, узел мелкоклеточного рака обычно крупный, белесоватый, мясистого вида с обширными некрозами и кровоизлияниями, а иногда с выраженными дегенеративными изменениями, сопровождающимися ослизнением. Опухоль обычно окружает соседние структуры и распространяется вдоль трахеи и в подслизистом слое. Крупные опухоли нередко сдавливают просвет трахеи. Экзофитный компонент, как правило, слабо выражен.
Как пример дифференциальной макроскопической диагностики приведем описание роста очага мелкоклеточного рака с перитрахеальным ростом. Бифуркация трахеи развернута, неподвижна. Карина, передний и задний треугольники не дифференцируются. Структуры бифуркации очень плотные, подвижность отстутсвует. Слизистая оболочка с локальным отеком, яркой гиперемией, шороховатая, с участками фрагментации. Выбухает передняя стенка главного бронха, суживая просвет на 1/3 диаметра. Такие же изменения отмечены по задней стенке начальных отделоа правого главного бронха.
Локализация первичного очага плоскоклеточного рака представлена в табл. 13. Наиболее часто отмечалось сдавление или прорастание пищевода (27,1% наблюдений), поражение соседних органов (17,6%), блуждающего нерва (15,3%), подскладочного отдела гортани (14,1%). У единичных больных отмечалось прорастание опухоли в щитовидную железу, полую вену, кивательную мышцу, грудную стенку.
Таблица 13. Локализация первичной опухоли при плоскоклеточном раке
|
Пораженный отдел трахеи |
Число наблюдений | |
|
с переходом на гортань | ||
|
с переходом на верхнегрудной | ||
|
бифуркация | ||
|
Тотальное поражение | ||
|
Область постоянной трахеостомы | ||
Keiser и соавт. (1987) путем реконструкции объемной формы опухолевого узла установили, что очаги поражения бывают неправильной причудливой формы с многочисленными кольцевыми выростами (преимущественно при плоскоклеточном раке), элипсоидной (часто при мелкоклеточном раке), смешанной: элипсоидной или сфероидальной с несколькими прилежащими к основному узлу дочерними отсевами (обычно при мелкоклеточном и крупноклеточном недифференцированном раке). На практике определение истинного объема опухоли без применения методов реконструкции чрезвычайно затруднительно. Поэтому при морфологической коррекции рентгеноэндоскопических данных особо важное значение придается гистотопографическим взаимоотношениям опухолевого узла с окружающими тканями, так как вовлечение в процесс некоторых соседних анатомических структур, даже при небольших размерах узла, усугубляет течение процесса и является прогностически неблагоприятным фактором, что служит основанием для изменения тактики лечения. С этой целью тщательно изучают проксимальные границы поражения и распространенность воспалительных изменений в стенке трахеи.
Регионарное метастазирование. Зоны метастазирования рака трахеи являются лимфатические узлы шеи и средостения. Четких закономерностей лимфогенного метастазирования в зависимости от уровня поражения трахеи на нашем материале не отмечено. В целом лимфогенном метастазирование отмечено в 54 (63,5%) из 78 наблюдений. При раке шейного отдела часто выявляли метастазы в средостении, а при первичном очаге в грудном отделе - в регионарных зонах шеи (табл. 14).
Таблица 14. Поражение лимфатических узлов при плоскоклеточном раке трахеи (процент по отношению ко всем наблюдениям)???
|
Пораженный сегмент |
Зоны лимфогенного метастазирования | |||
|
средостение | ||||
|
с верхнегрудным | ||||
|
Бифуркационный | ||||
|
Тотальное поражение | ||||
Органотропность метастазирования плоскоклеточного рака трахеи не выражена; отдаленные метастазы могут выявляться в самых неожиданных местах. Довольно характерно метастазирование в легкие, головной мозг, кости, печень. Поражение легких обнаруживается у каждого третьего больного с генерализацией опухоли (Grillo H.C.1986?).
Плоскоклеточный (эпидермоидный) рак - злокачественная опухоль легкого, имеющая по меньшей мере одно из трех проявлений специфической дифференцировки: индивидуальные признаки кератинизации, формирование роговых жемчужин, наличие хорошо заметных межклеточных мостиков. Выраженность этих признаков является основанием для определения степени дифференцировки опухоли.
Цитологическая характеристика . Цитологические проявления плоскоклеточного рака в значительной степени зависят от выраженности в опухоли структурных и клеточных признаков плоскоэпителиальной дифференцировки.
При цитологическом исследовании мокроты опухоль иногда удается выяить в ранней стадии
При срочной цитологической диагностике заключение приходится давать по мокрым препаратам, а это несколько изменяет микроскопическую картину. Цитоплазма имеет менее интенсивную окраску и выглядит слабо базофильной, нередко сливаясь с фоном мазка. Гиперхромность ядер менее выражена. По мере высыхания препарата цитоплазма становится резко очерченной, принимает интенсивно базофильный тон, а при ораговении имеет стекловидный характер.
При диагностике ороговения учитывают наличие полиморфных разрозненных клеток с резко очерченной стекловидной цитоплазмой, окрашенной в интенсивные базофильные тона. Гиперхромные, полиморфные, пикнотические ядра занимают меньшую часть клетки. Фон мазка грязный, образован фрагментами ядер и цитоплазмы злокачественных элементов (рис.12)
При отсутствии ороговения в мазках преобладают крупные округлые клетки полигональной формы с большим, центрально расположенным ядром и узким ободком цитоплазмы. Клетки, как правило, образуют комплексы. Хроматин в ядрах имеет тяжистый характер. Ядрышки не просматриваются.
К высокодифференцированному плоскоклеточному раку относят новообразования, цитологический материал которых содержит полиморфные опухолевые клетки, имеющие выраженные признаки продукции кератина. В мокроте при этом преобладают элементы из поверхностных отделов опухоли. Это крупные разрозненно лежащие опухолевые клетки, часто располагающиеся по ходу слизистых тяжей среди обильного клеточного и (или) аморфного детрита. Ядра их крупные, гиперхромные, с выраженными признаками альтерации структур ядерного хроматина, кариопикнозом, очагами просветления, кариолизисом.
Следствием этих процессов, протекающих параллельно с накоплением в клетке кератиновых масс, является появление в препарате безъядерных клеток (роговых чешуек). Цитоплазма опухолевых клеток отличается выраженной базофилией, а в отдельных элементах становится очень плотной, стекловидной, по тону и насыщенности окраски иногда сливается с ядром.
В эндоскопическом материале клеточные элементы более сохранны, при этом наибольшую диагностическую значимость имеют зрелые элементы плоскоклеточного рака. Нередко они располагаются параллельными слоями (стратификация), при этом опухолевые клетки уплощенные, вытянутые. Форма их значительно вариабельна. Встречаются клетки овальные, полигональные, лентовидные, булавовидные. В ядрах и цитоплазме выраженные дистрофические изменения, приводящие к появлению базофильного мелкозернистого детрита, нередко занимающие обширные участки.
Сопутствующая клеточная реакция - один из характерных признаков высокодифференцированных форм плоскоклеточного рака. Наиболее часто имеет место реакция нейтрофилов и смешенная нейтрофильно-макрофагальная, реже встречаются лимфоцитарные, плазмоцитарные, гистиоцитарные, эозинофильные клеточные реакции.
Для плоскоклеточного рака умеренной дифференцировки характерна выраженная тенденция к формированию обширных пластов (рис.13а). Эта тенденция находит свое отражение и при исследовании мокроты, в которой элементы плоскоклеточного рака умеренной дифференцировки располагаются в виде комплексов (рис.13 б). Опухолевые клетки менее полиморфны, чем при высокодифференцированном раке. Они практически однотипны, округлой или полигональной формы с крупным центрально расположенным ядром, нередко содержащим гипертрофированные ядрышки. Цитоплазма базофильна. Характерно наличие в ней мелких группирующихся вакуолей, чаще располагающихся в парануклеарных зонах.
В эндоскопическом материале между соседними элементами в пластах опухолевых клеток иногда можно видеть межклеточные мостики. В отдельных случаях полиморфизм клеток и их ядер выражен гораздо меньше, чем при высокодифференцированных формах плоскоклеточного рака. Клетки и их ядра имеют округлую форму, признаки ороговения незначительны и выявляются лишь в отдельных элементах. Такие формы умеренно дифференцированного плоскоклеточного рака, в особенности при периферическом его расположении, крайне сложно отличить от умеренно дифференцированной аденокарциномы. Это сходство подчеркивается наличием гипертрофированных ядрышек.
При дифференциальной диагностике необходимо учитывать неправильную форму ядрышек злокачественных клеток, четкую очерченность клеточных границ, удвоение клеточной границы в отдельных элементах, что несвойственно железистому раку. Прорастание плоскоклеточного рака в плевру нередко сопровождается своеобразными цитологическими изменениями. Новообразование в этих случаях может имитировать мезотелиому и характеризуется наличием крупных, нередко многоядерных опухолевых клеток, появлением в цитоплазме многочисленных крупных вакуолей (гидропическая вакуолизация), пролиферацией мезотелиальных элементов. При развитии плеврита элементы плоскоклеточного рака в жидкости также часто приобретают несвойственные им признаки. Появление многоядерных клеток, гипертрофия ядрышек, увеличение объема цитоплазмы и вакуолизация ее делают невозможной идентификацию гистологического типа рака.
Плоскоклеточный рак низкой дифференцировки - опухоль, склонная к деструктивным изменениям. Мокроте этой формы плоско клеточного рака сопутствует обильное количество клеточного детрита, среди которого могут выявляться небольшие скопления клеток, с трудом идентифицируемые как опухолевые и практически не отличимые от недифференцированного рака. В бронхоскопическом материале низкодифференцированный плоскоклеточный рак представлен округлыми или несколько вытянутыми довольно мономорфными опухолевыми клетками, имеющими более крупные размеры, чем клетки недифференцированного рака.
Ядра клеток крупные, расположены центрально, ядерный хроматин грубозернистый, ободок цитоплазмы узкий. Ядерный хроматин чрезвычайно чувствителен к механическому воздействию и нередко отмечается растяжение его в отдельных “голоядерных” клетках. В этих случаях он приобретает каплевидную форму или встречается в виде тяжей и нитей. Иногда клеточные элементы опухоли отличаются выраженной анаплазией, располагаются разрозненно, ядра обеднены хроматином. Такие новообразования трудно дифференцировать от анапластического рака.
Цитологическая дифференциальная диагностика низкодифференцированного плоскоклеточного и недифференцированного типов рака обычно вызывает значительные затруднения. Клетки плоскоклеточного рака больше по размеру и более мономорфны. Ядра занимают почти всю клетку, окружены узким ободком цитоплазмы. Часто обнаруживаются единичные комплексы злокачественных клеток с наличием вытянутых элементов по периферии. Небольшие клетки атипичного карциноида обычно не образуют комплексов, лежат разрозненно, фон мазка - чистый.
Гистологическая характеристика . Дифференцированные формы плоскоклеточного рака трахеи обычно представлены ячейками и пластами опухолевых клеток, разделенными в разной степени стромой. В очаге высокодифференцированного плоскоклеточного рака паренхиматозный компонент представлен преимущественно крупными светлыми полигональными клетками, напоминающими элементы шиповатого слоя эпидермиса. Клетки имеют округлые ядра с четко контурированными ядрышками, цитоплазма обильная с различной степенью ацидофилии. Атипические митозы единичны.
Клетки соединяются между собой хорошо различимыми межклеточными мостиками, наличие которых лучше выявляется при использовании зеленого светофильтра. В зоне контакта межклеточных мостиков имеется уплотнение цитоплазмы, межклеточные пространства расширены. В раковых клетках отмечается послойное расположение клеток (стратификация), при этом базальные отделы представлены более мелкими темными клетками с отчетливой полярной ориентацией (анизоморфизмом). При этом отмечаются признаки нарушения чередования слоев с появлением отдельных ороговевающих элементов среди клеток базального и парабазального слоев (дискератоз).
Клеточные элементы с выраженными признаками ороговения характеризуются небольшим пикноморфным ядром и обильной ацидофильной цитоплазмой. Характерно формирование концентрических напластований шиповатых клеток, уплощающихся к центру, с нарастающими признаками ороговения, - роговых жемчужин. Встречаются также жемчужины с неполной кератинизацией и скопления кератина в виде гомогенных масс, а в отдельных участках - группы ороговевших клеток, которые не формируют комплексы и располагаются изолированно.
Для умеренно дифференцированного плоскоклеточного рака характерно наличие более обширных пластов и тяжей из крупных полиморфных клеток типа шиповатых с большим округлым ядром (рис. 14 а). Встречаются митозы. Признаки стратификации в пластах сохраняются, а периферические отделы представлены более мелкими базальными клетками с анизоморфным их расположением. В отдельных пластах клеточные элементы типа базальных преобладают над шиповатыми в зоне инфильтрирующего роста. Процессы ороговения выражены слабее, но сохраняются признаки дискератоза. Наблюдается формирование жемчужин, однако полного ороговения в них не происходит. В таких опухолях, как правило, встречаются и более дифференцированные участки с отчетливо выраженным признаками ороговения. Опухоль оценивается как умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак в случае, когда дифференцированные участки занимают в общем объеме менее 50%.
Низкодифференцированный плоскоклеточный рак представлен злокачественными клетками небольших размеров, отличающимися выраженным полиморфизмом (рис.14). Клетки имеют полигональную, овальную или вытянутую форму, ядра их округлые или вытянутые. Отмечается большое количество патологических митозов. Злокачественные клетки растут в виде пластов, по периферии которых может наблюдаться полярная ориентация опухолевых элементов. Межклеточные мостики, как правило, не обнаруживаются, однако могут встречаться отдельные клетки с признаками ороговения, лучше выявляющиеся с помощью окраски по Крейбергу. В отдельных пластах имеются признаки стратификации. В новообразованиях этой группы часто встречаются деструктивные изменения: кровоизлияния, обширные поля некрозов.
Среди вариантов строения плоскоклеточного рака следует отметить веретеноклеточный плоскоклеточный рак и плоскоклеточный рак типа светлоклеточного.
Веретеноклеточный (плоскоклеточный) рак встречается как компонент плоскоклеточного рака, но обычно опухоли, имеющие веретеноклеточное строение, растут в виде полипа (И.Г.Ольховская, 1982). При этом участки типично плоскоклеточного рака могут не обнаруживаться, и опухоль, вследствие выраженного клеточного полиморфизма и большого количества патологических митозов, может имитировать саркому. В таких случаях следует учитывать макроскопический вид опухоли и применять дополнительные методы исследования (электронная микроскопия) для подтверждения эпителиальной природы новообразования.
Плоскоклеточный рак светлоклеточного типа при светооптическом исследовании напоминает метастаз гипернефромы. Клетки растут в виде пластов, имеют относительно мелкие центрально расположенные ядра и обильную оптически пустую цитоплазму. Большое значение для дифференциальной диагностики этих опухолей имеет электронная микроскопия, выявляющая признаки плоскоклеточной дифференцировки (тонофиламенты).
Выраженность инфильтрирующего роста плоскоклеточного рака зависит от длительности существования опухоли и степени ее дифференцировки. Этот тип рака может прорастать в лимфатические узлы, крупные сосуды, а также сливаться с метастатическими узлами, образуя единый конгломерат. Распространение опухоли происходит как путем простого прорастания в соседние ткани, так и по сосудам перибронхиальной лимфатической сети. Периферические отделы плоскоклеточного рака характеризуются отсевами, располагающимися рядом или на некотором отдалении от опухоли, придающим узлу причудливую форму и выявляющимися на рентгенограммах в виде спикул различной ширины и протяженности.
Высокодифференцированные подтипы плоскоклеточного рака характеризуются хорошо развитой стромой, нередко с признаками выраженной коллагенизации и образованием бесклеточных участков (десмопластическая реакция). Иногда среди обширных полей встречаются как бы замурованные в ней небольшие раковые альвеолы, клеточные элементы которых имеют выраженные дистрофические изменения.
Одним из характерных признаков плоскоклеточного рака трахеи является сопутствующая воспалительная реакция, проявляющаяся в виде преимущественно лейкоцитарной и (или) лимфоидноклеточной инфильтрации стромы. В зоне дистрофических или деструктивных изменений нередко обнаруживаются гигантские многоядерные клетки типа инородных тел. Рядом с первичным очагом опухоли обычно обнаруживаются вторичные изменения в виде эндотрахеита, участков плоскоклеточной метаплазии, иногда с формированием в этих зонах очагов рака.
Ультраструктура . Опухоль имеет строение, аналогичное плоскоклеточному раку других локализаций, то есть содержит все признаки плоского эпителия: филаменты, тонофибриллы, десмосомы, фрагменты базальной мембраны (рис. 15).
При высокодифференцированном плоскоклеточном раке преобладают пласты крупных дифференцированных клеток, содержащих грубые пучки тонофиламентов и хорошо развитые десмосомы. Клетки полигональной формы с крупными овальными или округлыми ядрами. Цитоплазма обильная, содержит рибосомы и полисомы, митохондрии, профили шероховатого и гладкого эндоплазматического ретикулума.
При умеренно дифференцированном раке также преобладают крупные полигональные клетки с гладкой цитолеммой, плотно примыкающие друг к другу, контактирующие посредством хорошо развитых десмосом. Цитоплазма клеток хорошо развита, количество филаментов и тонофибрилл в различных клетках варьирует, однако в целом их меньше, чем в очаге высокодифференцированного рака. Наряду с плоскоклеточной дифференцировкой, в умеренно дифференцированном плоскоклеточном раке могут встречаться клетки с признаками железистой дифференцировки: между соседними клетками образуются просветы с обращенными в них микроворсинками, в отдельных клетках встречаются серозные секреторные гранулы.
Для низкодифференцированного плоскоклеточного рака характерно преобладание мелких клеток. Ядра овальные, с инвагинациями, хроматин крупноглыбчатый. В цитоплазме преобладают рибосомы и полисомы, другие органеллы развиты слабо. Тонофиламенты представлены небольшими разрозненными пучками. Сохраняются только отдельные десмосомальные контакты.
На нашем материале высокодифференцированный плоскоклеточный рак трахеи подтвержден у 24 (30,8 %) из 78 больных, умеренно дифференцированный - у 35 (44,9%), низкодиффеенцированный - у 15 (19,2 %). В остальных 4 наблюдениях проведено только цитологическое исследование, при котором не удалось установить подтип плоскоклеточного рака.
Прогноз при плоскоклеточном раке в значительной степени зависит от распространенности первичного очага и наличия метастазов. В отличие от аденокистозного рака опухоль имеет тенденцию к раннему прогрессированию. По данным H.C.Grillo с соавт. (1986?) из 49 радикально оперированных больных 3 года жили 22,7%, 5 лет - 9,1%. При использовании только лучевой терапии средняя продолжительньость жизни составила 10 месяцев. Из 22 больных без прогрессирования опухоли регионарные метастазы подтверждены у 2 (%). С другой стороны, из 13 умерших от прогрессирования в 6 (46,!%) наблюдениях на операции выявили метастазы в лимфатических узлах. Неблагоприятный прогноз отмечен у большинства больных с прорастанием всех слоев стенки трахеи.
Метод лечения существенно влияет на выживаемость больных. По нашему опыту наиболее радикальным методом лечения является циркулярная резекция пораженного сегмента трахеи. Прогноз в значительной мере зависит от радикальности операции (элементы опухоли по границе пересечения стенок). Послеоперационная лучевая терапия в дозе 40-50 Гр позволяет значительно снизить риск локального и регионарного рецидивирования. Лучевая терапия без операции в большинстве случаев приводит к частичной, а иногда и полной регрессии опухоли, однако больные умирают от рецидивов и прогрессирования плоскоклеточного рака. Эндопротезирование в сочетании с симптоматическим лечением позволяет существенно продлить жизнь больных и улучшить качество жизни. Результаты лечения в зависимости от метода представлены на рис. 16.
Рис 16. Выживаемость больных плоскоклеточным раком трахеи
В эту группу включены опухоли , клетки которых не обладают признаками, характерными для плоскоклеточного, железистого и мелкоклеточного рака. Опухоль состоит из пластов крупных клеток с бледной, обычно гомогенной, иногда мелкозернистой либо «пустой» цитоплазмой. Ядра овальные, округлые или полиморфные с выраженными ядрышками Участки такого строения можно обнаружить в плоскоклеточном раке и аденокарциноме.
Крупноклеточный рак расположен преимущественно центрально, имеет вид округлого серого, желтоватого или серо-красного узла, мягкой консистенции. Нередко видны участки некрозов, однако без образования полостей. По данным гистологического исследования крупноклеточный рак составляет 15 20%.
Однако диагноз , поставленный по материалу бронхобиопсии, может измениться после исследования операционного материала. Использование дополнительных окрасок позволяет обнаружить признаки железистой или плоскоклеточной дифференцировки. Исследования ультраструктуры крупноклеточного рака показали, что группа эта неоднородна в нее входят опухоли, имеющие признаки как аденокарциномы, так и плоскоклеточного рака. Таким образом, крупноклеточный рак не является отдельной гистогенетической формой, так как к ней относят по формально морфологическим признакам опухоли, которые при световой микроскопии не могут быть включены в перечисленные выше группы. Различают 2 подтипа крупноклеточного рака: гигантоклеточный и светлоклеточный рак.
Гигантоклеточный рак состоит из крупных, очень полиморфных, часто многоядерных клеток с обильной мелковакуолизированной цитоплазмой и выраженными дегенеративными изменениями. В опухоли много полиморфно-ядерных лейкоцитов, в том числе в цитоплазме гигантских клеток («фагоцитарная активность»). По данным литературы, при некоторых формах гигантоклеточного рака (при электронно-микроскопическом исследовании) обнаруживают признаки железистой дифференцировки. Гигантоклеточный рак рассматривают как высокозлокачественную опухоль, при которой наблю дают распространенные лимфогенные и гематогенные метастазы.
Светлоклеточный рак состоит из крупных клеток со светлой пенистой или «пустой» цитоплазмой и округлым ядром. Опухолевые клетки не содержат слизи, кератина. Иногда в цитоплазме определяют гликоген. Участки из светлых клеток встречаются в плоскоклеточиых раках и аденокарциномах. Первичный светлоклеточиый рак легкого встречается исключительно редко. Большинство форм светлоклеточного рака является метастазами рака почки Кроме того, светлоклеточный рак необходимо дифференцировать от доброкачественной светлоклеточной опухоли легкого («сахарной» опухоли «sugar» tumor).
Железисто-плоскоклеточный рак характеризуется сочетанием элементов плоскоклеточного рака и аденокарцииомы. По имеющимся ограниченным данным эти опухоли обнаруживают сходство с аденокарциномой: периферическая локализация, большие размеры, выраженная склонность к метастазированию (к моменту обнаружения опухоли уже имеются метастазы). В больших сериях наблюдений эта форма составляет менее 1% бронхогенных карцином.
При микроскопическом исследовании большинство этих опухолей имеет строение недифференцированных форм крупноклетоного рака, в которых обнаруживают фокусы плоскоклеточной дифференцировки с образованием жемчужин и участки железистой дифферениировки соответствующие аденокарциноме со слизеобразованием.
Карциноидная опухоль относится к опухолям APUD-системы. Встречается одинаково часто у мужчин и женщин в любом возрасте, преимущественно в молодом и среднем. По локализации различают нейтральные и периферические карциноиды.
Центральные карциноидные опухоли составляют около 90%, исходят из сегментарных, долевых и более крупных бронхов. Они имеют характерный макроскопический вид сочное серовато-желтого или серо-красного цвета полиповидное образование с гладкой или мелкозернистой поверхностью, покрытое неизмененной слизистой оболочкой, выступает в просвет бронха (эндобронхиальнын рост). Опухоль может прорастать стенку бронха и прилежащую легочную ткань (эндоэкзобронхиальный рост). Размеры могут быть различны: от нескольких миллиметров до 10 см.
При микроскопическом исследовании опухоль состоит из небольших моно морфных клеток с выраженной слабо эозинофильной или светлой цитоплазмой. Ядра расположены центрально, содержат равномерно распределенный хроматин и четкое ядрышко. Клетки могут быть призматической формы с овальными имеющими четкую структуру или гиперхромными ядрами. Количество цитоплазмы и ее тинкториальные свойства варьируют, что, возможно, связано с функциональным состоянием клеток. Иногда клетки карциноидов становятся крупными с большим количеством интенсивно эозинофильной мелкозернистой цитоплазмы и округлым темным пузырьковидным ядром (онкоцитарный тип). Митозы в карциноидах редки или отсутствуют.
В клетках карциноидов при окраске по Гримелнусу выявляют аргирофильные гранулы (этот метод более результативен, чем окраска по Фонтана Массону). Иногда в карцииоидах можно видеть мелкие фокусы слизеобразования. При электронно-микроскопическом исследовании в клетках карциноидов постоянно выявляют характерные нейросекреторные гранулы с электронно-плотным центром и светлым ободком. Эти гранулы обнаруживаются также с помощью окраски по Гримелиусу при светооптическом исследовании. Однако гранулы, диаметр которых не превышает 500 нм, при световой микроскопии не определяются.
Клетки карциноидов располагаются в виде альвеол разных размеров (так называемые «мозаичные структуры») и трабекул различной ширины (в 1- 2-3 клетки). В альвеолярных и трабекулярных участках встречаются псевдожелезистые и розетковидные структуры. В просветах этих образований имеется гомогенное, окрашенное эозином содержимое, не воспринимающее окраску на слизь. В одной опухоли могут встречаться участки разного строения. В карцииоидах много сосудов - тонкостенных капилляров и синусоидов. Строма то нежная с большим количеством сосудов, то хорошо выраженная, гиалинизированная с участками костеобразования.
Трудности в гистологической диагностике карциноидов возникают в основном при исследовании бронхобиопсий. Дифференцировать карциноид следует от мелкоклеточного и аденокистозного рака.
Периферические карциноидные опухоли составляют около 10%, обнаруживаются случайно. Опухоль обычно располагается в паренхиме легкого в виде ограниченного, но не инкапсулированного узла, мягкого, серо-розового или серовато-желтого цвета с кровоизлияниями. Связь с бронхами не выявляется.
Гистологическая картина более пестрая, чем при центральных карцииоидах. В одних опухолях имеются такие же, как в центральных карцииоидах, клетки и структуры, в других преобладают веретенообразные клетки, которые образуют органондные структуры или располагаются беспорядочно, иногда симулируя мезенхимальную опухоль. Клетки периферических карциноидов крупные с более светлой эозинофильной цитоплазмой и полиморфными овальными ядрами. Митозы встречаются чаще, но не многочисленны. Количество клеток, размеры клеток и ядер, их тинкториальные свойства широко варьируют. С помощью окраски по Гримелиусу в цитоплазме клеток выявляются аргирофильные гранулы, а при электронно-микроскопическом исследовании - нейросекреторные гранулы. Окраска на слизь всегда отрицательная.
Карциноидные опухоли легких , как правило, не сопровождаются развитием карциноидного синдрома. Их относят к новообразованиям низкой степени злокачественности. Известно, что как центральные, так и периферические карциноиды могут метастазировать в лимфатические узлы и отдаленные органы. Нет единого мнения о зависимости между частотой метастазнрования и гистологическим строением карцииоида. Тем не менее в литературе широко применяется термин «атипичные карцииоидные опухоли», которые составляют приблизительно 10%. Они нередко по размерам крупнее, чем типичные карциноиды; гистологически отличаются заметным ядерным и клеточным полиморфизмом, гиперхромиостью ядер, более высокой митотической активностью, нарушением гистоархитектоники, увеличением участков некроза и кровоизлияний. Отмечают, что именно при этих опухолях метастазы возникают чаще. Помимо регионарных лимфатических узлов, карциноиды метастазируют в печень (что сочетается с развитием карциноидного синдрома), в кости (с развитием остеобластических метастазовк 5-летняя выживаемость при карциноидной опухоли легкого составляет 90%.
Железисто-плоскоклеточный рак шейки матки - клинико-прогностические характеристики заболевания
Э.К. Танривердиева, К.И. Жорданиа, Т.И. Захарова, Е.В. Приходько, Л.Т. Мамедова
НИИ клинической онкологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Контакты: Эльнара Курбанали кызы Танривердиева [email protected]
Железисто-плоскоклеточный рак является редкой формой рака шейки матки. Из-за небольшого числа наблюдений железистоплоскоклеточный рак шейки матки остается малоизученным заболеванием, хотя первое упоминание о нем относится еще к 1956г., когда A. Glucksmann и C.D. Cherry впервые была описана аденоакантома шейки матки.
Ключевые слова: железисто-плоскоклеточный рак шейки матки, прогноз
Adenosquamous cell carcinoma of the cervix - clinical and prognostic characteristics of the disease
E.K. Tanriverdieva, K.I. Zhordania, T.I. Zakharova, E.V. Prihodko, L.T. Mamedova
Federal State Budgetary Institution N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Adenosquamous cell carcinoma of the cervix is a rare form of cancer of the cervix. Because of the small number of observations adenosquamous cell carcinoma of the cervix remains poorly understood disease, although the first mention of it dates back to 1956, when A. Glucks-mann, and C.D. Cherry first described of mixed carcinoma (adenoacanthoma) of the uterine cervix.
Key words: adenosquamous cell carcinoma of the cervix, prognosis
Введение
Рак шейки матки (РШМ) по-прежнему занимает одну из ведущих позиций в структуре женской онкологической заболеваемости и смертности в развивающихся странах Азии, Африки и Латинской Америки и является важной медицинской и социальной проблемой во всех экономически развитых странах .
В России РШМ занимает 2-е место в структуре онкогинекологической заболеваемости после рака тела матки . За последние десятилетия заболеваемость железистым РШМ в западных странах увеличилась с 5 до 20-25 % от всех случаев злокачественных новообразований шейки матки . На сегодняшний день стадия РШМ, размер, гистологический тип и дифференцировка опухоли, уровень лимфоцитарной инфильтрации и метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (ЛУ), определяющиеся после оперативного лечения, имеют большое значение не столько в описательном, сколько в прогностическом плане.
Традиционно для составления прогноза течения РШМ в первую очередь используют следующие морфологические характеристики послеоперационного материала:
Гистологический тип опухоли;
Ее размер;
Глубина инвазии в подлежащие ткани;
Наличие метастазов в регионарные ЛУ .
Ь. FruЫing й а1. в 1962 г. впервые определили полипотентные функции резервноклеточного эпите-
лия шейки матки и выделили 2 гистологических типа плоскоклеточного РШМ (ПлРШМ) в зависимости от его происхождения - из многослойного плоского эпителия или из резервных клеток цилиндрического эпителия.
Появившееся в последующем мнение, объясняющее возникновение многообразия гистологических форм из резервных клеток, определяет зависимость изучения особенностей состояния и изменения качественных признаков этих клеток. В частности, резервные клетки цилиндрического эпителия считаются полипотентными, способными в процессе опухолевого роста образовывать как многослойный плоский, так и железистый эпителий .
Неоднозначность клинического течения данной злокачественной формы обусловлена в основном неоднородностью биологических особенностей опухоли. В гистологической классификации ВОЗ (2003) выделено более 20 вариантов РШМ, в том числе плоскоклеточный и недифференцированный.
Считается, что ЖПРШМ обладает более высокой потенцией к лимфогенному метастазированию, чем ПлРШМ и АШМ . В свою очередь низкодифференцированная слизепродуцирующая АШМ и ЖПРШМ со слизеобразованием имеют схожее клиническое тече-
Гинекология
Гинекология
ние, и для морфолога подчас крайне трудно разделить эти 2 типа опухолей .
Были выделены 3 основные формы ЖПРШМ:
Коллизионный тип, состоящий из полностью отдельных компонентов - ткани инвазивной плоскоклеточной карциномы и железистых элементов;
Ткани с диффузным распространением двух слитных элементов;
Ткани, представленные в основном плоскоклеточной формой рака, но содержащие муцин в цитоплазматических вакуолах .
Обычно полагают, что ЖПРШМ имеет худший прогноз, чем ПлРШМ. Однако Н.М. БЫ^Ыоп е! а1. не делают подобного вывода. Научные исследования в отношении этого вопроса единичны, крайне противоречивы и недостоверны.
Цель исследования - изучение влияния некоторых клинико-прогностических факторов на выживаемость больных ЖПРШМ.
Материалы и методы
В исследование включены 156 больных РШМ в возрасте от 24 до 73 лет, получавших лечение в ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в 1981-2005 гг. Основную группу исследования составили 56 больных ЖПРШМ в возрасте от 24 до 66 лет, 1-ю контрольную группу - 50 пациенток с АШМ и 2-ю контрольную группу - 50 больных ПлРШМ. Проведен ретроспективный анализ историй болезни пациенток, проходивших терапию в 1981-2001 гг., а также выполнено проспективное исследование течения ЖПРШМ у больных, получавших лечение в 2002-2005 гг.
До начала терапии все пациентки прошли полное клинико-лабораторное и инструментальное обследование в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. У больных ЖПРШМ преобладали опухоли размерами 1,1-2 (35,7 % пациенток) и 4,1-6 (33,9 %) см, у пациенток с АШМ - только опухоли размерами 1,1-2 (32 %) см. В плоскоклеточной группе превалировали опухоли размерами < 1 см (30 % больных). Оценку стадии заболевания на дооперационном этапе проводили в соответствии с международной классификацией ТКМ (2002) и классификацией FIGO. У больных ЖПРШМ чаще всего встречались опухоли 1В1 (26,8 %) и 11В (21,4 %) стадий. В контрольных группах у пациенток с АШМ преобладали опухоли 11А (34 %), у больных
ПлРШМ - IB (50 %) стадий. Из 56 больных ЖПРШМ при гистологическом исследовании опухоли до начала лечения у 12 (21,4 %) был диагностирован ПлРШМ, у 2 (3,6 %) - АШМ и у 2 (3,6 %) - карцинома in situ (CIS). В 1-й контрольной группе из 50 пациенток с АШМ при обследовании до начала лечения у 3 (6 %) был верифицирован ЖПРШМ, у 2 (4 %) - ПлРШМ и у 2 (4 %) - CIS, а во 2-й контрольной группе из 50 больных ПлРШМ у 3 (6 %) была выявлена CIS. У 39,2 % (большинство) пациенток с ЖПРШМ был установлен эндофитный рост опухоли, у 28,6 % - экзофитный, у 26,8 % - смешанный, у 17,9 % обнаружена инфильтрация параметрия, не достигающая стенок таза, и у 8,9 % наблюдалось распространение опухолевого процесса на стенки таза. В 1-й контрольной группе преобладали опухоли с эндофитной (32 %), а во 2-й - с экзофитной (42 %) формой роста. Лечение больных РШМ проводили в зависимости от распространенности опухоли и тяжести сопутствующей соматической патологии. У 98,2 % пациенток с ЖПРШМ были выполнены радикальные оперативные вмешательства и у 1,8 % - паллиативные. Дополнительное (комбинированное и комплексное) лечение получили 52 (92,86 %) из 56 больных ЖПРШМ. Предоперационную терапию провели 4 (7,1 %), послеоперационную - 40 (71,4 %) и оба вида дополнительного лечения - 8 (14,3 %) пациенткам. Предоперационное лечение, включавшее лучевую (ЛТ) и химиолучевую (ХЛТ) терапию, перенесли 11 (19,6 %) и 1 (1,8 %) больная соответственно. ХЛТ была проведена 3 больным РШМ IIB стадии и 1 пациентке с IIIA стадией заболевания. Химиолучевое лечение состояло из ЛТ в комбинации с цисплатином в дозе 40 мг/м2 еженедельно в течение
Предоперационную ЛТ назначали пациенткам с IB2-IIA стадиями, а также с IB1 стадией при наличии эхографических признаков метастатического поражения ЛУ таза и при IIB стадии - при наличии пришеечного инфильтрата.
Дистанционную гамма-терапию получили 6 больных ЖПРШМ, внутриполостную - 1, сочетанную - 5.
Использовали 3 основных варианта облучения:
Дистанционное облучение первичного очага и зон регионарного метастазирования в статическом или подвижном режиме. При статической дистанционной гамма-терапии применяли два противолежащих фигурных поля размерами 15 х 17 или 16 х 18 см, в подвижном режиме - двухосевое маятниковое облучение на угол качания 180-200° при параллельных осях качания полями размерами 5 х 17 или 6 х 18 см. Разовая очаговая доза (РОД) составляла 2 Гр, суммарная (СОД) - 20-30 Гр. Операцию выполняли через 12-14 дней после окончания ЛТ;
Дистанционное облучение тазовых ЛУ четырьмя статическими фигурными полями размерами
4 х 12,5 х 14 см, расположенными наклонно к центральной оси тела. РОД - по 4 Гр на каждую из 4 фракций, СОД - 16 Гр. Для воздействия на первичный очаг использовали внутриполостную гамматерапию до и после дистанционного облучения в дозах 10 Гр за 2 фракции на аппарате Агат-В или 15-18 Гр за 2 фракции. Операцию выполняли через 3-5 дней после окончания ЛТ;
Интенсивное концентрированное дистанционное облучение в подвижном режиме полями размерами 4 х 10 х 12 см, угол качания - 90-180°, РОД - 5-5,5 Гр, СОД на каждый параметрий - 20 Гр.
Послеоперационное лечение было проведено 48 (85,7 %) из 56 больных ЖПРШМ и включало химиотерапию, ЛТ и ХЛТ у 2 (3,6 %), 43 (76,8 %) и 3 (5,4 %) пациенток соответственно.
Результаты
Средний возраст 56 больных ЖПРШМ составил
46.7 ± 9,7 года, заболевание наиболее часто встречалось у женщин в возрасте 41-60 лет (71,4 % случаев). Во время исследования 27 (48,2 %) из 56 пациенток находились в репродуктивном возрасте, 2 (3,6 %) - в пременопаузе, 22 (39,3 %) - в менопаузе и 5 (8,9 %) - в постменопаузе. Средний возраст больных с АШМ был достоверно выше и составил 55,1 ± 9,9 года, 74 % пациенток этой группы были в возрасте старше 50 лет. Достоверных различий среднего возраста между больными ЖПРШМ и ПлРШМ не отмечено.
В ходе отдельного исследования пациенток с ранними стадиями РШМ статистически достоверной разницы между показателями 5-летней выживаемости у больных ЖПРШМ (26,3 ± 22,5 %) и АШМ (31,5 ± 14,0 %) не зарегистрировано. При сравнении уровней безрецидивной выживаемости у больных РШМ ранних стадий достоверно (р = 0,02) более низкая 5-летняя выживаемость была отмечена у пациенток с ЖПРШМ (26,3 ± 22,5 %) по сравнению с таковой у больных ПлРШМ (68,6 ± 16,3 %).
Тем не менее при исследовании выживаемости пациенток с запущенными стадиями было установлено, что гистологическое строение ЖПРШМ связано со значительным снижением уровня однолетней без-рецидивной выживаемости - 10,9 ± 14,6 % (медиана - 6,7 мес). У больных ПлРШМ однолетняя выживаемость достигала 50 ± 20,4 % (медиана - 10,5 мес), а у пациенток с АШМ - 31,2 ± 25,2 % (медиана не достигнута).
В целом однолетняя безрецидивная выживаемость больных ЖПРШМ составила 79,2 ± 5,6 %, 3-летняя - 55,9 ± 7,1 % и 5-летняя - 53,5 ± 7,2 % (медиана - 80,1 мес). Аналогичные показатели у пациенток с ПлРШМ и АШМ были достоверно выше. Общая однолетняя выживаемость больных ПлРШМ достигла
91.7 ± 4,0 %, 3-летняя - 80,6 ± 5,8 % и 5-летняя -
77,0 ± 6,3 %, при АШМ эти показатели были равны
89,7 ± 4,4; 76,0 ± 6,3 и 72,3 ± 6,7 %.
Для выявления прогностических факторов прогрессирования ЖПРШМ и смертности от этого заболевания применяли одно- и многофакторный регрессионный анализ клинических, лабораторных и морфологических данных больных, включенных в исследование. При построении регрессионных моделей для создания обучающей выборки использовали данные 40 пациенток, для экзаменационной выборки - данные остальных 16 больных.
В однофакторный регрессионный анализ, учитывающий силу воздействия каждого фактора в отдельности, были включены следующие факторы: возрастная группа; состояние менструальной функции; время начала половой жизни; наличие беременности, родов и прерываний беременности в анамнезе; наличие гинекологических заболеваний в анамнезе (кроме заболеваний шейки матки); наличие заболеваний шейки матки в анамнезе; гинекологические операции в области шейки матки (крио- или лазерная деструкция, электрокони-зация, электрокоагуляция шейки матки, раздельное диагностическое выскабливание); наличие соматической патологии, сопутствующей ЖПРШМ, в том числе рак другой локализации; семейный онкологический анамнез; клинические симптомы ЖПРШМ; локализация, размеры и форма роста ЖПРШМ; состояние сводов и параметрия; состояние регионарных ЛУ; наличие инвазии опухоли в лимфатические и кровеносные сосуды; наличие некрозов и кровоизлияний в опухоли; стадия, степень злокачественности ^) и гистологический тип ЖПРШМ; вид лечения ЖПРШМ; тип и радикальность оперативного лечения ЖПРШМ; наличие пред- и послеоперационного лечения; наличие патомор-фоза опухоли.
Прогностические факторы, способные оказывать изолированное влияние на частоту прогрессирования ЖПРШМ, представлены в табл. 1. Коэффициенты значимости приведены в порядке убывания.
При однофакторном анализе было выделено только
7 факторов, способных оказывать изолированное статистически значимое (р < 0,05) влияние на частоту прогрессирования ЖПРШМ. Это гистологический тип, степень злокачественности и стадия ЖПРШМ, наличие опухолевого поражения параметрия, радикальность оперативного лечения ЖПРШМ и наличие в анамнезе прерываний беременности (аборты) и гинекологических операций в области шейки матки.
Таким образом, у больных ЖПРШМ, включенных в данное исследование, можно выделить 7 основных прогностических факторов, каждый из которых значимо повышает частоту прогрессирования заболевания. К этим факторам относят: 1) наличие III типа ЖПРШМ; 2) высокая степень злокачественности опухоли ^3); 3) Ш-ГУ стадия заболевания; 4) наличие
Гинекология
Гинекология
Таблица 1. Прогностические факторы, оказавшие статистически значимое влияние на прогрессирование ЖПРШМпо результатам однофакторного анализ
Гистологический тип 0,297 0,002
Опухолевое поражение параметрия 0,304 0,022
Степень дифференцировки ^) 0,291 0,029
Стадия заболевания 0,277 0,039
Радикальность оперативного лечения 0,267 0,046
Прерывание беременности 0,390 0,003
Гинекологические операции в области шейки матки в анамнезе 0,268 0,046
опухолевого поражения параметрия; 5) нерадикаль-ность оперативного лечения ЖПРШМ; 6) наличие в анамнезе прерываний беременности; 7) наличие в анамнезе гинекологических операций в области шейки матки.
На следующем этапе статистического анализа была построена регрессионная модель с различным набором факторов. При многофакторном анализе были отобраны 4 наиболее информативных признака, повлиявших на прогрессирование ЖПРШМ (табл. 2). Это гистологический тип, стадия и степень злокачественности ЖПРШМ, а также радикальность оперативного лечения заболевания. Остальные 3 фактора, статистически значимые при однофакторном анализе, утратили свою актуальность в результате многофакторного анализа.
Таблица 2. Прогностические факторы, оказавшие статистически значимое влияние на прогрессирование ЖПРШМ по результатам многофакторного анализа
Прогностический фактор Коэффициент P
Гистологический тип 0,180 0,04
Стадия заболевания 0,213 0,08
Степень дифференцировки ^) 0,173 0,09
Радикальность оперативного лечения 0,221 0,09
Коэффициент детерминации модели равнялся 0,57 % при р = 0,005. Чувствительность данной модели достигала 67 %, специфичность - 86 %, точность - 77 %. Для экзаменационной выборки чувствительность модели составила 70 %, специфичность - 67 %, точность - 69 %.
Таким образом, у больных ЖПРШМ, включенных в данное исследование, можно выделить 4 основных прогностических фактора, которые в совокупности статистически значимо повышали частоту прогрессирования заболевания. Это, в первую очередь, III тип ЖПРШМ (у больных с III гистологическим типом ЖПРШМ безрецидивная выживаемость была минимальной: 1-летняя - 68,4 ± 15,0 %, 3-летняя - 31,3 ± 15,0 % и 5-летняя - 21,7 ± 13,1 %, медиана - только 24,4 мес), а также III-IV стадии заболевания (однолетняя безрецидивная выживаемость всех больных ЖПРШМ, получивших комплексное лечение, составила только 10,9 ± 14,6 %, медиана - 6,7 мес), высокая степень злокачественности опухоли ^3) и не-радикальность оперативного лечения ЖПРШМ.
Для определения прогностических факторов, повлиявших на частоту смертности больных ЖПРШМ, нами был проведен аналогичный одно- и многофакторный анализ с построением регрессионной модели. Весовые коэффициенты факторов, оказавших статистически значимое влияние на частоту смертности, представлены в порядке убывания в табл. 3.
Таблица 3. Прогностические факторы, оказавшие статистически значимое влияние на частоту смертности от ЖПРШМ
Прогностический фактор Коэффициент P
Однофакторный анализ:
стадия заболевания 0,330 0,013
размер опухоли 0,326 0,014
опухолевое поражение параметрия 0,248 0,065
Многофакторный анализ:
стадия заболевания 0,353 0,006
У больных ЖПРШМ, включенных в данное исследование, по результатам однофакторного анализа можно выделить 2 основных прогностических фактора, каждый из которых сам по себе значимо повышал частоту смертности больных: 1) III-IV стадии заболевания; 2) большой размер опухоли. Кроме того, выявлена тенденция к статистической достоверности повышения частоты смертности при наличии такого фактора риска, как опухолевое поражение параметрия.
Многофакторный регрессионный анализ позволил нам выделить только один значимый фактор, оказавший влияние на частоту смертности. Это стадия ЖРПШМ (см. табл. 3).
Построенная регрессионная модель имела коэффициент детерминации 0,42 при р = 0,006, что позволяет использовать ее на практике. Чувствительность данной модели - 47 %, специфичность - 94 %, точ-
ность - 78 %. Для экзаменационной выборки чувствительность модели составила 60 %, специфичность - 90 %, точность - 81 %.
Заключение
С учетом полученных результатов можно сделать вывод о том, что при ранних стадиях заболевания выживаемость больных ЖПРШМ имеет сходные показатели с выживаемостью пациенток с АШМ на тех же стадиях (26,3 ± 22,5 и 31,5 ± 14,0 % соответственно). При
поздних стадиях выживаемость больных ЖПРШМ хуже, чем выживаемость пациенток с АШМ (10,9 ± 14,6 и 31,2 ± 25,2 % соответственно). ПлРШМ в целом имеет более благоприятный прогноз, чем АШМ и ЖПРШМ.
Данные, представленные в настоящем обзоре, свидетельствуют об актуальности темы и необходимости проведения дальнейших, более детальных и глубоких исследований в этой области и рассмотрения вопроса о том, что все случаи ЖПРШМ должны интерпретироваться как высокоагрессивные.
Р Е К О М Е Н Д УЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л.: Медицина, 1989.
2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2006 г. Вестн РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2008;19(2).
3. Hopkins M.P., Smith H.O. Chapter II. Adenocarcinoma of the cervix.
In: Gynecologic cancer. Controversies in management. Ed. by Gershenson D.M. et al., 2004. P. 149-60.
4. Wang S.S., Sherman M.E., Hildesheim A. Cervical adenocarcinoma and squamous cell carcinoma incidence trends among white woman and black woman in the United States for 1976-2000. Cancer 2004;100:1035-44.
5. Бохман Я.В. Клиническая онкология для семейного врача. СПб., 1995. С. 62-9.
6. Aoki Y., Sasaki M., Watanabe M., et al. High-risk group in node-positive patients with stage IB, IIA, and IIB cervical carcinoma after radical hysterectomy and postoperative pelvic irradiation. Gynecol Oncol 2000;77:305-9.
7. Fruhling L., Korn R., LaVillaureix J. et al. La myoendocardite chronique fibroelastique du nouveau-ne et du nourisson. Ann D’anat Pathol 1962;7(1).
8. Яковлева ИА., Черный А.П., Ботнарь Э.Р. Эпителий шейки матки в процессе малигни-зации. Кишинев: Штиинца, 1981.
9. Platz C.E., Benda J.A. Femall genetal tract cancer. Cancer 1995;75:270-94.
10. Hale R.J, Wiicox F.L, Buskley C.H. et al. Prognostic factors in uterine cervical carcinoma: A clinicopathological analysis.
Int J Gynecol Cancer 1991;1:1923.
11. Yazigi R., Sandstad J., Munoz A.K. et al. Adenosquamous carcinoma of the cervix:
prognosis in stage IB. Obstet Gynecol 1990;75:1012-5.
12. Fujiwara H., Mitchell M.P., Arseneau J. Clear cell adenosquamous carcinoma
of the cervix. Cancer 1995;76(9):1591-600.
13. Harrison T.A., Sevin B.U., Koechli O. et al. Adenosquamous carcinoma of the cervix: prognosis in early stage disease treated by radical hysterectomy. Gynecol Oncol 1993; 50:310-5.
14. Shingleton H.M., Bell M.S., Fremgen A. et al. Is there really a difference in survival of women with squamous cell carcinoma, adenocarsinoma, and adenosquamous cell carcinoma of the cervix? Cancer 1995;76:1948-55.
15. Бохман Я.В., Лютра У.К. Рак шейки матки. Кишинев: Штиинца, 1991.
16. Новик В.И. Эпидемиология и профилактика рака шейки матки. Медлайн-экспресс, 2008;(5):36-41.
17. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica.
М.: МедиаСфера, 2003.
18. Соколовский P.M. Carcinoma in situ шейки матки. В кн.: Вопросы патологической анатомии (труды ЛСГМИ). Л., 1963.
19. Ульрих Е.А., Урманчеева А.Ф. Онкологические аспекты заместительной менопаузальной гормональной терапии. Практ онкол 2009;10(2):76-83.
20. Чиссов В.И., Дарьялова Л.С. Клинические рекомендации. Онкология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.
21. Хмельницкий O.K. Цитологическая
и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. СПб.: СОТИС, 2000.
22. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка
данных медицинских исследований. 2-е изд., доп. СПб.: ВМедА, 2005.
23. American Cancer Society: Cancer facts and figures 2007. Atlanta, 2007. www.cancer.org
24. Christopherson W.M., Nealon N.,
Gray L.A. Noninvasive precursor lesions of the adenocarcinoma and mixed adenosquamous carcinoma of the cervix uteri. Cancer 1979;44:975-83.
25. Farley J.H., Hickey K.W., Carlson J.W.
et al. Adenosquamous histology predicts a poor outcome for patients with advanced-stage, but not early-stage, cervical carcinoma. Conference: Armed Forces District Meeting, Hawaii, 19 October 2002.
26. Gallup D.G., Harper R.H., Stock R.J.
Poor prognosis in patients with adenosquamous cell carcinoma of the cervix. Obstet Gynecol 1985;65:416-22.
27. Ishikawa H., Nakanishi T., Inoue T., Kuzuya K. Prognostic factors of adenocarcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 1999;73:42-6.
28. Look K.Y., Brunetto V.L., Clarke-Pearson D.L. et al. An analysis of cell type in patients with surgically staged stage IB carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1996;63:304-11.
29. Steiner G., Friedell H. Adenosquamous carcinoma in situ of the cervix. Cancer 1965;7:807-10.
30. Vizcaino A.P., Moreno V., Bosch F.X. et al. International trends in the incidence of cervical cancer: I. Adenocarcinoma and adenosquamous cell carcinomas. Int J Cancer 1998;75:536-45.
31. Waggoner S.E. Cervical cancer. Lancet 2003;361:2217-25.
