Таксотер инструкция по применению. Таксотер инструкция по применению, противопоказания, побочные эффекты, отзывы

Таксотер (Taxoter)

Состав

В 1 флаконе Таксотера содержится 40,0 мг доцетаксела тригидрата – активного компонента.

Вспомогательные составляющие: полисорбат, безводный этанол, азот, вода для инъекций.

Фармакологическое действие

Таксотер относится к антинеопластическим средствам, он получен путем химического полусинтеза из биомассы тиса европейского. Способствуя кумуляции тубулина в ядрах клеток, Таксотер предотвращает распад одноименных трубочек при митотическом делении опухолевых клеток. Стабилизация тубулиновых микротрубочек ведет к прекращению деления атипичной клетки и ее гибели.

Таксотер также ингибирует синтез и высвобождение р-гликопротеина, отвечающего за множественную химиорезистентность атипичных клеток.

95% Таксотера после внутривенной инфузии конъюгирует с плазменными белками. В последующем, подвергаясь окислению тербутиловой эфирной группой посредством изоферментов Р450, Таксотер в форме неактивных метаболитов экскретируется почками и ЖКТ.

Показания к применению

Таксотер назначают больным с cancer молочной железы у женщин в качестве дополнительного метода лечения с радикальным оперативным вмешательством.

Синхронно с доксорубицином Таксотер используют при местно прогрессирующем или метастатическом cancer молочной железы у больных, ранее получавших химиотерапевтическое лечение по этому поводу.

Таксотер комбинированно принимают при cancer молочной железы у женщин в случае неэффективности предшествующей терапии антрациклином или прочими алкилирующими производными.

Комбинированно с трастузумабом Таксотер используют в лечении пациентов с метастатическим cancer молочной железы при высокой экспрессии НЕR-2 атипичными клетками при условии, что ранее химиотерапия не проводилась.

При неэффективности химиотерапии, в т.ч. антрациклином, cancer молочной железы местно прогрессирующей или метастатической форм Таксотер комбинированно назначают с капецитабином.

В качестве монотерапии Таксотер может применяться у лиц с немелкоклеточным cancer легких при отсутствии эффекта от предыдущей химиотерапии при местно прогрессирующих или метастатических формах.

С цисплатином Таксотер назначают при неоперабельных или тяжелых быстро прогрессирующих формах немелкоклеточного cancer легких у больных, не подвергавшихся ранее никакой химиотерапии.

При карциноме яичников, в т.ч. метастатических формах, Таксотер назначают в случае неэффективной ранее химиотерапии.

Таксотер назначают синхронно с преднизолоном пациентам с гормонорезистентными формами рака простаты.

Наряду с 5-ФУ и цисплатином Таксотер входит в состав комбинированной схемы лечения при аденокарциномах ЖКТ с метастазами на уровне гастроэзофагеального отдела у больных, не подвергавшихся ранее химиотерапии по поводу метастазов.

Способ применения

Терапия Таксотером проводится в условиях специализированного отделения доктором, имеющим опыт назначения антинеопластических препаратов и ведения больных в условиях одноименной терапии.

В качестве монотерапии Таксотер применяют при cancer молочной железы с metastasis и карциноме яичников в дозировке 100 мг/м2 площади тела больного. Инфузию прововодят в течение часа с перерывом в 3 недели.

При немелкоклеточном cancer легких Таксотер вводят в количестве 75 мг/м2, также в течение 1 часа с аналогичным интервалом.

В случае комбинированного лечения Таксотером у больных cancer молочной железы проводят следующим образом:

1. при использовании его с доксорубицином вводят парентерально в течение часа 75 мг/м2 Таксотера и 50 мг/м2 доксорубицина;

1. при синхронном назначении Таксотера с капецитабином дозировку последнего рассчитывают в количестве 1250 мг/м2 двукратно за сутки в течение полумесяца с последующим интервалом в 1 неделю, при этом 75 мг/м2 Таксотера вводят единоразово за 1 час инфузии с интервалом в 3 недели.

При вспомогательной терапии операбельного cancer молочной железы с metastasis Таксотер назначают в количестве 75 мг/м2 после комбинированного лечения доксорубицином в дозе 50 мг/м2 и циклофосфамидом в количестве 500 мг/м2 в течение 6 циклов, интервал между которыми – 3 недели.

В количестве 100 мг/м2 посредством 1-часовой инфузии Таксотер используют комбинированно с трастузумабом. При этом интервал между введениями Таксотера составляет 3 недели, трастузумаба – 1 неделя.

При немелкоклеточном cancer легких Таксотер вводят в дозе 75 мг/м2 в течение получаса-часа сразу после инфузии цисплатина в аналогичной дозировке. В случае неэффективности лечения препаратами платины при немелкоклеточном cancer легких Таксотер назначают разово также в количестве 75 мг/м2.

При андрогеннезависимом раке простаты с метастазами Таксотер назначают в дозе 75 мг/м2 однократно инфузионно в течение 1 часа с интервалом в 3 недели, преднизолон при этом принимают по 5 мг двукратно за сутки ежедневно.

Больным с аденокарциномой гастроинтестинального отдела назначают Таксотер в указанной выше дозировке парентерально в течение 1-часовой инфузии, придерживаясь интервала 3 недели. Вслед за Таксотером проводят инфузию цисплатином в количестве 75 мг/м2 внутривенно в продолжении 1–3 часов. 24-часовое парентеральное введение 5-фторурацила из расчета дозы 750 мг/м2 начинают непосредственно по окончании инфузии цисплатина.

При этом перед введением цисплатина проводят премедикацию антимиметиками, предилюцию и вводят ГКС с целью предупреждения гематотоксичности препарата.

Длительность терапии Таксотером определяется выраженностью клинического ответа и переносимостью препарата больным. В целом лечение Таксотером продолжают на протяжении всего периода ремиссии заболевания. При выявлении прогрессирования опухолевого роста на фоне терапии Таксотером или наличия резко выраженных побочных эффектов – введение препарата прекращают.

Для предупреждения проявлений реакций гиперчувствительности и отечного синдрома прибегают к премедикации, предшествующей назначению Таксотера. Премедикацию начинают за 1 сутки до предполагаемой инфузии Таксотера. При этом назначают 16 мг дексаметазона в сутки, разделенных на два приема, на протяжении 3 дней (ГКС принимают спустя сутки после парентерального введения Таксотера).

При cancer простаты в связи с предшествующим приемом ГКС премедикацию дексаметазоном проводят по схеме: 8 мг за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до инфузии Таксотера больному дают такое же количество ГКС.

Перед назначением Таксотера при лечении cancer молочной железы и немелкоклеточного cancer легких премедикацию проводят 16 мг дексаметазона, такое суточное количество гормона делят на два приема и принимают также в течение 3 дней.

Коррекция доз Таксотера

Инфузию Таксотера проводят, когда численность нейтрофилов достигает 1500/мм3и выше.

Больным с гипертермией, при сохраняющейся нейтропении менее 500/мм3, а также при выраженных кожных реакциях с проявлениями тяжелой нейропатии рекомендовано снизить дозу Таксотера со 100 мг/м2 до 75 мг/м2, либо если начальное суточное количество препарата 75 мг/м2 – до 60 мг/м2.

В случае, когда больной получал комбинированно Таксотер с цисплатином, карбоплатином, с проявлениями тромбоцитопении менее 25 000/мм3 (при терапии цисплатином) и менее 75 000/мм3 (при терапии карбоплатином), при выраженной гипертермии и гематотоксичности препаратов дозировку Таксотера снижают до 65 мг/м2. При дальнейшем прогрессировании заболевания, усилении побочных реакций терапию Таксотером прекращают.

При комбинированной антинеопластической терапии Таксотером с капецитабином дозировку последнего корригируют согласно его инструкции к применению. При сохранении признаков токсичности 2 степени при предшествующей терапии Таксотером с капецитабином начало следующего курса следует отложить до уменьшения выраженности симптомов побочного действия до 0–1 степени. После этого терапию Таксотером начинают с суточного количества 55 мг/м2. Проявления токсичности 4 степени в ходе комбинированной терапии Таксотером с капецитабином – показание к ее отмене.

При комбинированной терапии с 5-ФУ и цисплатином с назначением ГКС в случаях, когда у больных сохраняется гипертермия с выраженной нейтропенией, дозировку Таксотера с 75 мг/м2 снижают до 60 мг/м2. При дальнейшем сохранении вышеуказанных побочных симптомов следует снизить количество Таксотера еще до 45 мг/м2. Последующий курс терапии Таксотером возможен лишь при уровне нейтрофилов не менее 1500/мм3, тромбоцитов – не менее 100 000/мм3.

В зависимости от выраженности гастроинтестинальных симптомов токсичности комбинированной антинеопластической терапии с Таксотером, 5-фторурацилом и цисплатином, коррекцию дозировки Такотера проводят следующим образом:

• при поносе 3 степени снижают количество принимаемого 5-ФУ на 20%, при сохранении нежелательных симптомов – на 20% уменьшают количество принимаемого Таксотера;
• при первых проявлениях поноса 4 степени количество Таксотера и 5-ФУ снижают на 20%, при сохранении симптомов токсичности – терапию прекращают;
• при первом проявлении стоматита 3 степени количество 5-фторурацила снижают на 20%, при втором эпизоде стоматита 5-фторурацил вовсе отменяют, при очередном проявлении стоматита уменьшают дозу Таксотера также на 20%;
• при первом эпизоде стоматита 4 степени 5-фторурацил исключают с последующих циклом химиотерапии, в случае недостаточного эффекта – снижают количество Таксотера а 20%.

Пациентам с печеночной дисфункцией количество Таксотера назначают исходя из биохимических показателей уровня АЛТ и/или АСТ и ЩФ. В случае превышения активности печеночных трансаминаз в 1,5 раза от нормальных величин, а ЩФ в 2,5 раза – Таксотер назначают в количестве 75 мг/м2.

Данные о количестве назначаемого Таксотера у пациентов с патологией печени с прочими препаратами отсутствуют.

Данных о безопасном применении Таксотера у детей нет.

Назначение специальных дозировок пациентам преклонного возраста не требуется.

Полуготовый и готовый инфузионный раствор Таксотера токсичен. При попадании его на кожу обильно промыть водой. В случае попадания готового раствора на слизистые – также необходимо промывание под струей воды.

Приготовление полуготового раствора Таксотера заключается в соединении компонентов растворителя и концентрата. Предварительно растворитель подогревают до комнатной температуры. При перемешивании флакон с растворенным концентратом не встряхивать. Полуготовый раствор средства следует использовать сразу после его приготовления. Допускается в первые 5 минут его растворения наличие пены на поверхности.

Для получения готового инфузионного раствора Таксотера в шприц набирают необходимое количество полуготового раствора с содержанием активного компонента доксетацела 10 мг/мл, растворяя его в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% глюкозы. Инфузию полученного раствора проводят в течение 1 часа.

Запрещено использование готового или полуготового раствора Таксотера, содержащего преципитат.

Ликвидация отработанного материала после инфузии Таксотера проводится согласно установленным стандартам.

Побочные действия

Частыми побочными явлениями при использовании Таксотера отмечались нейтропения, тромбоцитопения с явлениями геморрагий, анемия , вторичные инфекции.

Со стороны ЖКТ: стоматиты, диспепсический синдром, диарея.

Некоторые пациенты отмечали стойкую гипертермию, миалгии, алопецию.

Спустя 4–5 недель после терапии Таксотером у некоторых пациентов отмечались периферические отеки, обусловленные избыточной проницаемостью капилляров, полинейропатии и артериальная гипотензия, аритмии, увеличение массы тела за счет нефротического синдрома, анорексия.

Гиперсенсибилизация проявлялась в виде накожной аллергической сыпи, иногда с десквамацией, реже – бронхоспазма.

В биохимическом профиле на фоне терапии Таксотером возникали гипербилирубинемия, рост активности печеночных трансаминаз, в том числе – ЩФ.

Со стороны зрительного анализатора редко больные, получавшие Таксотер, отмечали слезотечение, боль в глазах, диплопию, конъюнктивит.

Токсические изменения придатков дермы отмечались у пациентов, получавших Таксотер синхронно с трастузумабом.

Противопоказания

Таксотер не назначают пациентам с гиперчувствительностью к доцетакселу Таксотера или полисорбату 80 в анамнезе.

Также препарат не назначают лицам с выраженной печеночной дисфункцией, при нейтропении менее 1500/мм3, беременным и кормящим.

Беременность

Таксотер противопоказан в гестационном периоде, во время кормления грудью из-за своей высокой токсичности. Его эмбрио- и фетотоксическое действие показано на опыте у животных.

Женщинам детородного возраста, принимающим Таксотер, следует пользоваться противозачаточными средствами в ходе терапии доцетакселом.

Лекарственное взаимодействие

Кетоконазол, циклоспорин, тролеандомицин, эритромицин, терфенадин могут угнетать метаболизм Таксотера в связи с перекрестным блокированием цитохрома Р450-3A.

Доксорубицин увеличивает клиренс Таксотера.

Передозировка

В редких случаях отмечались факты передозировки Таксотером. Клинические проявления передозировки: угнетение гемопоэза, стоматиты и периферические нейропатии.

При введении избыточного количества Таксотера необходимо госпитализировать пациента в специализированное учреждение с возможностью динамического мониторинга витальных функций. Помимо симптоматической терапии, следует назначить ГКС.

Форма выпуска

Выпускается в виде инфузионного раствора маслянистой консистенции желтого или желто-коричневого цвета в прозрачных стеклянных флаконах по 0,5 и 2 мл, содержащих, соответственно, 40 и 80 мг активного вещества. Флаконы Таксотера закрыты резиновой крышкой с алюминиевой крышкой и полимерным колпачком типа «flip-off». Каждый флакон Таксотера запечатан в полимерный блистер и упакован в картонную коробку.

Условия хранения

Флаконы Таксотера следует сберегать в темном месте в оригинальной упаковке, при температуре 2–25 градусов Цельсия. По приготовлению инфузионного раствора рекомендовано использовать его в течение 6 часов во избежание изменения физико-химических свойств полученного раствора.

Синонимы

Доцетаксел, Доцетера, Онкодоцел, Новотакс, Таутакс.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Злокачественное новообразование желудка (C16)

Таксотер – лекарственный препарат из группы таксоидов, растительного происхождения, оказывающий противоопухолевое действие.

Форма выпуска и состав

Таксотер выпускается в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий: маслянистая прозрачная жидкость от светло-желтого до коричневато-желтого цвета; к препарату в дозе 20 мг и 80 мг прилагается флакон с растворителем – бесцветная прозрачная жидкость (Таксотер 20 мг – по 0,61 мл во флаконах бесцветного стекла, в контурной ячейковой упаковке 1 флакон концентрата с 1 флаконом растворителя, в картонной пачке 1 контурная ячейковая упаковка; Таксотер 80 мг – по 2,36 мл во флаконах бесцветного стекла, в контурной ячейковой упаковке 1 флакон концентрата с 1 флаконом растворителя, в картонной пачке 1 контурная ячейковая упаковка; Таксотер 160 мг – по 8 мл во флаконах бесцветного стекла, в контурной ячейковой упаковке 1 флакон, в картонной пачке 1 упаковка).

Состав 1 флакона концентрата:

• действующее вещество – доцетаксел (в виде доцетаксела тригидрата) – 20, 80 или 160 мг;
• вспомогательные компоненты: полисорбат 80, дополнительно для Таксотера 160 мг – этанол безводный.

В 1 флаконе с растворителем содержится: 13% раствор этанола в воде для инъекций – 1,98 или 7,33 мл.

Показания к применению

• операбельный рак молочной железы с поражением или без поражения регионарных лимфоузлов (в комплексном лечении с циклофосфамидом и доксорубицином, адъювантная химиотерапия);
• местно-распространенный и/или метастатический рак молочной железы (монотерапия или комбинированная терапия с доксорубицином, трастузумабом или капецитабином);
• немелкоклеточный рак легкого (монотерапия или комбинированная терапия с цисплатином);
• метастатический рак яичников (монотерапия);
• метастатический гормонорезистентный рак предстательной железы (комбинированная терапия с преднизолоном или преднизоном);
• метастатический рак желудка, в том числе зоны пищеводно-желудочного перехода (комбинированная терапия с фторурацилом и цисплатином);
• местно-распространенный плоскоклеточный рак шеи и головы (комбинированная терапия с фторурацилом и цисплатином).

Противопоказания

Абсолютные:

• выраженные нарушения функции печени;
• число нейтрофилов в периферической крови менее 1500/мкл;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• период беременности и лактации;
• гиперчувствительность к основному или вспомогательным компонентам препарата.

Таксотер с осторожностью (ввиду повышенной вероятности осложнений) применяют одновременно со следующими веществами/препаратами:

• сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол);
• препараты, индуцирующие или ингибирующие изоферменты CYP3A, или метаболизирующиеся с помощь изоферментов CYP3A (терфенадин, циклоспорин, тролеандомицин, эритромицин).

Если Таксотер используют в комбинированном лечении с другими препаратами, необходимо также учитывать существующие противопоказания к их применению.

Способ применения и дозировка

Лечение препаратом проводят только опытные врачи в условиях специализированного стационара.

До введения препарата Таксотер всем пациентам (за исключением больных раком предстательной железы) проводится премедикация глюкокортикостероидами. Она необходима для предупреждения реакций гиперчувствительности и для уменьшения задержки жидкости в организме. Для премедикации можно использовать дексаметазон в дозе 16 мг в сутки внутрь (в два приема). Его назначают за один день до введения Таксотера и принимают в течение 3 дней.

У пациентов с раком предстательной железы, получающих лечение преднизолоном или преднизоном, для премедикации используют дексаметазон (по 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до введения препарата).

Таксотер вводят внутривенно капельно, в течение одного часа, 1 раз в 3 недели.

• рак молочной железы: по 75 мг/м 2 через 1 час после введения циклофосфамида (500 мг/м 2) и доксорубицина (50 мг/м 2) каждые 3 недели. Всего проводят 6 циклов. При комбинации с трастузумабом доза препарата составляет 100 мг/м 2 каждые 3 недели, трастузумаб вводят еженедельно. Прикомбинации с капецитабином доза препарата составляет 75 мг/м 2 каждые 3 недели, капецитабин назначают в дозе 1250 мг/м 2 внутрь дважды в сутки на протяжении 2 недель с последующим перерывом в 1 неделю;
• немелкоклеточный рак легкого: по 75 мг/м 2 (монотерапия после неэффективного лечения химиотерапевтическими препаратами на основе платины); в комбинации с цисплатином (у пациентов, которые ранее не получали химиотерапию) – по 75 мг/м 2 , затем сразу же вводят цисплатин в дозе 75 мг/м 2 в течение 30-60 минут;
• метастатический рак яичников: по 100 мг/м 2 каждые 3 недели (в качестве терапии 2-й линии);
• рак предстательной железы: по 75 мг/м 2 один раз в 3 недели; одновременно назначают преднизолон или преднизон в дозе по 5 мг 2 раза в сутки длительно;
• рак желудка: 75 мг/м 2 в течение 1 часа с последующей 1-3-часовой инфузией цисплатина в дозе 75 мг/м 2 . Затем в течение 5 суток вводят фторурацил в дозе 750 мг/м 2 в сутки. Лечение повторяют каждые 3 недели;
• местно-распространенный плоскоклеточный рак шеи и головы: индукционная терапия при неоперабельном раке – по 75 мг/м 2 внутривенно в течение 1 часа, затем 75 мг/м 2 цисплатина внутривенно в течение 1 часа. После этого в течение 5 суток вводят фторурацил в дозе 750 мг/м 2 в сутки. Схема повторяется каждые 3 недели, всего требуется 4 цикла. После окончания химиотерапии пациенты получают лучевую терапию.

При назначении препарата Таксотер пациентам пожилого возраста специальные указания по коррекции дозы отсутствуют. При комбинированном лечении с капецитабином у пациентов старше 60 лет рекомендуется снизить дозу капецитабина на 25%.

Данные по применению препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции почек отсутствуют.

Любые корректировки дозы доцетаксела и других препаратов, использующихся в комплексном лечении рака, проводятся под контролем врача.

Побочные действия

В процессе монотерапии препаратом Таксотер, а также по данным пострегистрационных клинических исследований были выявлены следующие побочные эффекты со стороны систем и органов:

• пищеварительная система: рвота и тошнота (в том числе тяжелые), анорексия, стоматит (в том числе тяжелый), запор или диарея (в том числе тяжелые), боли в эпигастрии (вплоть до сильных), эзофагит (в том числе тяжелый), желудочно-кишечные кровотечения (в том числе тяжелые), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение содержания билирубина в крови, дегидратация, колит (включая ишемический), перфорация кишечника или желудка, кишечная обструкция, илеус, гепатит, нейтропенический энтероколит;
• сердечно-сосудистая система: понижение или повышение артериального давления, нарушения сердечного ритма, тромбоэмболия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда;
• дыхательная система: одышка (в том числе тяжелая), интерстициальная пневмония, острый респираторный дистресс-синдром, легочный фиброз, радиационный пульмонит (при одновременном проведении облучения);
• нервная система: легкие, умеренные или тяжелые нейросенсорные (дизестезия, парестезия, чувство жжения) и нейромоторные (мышечная слабость) реакции, нарушение вкусовых ощущений (в том числе тяжелое), преходящая потеря сознания, судороги;
• органы чувств: преходящие зрительные нарушения, слезотечение в сочетании с конъюнктивитом, обструкция слезного канала, нарушения и/или потеря слуха, ототоксическое действие;
• кожа и подкожные ткани: кожные высыпания, часто сопровождающиеся зудом, боль в ногтях, облысение, гипо- и гиперпигментация ногтей, онихолизис, буллезная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, кожная красная волчанка, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, изменения, подобные склеродермии, лимфангиэктатический отек;
• костно-мышечная система: артралгия, миалгия;
• система кроветворения: обратимая и некумулятивная нейтропения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, инфекции (в том числе тяжелые);
• аллергические реакции: гиперемия кожных покровов, одышка, сыпь, зуд, боль в спине, чувство стеснения в груди, озноб или лекарственная лихорадка, снижение артериального давления и/или бронхоспазм, генерализованная сыпь/эритема, анафилактический шок;
• новообразования (в том числе кисты и полипы): миелодиспластический синдром и острая миелоидиая лейкемия (при одновременном применении с другими химиотерапевтическими препаратами и/или облучении);
• местные реакции: воспаление, покраснение или сухость кожи, гиперпигментация, флебиты, отек вены, кровоизлияния из пунктированной вены;
• общие реакции: астения, локализованный и генерализованный болевой синдром, задержка жидкости, отек легких, феномен возврата местной лучевой реакции в ранее облученной области.

При назначении препарата Таксотер в комбинированном лечении необходимо учитывать возможные побочные реакции применяемых одновременно с ним лекарственных средств.

Особые указания

В период лечения препаратом Таксотер следует тщательно контролировать анализы крови. При выраженной нейтропении рекомендуется снижение дозы препарата или проведение адекватной симптоматической терапии.

Для уменьшения риска развития осложненной нейтропении при комбинированном лечении доцетакселом с фторурацилом и цисплатином в целях профилактики назначают Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор).

При выраженной задержке жидкости и появлении отеков у пациента требуется ограничить питьевой и солевой режим и назначить диуретики.

В случае развития тяжелой сенсорной невропатии требуется снижение дозы доцетаксела.

Препарат содержит этанол, что следует учитывать при применении Таксотера у пациентов с алкоголизмом и больных из группы риска (пациенты с эпилепсией и заболеваниями печени).

В процессе приготовления инфузионных растворов рекомендуется пользоваться перчатками. При случайном попадании концентрата или инфузионного раствора на кожу, ее следует немедленно промыть водой с мылом, а при попадании на слизистые оболочки – чистой водой.

Пациенты, получающие препарат, по возможности должны отказаться от управления автомобилем и занятий другой потенциально опасной деятельностью.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении препарата Таксотер с другими средствами для лечения рака фармакокинетика доцетаксела и данных препаратов существенно не изменялась.

Вопрос о назначении других препаратов одновременно с доцетакселом решает лечащий врач.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре 2-25° C в защищенном от света месте. Беречь от детей.

Срок годности – 2 года.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, полусинтетический аналог паклитаксела. Механизм действия связан с накоплением тубулина в микротрубочках митотического веретена, что приводит к нарушению процессов их сборки и разборки. Нарушает клеточное деление в фазах G 2 и M клеточного цикла.

Фармакокинетика

После однократного в/в введения в дозе 100 мг/м 2 средняя C max доцетаксела в плазме составляет 3.7 мкг/мл. Средняя величина V d в равновесном состоянии составляет 113 л. Связывание с белками плазмы - 90%. Доцетаксел подвергается метаболизму.

Средняя величина системного клиренса - 21 л/ч/м 2 . Около 6% выводится почками и 75% - через кишечник, главным образом, в виде метаболитов и, лишь незначительная часть - в неизмененном виде.

Показания

В качестве средства 1 линии при раке молочной железы, а также при неэффективности терапии препаратами антрациклинового ряда; немелкоклеточный рак легкого (в т.ч. при неэффективности других противоопухолевых средств); злокачественные опухоли головы и шеи; рак яичников.

Режим дозирования

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, повышение уровня трансаминаз и билирубина в сыворотке крови; редко - стоматит.

Со стороны нервной системы: парестезии, гиперестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии.

Аллергические реакции: возможны кожные проявления; редко - бронхоспазм.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, главным образом в области ступней, ладоней, а также в области верхних конечностей, лица, грудной клетки, часто сопровождающаяся зудом, иногда с последующей десквамацией; гипо- или гиперпигментация ногтей и онихолизис; алопеция.

Со стороны водно-электролитного обмена: задержка жидкости в организме, в т.ч. асцит, периферические отеки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, нарушения сердечного ритма.

Противопоказания к применению

Нейтропения менее 1500/мкл, повышенная чувствительность к доцетакселу в анамнезе, беременность, лактация.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции на фоне терапии доцетакселом.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения Таксотера у детей изучены недостаточно. Имеется ограниченный опыт применения Таксотера у детей.

Передозировка

Имеется незначительное количество сообщений о передозировке.

Симптомы : подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит (воспаление слизистых оболочек).

Лечение: в настоящее время антидот к доцетакселу не известен. В случае передозировки требуется госпитализация в специализированное отделение и тщательный контроль жизненно важных органов. Следует как можно быстрее назначить Г-КСФ. При необходимости - проведение симптоматической терапии.

Лекарственное взаимодействие

Клинические данные о лекарственном взаимодействии доцетаксела ограничены.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 25°C. Срок годности - 2 года.

Применение при нарушениях функции печени

Применение препарата противопоказано при тяжелых нарушениях функции печени. Для пациентов с нарушениями функции печени при уровнях АЛТ или АСТ, превышающих более чем в 1.5 раза ВГН, или уровне ЩФ, превышающем более чем в 2.5 раза ВГН, рекомендуемая доза составляет 75 мг/м 2 .

Применение у пожилых пациентов

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию Таксотер ® + капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением побочных реакций 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных побочных реакций и ранней отмены лечения вследствие развития побочных реакций.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов старше 70 лет.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших лечение препаратом Таксотер ® каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести) встречались у пациентов старше 65 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста: летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, нейтропеническая инфекция. Поэтому пациентам старше 65 лет, получающим эту комбинацию, требуется тщательное наблюдение.

Особые указания

Доцетаксел не применяют при содержании билирубина более ВГН в сочетании с активностью печеночных трансаминаз, превышающей ВГН в 1.5 раза, и ЩФ, превышающей ВГН в 2.5 раза.

Перед началом терапии пациентам назначают ГКС внутрь. Вероятность развития аллергических реакций и возникновения отеков значительно повышается у больных, которым не проводили предварительно такую терапию.

В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови с целью выявления степени миелодепрессии.

Действующее вещество

Доцетаксел (в форме доцетаксела тригидрата) (docetaxel)

Форма выпуска, состав и упаковка

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - до 0.5 мл.

Растворитель: (13% р-р этанола в воде д/и) этанол 95% (V/V) - 191.1 мг, вода д/и - до 1.5 мл.

0.61 мл - флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (фл. 1.98 мл 1 шт.) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, маслянистого раствора от желтого до коричневато-желтого цвета; приложенный растворитель - прозрачный, бесцветный.

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - до 2.0 мл.

Растворитель: (13% р-р этанола в воде д/и) этанол 95% (V/V) - 764.4 мг, вода д/и - до 6.0 мл.

2.36 мл - флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (фл. 7.33 мл 1 шт.) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного раствора от светло-желтого до коричневато-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - 4.32 г, этанол безводный - 3.16 г.

8 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Эффективность доцетаксела была доказана при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.

Фармакокинетика

Распределение

Фармакокинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T 1/2 в α-, β- и γ-фазах - 4 мин, 36 мин и 11.1 ч соответственно.

После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м средние значения C max доцетаксела в составляли 3.7 мкг/мл с соответствующим значением AUC 4.6 мкг×ч/мл. Среднее значение V d в равновесном состоянии составляет 113 л.

Связывание доцетаксела с белками плазмы крови составляет более 95%.

Метаболизм и выведение

Среднее значение общего клиренса в равновесном состоянии составляет 21 л/ч/м. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%.

Доцетаксел после окисления терт-бутиловой эфирной группы при участии изоферментов системы Р450 в течение 7 дней выводится почками, с мочой (6% введенной дозы) и через ЖКТ, с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

При слабо выраженных нарушениях функции печени (активность АЛТ и ACT не более 1.5 их ВГН в сочетании с активностью ЩФ не более 2.5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27%.

При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет.

При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменную концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина).

Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении.

Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (C max , AUC), а доцетаксел, в свою очередь, не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5"-DFUR).

Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется по сравнению с его клиренсом при монотерапии. Фармакокинетический профиль вводимого вскоре после инфузии доцетаксела не отличался от такового при введении одного цисплатина.

Преднизон не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимого после стандартной премедикации дексаметазоном.

Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет их фармакокинетических показателей.

У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом были аналогичными таковым у взрослых.

Показания

Операбельный рак молочной железы РМЖ (Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, адъювантная химиотерапия):

• операбельный рак молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов;
• операбельный рак молочной железы без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий рака молочной железы (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая/нуклеарная степень злокачественности опухоли /степень 2-3/, возраст менее 35 лет).

Метастатический и/или местно-распространенный рак молочной железы:

• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы (Таксотер в комбинации с доксорубицином, терапия 1-й линии);
• метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (Таксотер в комбинации с трастузумабом, терапия 1-й линии);
• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (Таксотер в качестве монотерапии) или при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (Таксотер в комбинации с капцетабином).

Немелкоклеточный рак легкого:

• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (Таксотер в качестве монотерапии);
• нерезектабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (Таксотер в комбинации с цисплатином, терапия 1-й линии).

Рак яичников:

• метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (Таксотер в качестве монотерапии, терапия 2-й линии).

Рак предстательной железы:

• метастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы (Таксотер в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Рак желудка:

• метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода (Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-й линии).

Рак головы и шеи:

• местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

Противопоказания

• исходное число нейтрофилов в периферической крови<1500/мкл;
• выраженные нарушения функции печени;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к доцетакселу или полисорбату 80.

При применении препарата Таксотер в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.

С осторожностью применять одновременно с препаратами, индуцирующими или ингибирующими изоферменты цитохрома CYP3А, или метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, противогрибковые средства из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол), эритромицин и тролеандомицин, ингибиторы протеазы (ритонавир).

Дозировка

Лечение препаратом Таксотер следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным (исключая больных раком предстательной железы) до введения препарата Таксотер, проводится премедикация ГКС, например, дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения препарата Таксотер.

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения препарата Таксотер.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение Г-КСФ.

Таксотер вводится в/в капельно в течение 1 часа 1 раз в 3 недели.

Рак молочной железы

При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного рака молочной железы без поражения регионарных лимфоузлов рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 через 1 ч после введения доксорубицина (50 мг/м 2) и циклофосфамида (500 мг/м 2) каждые 3 недели (схема TAC). Всего 6 циклов.

При местно-распространенном или метастатическом раке молочной железы в качестве терапии 1 линии доцетаксел 75 мг/м 2 вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м 2 ; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м 2 .

При комбинации Таксотер плюс трастузумаб рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 100 мг/м 2 каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Дозы и способы введения трастузумаба указаны в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг/м 2 внутрь 2 раза/сут (в течение 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

У пациентов, не получавших ранее химиотерапию , рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/м 2 , сразу после него введение цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 30-60 мин.

Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины , рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 .

Метастатический рак яичников

Для терапии 2-й линии рака яичников Таксотер рекомендуется применять в качестве монотерапии в дозе 100 мг/м 2 каждые 3 недели.

Рак предстательной железы

Рак желудка

Рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой инфузии с последующей инфузией цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 1-3 ч (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую инфузию фторурацила в дозе 750 мг/м 2 /сут в течение 5 сут. Лечение повторяется каждые 3 недели. Следует проводить премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию для введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности с профилактической целью показано введение Г-КСФ.

Рак головы и шеи

Следует проводить премедикацию противорвотными средствами, а также соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций. Всем пациентам, получавшие схемы лечения, содержащие Таксотер, профилактически были назначены антибиотики.

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией. Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 1 ч (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м 2 /сут в течение 5 сут. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получить лучевую терапию.

Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией. Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой в/в инфузии с последующей 0.5-3-часовой инфузией цисплатина в дозе 100 мг/м 2 (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м 2 /сут с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациенты должны получить химиолучевую терапию. Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила следует пользоваться инструкциями по применению этих препаратов.

Коррекция дозы

Общие принципы

Таксотер следует вводить при количестве нейтрофилов в периферической крови ≥1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, числа нейтрофилов <500/мкл длительностью более одной недели, выраженных или кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций, или выраженной периферической невропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 и/или с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 . Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/м 2 , лечение препаратом следует прекратить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Больным раком молочной железы, получающим адъювантную терапию препаратом Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС), с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу препарата Таксотер до 60 мг/м 2 . У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м 2 .

Таксотер в комбинации с цисплатином

У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25 000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, дозу доцетаксела в последующих циклах следует снизить до 65 мг/м 2 .

Для коррекции дозы цисплатина следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению применению цисплатина.

Таксотер в комбинации с капецитабином

Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Таксотер следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению капецитабина.

При первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла Таксотер/капецитабин, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени тяжести или первым развитием токсичности 3 степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, затем лечение препаратом Таксотер возобновляется в дозе 55 мг/м 2 .

При любом последующем появлении токсичности или появлении любой токсичности 4 степени тяжести введение препарата Таксотер следует прекратить.

Для коррекции дозы трастузумаба следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению трастузумаба.

Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом

Пациенты, получающие Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями должны получать противорвотные препараты и достаточную гидратацию. Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ.

Если, несмотря на прием Г-КСФ, возникает фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или нейтропеническая инфекция, дозу препарата Таксотер следует уменьшить с 75 до 60 мг/м 2 . При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Таксотер с 60 мг/м 2 до 45 мг/м 2 . При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу препарата Таксотер рекомендуется уменьшить с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 , Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100 000/мкл. При упорном сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.

Токсичность	Коррекция дозы
Диарея 3 степени тяжести
Диарея 4 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозу препарата Таксотер и ФУ на 20% Повторный эпизод: прекратить лечение
Стоматит/мукозит 3 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозу ФУ на 20% Повторный эпизод: прекратить только применение ФУ во всех последующих циклах Третий эпизод: уменьшить дозу препарата Таксотер на 20%
Стоматит/мукозит 4 степени тяжести	Первый эпизод: прекратить только применение ФУ во всех последующих циклах Повторный эпизод: уменьшить дозу препарата Таксотер на 20%

При немелкоклеточном раке головы и шеи у больных, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность препарата Таксотер у детей изучена недостаточно. Имеется ограниченный опыт применения препарата Таксотер у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения препарата Таксотер при раке носоглотки у детей и подростков от 1 месяца до 18 лет. Таксотер не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).

Пациенты пожилого возраста. Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению препарата Таксотер у пациентов пожилого возраста. У пациентов в возрасте 60 лет и старше при комбинации препарата Таксотер с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25% (в соответствии с инструкцией по медицинскому применению капецитабина).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Исходя из фармакокинетических данных, полученных для препарата Таксотер при монотерапии в дозе 100 мг/м 2 , у пациентов с активностью АЛТ и/или ACT >1.5 ВГН или активностью ЩФ >2.5 ВГН, рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 . У пациентов с повышенным содержанием билирубина в крови (>1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и ACT (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ (> 6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы, и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

Комбинация препарата Таксотер с цисплатином и фторурацилом при лечении рака желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или ACT (>1.5 ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ (>2.5 ВГН) и повышенным содержанием билирубина в крови (>1 ВГН); у таких пациентов не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата Таксотер в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек. Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для инфузий

Нельзя применять Таксотер, концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл), содержащий в одном флаконе концентрат и растворитель, вместе с формами выпуска препарата Таксотер в 2 флаконах (концентрат и растворитель).

Таксотер, концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл), содержащий в одном флаконе концентрат и растворитель, не нуждается в предварительном разведении растворителем и уже готов для добавления в инфузионный раствор.

Каждый флакон предназначен для однократного применения и должен быть сразу же использован.

Если флаконы хранятся в холодильнике, требуемое количество упаковок препарата Таксотер с концентратом для приготовления раствора для инфузий следует выдержать при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 5 мин перед его использованием для приготовления инфузионного раствора.

Необходимый объем концентрата для приготовления инфузионного раствора Таксотер 20 мг/1 мл, в соответствии с требуемой дозой, в асептических условиях извлекается из флаконов с помощью одного градуированного шприца, соединенного с иглой калибра 21G и вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащие 250 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора (введение проводится путем однократного введения в инфузионную емкость всей необходимой дозы). Если требуемая доза доцетаксела превышает 190 мг, то следует использовать емкости для инфузий большего объема, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0.74 мг/мл.

Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать путем их медленного переворачивания. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 6 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре и обычных условиях освещенности. После приготовления инфузионного раствора в асептических условиях была продемонстрирована его физическая и химическая стабильность в течение 48 ч при хранении при температуре от 2° до 8°С в емкости не из ПВХ.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий Таксотер 20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл, и раствор для инфузий, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением: при наличии осадка их вводить нельзя и следует утилизировать.

Остатки препарата и все материалы, использованные его для разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.

Побочные действия

Определение частоты побочных реакций (в соответствии классификацией ВОЗ): очень часто (≥10%), часто (≥ 1% и <10%, нечасто (≥ 0.1% и <1%), редко (≥ 0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), неизвестная частота (когда по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития побочных реакций).

Монотерапия препаратом Таксотер (75 мг/м 2 и 100 мг/м 2)

очень часто - обратимая и некумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения, наблюдавшаяся у 96.6% пациентов, не получавших Г-КСФ (число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней, у пациентов с интенсивной предшествующей химиотерапией этот период может быть короче; средняя продолжительность выраженной нейтропении, <500 клеток/мкл, также составляет 7 дней), фебрильная нейтропения, инфекции; часто - тяжелые инфекции вследствие снижения количества нейтрофилов в периферической крови <500/мкл, тяжелые инфекции включая сепсис и пневмонию (в т.ч. со смертельным исходом), тромбоцитопения <100 000/мкл, кровотечения вследствие тромбоцитопении <50 000/мкл, анемия (гемоглобин <11 г/дл), в т.ч. тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл); нечасто - тяжелая тромбоцитопения.

Аллергические реакции: очень часто - гиперемия кожных покровов; сыпь в сочетании с зудом и без него; чувство стеснения в груди; боль в спине; одышка; лекарственная лихорадка или озноб (обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии препарата Таксотер и бывают легко или умеренно выраженными); часто - тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением АД и/или бронхоспазмом, генерализованной сыпью/эритемой (исчезали после прекращения инфузии и назначения соответствующей терапии).

очень часто - локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом (эти реакции обычно слабо или умеренно выражены, обычно возникали в пределах одной недели после инфузии доцетаксела), гипо- и гиперпигментация ногтей, боль в ногтях, онихолизис (потеря ногтя со стороны свободного края ногтя), алопеция; часто - тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый синдром поражения ладоней и стоп, которые могут потребовать прерывания или прекращения лечения доцетакселом; нечасто - тяжелая алопеция. В некоторых случаях дополнительное влияние на возникновение этих реакций оказывало сочетание нескольких факторов, таких как сопутствующие инфекции, сопутствующая терапия и основное заболевание.

очень часто - тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит; часто - тяжелая тошнота, тяжелая рвота, тяжелая диарея, запор, тяжелый стоматит, эзофагит, боли в эпигастрии (включая сильные), желудочно-кишечные кровотечения, повышение сывороточной активности ACT, АЛТ, ЩФ и содержания билирубина в крови, более чем в 2.5 раза превышающее ВГН; нечасто - тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит.

Со стороны нервной системы: очень часто - легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции, в т.ч. парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения, и нейромоторные реакции, главным образом проявляющиеся мышечной слабостью, нарушение вкусовых ощущений; часто - тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести); нечасто - тяжелое нарушение вкусовых ощущений. При возникновении этих неврологических симптомов следует провести коррекцию режима дозирования. Если симптомы невропатии упорно сохраняются, то лечение следует прекратить. Среднее время до спонтанного разрешения нейротоксических реакций составляло 81 день от их начала (от 0 до 741 дня).

часто - нарушения сердечного ритма, повышение или понижение АД, кровотечение; нечасто - сердечная недостаточность.

очень часто - одышка; часто - тяжелая одышка.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия; часто - артралгия.

Общие реакции: очень часто - астения (включая тяжелую астению), генерализованный и локализованный болевой синдром, (включая боли в грудной клетке некардиального генеза), задержка жидкости (сообщалось о развитии периферических отеков и увеличения массы тела и менее часто о появлении выпота в плевральную и перикардиальную полость, асцита). Периферические отеки обычно начинались с нижних конечностей и могли переходить в генерализованные с прибавкой массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости является кумулятивной (увеличивается при повторных введениях препарата). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или снижения АД. Часто - резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром (включая боли в грудной клетке некардиального генеза).

Тяжелые формы задержки жидкости. У пациентов, получавших лечение доцетакселом в монотерапии в дозе 100 мг/м 2 , медиана суммарной дозы до окончания лечения по причине задержки жидкости составляла более 1000 мг/м 2 , а медиана времени до обратного развития задержки жидкости - 16.4 недели (от 0 до 42 недель). У пациентов, которым проводилась премедикация, наблюдалась отсрочка начала умеренной или выраженной задержки жидкости (средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818.9 мг/м 2 , и без проведения премедикации - 489.7 мг/м 2), однако в некоторых случаях задержка жидкости развивалась уже во время первых курсов терапии.

Местные реакции: часто - реакции в месте введения препарата наблюдались обычно слабо выраженные и проявлявшиеся в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний из пунктированной вены или отека вены.

Таксотер в комбинации с другими препаратами

Таксотер в комбинации с доксорубицином

При применении препарата Таксотер в комбинации с доксорубицином по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер с большей частотой наблюдались следующие побочные реакции: нейтропения, включая тяжелую нейтропению; фебрильная нейтропения; тромбоцитопения, включая тяжелую тромбоцитопению; анемия; инфекции, включая тяжелые инфекции; тошнота; рвота; диарея, включая тяжелую диарею; запор; стоматит, включая тяжелый стоматит; сердечная недостаточность; алопеция. Но с меньшей частотой наблюдались аллергические реакции; кожные реакции, в т.ч. тяжелые; поражения ногтей, в т.ч. тяжелые; задержка жидкости, в т.ч. тяжелая; анорексия, нейросенсорные и нейромоторные реакции, включая тяжелые формы; артериальная гипотензия; нарушения ритма; повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, содержания билирубина в крови; миалгия; астения.

Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС)

При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер наблюдалась меньшая частота развития следующих побочных реакций: нейтропения, тяжелая анемия, фебрильная нейтропения, инфекции, аллергические реакции, периферические отеки, нейросенсорные и нейромоторные реакции, поражение ногтей, диарея, аритмия. Но наблюдалась большая частота развития следующих реакций: нетяжелая анемия, тромбоцитопения, тошнота, рвота, стоматит, нарушения вкуса, запор, астения, артралгия, алопеция. Дополнительно наблюдались: колит, энтероколит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов (у 2 из 4 пациентов потребовалось прекращение лечения), острая миелоидная лейкемия, острая лейкемия.

Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60%) и нейтропенических инфекций 3-4 степени тяжести.

Таксотер в комбинации капецитабином

При применении препарата Таксотер в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие побочных реакций со стороны пищеварительной системы (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия); артралгии; тяжелой тромбоцитопении и анемии; гипербилирубинемии; ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей - ладоней и стоп - с последующим отеком и десквамацией); но более редкое развитие тяжелой нейтропении; алопеции; нарушений со стороны ногтей, включая онихолизис; астении; миалгии; снижения аппетита и анорексии. Дополнительно наблюдались диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, изменение цвета ногтей, пирексия, боли в конечностях, боли, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), одышка, кашель, носовое кровотечение, парестезия, головокружение, головная боль, периферическая невропатия, дегидратация, слезотечение, снижение массы тела.

По сравнению с пациентами более молодого возраста у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получавших комбинацию препарата Таксотер с капецитабином, чаще отмечается развитие токсичности 3-4 степени тяжести.

Таксотер в комбинации с трастузумабом

У больных, получавших комбинацию препарата Таксотер с трастузумабом (по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер) чаще наблюдались тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушения вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия, токсические явления 4 степени тяжести, случаи развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов, предварительно получавших антрациклины в качестве адъювантной терапии, однако реже наблюдались нейтропения 3-4 степени тяжести, астения, слабость, алопеция, поражение ногтей, кожные высыпания, рвота, стоматит и миалгия. Дополнительно наблюдались: слезотечение, конъюнктивит, воспаление слизистых оболочек, назофарингит, боли в глотке и гортани, носовое кровотечение, ринорея, гриппоподобные заболевания, кашель, пирексия, озноб, боли, боли в грудной клетке, боли в конечностях, боли в спине, костные боли, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), бессонница, одышка, эритема, диспепсия, парестезия, головная боль, гипестезия.

По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты возникновения тяжелых побочных реакций.

Комбинация препарата Таксотер с цисплатином

При применении этой схемы химиотерапии по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести; анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести; тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; диарея 3-4 степени тяжести; анорексия, включая диарею 3-4 степени тяжести; реакции в месте введения. Однако реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3-4 степени тяжести; инфекции; фебрильная нейтропения; аллергические реакции; кожные реакции; поражение ногтей; задержка жидкости; включая задержку жидкости 3-4 степени тяжести; стоматит, нейросенсорная невропатия и в меньшей степени нейромотороная невропатия; алопеция; астения и миалгия. Дополнительно наблюдалась: лихорадка при отсутствии инфекции, в т.ч. и 3-4 степени тяжести; боль.

Комбинация препарата Таксотер с преднизолоном или преднизоном

При применении препарата Таксотер в комбинации с преднизолоном или преднизоном по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер значительно уменьшалась частота возникновения следующих побочных реакций: анемия, в т.ч. и 3-4 степени тяжести; инфекции; нейтропения, в т.ч. 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения; фебрильная нейтропения; слабость; аллергические реакции; нейросенсорные и нейромоторные реакции; алопеция; сыпь; десквамация; тошнота; диарея; стоматит; рвота; анорексия; миалгия; артралгия; задержка жидкости. Но чаще наблюдались нарушения вкуса и сердечная недостаточность. Дополнительно наблюдались: носовое кровотечение, кашель, одышка, слабость, слезливость.

Комбинация препарата Таксотер с цисплатином и фторураципом

При применении этой комбинации по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер чаще наблюдались анемия, в т.ч. 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, в т.ч. 3-4 степени тяжести; фебрильная нейтропения; нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ); тошнота; рвота; анорексия; стоматит; диарея; эзофагит/дисфагия/боли при глотании; но реже наблюдались инфекции; аллергические реакции; задержка жидкости; нейросенсорные и нейромоторные реакции; миалгия; алопеция; сыпь; зуд; поражение ногтей; кожная десквамация; нарушения ритма. Дополнительно наблюдались лихорадка при отсутствии инфекции; летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменения слуха; головокружение; слезливость; сухость кожи; изжога; ишемия миокарда; подчеркнутый венозный рисунок; раковые боли; конъюнктивит; снижение массы тела).

Профилактическое назначении Г-КСФ снижает частоту развития фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.

Данные, полученные при применении препарата после регистрации

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень редко - острая миелоидиая лейкемия и миелодиспластический синдром, связанные с доцетакселом, при его применении в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами и/или облучением.

Со стороны системы кроветворения: сообщалось об угнетении костномозгового кроветворения и других гематологических побочных реакциях, развитии ДВС-синдрома часто в сочетании с сепсисом или мультиорганной недостаточностью.

Аллергические реакции: редко - анафилактический шок, иногда со смертельным исходом. У пациентов, получавших премедикацию, эти случаи заканчивались летальным исходом очень редко.

Со стороны нервной системы: редко - судороги, преходящая потеря сознания, иногда развившиеся во время инфузионного введения препарата.

Со стороны органа зрения: редко - слезотечение в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие зрительные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом) (обычно возникающие во время инфузионного введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезали после прекращения инфузии); очень редко - обструкция слезного канала, приводящая к его разрыву.

Со стороны органа слуха: редко - ототоксическое действие препарата, нарушения и/или потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тромбоэмболия и инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, легочный фиброз. При одновременном проведении облучения - редкие случаи радиационного пульмонита.

Со стороны пищеварительной системы: редко - дегидратация, как следствие развития реакций со стороны ЖКТ, перфорация желудка или кишечника, колит, включая ишемический; нейтропенический энтероколит; в редких случаях - илеус (кишечная непроходимость), кишечная обструкция, гепатит (иногда со смертельным исходом, преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная красная волчанка, буллезная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях развитию этих состояний способствовали сопутствующие инфекции, одновременно принимаемые другие лекарственные средства и сопутствующие заболевания); сообщалось о развитии подобных склеродермии изменений, которым обычно предшествует лимфангиэктатический отек.

Общие реакции: редко - феномен возврата местной лучевой реакции в ранее облученной области, отек легких.

Передозировка

Имеется незначительное количество сообщений о передозировке.

Симптомы : подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит (воспаление слизистых оболочек).

Лечение: в настоящее время антидот к доцетакселу не известен. В случае передозировки требуется госпитализация в специализированное отделение и тщательный контроль жизненно важных органов. Следует как можно быстрее назначить Г-КСФ. При необходимости - проведение симптоматической терапии.

Лекарственное взаимодействие

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении веществ индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP3А, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) при участии цитохрома CYP3А, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении доцетаксела с ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые препараты из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол) и ингибиторы протеаз (ритонавир) необходима осторожность.

Исследования, проведенные у пациентов, одновременно получавших доцетаксел и кетоконазол, показали, что при этом клиренс доцетаксела снижался на 50%, по-видимому, в связи с тем, что главным путем метаболизма доцетаксела является его метаболизм при участии изофермента CYP3A4. В этом случае даже при применении доцетаксела в более низких дозах возможно ухудшение его переносимости.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы (>95%). In vitro лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы крови, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не нарушают связывания доцетаксела с белками плазмы. Дексаметазон также не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их совместном применении.

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Особые указания

Нейтропения

Следует тщательно контролировать клинические анализы крови у пациентов, получающих терапию препаратом Таксотер. При развитии выраженной нейтропении (< 500/мкл в течение 7 дней) во время курса терапии препаратом Таксотер рекомендуется снизить дозу препарата на последующих циклах или проводить адекватную симптоматическую терапию. Продолжать лечение препаратом Таксотер возможно после восстановления числа нейтрофилов до 1500/мкл.

В случае получения Г-КСФ пациентами, получающими Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекции развиваются реже. Поэтому при применении этой комбинации необходимо с профилактической целью назначение Г-КСФ для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции). Следует тщательно следить за состоянием и лабораторными показателями пациентов, получающих эту химиотерапевтическую схему. Если пациенты получают первичную профилактику Г-КСФ (с первого цикла) при назначении препарата Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (режим химиотерапии ТАС) фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция развиваются реже. Поэтому при адъювантной химиотерапии рака молочной железы по схеме ТАС для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции) следует рассматривать вопрос о профилактическом введении Г-КСФ с первого цикла. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, получающих ТАС.

Реакции повышенной чувствительности

С целью выявления реакций повышенной чувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций повышенной чувствительности возможно на самых первых минутах инфузий препарата Таксотер, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Легкие проявления повышенной чувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Несмотря на премедикацию, у пациентов наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, такие как выраженное снижение АД, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема и очень редко фатальные анафилактические реакции. Появление реакций повышенной чувствительности требует немедленного прекращения введения препарата Таксотер и проведения соответствующей, терапии. Повторное введение препарата Таксотер у пациентов, перенесших тяжелые реакции повышенной чувствительности, запрещается.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 и имеющих повышенную активность сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или ACT), более чем в 1.5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением сывороточного уровня ЩФ более чем в 2.5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 .

Функциональные пробы печени следует проводить до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии препаратом Таксотер. У пациентов с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ >6 ВГН, Таксотер применять не рекомендуется. В настоящее время отсутствуют данные относительно применения препарата Таксотер в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Задержка жидкости

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков - ограничение солевого и питьевого режима и назначение диуретиков.

Лейкемия

При применении комбинации препарата Таксотер с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу операбельного рака молочной железы риск развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидной лейкемии требует регулярного гематологического контроля.

Сердечная недостаточность

У пациентов, получавших Таксотер в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2, особенно после содержащей антрациклины химиотерапии (доксорубицин или эрирубицин), возможно развитие сердечной недостаточности, она может быть средней тяжести или тяжелой и приводить к смерти. Когда пациентке показано лечение препаратом Таксотер в комбинации с трастузумабом, она должна пройти исходное кардиологическое обследование. Каждые 3 месяца следует контролировать сердечную функцию, что позволяет выявить развивающуюся сердечную недостаточность. Следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению препарата трастузумаб.

Пациенты пожилого возраста

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию Таксотер + капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением побочных реакций 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных побочных реакций и ранней отмены лечения вследствие развития побочных реакций.

Нейротоксичность

Развитие тяжелой сенсорной невропатии требует снижения дозы препарата Таксотер.

В препарате Таксотер содержится этанол в концентрации 50 объемных % (т.е. до 0.385 г (0.5 мл) безводного этанола во флаконе 20 мг/1 мл, до 1.58 г (2 мл) безводного этанола во флаконе 80 мг/4 мл и до 3.16 г (4 мл) безводного этанола во флаконе 160 мг/8 мл). Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

Меры предосторожности при обращении с препаратом Таксотер

Как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Таксотер и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если концентрат препарата Таксотер или инфузионный раствор препарата Таксотер попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата или инфузионного раствора препарата Таксотер на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Специальных исследований не проводилось. Однако развитие побочных реакций со стороны нервной системы, органа зрения, ЖКТ, а также наличие в составе препарата этанола могут привести к снижению скорости психомоторных реакции и внимания. В связи с этим пациентам не рекомендуется во время лечения препаратом Таксотер управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Беременность и лактация

Таксотер противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам и мужчинам детородного возраста следует избегать зачатия, применяя надежные методы контрацепции, во время применения препарата и как минимум в течение 3 мес после его отмены.

Женщинам в случае возникновения беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Т.к. в доклинических исследованиях было показано, что доцетаксел имеет генотоксическое действие и может нарушить мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 месяцев после окончания химиотерапии. Пациентам можно посоветовать до лечения произвести консервацию спермы.

Капецитабин , наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением побочных реакций 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных побочных реакций и ранней отмены лечения вследствие развития побочных реакций.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов старше 70 лет.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших лечение препаратом Таксотер каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести) встречались у пациентов старше 65 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста: летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, нейтропеническая инфекция. Поэтому пациентам старше 65 лет, получающим эту комбинацию, требуется тщательное наблюдение.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 25°C. Срок годности - 2 года.

Таксотер: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Taxotere

Код ATX: L01CD02

Действующее вещество: Доцетаксел (Docetaxel)

Производитель: Aventis Pharma (Dagenham) (Великобритания), Sanofi-Aventis Deutschland GmbH (Германия)

Актуализация описания и фото: 07.08.2019

Таксотер – противоопухолевое средство растительного происхождения, относится к группе таксоидов.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Таксотера – концентрат для приготовления раствора для инфузий: прозрачная маслянистая жидкость от коричневато-желтого до желтого цвета [по 0,61 мл или 2,36 мл в стеклянных флаконах без цвета с пластмассовой крышкой зеленого или красного цвета (соответственно), в контурной ячейковой упаковке 1 флакон в комплекте с растворителем (флакон бесцветного стекла по 1,98 мл или 7,33 мл), в картонной пачке 1 упаковка].

В 1 флаконе концентрата содержатся:

• действующее вещество: доцетаксела тригидрат, соответствует 20 мг или 80 мг безводного доцетаксела;
• вспомогательный компонент: полисорбат 80.

Состав растворителя: 13% раствор – вода для инъекций и 95% этанол (V/V).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Активный компонент Таксотера – доцетаксел – является противоопухолевым веществом растительного происхождения, относящимся к группе таксоидов. Он кумулирует тубулин в микротрубочках и предотвращает их распад, что приводит к нарушениям в процессе деления клеток опухоли. Доцетаксел длительное время сохраняется в клетках, где его уровень остается достаточно высоким. Также соединение характеризуется активностью по отношению к некоторым клеткам, синтезирующим в избыточном количестве Р-гликопротеин, который содержит ген множественной резистентности к химиотерапевтическим лекарственным средствам. In vivo доцетаксел обладает широким спектром активности в отношении перевиваемых опухолевых клеток человека и сдерживает рост опухолей у мышей.

Доказано, что Таксотер является эффективным при раке головы и шеи, раке желудка, онкологических заболеваниях молочной железы, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке яичников, немелкоклеточном раке легкого.

Фармакокинетика

Зависимость фармакокинетики доцетаксела от принятой дозы препарата отсутствует. Для Таксотера характерна трехфазная фармакокинетическая модель, где периоды полувыведения для α, β и γ-фаз составляют 4 минуты, 36 минут и 11,1 часа соответственно.

При инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м 2 , проводимой на протяжении 1 часа, среднее значение максимальной концентрации вещества в плазме крови составляло 3,7 мкг/мл с соответствующей площадью под кривой «концентрация–время», равной 4,6 мкг·ч/мл. Средние показатели объема распределения и общего клиренса в равновесном состоянии равны 113 л и 21 л/ч/м 2 . У разных больных разброс значений общего клиренса доцетаксела составлял до 50%.

Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови. Трет-бутиловая эфирная группа данного соединения подвергается окислению с участием изоферментов цитохрома Р 450 , после чего доцетаксел на протяжении 7 дней выводится через почки с мочой (6% введенной дозы) и через желудочно-кишечный тракт с калом (75% введенной дозы). Примерно 80% активного вещества Таксотера выводится с калом на протяжении 2 дней в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и 3 неактивных метаболитов, имеющих меньшее значение) и лишь незначительная часть доцетаксела – в неизмененном виде.

Фармакокинетика препарата не определяется полом и возрастом пациента.

При слабо и умеренно выраженных дисфункциях печени [активность аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в 1,5 раза (или более) превышает их верхние границы нормы при активности щелочной фосфатазы, в 2,5 раза (или более) превышающей верхние границы нормы] общий клиренс активного компонента Таксотера уменьшается примерно на 27%.

При слабой или умеренной задержке жидкости существенных изменений в клиренсе доцетаксела не наблюдается, а сведения о его клиренсе при выраженной задержке жидкости отсутствуют.

При сочетании Таксотера с другими препаратами доцетаксел не воздействует на клиренс доксорубицина и содержание доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме крови. При одновременном применении препарата с доксорубицином и циклофосфамидом их фармакокинетические показатели оставались стабильными. Капецитабин не оказывает влияния на фармакокинетику доцетаксела, причем последний также не изменяет фармакокинетику капецитабина и его наиболее значимого метаболита 5"-DFUR. Клиренс доцетаксела как при монотерапии, так и при использовании в качестве элемента комбинированной терапии вместе с цисплатином остается таким же. Преднизон не оказывает воздействия на фармакокинетику доцетаксела при проведении инфузии после стандартной премедикации дексаметазоном. Фармакокинетические показатели фторурацила и доцетаксела при их сочетанном применении остаются неизменными.

У детей при монотерапии доцетакселом и курсе лечения Таксотером в комбинации с фторурацилом и цисплатином фармакокинетические показатели были идентичны таковым у взрослых пациентов.

Показания к применению

• адъювантная терапия операбельного рака молочной железы (РМЖ) с поражением регионарных лимфоузлов в сочетании с циклофосфамидом и доксорубицином;
• метастатический или местно распространенный РМЖ: первая линия химиотерапевтического лечения – в комбинации с доксорубицином; вторая линия: монотерапия – при отсутствии эффекта от предшествующего лечения в комбинации с антрациклинами или алкилирующими средствами, или комбинированная терапия с капецитабином после предшествующего лечения, включающего антрациклины;
• метастатический РМЖ с опухолевой экспрессией НЕR2 – одновременно с трастузумабом (без предшествующей химиотерапии);
• местно распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких в неоперабельной форме: терапия первой линии – в комбинации с карбоплатином или цисплатином; монотерапия второй линии – при отсутствии эффекта химиотерапии с препаратами платины;
• гормонорезистентный, метастатический рак предстательной железы – при одновременном применении преднизона или преднизолона;
• метастатический рак яичников: терапия второй линии – при отсутствии эффекта после терапии первой линии;
• метастатический рак желудка и кардиального отдела: терапия первой линии в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и цисплатином;
• местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи в неоперабельной форме – терапия первой линии в комбинации с 5-ФУ и цисплатином;
• метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи – терапия второй линии при отсутствии эффекта от предшествующего лечения.

Противопоказания

• тяжелые нарушения функции печени;
• число нейтрофилов в крови больного меньше 1500/мкл;
• период беременности и вскармливания грудью;
• индивидуальная гиперчувствительность к компонентам Таксотера.

Инструкция по применению Таксотера: способ и дозировка

С целью снижения задержки жидкости и риска развития реакций гиперчувствительности введение Таксотера целесообразно проводить на фоне премедикации глюкокортикостероидами. Больному назначают дексаметазон по 8 мг 2 раза в сутки, его прием внутрь начинают в первый день терапии (за день до инфузии) и продолжают в течение 3-х дней. При раке предстательной железы с сопутствующей терапией преднизоном или преднизолоном премедикация проводится дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала инфузии.

Для профилактики гематологических осложнений необходимо предварительное введение препаратов гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Готовый раствор концентрата Таксотера предназначен для внутривенного (в/в) инфузионного введения в течение одного часа. Для лечения всех патологий из клинических показаний применения препарата процедуру проводят 1 раз в 3 недели.

Раствор для в/в введения готовят непосредственно перед процедурой.

Флаконы с препаратом и растворителем в течение 5 минут перед разведением должны постоять при комнатной температуре. Затем, удерживая флакон с растворителем под наклоном, содержимое набирается в шприц и вводится во флакон с препаратом. В течение ¾ минуты смесь следует переворачивать, не встряхивая. После отстаивания в течение 5 минут (наличие пены является нормой) раствор следует визуально исследовать на гомогенность и прозрачность. Если в растворе присутствует осадок, раствор подлежит уничтожению.

Затем необходимая доза предварительно смешанного раствора разводится в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы и перемешивается. Объем растворов для инфузий должен обеспечивать уровень концентрации доцетаксела, не превышающий 0,74 мг на 1 мл.

Предварительно смешанный раствор пригоден к применению в течение 8 часов при хранении в холодильнике (от 2 до 8 °С) или при комнатной температуре.

Готовый раствор должен быть использован в течение 4 часов с момента приготовления.

• рак молочной железы: монотерапия – из расчета по 100 мг на 1 м 2 поверхности тела через каждые 3 недели; адъювантная терапия больных с операбельной формой РМЖ – из расчета по 75 мг на 1 м 2 поверхности тела через 1 час после введения доксорубицина в дозе 50 мг на 1 м 2 и циклофосфамида – по 500 мг на 1 м 2 . Процедуру проводят 1 раз в три недели, всего – 6 процедур; комбинированная терапия – по 75 мг на 1 м 2 при сопутствующем лечении доксорубицином в дозе 50 мг на 1 м 2 или капецитабином – по 1250 мг на 1 м 2 внутрь 2 раза в сутки в течение 2-х недель с последующим недельным перерывом, или по 100 мг на 1 м 2 при сочетании Таксотера с трастузумабом (доза трастузумаба определяется согласно инструкции по его применению);
• немелкоклеточный рак легкого: в дозе 75 мг на 1 м 2 как при монотерапии, так и при комбинации с препаратами платины;
• метастатический рак яичников: по 100 мг на 1 м 2 поверхности тела;
• местно- распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи: в дозе 75 мг на 1 м 2 ; в тот же день, после инфузии Таксотера, необходимо провести в течение одного часа инфузию цисплатина в дозе 75 мг на 1 м 2 , затем инфузию 5-ФУ в дозе 750 мг на 1 м 2 в сутки. Длительность инфузии 5-ФУ – 24 часа, продолжительность лечения – 5 дней. Перечисленные процедуры назначаются 1 раз в три недели и составляют 1 цикл. Всего проводят до 4-х циклов, затем назначается лучевая терапия;
• метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи: в дозе 100 мг на 1 м 2 ;
• метастатический гормонорезистентный рак предстательной железы: по 75 мг на 1 м 2 в комбинации с приемом внутрь преднизона или преднизолона по 5 мг два раза в сутки в течение всего периода курсовой терапии;
• метастатический рак желудка (в том числе кардиальный отдел): в дозе 75 мг на 1 м 2 ; в тот же день, после инфузии доцетаксела, в течение 1–3 часов проводится в/в капельное введение цисплатина в дозе 75 мг на 1 м 2 с последующей 24-х часовой инфузией 5-ФУ в дозе 750 мг на 1 м 2 в сутки в течение 5 дней. Перечисленные процедуры назначаются 1 раз в три недели.

Показания для коррекции дозы доцетаксела:

• падение числа нейтрофилов ниже 500/мкл, сохраняющееся более недели;
• появление выраженных кожных реакций;
• развитие фебрильной нейтропении;
• развитие выраженной периферической нейропатии в период лечения.

При наличии одного из указанных нарушений дозу доцетаксела для следующего цикла следует снизить до 75 мг на 1 м 2 при первоначальном назначении 100 мг на 1 м 2 и/или до 60 мг на 1 м 2 с 75 мг на 1 м 2 . Если осложнения возникают на фоне применения доцетаксела в дозе 60 мг на 1 м 2 , лечение следует отменить.

При развитии фебрильной нейтропении при адъювантной терапии больных с операбельной формой РМЖ следует принимать Г-КСФ в каждом последующем цикле. Если фебрильная нейтропения сохраняется, необходимо продолжить прием Г-КСФ и снизить дозу доцетаксела до 60 мг на 1 м 2 . При стоматите 3 или 4 степени доза должна составлять не более 60 мг на 1 м 2 .

При лечении немелкоклеточного рака легких в случае снижения количества тромбоцитов в предыдущем цикле до 25 000/мкл при сочетании с цисплатином и до 75 000/мкл – с карбоплатином, или при развитии фебрильной нейтропении, или при серьезных проявлениях негематологической токсичности начальную дозу доцетаксела по 75 мг на 1 м 2 в следующем цикле необходимо снизить до 65 мг на 1 м 2 .

Коррекция режима дозирования при развитии осложнений на фоне комбинированной терапии:

• сочетание с капецитабином: при токсичности 2 степени, которая появилась впервые и сохраняется до начала проведения следующего цикла, необходимо отложить дальнейшую терапию до снижения токсичности до 0–1 степени. Следующий цикл проводится в первоначальной дозе Таксотера. В случае повторного развития токсичности 2 степени или первого развития токсичности 3 степени в течение цикла лечения, необходимо отложить продолжение применения препарата до понижения токсичности до 0–1 степени. Возобновлять терапию следует с дозы 55 мг на 1 м 2 . При появлении любых видов токсичности 4 степени или последующих проявлений токсичности требуется отмена препарата;
• сочетание с 5-ФУ и цисплатином: при развитии инфекции или фебрильной нейтропении на фоне приема Г-КСФ дозу препарата следует снизить до 60 мг на 1 м 2 . Если появление эпизодов осложненной нейтропении не прекращается, дозу снижают до 45 мг на 1 м 2 . В случае развития тромбоцитопении 4 степени дозу Таксотера уменьшают с 75 мг до 60 мг на 1 м 2 . Проведение последующих циклов возможно при числе нейтрофилов выше 1500/мкл и тромбоцитов выше 100 000/мкл. Сохранение токсичности является основанием для отмены лечения. При диарее 3 степени: первый эпизод – дозу 5-ФУ следует снизить на 1/5, при повторном эпизоде – снизить дозу Таксотера на 1/5. При диарее 4 степени: первый эпизод – дозу доцетаксела и 5-ФУ следует снизить на 1/5, при повторных эпизодах лечение необходимо прекратить. При стоматите 3 степени: первый эпизод – дозу 5-ФУ следует снизить на 1/5, при повторном эпизоде следует отменить 5-ФУ в следующих циклах, при третьем эпизоде – снизить дозу доцетаксела на 1/5. При стоматите 4 степени: первый эпизод – следует отменить прием 5-ФУ в следующих циклах, при повторном эпизоде – снизить дозу доцетаксела на 1/5.

У больных с выраженным нарушением функции печени [активность АЛТ и АСТ превышает более чем в 3,5 раза верхнюю границу нормы (ВГН) в сочетании с повышенным более чем в 6 раз уровнем щелочной фосфатазы или повышенном уровне билирубина] Таксотер применять не рекомендуется. При умеренной степени нарушения препарат назначают в дозе 75 мг на 1 м 2 .

Ограничен опыт применения препарата у детей, поэтому безопасность и эффективность терапии не установлены.

Отсутствуют специальные инструкции по применению доцетаксела у пациентов пожилого возраста. При комбинированной терапии пациентов старше 60 лет с применением капецитабина рекомендуется снизить стартовую дозу капецитабина.

Побочные действия

• органы кроветворения: часто – (у больных, не получивших ферменты Г-КСФ) обратимая нейтропения (может сопровождаться присоединением инфекций, лихорадкой, развитием пневмонии и сепсиса); возможно – тромбоцитопения, анемия; редко – кровотечения (чаще обусловленные тромбоцитопенией);
• аллергические реакции: легкой или умеренной выраженности – в виде приливов, сыпи, кожного зуда, стеснения в груди, боли в спине, одышки, лихорадки или озноба; тяжелые реакции – бронхоспазм, снижение артериального давления (АД), генерализованная сыпь или эритема;
• дерматологические реакции: алопеция, кожные реакции легкой или умеренной степени выраженности; нечасто – выраженные реакции в виде кожной сыпи с зудом, ограниченной эритемы кожи рук, лица, груди и конечностей (в том числе тяжелый синдром поражения ладоней и стоп) с отеком и десквамацией конечностей; редко – гипо- или гиперпигментация ногтей, онихолизис; крайне редко – буллезная сыпь (синдром Стивенса – Джонсона, синдром Лайелла), задержка жидкости (периферические отеки, асцит, плевральный и перикардиальный выпот, увеличение веса тела, в редких случаях – дегидратация, отек легких);
• желудочно-кишечный тракт: нарушение вкуса, тошнота, рвота, боли в области желудка, диарея, запор, анорексия, стоматит, колит (в том числе ишемический), эзофагит, энтероколит, перфорация кишечника и/или желудка; редко – кишечная непроходимость, желудочно-кишечные кровотечения;
• нервная система: периферическая нейропатия (легкая или умеренная степень гиперестезии, парестезии, дизестезии, боли, жжения), двигательная слабость; очень редко – судороги, преходящая потеря сознания;
• сердечно-сосудистая система: мерцательная аритмия, синусовая тахикардия, сердечная недостаточность, понижение или повышение АД; редко – венозная тромбоэмболия, инфаркт миокарда;
• гепатобилиарная система: возможно (при монотерапии в дозе 100 мг на 1 м 2 поверхности тела) – повышение сывороточной активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, увеличение уровня концентрации билирубина в сыворотке крови (более чем в 2,5 раза от верхней границы нормы); крайне редко – гепатит, в том числе с летальным исходом у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе;
• дыхательная система: очень редко – интерстициальная пневмония, острый респираторный дистресс-синдром, усиление реакции на облучение, легочный фиброз;
• костно-мышечная система: артралгия, миалгия, мышечная слабость;
• орган зрения: редко – преходящие визуальные расстройства (при введении препарата – возникновение вспышек света в глазах, скотом), слезотечение, конъюнктивит; очень редко (чаще при одновременном применении других противоопухолевых средств) – окклюзия слезного канала;
• местные реакции: гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи в месте введения, флебит, кровоизлияние или отек вены;
• прочие: одышка, астения, локальные или генерализованные боли, боли в грудной клетке (не связанные с патологиями сердца и легких).

Передозировка

Случаи передозировки Таксотера регистрируются относительно редко. К ее симптомам относятся мукозит (воспалительный процесс в слизистых оболочках), периферическая нейротоксичность и угнетение функции костного мозга.

На сегодня специфический антидот к доцетакселу отсутствует. При передозировке требуется срочная госпитализация в стационар и тщательный мониторинг функционирования жизненно важных органов. Необходимо как можно быстрее назначить Г-КСФ и при необходимости провести симптоматическую терапию.

Особые указания

Применение Таксотера показано в условиях специализированного стационара под наблюдением врача с опытом противоопухолевой химиотерапии.

Лечение следует сопровождать тщательным контролем клинического анализа крови. В случае развития и сохранения в течение 7 дней выраженной нейтропении (меньше 500/мкл) дозу препарата в следующих курсах следует снизить или применять соответствующие симптоматические меры. Начинать следующий цикл терапии можно только после повышения числа нейтрофилов до 1500/мкл.

Развитие реакций повышенной чувствительности возможно с первых минут инфузии, поэтому при введении препарата следует тщательно наблюдать за пациентом. При покраснении лица больного или появлении локализованных кожных реакций прерывать инфузию не следует. Если препарат вызывает снижение АД, генерализованную сыпь или эритему, бронхоспазм, требуется немедленное прекращение введения препарата и принятие мер для купирования данных осложнений. Дальнейшая терапия Таксотером у данной категории пациентов не разрешается.

При сочетании с капецитабином более часто развиваются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, ладонно-стопный синдром, дегидратация, слезотечение, артралгия, тяжелая форма гипербилирубинемии, тромбоцитопении и анемии, у пожилых пациентов – развитие токсичности 3–4 степени. Данная комбинация более редко вызывает тяжелую нейтропению, алопецию, астению, миалгию, нарушения со стороны ногтей, отеки нижних конечностей.

По сравнению с монотерапией, при комбинации с трастузумабом повышается частота нежелательных явлений, развития токсичности 4 степени, случаев сердечной недостаточности, особенно при дополнении к терапии доксорубицина или эпирубицина.

Пациентам детородного возраста независимо от пола необходимо использовать надежные методы контрацепции как в период всего курса лечения, так и в течение не менее трех месяцев после окончания терапии.

Поскольку концентрат является токсическим веществом, необходимо соблюдать меры безопасности при приготовлении раствора и его применении. При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Специальные исследования воздействия Таксотера на способность управлять автотранспортом и сложными механизмами не проводились. Однако возникновение побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, органа зрения, ЦНС, а также наличие в составе лекарственного средства этанола, могут привести к рассеиванию внимания и уменьшению скорости психомоторных реакций. Поэтому во время курса терапии рекомендуется отказаться от вождения автомобиля и выполнения других потенциально опасных работ.

Применение при беременности и лактации

Согласно инструкции, Таксотер строго запрещен в период беременности и грудного вскармливания. Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны избегать зачатия, используя надежные средства контрацепции, во время курса лечения препаратом и как минимум на протяжении 3 месяцев после его отмены.

Женщины, у которых во время курса терапии наступила беременность, должны незамедлительно сообщить об этом лечащему врачу.

Поскольку доклинические исследования доказали, что доцетаксел обладает генотоксическим действием и может привести к нарушениям мужской фертильности (способности к зачатию), мужчинам, применяющим Таксотер, настоятельно рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения препаратом и на протяжении не менее 6 месяцев после его отмены. Возможна консервация спермы до начала терапии.

Применение в пожилом возрасте

По сравнению с больными, не достигшими 60 лет, у больных в возрасте 60 лет и старше, которые проходят комбинированную химиотерапию Таксотером и капецитабином, повышается частота связанных с лечением побочных эффектов 3-й и 4-й степени тяжести, связанных с лечением тяжелых побочных эффектов, а также чаще наблюдается отмена лечения на начальном этапе вследствие возникновения побочных реакций.

Сведения о сочетании доцетаксела с циклофосфамидом и доксорубицином у больных старше 70 лет имеются в ограниченном количестве.

Пациенты в возрасте 65 лет и старше, каждые 3 недели проходившие лечение Таксотером по поводу онкологических заболеваний предстательной железы, сталкивались с изменениями ногтевых пластин на 10% (и более) чаще, чем пациенты более молодого возраста. У пациентов 75 лет и старше анорексия, лихорадка, диарея и периферические отеки возникали на 10% (и более) чаще, чем у более молодых больных.

Сочетание доцетаксела с фторурацилом и цисплатином у пациентов старше 65 лет повышает частоту возникновения побочных реакций всех степеней тяжести [к ним относятся летаргическое состояние (сонливость, оцепенение, заторможенность), нейтропеническая инфекция, стоматит] на 10% (и более) по сравнению с пациентами более молодого возраста. Поэтому пациентам преклонного возраста, которым назначена подобная схема лечения, требуется более пристальное наблюдение врача.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение циклоспорина, терфенадина, кетоконазола, эритромицина и тролеандомицина, препаратов, ингибирующих или индуцирующих систему цитохрома CYP3A4, или метаболизирующихся системой цитохрома CYP3A4, может вызывать биотрансформацию доцетаксела и выраженное взаимодействие.

На связывание препарата с белками не оказывают влияния следующие лекарственные средства: пропафенон, фенитоин, эритромицин, пропранолол, дифенгидрамин, салицилаты, натрия вальпроат, дексаметазон, сульфаметоксазол.

Действие доцетаксела не сказывается на связывании с белком дигитоксина.

При комбинированной терапии с доксорубицином увеличивается клиренс доцетаксела, при этом его эффективность сохраняется. На клиренс доксорубицина и уровень его содержания в плазме крови доцетаксел не влияет.

Таксотер повышает клиренс карбоплатина на 1/2 от уровня данного показателя при монотерапии.

Не установлено негативное взаимодействие Таксотера с капецитабином.

Аналоги

Аналогами Таксотера являются: Таксолик, Таксол, Паклитаксел, Доцет, Доцетактин, Доцетаксел , Доцетакс.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить в защищенном от света месте при температуре до 2–25 °C.

Срок годности: флаконы по 20 мг – 2 года, по 80 мг – 3 года.