صاحبان پتنت RU 2432960:

این اختراع مربوط به صنعت داروسازی، به ویژه تولید دی سولفات 7.3 اینچ لوتئولین است. روشی برای تولید دی سولفات 7.3 اینچ لوتئولین با استخراج علف دریایی از خانواده Zosteraceae با الکل اتیل تحت شرایط خاص، عصاره تبخیر می شود. کنسانتره حاصل در آب مقطر حل می شود، فیلتر می شود یا سانتریفیوژ می شود، فیلتر با اسید کلریدریک اسیدی می شود، یک روز باقی می ماند، رسوب خارج می شود، سپس محلول روی ستونی با پلی کروم-1 اعمال می شود، جاذب با آب مقطر شسته می شود. و محصول مورد نظر با محلول آبی الکل اتیلیک شسته می شود، سپس الکل از محلول شستشو خارج می شود، محصول مورد نظر با اسپری خشک می شود یا خشک می شود. این روش به شما امکان می دهد طیف مواد فعال بیولوژیکی را از مواد خام دریایی در دسترس و گسترده گسترش دهید. 1 بیمار

این اختراع مربوط به تولید دارویی است و می تواند برای به دست آوردن مواد فعال بیولوژیکی از گیاهان دریایی خانواده Zosteracea، به ویژه برای به دست آوردن 7،3 اینچ - لوتئولین دی سولفات استفاده شود.

فرمول ساختاری 7،3 اینچ - لوتئولین دی سولفات:

سولفات های لوتئولین به طور گسترده در گیاهان زمین های بالاتر توزیع می شوند. در عین حال، در بین گیاهان دریایی فقط در علف های دریایی از خانواده Zosteraceae (Zostera marina و Z. Asiatica) و در علف های دریایی Thalassia testudinum یافت می شوند. مشخص شده است که لوتئولین نامحلول در آب که با غذا وارد بدن انسان می شود، هم توسط سلول های اپیتلیال روده و هم سلول های کبدی دستخوش تغییراتی می شود و در آنجا به متابولیت های محلول در آب مانند گلوکورونیدها، سولفات ها و گلیکوزیدها تبدیل می شوند. به شکل این مشتقات، لوتئولین در پلاسمای خون گردش می کند و به سلول های مختلف بافت انسانی نفوذ می کند و در آنجا تعدادی از عملکردها را انجام می دهد.

فعالیت پزشکی و بیولوژیکی مشتقات سولفو لوتئولین بسیار گسترده است. برخلاف لوتئولین، آنها به طور کامل و راحت توسط بدن جذب می شوند.

فعالیت آنتی اکسیدانی مشتقات لوتئولین شناخته شده است که خواص ضد آفتاب و ضد سوختگی عصاره زوستر، فعالیت آنتی بیوتیکی و ضد ویروسی، ضد تومور، قلبی عروقی، ضد دیابت، ضد حساسیت، ضد التهابی و فعالیت های تعدیل کننده ایمنی را تعیین می کند.

لوتئولین دی سولفات یک فرم طبیعی محلول در آب از لوتئولین است که می تواند از طریق روده به پلاسمای خون انسان نفوذ کند و مراحل تغییر توسط سلول های روده و کبد را دور بزند. این به شما امکان می دهد بالاترین غلظت لوتئولین را در خون انسان ایجاد کنید و اثربخشی عملکرد فیزیولوژیکی آن را افزایش دهید.

روش های شناخته شده ای برای به دست آوردن لوتئولین و مشتقات آن، از جمله مشتقات سولفو، از گیاهان عالی و قسمت های آنها وجود دارد.

روش شناخته شده ای برای بدست آوردن لوتئولین از علف دریایی Zostera marina L. با استخراج برگ های خشک شده علف دریایی با اتیل الکل آبی 70 درصد، تبخیر، تعلیق باقیمانده خشک در آب، تکه تکه کردن سوسپانسیون با هگزان، دی کلرو اتان، اتیل استات و بوتانول وجود دارد. به طور متوالی، کروماتوگرافی عصاره اتیل استات بر روی گرادیان سفادکس LH-20 متانول 40-100٪، به دنبال تبخیر مایع شستشو و تبلور لوتئولین از متانول. هنگام جداسازی لوتئولین، بسیاری از حلال های قابل اشتعال (هگزان، اتیل استات، بوتانول) و سمی (متانول، دی کلرواتان) استفاده می شود.

روش شناخته شده ای برای تولید لوتئولین 7-O-β-D-گلیوکوپیرانوسیل-2 اینچ سولفات از علف دریایی Thalassia testudinum با استخراج توده سبز، رقیق کردن عصاره با آب، همگن کردن، تبخیر، حل کردن باقیمانده خشک در متانول وجود دارد. تبخیر، توزیع باقیمانده خشک بین آب و اتیل استات، خشک کردن کسر آبی، حل کردن باقیمانده خشک در متانول، کروماتوگرافی بر روی Sephadex LH-20 در متانول و HPLC بعدی (در سیستم 40% MeOH - H 2 O - 0.1٪). تری فلورواستیک اسید). این روش برای تحقیقات آزمایشگاهی با استفاده از HPLC توسعه یافته است و برای اهداف تولید مناسب نیست.

روش شناخته شده ای برای به دست آوردن لوتئولین 3 اینچ سولفات از برگ های Lahenallia unifolia با استخراج مواد خام با متانول داغ 80 درصد و جداسازی سولفات های فلاون بر روی Watman شماره 3 (کاغذ واتمن) و به دنبال آن شناسایی با Rf، طیف UV وجود دارد. تجزیه و تحلیل و الکتروفورز این روش برای گیاهان خشکی ایجاد شده است.

روش شناخته شده ای برای به دست آوردن گلیکوزیدهای فلاونوئیدی (دیوسمتین، دیوسمتین-7-O-گلوکوزید و لوتئولین-7-O-گلوکوزید) از علف دریایی Z. marina با استخراج سه برابر با اتانول، غلظت، رقیق سازی با آب، استخراج متوالی با هگزان، دی کلرواتان و بوتانول، پردازش عصاره اتیل استات بر روی یک ستون سیلیکاژل با گرادیان متانول در دی کلرواتان، و به دنبال آن مطالعه گلیکوزیدهای فلاونوئید حاصل با طیف سنجی جرمی و کروماتوگرافی گازی [T.Milkova, R.Petkova, et . // Botanica Marina, 1995, vol.38, p.99-101]. این روش برای جداسازی گلوکوزیدهای فلاونوئیدی ایجاد شد که جداسازی آن شامل استفاده از عصاره‌گیرهای قابل اشتعال (اتیل استات، بوتانول) است.

روش‌های آزمایشگاهی شناخته‌شده‌ای برای تشخیص و شناسایی سولفات‌های فلاونوئید، از جمله دی سولفات ۷،۳ اینچ لوتئولین، با استفاده از کروماتوگرافی لایه نازک دو بعدی روی سلولز و الکتروفورز روی کاغذ در شرایط اسیدی وجود دارد.

در ادبیات علمی، فنی و ثبت اختراع موجود، روش هایی برای به دست آوردن 7،3 اینچ دی سولفات لوتئولین از علف های دریایی یا سایر گونه های گیاهی یافت نشده است.

هدف از این اختراع توسعه روشی برای تولید دی سولفات 7،3 اینچ لوتئولین از علف های دریایی از خانواده Zosteraceae است.

نتیجه فنی ارائه شده توسط اختراع، گسترش دامنه مواد فعال بیولوژیکی از مواد خام دریایی در دسترس و گسترده است.

روش اختراعی برای تولید 7،3 اینچ - لوتئولین دی سولفات به شرح زیر است.

علف های دریایی سبز تازه بریده شده از خانواده Zosteraceae یا انتشار طوفان سبز از این علف ها با آب آشامیدنی نمک زدایی می شوند، ناخالصی های مکانیکی، جلبک ها و انواع دیگر گیاهان دریایی حذف می شوند. Zostera سه بار شسته می شود، سپس روی فیلتر توری قرار می گیرد تا آب کاملا تخلیه شود. پس از این، زوستر تحت فشار وارد راکتور می شود تا از شناور شدن چمن جلوگیری شود و در زیر آینه با الکل اتیلیک 96٪ در یک ماده خام ریخته می شود: نسبت استخراج کننده 1: (1-2)، استخراج می شود. به مدت 12-24 ساعت انجام می شود. عصاره الکلی تخلیه شده و از طریق فیلتر پارچه، کاغذ یا پنبه فیلتر می شود. این روند سه بار تکرار می شود. عصاره های الکلی ترکیب شده و در خلاء تبخیر می شوند. کنسانتره حاصل در آب حل می شود. محلول سانتریفیوژ یا فیلتر می شود. رسوب برداشته می شود. فیلتر با اسید کلریدریک 15-20% به pH 1-2 اسیدی می شود و به مدت یک روز در دمای 4-2 درجه سانتیگراد باقی می ماند تا یک رسوب لیگنین نامحلول در اسید تشکیل شود. رسوب با سانتریفیوژ یا فیلتراسیون جدا می شود.

یک محلول اسیدی از ترکیبات فنلی به ستون پلی کروم-1 که با آب مقطر متعادل شده است اعمال می شود. ترکیبات پلی فنولی به پلی کروم-1 متصل می شوند. نمک های معدنی و اسید هیدروکلریک با شستشو با آب مقطر حذف می شوند. شستشوی ترکیبات پلی فنلی با گرادیان اتیل الکل انجام می شود. قطبی ترین پلی فنل 7،3 اینچ دی سولفات لوتئولین با محلول آبی 5 درصد اتانول شسته می شود. محلول آب الکلی در خلاء در دمای 60 درجه سانتی گراد تبخیر می شود تا زمانی که الکل به طور کامل حذف شود و باقیمانده آبی با استفاده از فریز خشک شود. خشک کردن یا اسپری خشک کردن.

برای تایید خلوص محصول، نمونه‌های 7،3 اینچ-لوتئولین دی سولفات توسط کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا (HPLC) آنالیز شدند.

HPLC بر روی یک کروماتوگرافی LaChrom (Merck Hitachi) مجهز به آشکارساز UV L-7400، یک پمپ L-7100، یک ترموستات L-7300، یک یکپارچه کننده D-7500 و یک ستون Agilent Technologies Zorbax Eclipse XDB-C18، 35 انجام شد. µt (75 mm × 4.6 mm) با ستون محافظ Hypersil ODS، 5 µt (4.0 mm × 4.0 mm). ستون در دمای 30 درجه سانتیگراد ترموستات شد. جداسازی ناخالصی ها با مخلوطی از حلال ها: A (آب + 1٪ اسید استیک یخبندان) و B (استونیتریل + 1٪ اسید استیک یخچالی) در حالت زیر انجام شد: 0-5 دقیقه - ایزوکراتیک، 90٪ A، 10 % B; گرادیان 5-35 دقیقه، 90-10٪ A، 10-90٪ B. سرعت جریان حلال 1 میلی لیتر در دقیقه. تشخیص در 270 نانومتر انجام شد.

نقشه کروماتوگرام HPLC از 7،3 اینچ-لوتئولین دی سولفات جدا شده از Zostera Marina را نشان می دهد.

این اختراع با مثال های زیر نشان داده شده است.

ماده اولیه - چمن زوستر تازه بریده شده (Z. marina) به مقدار 10 کیلوگرم از ناخالصی های خارجی (گیاهان دیگر، جلبک ها، ناخالصی های مکانیکی) پاک شده و با آب آشامیدنی نمک زدایی می شود. چمن سه بار (هر بار 10 لیتر) با آب شسته می شود و آخرین بار چمن را به مدت 8 ساعت در آب خیس می کنند. سپس مواد اولیه را روی فیلتر توری قرار می دهند تا آب کاملا تخلیه شود.

پس از این، زوستر در راکتور بارگیری می شود، با یک شبکه فولادی ضد زنگ برای جلوگیری از شناور شدن فشار داده می شود و 10 لیتر اتیل الکل 96٪ "زیر آینه" ریخته می شود. استخراج به مدت 12 ساعت در دمای محیط (20-23 درجه سانتیگراد) انجام می شود. پس از این، عصاره اتانولی تخلیه شده و از طریق فیلتر کاغذی فیلتر می شود. این روند سه بار تکرار می شود. عصاره های به دست آمده ترکیب شده و در خلاء در دمای 60 درجه سانتی گراد تبخیر می شوند.

کنسانتره به مقدار 0.56 کیلوگرم در 2 لیتر آب مقطر حل می شود. محلول به دست آمده سانتریفیوژ شده و رسوب خارج می شود. مایع رویی با اسید کلریدریک 15 درصد اسیدی می شود و به PH 1-2 می رسد. محلول اسیدی را به مدت یک روز در دمای 2 درجه سانتیگراد می گذارند تا رسوب نامحلول در اسید تشکیل شود. سپس رسوب با سانتریفیوژ جدا می شود.

محلول اسیدی ترکیبات فنلی از ستونی با 0.3 کیلوگرم جاذب پلی کروم-1 متعادل شده با آب مقطر عبور داده می شود. ستون را با 1.5 لیتر آب مقطر بشویید تا املاح معدنی و اسید هیدروکلریک از بین برود. شستشوی دی سولفات 7،3 اینچ لوتئولین جذب شده با 0.5 لیتر از محلول آبی 5% الکل اتیلیک انجام می شود. محلول شستشو در خلاء تبخیر می شود تا زمانی که الکل به طور کامل در دمای 60 درجه سانتیگراد حذف شود. باقیمانده آبی لیوفیلیز می شود. 4.0 گرم از 7،3 اینچ دی سولفات لوتئولین به دست می آید.

انتشار تازه جمع آوری شده علف دریایی زوستر (Zostera sp.) به مقدار 100 کیلوگرم از جلبک ها و ناخالصی های مکانیکی پاک می شود و سه بار با آب آشامیدنی شسته می شود، آخرین بار که چمن به مدت 12 ساعت خیس می شود. سپس مواد اولیه را روی فیلتر توری قرار می دهند تا آب کاملا تخلیه شود.

پس از این، مواد خام در راکتور بارگیری می شوند، که قبلاً چمن را با استفاده از یک برش علف خرد کرده بودند. چمن با یک وزن بی اثر فشار داده می شود تا از شناور شدن جلوگیری شود و 150 لیتر الکل اتیلیک 96٪ "زیر آینه" ریخته می شود. استخراج به مدت 24 ساعت در دمای (18-25 درجه سانتیگراد) انجام می شود. پس از این، عصاره اتانولی تخلیه شده و از طریق فیلتر پارچه ای فیلتر می شود. این روند سه بار تکرار می شود. عصاره ها ترکیب شده و در دمای 60 درجه سانتی گراد تحت خلاء تبخیر می شوند.

کنسانتره حاصل به مقدار 06/5 کیلوگرم در 20 لیتر آب مقطر حل می شود. محلول فیلتر می شود. فیلتر با 130 میلی لیتر اسید کلریدریک 20 درصد به pH 1-2 اسیدی می شود و به مدت یک روز در دمای 4 درجه سانتیگراد باقی می ماند تا یک رسوب نامحلول در اسید تشکیل شود. رسوب حاصل روی فیلتر جدا می شود.

محلول اسیدی ترکیبات فنلی از ستونی با 3 کیلوگرم جاذب پلی کروم-1 که با آب مقطر متعادل شده است عبور داده می شود. ستون با ترکیبات پلی فنلی جذب شده از نمک های معدنی و اسید هیدروکلریک با 12 لیتر آب مقطر شسته می شود. محصول مورد نظر با 3 لیتر محلول آبی 5٪ الکل اتیلیک شستشو داده می شود. مایع شستشو تا زمانی که الکل به طور کامل در دمای 60 درجه سانتیگراد خارج شود تبخیر می شود. باقی مانده آبی در خشک کن اسپری خشک می شود. 38.0 گرم از 7.3 اینچ دی سولفات لوتئولین به دست می آید.

روشی برای تولید 7.3 اینچ دی سولفات لوتئولین که شامل این واقعیت است که علف دریایی خانواده Zosteraceae با اتیل الکل 96 درصد به مدت 12 تا 24 ساعت با نسبت ماده خام: عصاره گیری 1: (1) استخراج می شود. -2)، عصاره تبخیر می شود، سپس کنسانتره حاصل در آب مقطر حل شده، فیلتر یا سانتریفیوژ می شود، سپس فیلتر با اسید کلریدریک 15-20 درصد اسیدی می شود و به pH 1-2 می رسد و به مدت 24 ساعت در دمای 2-2- باقی می ماند. در دمای 4 درجه سانتیگراد، رسوب خارج می شود، سپس محلول روی ستونی با پلی کروم-1 اعمال می شود، سپس جاذب با آب مقطر شسته می شود و محصول مورد نظر با محلول آبی 5٪ الکل اتیلیک شسته می شود، سپس الکل شستشو می شود. ترجیحاً در دمای 60 درجه سانتیگراد در خلاء از محلول خروجی خارج می شود، سپس محصول مورد نظر با اسپری یا یخ خشک می شود.

اختراعات مشابه:

این اختراع مربوط به صنعت داروسازی است، به ویژه به روشی برای تولید محصولی با اثرات ادرارآور، ضد باکتری و آنتی اکسیدانی از مواد گیاهی.

چگونه خوردن سبزیجات می تواند از سرطان سینه محافظت کند

میلیون‌ها زن در سراسر جهان از داروهای ترکیبی هورمونی، که ترکیبی از هورمون‌های استروژن و پروژسترون هستند، به عنوان درمان جایگزین برای مبارزه با علائم ناخواسته‌ای که در دوران یائسگی رخ می‌دهند، استفاده می‌کنند. با این حال، تحقیقات مدرن نشان می دهد که استفاده از چنین داروهای هورمونی خطر ابتلا به سرطان سینه را افزایش می دهد. در همان زمان، اطلاعات جدیدی به دست آمده است که لوتئولین موجود در انواع خاصی از سبزیجات، مانند کرفس، ممکن است با این خطر مقابله کند.

داروهای ترکیبی هورمونی در ایجاد سرطان سینه نقش دارند
دانشمندان دانشگاه میسوری-کلمبیا می گویند لوتئولین، که به طور طبیعی در برخی گیاهان و سبزیجات وجود دارد، ممکن است در واقع با ایجاد سرطان سینه ناشی از ترکیبی از استروژن مصنوعی و پروژسترون که در درمان جایگزینی هورمونی استفاده می شود، تداخل داشته باشد هایدر، استاد رگ زایی تومور و علوم زیست پزشکی در کالج دامپزشکی و مرکز تحقیقات قلب و عروق دالتون توضیح می دهد که اکثر زنان یائسه معمولاً توده های خوش خیم را در بافت سینه خود دارند، اما این توده ها معمولاً تا زمانی که مکانیسم خاصی ایجاد نمی شود، تومور ایجاد نمی کنند. شروع نمی شود - در این مورد ترکیبی از استروژن و پروژسترون است که در واقع به شروع بدخیمی یک نئوپلاسم خوش خیم کمک می کند. تیم هایدر کشف کردند که سلول‌های سرطانی در سینه‌های انسان، در حین رشد، ویژگی‌های بازسازی سلول‌های بنیادی را به خود می‌گیرند و آن‌ها را بسیار کمتر مستعد پرتودرمانی و شیمی‌درمانی می‌کنند.

منشا و خواص مفید لوتئولین موجود در سبزیجات
لوتئولین ماده ای است که در انواع خاصی از سبزیجات و گیاهان (روغن زیتون، رزماری، جعفری، فلفل، لیمو، نعناع، ​​برگ کنگر فرنگی، کرفس) یافت می شود. لوتئولین دارای طیف وسیعی از خواص مفید است: دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی، ضد حساسیت، ضد تومور و تعدیل کننده سیستم ایمنی است. لوتئولین همچنین یک عامل کاهش دهنده قند خون بسیار قوی است، زیرا حساسیت گیرنده های سلولی را به هورمون انسولین افزایش می دهد. خوردن غذاهای حاوی لوتئولین کافی در رژیم غذایی روزانه به حفظ سطح طبیعی گلوکز خون و کنترل وزن کمک می کند و تظاهرات آلرژیک و التهابی را در بدن کاهش می دهد.

ماهیت مطالعه اثر لوتئولین بر سلول های سرطانی
در مطالعه ای که توسط تیم دکتر هایدر انجام شد، سلول های سرطانی سینه به مدت 24 یا 48 ساعت در معرض غلظت های مختلف لوتئولین در شرایط آزمایشگاهی قرار گرفتند. نتایج نشان داد که زنده ماندن سلول های سرطانی به میزان قابل توجهی کاهش یافته است. تعداد رگ‌های خونی تامین‌کننده سلول‌های سرطانی به‌طور قابل‌توجهی کاهش یافت و باعث مرگ سلول‌های سرطانی شد و ویژگی‌های مشخصه سلول‌های بنیادی در سلول‌های سرطان پستان زنده کاهش یافت. به طور کلی، مشخص شد که لوتئولین اثر ضد توموری ایجاد می کند. پس از مطالعه نتایج این مطالعه، دکتر هایدر لوتئولین را بر روی موش های آزمایشگاهی مبتلا به سرطان سینه آزمایش کرد و دریافت که آنها نیز تأثیر مشابهی داشتند: زنده ماندن سلول های سرطانی به میزان قابل توجهی کاهش یافت.

لوتئولین را می توان به عنوان یک مکمل غذایی استفاده کرد
تیم دکتر حیدر ثابت کرده است که لوتئولین پتانسیل خاصی در جلوگیری از پیشرفت سرطان سینه دارد. تیم حیدر امیدوار است که تحقیقات بیشتر، در صورت موفقیت آمیز بودن، منجر به کشف دارویی جدید شود که می تواند در آینده برای درمان انواع تهاجمی سرطان سینه مورد استفاده قرار گیرد.

لوتئولین را می توان به عنوان مکملی که مستقیماً در جریان خون تزریق می شود، استفاده کرد دومین عامل مرگ و میر در میان زنان در سنین باروری، مطمئناً مورد استقبال قرار می گیرد.

استویوزید تنها شیرین کننده گیاهی طبیعی است. استویوزید به طور گسترده در صنایع غذایی استفاده می شود. پخت و پز، کنسرو کردن، پختن، تهیه غذای روزانه. قیمت استویا تفاوت قابل توجهی با قیمت شکر دارد. علاوه بر این، مطالعات صنعتی نشان داده است که عصاره های استویا و استویوزید در برابر حرارت بسیار پایدار هستند.

اسید سوکسینیک در تمام سلول های موجودات زنده وجود دارد و به عنوان محرک تولید انرژی عمل می کند. این موضوع طیف گسترده ای از اثرات مفید آن بر انسان، حیوانات و گیاهان را توضیح می دهد. سوکسینیک اسید یک پودر سفید است، محصولی سازگار با محیط زیست، که اولین بار در قرن هفدهم از کهربا جدا شد.

کوآنزیم Q10 روند پیری را کند می کند و بدن را تقویت می کند. برای پیشگیری و درمان بیماری های مختلف - بیماری های قلبی عروقی و انکولوژیک، دیابت، هپاتیت، سیروز، پوکی استخوان، نقص ایمنی، آلرژی ها، مولتیپل اسکلروزیس و غیره استفاده می شود. کوآنزیم Q10 یک آنتی اکسیدان است که عمر را طولانی می کند.

Nisin (E234) به جلوگیری از فساد مواد غذایی توسط باکتری ها، قارچ ها، هاگ ها و غیره کمک می کند. زمان و دمای صرف شده برای عملیات حرارتی را به میزان قابل توجهی کاهش می دهد. نگهدارنده 100% طبیعی و کاملا بی ضرر. این بر اساس یک آنتی بیوتیک طبیعی است.

دی هیدروکورستین (DHQ) یک آنتی اکسیدان با منشا گیاهی است. این پودر زرد روشنی است که از پوست درخت کاج اروپایی، داوریان و سیبری به دست می آید. به لطف فناوری تصفیه چند سطحی، ما دی هیدروکورستین را تا سطح تک کریستال های خالص - بالاترین خلوص و بنابراین فعال ترین - به دست می آوریم. دی هیدروکورستین در صنایع دارویی و غذایی و همچنین به عنوان جزئی از لوازم آرایشی استفاده می شود.

مونوسدیم گلوتامات معروف ترین تقویت کننده طعم است. این یک پودر کریستالی سفید است که در آب بسیار محلول است. مونوسدیم گلوتامات طعم محصولات غذایی ساخته شده از گوشت، مرغ، غذاهای دریایی، قارچ و سبزیجات را افزایش می دهد. دوزهای کوچک مونوسدیم گلوتامات به تولیدکنندگان مواد غذایی کمک می کند تا به میزان قابل توجهی در مصرف گوشت، مرغ، قارچ و سایر مواد غذایی صرفه جویی کنند.

به منظور از بین بردن کپک بدون عواقب ناخوشایند، شما به سادگی نیاز به جایگزینی نگهدارنده های شیمیایی سنتی با آنتی بیوتیک طبیعی Natamycin (E235) دارید. این دارو در برابر انواع مخمرها و کپک‌ها فعالیت زیادی دارد که می‌تواند باعث فساد محصول شود، خواص خود را برای مدت طولانی حفظ می‌کند و برخلاف مواد شیمیایی به داخل محصول نفوذ نمی‌کند و به‌هیچ‌وجه بر روی محصول تأثیر نمی‌گذارد. کیفیت، ظاهر، بو، رنگ و طعم پنیر و سوسیس. در عین حال، Natamycin بی ضرر باقی می ماند.

هومات پتاسیم یک پودر سیاه محلول در آب است که حداقل 80 درصد مواد هیومیک دارد. درمان خاک با هومات پتاسیم به بازیابی باروری و بهبود ساختار آن کمک می کند. در عین حال میزان کودهای معدنی مورد نیاز (نیترات، نیتروآموفسفات) کاهش می یابد و در نتیجه قیمت تمام شده محصولات کشت شده کاهش می یابد.

خار مریم (Silybum)، سرده ای از گیاهان از خانواده Asteraceae. برگ، ریشه و از همه مهمتر دانه های شیرخشت دارای خواص دارویی هستند. از کبد در برابر اثرات مضر الکل، تنباکو و سایر سموم محافظت می کند. آماده سازی خار مریم هیچ منع مصرفی ندارد.

لوتئولین

C15H10O6 M.m. - 286.24

لوتئولین) یک ترکیب طبیعی است که در غذاها (جعفری، برگ کنگر فرنگی، کرفس، فلفل، روغن زیتون، رزماری، لیمو، نعناع) یافت می شود. لوتئولیندارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی، ضد حساسیت، ضد تومور و تعدیل کننده سیستم ایمنی است. یک عامل هیپوگلیسمی قوی است - حساسیت به انسولین را افزایش می دهد. محصولات خوراکی لوتئولین از سطوح سالم گلوکز خون حمایت می کنند و به کنترل وزن کمک می کنند. به عنوان بخشی از آماده سازی برای استفاده خارجی لوتئولینبرای بیماری های پوستی آلرژیک یا التهابی و برای پیشگیری از سرطان نشان داده شده است.

لوتئولین) یک ماده امیدوارکننده برای استفاده در چشم پزشکی - برای پیشگیری و درمان آب مروارید و اختلالات عروقی چشم است. این یک مهار کننده فعال هیالورونیدازها (آنزیم هایی با منشاء مختلف که موکوپلی ساکاریدهای اسیدی از جمله اسید هیالورونیک را تجزیه می کنند) است. اسید هیالورونیک یک پلیمر حیاتی برای بدن است، زیرا مسئول سختی و انعطاف پذیری غضروف ها و تاندون ها است. مطالعات اخیر همچنین اثربخشی لوتئولین را در مشکلات مرتبط با افزایش سن و بیماری هایی مانند بیماری آلزایمر و مولتیپل اسکلروزیس نشان داده است.

اگرچه التهاب بخش مهمی از پاسخ ایمنی بدن است و در شرایط عادی آسیب را کاهش می‌دهد و باعث بهبودی می‌شود، اما وقتی نامطلوب پیش رود، پاسخ التهابی می‌تواند منجر به مشکلات جسمی و روحی جدی شود. التهاب عامل اصلی بسیاری از بیماری های عصبی است و همچنین در اختلالات شناختی و رفتاری مشاهده شده در طول پیری نقش دارد. لوتئولینقادر به مهار پاسخ التهابی است، ممکن است التهاب را در مغز کاهش دهد. لوتئولین) می تواند برای کاهش فرآیندهای التهابی مرتبط با افزایش سن استفاده شود. بنابراین، ممکن است عملکرد شناختی را بهبود بخشد و از برخی از زوال شناختی که در طول پیری رخ می دهد جلوگیری کند.

در فلفل سبز و کرفس پنهان است و متعلق به گروهی از مواد است که نام آنها از لاتین "زرد" گرفته شده است. لوتئولین یکی از ترکیبات شیمیایی است که مورد توجه دانشمندان قرار گرفته است. از سلول های مغز در برابر پیری محافظت می کند و از رشد تومور جلوگیری می کند.

در سال 2008، محققان دانشگاه ایلینویز بیانیه‌ای بلند ارائه کردند که می‌تواند از پیشرفت بیماری آلزایمر جلوگیری کند. آنها در آزمایشی روی حیوانات ثابت کردند که لوتئولین موجود در این گیاه از سلول های مغز محافظت می کند و التهاب را در آن خاموش می کند. پس از آن، لوتئولین شخصیت اصلی تعدادی از مطالعات شد. درست در سال گذشته، پزشکان هندی Dr. دانشگاه Hari Singh Gour دریافت که باعث بهبود زخم در بیماران دیابتی می شود.

دانشمندان کالج کشاورزی و علوم زیستی ثابت کرده اند که لوتئولین به گشاد شدن رگ های خونی و اشباع بافت ها با اکسیژن کمک می کند. متخصصان دانشگاه هالیم دریافتند که رشد سلول های بدخیم در سرطان روده بزرگ را متوقف می کند. این ترکیب معجزه گر چیست؟

یک نوع

لوتئولین یکی از فلاونوئیدها است، اما در نوع خود کاملاً بی نظیر است. اول اینکه، همراه با کورستین و کاتچین، یکی از سه فلاونوئید آنتی اکسیدانی قوی است. - ثانیاً، بهتر از دیگران با کارهای محافظت کننده عصبی مقابله می کند - بقای سلول های مغز را تقویت می کند. و اگرچه همه افراد برای داشتن زندگی سالم به فلاونوئیدها نیاز دارند، اما من به افراد مسن و کسانی که اجدادشان از مشکلات سرطان و بیماری های سیستمیک سیستم عصبی مرکزی رنج می بردند توصیه می کنم که به لوتئولین و منابع آن توجه ویژه ای داشته باشند. رژیم غذایی سرشار از سبزیجات، میوه ها و سبزیجات تازه، پیشگیری خوبی از سرطان و اختلالات متابولیک خواهد بود.

مواد "طلایی".

از آنجایی که فلاونوئیدها برای اولین بار از گیاهان زرد جدا شدند، نام خود را از لاتین "فلاووس" - "زرد" دریافت کردند. در عین حال، بسیاری از آنها رنگ متفاوتی به میوه ها و گل ها می دهند و برخی کاملاً بی رنگ هستند. در عین حال، رنگ زرد بسیاری از میوه ها و سبزیجات به دلیل فلاونوئیدها نیست، بلکه به دلیل کاروتن ها است. فلاونوئیدها قبل از هر چیز در زندگی خود گیاهان نقش مهمی دارند. آنها به گل ها رنگی می دهند که حشرات لازم برای گرده افشانی را جذب می کند. آنها در برابر اثرات منفی محیط، به ویژه اشعه ماوراء بنفش اضافی و ازن محافظت می کنند و عملکرد سلول های آسیب دیده توسط عفونت ها و رادیکال های آزاد را بازیابی می کنند. و به طور کلی دارای اثرات آنتی اکسیدانی و ضد باکتریایی هستند. فلاونوئیدها، از جمله لوتئولین، کار مشابهی را در بدن انسان انجام می دهند.

سقوط به منبع

بیوفلاونوئیدها در بدن ما تولید نمی شوند، بنابراین باید آنها را از غذا دریافت کنیم: میوه ها، سبزیجات، گیاهان. بهترین منابع لوتئولین عبارتند از: کرفس، جعفری، نعناع فلفلی، هویج، و برخی سبزیجات وحشی (قاصدک و بابونه). اگر طرفدار پر و پا قرص «علف» نیستید، فلفل دلمه‌ای سبز و هویج را در رژیم غذایی خود بگنجانید. لوتئولین در اثر عملیات حرارتی کمی از بین می رود، بنابراین سبزیجات پخته شده (ترجیحاً در بخارپز) نیز حاوی مقدار کافی از این ماده هستند. و در نهایت، مکمل های غذایی مبتنی بر عصاره خشک موللین سیاه سرشار از بیوفلاونوئیدها به طور کلی و لوتئولین به طور خاص هستند.

مجتمع های ویتامین با لوتئولین خالص را نمی توان در فروش یافت. و در مجاورت طبیعی با سایر مواد به طور مطلوب از مواد گیاهی جذب می شود. هر میوه یا سبزی یک کوکتل پیچیده از مواد بیوشیمیایی است. - این ترکیبات فراهمی زیستی یکدیگر را تعیین می کنند. شما نمی توانید فقط از یک "گروه" متعادل در یک تبلت تقلید کنید.

آیا من هنجار خود را می دانم؟

بنابراین چه مقدار لوتئولین برای محافظت از خود در برابر بیماری های خطرناک نیاز داریم؟ نیاز روزانه به آن تا به امروز مشخص نشده است. با این حال، می دانیم که روزانه به 250 میلی گرم فلاونوئید نیاز داریم. و ما آنها را در مقادیر کاملاً کافی دریافت می کنیم: به گفته محققان مختلف، از 200 تا 650 میلی گرم در روز.

در همان زمان، فلاونول ها و فلاون ها (و لوتئولین نیز به گروه دوم تعلق دارد)، به گفته کارشناسان هلندی از موسسه DLO-State برای کنترل کیفیت محصولات کشاورزی، تنها 23 میلی گرم در روز، یعنی "قهرمان" ما را شامل می شود - تقریباً 4٪ از این 23 میلی گرم. یعنی خیلی خیلی کم. برای حفظ سلامتی، متخصصان تغذیه توصیه می کنند روزانه 5 تا 10 وعده میوه و سبزیجات مصرف کنید (یک وعده شامل یک دسته سبزی یا 100 گرم یک محصول متراکم است) و بهتر است به جای فرآوری شده به پوره و آب میوه، خام و کامل مصرف شود. . و حتی در این مورد، ارزش دارد که سالی یک بار برای معاینه جامع بر اساس سن به یک درمانگر مراجعه کنید.

هنگام ورود غذا به بدن انسان، فلاونوئیدها نه تنها اثر آنتی اکسیدانی دارند. آنها برای بهبود عملکرد کبد، کاهش سطح کلسترول در خون، مفید در درمان و پیشگیری از آب مروارید، تقویت دیواره رگ های خونی، تسکین درد ناشی از کبودی و اغلب در درمان آسیب های ورزشی مختلف استفاده می شوند.

گروه دارویی: فلاون ها; فلاونوئیدها
نام IUPAC: 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-4-chromenone
نام های دیگر: لوتئولول
فرمول مولکولی C 15 H 10 O 6
جرم مولی 286.24 g mol-1

لوتئولین یک فلاون، نوعی فلاونوئید است. مانند همه فلاونوئیدها، شبیه کریستال های زرد رنگ است.

منشاء طبیعی

لوتئولین ممکن است در گیاه Terminalia chebula یافت شود. بیشتر در برگها یافت می شود، اما در لایه بیرونی، پوست درخت، گل شبدر و گرده ابروسیا نیز یافت می شود. همچنین از گیاه Salvia tomentosa جدا شده است. منابع غذایی شامل کرفس، کلم بروکلی، فلفل سبز، جعفری، آویشن، قاصدک، پریلیوم، چای بابونه، هویج، روغن زیتون، نعناع، ​​رزماری، پرتقال آبل و پونه کوهی است. لوتئون همچنین ممکن است در دانه های درخت نخل Aiphanes aculeata یافت شود.

متابولیسم

بخشی از متابولیسم لوتئولین آنزیم های زیر هستند:

لوتئولین O-متیل ترانسفراز فلاون 7-O-بتا-گلوکوزیل ترانسفراز لوتئولین-7-O-دی گلوکورونید 4 اینچ -O- گلوکورونوزیل ترانسفراز لوتئولین 7-O-گلوکورونوزیل ترانسفراز

گلیکوزیدها

ایزواورانتین، گلوکوزید 6-C اورینتین، 8-C لوتئولین گلوکوزید سیاروسید، 7-گلوکوزید، و لوتئولین-7-دی گلوکوزید موجود در قهوه قاصدک ورونیکاستروزید، 7-O-neohesperidoside لوتئولین-7-O-بتا-D-گلوکورونید یافت می شود. در Acanthus hirsutus

تحقیقات زیست پزشکی

لوتئولین در چندین مطالعه علمی مقدماتی in vitro مورد مطالعه قرار گرفته است. اقدامات پیشنهادی شامل فعالیت آنتی اکسیدانی (یعنی توانایی از بین بردن رادیکال های آزاد)، ارتقای متابولیسم کربوهیدرات ها و تعدیل سیستم ایمنی است. مطالعات آزمایشگاهی دیگر نشان می دهد که لوتئولین دارای اثرات ضد التهابی است و به عنوان یک فعال کننده ناقل مونوآمین، مهارکننده فسفودی استراز و مهارکننده اینترلوکین 6 در مطالعات in vivo نشان می دهد که لوتئولین بر بیهوشی ناشی از زایلازین/کتامین در موش ها تأثیر می گذارد. آزمایش‌های in vitro و in vivo نیز نشان داده‌اند که لوتئولین ممکن است از پیشرفت سرطان پوست جلوگیری کند. توجه به این نکته ضروری است که ارزش درمانی یافته های فوق نامشخص است و تا زمانی که سمیت دقیق تر و مطالعات بالینی in vivo انجام نشود، همچنان باقی خواهد ماند.

اثرات جانبی

عوارض گوارشی مانند تهوع، استفراغ و ترشح بیش از حد معده ممکن است رخ دهد. اخیراً مشخص شده است که لوتئولین در مطالعات آزمایشگاهی بر روی سلول های سرطانی آندومتر اثرات نامطلوبی دارد.

لوتئولین به عنوان یک عامل بالقوه برای پیشگیری و درمان سرطان

لوتئولین، یک تتراهیدروکسی فلاون 3، 4، 5،7، فلاونوئید رایجی است که در بسیاری از انواع گیاهان از جمله میوه ها، سبزیجات و گیاهان دارویی وجود دارد. گیاهان غنی از لوتئولین در طب سنتی چینی برای درمان بیماری های مختلف مانند فشار خون بالا، بیماری های التهابی و سرطان استفاده شده است. لوتئولین با داشتن اثرات بیولوژیکی متعدد مانند اثرات ضد التهابی، ضد حساسیت و ضد تومور، از نظر بیوشیمیایی به عنوان یک آنتی اکسیدان و یک پرو اکسیدان عمل می کند. اثرات بیولوژیکی لوتئولین ممکن است از نظر عملکردی با یکدیگر مرتبط باشند. به عنوان مثال، فعالیت ضد التهابی آن ممکن است با خواص ضد سرطانی آن مرتبط باشد. خواص ضد سرطانی لوتئولین با القای آپوپتوز و مهار تکثیر سلولی، متاستاز و رگزایی مرتبط است. علاوه بر این، لوتئولین سلول های سرطانی را با سرکوب مسیرهای بقای سلولی مانند فسفاتیدیل 3 اینچ کیناز (PI3K)/Akt، فاکتور هسته ای کاپا B (NF-κB) و مهارکننده وابسته به X پروتئین آپوپتوز، و پروتیین آپوپتوز AP و X مرتبط با سلول های سرطانی را نسبت به سمیت سلولی ناشی از درمان حساس می کند. مسیرهای آپوپتوز، از جمله مسیرهایی که سرکوبگر تومور p53 را القا می کنند فعالیت ضد توموری آن و مکانیسم‌های مولکولی زیربنای این فعالیت، لوتئولین، 3، 7 اینچ، به گروهی از ترکیبات طبیعی به نام فلاونوئیدها تعلق دارد که به طور گسترده در قلمرو گیاهی یافت می‌شوند نقش مهمی در محافظت از سلول های گیاهی در برابر میکروارگانیسم ها، حشرات و اشعه UV دارد. شواهد حاصل از کشت سلولی، مطالعات حیوانی و انسانی نشان داده است که فلاونوئیدها برای انسان و حیوانات نیز فواید سلامتی دارند. فلاونوئیدها به دلیل فراوانی در غذاهایی مانند سبزیجات، میوه ها و گیاهان دارویی، مواد مغذی رایج، آنتی اکسیدان ها، تنظیم کننده های استروژن و ضد میکروبی هستند. مشاهده شده است که فلاونوئیدها ممکن است به عنوان عوامل پیشگیری از سرطان عمل کنند. فلاونوئیدها می توانند با مهار کینازها، کاهش عوامل رونویسی، تنظیم چرخه سلولی و القای مرگ سلولی آپوپتوز، چندین نقطه از پیشرفت سرطان زایی، از جمله تبدیل سلولی، تهاجم، متاستاز و رگزایی را مسدود کنند. لوتئولین که به گروه فلاونوئیدها تعلق دارد دارای ساختار C6-C3-C6 و دارای دو حلقه بنزن (A, B)، حلقه سوم حاوی اکسیژن (C) و یک پیوند دوگانه بر روی 2-3 اتم کربن است. لوتئولین همچنین دارای گروه های هیدروکسیل در موقعیت های کربن 5، 7، 3 و 4 اینچ است (شکل 1). بخش های هیدروکسیل و 2-3 پیوند دوگانه ویژگی های ساختاری مهم لوتئولین هستند که با فعالیت های بیوشیمیایی و بیولوژیکی آن مرتبط هستند. مانند سایر فلاونوئیدها، لوتئولین اغلب در گیاهان گلیکوزیله می شود و گلیکوزید در طول جذب به لوتئولین آزاد هیدرولیز می شود. بخشی از لوتئولین هنگام عبور از مخاط روده به گلوکورونید تبدیل می شود. لوتئولین در حرارت پایدار است و تلفات در طول پخت و پز نسبتا کم است. سبزیجات و میوه هایی مانند کرفس، جعفری، کلم بروکلی، برگ پیاز، هویج، فلفل، کلم، پوست سیب و گل های داوودی حاوی مقادیر زیادی لوتئولین هستند. گیاهان غنی از لوتئولین در طب سنتی چینی برای درمان فشار خون بالا، بیماری های التهابی و سرطان استفاده شده است. فعالیت های دارویی لوتئولین ممکن است از نظر عملکردی با یکدیگر مرتبط باشند. به عنوان مثال، اثرات ضد التهابی لوتئولین ممکن است به عملکرد ضد توموری آن نیز مرتبط باشد. خاصیت ضد سرطانی لوتئولین با القای آپوپتوز مرتبط است که شامل تنظیم ردوکس، آسیب DNA و پروتئین کینازها در مهار تکثیر سلول های سرطانی و سرکوب متاستاز و رگزایی است. علاوه بر این، لوتئولین با سرکوب مسیرهای بقای سلولی و ارتقای مسیرهای آپوپتوز، سلول های سرطانی مختلف را نسبت به سمیت سلولی ناشی از درمان حساس می کند. قابل ذکر است که لوتئولین از سد خونی مغزی عبور می کند و برای درمان بیماری های سیستم عصبی مرکزی از جمله سرطان مغز مفید است. علاوه بر این، تحقیقات اخیر نشان می دهد که لوتئولین دارای پتانسیل برای پیشگیری از سرطان است. در این بررسی، ما پیشرفت های اخیر در تحقیقات لوتئولین را خلاصه می کنیم. به طور خاص، ما بر نقش ها و مکانیسم های مولکولی زیربنایی اثرات ضد توموری لوتئولین تمرکز می کنیم.

فعالیت مدولاسیون ردوکس

فعالیت آنتی اکسیدانی

فعالیت پرواکسیدانی

اگرچه توانایی فلاونوئیدها برای محافظت از سلول ها در برابر استرس اکسیداتیو به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته است، شواهد رو به رشدی برای فعالیت پرواکسیدانی آنها وجود دارد. فعالیت پرواکسیدانی فلاونوئیدها ممکن است به توانایی آنها در تحت اکسیداسیون خودکار کاتالیز شده با فلزات واسطه برای تولید آنیون های سوپراکسید مربوط باشد. با این حال، گزارش‌های دیگر اشاره کرده‌اند که حلقه‌های فنلی فلاونوئیدها توسط پراکسیداز متابولیزه می‌شوند تا رادیکال‌های فنوکسیل پرواکسیدانی تولید کنند، که به اندازه کافی واکنش‌پذیر هستند تا گلوتاتیون (GSH) یا نیکوتین آمید آدنین هیدروژن (NADH) را هم‌اکسید کنند، همراه با مهار وسیع اکسیژن. و تولید ROS مطالعات رابطه ساختار-فعالیت سمیت سلولی پرواکسیدانی فلاونوئیدها نشان می‌دهد که فلاونوئیدهای دارای حلقه فنلی عموماً از نظر بیولوژیکی فعال‌تر از آنهایی هستند که حاوی حلقه‌های کاتکول هستند. سمیت سلولی ناشی از فلاونوئیدها با حساسیت آنها به اکسیداسیون الکتروشیمیایی و چربی دوستی ارتباط دارد. نشان داده شده است که لوتئولین باعث ایجاد ROS در سلول های سرطانی و غیر تبدیل شده می شود. در سلول های سرطانی ریه، لوتئولین باعث تجمع O2 در حالی که غلظت H2O2 را کاهش می دهد. اگرچه مهار فعالیت سوپراکسید دیسموتاز منگنز (MnSOD)، که O2 را به H2O2 تبدیل می‌کند، مشاهده شده است، هنوز مشخص نیست که آیا مکانیسم‌های دیگر زمینه‌ساز پرواکسیداسیون ناشی از لوتئولین هستند یا خیر. به طور دقیق مشخص نشده است که لوتئولین دقیقا چگونه به عنوان یک آنتی اکسیدان یا پرو اکسیدان عمل می کند. اعتقاد بر این است که فلاونوئیدها بسته به غلظت و منبع رادیکال های آزاد ممکن است به عنوان آنتی اکسیدان یا پرو اکسیدان عمل کنند. علاوه بر این، زمینه و ریزمحیط سلول ممکن است تعیین‌کننده‌های مهم اثرات ناشی از لوتئولین بر وضعیت ردوکس سلولی باشد. به عنوان مثال، فعالیت آنتی اکسیدانی لوتئولین به یون های Cu، V و Cd در سلول ها بستگی دارد. تغییرات در غلظت یون آهن به طور چشمگیری بر اثر تنظیم ردوکس لوتئولین تأثیر می گذارد. در غلظت های پایین یون آهن (<50 мкМ), лютеолин ведет себя как антиоксидант, в то время как высокие концентрации Fe (>100 میکرومولار) اثر پرواکسیداتیو لوتئولین را القا می کند. درک اینکه چگونه فعالیت تنظیمی ردوکس لوتئولین به اثرات سلولی آن کمک می کند، برای ارزیابی پتانسیل آن به عنوان یک عامل ضد سرطان، محافظ قلبی، یا مهار کننده تخریب عصبی، کلیدی است. از آنجایی که استرس اکسیداتیو ارتباط نزدیکی با جهش زایی و سرطان زایی دارد، لوتئولین، به عنوان یک آنتی اکسیدان، ممکن است به عنوان یک عامل پیشگیری کننده شیمیایی عمل کند، عاملی برای محافظت از سلول ها در برابر اشکال مختلف استرس اکسیداتیو و در نتیجه از پیشرفت سرطان جلوگیری می کند. از سوی دیگر، خواص پرواکسیدانی لوتئولین ممکن است به توانایی آن در القای آپوپتوز سلول های تومور مرتبط باشد، که تا حدی از طریق آسیب اکسیداتیو مستقیم به DNA، RNA و/یا پروتئین در سلول ها حاصل می شود. تداخل ROS با سیگنال‌دهی سلولی نیز ممکن است به آپوپتوز ناشی از لوتئولین در سلول‌های سرطانی کمک کند. مشخص شد که استرس اکسیداتیو ناشی از لوتئولین باعث سرکوب مسیر NF-kB می شود در حالی که فعال سازی JNK را آغاز می کند، که سمیت سلولی ناشی از TNF را در سلول های سرطان ریه تقویت می کند. پیشنهاد شده است که فعالیت آنتی اکسیدانی لوتئولین با آپوپتوز در رده سلولی سرطان ریه CH27 مرتبط است. با این حال، القای پروتئین های SOD-1 و -2 توسط لوتئولین متوسط ​​است و هیچ رابطه علّی بین القای پروتئین های SOD و سرکوب ROS یا آپوپتوز ایجاد نشده است. بنابراین، نقش ضد و پرواکسیدانی لوتئولین در سمیت سلولی باید بیشتر مورد بررسی قرار گیرد.

فعالیت استروژنیک و ضد استروژنیک

استروژن ها هورمون هایی هستند که در تکثیر و تمایز سلول های هدف خود نقش دارند. در پاسخ به استروژن، گیرنده استروژن (ER) برای تحریک سنتز DNA و تکثیر سلولی فعال می شود. فلاونوئیدها فیتواستروژن های طبیعی هستند زیرا می توانند به ER متصل شوند و مسیرهای سیگنال دهی خود را فعال کنند. از آنجا که لوتئولین دارای فعالیت استروژنی قوی در غلظت های پایین است، ممکن است یک عامل مفید برای درمان جایگزینی هورمون باشد. با این حال، گزارش هایی نیز وجود دارد که اثرات ضد استروژنی لوتئولین را نشان می دهد. مکانیسم زیربنایی این اثر ظاهرا بحث برانگیز ممکن است با فعالیت نسبی استروژنی کم آن در هنگام اتصال به ER توضیح داده شود. هنگامی که مقدار استروژن کافی نباشد، فلاونوئیدها ER را متصل کرده و فعال می کنند. با این حال، به دلیل فعالیت استروژنی ضعیف نسبی آنها، که 103-105 برابر کمتر از 17-β-استرادیالوتئولین است، آنها ممکن است با رقابت با استروژن ها برای اتصال به ER به عنوان عوامل ضد استروژن عمل کنند. مکانیسم دیگر فعالیت ضد استروژنی لوتئولین این است که آروماتاز ​​را مهار می کند که عملکرد آن معطر کردن آندروژن ها و تولید استروژن است. علاوه بر این، لوتئولین با مهار رونویسی ژن ER یا تقویت تخریب پروتئین ER، سطح بیان ER را کاهش می دهد. در نهایت، برخی از مکانیسم های سیگنالینگ جایگزین که به ER مربوط نیستند نیز ممکن است درگیر باشند. اگرچه تعامل آگونیست‌ها و آنتاگونیست‌های استروژن با ER اثر اصلی زیربنای عمل استروژن است، سلول‌های پستانداران دارای یک محل اتصال دوم (محل اتصال نوع II) برای استروژن برای کنترل رشد سلول هستند که در پروتئین‌های درون‌زا مانند هیستون یافت می‌شود. لوتئولین به‌طور برگشت‌ناپذیری به مکان‌های سلولی نوع II متصل می‌شود و برای اتصال استرادیول به این مکان‌ها رقابت می‌کند. علت سرطان سینه، پروستات، تخمدان و آندومتر با فعالیت استروژنی مرتبط است. بنابراین، وجود لوتئولین در رژیم غذایی ممکن است خطر ابتلا به این سرطان ها را با تنظیم اثرات سلولی ناشی از استروژن کاهش دهد. در واقع، لوتئولین، و همچنین سایر فلاونوئیدها، می‌توانند سنتز و تکثیر DNA ناشی از استروژن را در سلول‌های اپیتلیال پستان و سلول‌های سرطان پستان در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی مهار کنند. مهار تکثیر سلول های سرطانی ناشی از استروژن ممکن است به فعالیت های درمانی و پیشگیرانه لوتئولین در برابر سرطان مرتبط با استروژن کمک کند.

اثر ضد التهابی

التهاب یکی از مکانیسم های دفاعی است که از بدن در برابر عفونت محافظت می کند و به بهبود جراحات کمک می کند. با این حال، التهاب مزمن می تواند منجر به بیماری های جدی مانند آرتریت، بیماری مزمن انسدادی ریه و سرطان شود. در طول التهاب، ماکروفاژها توسط مولکول‌های مختلفی از جمله سیتوکین‌های میزبان و سموم پاتوژن‌ها فعال می‌شوند. لیپوپلی ساکارید (LPS)، یکی از اجزای غشای خارجی باکتری های گرم منفی، یک اندوتوکسین رایج و محرک التهاب است. ماکروفاژهای فعال شده به سرعت مولکول های التهابی مانند فاکتور نکروز تومور α (TNFα)، اینترلوکین ها (IL) و رادیکال های آزاد (ROS و گونه های فعال نیتروژن، RNS) تولید می کنند که منجر به جذب سلول های التهابی مانند نوتروفیل ها و لنفوسیت ها به محل است. عفونت و پاکسازی پاتوژن تولید مداوم این مولکول ها در طول التهاب مزمن می تواند منجر به بیماری هایی مانند سرطان شود. لوتئولین با مهار تولید این سیتوکین ها و مسیرهای سیگنال دهی آنها دارای اثرات ضد التهابی است. آزمایشات روی حیوانات نشان می دهد که لوتئولین التهاب ناشی از لیپوساکاریدها (LPS) یا باکتری ها را در داخل بدن سرکوب می کند. مرگ و میر بالای ناشی از LPS به طور موثری توسط لوتئولین کاهش یافت، که با کاهش انتشار TNFα تحریک شده با LPS (فاکتور نکروز تومور آلفا) در سرم و مولکول چسبندگی بین سلولی-1 (ICAM-1) در کبد همراه بود. لوتئولین برای سرکوب التهاب در بافت ریه ناشی از کلامیدیا پنومونیه یافت شده است. آزمایشات آزمایشگاهی شواهد مستقیم تری از اثر ضد التهابی لوتئولین ارائه کردند. ماکروفاژهای موشی پیش تیمار شده با لوتئولین (RAW 264.7) آزادسازی TNFα و IL-6 تحریک شده با LPS را مهار کردند، که با محاصره فعال سازی کاپا B هسته ای (NF-κB) و پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPK) مرتبط بود. ERK، p38، و JNK. NF-kB و MAPK دو مسیر اصلی هستند که در فعال سازی ماکروفاژها و در پاسخ بافت های اپیتلیال و سلول های استرومایی به واسطه های التهابی مانند TNFα و ILs نقش دارند. سرکوب این مسیرها توسط لوتئولین زمینه ساز مکانیسم اصلی اثر مهاری آن بر التهاب حاد و مزمن است. سرکوب سیگنال‌دهی ناشی از سیتوکین‌های التهابی حداقل تا حدی به سطوح گیرنده وابسته است، زیرا تجمع قایق‌های لیپیدی، که یک مرحله حیاتی برای سیگنال‌دهی گیرنده است، توسط لوتئولین مسدود می‌شود. NF-kB می تواند توسط محرک های التهابی اولیه (LPS) و ثانویه (TNFα و IL-1) فعال شود. به عنوان یک هترودایمر که معمولاً از RelA(p65)/p50 تشکیل شده است، NF-kB در سیتوپلاسم به عنوان یک شکل غیرفعال در ارتباط با پروتئین های IκB حفظ می شود. از طریق اتصال به گیرنده Toll مانند 4 (TLR-4)، LPS IKB کیناز (IKK) را فعال می کند، که به نوبه خود IκB را فسفریله کرده و باعث تخریب سریع آن می شود. این به NF-kB اجازه می دهد تا به هسته مهاجرت کند و اهداف خود را فعال کند، از جمله تعدادی ژن با خواص ضد آپوپتوز و سیتوکین هایی مانند TNFα و IL-1. یک حلقه بازخورد مثبت برای فعال‌سازی NF-kB توسط این سیتوکین‌ها از طریق اتصال به گیرنده‌های همزاد آنها ایجاد می‌شود. NF-kB فعال شده با LPS و مسیرهای سیتوکین التهابی بر فعال شدن IKK همگرا می شوند. لوتئولین می تواند به طور موثر مسیر NF-kB را مسدود کرده و با عملکرد محرک های التهابی اولیه (LPS) و ثانویه (TNFα و IL-1) از طریق مهار فعال سازی IKK و تخریب IKB تداخل کند. با این حال، باید مشخص شود که آیا لوتئولین مستقیماً فعالیت IKK را مهار می کند یا مراحل بالادستی در مسیر فعال سازی IKK را مسدود می کند، مانند تشکیل مجتمع سیگنال دهی گیرنده. از سوی دیگر، مکانیسمی که توسط آن لوتئولین MAPK را سرکوب می کند، که در انتظار باز شدن آبشار MAPKKK-MAPKK-MAPK برای هر فعال سازی MAPK است، کمتر شناخته شده است. بعید است که لوتئولین اتصال TNFα و IL-1 به گیرنده های مربوطه را مهار کند، زیرا لوتئولین به طور انتخابی هر MAPK را در ماکروفاژها مهار می کند. بر اساس مشاهداتی که برخی از فلاونوئیدها با فعالیت آنتی اکسیدانی قوی در مهار تولید TNF ناشی از LPS کاملاً بی اثر هستند، فرض بر این است که اثر مهاری فلاونوئیدها بر تولید سایتوکین های پیش التهابی ارتباط مستقیمی با خواص آنتی اکسیدانی آنها ندارد. با این حال، از آنجایی که لوتئولین قادر است به طور مستقل ROS را پاک کند و تولید اکسید نیتریک فعال شده با LPS را در ماکروفاژهای فعال سرکوب کند، فعالیت آنتی اکسیدانی لوتئولین حداقل تا حدی به اثر ضد التهابی لوتئولین کمک می کند. از آنجایی که التهاب و مسیرهای سیگنال دهی مرتبط به شدت با سرطان زایی مرتبط هستند، نقش ضد التهابی لوتئولین ممکن است به پیشگیری از سرطان کمک کند.

فعالیت ضد سرطان

سرطان زایی یک فرآیند طولانی مدت و چند مرحله ای است که نتیجه شبیه سازی بیان سلول های جهش یافته است. فرآیند سرطان زایی معمولی را می توان به سه مرحله تقسیم کرد: شروع، ارتقاء و پیشرفت. در طول شروع، سرطان زا بالقوه (pro-mutagen) توسط آنزیم هایی مانند سیتوکروم P450 به جهش زا تبدیل می شود. سپس جهش‌زا با DNA واکنش می‌دهد و باعث یک تغییر ژنتیکی برگشت‌ناپذیر، از جمله جهش‌ها، انتقال‌ها، انتقال‌ها و/یا حذف‌های کوچک در DNA می‌شود. در مرحله ارتقاء، تغییراتی در بیان ژنوم به نفع رشد و تکثیر سلولی رخ می دهد. در مرحله پیشرفت، سرطان زایی ایجاد می شود و غیر قابل برگشت می شود. با بی ثباتی کاریوتیپی و رشد بدخیم در مقیاس کنترل نشده مشخص می شود. سلول‌های تبدیل‌شده تعدادی تغییرات مشخصه را به دست می‌آورند، از جمله توانایی تکثیر به روشی برون‌زای محرک رشد و وابسته به سیگنال برای حمله به بافت‌های اطراف و متاستاز دادن به مکان‌های دور. علاوه بر این، سلول‌های سرطانی یک پاسخ رگ‌زایی ایجاد می‌کنند و از مکانیسم‌هایی که تکثیر سلولی را محدود می‌کنند (مانند آپوپتوز و پیری) فرار می‌کنند و از نظارت ایمنی فرار می‌کنند. این ویژگی‌های سلول‌های سرطانی با تغییرات در مسیرهای سیگنال‌دهی سلولی که تکثیر، تحرک و بقای سلول‌های طبیعی را کنترل می‌کنند، منعکس می‌شوند.

جلوگیری از فعال شدن متابولیک مواد سرطان زا

در مطالعات قبلی مشخص شد که لوتئولین متابولیسم سرطان زا را مهار می کند که جهش زاهای فعال در میکروزوم های کبد ایجاد می کند. اخیراً، لوتئولین به طور موثری آنزیم‌های خانواده سیتوکروم P450 (CYP) 1 را در انسان، مانند CYP1A1، CYP1A2 و CYP1B1 مهار می‌کند و در نتیجه فعال‌سازی جهش‌زای مواد سرطان‌زا را مهار می‌کند. مهار این آنزیم ها باعث کاهش تشکیل جهش زاهای فعال مانند بنزو[a]پیرنویل اپوکسید، یک متابولیت سرطان زا از بنزو[a] پیرن سرطان زا مخصوص توتون می شود.

جلوگیری از گسترش سلول های سرطانی

تکثیر نامحدود، که اغلب به دلیل از دست دادن کنترل چرخه سلولی اتفاق می‌افتد، به سلول‌های سرطانی اجازه رشد و تشکیل تومور را می‌دهد. مانند بسیاری دیگر از فلاونوئیدها، لوتئولین قادر است از تکثیر سلول های سرطانی ناشی از تقریباً همه انواع سرطان، عمدتاً با تنظیم چرخه سلولی، جلوگیری کند. در سلول های یوکاریوتی، تکثیر از طریق تکثیر DNA و به دنبال آن تقسیم هسته ای و تقسیم سیتوپلاسمی برای تشکیل سلول های دختر انجام می شود. فرآیند متوالی به نام چرخه سلولی از چهار فاز مختلف تشکیل شده است: G1، S، G2 و M. تناوب چرخه سلولی به موقع توسط کینازهای وابسته به سیکلین (CDK) و زیرواحدهای سیکلین آنها در دو نقطه بازرسی G1/S و G2/M تنظیم می شود. -cyclin E. هنگامی که با سیکلین A مرتبط است، CDK2 فاز S را کنترل می کند، در حالی که انتقال G2/M توسط CDK1 در ترکیب با سیکلین A و B تنظیم می شود. فعالیت CDK به طور منفی توسط دو گروه از مهارکننده های CDK (CKI) کنترل می شود. INK4 و CIP/KIP. اعضای خانواده INK4 CDK4 و CDK6 را مهار می کنند. در حالی که خانواده CIP/KIP، متشکل از p21cip1/waf1، p27kip1 و p57kip2، طیف وسیعی از CDK ها را مهار می کند.

مهار پیشرفت چرخه سلولی

مشخص شده است که فلاونوئیدها با جلوگیری از پیشرفت چرخه سلولی در ایست بازرسی G1/S یا G2/M از تکثیر بسیاری از سلول های سرطانی جلوگیری می کنند. لوتئولین قادر است چرخه سلولی را در مرحله G1 در سرطان پروستات و معده و سلول های ملانوما متوقف کند. توقف چرخه سلولی G1 ناشی از لوتئولین با مهار فعالیت CDK2 در ملانوم OCM-1 و سلول های سرطان کولورکتال HT-29 مرتبط است. این تاخیر با تنظیم مهارکننده های CDK p27/kip1 و p21/waf1 یا مهار مستقیم فعالیت CDK2 به دست می آید. لوتئولین سلول های سرطانی موش tsFT210 را در ایست بازرسی G2/M متوقف می کند. پروتئین p53 سرکوبگر تومور فعال شده با DNA در تنظیم انتقال G1/S و G2/M نقش دارد. لوتئولین می تواند DNA توپوایزومرازهای I و II را که آنزیم های مورد نیاز برای ترمیم DNA آسیب دیده هستند، متصل و مهار کند و مستقیماً با سوبستراهای DNA درگیر می شود و باعث شکستگی های دو رشته ای در DNA می شود. این عمل لوتئولین باعث توقف چرخه سلولی از طریق بیان p21/waf1 با واسطه p53 می شود.

مهار سیگنال دهی با واسطه گیرنده فاکتور رشد

فاکتورهای رشد سنتز DNA و پیشرفت چرخه سلولی را از طریق اتصال به گیرنده های مربوطه خود تقویت می کنند. فاکتورهای رشد رایج عبارتند از فاکتور رشد اپیدرمی (EGF)، فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGF)، فاکتور رشد شبه انسولین (IGF) و فاکتور رشد فیبروبلاست (FGF). TNFα همچنین می تواند تکثیر سلول های سرطانی را از طریق NF-kB تحریک کند. اثر مهاری لوتئولین بر تکثیر سلول های سرطانی تا حدی با مسدود کردن مسیرهای سیگنال دهی تکثیر ناشی از این عوامل حاصل می شود. گیرنده EGF (EGFR) یک گیرنده معمولی تیروزین کیناز (PTK) است که واسطه رشد و تکثیر سلولی است. هنگامی که توسط لیگاندهای خود فعال می شود، EGFR فسفریله می شود تا فعال سازی مسیرهای سیگنالینگ پایین دستی از جمله MAPK و PI3K/Akt را انجام دهد. مشخص شده است که لوتئولین از تکثیر سرطان پانکراس و پروستات و سلول های سرطان اپیدرموئید انسانی جلوگیری می کند، که ارتباط نزدیکی با مهار فعالیت PTC و اتوفسفوریلاسیون EGFR، ترانس فسفوریلاسیون EGFR انولاز پروتئین موثر پایین دست و فعال سازی MAPK/ERK دارد. لوتئولین قادر به مهار فعالسازی IGF-1 ناشی از IGF-1R و Akt و فسفوریلاسیون اهداف Akt p70S6K1، GSK-3β و FKHR/FKHRL1 است. این مهار با سرکوب بیان cyclin D1 و افزایش بیان p21/waf1 و تکثیر در سلول های سرطان پروستات در شرایط آزمایشگاهی همراه است. لوتئولین همچنین رشد تومور پروستات را در داخل بدن از طریق سرکوب سیگنالینگ IGF-1R/Akt سرکوب کرد. به همین ترتیب، لوتئولین با مهار فسفوریلاسیون گیرنده PDGF در سلول های ماهیچه صاف عروق، تکثیر ناشی از PDGF را مهار می کند. در نتیجه، لوتئولین به طور قابل‌توجهی از فعال‌سازی ژن ERK، PI3K/Akt و فسفولیپاز C (PLC) -γ1 و c-fos ناشی از PDGF جلوگیری می‌کند. این نتایج نشان می دهد که اثر مهاری لوتئولین بر تکثیر ناشی از PDGF ممکن است با مسدود کردن فسفوریلاسیون گیرنده PDGF واسطه شود. از آنجایی که PDGF تکثیر سلول های سرطانی را تحریک می کند، باید مشخص شود که آیا لوتئولین می تواند سیگنال های ناشی از PDGF را برای سرکوب تکثیر سلول های سرطانی مسدود کند یا خیر. همانطور که در بالا ذکر شد، ER باعث تکثیر در چندین نوع سلول سرطانی می شود. لوتئولین تکثیر سلول های سرطانی پروستات و پستان را به هر دو روش وابسته به آندروژن و مستقل سرکوب می کند، که نشان می دهد فعالیت ضد استروژنی لوتئولین ممکن است، حداقل تا حدی، به اثر ضد تکثیر آن کمک کند. مشاهدات مشابهی در رده های سلولی سرطان تیروئید که دارای ER هستند انجام شده است. آزمایش‌های بیشتری برای سرکوب بیان و عملکرد ER برای تأیید نقش سیگنال‌دهی با واسطه ER در ضد تکثیر ناشی از لوتئولین در سلول‌های سرطانی حساس به ER مورد نیاز است. لوتئولین علاوه بر تأثیر بر گیرنده ها، می تواند مستقیماً مسیرهای پایین دستی را که در تکثیر سلولی نقش دارند، هدف قرار دهد. به عنوان مثال، پروتئین کیناز C، خانواده ای از پروتئین کینازهای سرین-ترئونین که پاسخ فاکتور رشد و تکثیر سلولی، تمایز و آپوپتوز را تنظیم می کند، می تواند به روشی وابسته به غلظت توسط لوتئولین در سیستم های بدون سلول و در سلول های دست نخورده مهار شود. . روی هم رفته، داده های بالا نشان می دهد که لوتئولین سیگنال دهی تکثیر سلولی را در اجزای متمایز مسیرهای سیگنال دهی گیرنده فاکتور رشد مهار می کند. علاوه بر این، مواد سرطان‌زا مسیرهای بقای سلولی مانند NF-kB و MAPK را در طول سرطان‌زایی فعال می‌کنند. این مسیرها ممکن است اهداف اضافی برای فلاونوئیدها، از جمله لوتئولین، به عنوان ضد سرطان باشند.

حذف سلول های تبدیل شده با القای آپوپتوز

شواهد انباشته نشان می دهد که تکثیر کنترل نشده سلول های جهش یافته به دلیل عدم وجود مرگ برنامه ریزی شده سلولی یا آپوپتوز ارتباط نزدیکی با سرطان زایی دارد. مقاومت سلول های سرطانی در برابر آپوپتوز از طریق تعدادی از تغییرات بیوشیمیایی به دست می آید که به کاهش حساسیت سلول ها به درمان ضد سرطان نیز کمک می کند. آپوپتوز یک فرآیند مرگ سلولی کاملاً تنظیم شده است که برای حفظ هموستاز بافت و همچنین جلوگیری از توسعه سرطان حیاتی است. در طول تکامل، دو مسیر آپوپتوز ایجاد می شود، مسیر گیرنده مرگ (خارجی) و مسیر میتوکندری (داخلی). مسیر ذاتی شامل ناسازگاری عملکردی میتوکندری توسط اعضای پرواپوپتوز خانواده Bcl2، از جمله Bax، Bak و Bik است که باعث از بین رفتن پتانسیل میتوکندری و آزاد شدن سیتوکروم C برای فعال کردن کاسپاز 9 می شود که به نوبه خود کاسپازهای اعدام را فعال می کند (-3، - 7) و پروتئین های سلولی را از بین می برد. مسیر بیرونی با اتصال سایتوکاین‌های خانواده TNF (TNFα، Fas، و لیگاند القاکننده آپوپتوز مرتبط با TNF، TRAIL) به گیرنده‌های مرگ همزاد خود برای فعال کردن کاسپاز 8 آغاز می‌شود که به نوبه خود کاسپازهای پایین دست را فعال می‌کند. لوتئولین با القای مرگ سلولی آپوپتوز در بسیاری از انواع سلول های سرطانی، از جمله سرطان اپیدرموئید، لوسمی، تومور پانکراس و هپاتوم، سلول های سرطانی را از بین می برد. اگرچه مکانیسم‌های مبتنی بر آپوپتوز ناشی از لوتئولین پیچیده هستند، اما می‌توان آن‌ها را به‌عنوان برهم زدن بقا و تعادل سلولی با افزایش آپوپتوز یا کاهش سیگنال‌های طرفدار بقا در سلول‌های سرطانی خلاصه کرد، همانطور که در شکل 2 خلاصه شده است.

فعال شدن مسیر آپوپتوز

لوتئولین در فعال کردن مسیرهای آپوپتوز بیرونی و درونی موثر است. افزایش مستقیم در بیان گیرنده مرگ 5 (DR5)، یک گیرنده عملکردی TRAIL، در سلول های سرطانی دهانه رحم و پروستات نشان داده شده است که با فعال شدن کاسپاز 8، -10، -9 و -3 و تخریب آن همراه است. دامنه تعاملی Bcl-2 (BID). افزایش بیان DR5 از طریق رونویسی فعال ژن dr5 امکان پذیر است. جالب توجه است، DR5 القا نشد و هیچ سمیت سلولی در سلول‌های تک هسته‌ای طبیعی خون محیطی انسان حاوی لوتئولین مشاهده نشد. همچنین مشخص شد که لوتئولین بیان Fas را برای القای آپوپتوز در سلول‌های کبدی انسان با آغاز تخریب STAT3، تنظیم‌کننده منفی رونویسی fas، افزایش می‌دهد. لوتئولین همچنین مسیر آپوپتوز خود را با القای آسیب DNA و فعال کردن p53 فعال می کند. این با مهار توپوایزومراز DNA به دست می آید. علاوه بر این، لوتئولین باعث فعال‌سازی پایدار JNK می‌شود، که ممکن است مسیر آپوپتوز را تقویت کند، احتمالاً از طریق مدولاسیون BAD یا p53. فعال‌سازی p53 مبتنی بر JNK منجر به بیان رونویسی Bax می‌شود که آپوپتوز را تسهیل می‌کند. فعال شدن JNK منجر به جابجایی میتوکندری Bax و Bak برای شروع مسیر آپوپتوز ذاتی می شود.

سرکوب سیگنال بقای سلول

از سوی دیگر، لوتئولین مسیرهای بقای سلولی را سرکوب می کند تا آستانه آپوپتوز را کاهش دهد. همانطور که در بالا مورد بحث قرار گرفت، لوتئولین مسیرهای حامی بقا مانند PI3K/Akt، NF-kB و MAPKs را در سلول‌های سرطانی مهار می‌کند، که ممکن است فقدان فاکتورهای رشد را تقلید کند که مسیرهای سیگنال دهی ناشی از فاکتور رشد را مسدود می‌کند. با سرکوب مسیرهای بقای سلولی با واسطه گیرنده مرگ، NF-kB آپوپتوز ناشی از لیگاندهای همزاد TNFα یا TRAIL را افزایش می دهد. TNFα از طریق بقا و تکثیر سلولی با واسطه NF-kB نقش مهمی در سرطان زایی مرتبط با التهاب ایفا می کند. مسدود کردن NF-kB با لوتئولین تعادل بقای سلولی و مرگ سلولی را به سمت مرگ تغییر می‌دهد و TNFα را از یک پروموتور تومور به یک سرکوب‌کننده تومور تبدیل می‌کند. TRAIL ممکن است تکثیر و متاستاز را در سلول های سرطانی مقاوم به TRAIL از طریق مکانیسمی شامل NF-kB ترویج کند. بنابراین، مهار NF-kB توسط لوتئولین ممکن است سلول‌های سرطانی را نسبت به آپوپتوز ناشی از TRAIL حساس کند و از اثرات مضر TRAIL جلوگیری کند. لوتئولین همچنین با مهار مهارکننده های آپوپتوز و اعضای خانواده ضد آپوپتوز Bcl2، بقای سلولی را سرکوب می کند. مشخص شد که لوتئولین فعالیت PKC را مهار می کند و در نتیجه باعث کاهش سطح پروتئین XIAP از طریق ubiquitination و تخریب پروتئازومی این پروتئین ضد آپوپتوز می شود. XIAP کاهش یافته سلول های سرطانی را نسبت به آپوپتوز ناشی از TRAIL حساس می کند. لوتئولین علاوه بر افزایش پروتئین Bax، سطح Bcl-XL را در سلول های سرطان کبد کاهش می دهد که نسبت Bax/Bcl-XL را افزایش می دهد و آستانه آپوپتوز را کاهش می دهد. علاوه بر این، آپوپتوز ناشی از لوتئولین در سلول های سرطانی پروستات و پستان با توانایی آن در مهار سنتاز اسید چرب (FAS)، یک آنزیم کلیدی لیپوژنیک که در بسیاری از سرطان های انسانی بیش از حد بیان می شود، مرتبط است. اگرچه مکانیسم در حال حاضر نامشخص است، مهار FAS باعث القای آپوپتوز در سلول های سرطانی می شود.

ضد رگ زایی

به دلیل کمبود تغذیه و اکسیژن کافی، تومورهای عروقی نمی توانند قطری بین 1-2 میلی متر داشته باشند. آنژیوژنز، فرآیند تولید رگ های خونی جدید، برای رشد پایدار تومور و متاستاز حیاتی است. سلول‌های تومور وقتی در یک ریزمحیط هیپوکسیک رشد می‌کنند، فاکتورهای رگ‌زایی مانند فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) و متالوپروتئازهای ماتریکس (MMPs) ترشح می‌کنند تا رگ‌زایی را آغاز کنند. لوتئولین یک مهارکننده قوی رگ زایی است. در یک مدل تومور بیگانه‌گرافت موش، لوتئولین رشد تومور و رگ‌زایی را در تومورهای خارج از خون مهار کرد. به نظر می رسد سرکوب ترشح VEGF و سیگنال دهی ناشی از VEGF مکانیسم اصلی ضد رگزایی ناشی از لوتئولین باشد. رونویسی ژن VEGF توسط فاکتور 1α القای هیپوکسی (HIF-1α) افزایش می یابد. لوتئولین می تواند بیان VEGF را با مهار HIF-1α از طریق تخریب پروتئازومی با واسطه p53 این فاکتور رونویسی سرکوب کند. علاوه بر این، لوتئولین می تواند سیگنال دهی ناشی از VEGF را در سلول های اندوتلیال سرکوب کند. لوتئولین به طور موثری فعال‌سازی گیرنده VEGF و مسیرهای کیناز PI3K/Akt و PI3K/p70S6 را مسدود کرد، که ممکن است مستقیماً ضد رگ‌زایی ناشی از لوتئولین را تقویت کند و منجر به سرکوب تکثیر و بقای سلول‌های اندوتلیال ناف انسان شود. لوتئولین همچنین ممکن است با تثبیت اسید هیالورونیک، که مانعی برای نئوواسکولاریزاسیون است، رگزایی را سرکوب کند. اسید هیالورونیک یکی از فراوان ترین اجزای ماتریکس خارج سلولی است که مانع از تشکیل و گسترش نئوواکئول می شود. هیالورونیداز اسید هیالورونیک را کاتالیز می کند تا سد را بشکند و از طریق محصول فرآوری شده رگ زایی را تقویت کند. الیگوساکاریدهای مشتق شده از اسید هیالورونیک به گیرنده CD44 در غشای سلول های اندوتلیال متصل می شوند تا تکثیر سلولی، مهاجرت و در نهایت رگزایی را القا کنند. لوتئولین یک مهارکننده قوی هیالورونیداز است و از سد نئوواسکولاریزاسیون حمایت می کند. علاوه بر این، رگزایی تومور به فعالیت MMP ها، به ویژه MMP-9 وابسته است، و مهارکننده های MMP را به یک انتخاب بالقوه برای مسدود کردن رگزایی تومور تبدیل می کند. بنابراین، یک مکانیسم اضافی از ضد یوژنز لوتئولین ممکن است توسط مهار MMP ایجاد شود. در واقع، لوتئولین یک مهارکننده قوی MMP است که بیان MMP را از طریق سرکوب NF-kB سرکوب می کند یا مستقیماً فعالیت MMP را مهار می کند.

ضد متاستاز

جدای از تقسیم و تکثیر سریع و مداوم، یکی دیگر از ویژگی های مهم و منحصر به فرد سلول های سرطانی، توانایی آنها در حمله به بافت های اطراف و مهاجرت از محل های اولیه به محل های دیستال است. این فرآیند، یعنی متاستاز، در بیش از 90 درصد مرگ و میر ناشی از سرطان در انسان نقش دارد. فرض بر این است که آبشار متاستاز از چند مرحله تشکیل شده است: تهاجم موضعی. داخل رگ به گردش خون سیستمیک؛ بقا در حین حمل و نقل، خارج سازی و ایجاد میکرومتاستازها در اندام های دور. و کلونیزاسیون متاستازهای ماکروسکوپی. اگرچه شواهد مستقیمی مبنی بر اینکه لوتئولین متاستاز سرطان را سرکوب می کند در ادبیات یافت نشده است، نتایج موجود نشان می دهد که لوتئولین این عملکرد را دارد. اول، لوتئولین تولید و ترشح سیتوکین هایی مانند TNFα و IL-6 را که می تواند مهاجرت سلول های سرطانی و متاستاز را تحریک کند، سرکوب می کند. TNFα بیان مولکول های دخیل در مهاجرت و متاستاز سلول های سرطانی را تحریک می کند، مانند مولکول چسبندگی بین سلولی-1، که می تواند توسط لوتئولین مسدود شود. IL-6 برای القای بیان MMP-1 شناخته شده است. لوتئولین به شدت تولید IL-6 و بیان MMP-1 ناشی از IL-6 را مهار می کند. دوم، لوتئولین مسیرهای مهم انتقال سیگنال را برای مهاجرت و متاستاز در سلول های سرطانی مسدود می کند. به عنوان مثال، فعال سازی EGFR با مهاجرت سلولی همراه است. لوتئولین با مسدود کردن مسیر سیگنالینگ EGFR، تهاجم و متاستاز سلولی را کاهش می دهد. لوتئولین NF-κB را که برای بیان Twist و MMP حیاتی است، مسدود می کند. پیچش یک فاکتور رونویسی است که برای انتقال اپیتلیال - مزانشیمی برای تسهیل متاستاز مهم است. MMP ها در چندین مرحله متاستاز، از جمله آزادسازی سلول های تومور منفرد از تومور اولیه، داخل رگ آنها، خارج سازی و ایجاد کانون های تومور در مکان های ثانویه نقش دارند. فعالیت چسبندگی کانونی کیناز (FAK) در سلول های سرطانی انسانی با افزایش پتانسیل تهاجمی همراه است. اثر مهاری لوتئولین بر فسفوریلاسیون FAK ممکن است به سرکوب توانایی تهاجم سلولی FAK کمک کند. در نهایت، لوتئولین به طور مستقیم از فعالیت آنزیم MMP یا هیالورونیداز برای حفظ سد نئوواسکولاریزاسیون جلوگیری می کند، که ممکن است به سرکوب متاستاز سلول های سرطانی نیز کمک کند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که لوتئولین به طور موثری از مهاجرت و تهاجم سلول های سرطانی با مسدود کردن مسیرهای MAPK/ERK و PI3K-Akt جلوگیری می کند. برای اثبات اثر ضد متاستاتیک لوتئولین، آزمایشات مربوط به متاستاز سرطان حیوانی ضروری است.

لوتئولین به عنوان یک عامل ضد سرطان یا شیمی حرفه ای

همانطور که در بالا توضیح داده شد، لوتئولین باعث مرگ سلولی آپوپتوز در سرطان های مختلف می شود، از تکثیر سلول های سرطانی جلوگیری می کند و رگ زایی تومور را سرکوب می کند. بنابراین، انتظار می رود که لوتئولین اثرات درمانی ضد سرطانی داشته باشد. با حمایت از نتایج آزمایشگاهی، آزمایش‌های in vivo بر روی موش‌های برهنه حامل تومورهای تزریقی خارجی نشان داد که لوتئولین رشد تومورهای ناشی از کارسینوم پوست انسان، هپاتوم، و سرطان تخمدان انسان یا سلول‌های سرطان ریه لوئیس موش را به شیوه‌ای وابسته به دوز سرکوب می‌کند. جالب توجه است، در سرطان پستان ناشی از 7،12-dimethylbenz(a)anthracene (DMBA) در مدل موش Wistar، لوتئولین به طور قابل توجهی از بروز تومورها جلوگیری کرد و حجم تومور را بدون تغییر وزن کل بدن حیوانات کاهش داد. مصرف طولانی مدت سمیت آشکاری در موش ها ایجاد نکرد (30 میلی گرم بر کیلوگرم، خوراکی به مدت 20 روز). متعاقبا، لوتئولین باعث ایجاد سمیت سلولی حاشیه ای در سلول های طبیعی می شود. این نتایج نشان می دهد که لوتئولین زمانی که به عنوان یک عامل ضد تومور استفاده می شود، نسبتا بی خطر است. درمان ترکیبی با داروهای مختلف ضد سرطان ممکن است ارزش درمانی عوامل ترکیبی را با اجازه دادن به استفاده از دوزهای کمتر و کمتر سمی برای دستیابی به کشتن موثرتر سلول های سرطانی بهبود بخشد. لوتئولین با سایر داروهای ضد سرطان برای خواص ضد سرطانی آن آزمایش شده است و سمیت های سلولی دارویی مختلف را در سلول های سرطانی مختلف حساس کرده است. داروهای مورد آزمایش شامل سیس پلاتین، TRAIL، TNFα و مهارکننده mTOR راپامایسین هستند. اگرچه مکانیسم این حساسیت در سلول های سرطانی مختلف یا با داروهای مختلف متفاوت است، به طور کلی تصور می شود که توسط سیگنال های بقای سلولی در سلول های سرطانی سرکوب می شود یا مسیرهای آپوپتوز را فعال می کند. سلول های سرطانی اغلب دارای مسیرهای بقای سلولی فعال مانند NF-kB و Akt هستند. درمان سرطان همچنین این مسیرها را فعال می‌کند و فعالیت آنها را در ارتباط با سلول‌های سرطانی کاهش می‌دهد. بنابراین، مهار لوتئولین از مسیرهای بقای سلولی سازنده یا ناشی از دارو، فعالیت ضد توموری حساس را ترویج می کند. علاوه بر این، لوتئولین همچنین قادر به تحریک مسیرهای آپوپتوز است. به عنوان مثال، تنظیم DRA ناشی از لوتئولین در گیرنده TRAIL به حساس شدن نه تنها سمیت سلولی ناشی از TRAIL، بلکه سایر سمیت های سلولی شیمی درمانی نیز کمک می کند. بنابراین، داده های مطالعات قبلی نشان می دهد که لوتئولین یک درمان ضد سرطان امیدوارکننده است. قبل از انجام کارآزمایی‌های بالینی، برای تعیین اثربخشی و ایمنی لوتئولین به تنهایی یا در ترکیب با سایر عوامل درمانی، به کار بالینی بیشتری نیاز است. از آنجایی که عصاره میوه هایی مانند تمشک سیاه، سیب و انگور دارای فعالیت ضد توموری است که با سرکوب بقای سلولی و تقویت مسیرهای آپوپتوز مرتبط است، تعیین اینکه آیا لوتئولین یا سایر فلاونوئیدها در فعالیت ضد توموری این میوه ها نقش دارند، جالب خواهد بود. . بر اساس مشاهدات مبنی بر اینکه لوتئولین قادر است تقریباً با تمام جنبه های سرطان زایی تداخل داشته باشد و در حیوانات و انسان ها نسبتاً ایمن است، اعتقاد بر این است که با مسدود کردن تغییر شکل سلولی، مهار رشد تومور و کشتن تومور، یک عامل بالقوه شیمیایی پیشگیری کننده در برابر سرطان است. سلول ها. استفاده از لوتئولین برای سرکوب التهاب مزمن ممکن است به طور بالقوه از سرطان زایی مرتبط با التهاب جلوگیری کند. در یک مدل فیبروسارکوم ناشی از 20 متیل کولانایرن با استفاده از موش های آلبینو سوئیسی، لوتئولین رژیم غذایی به طور قابل توجهی بیماری نئوپلاستیک را که با کاهش پراکسیدهای لیپیدی و سیتوکروم P450، افزایش فعالیت GST و سرکوب سنتز DNA همراه است، سرکوب کرد. در یک مدل موشی دو مرحله‌ای سرطان‌زایی پوست، استفاده موضعی از لوتئولین قبل از درمان با 12-تترادکانوئیل فوروبورون-13-استات (TPA) در پوست موش ناشی از دی متیل بنزوئیک اسید (DMBA) منجر به کاهش قابل توجهی در بروز و تعدد تومور شد. با مهار پاسخ التهابی و پاکسازی رادیکال‌های فعال اکسیژن همراه است. در یک مدل سرطان زایی روده بزرگ ناشی از 1،2-دی متیل هیدرازین (DMH)، لوتئولین (0.1، 0.2، یا 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن در دوز روزانه) به طور قابل توجهی بروز سرطان روده بزرگ را در هنگام تجویز یا در مرحله شروع کاهش داد پس از شروع نتایج حاکی از آن است که لوتئولین دارای اثرات شیمیایی پیشگیری کننده و ضد سرطان در ترکیب با اثرات آنتی پراکسیدی و آنتی اکسیدانی آن در برابر سرطان روده بزرگ است. مطالعات اپیدمیولوژیک نشان می دهد که دریافت فلاونوئیدها در رژیم غذایی با خطر ابتلا به سرطان ریه، پروستات، معده و سینه در انسان ارتباط معکوس دارد. با این حال، داده های اپیدمیولوژیک کمی برای بررسی نقش لوتئولین در پیشگیری از سرطان وجود دارد. یک مطالعه مبتنی بر جمعیت اخیر در مورد مصرف فلاونوئیدهای رژیمی و بروز سرطان تخمدان اپیتلیال در بین 66940 زن کاهش قابل توجهی (34٪) را نشان داد (RR = 0.66، 95% CI = 0.49-0.91، p-trend = 0.01). شواهد نشان می دهد که مصرف لوتئولین در رژیم غذایی ممکن است خطر ابتلا به سرطان تخمدان را کاهش دهد، اگرچه مطالعات آینده نگر بیشتری مورد نیاز است. مشخص شد که مصرف رژیم غذایی فلاونول ها و فلاون ها با خطر ابتلا به سرطان ریه ارتباط معکوس دارد. با این حال، به دلیل بسیاری از عوامل مخدوش کننده، پتانسیل پیشگیری کننده لوتئولین برای سرطان ریه هنوز نامشخص است. لازم به ذکر است که ترکیبات زیست فعال مخلوط، مانند فلاونوئیدهای مختلف که در غذاها وجود دارند، می توانند بر اثرات بیولوژیکی یکدیگر تأثیر بگذارند. تفاوت در سبک زندگی در مطالعه ممکن است بر نتایج تأثیر بگذارد. علاوه بر این، تغییرات در مطالعات اپیدمیولوژیک، از جمله تفاوت در طراحی پرسشنامه، پایگاه‌های اطلاعاتی فلاونوئیدهای غذایی، و روش‌های تجزیه و تحلیل داده‌ها، ممکن است به طور قابل توجهی بر نتایج مطالعات مختلف تأثیر بگذارد. بنابراین، هنگام تفسیر نتایج مطالعات اپیدمیولوژیک باید احتیاط کرد. با این حال، مطالعات آینده‌نگر بیشتری در حیوانات و انسان‌ها برای آزمایش اثرات لوتئولین بر پیشگیری از سرطان انجام می‌شود.

نتیجه گیری و چشم انداز

نتایج به‌دست‌آمده نشان می‌دهد که لوتئولین دارای خواص مفید بسیاری از جمله یک عامل ضد التهابی و ضد توموری است. مکانیسم های زیربنایی این خواص به طور کامل شناخته نشده است، اما تا حدی با خواص ردوکس و تنظیم استروژن لوتئولین توضیح داده شده است. تعیین مکانیسم سمیت سلولی انتخابی لوتئولین در سرطان اما نه سلول های طبیعی، جالب و مهم است. واضح است که مکانیسم‌های مختلفی برای تعدیل مسیرهای سیگنال‌دهی سلولی در سلول‌های طبیعی و سلول‌های سرطانی بدخیم وجود دارد. به عنوان مثال، لوتئولین JNK را در ماکروفاژها سرکوب می کند، در حالی که این کیناز را در سلول های سرطانی فعال می کند. علاوه بر این، لوتئولین NF-kB را با مهار فعال سازی IKK در طول التهاب در سلول های اپیتلیال و ماکروفاژها سرکوب می کند. با این حال، در سلول های سرطانی، سرکوب NF-kB توسط لوتئولین به نظر یک رویداد هسته ای است. باید مشخص شود که آیا مکانیسم های متمایز توسط تفاوت در بافت سلولی هدایت می شوند یا خیر. از آنجایی که لوتئولین NF-kB را در سلول‌های سرطان ریه مهار می‌کند و با اثرات پرواکسیدانی آن مرتبط است، تعیین اینکه آیا مکانیسم‌های مختلف سرکوب NF-kB به وضعیت ردوکس سلول یا عملکرد لوتئولین برای تنظیم ردوکس بستگی دارد جالب خواهد بود. واکنش ها درک مکانیسم ها بدون شک استفاده از لوتئولین را در پیشگیری و درمان سرطان تسهیل می کند. در نهایت، اگرچه نسبتاً بی خطر است، اما لوتئولین (2٪ در رژیم غذایی) کولیت ناشی از مواد شیمیایی را در موش ها بدتر می کند. تحقیقات بیشتری برای بررسی ایمنی لوتئولین در دوزهای موثر برای پیشگیری و درمان سرطان در انسان مورد نیاز است.

: برچسب ها

فهرست ادبیات مورد استفاده:

1. هاربورن جی بی، ویلیامز کالیفرنیا. پیشرفت در تحقیقات فلاونوئید از سال 1992. فیتوشیمی. 2000؛ 55:481-504. PubMed

Birt DF, Hendrich S, Wang W. عوامل غذایی در پیشگیری از سرطان: فلاونوئیدها و ایزوفلاونوئیدها. فارماکول. آنجا 2001؛ 90: 157-177. PubMed

Neuhouser ML. فلاونوئیدهای غذایی و خطر سرطان: شواهدی از مطالعات جمعیت انسانی Nutr. سرطان. 2004؛ 50: 1-7. PubMed

راس جی، کاسم سی ام. فلاونوئیدهای رژیمی: فراهمی زیستی، اثرات متابولیک و ایمنی. آنو. کشیش Nutr. 2002؛ 22:19-34. PubMed

Mencherini T، Picerno P، Scesa C، Aquino R. Triterpene، آنتی اکسیدان، و ترکیبات ضد میکروبی از Melissa officinalis. جی. نات. تولید 2007؛ 70: 1889-1894. PubMed

Wruck CJ، Claussen M، Fuhrmann G، Romer L، Schulz A، Pufe T، Waetzig V، Peipp M، Herdegen T، Gotz ME. لوتئولین از طریق یک مسیر Keap1-Nrf2-ARE وابسته به ERK از سلول های PC12 و C6 موش در برابر سمیت ناشی از MPP+ محافظت می کند. J. انتقال عصبی. تامین 2007؛ 72:57-67. PubMed

Robak J, Shridi F, Wolbis M, Krolikowska M. غربالگری تأثیر فلاونوئیدها بر فعالیت لیپوکسیژناز و سیکلواکسیژناز و همچنین بر اکسیداسیون لیپید غیر آنزیمی. پول J. Pharmacol. فارم. 1988؛ 40:451-458.