Cиндром кошачьего крика (синдром Лежена) представляет собой редкое хромосомное заболевание, при котором у больных наблюдается дефект в строении пятой хромосомы.

Данный дефект сопровождается множественными аномалиями развития различных органов и тканей. В большинстве случаев дети с данным заболеванием страдают от тяжелых осложнений.

Распространенность синдрома Лежена варьирует в широких пределах. По различным данным она составляет от 0,00002 до 0,00004%, то есть 1 случай на 25 – 60 тысяч новорожденных. Четкой зависимости от страны, национальности или климатических факторов не выявлено. Отмечено, что девочки болеют несколько чаще (пропорция составляет приблизительно 1:1,25).

По сравнению со многими другими генетическими заболеваниями синдром кошачьего крика имеет не такой плохой прогноз. При отсутствии серьезных осложнений и хорошем уходе дети иногда доживают до взрослого возраста. Тем не менее, нормальное психическое и интеллектуальное развитие детей с данным диагнозом полностью исключено.

Интересные факты
Синдром кошачьего крика был описан впервые в 1963 году французским генетиком Джеромом Леженом. В честь него и было дано другое название этой патологии, однако оно используется реже.
Данное заболевание характеризуется набором типичных симптомов, которые иногда позволяют провести предварительную диагностику непосредственно после рождения.
Свое название синдром получил из-за характерного крика ребенка (высокий, пронзительный плач), который напоминает мяуканье кошки. Этот симптом объясняется дефектом в развитии гортанных хрящей.
В отличие от других хромосомных заболеваний (синдром Дауна, Тернера, эдвардса и др.) при синдроме кошачьего крика у больного наблюдается нормальное число хромосом. Отсутствует лишь небольшая часть пятой хромосомы, которая и вызывает заболевание.
Причины генетической патологии
Синдром кошачьего крика относится к группе хромосомных заболеваний. Это означает, что основной и единственной причиной появления этой патологии является нарушение строения хромосом в геноме ребенка.

Геном представляет собой совокупность генетической информации какого-либо организма. У человека он представлен 23 парами молекул днк. Эти молекулы состоят из сцепленных друг с другом нуклеиновых оснований (нуклеотидов). Отдельный участок молекулы ДНК называется геном. Это своеобразная информационная матрица, по которой клетки могут производить новые химические соединения. В большинстве случаев гены кодируют разнообразные белки. При различных дефектах молекул ДНК происходит следующий процесс. Из-за нарушения структуры определенного гена клетки становятся неспособными производить какое-либо химическое соединение. Белки, которые производятся по закодированной информации, получаются дефектными либо не производятся вовсе. Это и является причиной появления определенных симптомов на уровне организма в целом.

При хромосомных заболеваниях данный патологический процесс выражен в большей степени. Дело в том, что хромосома представляет собой целую молекулу ДНК, которая упакована для более удобного хранения в ядре клетки. Набор из 23 пар молекул имеется практически во всех клетках организма. Если повреждена целая хромосома (либо нарушено нормальное количество хромосом в геноме), возникают хромосомные заболевания.

При синдроме кошачьего крика, как уже говорилось выше, дефект локализуется на уровне пятой хромосомы. Это означает, что данная хромосома является дефектной во всех клетках организма. Проблема заключается в отсутствии у хромосомы так называемого короткого плеча – небольшого фрагмента, на котором, однако, располагаются сотни генов. К появлению у ребенка аномалий, характерных для синдрома кошачьего крика, приводит отсутствие всего нескольких из них (гены CTNND2, SEMA5A и TERT). Такое утрачивание некоторого участка ДНК в генетике называется делецией.

Существует несколько видов мутаций, при которых развивается данное заболевание:
Полное отсутствие короткого плеча. При полном отсутствии короткого плеча теряется приблизительно четверть генетической информации, которую кодирует пятая хромосома. Это наиболее частый и наиболее тяжелый вариант заболевания. Помимо генов, которые обуславливают развитие синдрома Лежена, теряется еще несколько важных участков молекулы. Это предрасполагает к более серьезным и многочисленным врожденным аномалиям.
Укорочение короткого плеча. При укорочении плеча теряется лишь часть генетической информации, которая была ближе к концу молекулы (от трети до половины плеча). Если при этом происходит делеция участка 5р12.2 – 5р12.3, на котором расположены ключевые гены, то у ребенка развивается синдром кошачьего крика. В таких случаях наблюдается меньше пороков развития, чем при отсутствии всего плеча (утрачено меньше генетической информации).
Формирование кольцевой хромосомы. Так называемая кольцевая хромосома представляет собой сцепление двух плечей одной и той же хромосомы (длинного и короткого). В результате этого молекула принимает форму кольца. Данная аномалия предусматривает делецию небольшого конечного участка. Если при этом теряются ключевые гены, развивается болезнь.
Мозаичная форма синдрома. Мозаичная форма синдрома является обычно наиболее легким вариантом, но встречается крайне редко. Во всех трех предыдущих случаях дефектную молекулу ДНК ребенок получал от одного из родителей. При мозаичной же форме геном изначально был нормальным. Так называемая зигота (клетка, получившаяся при слиянии сперматозоида и яйцеклетки), имела полноценные пятые хромосомы. Проблема произошла в процессе роста зародыша. При делении хромосом короткое плечо было потеряно (не разделилось между двумя дочерними клетками). Таким образом, часть клеток (обычно большая часть) в будущем будут иметь нормальный геном, а небольшая часть – геном, характерный для синдрома Лежена. Тяжесть патологии при этом будет умеренной, и у детей будет меньше пороков развития (дефекты одних клеток отчасти компенсируются усиленным делением других). Такие дети не бывают нормальными в полном смысле этого слова. Как правило, задержка умственного развития все равно имеет место. Однако отклонений в физическом развитии и тяжелых врожденных пороков внутренних органов обычно не наблюдается.

Синдром кошачьего крика диагностируется при любом из вышеперечисленных вариантов нарушений. Характерные симптомы, о которых будет сказано далее, являются следствием деления клеток с дефектным геномом. Эти клетки делятся медленнее, так как часть необходимых химических соединений попросту отсутствует. Это отчасти объясняет низкую массу новорожденных с синдромом Лежена.

Дефектную пятую хромосому, содержащую целых 6% всей генетической информации, ребенок обычно получает от одного из родителей (кроме мозаичного варианта болезни). Причин у первичного образования этого дефекта может быть очень много, но ни одну из них нельзя назвать главной. По сути, речь идет о совокупности внешних факторов, которые способны повредить половые клетки родителей либо повлиять на процесс деления зиготы в самом начале беременности. Они идентичны для всех хромосомных и генетических патологий.

Факторами, которые могут привести к повреждению пятой хромосомы, являются:
Возраст матери. С возрастом матери риск хромосомной патологии у ребенка постепенно повышается. Эта закономерность наблюдается при всех заболеваниях данной группы. Для синдрома кошачьего крика такая зависимость очень слабая. Значительное повышение риска происходит только после 40 – 45 лет. Однозначного объяснения, почему это происходит, пока не найдено. Возможно, геном яйцеклеток повреждается в ходе воздействия эндокринной и нервной систем, которые регулируют большинство процессов в организме. Аналогичной зависимости риска от возраста отца не наблюдается.
Курение.
курение, особенно в подростковом возрасте, когда активно развивается половая система, может стать причиной хромосомных перестроек. Никотин и смолы, содержащиеся в сигаретном дыме, запускают в организме целый ряд биохимических реакций, которые могут привести к формированию гамет (половых клеток) с определенными аномалиями. В перспективе, если именно эта клетка образует зиготу, у плода будет хромосомное заболевание.
Алкоголь. Механизм действия алкоголя похож на таковой при курении. Разница заключается в том, что алкоголь в большей степени затрагивает биохимические процессы в печени. Это отражается на составе крови, эндокринной системе. Риск хромосомных нарушений повышается.
Влияние медикаментов. Многие медикаменты, применяемые в современной медицине, могут оказывать токсическое действие на репродуктивную систему. В связи с этим самостоятельный прием большинства препаратов может привести, в том числе, к хромосомным нарушениям в будущем. Отдельно следует рассматривать употребление определенных медикаментов в первом триместре беременности (многие из них попросту запрещены). Это повышает риск мозаичного варианта синдрома Лежена. Регулярное употребление наркотических препаратов влияет на репродуктивную систему в наибольшей степени.
Инфекции при беременности. Ряд инфекций (вирусыиз семейства герпес, цитомегаловирус и др.) могут в период беременности повлиять на деление клеток плода. В связи с этим следует своевременно обращаться к врачу, диагностировать и лечить такие патологии.
Радиация. Радиация представляет собой ионизирующее излучение. Это поток мельчайших частиц, которые способны проникать сквозь ткани организма. Облучение области половых органов нередко ведет к нарушению структуры молекул ДНК, что в будущем может стать причиной развития хромосомного заболевания у ребенка.
Неблагоприятные условия среды. Замечено, что в областях с неблагоприятными экологическими условиями (области активной добычи полезных ископаемых, области захоронения химических отходов и т. п.) частота рождения детей с хромосомными нарушениями несколько выше. Это объясняется тем, что в данных зонах встречаются сильные токсические вещества, с которыми большинство людей не сталкиваются в повседневной жизни. Их воздействие может отразиться на делении половых клеток.

Все эти факторы отчасти предрасполагают к появлению детей с синдромом Лежена, однако истинные причины этой патологии пока неизвестны. Дефектная пятая хромосома встречается и у детей, родители которых никогда не подвергались воздействию вышеперечисленных факторов.
Как выглядят новорожденные с синдромом кошачьего крика?
Несмотря на низкую распространенность данного заболевания, врачи быстро определили круг симптомов и аномалий развития, которые характерны для него. Большинство из них можно заметить прямо в момент рождения. Оценивать при этом стоит не каждое нарушение по отдельности (так как они могут встречаться и при других врожденных патологиях), а совокупность и сочетание различных симптомов.

Наиболее типичными проявлениями болезни непосредственно после рождения являются:
характерный плач ребенка;
изменение формы головы;
характерная форма глаз;
характерная форма ушных раковин;
недоразвитие нижней челюсти;
низкий вес тела;
дефекты развития пальцев;
косолапость.
Характерный плач ребенка
Как уже говорилось выше, наиболее характерным симптомом при синдроме Лежена является характерный плач ребенка. Его слышно уже в первые дни после рождения, так как дефект гортани формируется при внутриутробном развитии. Крик слышен на более высоких тонах, чем у обычных детей и, по описанию многих педиатров и родителей, напоминает мяуканье голодного котенка.

Причиной такого плача являются следующие дефекты гортанных хрящей:
уменьшение надгортанника;
сужение дыхательных путей в области надгортанника;
размягчение хрящевой ткани;
складки на слизистой оболочке, выстилающей хрящи гортани.

Поскольку именно в этой области располагаются голосовые связки, происходит и изменение тембра голоса. Симптом присущ большинству новорожденных с синдромом кошачьего крика. Примерно в 10 – 15% случаев его не распознает врач, либо он попросту отсутствует (дефект гортани не так сильно выражен и не ведет к изменению плача). В отличие от других нарушений, о которых пойдет речь далее, именно «кошачий крик» является симптомом, характерным только для синдрома Лежена. При других хромосомных заболеваниях похожие изменения хрящевой ткани наблюдаются исключительно редко.

Изменение формы головы
Изменение формы черепа характерно для большинства хромосомных заболеваний. При синдроме кошачьего крика подобные нарушения внутриутробного развития наблюдаются более чем у 85% новорожденных. Самым распространенным изменением является микроцефалия. Так называется общее уменьшение черепа в размерах. Голова новорожденного становится маленькой и несколько вытянутой в продольном направлении. В некоторых случаях заметить данный симптом сразу не удается. Для подтверждения проводят краниометрию. Она представляет собой измерение основных размеров черепа. Если продольный размер (от затылка до переносицы) увеличен по отношению к поперечному (между выступами теменных костей), говорят о долихоцефалии. Она также характерна для синдрома Лежена. Данный симптом может быть вариантом нормы, поэтому на него обращают внимание именно при сопутствующей микроцефалии.

Микроцефалия у новорожденного всегда сопровождается прогрессирующей умственной отсталостью в будущем, однако степень задержки в развитии не всегда соответствует тяжести деформации черепа.

Характерная форма глаз
Аномальная форма и расположение глаз также являются распространенным признаком хромосомных заболеваний. Отчасти они обусловлены неправильным развитием черепных костей, о котором говорилось выше. Большая часть этих симптомов характерна также для синдрома Дауна.

Со стороны глаз существуют 4 основных признака синдрома Лежена:
Антимонголоидный разрез глаз. Данный симптом отличает синдром кошачьего крика от многих других хромосомных нарушений (в том числе от синдрома Дауна), но встречается он не у всех новорожденных. При антимонголоидном разрезе глазные щели идут под небольшим углом (от переносицы вбок и вниз). Внутренний угол всегда будет расположен выше, чем наружный. Таким образом, если приглядеться, то можно увидеть на лице ребенка треугольник, вершиной которому будет переносица, боковыми гранями – диагонально расположенные глаза, а основанием будет кончик носа. При монголоидном разрезе наблюдается обратное – внешние углы всегда будут расположены выше, чем внутренние.
Косоглазие. Страбизмом (косоглазием) называют нарушение симметричности роговиц по отношению к краям и углам век. Из-за этого ребенок не может сфокусировать свое зрение в полной мере на определенном предмете, и, как правило, зрение у таких детей значительно снижается. Выделяют различные формы косоглазия. Оно может быть вертикальным (когда отклонение зрительных осей происходит или кверху или книзу) или горизонтальным (сходящееся или расходящееся косоглазие). Существует также монокулярный и альтернирующий страбизм. При первом косит только один глаз, и ребенок его никогда не использует. Альтернирующая форма характеризуется попеременным косоглазием, когда ребенок смотрит по очереди то одним, то другим глазом. Причинами косоглазия у детей с синдромом Лежена является недоразвитие мышечной ткани вокруг глазного яблока либо аномалии развития нервной системы (движения глаз регулируются черепными нервами).
Глазной гипертелоризм. Гипертелоризмом в целом называют увеличение расстояния между двумя парными органами. При синдроме кошачьего крика наиболее характерен глазной гипертелоризм, когда у новорожденного наблюдают слишком широкую посадку глаз. Расстояние измеряют как между внутренними углами глазных щелей, так и между зрачками. Данный симптом может встречаться и при других хромосомных болезнях.
Эпикантус. Эпикантус – это особая складка кожи у внутреннего угла глаза. В норме она, в большинстве случаев, встречается у представителей монголоидной расы. Эпикантус является приспособительным аппаратом для этих народов, защищающим их глаза от пыли и ветра. Однако для детей с синдромом кошачьего крика это врожденный и по большей части косметический дефект. Заметить его можно лишь при тщательном осмотре глазной щели. Сочетание эпикантуса с антимонголоидным разрезом глаз – достаточно редкое явление, которое с высокой вероятностью говорит именно о синдроме кошачьего крика.
Характерная форма ушных раковин
Дефекты в развитии ушной раковины у новорожденных с синдромом Лежена выражаются в их аномальной форме и расположении. Чаще всего речь идет о птозе. Данный термин обозначает опускание какого-либо органа по сравнению с нормой. Птоз ушей встречается и при других хромосомных заболеваниях.

Форма ушей может быть изменена по-разному. Обычно имеет место недоразвитие хрящей, которые образуют ушную раковину. Из-за этого ухо кажется меньше по размеру, а слуховой проход может быть сильно сужен. Иногда на коже вокруг ушной раковины можно заметить небольшие уплотненные узелки.

Недоразвитие нижней челюсти
Недоразвитие нижней челюсти называется также микрогенией или микрогнатией. При синдроме кошачьего крика она является довольно распространенным симптомом. Из-за хромосомного дефекта кость, образующая нижнюю челюсть, за время беременности не достигает необходимых размеров. В результате этого у новорожденного подбородок несколько втянут по отношению к верхней челюсти.

Различают две формы микрогнатии:
Двусторонняя микрогнатия. Данный вариант является наиболее распространенным. Недоразвиты при нем обе ветви нижней челюсти. Из-за этого кость уменьшена, но сохраняет симметричность. Между рядами зубов образуется достаточно широкий просвет (до 1 – 1,5 см). Иногда это сильно мешает ребенку закрыть рот.
Односторонняя микрогнатия. В данном случае имеет место недоразвитие только одной из ветвей нижней челюсти. Подбородок несколько втянут, но лицо не симметрично. Зазор между зубами проходит наискосок. Данная форма микрогнатии встречается редко.

В целом недоразвитие нижней челюсти встречается относительно часто и не всегда является признаком хромосомного заболевания. Поэтому в процессе предварительного осмотра ребенка микрогнатия не говорит однозначно о патологии, а является лишь поводом для более внимательного осмотра малыша на предмет других аномалий.

Микрогнатия представляет серьезную проблему для врачей и родителей уже с первых дней после рождения. Дети с синдромом кошачьего крика, которые и так рождаются обычно с пониженной массой тела, испытывают трудности в питании. Из-за деформированной нижней челюсти они не могут нормально сомкнуть губы вокруг соска матери. Сосательный рефлекс нарушен, что может сделать грудное вскармлевание попросту невозможным.

Низкий вес тела
Низкая масса тела встречается более чем у 90% новорожденных с синдромом Лежена. Она объясняется серьезной задержкой в развитии органов и тканей. В последние недели перед рождением плод набирает массу. При данном заболевании этого обычно не происходит. Средний вес ребенка с данным заболеванием не превышает 2500 г. При этом срок беременности может быть нормальным (ребенок доношен).

Встречаются и случаи, когда ребенок рождается недоношенным, раньше срока. Тогда масса тела будет снижена еще больше. Кроме того, у таких детей чаще встречаются другие аномалии и пороки развития внутренних органов. Это предрасполагает к осложнениям и ухудшает прогноз на будущее. Сниженная масса тела (особенно при наличии других признаков синдрома кошачьего крика) всегда говорит о необходимости повышенного внимания и квалифицированного ухода за ребенком.

Дефекты развития пальцев
Дефекты развития пальцев у детей с хромосомными патологиями встречаются достаточно часто. Обычно речь идет о так называемой синдактилии. При этом на руках или на ногах новорожденного происходит сращение пальцев. Пальцы могут быть соединены лишь кожной перепонкой, которую легко рассечь в ходе хирургического вмешательства. Тогда исправление врожденного дефекта не представляет особых трудностей. Если же речь идет о сращении костной ткани, то дефект является куда более серьезным. Внешне синдактилия будет выглядеть как утолщенный палец (порой даже с одной ногтевой пластинкой). Такой серьезный дефект исправить куда сложнее.

Другим возможным дефектом развития пальцев является так называемая клинодактилия. При ней у ребенка наблюдается искривление пальцев в суставах. Если расправить кисть новорожденного, некоторые пальцы не ложатся параллельно с остальными. Встречается и частичный поворот пальца вокруг своей оси. Сгибание при этом может оказаться невозможным. Клинодактилия встречается как на одной, так и на обеих руках и затрагивает обычно безымянный палец и мизинец. На ногах данный симптом заметить сложнее из-за меньшего размера пальцев. Этот порок развития может быть исправлен в будущем хирургическим путем.

Независимо от вида клинодактилии или синдактилии эти признаки обычно являются лишь косметическим дефектом и не представляют серьезных проблем для здоровья в целом.

Косолапость
Косолапость является следствием порока развития костей и суставов нижней конечности. Это изменение, которое характеризуется сильным отклонением внутрь стопы по отношению к продольной линии голени. В перспективе у детей с таким дефектом могут быть проблемы с хождением на двух ногах (они позже начинают ходить). Данный симптом не является специфическим для синдрома кошачьего крика и может встречаться при многих других заболеваниях.

Анализ вышеперечисленных симптомов делается сразу после рождения ребенка. Если была проведена соответствующая диагностика в период беременности, и врачи знают о хромосомной мутации, то данные симптомы позволяют оценить тяжесть пороков развития. Если же пренатальная диагностика (диагностика до рождения) не делалась, то все эти признаки помогают заподозрить правильный диагноз. Оценивают ребенка обычно по совокупности всех симптомов. Наибольшее диагностическое значение имеет характерный плач и изменение формы глаз.

Как выглядят дети с синдромом кошачьего крика?
Поскольку выживаемость детей с синдромом кошачьего крика достаточно высока, следует знать, что ждет родителей по мере роста и развития их ребенка. В большинстве случаев дети с данной патологией развиваются значительно медленнее своих сверстников. Многие врожденные дефекты развития ведут к ряду характерных трудностей, с которыми сталкиваются такие пациенты.

Характерными симптомами и проявлениями синдрома кошачьего крика в детском возрасте являются:
отставание в умственном развитии;
пониженный мышечный тонус;
нарушение координации движений;
запоры;
лунообразное лицо;
короткая шея;
лабильность поведения;
проблемы со зрением.
Отставание в умственном развитии
Отставание в умственном развитии становится заметным в первые годы жизни. При отсутствии серьезных аномалий в развитии внутренних органов оно становится основным симптомом. Дети с синдромом кошачьего крика прогрессируют в развитии, но сильно отстают от сверстников. Они испытывают проблемы с речевыми навыками, способность к обучению сильно снижена. В большинстве случаев наблюдаются серьезная задержка самоидентификации (когда ребенок продолжает говорить о себе в третьем лице долгое время). В тех редких случаях, когда дети доживают до школьного возраста (примерно 12 – 15% пациентов), их умственное развитие не позволяет осваивать обычную программу. Рекомендуется обучение на дому или в специальных школах, где методика построена на механическом запоминании и повторении базовых навыков.

Пониженный мышечный тонус
Пониженный мышечный тонус является следствием проблем в развитии нервной системы. Иногда имеет место и недоразвитие определенных мышц. В раннем детском возрасте может быть нарушен сосательный рефлекс (ребенок устает и не может долго есть). Несколько позднее могут отмечаться нарушения осанки (дети не могут долго держать спину ровной). Занятия по обучению ходьбой быстро утомляют малышей. В школьном возрасте мышцы ослаблены, и дети не могут выполнять тяжелую работу.

Нарушение координации движений
Нарушение координации обусловлено недоразвитием мозжечка. Данный отдел расположен в затылочной части мозга, которая у детей с синдромом Лежена развита плохо (из-за микроцефалии). Объем черепной коробки снижен. Таким образом, мозжечок не может нормально выполнять свои функции и координировать движения. Ребенок плохо ходит, плохо держит равновесие, часто падает. Подобные проблемы наблюдаются не у всех детей, их тяжесть зависит от степени недоразвития нервной ткани мозжечка.

Запоры
Запоры могут появиться в первые месяцы после рождения либо в возрасте нескольких лет. Чаще всего они связаны с аномально суженными областями пищеварительного тракта. Кроме того, нарушается нервная регуляция тонуса кишечника. Другими словами, отсутствуют нормальные волны сокращения, проталкивающие каловые массы по кишечнику.

Лунообразное лицо
Лунообразное овальное лицо является следствием долихоцефалии и аномалий развития черепа. Кости лицевого черепа больше, нежели мозговая коробка. Это создает характерный внешний вид. Он присутствует у большинства пациентов как в детском, так и во взрослом возрасте.

Короткая шея
Короткая шея может быть плохо заметна при рождении. В первые месяцы и годы жизни этот порок развития становится все более явным. Дети не могут повернуть голову под таким же углом, как здоровые люди. Это объясняется недоразвитием шейных позвонков и хрящевой ткани между ними.

Эмоциональная лабильность
Эмоциональная лабильность выражается в основном в частых сменах настроения. Дети могут быстро менять плач на смех, даже без видимых и понятных причин. Данные нарушения объясняются пороками развития нервной системы. Кроме того, в детских коллективах больные могут проявлять агрессию, чрезмерную активность. В связи с этим рекомендуется отдельный, более тщательный уход за детьми с данной патологией.

Проблемы со зрением
Проблемы со зрением возникают в первые годы жизни из-за нарушений в развитии органа зрения. Чаще всего детям уже в 2 – 3 года требуются очки. Учитывая низкую обучаемость и непредсказуемость поведения в этот период, от ношения очков родители обычно отказываются.

Часть этих симптомов сразу бросается в глаза. Антимонголоидный разрез глаз, их широкая посадка и опущенные уши, которые отмечались при рождении, по мере роста становятся все более заметными. Большинство людей даже при первом взгляде на такого ребенка быстро найдут у него несколько отличий от нормальных детей. Тем не менее, специфических внешних признаков, которые однозначно указывали бы, что ребенок родился именно с синдромом кошачьего крика (а не с другим хромосомным нарушением), не существует.
Как выглядят взрослые с синдромом кошачьего крика?
Как уже говорилось выше, при синдроме Лежена у пациентов есть шансы дожить до взрослого возраста. Описаны единичные случаи, когда больные умирали в возрасте 40 – 50 лет. К сожалению, их количество слишком низкое, чтобы говорить о каких-либо симптомах или внешних признаках болезни, которые были бы характерны для таких пациентов.

В возрасте 18 – 25 лет, до которого доживает менее 5% детей, на первый план выходит отставание в умственном развитии. Больной не может выполнять какую-либо работу. При мозаичной форме болезни способность к обучению несколько лучше. У таких пациентов есть шанс быть интегрированными в общество. Внешность больных характеризуется теми же врожденными нарушениями, которые были описаны при рождении. Иногда наблюдается ускоренное старение кожи.

Диагностика генетической патологии
Диагностика любой генетической патологии (в том числе и синдрома кошачьего крика) проходит два этапа. На первом этапе врачи проводят общее обследование пациенток с целью выявить тех женщин, у которых повышен риск рождения ребенка с хромосомными заболеваниями. Второй этап проводится с целью подтверждения конкретного диагноза. Оба этапа, как правило, проводятся в специализированных учреждениях – центрах пренатальной диагностики. Пренатальная диагностика - это комплекс профилактических исследований, которые проводят беременным женщинам на дородовом этапе. Эти процедуры способны на раннем сроке беременности выявлять различные генетические болезни, в том числе и синдром кошачьего крика.

Существуют следующие методы диагностики синдрома кошачьего крика:
сбор анамнеза;
кариотипирование родителей;
ультразвуковое исследование;
анализ крови на плазменные маркеры;
инвазивные исследования;
диагностика на послеродовом этапе.
Сбор анамнеза
Сбор анамнеза является первой ступенью в диагностике хромосомных заболеваний. Он представляет собой обыкновенное собеседование с врачом-педиатром или генетиком. В ходе опроса врач выясняет, имеются ли в семье случаи генетических патологий, каким факторам риска были подвержены родители. Все это создает определенную картину и помогает понять, насколько вероятно рождение ребенка с хромосомной патологией. Наиболее ответственные супружеские пары проходят данный этап еще до момента зачатия. В определенных случаях (при серьезном риске рождения больных детей) врач может не советовать заводить ребенка. Тем не менее, данный совет является лишь рекомендацией, которая ни к чему не обязывает.

Кариотипирование родителей
Если врач посчитал, что риск хромосомной аномалии выше, чем в среднем по земному шару (имеются факторы риска), то он назначает кариотипирование родителей. Данный анализ представляет собой обыкновенное взятие крови. После этого из полученного материала выделяют клетки и изучают их ядро. При специальных методах окрашивания под микроскопом становятся хорошо видны хромосомы. Их формула (46,ХХ у женщин и 46,ХY у мужчин) и называется кариотипом. Если у кого-либо из родителей имеются минимальные отклонения от нормы, шанс патологии у ребенка возрастает еще больше. На данном этапе невозможно определить, к какому именно генетическому или хромосомному нарушению имеется предрасположенность. Специфических для синдрома кошачьего крика изменений у родителей быть не может.

Ультразвуковое исследование
Ультразвуковое исследование (узи) проводится после зачатия. С помощью специального аппарата, генерирующего и улавливающего звуковые волны, врач получает изображение плода. Можно также оценить отдельно определенные анатомические структуры. При отсутствии факторов риска рекомендуется делать УЗИ трижды в течение беременности. При наличии же специальных показаний (угроза хромосомной аномалии) могут быть назначены и дополнительные сеансы.

Специфических для синдрома кошачьего крика изменений нет и на этом этапе диагностики. Даже при наличии определенных нарушений в развитии плода или в течении беременности врач не может поставить правильный диагноз. Он лишь выявляет признаки, которые говорят о нарушениях развития. Вероятность, что родившийся ребенок будет иметь какое-либо генетическое заболевание, в этом случае уже очень высока.

Наиболее распространенными неспецифическими признаками хромосомных мутаций на УЗИ являются:
увеличенная воротниковая область;
многоводие;
видимые полроки сердца;
брахицефалия или долихоцефалия;
атрезия (непроходимость) кишечника;
маловодие;
укорочение трубчатых костей.

Нередко при наличии этих симптомов плод погибает еще в утробе матери или ребенок рождается мертвым. При синдроме кошачьего крика это происходит относительно часто. Если врач на УЗИ видит серьезные пороки развития, но угрозы спонтанного прерывания беременности нет, он может разрешить сделать аборт по медицинским показаниям. В большинстве стран (по последним рекомендациям Всемирной Организации Здравоохранения) крайним сроком легального аборта является 22-я неделя беременности. Поэтому делать УЗИ обязательно до этого срока. Если принято решение оставлять ребенка, переходят к следующим этапам диагностики для определения конкретной патологии.

Анализ крови на плазменные маркеры
Плазменными маркерами хромосомных болезней называется ряд веществ, которые могут указывать на проблемы с течением беременности и развитием плода. Эти вещества обнаруживаются в крови беременной женщины, и их концентрация меняется на разных сроках беременности. Для проведения данного анализа сдается кровь. Точность исследования достаточно высока, но по его результатам нельзя определить, какое именно генетическое заболевание будет у ребенка. Помимо синдрома кошачьего крика аналогичные изменения могут наблюдаться при синдромах Дауна, Патау, Эдвардса и др.

Для оценки вероятности рождения ребенка с хромосомным заболеванием проверяют следующие маркеры:
хорионический гонадотропин;
протеин А;
эстриол;
альфа-фетопротеин.
Инвазивные исследования
Инвазивные исследования – это группа диагностических процедур, при которых проводится взятие ткани у самого плода для анализа. Полученный материал будет подвергнут тщательной проверке. Так как речь идет об исследовании генома самого будущего ребенка, точность при инвазивных исследованиях очень высока. В частности, уже в первом триместре можно сказать с вероятностью 98 – 99%, какое именно генетическое заболевание будет у ребенка. Такая ранняя диагностика и высокая точность позволяют матерям принять аргументированное и взвешенное решение, стоит ли прерывать беременность.

Наиболее распространенными инвазивными методами исследования являются:
Кордоцентез. При кордоцентезе делается пункция, в ходе которой врач получает кровь из пупочного канатика. В этом канатике проходят сосуды, содержащие кровь плода. Клетки этой крови, в свою очередь, содержат набор хромосом, который можно исследовать на предмет различных отклонений.
Амниоцентез. Амниоцентез также предполагает пункцию. При этом для исследования берется амниотическая жидкость, которая окружает плод внутри плаценты. В этой жидкости содержатся (правда, в небольшом количестве) клетки развивающегося организма.
Биопсия хориона. Хорион – это внешняя оболочка развивающегося плода, которая содержит клетки растущего организма (ворсинки хориона). Забор этих клеток делается с помощью специального укола через переднюю брюшную стенку матери. Правильно выполненная процедура не наносит никакого вреда плоду.

При всех трех вышеперечисленных исследованиях для более точного проведения пункции используются специальные тонкие иглы и аппарат УЗИ (с его помощью направляют иглу в нужном направлении). Данные анализы делаются не всем пациенткам. Основным показанием служит возраст будущей мамы (более 30 – 35 лет) и наличие в семье случаев хромосомных заболеваний. Из осложнений этих процедур следует отметить возможность спонтанного прерывания беременности или внутриутробной смерти плода. Риск такого исхода составляет в среднем 1 – 1,5%.

Диагностика на послеродовом этапе
После рождения ребенка поставить правильный диагноз уже не представляет трудностей. Для исследования доступны ткани самого новорожденного, и выявление его ДНК – дело нескольких дней. Однако даже если врачи обнаружили синдром Лежена еще до рождения, процесс диагностики на этом не заканчивается. Чтобы повысить шансы больного ребенка на выживание следует провести детальную диагностику всех систем организма. Это позволит составить эффективный план лечения и ухода за ребенком.

Новорожденным с синдромом кошачьего крика необходимо провести следующие анализы и исследования:
консультация врача-неонатолога или педиатра;
электрокардиография и эхокардиография для обнаружения пороков развития сердца;
рентгенография или УЗИ для обнаружения аномалий развития пищеварительного тракта;
общий анализ крови и биохимия крови, анализ мочи (здесь характерны такие проблемы как сохранение фетального гемоглобина длительное время, пониженный уровень альбумина в крови).

Список анализов может быть очень объемным и зависит в первую очередь от того, какие нарушения обнаруживаются у ребенка. По мере роста (в первые годы жизни) желательно пройти консультацию детского офтальмолога, ЛОР-врача и других узкопрофильных специалистов.
Прогноз для детей с синдромом кошачьего крика
Несмотря на прогресс в области ухода и лечения за детьми с хромосомными заболеваниями, для детей с синдромом кошачьего крика прогноз в целом остается неблагоприятным. Большинство из них (около 90 не доживают до десятилетнего возраста. Тем не менее, известны случаи, когда больные с данной патологией доживали до 40 – 50 лет. Предсказать продолжительность жизни непосредственно после рождения такого ребенка не представляется возможным. На нее влияет множество различных факторов.

Длительность и качество жизни новорожденных с синдромом Лежена зависит от следующих условий:
тяжесть врожденных пороков развития;
успешность хирургического лечения (если оно необходимо) в первые годы жизни;
качество медицинского ухода;
тип генетической мутации (полное отсутствие плеча 5р у хромосомы, частичное отсутствие, мозаичная либо кольцевая мутация);
индивидуальные занятия.

Как можно убедиться, уход за таким ребенком является очень дорогостоящим. Существуют специальные фонды, программы и организации, которые помогают родителям с такими детьми. Тем не менее, смертность остается высокой, особенно в первые годы жизни. Это объясняется многочисленными дефектами в развитии внутренних органов.

Наиболее часто у детей с синдромом Лежена обнаруживаются аномалии развития следующих систем:
дыхательная система;
мочеполовая система;
сердечно-сосудистая система (ССС);
пищеварительная система;
аномалии развития глаз;
грыжи и их осложнения.
Дыхательная система
Как уже говорилось выше, специфическим симптомом у детей с синдромом кошачьего крика является деформация гортанных хрящей, которая вызывает характерный плач. С возрастом этот симптом исчезает, однако дефекты развития верхних дыхательных путей не проходят бесследно. Приблизительно с 1,5 – 2 лет дети начинают часто болеть простудными заболеваниями. Риск развития различного происхождения для них в несколько раз выше, чем для других малышей. Такая болезненность еще больше усугубляет отставание в физическом развитии ребенка. При тяжелых пневмониях не исключается и летальный исход.

Мочеполовая система
Нарушения в развитии мочеполовой системы встречаются почти при всех хромосомных заболеваниях. При синдроме кошачьего крика они могут наблюдаться как у девочек, так и у мальчиков. Первые симптомы замечают в первые дни или недели после рождения. В некоторых случаях пороки развития мочеполовой системы даже могут представлять угрозу для жизни ребенка.

Самыми часто встречающимися пороками развития мочеполовой системы у пациентов с синдромом Лежена являются:
Гипоспадия. Гипоспадия – это врожденная аномалия полового члена у мальчиков, характеризующаяся появлением мочеиспускательного канала не в том месте. Этот порок создает для детей большие трудности во время мочеиспускания. Может наблюдаться болезненность или задержка мочи. Гипоспадия может быть исправлена хирургическим путем.
Гидронефроз почек.Гидронефроз почек – это патологическое состояние, при котором наблюдается нарушение оттока сформировавшейся мочи из почки в мочеточник. Промежуточную область, в которой это происходит, называют почечной лоханкой. Со временем скапливающаяся жидкость в лоханке приводит к перерастяжению стенок лоханки. Нормальная ткань почки (паренхима) оказывается сдавленной, и ее клетки погибают. Чтобы предотвратить отказ почки, отток мочи обеспечивают искусственно, а порок развития исправляют хирургически.

В будущем аномалии развития органов мочеполовой системы и перенесенные операции по их исправлению предрасполагают к другим заболеваниям и осложнениям (пиелонефриты глумеронефриты и др.).

Сердечно-сосудистая система
Для синдрома Лежена не существует специфичных аномалий развития ССС, характерных только для этого заболевания. Все пороки, встречающиеся при данной патологии, можно условно разделить на дефекты развития сердца и дефекты развития сосудов.

При дефектах развития сердца могут поражаться либо клапаны, либо стенки камер сердца (иногда встречается и одновременное поражение этих анатомических структур). При пороках развития сосудов наблюдаются их количественные изменения (появление дополнительных сосудов или наоборот их отсутствие), позиционные изменения (изменение локализации), структурные изменения (расширение или сужение просвета).

Аномалии развития ССС ведут к нарушению циркуляции крови в кругах кровообращения, смешению артериальной и венозной крови и сердечной недостаточности. Именно от ее тяжести зависит время обнаружения пороков. Если у новорожденного выраженная тяжелая сердечная недостаточность, первые ее признаки появятся уже в первые часы после рождения. Если же речь идет о таком нарушении как открытое овальное окно, то это может не влиять на общее состояние пациента долгие годы.

Чаще всего у детей с аномалиями развития ССС наблюдают следующие симптомы:
цианоз (посинение) кожи;
обмороки;
общая слабость;
замедленный набор веса;
одышка;
усиленное сердцебиение;
пониженное или повышенное артериальное давление.

Зачастую именно тяжелые пороки развития ССС становятся причиной ранней смерти детей с синдромом кошачьего крика. При появлении вышеперечисленных симптомов следует обратиться к педиатру или кардиологу для выяснения их причин. Многие врожденные пороки ССС могут быть исправлены хирургическим путем, если это позволяет общее состояние ребенка.

Пищеварительная система
Самыми часто встречающимися пороками развития желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у пациентов с синдромом кошачьего крика является стеноз (выраженное сужение) или атрезия (полная закупорка) просвета. Они могут возникать на различных уровнях – от пищевода до толстого кишечника. При стенозах пищевода и желудка наблюдается нарушение глотания и продвижения пищи, а при кишечном стенозе – задержка каловых масс. В совокупности это ведет к нарушению процесса пищеварения, усвоения пищи, к рвоте, отсутствию аппетита, снижению массы тела. Некоторые пороки представляют прямую опасность для жизни новорожденного ребенка.

Аномалии развития глаз
Наряду с внешними изменениями глаз (антимонголоидным разрезом, гипертелоризмом, и другими симптомами, о которых говорилось выше), у детей с синдромом кошачьего крика наблюдают и нарушения внутренней структуры глазного яблока. Особенно часто встречаются изменения глазного дна, которые характеризуются депигментацией сетчатки и атрофией (нарушением питания) зрительного нерва. Также у этих больных встречаются такие врожденные болезни как астигматизм и глаукома.

В целом это снижает остроту зрения, может привести к прогрессирующей близорукости и ранней слепоте. При подтверждении диагноза синдрома Лежена следует пройти консультацию офтальмолога, так как некоторые пороки развития незаметны в первое время. В то же время, если не обнаружить вовремя такое заболевание как глаукома и не начать своевременное лечение, то это быстро приведет к необратимой потере зрения.

Грыжи и их осложнения
Грыжа – это состояние, при котором органы из одной анатомической полости перемешаются в другую. Такое перемещение происходит либо через нормальное (существующее, физиологическое), либо через патологическое отверстие. При этом оболочки, покрывающие содержимое грыжевого мешка, остаются неповрежденными. Главной причиной развития этой патологии служит изменение равновесия внутрибрюшного давления или врожденный дефект мышечных стенок.

У пациентов с синдромом Лежена чаще наблюдают два основных типа поверхностных грыж:
Паховая грыжа. При такой грыже органы брюшной полости, перемешаются в паховый канал (анатомическое образование, расположенное в области паха). В норме в этом канале проходят сосуды, семенной канатик у мужчин и связка матки у женщин.
Пупочная грыжа. Это один из типов врожденных грыж, при которой петли кишечника и другие органы брюшной полости, перемещаются за ее пределы, под кожу. Отверстием выхода для грыжевого мешка служит пупок.

Со стороны поверхностные грыжи выглядят как выпячивания расположенные непосредственно под поверхностью кожи и мягкие на ощупь. Размеры этих образований могут варьировать в больших пределах. Зависит это от размера выходного отверстия, количества органов, наличия жидкости в грыжевом мешке и других причин.

Для детей с синдромом Лежена основную опасность представляют осложнения поверхностных грыж:
Сдавливание органов, находящихся в грыжевом мешке. Чаще сдавливание органов возникает в области отверстия, через которое выходят органы. Это приводит к нарушению кровоснабжения и дренирования (оттока лимфы и венозной крови).
Нарушение функции органов, находящихся в грыжевом мешке. Нарушение функции органов является следствием их сдавливания. Классическим примером является копростаз при пупочной грыже (остановка перемещения каловых масс в кишечнике).
Воспаление органов, которые находятся в грыжевом мешке. Это осложнение также является следствием сдавливания органов. Воспаление начинается из-за нарушения кровообращения. Происходит отек органов, перемещение бактерий из одной полости в другую, развитие некроза (смерть тканей).

Данные осложнения в кратчайшие сроки должны быть исправлены хирургическим путем, так как они представляют серьезную опасность для жизни ребенка.

Часто встречаются разнообразные комбинации аномалий:
односистемные, при которых встречается ассоциация двух и более пороков внутри одной системы органов (например, изменения нескольких клапанов сердца);
двухсистемные, при которых возникает ассоциация пороков внутри двух систем (например, открытое овальное окно и сужение пищевода);
полисистемные, при которых наблюдается поражение органов в различных системах (в двух и более).

Данная классификация напрямую влияет на прогноз для конкретного ребенка. При полисистемных аномалиях развития выживаемость обычно очень низкая. В то же время при своевременном исправлении односистемных нарушений дети могут расти и развиваться. Основной проблемой в этих случаях является отставание в умственном развитии.

Для детей, переживших период высокой смертности и достигших школьного возраста, основной проблемой является олигофрения. Так называется в медицине задержка интеллектуального развития ребенка. Оценкой ее тяжести занимаются врачи психиатры. При синдроме кошачьего крика у детей обычно тяжелые формы олигофрении, при которых нормальное обучение практически невозможно. При благоприятном течении болезни и отсутствии различных осложнений с ребенком могут заниматься дефектологи. Это поможет развить определенные двигательные навыки и выработать некоторые рефлексы. Тем не менее, дети с данным синдромом не способны к самообслуживанию и нуждаются в уходе на протяжении всей жизни. Помимо задержки в интеллектуальном развитии ребенок начинает позже ходить, могут быть трудности с грудным вскармливанием, недержание мочи и другие проблемы.

В большинстве случаев заболевание сопровождается полной потерей дистально-расположенной генетической информации, составляющей 10-20% генетического материала на коротком плече пятой хромосомы. Менее 10% случаев имеют другие редкие цитогенетические аберрации (например, интерстициальную делецию, мозаичность, кольца и новые транслокации). Делеция хромосомы 5, родительского происхождения примерно в 80% случаев происходит заново.

Потеря небольшого участка в зоне 5p15.2 (критической для этого заболевания области) коррелирует со всеми клиническими признаками синдрома за исключением кошачьего крика, который возникает при условии нарушений в области 5p15.3 (кошачьей критической области). Полученные результаты свидетельствуют, что две несмежные критические области содержат гены, вовлеченные в этиологию этого заболевания. Два гена в этих регионах, семафорин F (SEMA5A) и дельта Катенин (CTNND2), потенциально участвуют в мозговом развитии. Удаление гена транскриптазы обратной теломеразы (hTERT) локализированной в 5p15.33 может способствовать фенотипическому изменению у больных синдромом кошачьего крика.

5-я хромосома человека паука, 5-я хромосома человека органы
5-я хромосо́ма челове́ка - одна из 23 человеческих хромосом. Хромосома содержит около 181 млн пар оснований, что составляет почти 6 % всего материала ДНК человеческой клетки. Являясь одной из самых больших человеческих хромосом, она тем не менее имеет одну из самых низких плотностей генов. Это частично объясняется наличием большого количества бедных генами участков, в которых наблюдается значительный уровень некодирующих консервативных последовательностей, идентичных имеющимся у немлекопитающих позвоночных, что позволяет предположить их функциональную важность. настоящее время считается, что на 5-й хромосоме находятся от 900 до 1300 генов.

• 1 Гены
  • 1.1 Плечо p
  • 1.2 Плечо q
• 2 Болезни и расстройства
  • 2.1 Хромосомные болезни
• 3 Примечания

Гены

Ниже перечислены некоторые гены, расположенные на 5-й хромосоме.

Плечо p

• EGFLAM - пикачурин, белок ленточных синапсов сетчатки глаза;
• LPCAT - лизофосфатидилхолинацилтрансфераза;
• MTRR - редуктаза 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансферазы;
• NIPBL - Nipped-B homolog (Drosophila);
• SRD5A1 - 5-альфа-редуктаза 1.

Плечо q

• ADAMTS2 - ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif, 2;
• APC - adenomatosis polyposis coli;
• CD14 - субъединица липополисахарид-распознающего комплекса;
• CSF2 - Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор;
• DRD1 - D1 рецептор дофамина;
• DTDST - diastrophic dysplasia sulfate transporter;
• EGR1 - early growth response protein 1;
• ERCC8 - excision repair cross-complementing rodent repair deficiency, complementation group 8;
• FGFR4 - рецептор фактора роста фибробластов 4;
• FTMT - митохондриальный ферритин;
• GABRB2 - бета-2 субъединица ГАМК-А рецептора;
• GM2A - GM2 ganglioside activator;
• HEXB - hexosaminidase B (beta polypeptide);
• IL3 - интерлейкин 3;
• IL5 - интерлейкин 5;
• ITGA1 - гликопротеин из надсемейства интегринов;
• ITGA2 - гликопротеин из надсемейства интегринов;
• MASS1 - monogenic, audiogenic seizure susceptibility 1 homolog (mouse);
• MCCC2 - methylcrotonoyl-Coenzyme A carboxylase 2 (beta);
• NAIP - Nod-подобный рецептор;
• NR3C1 - глюкокортикоидный рецептор;
• NSD1 - Transcription coregulator protein;
• SLC22A5 - solute carrier family 22 (organic cation transporter), member 5;
• SLC26A2 - solute carrier family 26 (sulfate transporter), member 2;
• SMN1 - survival motor neuron 1, telomeric;
• SMN2 - survival motor neuron 2, centromeric;
• SNCAIP - synuclein, alpha interacting protein (synphilin);
• TGFBI - ТФР-β-индуцируемый белок, кератоэпителин; связан с дистрофиями роговицы;
• TCOF1 - Treacher Collins-Franceschetti syndrome 1;
• TICAM-2 - посредник сигнальной цепочки толл-подобных рецепторов;
• FGF1 - фактор роста фибробластов 1 (acidic fibroblast growth factor).

Болезни и расстройства

Ниже перечислены некоторые заболевания, связанные с генами 5-й хромосомы, а также гены, дефекты которых вызывают эти заболевания:

• GM2-ганглиозидоз в AB-варианте (англ. GM2-gangliosidosis, AB variant) - GM2A;
• ателостеогенез типа II (англ. atelosteogenesis, type II) - SLC26A2;
• ахондрогенез типа IB (англ. achondrogenesis, type IB) - SLC26A2;
• болезнь Паркинсона;
• болезнь Сандхоффа - HEXB;
• гомоцистинурия (англ. homocystinuria);
• дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы (англ. 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency) - MCCC2;
• гранулярная дистрофия роговицы типа I и типа II - TGFBI;
• диастрофическая дисплазия (англ. diastrophic dysplasia) - SLC26A2;
• дистрофия боуменовой мембраны роговицы типа I и типа II - TGFBI;
• никотиновая зависимость;
• первичный дефицит карнитина (англ. primary carnitine deficiency) - SLC22A5;
• ] (англ. recessive multiple epiphyseal dysplasia) - SLC22A5;
• семейный аденоматозный полипоз (англ. familial adenomatous polyposis) - APC;
• синдром Коккейна (англ. Cockayne syndrome) типа A - ERCC8;
• синдром Корнелии де Ланге - NIPBL;
• синдром кошачьего крика - CTNND2, SEMA5A, TERT;
• синдром Сотоса - NSD1;
• синдром Тричера Коллинза - TCOF1;
• синдром Ушера типа 2C - GPR98;
• синдром Элерса - Данлоса с дерматоспараксисом (типа 7C) - ADAMTS2;
• спинальная мышечная атрофия - SMN1 и SMN2.

Хромосомные болезни

Некоторые расстройства вызываются изменениями в структуре или количестве копий 5-й хромосомы:

• синдром кошачьего крика - в большинстве случаев терминальная делеция (с утратой от трети до половины, реже полная утрата) короткого плеча хромосомы, менее чем 10 % случаев причиной являются другие редкие цитогенетические аберрации (например, интерстициальные делеции, мозаицизм, кольца и транслокации); для развития клинической картины синдрома имеет значение не величина утраченного участка, а конкретный незначительный фрагмент хромосомы: потеря небольшой области в полосе 5p15.2 соотносится со всеми клиническими признаками синдрома за исключением характерного плача ребёнка, напоминающего кошачий крик, который отображается на полосу 5p15.3;
• семейный аденоматозный полипоз (англ. familial adenomatous polyposis) - делеция гена опухолевого супрессора (англ. tumor suppressor gene) APC на длинном плече хромосомы (локус 5q21-q22); без полной колектомии (англ. сolectomy) заболевание практически неизбежно приводит к развитию рака толстой кишки;
• задержка роста и развития, развитие характерных черт лица, врожденные дефекты и другие медицинские проблемы - дополнительный участок короткого или длинного плеча хромосомы (частичная трисомия 5p или 5q), потеря участка длинного плеча хромосомы (частичная моносомия 5q) или образование кольцевой хромосомы (англ. ring chromosome).

Примечания

1. Human chromosome 5 map view (англ.). Vertebrate Genome Annotation (VEGA) database. The Wellcome Trust Sanger Institute. - Карта хромосомы и её основные параметры: размер, количество генов и т. п. Проверено 26 августа 2009. Архивировано из первоисточника 6 апреля 2012.
2. J. Schmutz, J. Martin, A. Terry, O. Couronne, J. Grimwood, S. Lowry, L. A. Gordon, D. Scott, G. Xie, W. Huang, U. Hellsten, M. Tran-Gyamfi, X. She, S. Prabhakar, A. Aerts, M. Altherr, E. Bajorek, S. Black, E. Branscomb, C. Caoile, J. F. Challacombe, Y. M. Chan, M. Denys, J. C. Detter, J. Escobar, D. Flowers, D. Fotopulos, T. Glavina, M. Gomez, E. Gonzales, D. Goodstein, I. Grigoriev, M. Groza, N. Hammon, T. Hawkins, L. Haydu, S. Israni, J. Jett, K. Kadner, H. Kimball, A. Kobayashi, F. Lopez, Y. Lou, D. Martinez, C. Medina, J. Morgan, R. Nandkeshwar, J. P. Noonan, S. Pitluck, M. Pollard, P. Predki, J. Priest, L. Ramirez, J. Retterer, A. Rodriguez, S. Rogers, A. Salamov, A. Salazar, N. Thayer, H. Tice, M. Tsai, A. Ustaszewska, N. Vo, J. Wheeler, K. Wu, J. Yang, M. Dickson, J. F. Cheng, E. E. Eichler, A. Olsen, L. A. Pennacchio, D. S. Rokhsar, P. Richardson, S. M. Lucas, R. M. Myers, E. M. Rubin. The DNA sequence and comparative analysis of human chromosome 5 (англ.) // Nature. - № 431 (7006). - P. 268-274. - DOI:10.1038/nature02919. PMID 15372022.

Геном человека: Энциклопедия, написанная четырьмя буквами Тарантул Вячеслав Залманович

Хромосома 5

Хромосома 5

Большинство генов этой хромосомы сконцентрировано в двух областях длинного плеча и одном районе короткого ближе к его концу. Имеются два района, расположенных вокруг центромеры, обогащенные снипсами. C генами хромосомы 5 связан ряд тяжелых заболеваний: мегалопластическая анемия, колоректальный рак, капиллярная гемангиома, дистрофия роговицы, аутосомно-доминантная глухота, синдром Гарднера, болезнь Гиршспрунга, кетоацитоз, острая промиелоцитная лейкемия, мышечная дистрофия, миелодиспластический синдром, астма и др.

Из книги Геном человека: Энциклопедия, написанная четырьмя буквами автора Тарантул Вячеслав Залманович

Хромосома 2 Это вторая по размерам хромосома. Наибольшая плотность снипсов имеется в районе центромеры, а вот повторы здесь практически отсутствуют. На единицу длины в ней содержится заметно меньше генов, чем в хромосоме 1 и ряде других хромосом. Тем не менее, число

Из книги автора

Хромосома 3 Это еще одна довольно большая хромосома. В отличие от хромосомы 2 у нее в области центромеры содержится мало как снипсов, так и повторов. Наибольшее количество снипсов расположено ближе к концам этой хромосомы, а наибольшее число генов - на коротком плече.

Из книги автора

Хромосома 4 Гены, повторы и снипсы распределены в хромосоме 4 довольно равномерно (за исключением района центромеры, где все они представлены малым количеством). Подсчитано, что общее число генов здесь меньше, чем в среднем на единицу длины генома. Среди заболеваний,

Из книги автора

Хромосома 5 Большинство генов этой хромосомы сконцентрировано в двух областях длинного плеча и одном районе короткого ближе к его концу. Имеются два района, расположенных вокруг центромеры, обогащенные снипсами. C генами хромосомы 5 связан ряд тяжелых заболеваний:

Из книги автора

Хромосома 6 Плотность и генов и снипсов наибольшая в нескольких районах на коротком плече этой хромосомы, а вот повторы распределены вдоль хромосомы довольно равномерно (их мало только в области центромеры). C генами хромосомы 6 связан ряд патологий человека: диабет,

Из книги автора

Хромосома 7 Плотность снипсов наибольшая в прицентромерной области длинного плеча этой хромосомы. А вот гены расположены довольно равномерно вдоль хромосомы, за исключением одного участка в середине длинного плеча, где содержится наибольшее их количество. Среди

Из книги автора

Хромосома 8 Большинство снипсов в этой хромосоме сконцентрировано на конце короткого плеча, а на конце длинного плеча имеется область, сильно обогащенная генами. Число генов, ассоциированных с заболеваниями, в хромосоме 8 относительно небольшое. Среди них имеются гены,

Из книги автора

Хромосома 9 Здесь и снипсы, и повторы, и гены распределены очень неравномерно вдоль хромосомы. Кроме того, хромосома 9 обогащена снипсами по сравнению с другими хромосомами (при расчете их числа на единицу длины). При этом наибольшее их число сконцентрировано в

Из книги автора

Хромосома 10 Эта хромосома является средней по числу содержащихся в ней генов, повторяющихся участков и снипсов на единицу длины, но распределение их по хромосоме далеко не равномерное: несколько участков на длинном плече сильно обогащены генами и снипсами. Среди

Из книги автора

Хромосома 11 На конце короткого плеча и в прицентромерном районе длинного плеча этой хромосомы имеет место концентрация генов. Содержание снипсов повышено лишь в районе конца короткого плеча, а вдоль хромосомы оно относительно одинаковое. От общего числа генов этой

Из книги автора

Хромосома 12 Эта хромосома является средней по большинству параметров. Гены распределены в ней весьма неравномерно. С ними ассоциирован ряд заболеваний: адренолейкодистрофия, амилоидозис, злокачественная неходжкинская лимфома, рак прямой кишки, эмфизема, энурез,

Из книги автора

Хромосома 13 Короткое плечо этой хромосомы пока плохо секвенировано. Имеется концентрация снипсов в районе центромеры на длинном плече. Хромосома 13 относительно других хромосом обеднена генами (на 1 млн. букв в ней в среднем приходится всего около 5 генов). Наибольшее их

Из книги автора

Хромосома 20 Хромосома 20 стала третьей по времени полностью секвенированной хромосомой человека. По размеру эта хромосома составляет всего около двух процентов генетического кода генома человека. Гены, повторы и снипсы распределены вдоль хромосомы весьма неравномерно.

Из книги автора

Хромосома 21 Эта хромосома является самой маленькой по размерам и информационной емкости (на ее долю приходится не более 1,5% от всего генома человека). Но секвенирована она была только вслед за хромосомой 22. Число генов в хромосоме 21 относительно невелико. При размере около

Из книги автора

Хромосома 22 ДНК этой хромосомы была секвенирована первой (декабрь 1999 г.), поэтому она и описана более полно. В хромосоме 22 остались нерасшифрованными всего несколько участков (менее 3% длины ДНК). Она содержит около 500 генов и 134 псевдогена. Все эти генные последовательности

Из книги автора

Хромосома X Это женская половая хромосома. Наличие двух хромосом X определяет женский пол. Пара для хромосомы X у мужчин - омертвевшая и короткая Y-хромосома. У женщин в одной из 2 хромосом X происходит инактивация всех тех генов, которые не имеют пары на хромосоме Y. В ходе

Материалы представлены из учебного пособия РУДН

Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.

Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.

Миелодиспластический синдром (МДС) объединяет группу приобретенных заболеваний кроветворной системы, при которой патологический процесс начинается на уровне полипотентной стволовой клетки и обнаруживает себя нарушением пролиферации и дифференцировки клеток одного, двух или трех ростков кроветворения с их последующей гибелью в костном мозге (неэффективный эритропоэз).

В отличие от АА, стволовые клетки присутствуют в костном мозге больных МДС, хотя они функционально неполноценны. Костный мозг при МДС чаще бывает гиперклеточным, нормоклеточным и реже – гипоклеточным, тогда как в периферической крови обнаруживается рефрактерная анемия, нередко лейко- и/или тромбоцитопения.

В основе функциональной патологии полипотентных стволовых клеток лежат хромосомные изменения, которые обнаруживаются у большинства больных МДС. Они имеют клональный характер, аналогичный цитогенетическим изменениям при лейкозах. Хромосомные изменения при МДС разнообразны и включают транслокацию, инверсию и делецию хромосом. К наиболее характерным относятся: трисомия 8, моносомия 5, моносомия 7, делеция Y-хромосомы, делеция длинного плеча 7 (7q-), 11 (11q-), 13 (13q-), 20 (20q-), а также транслокации t(1;3), t(5;7), t(2;11), t(6;9), t(11;27), инверсия 3 хромосомы. У 20% больных наблюдаются множественные нарушения. Часто встречается делеция длинного плеча хромосомы 5 (у 30% больных). Причем установлено, что с этим плечом 5 хромосомы утрачиваются гены, отвечающие за синтез многих ростковых факторов, в том числе гранулоцитарно-макрофагального, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и многих других биологически активных веществ, регулирующих кроветворение.

Форма с подобной хромосомной патологией была даже выделена среди больных МДС в 5 q -синдром, который чаще встречается у женщин, характеризуется рефрактерной мегалобластной анемией и редко трансформируется в острый лейкоз (менее 5% больных).

Причины, вызывающие хромосомную патологию, неясны. В ряде случаев предполагается действие таких мутагенных факторов, как ионизирующая радиация, действие химических и лекарственных факторов.

Возникшая в костном мозге в одной полипотентной стволовой клетке цитогенетическая патология, обуславливающая в дальнейшем развитие МДС, способна воспроизводиться в потомках смутировавшей стволовой клетки, формируя таким образом патологический клон, клетки которого не способны к нормальной пролиферации и дифференцировке, что внешне проявляется их морфологической дисплазией и последующей костномозговой гибелью (неэффективный эритропоэз). Установлено, что 75% костного мозга при МДС имеют CD 95, маркер запрограммированной клеточной гибели – апоптоза. Это обуславливает различные типы цитопений в периферической крови больных МДС.

Заболеваемость МДС составляет 3 – 15 случаев на 100000 населения и частота его повышается до 30 случаев у людей старше 70 лет и 70 случаев – в возрасте старше 80 лет. Средний возраст больных – 60 – 65 лет, у детей МДС встречается крайне редко.

Клиника

Клиническая картина МДС не имеет специфических особенностей. Основные симптомы зависят от глубины и сочетания поражения ростков кроветворения. Основным признаком болезни является рефрактерный анемический синдром, проявляющийся нарастающей слабостью, повышенной утомляемостью и другими свойственными анемии симптомами. У больных МДС с лейкопенией нередко возникают инфекционные осложнения (бронхиты, пневмонии идр.). Геморрагический синдром вследствие тромбоцитопении наблюдается у 10 – 30% больных, и проявляется кровоизлияниями на коже и видимых слизистых, кровоточивостью десен и носовыми кровотечениями.

Какой – либо характерной органной патологии при МДС нет: периферические лимфоузлы, печень и селезенка не увеличены.

Лабораторные данные.

Анемия различной степени выраженности наблюдается практически у всех больных МДС и чаще носит макроцитарный характер. Очень редко наблюдается гипохромия эритроцитов. Нередко присутствуют эллиптоциты, стоматоциты и акантоциты, а также базофильная пунктация и тельца Жолли в эритроцитах. В крови могут присутствовать ядросодержащие клетки красного ряда. Количество ретикулоцитов чаще сниженное.

Часто у больных в анализах крови имеется стойкая нейтропения , причем для гранулоцитов характерно наличие псевдопельгеровской аномалии (лейкоциты с двудольчатыми ядрами и дегрануляцией цитоплазмы).

Тромбоцитопения встречается у половины больных МДС. Среди тромбоцитов встречаются гигантские и дегранулированные формы.

У части больных МДС в анализах крови могут встречаться бластные клетки .

Костный мозг при МДС обычно гиперклеточный, но может быть нормоклеточным, а в редких случаях – даже гипоклеточным. Однако, всегда присутствуют черты дисэритропоэза : мегалобластоидность, многоядерность эритробластов, наличие митозов, патологических делений и ядерных аномалий, мостиков между ними, базофильная пунктация и вакуолизация цитоплазмы. У части больных в костном мозге повышено содержание сидеробластов с кольцевым расположением гранул железа вокруг ядра клетки.

Нарушение дифференцировки предшественников эритроцитов при МДС проявляется повышенным содержанием в них HbF (уровень которого в зрелых эритроцитах нормальный) и наличием в эритробластах пероксидазы и щелочной фосфатазы, что является характерным для нейтрофилов.

Дисгранулоцитопоэз в костном мозге проявляется задержкой созревания гранулоцитов на уровне миелоцитов, нарушением процесса грануляции цитоплазмы и снижением активности щелочной фосфатазы, что свидетельствует об их функциональной неполноценности, часто встречается гипо – или гиперсегментация ядер нейтрофилов.

Дисмегакариоцитопоэз характеризуется преобладанием микроформ и нарушенной отшнуровкой тромбоцитов.

При некоторых формах МДС выявляется повышенное содержание в костном мозге бластных клеток (от 5 до 20%).

При гистологическом исследовании костного мозга, полученного методом трепанобиопсии, у ряда больных имеет место повышенное образование ретикулиновых волокон, причем резко выраженный миелофиброз наблюдается у 10 – 15% больных МДС. Этому варианту МДС, характеризующемуся более выраженной гиперплазией и дисплазией клеток мегакариоцитарного ростка, с почти 100% наличием хромосомных аномалий, свойственны более выраженная анемия, тромбоцитопения и относительно короткая продолжительность жизни больных (медиана выживаемости 9 – 10 мес.).

Диагностика МДС основывается на наличии рефрактерной анемии, устойчивой к терапии витамином B 12 , фолиевой кислотой, железом и другими гематиками, которая нередко сочетается с нейтро- и тромбоцитопенией и наличием в пунктате костного мозга морфологических признаков дисгематопоэза (нарушения созревания кроветворных клеток).

Классификация МДС:

В настоящее время в клинической практике используются две классификации: Франко-американо-британской группы (FAB ) 1982 года и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 годам.

Дифференциальный диагноз

РА чаще всего приходится дифференцировать от витамин- B 12 - и фолиево-дефицитной анемий, при которых также имеется мегалобластное кроветворение и морфологические признаки дисплазии клеток красного ростка, свидетельствующие о неэффективном эритропоэзе. Быстрые клинический и гематологический ответы на терапию витамином B 12 или фолиевой кислотой указывают на причинную взаимосвязь между анемией и дефицитом этих витаминов.

РАКС необходимо дифференцировать с приобретенной сидеробластной анемией, обусловленной хронической свинцовой интоксикацией. РЦМД, при которой имеется панцитопения в периферической крови, напоминает апластическую анемию. Наличие нормальной клеточности костного мозга с морфологическими признаками дисмиелопоэза позволяет правильно верифицировать диагноз.

Классификация МДС (ВОЗ, 2008)

Нозологическая форма МДС	Изменения в крови	Изменения в костном мозге
Рефрактерная анемия (РА)	Анемия Бласты < 1% Моноциты < 1 х 10 9 / л	- дисплазия кроветворения < 10% в одном ростке кроветворения Бласты < 5% - кольцевые сидеробласты < 15%
Рефрактерная нейтропения (РН)	Нейтропения Бласты < 1% Моноциты < 1 х 10 9 / л
Рефрактерная тромбоцитопения (РТ)	- тромбоцитопения Бласты < 1% Моноциты < 1 х 10 9 / л
Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС)	Анемия Бласты < 1% Моноциты < 1 х 10 9 / л	- дисплазия кроветворения. Бласты < 5% - кольцевые сидеробласты > 15%
Рефрактерная цитопения с многоростковой дисплазией (РЦМД)	- цитопения по 2 – 3 росткам Бласты < 1% - моноциты < 1 х 10 9 /л	- дисплазия кроветворения < 10% в двух и более ростках кроветворения Бласты < 5% - кольцевые сидеробласты (любое количество)
Рефрактерная анемия с избытком бластов I (РАИБ-1)	Цитопения любая Бласты < 5% - моноциты < 1 х 10 9 /л	Бласты 5 – 9%
Рефрактерная анемия с избытком бластов II (РАИБ-2)	Цитопения любая Бласты 5 – 19% - моноциты < 1 х 10 9 /л	- множественная дисплазия во всех ростках кроветворения Бласты 10 – 19% Палочки Ауэра ±
МДС неклассифици-рованный (МДС-Н)	Цитопения любая Бласты <1%	- дисплазия кроветворения < 10% в одном или несколь- ких ростках кроветворения Бласты < 5%
Синдром 5q-	Анемия Бласты < 1% - тромбоциты норма или увеличены	- нормальное или увеличенное количество мегакариоцитов с гипосегментированными ядрами - изолированная делеция 5q Бласты < 5%

Гипопластический вариант МДС отличить от АА значительно труднее. В пользу гипоплазии при МДС говорит наличие хромосомной патологии, отсутствующей при АА, высокое содержание на гемопоэтических клетках проапоптических белков (CD 95) и низкий уровень щелочной фосфатазы в гранулоцитах при МДС в отличие от нормального содержания этого фермента при АА.МДС с избытком бластов отличается от острого лейкоза по количественному содержанию бластных клеток в костном мозге: все случаи с бластозом более 20% рассматриваются как острый лейкоз.

Лечение

Симптоматическая терапия

Ведущее место в лечении МДС занимает поддерживающая терапия, в первую очередь – переливание эритроцитарной массы, сопровождающееся введением десферала или деферазирокса для удаления избытка железа. Переливание эритроцитарной массы показано при снижении уровня Hb до 80 г/л и ниже, а частота ее зависит от динамики показателей красной крови. Для борьбы с геморрагическим диатезом используется введение тромбоконцентрата, показания те же, что и при лечении АА. При инфекционных осложнениях, обусловленных гранулоцитопенией, показано введение антибиотиков.

Патогенетическая терапия зависит от количества бластов к костном мозге. При выраженом бластозе (> 10%) необходимо регулярно проводить стернальные пункции, чтобы исключить трансформацию МДС в острый лейкоз (acuteleukemia , AL ). При увеличении бластов больше 20% терапия проводится по программам лечения AL .

Алгоритм лечения МДС (Савченко В.Г., Кохно А.В., Паровичникова Е.Н.)

Клеточность костного мозга
Гипоклеточный костный мозг		Нормо / гиперклеточный костный мозг
< 5% бластов	5 – 20% бластов	< 5% бластов	5 – 20% бластов
СуА	СуА	рчЭПО	Децитабин, азацитидин
АТГ	АТГ	Спленэктомия	FLAG, 7 + 3
Спленэктомия	Децитабин, азацитидин	Интерферон-α	МДЦ – 14 дней
рчЭПО	МДЦ – 14 дней, 6 – МП, мельфалан	Децитабин, азацитидин	6 – МП

В случаях количества бластов в костном мозге стойко ниже 20% для принятия решения о тактике лечения необходимо проведение трепанобиопсии, которая позволяет установить клеточность костного мозга. После чего терапия МДС может быть направлена на стимулирование кроветворения при гипоплазии костного мозга (рекомбинантный человеческий эритропоэтин – рч-ЭПО), иммуносупрессию с целью активации стволовых клеток (АТГ, CyA ), снижение гемолиза и секвестрации клеток крови (спленэктомия). При гиперклеточных вариантах или формах МДС с бластозом более 5% лечение должно включать подавление опухолевого роста (химиотерапию). В России наиболее подходящий алгоритм выбора терапии МДС, схема которого указана в таблице, сформулирован специалистами Гематологического научного центра: Савченко В.Г., Кохно А.В., Паровичниковой Е.Н. в 2012 году.

В последние годы для стимуляции эритропоэза у больных МДС, иногда успешно, используется рчЭПО: рекормон, эритростим, эпрекс, аранесп и др., который особенно эффективен при низкой концентрации в крови нативного ЭПО (< 500 ед/мл). РчЭПО рекомендуется применять в дозе 100000 МЕ 3 раза в неделю подкожно или по 30000 – 40000 МЕ раз в неделю (при использовании пролонгированных форм эритропоэтина). Терапия считается эффективной при приросте гемоглобина более чем на 10 г/л за 4 – 8 недель или снижение зависимости от гемотрансфузий. Целевая концентрация гемоглобина 120 г/л. Через 2 месяца лечения рчЭПО сообщается о положительном эффекте у 41,6% больных с РА и у 76% больных с РАКС, причем к 6 месяцу этот эффект сохраняется соответственно у 33% и 58%. Таким образом, наиболее эффективным применение ЭПО оказалось у больных при варианте МДС-РАКС.

У белее чем трети больных МДС тяжесть тромбоцитопении может быть временно снижена введением интерферона-α, это позволяет избежать аллоиммунизации, обусловленной введением тромбоконцентрата.Терапия глюкокортикоидами при МДС не эффективна, хотя иногда может уменьшить интенсивность геморрагического синдрома.

У больных МДС с гипопластической фазой заболевания, как и при АА, эффективным оказалось проведение иммуносупрессивной терапии (СуА), которая не только блокирует действие Т-клеток-супрессоров, но и ингибирует клеточный апоптоз. Циклоспорин А назначается в дозе 5 мг/кг и вызывает гематологическое улучшение у 60больных этой группы (полные ремиссии развиваются реже, частичное улучшение – чаще).

Для лечения форм МДС РА, РАКС, РЦМД в качестве первичного метода лечения у пожилых (старше 60 лет) больных с гипоплазией кроветворения или при резистентности к циклоспорину в настоящее время широко применяется спленэктомия с биопсией печении. Наряду с лечебным эффектом данный подход позволяет исключить другие причины развития дисплазии кроветворения. Как правил, спленэктомия позволяет добиться длительных перерывов в гемотрансфузиях, улучшить качество жизни больных.

Использование цитостатических препаратов при РАИБ-варианте МДС в настоящее время считается самым эффективным лечением. До недавнего времени в качестве патогенетической терапии применяли в основном малые дозы цитозара и мелфалан. Схема лечения малыми дозами цитозара выглядит следующим образом. Вводят подкожно по 10 мг/м 2 2 раза в день в течение 14, 21 или 28 дней в зависимости от количества бластов и клеточности костного мозга. Мельфалан применяют в дозах 5 – 10 мг/м 2 в течение 5 дней peros . Такие курсы проводят раз в месяц, как правило, отполугода до 3 лет, с оценкой терапевтического эффекта каждые 2 – 4 месяца. Эффективной терапия считается при нормализации или относительной нормализации показателей периферической крови и костного мозга, при отсутствии или резком снижении зависимости от гемотрансфузий. Использование указанных схем лечения приводит к развитию частичной ремиссии у 56% больных. Однако, на выживаемость больных такая терапия существенно не влияет.

При тяжелом состоянии больных и невозможности проведения адекватной терапии при МДС-РАИБ-1 и -2 возможно назначать 6-меркаптопурин по 60 мг/м 2 в сутки peros в течение 3 лет.

В настоящее время делаются попытки использовать в лечении МДС талидомида и его аналога леналидомида, лишенного нейтротоксической активности, но являющегося мощным ингибитором протеаз. Применение леналидомида вызвало снижение трансфузионной зависимости у 67% больных, причем у 58% достигалась полная независимость от трансфузионной терапии. Стоит отметить, что этот препарат особенно эффективен при 5 q -варианте МДС, где его эффективность равна 91%, тогда как при других нарушениях кариотипа – только 19%.

У молодых больных до 60 лет в стандарты лечения МДС-РАИБ-2 входит полихимиотерапия. Используют курсы, применяемые в лечении острых миелобластных лейкозах: «7 + 3» и « FLAG ». «7 + 3»: цитарабин 100 мг/м 2 в/в капельно каждые 12 часов 1 – 7 дни курса и идарубицин 12 мг/м 2 в/в капельно 1 – 3 дни курса. « FLAG »: флударабин 25 мг/м 2 в/в капельно 1 – 5 дни курса, цитарабин 2 г/м 2 в/в капельно 1 – 5 дни курса + Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) 5 мкг/кг п/к ежедневно до выхода из цитопении.

Из других активно разрабатываемых препаратов в гематологической практике заслуживают внимание триоксид мышьяка, бевацизумаб (авастин) и др.

В последнее время в клиническую практику внедрены современные цитостатические препараты ингибиторы ДНК-метилтрансфераз. Механизм их действия связан с ингибированием процесса метилирования ДНК в клетках опухолевого клона, что приводит к повышению активности генов, регулирующих клеточный цикл и нормализации процессов дифференцировки клеток костного мозга. Два основных вещества зарегестрированы в России под названием децитабин (Дакоген), азацитидин (Ведаза). По опубликованным данным крупнейших международных исследований эффективность использования этих препаратов в лечении МДС составила 50 – 70%. Децитабин вводят в дозе 20 мг/м 2 в/в капельно 1 – 5 дни раз в месяц. Таких курсов проводят4, далее оценивают эффект. При положительной оценке продолжают терапию в течение долгого времени до развития осложнений, при отсутствии эффекта используют другие препараты. Азацитидин вводят подкожно 75 мг/м 2 1 – 7 дни раз в месяц. Оценивают эффект через полгода, далее или продолжают терапию длительно или меняют препараты.

Необходимо знать, что самым серьезным осложнением химиотерапии, требующим иногда отмены лечения, является цитопения. Цитопения, как правило, проявляется снижением всех показателей крови (Hb , лейкоциты и тромбоциты). Тяжелыми состояниями, угрожающими жизни считается анемия менее 70 г/л, тромбоцитопения менее 20 х 10 9 /л, лейкопения менее 1 х 10 9 /л или нейтропения менее 0,5 х 10 9 /л. Такие состояния требуют обязательного стационарного лечения, проведения трансфузионной и антибактериальной терапии.

Единственным радикальным методом лечения МДС могла бы стать аллогенная трансплантация костного мозга, однако, применение этого метода ограничивается пожилым возрастом больных, подавляющее большинство которых старше 60 лет.

Прогноз при МДС остается неблагоприятным и зависит от варианта МДС. При РА трансформация в острый лейкоз наблюдается у 15% больных, а медиана выживаемости составляет 50 месяцев. При РАКС эти показатели составляют соответственно 8% и 51 месяц; при РАИБ – 44% и 11 месяцев.

Пришло время для холодного душа. Дорогой читатель, я, автор этой книги, ввел вас в заблуждение. Слишком ча­сто я использовал слово «просто» и бормотал об удивитель­ной простоте генетики что-то вроде «ген - это всего лишь пропись в «книге рецептов» белков, написанной на удиви­тельно простом языке», гордясь удачной метафорой. Такой простой ген на хромосоме 3 в случае поломки вызывает алкаптонурию, а другой простой ген на хромосоме 4, если он слишком длинный, - хорею Хантингтона. Если у чело­века есть мутация, он заболевает, если ее нет - человек здо­ров. Никаких дискуссий, статистики и прочих глупостей. И жизнь человека показалась скучной и предначертанной. Она, как горошины, - либо гладкая, либо морщинистая.

На самом деле мир устроен не так. Он полон полутонов, нюансов, спецификаторов и зависимостей. Мендельская генетика так же непригодна для понимания всей сложно­сти и многообразия наследственности, как евклидова гео­метрия для описания многообразия форм живого дерева. За редкими исключениями тяжелых генетических заболе­ваний, которыми, слава Богу, большинство из нас не стра­дает, влияние генов на нашу жизнь вплетается тонкими во­локнами в многообразие других факторов. Мы не делимся на великанов и карликов, как мендельские растения горо­ха, большинство из нас - где-то посередине. Мы не делим­ся, как горошины, на морщинистых и гладких. Морщины есть у всех, но проявляются в разной степени. И в этом нет

ничего удивительного. Как вода, состоящая из молекул, яв­ляется не просто горстью маленьких бильярдных шариков, так и человек - это не просто сумма генов. Здравый смысл подсказывает нам, что влияние генов далеко не так предска­зуемо, как решения математических уравнений. Интересно наблюдать, как на вашем лице смешиваются черты отца и матери. Но картина получается совсем не та, как в случае с вашим братом или сестрой. Каждый ребенок в семье все равно будет уникальным.

Добро пожаловать в мир плейотропности и плюрализ­ма! Ваш внешний вид определялся не только генами, ответ­ственными за данный признак, но и работой всех других генов, кроме того - многими негенетическими фактора­ми, включая моду, ваш вкус и принимаемые вами рещения. Хромосома 5 - удобный объект для гадания на кофейной гуще, чтобы посмотреть, как из многообразия генов скла­дывается размытая, но богатая формами и полутонами кар­тина наследственности. Но не будем сломя голову бросать­ся в этот мир полутеней. Давайте двигаться шаг за шагом. Я продолжу рассказ о заболеваниях, но в этот раз речь пой­дет не о генетической болезни, да и не о болезни вовсе, а о предрасположенности к ней. Хромосома 5 является домом для целого семейства генов, которые рассматриваются как главные кандидаты на номинацию «генов астмы». Но все, что связано с ними, окутано мантией плейотропности - спе­циальный термин для описания разнообразных проявле­ний наследственности, связанных с работой многочислен­ных генов. Астма - типичный пример плейотропного забо­левания. Ученым пока не удалось схватить за руку главный ген астмы, как они ни старались.

Это заболевание в разной форме присуще всем людям. Практически каждый из нас страдает аллергией на какой- нибудь раздражитель, если не с рождения, то в определен­ный период жизни. Существует множество противоречи­вых теорий о природе аллергии. Вы можете присоединить­ся к любой из воюющих партий. Те, кто борятся за чистоту, винят во всем загрязнение окружающей среды. Другие счи­тают, что угроза астмы притаилась в коврах, мебели и стро­ительных материалах. Кто-то видит причину астмы в стрес­сах и перегрузках на работе или в школе. Те, кто не любят мыть руки, винят во всем навязчивую гигиену. Другими сло­вами, астма - это отражение всей сложности нашего мира.

Астма - это вершина айсберга, называемого атопией, - наследственной предрасположенности к различного рода аллергиям. Неудивительно, что большинство астматиков еще имеют аллергию на продукты или вещества. Астма, экзема, аллергия и анафилаксия- это все проявления одного синдрома, связанного с работой определенных клеток организма, активируемых одними и теми же моле­кулами иммуноглобулина-Е. Один человек из десяти имеет клинические проявления аллергии - от легких приступов сенной лихорадки до анафилактического шока, который может развиться в считанные секунды от укуса пчелы или орешка арахиса и привести к смерти. Какой бы фактор ни был причиной все возрастающего числа астматиков, этот же фактор оказывает влияние на частоту и остроту прояв­лений всех остальных атопийных заболеваний. Известно, что если у ребенка была аллергия, которую он перерос, то у него значительно понижается шанс заболеть астмой во взрослом возрасте.

Следует сделать еще одно замечание относительно при­чин астмы и утверждений о стремительном росте числа астматиков. В одних публикациях можно прочитать, что число астматиков за последние 10 лет возросло на 6%, а ко­личество людей, страдающих аллергией на арахис, - на 7% за это же время, причем смертность от астмы внушает опа­сения. Всего несколькими месяцами позже другие исследо­ватели пишут столь же уверенно, что согласно их данным прирост больных астмой - это иллюзия. Просто люди ста­ли больше уделять внимания астме, более часто обращать­ся к врачу в тех случаях, в которых раньше никогда не обра­тились бы и просто считали, что простудились. В 1870 году Арман Труссо (Armand Trousseau) посвятил астме главу своей книги Clinique Medicate (Клиническая медицина). Он описал случай астмы у двух братьев-близнецов, которых эта болезнь приковывала к постели в Марселе и других го­родах, но полностью прошла в Тулоне. Труссо нашел это очень странным. Впрочем, то, что он выделил этот случай, не свидетельствует о редкости болезни в те времена. Хотя и нельзя исключать, что число больных астмой и аллерги­ями действительно растет и виновато в этом загрязнение окружающей среды.

Но о каком загрязнении мы говорим? Большинство из нас вдыхает гораздо меньше дыма, чем наши предки, пользовавшиеся буржуйками и печками. Поэтому кажется сомнительным, что причиной роста аллергии стал смог. Известны случаи острых приступов астмы, вызванных со­временной бытовой химией. Рассыпаемые на свалках и ши­роко используемые в промышленности всевозможные хи­микалии, такие как изоцианаты, тримеллитовый ангидрид и фталевый ангидрид, попадают в воздух, которым мы ды­шим, и могут быть причиной астмы. Было зафиксировано, что когда начинается разгрузка танкера с изоцианатом в американском порту, полицейские, управляющие движе­нием поблизости, вскоре попадают в больницу с приступа­ми астмы, которая затем может повторяться снова и снова до конца их жизни. И все же есть разница между астмой, возникшей под влиянием высокой концентрации раздра­жающего слизистую вещества, и бытовой астмой, которая возникает без видимых причин. Пока нет точных данных о том, что граничные примеси химических веществ в воз­духе могут повышать риск заболеть астмой.

Нередки случаи производственной астмы у людей, ра­ботающих на устаревших, плохо оборудованных предпри­ятиях: в звероводческих хозяйствах, парикмахерских, ко­фейнях, ремонтных мастерских. Описано более 250 раз­новидностей производственной астмы. Но гораздо чаще, примерно в половине случаев, возникает аллергия на помет маленьких невидимых глазом пылевых клещей, которые во множестве копошатся в наших коврах и мебели, пользуясь вместе с нами благами центрального отопления.

Список аллергенов, приводимый Американской ассоци­ацией легочных заболеваний (American Lung Association), гарантирует нашу встречу с одним из них, где бы мы ни на­ходились: пыльца, перья, споры грибов, пища, холод, эмо­циональный стресс, чрезмерные нагрузки, морозный воз­дух, пластмассы, металлическая стружка, деревья, выхлоп­ные газы, сигаретный дым, краски, аэрозоли, аспирин, сердечные капли, а в одном случае - даже сон. Несмотря на то что аллергенами заполнен весь мир, астма - это все же преимущественно городская проблема. Особенно бур­ный рост числа заболевших регистрируется в новых горо­дах, пришедших на смену поселкам и деревням. Например, на юго-западе Эфиопии есть небольшой город Джимма (Jimma), которому чуть больше 10 лет. Эпидемии астмы в этом районе тоже исполнилось 10 лет. Причина роста чис­ла аллергий в городах не вполне ясна. Действительно, в городах больше выхлопных газов и озона, но антисанитар­ные условия жизни присущи, скорее, деревне.

Согласно другой теории астма - это результат активно­сти клеток иммунной системы, ответственных за борьбу с глистами. В каменном веке (да и в средние века) иммуно- глобулин-Е-зависимая система трудилась день и ночь, ведя нескончаемую борьбу с глистами всех родов и разновидно­стей. У нее не было времени заботиться об экскрементах клещей и кошачьей шерсти. Сегодня эта система ничем не занята и гиперсенсибилизирована на любые раздражи­тели. Хотя данная теория базируется на несколько сомни­тельных представлениях о работе иммунной системы, есть

наблюдения, свидетельствующие в ее пользу. Нет такой острой формы сенной лихорадки, которую не мог бы вы­лечить один солитер, но трудно сказать, с чем бы пациент предпочел остаться.

Еще одна теория связывает рост заболеваемости аллер­гией в городах с тем, что люди больше времени проводят в закрытых помещениях среди ковров и перьевых подушек, населенных многомиллионной армией пылевых клещей. Есть также теория, согласно которой человек становит­ся чувствительным к астме благодаря умеренным вирусам (например, аденовирусам, вызывающим легкую простуду), поражающим городское население из-за его скученности и подверженности ежедневным стрессам. Теорий, объясняю щих засилье вирусов, еще больше, чем теорий возникнове­ния астмы. Тут и чрезмерные нагрузки детей в школе в соче­тании с переохлаждением во время перемен, когда они вы­скакивают на улицу без верхней одежды. Перманентность инфекции объясняется тем, что люди сейчас легко и бы­стро перемещаются из города в город и даже из страны в страну, обогащая своих сограждан новыми штаммами ви­русов. Известно более 200 разных вирусов, способных вы­зывать то, что мы называем респираторным заболеванием. Доказана связь возникновения хронических инфекций у детей, а также астмы с частым инфицированием синцити- альным вирусом. Еще по одной версии возникновение аст­мы связано с ее особым воздействием на иммунную систему урогенитальных бактерий, вызывающих неспецифические уретриты у женщин с такой же частотой, с какой возникает астма. Вы можете выбирать любую теорию, которая вам по­нравилась. Лично мне наиболее убедительной кажется вер­сия о чрезмерном увлечении гигиеной в наши дни, впро­чем, ради укрепления здоровья я все равно не стану жить в стойле. Но единственное, в чем сходятся ученые, - это то, что развитие астмы обусловлено генетической предраспо­ложенностью. Но как же тогда быть с фактами, свидетель­ствующими о возрастании числа заболевших астмой? Вряд ли гены изменились за последнее время.

Так почему же все-таки ученые полагают, что астма по крайне мере от части является генетическим заболевани­ем? Что они имеют в виду? Приступ астмы возникает в ре­зультате отека дыхательных путей под воздействием гиста- мина, который обильно выделяют стволовые клетки под влиянием иммуноглобулина-Е, переходящего в активное состояние в присутствии молекул именно того вещества, на которое он сенсибилизирован. Цепочка причинно-след­ственных взаимодействий прямолинейна и хорошо изу­чена. То, что иммуноглобулин-Е может активизироваться разными веществами у разных людей, объясняется особым строением этого белка. Его пространственная конфигура­ция может легко меняться во время синтеза. Как трансфор- мер, иммуноглобулин-Е можно скрутить таким способом, чтобы он идеально входил в контакт с любым чужеродным белком-аллергеном. Поэтому у одного человека астма мо­жет вызываться экскрементами клещей, у другого - кофей­ными зернами, но механизм развития реакции будет один и тот же - посредством активизации определенной формы иммуноглобулина-Е.

Если есть цепь биохимических реакций, контролируе­мых белками, значит есть и гены, кодирующие эти белки. Мы помним, что каждый белок синтезируется под контро­лем своего гена, но в случае с иммуноглобулином-Е это про­исходит под контролем двух генов. То, что у некоторых людей аллергия развивается именно на шерсть животных, вероятно, связано с определенными изменениями генов иммуноглобулина-Е в результате мутаций.

Это стало понятным, когда появились статистические подтверждения того, что астма является семейным забо­леванием. В некоторых местах мутации, ведущие к астме, чрезвычайно распространены. Одно из таких мест - уеди­ненный остров Тристан-да-Кунья (Tristan da Cunha), на­селенный, по всей вероятности, потомками человека, страдавшего астмой. Несмотря на приятный умеренный климат, острые проявления астмы отмечены у 20% населе­ния острова. В 1997 году группа генетиков, финансируемая биотехнологической компанией, отправились в дальнее за­морское путешествие на этот остров. Были взяты анализы крови у 270 из 300 островитян в надежде найти мутацию, ведущую к астме.

Обнаружение мутации сможет пролить свет на перво­причины астмы, что поможет в поиске новых эффектив­ных лекарств. Санитарно-гигиенические исследования мо­гут объяснить причины общего роста заболеваемости, но чтобы понять, почему у одного брата развилась болезнь, а у другого нет, нужно знать, в каком гене произошла мутация.

Но в данном случае, в отличие от предыдущих примеров генетических заболеваний, довольно сложно сказать, что есть «норма», а что - «мутация». В случае с алкаптонурией было совершенно ясно, какой ген нормальный, и какой - «ненормальный». Но с астмой все гораздо сложнее. В ка­менном веке иммунная система, остро реагирующая на пы­левых клещей, не создавала проблем, поскольку пылевые клещи не были столь распространены во временном стой­бище первобытных охотников, рыщущих по саванне. И если эта же иммунная система эффективно боролась с гли­стами, то сегодняшний астматик был бы более здоровым человеком в каменном веке, чем кто-либо другой. Одним из открытий генетики последнего десятилетия стало то, что между нормой и мутацией не всегда есть четкое различие.

В конце 1980-х годов сразу несколько групп ученых при­ступили к поиску гена астмы. К середине 1998 года был найден не один ген, а пятнадцать. Восемь генов-кандидатов находились на хромосоме 5, по два - на хромосомах 6 и 12, и по одному - на хромосомах 11, 13 и 14. Это не учитывая того, что два гена, кодирующих иммуноглобулин-Е- цен­трального игрока аллергического ответа, находятся на хромосоме 1. Под книгой о генетике астмы могли бы под­писаться каждый из этих генов, причем в произвольном порядке. У каждого из них были свои ярые сторонники, лоббирующие важную роль именно своего гена в разви­тии астмы. Генетик из Оксфорда Уильям Куксон (William Cookson) рассказывал, как его конкуренты реагировали на открытие им связи между предрасположенностью к астме и генетическим маркером на хромосоме 11: одни поздравля­ли, другие поспешили напечатать опровержения, публикуя результаты незавершенных исследований с явными изъ­янами и недостаточным числом повторностей, или высо­комерно высмеивали «логические дизъюнкции» и «особые гены графства Оксфордшир». Имели место сказанные при­людно едкие колкости, а также анонимное обвинение в под­тасовке фактов. (Интересно, что обман в науке считается самым страшным преступлением, тогда как в политике это невинная шалость.) Околонаучный спор развивался по спи­рали - от сенсационной публикации в Sunday, гиперболизи­рующей открытие Куксона, до телевизионной программы, предавшей обструкции публикацию, после чего последова­ла волна взаимных обвинений телевизионщиков и журнали­стов. «Через четыре года скептицизма и взаимного недове­рия, - писал Куксон примирительно, - мы все чувствовали себя очень уставшими» (Cookson W. 1994. The gene hunters: ad­ventures in the genome jungle. Aurum Press, London).

Такова изнаночная сторона научных открытий. Впрочем, сравнивать ученых с золотоискателями, рыщущими в по­исках только денег и славы, тоже было бы не верно. Из-за многочисленных публикаций в желтой прессе заголовки, сообщающие о новых генах алкоголизма или шизофре­нии, уже кажутся дурным тоном. Закрадываются сомнения в эффективности самих методов современной генетики. Критика не безосновательна. Действительно, простые и броские заголовки в популярных изданиях не отражают всей сложности научной проблемы. Тем не менее ученый, обнаруживший связь между геном и заболеванием, обязан опубликовать эти данные, не опасаясь шквала критики и насмешек. Даже если затем окажется, что связь ошибочна, вреда будет не много - гораздо меньше, чем из-за того, что важный ген будет отметен в сторону ввиду неуверенности ученого в результатах.

Куксон с коллегами в конце концов обнаружили на хро­мосоме сам ген и мутацию в нем, ведущую к предрасполо­женности к астме. Теперь никто не сомневался, что это один из генов астмы. Но данная мутация объясняет только 15% случаев заболевания. Кроме того, когда другие ученые пытались найти подтверждение этой зависимости у сво­их пациентов, статистическая достоверность результатов была на грани ошибки. Такова своенравная природа всех ге­нов астмы. В 1994 году один из соперников Куксона, Давид Марш (David Marsh), опубликовал сведения о взаимосвязи между астмой и геном интерлейкина-4 на хромосоме 5, об­наруженным при изучении случаев заболевания у одиннад­цати амских семей.

Амские меннониты - ответвление секты меннонитов в США.

Впрочем, это открытие также оказалось трудно подтвер­дить, проводя независимые исследования. В 1997 году фин­ские ученые убедительно показали отсутствие связи между этим геном и заболеванием астмой. Но в том же году при изучении астмы в смешанных межрасовых американских семьях было выявлено одиннадцать участков хромосом, предположительно влияющих на предрасположенность к аллергиям. Причем десять из них были специфичными для конкретных этнических групп. Другими словами, гены, оказывающие влияние на предрасположенность к астме негров, могут отличаться от генов, связанных с астмой у европейцев, но их гены, в свою очередь, вполне могут не совпадать с генами астмы у латиноамериканцев (Marsh D. G. 1994. Linkage analysis of IL 4 and other chromosome 5q31.1 markers and total serum immunoglobulin-E concentrations. Science 264: 1152-1156).

Различия между полами оказались не менее разитель­ными, чем различия между расами. Согласно данным Аме­риканской ассоциации легочных заболеваний выхлопные газы карбюраторных машин на бензине чаще вызывают приступы астмы у мужчин, тогда как для женщин более ток­сичными оказались выхлопные газы дизелей. Как правило, аллергии у мужчин проявляются в детстве и в юношеском возрасте, но затем проходят, а у женщин - в 25-30 лет, и уже не проходят. («Как правило» означает, что из этого правила есть много исключений, впрочем, как и из любых других.) Это наблюдение объясняет тот факт, что люди ча­сто связывают свою наследственную предрасположенность к аллергии с болезнью матери, а не отца. Просто у отца эта предрасположенность уже реализовалась в детстве, а затем прошла, но могла передаться детям по наследству.

Проблема в том, что сложный механизм развития им­мунного ответа на аллергены находится под влиянием мно­жества факторов, в результате чего можно найти еще мно­го генов астмы, но все они будут лишь частично влиять на развитие заболевания. Возьмем, к примеру, ген ADRB 2 , ко­торый лежит на длинном плече хромосомы 5. Он содержит в себе пропись белка бета-2-адренергического рецептора, под контролем которого находятся бронходилатация (рас­слабление гладкомышечных клеток воздухоносных путей) и бронхостеноз (сужение бронхов) - два основных признака астмы, приводящих к затрудненному дыханию. Лекарства для снятия приступа астмы как раз нацелены на этот ре­цептор. Неудивительно, что ген ADRB 2 рассматривался как главный претендент на название «гена астмы». Впервые последовательность нуклеотидов этого гена длиной в 1 239 букв была выделена из клеток китайского хомячка. Затем ген был найден в геноме человека и подвергся тщательному обследованию. Разница была обнаружена, когда сравнили гены больных с тяжелой формой астмы с частыми ночны­ми приступами и ген больных другими формами астмы. Отличие состояло в единственном нуклеотиде под номером 46. У больных ночной формой астмы в этом месте стояла буква А вместо G. Буква G на 46-й позиции обнаруживалась у 8% ночных астматиков и у 52% больных с другой формой астмы. Отличие оказалось статистически достоверным, но не однозначным (Martinez F. D. 1997. Association between ge­netic polymorphism of the beta-2-adrenoceptor and response to albuterol in children with or without a history of wheezing. Journal of Clinical Investigation 100: 3184-3188).

Следует также отметить, что больных с ночными при­ступами астмы относительно немного, т.е. влияние гена ADRB 2 оказалось незначительным. Данные других ученых совершенно запутали дело. Оказалось, что та же мутация в том же гене влияет на привыкание больных к лекарствам от астмы. Известны случаи, когда лекарство, например фор- мотерол, переставало действовать через несколько недель или месяцев его применения. Было установлено, что при­выкание развивается быстрее у тех больных, у которых на 46-й позиции в гене ADRB 2 стоит G вместо А. В очередной раз оказалось невозможно ответить на вопрос, где мутация, а где - норма.

«Скорее всего», «вероятно», «в некоторых случаях» - как это не похоже на тот жесткий детерминизм, как в слу­чае с болезнью Хантингтона (см. главу 4). Безусловно, что замена А на G, и наоборот, оказывает какое-то влияние на предрасположенность к астме, но совершенно не объ­ясняет, почему у одних людей развивается астма, а у дру­гих - нет. Влияние того или иного «гена астмы» всегда про­являлось лишь у небольшой ограниченной группы людей, тогда как в другой группе влияние этого гена оказывалось завуалированным из-за множества других факторов. Вам следует привыкать к такой неопределенности. Чем глубже мы будем проникать в геном, тем меньше в нем будет места для фатализма. Генетика - игра вероятностей, возможно­стей и предрасположенностей. Это не противоречит пред­ставлениям Менделя о наследственности с его простыми формулами распределения рецессивных и доминантных признаков. Просто большинство признаков находятся под прямым или косвенным влиянием сотен генов, что ниве­лирует воздействие мутации в одном из них. Геном так же сложен и многогранен, как и сама жизнь, потому что он и есть сама жизнь. Надеюсь, после этой главы вам уже не так грустно, как после предыдущей. Прямолинейный детерми­низм, будь-то в генетике или в общественных отношениях, действует угнетающе на тех, кто ценит свободу жизни.