В настоящее время установлено, что пролонгирование действия лекарственных веществ может быть обеспечено за счёт уменьшения скорости высвобождения их из лекарственной формы, депонирования лекарственного вещества в органах и тканях, снижения степени и скорости инактивации лекарственных веществ ферментами и скорости выведения из организма. Известно, что максимум концентрации лекарственного вещества в крови прямо пропорционален введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционален скорости выделения вещества из организма.
Пролонгированного действия лекарств можно достигнуть использованием различных методов, среди которых можно выделить группы физиологических, химических и технологических методов.
Физиологические методы
Физиологические методы - это методы, которые обеспечивают изменение скорости всасывания или выведения вещества под воздействием различных факторов (физических факторов, химических веществ) на организм.
Наиболее часто это достигается следующими путями:
охлаждение тканей в месте инъекции лекарства;
Использование кровососной банки;
введение гипертонических растворов;
введение вазоконстрикторов (сосудосуживающих средств);
подавление выделительной функции почек (например, применение этамида для замедления выведения пенициллина) и др.
Однако необходимо отметить, что эти методы могут быть довольно не безопасными для пациента, в связи с чем мало используются. В качестве примера можно привести совместное применение в стоматологии местных анестетиков и вазоконстрикторов для продления местноанестезирующего действия первых за счёт сокращение просвета кровеносных сосудов. Побочно при этом развивается ишемия тканей, что приводит к снижению поступления кислорода и развитию гипоксии вплоть до некроза ткани.
Химические методы
Химические методы - методы пролонгирования, посредством изменения химической структуры лекарственного вещества путем комплексообразования, замены одних функциональных групп на другие, полимеризации, этерификации, образования труднорастворимых солей и пр.
При этом лекарственные вещества основного характера присоединяют к катионитам с сульфогруппами - О-SO2 (создающимися при контакте с жидкостью рН 2,0) или с кар-боксиловыми группами (рН 5,0-6,0). Последние отдают катионы в желудочном соке очень быстро, в то время как сульфокатиониты - значительно медленнее. Процесс ионного обмена в желудочно-кишечном тракте продолжается значительное время, а скорость освобождения лекарственного вещества на всем протяжении желудочно-кишечного тракта остается приблизительно одинаковой и в случае присоединения лекарственного вещества к сильным ионитам (например, сульфоионитам) зависит от ионной силы пищеварительных соков и почти не зависит от рН. Освобождение лекарственного вещества замедляется в результате свободной диффузии молекул этого вещества сквозь сеть полимерных цепей, образующих ионит. При этом скорость освобождения изменяется, в зависимости от размера частиц ионита, а также от количества разветвлений полимерных цепочек.
Вещества кислого характера, например производные барбитуровой кислоты, с целью пролонгирования присоединяют к анионитам. Однако в желудочно-кишечном тракте такие вещества освобождаются не более чем на 80 %.
Иониты с адсорбированными на них лекарственными веществами выпускаются в форме твердых желатиновых капсул с крышечками или в форме таблеток. Препаратами указанного типа являются таблетки, содержащие лекарственные вещества, связанные с катионитами (например, алкалоиды: эфедрин, атропин, гиосциамин, гиосцин, резерпин) или с анионитами (барбитураты).
Лекарственные вещества, содержащие свободные аминогруппы, для продления их терапевтического действия связывают с танином. Аминотаниновый комплекс образуется в результате реакции спиртового раствора лекарственного вещества с избытком танина. Затем комплекс осаждают водой с йодом и подвергают вакуумной сушке. Комплекс нерастворим, но в присутствии электролитов или при понижении рН способен постепенно освобождать лекарственное вещество. Выпускается в виде таблеток.
Образование комплексных соединений с лекарственными веществами может быть осуществлено при помощи полигалактуроновых кислот (полигалактуроновый хинидин), карбоксиметилцеллюлозы (дигитоксин) или декстрана (например, препарат «Изодекс», который представляет собой комплекс изониазида и радиационно-активированного декстрана).
Технологические методы
Существенным недостатком современных лекарственных форм является трудность создания в организме равномерной терапевтической концентрации лекарственного вещества. При повторном приеме разовых доз оптимальная терапевтическая концентрация лекарственного вещества поддерживается в организме не непрерывно, а периодически (рис. 31.1). Максимум его концентрации чередуется со спадами, что значительно ослабляет лечебное действие препарата. Между тем действие таких широко распространенных химиотерапевтических средств, как сульфаниламиды и антибиотики, теснейшим образом связано с их действенной концентрацией в крови и тканях. Успешная терапия туберкулеза, лепры, многих других заболеваний возможна лишь при условии поддержания равномерной действенной концентрации лекарственного вещества в организме в течение длительного времени, исчисляемого иногда месяцами.
Лекарственные формы, позволяющие создавать в организме терапевтическую концентрацию лекарственного вещества и равномерно поддерживать ее в течение длительного времени, представляют поэтому огромный интерес для практической медицины. Продлением (пролонгированием) действия лекарственной формы достигаются следующие цели:
1) быстрое высвобождение лекарственного вещества, в количестве, достаточном для создания в организме оптимальной терапевтической концентрации, и последующее поддержание достигнутого уровня концентрации по мере падения ее (в результате инактивации, выделения и т. д.) непрерывным высвобождением дополнительных количеств лекарственного вещества;
2) сокращение числа приемов лекарственной формы;
3) уменьшение общего количества лекарственного вещества, необходимого для достижения терапевтического эффекта в связи с более полным его использованием.
4) экономия времени обслуживающего персонала, что имеет практическое значение для лечения больных в клиниках.
Основные направления в технологии парентеральных лекарственных форм продленного действия
Механизм пролонгирования лекарственных препаратов, вводимых парентерально, связан с их физико-химическими свойствами и специфическими функциями тех или иных органов. В результате возникли следующие основные принципы пролонгирования действия парентеральных препаратов: принцип дюрантности, блокирование выделения, биологическая реституция и изменение условий резорбции (депо резорбции).
Принцип дюрантности. Направленное изменение химической структуры веществ и получение его производных, обладающих большей стабильностью. Например, эфедрин или фенамин вместо адреналина, бензоат фолликулина вместо фолликулина, тестостерон пропионат вместо тестостерона, феноксиметилпенициллин вместо его калиевой и натриевой соли и т. д.
Блокирование выделения. Проводят двумя путями: во-первых, использованием веществ, которые преимущественно выделяются почечными канальцами и в силу конкурентных отношений с лекарственным веществом замедляют выделение последнего; во-вторых, использованием веществ, подавляющих деятельность ферментных систем, от которых зависит перенос лекарственного вещества через клетки почечных канальцев.
Биохимическая реституция. Использование способности восстанавливать утраченные свойства. Если в организм вводить, например, вместо стрихнина его производное - стрихниноксид, который менее токсичен, чем стрихнин, то это вещество будет медленно восстанавливаться в стрихнин, оказывая тем самым пролонгирование действия.
Депо резорбции. Создается путем изменения условий всасывания лекарственного вещества; в месте введения лекарственного вещества образуется «депо» (масляные растворы: взвеси, эмульсии и др.).
Основные направления в технологии пероральных лекарственных форм продленного действия
Успешно проводятся разработки и в области создания пероральных лекарственных форм продленного действия, несмотря на сложность и своеобразие резорбционных отношений в случае применения лекарственных форм per os. Лекарственные формы продленного действия для перорального применения имеют некоторые преимущества перед парентеральными. Пероральный путь введения лекарственных препаратов является наиболее простым и удобным, не требует специально подготовленного персонала и подсобных средств введения, исключает осложнения и болезненные ощущения, связанные с уколом, травмирующие психику больных, особенно детей. Очевидно, что во многих случаях одно-двухразовое введение в сутки пероральной лекарственной формы продленного действия может обеспечить терапевтический эффект, равноценный достигаемому при парентеральном.
Пролонгирование действия лекарственных веществ, применяемых перорально, может быть достигнуто: замедлением скорости инактивации лекарственного вещества, замедлением скорости абсорбции лекарственного вещества, торможением его выделения из организма.
Замедление скорости инактивации лекарственного вещества. Этот принцип пролонгирования его действия основан на подавлении действия энзимов, принимающих участие в инактивации лекарственных веществ. Известно, что действие ацетилхолина подавляется энзимом холинзетеразой. Так, например, если вводить одновременно с ацетилхолином антихолинэстеразу, то действие ацетилхолина значительно удлиняется в результате замедления скорости его гидролиза. Значение принципа торможения выделения лекарственного вещества из организма с целью пролонгирования его действия уже отмечалось при рассмотрении парентеральных лекарственных форм.
Замедление скорости абсорбции лекарственных веществ. Это основной путь пролонгирования, поскольку он приводит к более длительному пребыванию веществ в организме. Известны следующие способы замедления скорости абсорбции лекарственных веществ: использование ионообменных смол, абсорбция лекарственного вещества с адсорбента-носителя, полимеризация, этерификация, комплексообразование, изменение химической структуры, замедление скорости распадаемости твердых дозированных лекарственных форм.
Использование ионообменных смол. Ионообмен происходит при воздействии пищеварительных соков на химическую структуру лекарственного вещества, соединенного с определенным типом ионообменных смол, и таким образом осуществляется высвобождение лекарственного вещества в течение длительного времени. На основе ионообменных смол разработаны таблетки, содержащие алкалоиды тропанового ряда, снотворные и некоторые другие лекарственные вещества.
Адсорбция. Известно использование явления адсорбции для пролонгирования действия. Например, таблетки фенамина: таблетки содержат в оболочке кофеин, а в ядре - двуосновной фосфат фенамина, который связан с адсорбентом (индифферентная синтетическая смола). Оболочка быстро высвобождает кофеин, после чего из ядра таблетки медленно высвобождается фенамин. Пролонгируется также действие некоторых гормонов с использованием в качестве носителя в этом случае гидрооксида или фосфатов алюминия или цинка.
Полимеризация. В эксперименте показано, что полимерные лекарственные вещества, обладающие большой молекулярной массой, обладают более длительным действием. Этот метод пролонгирования действия лекарственных веществ считается перспективным.
Этерификация. Этерификация одной или более гидроксильных групп в молекулах некоторых гормонов органической кислотой удлиняет действие этих гормонов. Имеется официнальный препарат левомицетина-стеарат, обладающий пролонгированным действием. Терапевтическая концентрация левомицетина в крови достигается медленнее, но сохраняется дольше, чем при применении свободного антибиотика. Кроме того, в результате этерификации со стеариновой кислотой левомицетин потеряет горький вкус, что весьма существенно при назначении его детям.
Комплексообразование. Имеются сведения о возможности продления действия лекарственных веществ путем образования коллоидных комплексов, в частности таннатов: кодеина, атропина, морфина.
Изменение химической структуры. Лекарственное вещество с целенаправленным изменением. его химической структуры в организме медленно преобразуется в первоначальное. Совмещая в одной лекарственной форме лекарственное вещество с неизмененной и измененной химической структурой, достигают пролонгирования его действия. Например, у полученных таким путем таблеток фенобарбитона (группа фенобарбитала) длительность действия изменилась с 2-3 до 12 ч.
Замедление скорости распадаемости твердых лекарственных форм. Способ пролонгирования действия лекарственных веществ путем замедления скорости распадаемости твердых дозированных форм нашел наиболее широкое применение в практике, причем в первую очередь для таблеток и спансул.
Таблетки пролонгированного действия. Известны три механизма высвобождения лекарственного вещества из таблеток: высвобождение под действием пищеварительных ферментов; высвобождение путем выщелачивания или вымывания; высвобождение путем разрыва оболочки водонабухающим веществом.
В первом случае лекарственное вещество должно быть заключено в такой комплекс вспомогательных веществ, который медленно разрушается в желудочно-кишечном тракте под действием пищеварительных ферментов. По мере высвобождения начинается абсорбция лекарственного вещества.
Высвобождение лекарственного вещества путем выщелачивания достигается путем заключения лекарственных веществ в оболочку, часть которой, растворяясь, образует поры, через которые лекарственные вещества экстрагируются желудочным или кишечным соком. Возможен другой путь - создание скелетных таблеток (рис. 31.2), из которых лекарственное вещество постепенно вымывается соками организма.
Необходимым условием для высвобождения лекарственного вещества путем разрыва оболочки гранул является использование водонабухающего вспомогательного вещества (например, желатина) и водопроницаемого пленочного покрытия. Сразу же после приема таблетки гранулы вступают во взаимодействие с желудочным соком, который постепенно проникает через покрытие и попадает в ядро гранулы. Водонабухающее вещество начинает увеличиваться в объеме. Набухание достигает такой силы, что разрывает пленку, и лекарственное вещество высвобождается в окружающую среду.
Таблетки повторного действия. Первоначально пролонгированное действие лекарственных веществ пытались достичь путем одновременного приема двух таблеток, одна из которых распадалась в желудке в течение первых минут после приема, другая - имела защитное покрытие, задерживающее распадаемость препарата на несколько часов. В последующем две таблетки (две дозы) заменили приемом одной таблетки, содержащей две разовые дозы лекарственного вещества, разделенные защитным покрытием (рис. 31.3). Доза лекарственного вещества, заключенная в наружном слое таблетки, освобождалась в желудке; ядро таблетки распадалось уже в кишечнике, освобождая вторую дозу. Такие лекарственные формы, содержащие две дозы лекарственного вещества, освобождающиеся через разные промежутки времени, были названы лекарственными формами повторного действия. Этот же принцип был использован и при получении таблеток многократного повторного действия, периодичность освобождения лекарственного вещества из которых достигалась использованием многослойных покрытий.
Таблетки поддерживающего действия. Результатом дальнейшего развития решения проблемы пролонгирования действия лекарственных веществ явились таблетки поддерживающего действия (поддерживающего высвобождения). Такие таблетки состоят из ядра и покрытия (рис. 31.4). Покрытие содержит терапевтическую, так называемую начальную дозу лекарственного вещества, которая освобождается в желудке в течение первых минут после приема таблетки и создает в организме терапевтическую концентрацию вещества. Ядро таблетки содержит определенное количество (обычно около двух доз) лекарственного вещества, которое благодаря различным технологическим приемам и вспомогательным веществам равномерно высвобождается в течение заданного времени, длительно поддерживая тем самым убывающую концентрацию, полученную начальной дозой. Можно при помощи специальных машин прессовать 3 слоя гранулятов или наносить их путем дражирования. В результате получаются многослойные таблетки, позволяющие еще больше повысить пролонгирующий эффект.
Спансулы пролонгированного действия. Под спансулами (рис. 31.5) понимаются твердые желатиновые капсулы с крышечками, наполненные мелкими крупинками микродраже. Этими крупинками могут быть также и микрокапсулы. В целях достижения пролонгирования действия поступают следующим образом: часть микродраже или микрокапсул оставляют без покрытия и предназначают для начального действия; они будут высвобождать лекарственное вещество в желудке вскоре после приема. Остальную часть микродраже покрывают оболочкой разной толщины и разного состава, что определит различную скорость их распадаемости. Микродраже различно окрашивают, что помогает различать серии с различной оболочкой. Необходимое количество покрытых и непокрытых микродраже помещают в желатиновую капсулу. Это будет одна общая доза, действие которой благодаря различному по времени высвобождения лекарственного вещества из крупинок удлиняется до 12 ч и более (сливаясь в общий эффект пролонгированного действия). Преимуществом спансул перед таблетками продленного действия является малый размер микродраже (микрокапсул), облегчающий их прохождение через привратник. Кроме того, распределение дозы на сотни шариков обеспечивает более полный терапевтический эффект.
Приведем пример технологии спансул, содержащих спазмолитические средства: на кристаллы сахара наносят раствор желатина или камеди, содержащий алкалоиды (атропин, гоматропин, гиосциамин) и седативно действующие вещества из производных барбитуровой кислоты. Для замедления распадаемости применяют воскожировое покрытие, которое составляет 10, 20, 30% от массы микродраже без покрытия. Для обеспечения начального действия в капсулу помещаются также непокрытые микродраже.
Особый интерес среди пролонгированных лекарственных форм представляют таблетки.
Таблетки пролонгированные (синонимы - таблетки с пролонгированным действием, таблетки с пролонгированным высвобождением) - это таблетки, лекарственное вещество из которых высвобождается медленно и равномерно или несколькими порциями. Данные таблетки позволяют обеспечивать терапевтически действующую концентрацию лекарственных веществ в организме в течение длительного периода времени.
Основными достоинствами данных лекарственных форм являются:
возможность уменьшения частоты приёма;
возможность уменьшения курсовой дозы;
возможность устранения раздражающего действия ЛВ на желудочно-кишечный тракт;
возможность уменьшить проявления основных побочных эффектов.
К пролонгированным лекарственным формам предъявляются следующие требования:
концентрация лекарственных веществ по мере высвобождения из препарата не должна подвергаться значительным колебаниям и должна быть в организме оптимальной в течение определённого периода времени;
вспомогательные вещества, введённые в лекарственную форму, должны полностью выводиться из организма или инактивироваться;
способы пролонгирования должны быть простыми и доступными в исполнении и не должны оказывать отрицательного воздействия на организм.
Наиболее индифферентным в физиологическом отношении является метод пролонгирования посредством замедления всасывания лекарственных веществ. В зависимости от пути введения пролонгированные формы подразделяются на лекарственные формы ретард и лекарственные формы депо. С учётом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, непрерывным и отсроченным высвобождением. Лекарственные формы депо (от франц. depot - склад, откладывать. Синонимы - лекарственные формы депонируемые) - это пролонгированные лекарственные формы для инъекций и имплантаций, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение.
Лекарственные формы депо всегда попадают в одинаковую окружающую среду, в которой они накапливаются, в отличие от изменяющейся среды желудочно-кишечного тракта. Преимуществом является то, что их можно вводить с более продолжительными интервалам (иногда до недели).
В данных лекарственных формах замедление всасывания, как правило, достигается применением трудно растворимых соединений лекарственных веществ (соли, эфиры, комплексные соединения), химической модификацией - например, микрокристаллизация, помещением лекарственных веществ в вязкую среду (масло, воск, желатин или синтетическая среда), использованием систем доставки - микросферы, микрокапсулы, липосомы.
Современная номенклатура лекарственных форм депо включает:
Инъекционные формы - раствор масляный, суспензию депо, суспензию масляную, суспензию микрокристаллическую, суспензию микронизированную масляную, суспензии инсулинов, микрокапсулы для инъекций.
Имплантационные формы - таблетки депо, таблетки подкожные, капсулы подкожные (капсулы депо), плёнки интраокулярные, терапевтические системы глазные и внутриматочные. Для обозначения парентеральных аппликационных и ингаляционных лекарственных форм используется термин "пролонгированный" или более общий - "с модифицированным высвобождением".
Лекарственные формы ретард (от лат. retardo - замедлять, tardus - тихий, медленный; синонимы - ретардеты, лекарственные формы ретардированные) - это пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие в организме запас лекарственного вещества и его последующее медленное высвобождение. Данные лекарственные формы применяются преимущественно перорально, однако иногда используются и для ректального введения.
Для получения лекарственных форм ретард используют физические и химические методы.
К физическим относят методы покрытия оболочкой кристаллических частиц, гранул, таблеток, капсул; смешивание лекарственных веществ с веществами, замедляющими всасывание, биотрансформацию и выделение; использование нерастворимых основ (матриц) и др.
Основными химическими методами являются адсорбция на ионитах и образование комплексов. Вещества, связанные с ионнообменной смолой, становятся нерастворимыми и их высвобождение из лекарственных форм в пищеварительном тракте основано исключительно на обмене ионов. Скорость высвобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита и от количества его разветвлённых цепей.
В зависимости от технологии получения различают лекарственные формы ретард двух принципиальных типов - резервуарного и матричного.
Формы резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее лекарственное вещество и полимерную (мембранную) оболочку, которая определяет скорость высвобождения. Резервуаром может быть единичная лекарственная форма (таблетка, капсула) или лекарственная микроформа, множество которых образуют конечную форму (пеллеты, микрокапсулы).
Формы ретард матричного типа содержат полимерную матрицу, в которой распределено лекарственное вещество и очень часто имеет вид простой таблетки. К лекарственным формам ретард относятся гранулы кишечнорастворимые, драже ретард, драже с покрытием кишечнорастворимым, капсулы ретард и ретард форте, капсулы с покрытием кишечнорастворимым, раствор ретард, раствор рапид ретард, суспензия ретард, таблетки двухслойные, таблетки кишечнорастворимые, таблетки каркасные, таблетки многослойные, таблетки ретард, рапид ретард, ретард форте, ретард мите и ультраретард, таблетки с покрытием многофазным, таблетки с покрытием плёночным и т.д.
С учётом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, с непрерывным высвобождением и отсроченным высвобождением.
Лекарственные формы с периодическим высвобождением (синоним - лекарственные формы с прерывистым высвобождением) - это пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм лекарственное вещество высвобождается порциями, что по - существу напоминает плазматические концентрации, создаваемые обычным приёмом в течение каждых четырёх часов. Они обеспечивают повторное действие лекарственного средства.
В этих лекарственных формах одна доза отделяется от другой барьерным слоем, который может быть плёночным, прессованным или дражированным. В зависимости от его состава доза лекарственного вещества может высвобождаться либо через заданное время независимо от локализации препарата в желудочно-кишечном тракте, либо в определённое время в необходимом отделе пищеварительного тракта.
Так при использовании кислотоустойчивых покрытий одна часть лекарственного вещества может высвобождаться в желудке, а другая в кишечнике. При этом период общего действия препарата может продлеваться в зависимости от числа доз лекарственного вещества, находящегося в нём, то есть от числа слоёв таблетки. К лекарственным формам с периодическим высвобождением относятся таблетки двуслойные и таблетки многослойные.
Лекарственные формы с непрерывным высвобождением - это пролонгированные лекарственные формы, при введении в организм которых высвобождается начальная доза лекарственного вещества, а остальные (поддерживающие) дозы высвобождаются с постоянной скоростью, соответствующей скорости элиминации и обеспечивающей постоянство желаемой терапевтической концентрации. Лекарственные формы с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением обеспечивают поддерживающее действие лекарственного средства. Они являются более эффективными по сравнению с формами с периодическим высвобождением, так как обеспечивают постоянную концентрацию лекарственного вещества в организме на терапевтическом уровне без выраженных экстремумов, не перегружают организм чрезмерно высокими концентрациями.
К лекарственным формам с непрерывным высвобождением относятся таблетки каркасные, таблетки и капсулы с микроформами и другие.
Лекарственные формы с отсроченным высвобождением - это пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм высвобождение лекарственного вещества начинается позже и длится дольше, чем из обычной лекарственной формы. Они обеспечивают замедленное начало действия лекарственного вещества. Примером данных форм могут служить суспензии ультралонг, ультраленте с инсулином.
Понятие «препарат пролонгированного действия» применяется для характеристики таких препаратов, которые обеспечивают более длительный период терапевтического действия заключенного в них лекарственного вещества, чем обычные препараты с тем же веществом. Препарат пролонгированного действия должен освобождать дозу лекарственного вещества непрерывно в течение определенного периода, сохраняя таким образом постоянный оптимальный уровень этого вещества в организме и устраняя излишнее повышение и понижение его концентрации.
При однократном (одноразовом) введении в организм больного лекарственного вещества в виде какой-либо лекарственной формы в крови и тканях пациента создается определенная концентрация этого вещества, которая изменяется во времени в зависимости от скорости всасывания, распределения, биотрансформации (метаболизма) и элиминации (выделения). Длительность пребывания лекарственного вещества в организме обусловливается периодом его биологического полураспада, т. е. временем, необходимым для инактивации 50% введенного в организм лекарственного вещества. Инактивация или удаление вещества из биологических систем организма происходит в результате биотрансформации этого вещества или выделения вещества в неизменном виде. Таким образом, период биологического полураспада лекарственного вещества является мерой скорости инактивации и показывает, через какое время (в часах) после достижения в организме равновесной концентрации вещества в крови и тканях полученная величина уменьшается наполовину. Так, период полураспада дифтерийного анатоксина составляет 5 дней 6 ч, сульфатиазола - 3 ч 30 мин, сульфаметилпири-дина (кинекс)) - 34 ч, сульфадиметоксина (мадрибон) - 41 ч, этилового спирта - 1 ч 35 мин, конго красного - 2ч 28 мин, стрептомицина - 1 ч 12 мин, феноксиметилпеницил-лина - 2 ч 40 мин, а-аминобензилпенициллина (ампициллина) - 11 ч. Как правило, фармакологический эффект однократно принятого лекарственного препарата проявляется на протяжении 3-6 ч, что вызывает необходимость в многократном применении этого препарата в течение суток.
В настоящее время установлено, что пролонгирование действия лекарственных веществ может быть обеспечено за счёт:
- · уменьшения скорости высвобождения их из лекарственной формы;
- · депонирования лекарственного вещества в органах и тканях;
- · снижения степени и скорости инактивации лекарственных веществ ферментами и скорости выведения из организма .
Известно, что максимум концентрации лекарственного вещества в крови прямо пропорционален введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционален скорости выделения вещества из организма .
Пролонгированного действия лекарств можно достигнуть использованием различных методов, среди которых можно выделить группы физиологических, химических и технологических методов .
Физиологические методы
Физиологические методы - это методы, которые обеспечивают изменение скорости всасывания или выведения вещества под воздействием различных факторов (физических факторов, химических веществ) на организм.
Наиболее часто это достигается следующими путями:
- - охлаждение тканей в месте инъекции лекарства;
- - использование кровососной банки;
- - введение гипертонических растворов;
- - введение вазоконстрикторов (сосудосуживающих средств);
- - подавление выделительной функции почек (например, применение этамида для замедления выведения пенициллина) и др. .
Однако необходимо отметить, что эти методы могут быть довольно не безопасными для пациента, в связи с чем мало используются. В качестве примера можно привести совместное применение в стоматологии местных анестетиков и вазоконстрикторов для продления местноанестезирующего действия первых за счет сокращения просвета кровеносных сосудов. В качестве вазоконстриктора часто применяется адреналин, он суживает сосуды и замедляет всасывание анестетика из области инъекции. Побочно при этом развивается ишемия тканей, что приводит к снижению поступления кислорода и развитию гипоксии вплоть до некроза ткани .
Химические методы
Химические методы - это методы пролонгирования, посредством изменения химической структуры лекарственного вещества путем замены одних функциональных групп на другие, а также путем образования труднорастворимых комплексов. К примеру, лекарственные вещества, содержащие свободные аминогруппы, для продления их терапевтического действия связывают с танином.
Аминотаниновый комплекс образуется в результате реакции спиртового раствора лекарственного вещества с избытком танина. Затем комплекс осаждают водой с йодом и подвергают вакуумной сушке. Комплекс нерастворим, но в присутствии электролитов или при понижении рН способен постепенно освобождать лекарственное вещество. Выпускается в виде таблеток .
Образование комплексных соединений с лекарственными веществами может быть осуществлено при помощи: полигалактуроновых кислот (полигалактуроновый хинидин), карбоксиметилцеллюлозы (дигитоксин) или декстрана (например, противотуберкулезный препарат «Изодекс», который представляет собой комплекс изониазида и радиационно-активированного декстрана (рис. 2.1.)) .
Рис. 2.1
Технологические методы
Технологические методы пролонгирования действия лекарственных веществ получили наибольшее распространение и чаще всего используются на практике . В этом случае продление действия достигается следующими приемами:
· Повышение вязкости дисперсионной среды .
Этот способ обусловлен тем, что при увеличении вязкости растворов замедляется процесс всасывания лекарственного вещества из лекарственной формы. Лекарственное вещество вводят в дисперсионную среду повышенной вязкости. Такой средой могут служить как неводные, так и водные растворы. В случае инъекционных форм возможно применение масляных растворов, масляных суспензий (в том числе микронизированных). В данных лекарственных формах выпускаются препараты гормонов и их аналогов, антибиотиков и иных веществ .
Пролонгирующий эффект других можно получить и при использовании в качестве дисперсионной среды других неводных растворителей, таких как:
- - полиэтиленоксиды (полиэтиленгликоли - вязкие жидкости (M r
- - пропиленгликоли .
Кроме использования неводных сред, можно применять и водные растворы с добавлением к ним веществ, увеличивающих вязкость - природных (коллаген, пектин, желатин, альгинаты, желатоза, аубазидан, агароид и др.), полусинтетических и синтетических полимеров (производные целлюлозы (МЦ, КМЦ), полиакриламид, поливиниловый спирт, поливинипирролидон и др.) .
В последнее время широкое распространение в фармацевтической практике получил метод заключения лекарственного вещества в гель. В качестве геля для изготовления пролонгированных лекарственных средств используют ВМС различной концентрации, что позволяет регулировать время пролонгирования. В дисперсионные среды повышенной вязкости также вводят регуляторы вязкости, которые позволяют замедлить высвобождение действующих веществ. К таким регуляторам относят экстрачистый агар, образования на основе целлюлозы, винную и яблочную кислоты, экстрачистый водорастворимый крахмал, лаурилсульфат натрия и др. .
Пролонгирование действия глазных лекарственных форм
Например, глазные капли с пилокарпина гидрохлоридом, приготовленные на дистиллированной воде, вымываются с поверхности роговицы глаза через 6-8 мин. Эти же капли, приготовленные на 1% растворе метилцеллюлозы (МЦ) и имеющие большую вязкость, а значит, и адгезию к поверхности всасывания, удерживаются на ней в течение 1 ч . Механизм действия следующий: вязкая капля долгое время находится в конъюнктивальном мешке, постепенно растворяясь в слезной жидкости, в результате чего происходит постоянное омывание роговицы лекарственным препаратом. Действующие вещества медленно всасываются через нее в глазные ткани. Пролонгаторы в среднем сокращают количество приемов лекарственных веществ в два раза без потери терапевтических свойств, но позволяя избежать раздражения и аллергических реакций глазных тканей .
· Иммобилизация лекарственных веществ
Лекарственные формы иммобилизированные - лекарственные формы, в которых лекарственное вещество физически или химически связано с твердым носителем - матрицей с целью стабилизации и пролонгирования действия. Это может обеспечиваться за счет неспецифических вандер-ваальсовых взаимодействий, водородных связей, электростатических и гидрофобных взаимодействий между носителем и поверхностными группами лекарственного вещества. Вклад каждого из типов связывания зависит от химической природы носителя и функциональных групп на поверхности молекулы лекарственного соединения. Иммобилизация лекарственного вещества на синтетических и природных матрицах позволяет уменьшить дозы и частоту введения лекарственного препарата, защищает ткани от его раздражающего воздействия. Таким образом, препараты в иммобилизированных лекарственных формах способны благодаря наличию сополимерной матрицы адсорбировать токсические вещества .
Таким образом, физическая иммобилизация лекарственных веществ приводит к созданию твердых дисперсных систем (ТДС); лекарственные формы с химически иммобилизированными лекарственными веществами относят к системам терапевтическим химическим .
