ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) одна из актуальных проблем современного здравоохранения в связи с его распространенностью в популяции, высокой частотой формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, внепеченочными проявлениями, определяющими трудности диагностики и лечения заболевания. По данным ВОЗ, в настоящее время в мире насчитывается более 200 млн больных ХВГС, а количество инфицированных вирусом гепатита С (HCV) достигает 500 млн человек. В России больных хроническими формами и носителей HCV не менее 2 млн человек.

HCV является причиной 20% всех случаев острого гепатита, а у 75-85% инфицированных им людей в дальнейшем развивается хронический гепатит С, исходом которого могут быть: цирроз печени (в 40% наблюдений), гепатоцеллюлярная карцинома (в 60% случаев последней); 30% пациентов направляются на трансплантацию печени. В связи с высокой стоимостью и недостаточной эффективностью противовирусной терапии, а также инвалидизацией потенциально трудоспособных лиц населения, ХВГС представляет собой не только социальную, но и экономическую проблему.

Современные стандарты фармакотерапии с использованием препаратов интерферонов в различных лекарственных формах (включая и пролонгированные), даже в комбинации с другими антивирусными средствами у трети пациентов не позволяют достичь должного лечебного эффекта. К тому же у ряда больных, получающих препараты интерферонов и рибавирина, развиваются нежелательные побочные реакции, в том числе цитопения, анемия, гриппоподобный и аутоиммунный синдромы. Реализация стандартов принятой терапии для многих пациентов с гепатитом С, помимо высокой стоимости лечения, затрудняется частыми сопутствующими заболеваниями, создающими широкий спектр абсолютных (депрессия, анемия, цитопения, тяжелые поражения почек, сердца) и относительных (диабет, аутоиммунные заболевания, неконтролируемая артериальная гипертензия, пожилой возраст) противопоказаний. Поэтому актуальность поиска альтернативных путей фармакотерапии несомненна.

Цель работы: провести анализ реальной практики фармакотерапии хронического гепатита в г.Подольске.

Задачи работы:

Рассмотреть основные принципы лечения хронических гепатитов;

Проанализировать использование различных схем при лечении хронического гепатита в г. Подольске;

Провести сравнительный анализ эффективности различных методик.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ

Современное лечение хронических гепатитов и циррозов печени основывается на следующих основных направлениях: этиологическом (устранение или подавление причины заболевания); воздействии на механизмы, которые обусловливают прогрессирование патологического процесса; коррекции нарушений, связанных с изменением функции печени; уменьшении выраженности болезненных симптомов и терапии (профилактике) осложнений.

При диффузных заболеваниях печени, как и при всяком патологическом процессе, показан ряд общих мероприятий. В строгом постельном режиме большинство больных не нуждаются, за исключением выраженных признаков обострения (отчетливого холестаза, повышения активности аланинтрансаминазы более чем в 4-5 раз в сыворотке крови по сравнению с нормой). Состав диеты у больных довольно широк. Полностью должен быть исключен алкоголь, в период обострения ограничиваются копчености, жареные блюда, тугоплавкие жиры (сало). Вместе с тем, жиры являются естественным желчегонным средством, и поэтому их доля в суточном рационе (масло, маргарины) должна составлять около 35% от общей калорийности. Количество белка (растительного и животного) рекомендуется в пределах физиологической нормы (80-100 г/сутки), а углеводов - 400- 500 г/сутки. Никитин И.Г. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения / И.Г. Никитин, Г.И. Сторожаков // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2006. -№ 3. - С. 7-11.

При прогрессирующей печеночной недостаточности суточный рацион белка уменьшается до 40 г/сутки. Количество поваренной соли при задержке жидкости (портальная гипертензия) ограничивается до 2 г/сутки. Наличие холестаза существенно ограничивает усвоение жирорастворимых витаминов (A, D, Е). Кроме того, при диффузных заболеваниях печени повышена потребность в витаминах С, В6, В12, что необходимо учитывать при разработке индивидуальной диеты.

Длительное время этиотропная терапия хронического гепатита и цирроза печени была затруднена. Это было связано с тем, что не было достаточно данных о причинах развития этих заболеваний. Только в 1994 году ведущими гепатологами было предложено одним из основных классификационных принципов при диффузных заболеваниях печени считать этиологический. В настоящее время установлено, что ведущим этиологическим фактором в развитии хронического гепатита и цирроза печени являются гепатотропные вирусы (В, С, D, G) с парентеральным путем их передачи. Причина аутоиммунного гепатита как самостоятельного заболевания пока еще недостаточно ясна. Механизм его развития связан с реакциями в иммунной системе, связанными с образованием аутоантител (против микросомальных антигенов клеток печени, их ядер и белков, специфических для печени). Наркотики и некоторые лекарственные вещества, если и могут иметь самостоятельное этиологическое значение в развитии хронических диффузных заболеваний печени, то сравнительно редко. Важно отметить, что алкоголь, наркотики и ряд лекарств могут способствовать развитию вирусной инфекции и содействовать при этом прогрессированию патологического процесса в печени. Серов В.В., Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит. М.: Медицина, 2007; 284.

Наличие маркеров вирусов в сыворотке крови не всегда сочетается с проявлениями патологических изменений в печени. Возможно так называемое "носительство" вируса, при котором клинические признаки и морфологические изменения в печени отсутствуют. У значительного числа больных (их около 70%) хроническим гепатитом патологический процесс, связанный с инфицированием вирусом, как бы "застывает" на длительный срок (10 лет и более) на уровне минимальной активности без тенденции к прогрессированию. В недавнем прошлом такое благоприятное течение заболевания расценивалось как хронический персистирующий гепатит. И наконец, у ряда больных болезнь с самого начала приобретает умеренную и выраженную активность процесса, сравнительно быстро и неуклонно прогрессирует и через несколько лет трансформируется в цирроз печени, а у части из них переходит в гепатоцеллюлярную карциному. Ранее такой вариант заболевания с прогрессирующим течением назывался активный (агрессивный) гепатит. Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Козловская Л.В. и соавт. Хронический вирусный гепатит. - Москва: Медицина, 2006. - 383 с.

Таким образом, при разработке тактики индивидуальной этиотропной терапии необходимо учитывать вид вируса, возможное их сочетание (микст- инфекция), активность заболевания, злоупотребление алкоголем, применение наркотиков, гепатотропных лекарств, выраженность иммунологических сдвигов.

В настоящее время появилась возможность определять целый ряд маркеров отдельных вирусов. Так, для вируса В характерны HBsAg, HBeAg, HBV DNA, для С -anti HCV, HCV RNA. У части больных с наличием клинических симптомов и морфологической картины хронических гепатитов и циррозов печени маркеры вирусов отсутствуют. В подобных случаях следует допустить или несовершенство современных методик для подтверждения наличия вирусной инфекции, или другую этиологию хронического заболевания печени у данного больного (например, аутоиммунную или токсическую, связанную со злоупотреблением алкоголем или наркотиками).

При наличии у больного маркеров вирусов в сочетании с клиническими признаками активности процесса показана антивирусная терапия. При этом важным является создание наиболее благоприятных условий для проведения такого лечения. Оно предусматривает полное исключение алкоголя, наркотиков, ограничение медикаментов.

В настоящее время основным этиотропным средством для лечения вирусных диффузных поражений печени является интерферон. Он представляет собой сочетание пептидов, которые синтезируются лимфоцитами и макрофагами. Название "интерферон" происходит от слова интерференция (взаимное влияние). Было обращено внимание на факт защиты от вирусной инфекции, которая наблюдается какое-то время после перенесенной инфекции, связанной с любым вирусом. Это связывается с влиянием синтезируемого во время болезни интерферона.

Для лечения вирусных гепатитов наибольшее распространение имеет интерферон - альфа, как получаемый из культуры лейкоцитов, так и рекомбинантный, создаваемый с помощью генной инженерии (интрон А, роферон А, реаферон, реальдирон). Из препаратов интерферона-альфа наиболее труднодоступный и дорогой - человеческий лейкоцитарный интерферон, а наиболее доступный и дешевый - реаферон российского производства. Достоверных данных о различии терапевтической эффективности между человеческим нативным лейкоцитарным интерфероном и вариантами рекомбинантного интерферона не обнаружено. Имеются, правда, указания, согласно которым при применении рекомбинантного интерферона (реаферона), к нему могут образовываться антитела.

Тактика лечения хронических вирусных заболеваний печени интерфероном предусматривает учет ряда факторов. Прежде всего, это касается уточнения этиологии поражения печени у конкретного больного. В настоящее время считается, что препараты интерферона показаны только больным с подтвержденной вирусной инфекцией. При этом имеет значение вид вируса (HBV, HCV, HDV, HGV) или сочетание нескольких вирусов (HBV и HCV или HBV и HDV) - микст-инфекция. Далее необходимо прямо или косвенно подтвердить (или исключить) репликацию (активную фазу размножения) вируса. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб., 2006; 280. Это возможно на основании серологических методик, которые различны для отдельных вирусов (например для вируса. В маркерами репликации являются HBV DNA, HBeAg, НВСАbIgМ, для вируса С - HCV RNA). Серологические маркеры наиболее точно позволяют судить о репликации вирусов. Вместе с тем, методики прямого количественного определения вирусов (HBV DNA и HCV RNA) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), свидетельствующие о репликации вируса, сложны, требуют много времени и связаны с большими материальными затратами. Косвенно о репликации вируса можно судить по активности процесса. Последняя определяется выраженностью клинических симптомов, степенью повышения активности аланинтрансферазы в сыворотке крови и по данным морфологического исследования печени с помощью пункционной биопсии. Следует отметить, что выраженная активность патологического процесса только тогда свидетельствует о репликации вируса, когда в сыворотке крови или в ткани печени обнаруживаются его маркеры. Можно так же отметить, что у 70% больных с наличием антител к вирусу С наблюдается его репликация, то есть анти - HCV сочетается с HCV RNA. Не всегда выраженность клинической симптоматики и повышение активности аланинтрансферазы коррелируют с серологическими данными о репликации вируса или с морфологическими признаками активности процесса. Встречаются больные, у которых на основании серологических исследований можно говорить о репликации вируса при стертой клинической картине заболевания и нормальном уровне активности аланинтрансферазы в сыворотке крови.

При отсутствии данных о репликации вируса, а также слабо выраженной активности процесса (незначительно выраженная клиническая симптоматика, повышение аланинтрансферазы менее, чем в 1,5 раза) от терапии интерфероном можно воздержаться, несмотря на наличие в сыворотке крови маркеров того или иного вируса. В подобных условиях существует так называемый "феномен равновесия", когда агрессия вирусной инфекции в течение длительного времени сдерживается защитными силами организма в основном за счет иммунологических реакций. Это же касается и людей с "носительством" вируса. Лечение интерфероном также не показано больным с отсутствием маркеров вирусов, в том числе и при отрицательной полимеразной цепной реакции (HBV DNA и HCV RNA), а также при отчетливой активности процесса, обусловленной аутоиммунной реакцией (аутоиммунный гепатит). Необходимо проявлять осторожность при назначении интерферона больным с хроническими заболеваниями печени при наличии у них осложнений. Это особенно касается циррозов печени вирусной этиологии, при которых возможна энцефалопатия, портальная гипертензия с асцитом, синдром гиперспленизма, выраженный холестаз.

Следующим вопросом, связанным с тактикой терапии интерфероном, является уточнение его дозировки и длительности применения. Согласно данным многочисленных отечественных и зарубежных исследований, оптимальная разовая доза интерферона составляет 3 млн ME три раза в неделю при инфицировании вирусом С и 5-6 млн ME также три раза в неделю у больных с поражением печени вирусом В или микст - инфекцией (В + С или В + D). При соблюдении этих условий удается достигнуть, по данным серологических исследований, элиминации вируса у 40-60% больных. Длительность лечения должна составлять 6 месяцев и более (12 и даже 24 месяца). Несмотря на такую длительность лечения, возможны рецидивы заболевания в течение года. При проведении такой тактики лечения препаратами интерферона, у значительного числа наблюдаемых уже через 2 месяца после начала терапии исчезает клиническая симптоматика и нормализуется активность аланинтрансферазы в сыворотке крови.

Эффект лечения, по данным серологических исследований, существенно меньше при снижении разовой дозы до 2 млн ME и особенно до 1 млн ME или при сокращении срока продолжительности лечения (до 3-х - 4-х месяцев). Такая зависимость эффективности лечения от величины разовой дозы и длительности проводимой терапии, по данным динамики клинической симптоматики и активности аланинтрансферазы в крови, выражена значительно меньше. Можно отметить, что при снижении разовой дозы интерферона до 2 млн ME и сокращении сроков лечения до трех месяцев возрастает число рецидивов в течение ближайшего года после окончания лечения по сравнению с результатами при использовании более высоких доз и более длительной терапии. Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Козловская Л.В. и соавт. Хронический вирусный гепатит. - Москва: Медицина, 2006. - 383 с.

При анализе (ретроспективном) случаев, где лечение интерфероном оказалось эффективным (или неэффективным), было установлено, что существуют клинические и вирусологические факторы, которые сочетаются с положительным эффектом терапии. К ним относятся: женщины молодого возраста (до 35 лет); исключение злоупотребления алкоголем и наркотиками; короткая продолжительность заболевания (до года); отсутствие холестаза или незначительные его признаки; отсутствие данных (в том числе гистологических), свидетельствующих о наличии цирроза печени; не выраженный аутоиммунный компонент; высокий уровень активности аланинтрансферазы в сыворотке крови, низкий исходный уровень титров HBV DNA или HCV RNA в сыворотке крови; отсутствие микст - инфекции (В + С или В + D); определенный генотип вируса, в частности, 3-го вируса С. При сочетании этих факторов эффект от лечения интерфероном достигает 90% и более.

Лечение интерфероном, особенно в рекомендуемых дозах (3-6 млн ME 3 раза в неделю) в течение 6-12 месяцев и более, требует больших материальных затрат. В связи с этим может быть поставлен вопрос о возможности уменьшения разовой дозы препарата и (или) сокращения длительности лечения. Наличие указанных выше благоприятных условий для эффективности действия интерферона обычно сочетается со сравнительно быстрым исчезновением клинических симптомов и нормализацией активности аланинтрансферазы в сыворотке крови. У подобных больных это происходит через 1,5-2,5 месяца после начала лечения. Практически после этого срока такие больные могут рассматриваться как "носители вируса". Это дает основание уменьшить разовую дозу до 2 млн ME или сократить срок лечения до 3-4 месяцев. Клинический опыт показывает, что при наличии данных, указывающих на хороший прогноз интерферонотерапии, сразу же может быть назначена разовая доза 2 млн ME три раза в неделю. Ее следует повысить (до 3-х млн ME и более), если через 2 месяца после начала терапии будет отсутствовать отчетливый эффект.

В настоящее время считается целесообразным комбинировать назначение интерферона с другими препаратами. Такая тактика возможна или в последовательном варианте, при котором другой препарат назначается до или после применения интерферона, или в параллельном, когда одновременно с интерфероном применяются еще и другие лекарственные средства.

Имеется достаточный клинический опыт, позволяющий рекомендовать за 15-20 дней до назначения интерферона глюкокортикоиды (преднизолон 20-30 мг в сутки). Такая тактика последовательной терапии показана у больных с хроническим вирусным гепатитом с умеренно выраженной и выраженной активностью (при высокой активности аланинтрансферазы в сыворотке крови, превышающей норму в 2 и более раза). При такой тактике терапии проводится быстрая ("внезапная") отмена преднизолона с последующим назначением интерферона. За время приема преднизолона удается уменьшить активность процесса, что подтверждается снижением уровня активности сывороточной аланинтрансферазы, а внезапная отмена преднизолона приводит к стимуляции иммунологической реактивности. Никитин И.Г. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения / И.Г. Никитин, Г.И. Сторожаков // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2006. -№ 3. - С. 7-11.

После окончания лечения интерфероном, независимо от его срока (3-6-12 месяцев), можно назначить лекарственные средства, которые объединяются понятием "гепатопротекторы" (эссенциале, силибинин, адеметионин). Механизм их защитного действия на печень в основном обусловлен влиянием на антиоксидантную систему. Эссенциале и адеметионин назначаются первые 10-15 дней внутривенно капельно, а затем в виде капсул или таблеток на срок до 2-х месяцев и более. Адеметионин более эффективен у больных, у которых хронический гепатит сочетался с более или менее выраженным холестазом. Кроме того, препарат обладает антидепрессивным влиянием, что особенно важно для больных, у которых вирусный гепатит сочетается со злоупотреблением алкоголем (в настоящем и прошлом). Адеметионин для внутривенного или внутримышечного применения выпускается во флаконах, в каждом из которых содержится 400 мг препарата (прилагаются ампулы с растворителем - 5 мл). В каждой таблетке также содержится 400 мг катиона адеметионина. Обычно для внутривенного (или внутримышечного) введения назначается по одному флакону (реже два) в сутки, а после окончания парентерального введения препарата лечение проводится дальше внутрь по одной таблетке два раза в день.

Параллельно с интерфероном могут быть назначены другие препараты, в частности, из предложенных, наибольшим эффектом при хронических вирусных гепатитах обладают рибавирин (по 1000-1200 мг в сутки в два приема) и урсодезоксихолевая кислота (по 10 мг на кг веса в сутки в два приема). Оба препарата назначаются также на длительный срок (6 месяцев). Эффект урсодезоксихолевой кислоты связан с ее иммуномоделирующим влиянием, что потенцирует действие интерферона.

Иная тактика терапии у больных с наличием аутоиммунного гепатита, при котором не удается подтвердить наличие вирусной инфекции, но проявляются выраженные иммунные сдвиги на фоне значительной активности патологического процесса в печени и четкой клинической симптоматики. Турьянов М.Х. и др. Гепатиты В,С и Д: Проблемы диагностики, лечения и профилактики. // Тез. докл. - 2006. - С. 36-38. В подобном варианте целесообразно назначение глюкокортикоидов в сочетании с иммунодепрессантами. Начинать лечение следует с относительно небольших доз преднизолона (20 мг в сутки) и азатиоприна (50 мг в сутки) на два приема. Если в течение двух недель не наступает четкого клинического эффекта, то следует повысить дозу преднизолона до 30 мг в сутки. При этом доза преднизолона увеличивается в первую половину дня за счет повышения разовой дозы или за счет сокращения интервала между приемами. При отсутствии достаточного эффекта еще две недели повышается доза азатиоприна (25 мг 3-4 раза в день). Лечение глюкокортикоидами и азатиоприном должно быть при аутоиммунном гепатите продолжительным (6 месяцев и более). После исчезновения клинической симптоматики и отчетливой тенденции к нормализации активности аланинтрансферазы (ее показатель не должен превышать норму больше чем в 1,5 раза) можно снижать дозу преднизолона (по 5 мг каждые 10 дней до 15 мг в сутки) и азатиоприна (на 25 мг каждый месяц до отмены). При наличии признаков холестаза (увеличение содержания билирубина в сыворотке крови, холестерина, активности щелочной фосфатазы) дополнительно может быть назначена урсодезоксихолевая кислота (10 мг на кг веса в сутки).

Отдельно следует остановиться на лечении довольно большой группы больных хроническим гепатитом как вирусной, так и не вирусной этиологии (алкогольной, лекарственной, аутоиммунной) при наличии у них минимальной активности процесса, а следовательно, и стертой или мало выраженной клинической симптоматики, которая сочетается с незначительным повышением активности аланинтрансферазы в сыворотке крови (не более чем в 1,5 раза превышающей норму). Как было указано ранее, вероятность быстрого прогрессирования процесса у подобных больных небольшая. Таким больным наряду с общими лечебными мероприятиями (диетой, режимом, исключением алкоголя, наркотических средств, ряда гепатотропных лекарств) целесообразно использовать препараты с антиоксидантным действием (адеметионин, эссенциале, силибинин, витамины С, Е), а также комбинации препаратов растительного происхождения. Из последних наиболее удачным следует считать "гепатофальк-планта", который состоит из сухого экстракта чертополоха, чистотела и яванского турмерика. Активное действие чертополоха связано с влиянием силимарина на мембраны печеночных клеток, чистотел обладает спазмолитическим эффектом, яванский турмерик стимулирует желчеобразование. "Гепатофальк-планта" назначается в капсулах (по 2 капсулы 3 раза в день перед едой). Карпов В.В. Хронический гепатит С// Иммунопатология, аллергология, инфектология.- 2008.- № 2.- С. 55-74.

Такая тактика лечения хронических гепатитов с благоприятным течением требует диспансерного наблюдения за больными, особенно за теми из них, у кого установлена вирусная этиология заболевания. Необходимо один раз в 3 месяца (первый год), а затем один раз в полгода следить за динамикой клинических симптомов, активностью аланинтрансферазы в сыворотке крови для того, чтобы своевременно обнаружить возможное прогрессирование процесса, требующее активного лечения интерфероном. При хорошем лабораторном обеспечении, у больных хроническим гепатитом вирусной этиологии могут быть проведены дополнительные исследования, позволяющие решить вопрос о целесообразности лечения интерфероном или (и) антивирусными препаратами. Это прижизненное морфологическое исследование печени (пункционная биопсия) и полимеразная цепная реакция (ПЦР) . С помощью исследования биоптата печени можно установить степень активности процесса значительно более точно, чем по выраженности клинических симптомов и активности аланинтрансферазы. Полимеразная цепная реакция дает возможность судить о степени репликации вируса. Если с помощью исследования биоптата печени удается подтвердить достаточную выраженность активности процесса, а по данным полимеразной цепной реакции существенную репликацию вируса, то антивирусную терапию (интерфероном и антивирусными препаратами) следует проводить, несмотря на отсутствие выраженной клинической симптоматики и наличие невысоких показателей активности аланинтрансферазы.

Печень является одним из самых крупных и сложных органов человека, она играет важнейшую роль практически в каждой функции организма. Печень – "первая линия обороны", ключевое звено системы детоксикации, мощный фильтр, очищающий кровь от вредных веществ и, таким образом, защищающий весь организм. Печень вовлечена во многие патологические процессы. Ее повреждения вызывают серьезные нарушения метаболизма, иммунного ответа, детоксикации и антимикробной защиты.

Печень – самая крупная пищеварительная железа. Она вырабатывает желчь, которая, поступая в двенадцатиперстную кишку, способствует перевариванию и всасыванию жиров и жирорастворимых витаминов. Нарушение оттока желчи не только отрицательно сказывается на процессах пищеварения, но также неблагоприятно воздействует на состояние нервной системы (недаром о раздражительном человеке говорят "желчный человек"), вызывает зуд и изменение цвета кожи.

Печень участвует в процессах обмена белков, аминокислот, углеводов, биологически активных веществ (гормонов, биогенных аминов, витаминов), от которых во многом зависит внешний вид и упругость кожи. Немаловажна ее роль в иммунных, защитных реакциях, в том числе защиты кожи от внешнего воздействия микроорганизмов. Достаточно сказать, что в печени концентрируется, а затем обезвреживается до 95% веществ, обладающих антигенными, т.е. чужеродными для организма свойствами, и способными поражать и внутренние органы, и кожные покровы.

Печень состоит из структурных компонентов – долек. Количество долек в печени достигает 500 тыс. Эти структурные и функциональные элементы имеют форму многогранной призмы высотой 1,5–2 мм. Каждая такая долька, состоящая из множества печеночных клеток – гепатоцитов, имеет свою систему желчевыводящих протоков, нервных волокон и кровеносных сосудов.

Строение кровеносного русла печени необычно. В отличие от других органов здесь имеются два приносящих кровеносных сосуда: воротная вена, через которую поступает 70–80% общего объема притекающей в печень крови, и печеночная артерия, доставляющая остальные 20–30% крови.

Кровь, притекающая к гепатоцитам по этим сосудам, чрезвычайно богата различными питательными веществами. Незначительную их часть печеночные клетки расходуют на свои энергетические и строительные нужды, другую часть используют в качестве сырья для производства желчи, а третью, переработав и обезвредив, вновь возвращают в кровоток.

Выносящие сосуды впадают в центральную вену, расположенную в середине дольки. Постепенно укрупняясь, они образуют 2–3 печеночные вены, которые впадают в нижнюю полую вену, несущую кровь к правому предсердию.

Желчь, которую синтезируют гепатоциты, оттекает по специальной системе протоков, которая начинается желчными капиллярами, расположенными между рядами печеночных клеток. Сливаясь, капилляры образуют желчные ходы, укрупняющиеся и соединяющиеся затем в общий печеночный проток. Выйдя из ворот печени, этот проток сливается с пузырным протоком и формирует общий желчный проток. По общему желчному протоку желчь поступает в двенадцатиперстную кишку.

Непосредственно из печени в кишечник желчь попадает лишь во время переваривания пищи. Если кишечник пуст, желчь, которую печень секретирует непрерывно, по пузырному протоку направляется в желчный пузырь – резервуар грушевидной формы, вмещающий примерно 40–60 см3 желчи. Топография печени, желчного пузыря представлена на рис. 9.6.

Тяжелыми поражениями печени являются вирусные гепатиты – инфекционные заболевания, причиной которых являются гепатотропные вирусы нескольких типов.

Рис. 9.6.

Вирусные гепатиты – группа инфекционных заболеваний с преимущественным поражением печени. Заболевание характеризуется значительным полиморфизмом клинических проявлений (от субклинических до тяжелых). В случаях тяжелого течения характерны общая интоксикация, желтуха, геморрагии и другие признаки печеночной недостаточности.

Этиология . Причиной вирусного гепатита могут быть вирусы А, В, С и других типов.

Резервуаром и единственным источником инфекции является больной человек или вирусоноситель.

Механизм передачи вирусного гепатита А – фекально-оральный. Пути передачи – алиментарный, водный, контактно-бытовой. Восприимчивость к заболеванию высокая.

Механизм передачи вирусного гепатита В – парентеральный. Передача инфекции происходит при переливании крови (12–20 случаев на каждую тысячу гемотрансфузий), микротравмах. Возможны половой, трансплацентарный пути передачи.

Механизм передачи вирусного гепатита С – парентеральный, характерно хроническое течение.

Перекрестный иммунитет между различными формами отсутствует.

Патогенез . Выделяют фазы внедрения возбудителей: энтеральная (или назофарингиальная) фаза, региональный лимфаденит и запое вирусов в печень по лимфатическим путям, первичную виремию и гематогенный занос возбудителей в печень, фазу паренхиматозной диффузии, нестойкой локализации в печени и вторичной виремии, стойкую локализацию и освобождение от возбудителя.

Некроз гепатоцитов вызывает выход в кровь печеночных ферментов.

Нарушение образования и экскреции желчи сопровождается повышением содержания билирубина и появлением желчных кислот в моче, повышением фосфатазы и холестерина в крови.

Воспалительный процесс характеризуется повышением уровня гамма- глобулинов и изменением белковых осадочных проб.

Нарушение функций печени приводит к накоплению ароматических соединений, аммиака, индола, ПВК, молочной кислоты в крови. Эндотоксинемия может приводить к энцефалопатии, геморрагическому синдрому.

Изменяется белковый, ферментативный, электролитный, гормональный обмен.

Клиника . Инкубационный период вирусного гепатита типа А составляет 7–50 (чаще 14–30) дней, вирусного гепатита типа В – 40–180 (чаще 60–120) дней, вирусного гепатита типа С – 14–50 дней.

Прсджслтушный период в 70% случаев сопровождается диспсптическим синдромом (плохой аппетит, тошнота, рвота, боли в животе), повышением температуры до 38–39°С, возможны астеновегетативный, арталгический, катаральный синдромы и смешенный вариант течения. Уже па данном этапе развития заболевания увеличивается печень.

Желтушный период отмечается в течение 2–6 педель, но может составлять от 1 дня до нескольких месяцев. При этом температура тела нормализуется, темнеет моча и обесцвечивается кал. В крови отмечается повышение уровня АЛТ и билирубина, что отражает степень тяжести процесса. При легком течении уровень билирубина не превышает 85 ммоль/л, АЛТ – 10–12 нмоль/л. При течении средней тяжести уровень билирубина не превышает 170 ммоль/л, АЛТ – 12 нмоль/л и выше. При тяжелом течении уровень билирубина повышается до 170–300 ммоль/л, отмечается диспротеинемия, развивается прекома и печеночная кома.

Грозным осложнением вирусного гепатита может стать острая печеночная недостаточность (ОПН).

При молниеносной форме грозными признаками грозящей гибели становятся кровотечения, отек мозга и легких, присоединение сепсиса.

В 5–12% случаев формируется хронический гепатит, чаще протекающий со скудной симптоматикой (диспепсия, умеренная гепатомегалия, периодически возникающая легкая желтуха). Возможен и тяжелый, активный вариант течения хронического вирусного гепатита.

Лечение . Чрезвычайно важен постельный режим в остром периоде.

Диета исключает трудноперевариваемые жиры. Жидкость – в объеме 2–3 л в день. Щелочные минеральные воды устраняют диспептические явления.

При легком течении гепатита на фоне диеты и соответствующего режима показаны поливитаминные препараты, калия оротат, метилурацил, незаменимая аминокислота метионин.

При течении гепатита средней степени тяжести на фоне диеты и соответствующего режима показаны внутривенное капельное введение 5%-ного раствора глюкозы, 5–10%-ного раствора альбумина, гемодез, реополиглюкин и другие инфузионные растворы, цитохром С. При гепатите В больным с высокими уровнями АЛТ и ДНК HBV, а также с гистологическими признаками некроза и воспаления в печени назначают препараты интерферонов (прежде всего пегилированные) и аналоги нуклеозида (ламивудин (Эпивир®), энтекавир (Бараклюд)). Пегилированные интерфероны обладают рядом преимуществ перед стандартными интерферонами – улучшенными параметрами фармакокинетики, более высокой противовирусной активностью, низкой антигенностью, удобством применения. При конъюгации полиэтиленгликоля (ПЭГ) с интерфероном а-2а образуется пэгинтерферон а-2а (Пегасис®). Интерферон а-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессирующегося в клетках E. Coli.

Существует шесть генотипов вируса гепатита С, которые могут по-разному реагировать на лечение. Прежде чем начать лечение гепатита, необходимо провести тщательный скрининг для определения наиболее подходящего подхода к пациенту. В основе лечения гепатита С лежит комбинированная противовирусная терапия на базе интерферона и рибавирина. Интерферон нс всегда хорошо переносится, не все генотипы реагируют на него одинаково хорошо и многие получающие его люди не доводят лечение до конца. Телапревир (Инсиво), боцепревир (Виктрелис®) – новые противовирусные препараты для лечения гепатита С.

В фазе реконвалесценции применяют гепатопротекторы.

При тяжелом течении гепатита назначают глюкокортикоиды 40–90 мг преднизолона в сутки.

При хроническом активном гепатите используют преднизолон 15–20 мг в сочетании с азатиоприном 50–150 мг в сутки.

Профилактика острого вирусного гепатита включает целый ряд мероприятий, в том числе вакцинация. Вакцины против гепатита С нет. Риск инфицирования можно снизить, избегая таких действий, как:

• проведение не являющихся необходимыми и небезопасных инъекций;
• переливание небезопасных продуктов крови;
• сбор и утилизация небезопасных остроконечных предметов и осколков;
• использование запрещенных наркотиков и совместное пользование инъекционным оборудованием;
• незащищенный секс с лицами, инфицированными гепатитом С;
• совместное пользование остроконечными личными предметами, которые могут быть загрязнены инфицированной кровью;
• осуществление татуировок, пирсинга и акупунктуры загрязненным оборудованием.

Гепатит неинфекционный (неинфекционная желтуха) – воспалительное заболевание печени, вызванное разными причинами, среди которых:

• токсические вещества (алкоголь, лекарственные препараты, яды);
• аутоиммунная агрессия на собственные клетки печени и эпителий желчных канальцев при некоторых заболеваниях;
• нарушения обмена меди и железа.

При первых признаках гепатита: боли в правом подреберье, тяжести или дискомфорт в животе (справа, где расположена печень), желтушность склер глаз и кожных покровов, слабость и утомляемость, потеря аппетита, тошнота, потемнение мочи, изменение цвета кала (становится светлым) – важно немедленно обратиться к врачу.

Чтобы поставить правильный диагноз, врач после проведения осмотра направляет пациента на дополнительные исследования:

• биохимический анализ крови;
• анализ крови на маркеры вирусного гепатита;
• УЗИ печени и других органов брюшной полости;
• гастроскопию (ЭГДС) – для оценки состояния вен пищевода и определения риска кровотечения;
• сцинтиграфию печени – радиоизотопное исследование, которое позволяет оценить работу различных отделов органа;
• компьютерную томографию – для оценки изменений печени и других органов брюшной полости;
• в некоторых случаях – биопсию печени.

Диета при поражениях печени и профилактике ее изменений основана на исключении жирных, жареных блюд, алкоголя, ограничении соли и белка, отказе от алкоголя.

Фитотерапия гепатитов замедляет воспалительные и дистрофические процессы в тканях печени. Средства на основе растений уменьшают вероятность осложнений, ускоряют выздоровление, уменьшают желтуху, недомогания, боли в правом подреберье, сыпь, сопровождающуюся зудом.

Мята перечная обладает успокаивающим, спазмолитическим, антисептическим, болеутоляющим и желчегонным действием, усиливает секрецию пищеварительных желез, повышает желчеотделение, способствует регенерации печеночных клеток.

Фенхель повышает секрецию пищеварительных желез, оказывает желчегонное, спазмолитическое и диуретическое действие и некоторый антибактериальный эффект, повышает секрецию панкреатического сока и желчевыделение.

Календула оказывает противовоспалительное действие и вместе с тем усиливает секреторную активность, увеличивает желчеобразование и желчевыделение, а также активизирует процессы регенерации.

Наиболее часто повреждения печени реализуются через химические и иммунологические механизмы. Химическое повреждение печени могут вызывать природные вещества и ксенобиотики (лекарственные препараты). Химическое повреждение может приводить к апоптозу или даже некрозу клеток печени. Апоптоз или "запрограммированная гибель клеток" является физиологическим процессом клеточного обновления. Апоптоз обнаруживают в процессе различных повреждений печени. В отличие от некроза он развивается в отдельных клетках.

Для улучшения функции печени используются лекарственные препараты, оказывающие избирательное действие на печень, – гепатопротекторы . Их действие направлено на восстановление печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию его основных функций. Алгоритм выбора гепатопротекторов представлен на рис. 9.7.

Рис. 9.7.

Гепатопротекторы па основе расторопши. Лекарственное растение расторопша пятнистая (Silybum marianum) – эффективный геиатонротектор. Расторопша традиционно использовалась в Европе на протяжении многих веков и до сих пор занимает лидирующую позицию в защите печени.

Название Silybum произошло от древнегреческого слова silly bon – хохолок, обозначающего чертополох, листья которого отмечены белыми пятнами. Древняя легенда гласит, что эти белые пятна – капли молока, упавшие с груди Марии, когда она кормила младенца Христа во время бегства в Египет. В Средние века растение выращивалось в монастырях и использовалось в медицинских целях: корни и листья рекомендовались против опухолей и рожистых воспалений, а также для лечения печени. Гепатопротекторы на основе расторопши пятнистой необходимы для лечения заболеваний печени и для профилактики различных заболеваний, возникающих в результате воздействия на организм неблагоприятных факторов окружающей среды. Улучшая функции печени, эти препараты тем самым оказывают положительное влияние на состояние кожи.

Основным компонентом расторопши пятнистой является силимарин (силибинин).

Силибинин блокирует места связи ряда токсических веществ и их транспортные системы благодаря фенольной структуре.

Метаболическое действие силибинина состоит в стимуляции синтеза белков (протеинов) и ускорении регенерации поврежденных печеночных клеток (гепатоцитов).

Производные силимарина проявляют иммуномодулирующую активность у больных алкогольным циррозом печени.

Расторопши пятнистой плодов экстракт (Карсил® и Леталон® 140) применяют при острых и хронических гепатитах, циррозах печени, токсикометаболических поражениях печени. Препараты дают антиоксидантный эффект и подавляют пероксидное окисление полиненасыщенных жирных кислот в составе мембран фосфолипидов, усиливают репаративные процессы. Силибинин способствует значительному повышению содержания восстановленного глутатиона в печени, тем самым повышая защиту органа от окислительного стресса и поддерживая его нормальную дезинтоксикационную функцию.

Гепатопротекторы на основе других растений. Другие растения, защищающие печень, – дымянка лекарственная, бессмертник песчаный, крапива двудомная. Гепатопротекторным действием обладают подорожник большой, артишок колючий, тысячелистник обыкновенный, цикорий обыкновенный.

Гепабене (экстракт дымянки, сухой экстракт плодов расторопши пятнистой) оказывает желчегонное, спазмолитическое, гепатопротективное действие. Нормализует количество секретируемой желчи, расслабляет гладкую мускулатуру желчных протоков и желчного пузыря, обладает антиоксидантной, мембраностабилизирующей активностью, стимулирует синтез белка, способствует регенерации гепатоцитов. Также используется в составе комплексной терапии хронических гепатитов, хронических токсических поражений печени.

Важно помнить, что препарат не применяют при гиперчувствительности, острых воспалительных заболеваниях печени и желчевыводящих путей.

Возможно и побочное действие: послабляющий эффект, увеличение диуреза, аллергические реакции. Во время лечения следует соблюдать диету, воздерживаться от употребления алкоголя.

Артишока листьев экстракт (Хофитол) – гепатопротектор растительного происхождения с желчегонным, мочегонным и гипоазотемическим действием.

Влияет на функциональную активность печеночных клеток, стимулирует выработку ферментов, регулирует жировой обмен, повышает антитоксическую функцию печени.

Широкое применение хофитола в различных областях медицины обусловлено:

• эффективным и многогранным действием на органы и ткани человеческого организма:
• отсутствием побочных эффектов;
• возможностью использовать препарат без возрастных ограничений, во время беременности.

Хофитол включен в стандарты диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения, а также в ассортиментный перечень лекарственных средств и медицинских изделий, обязательных для аптечных учреждений "Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств". Препарат обладает выраженными дезинтоксикационными свойствами, нормализует липидный, белковый, азотистый и углеводный обмен, оказывает лечебное действие на печень и почки.

Каперсы колючей экстракт + кассии западной экстракт + паслена черного плодов экстракт + тамарикса двудомного плодов экстракт + термина- лии чебулы плодов экстракт (Лив.52® К) – комплексный препарат, содержит растения, произрастающие в Индии.

Лив.52® защищает паренхиму печени от токсических агентов. Усиливает внутриклеточный обмен веществ и стимулирует регенерацию. Действует как лечебное или профилактическое средство.

Применяют для улучшения функции печени при инфекционных и токсических гепатитах, хроническом гепатите и других заболеваниях печени. Препарат повышает также аппетит, улучшает пищеварение, способствует отхождению газов из кишечника.

При применении возможны диспепсические явления.

Тыквы обыкновенной семян масло (Тыквеол®) обладает мембраностабилизирующими свойствами. Кроме того, препарат уменьшает процессы воспаления, замедляет развитие соединительной ткани и ускоряет регенерацию паренхимы поврежденной печени.

Тыквеол обладает желчегонным действием, нормализует химический состав желчи, снижает риск развития желчнокаменной болезни и благоприятно влияет на ее течение.

Тыквеол применяют при хронических заболеваниях печени различной этиологии: хронических поражениях печени (гепатитах, циррозах), холецистохолангитах и дискинезии желчевыводящих путей, в послеоперационном периоде холицистэктомии, для профилактики желчнокаменной болезни.

Гепатопротективным действием обладают и компоненты клеточных мембран гепатоцитов, экстрагированных из печени крупного рогатого скота или свиньи. Гепатосан является единственным препаратом лиофилизированных гепатоцитов из печени свиньи в Российской Федерации.

При всех заболеваниях печени отмечается повреждение мембран гепатоцитов. Поперечный разрез плазматической мембраны представлен на рис. 9.8. Патогенетически обоснованным является назначение терапии, оказывающей регенерирующее действие на структуру и функции клеточных мембран и обеспечивающей торможение процесса деструкции клеток. Средствами такой направленности действия являются препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ).

Субстанция ЭФЛ представляет собой высокоочищенный экстракт из бобов сои и содержит преимущественно молекулы фосфатидилхолина (ФХ) с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот. Главным активным ингредиентом ЭФЛ является 1,2-дилинолеоил – фосфагидилхолин, синтез которого человеческим организмом невозможен.

Мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие ЭФЛ достигается путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного биослоя мембран. Экзогенные ЭФЛ способствуют активации транспортных белков, что, в свою очередь, оказывает поддерживающее влияние на обменные процессы в клетках печени, способствует повышению ее детоксикационного и экскреторного потенциала.

Гепатозащитное действие ЭФЛ основывается на ингибировании процессов пероксидного окисления липидов (ПОЛ), которые рассматриваются как один из ведущих патогенетических механизмов развития поражений печени.

Фосфолипиды (Эссенциале® форте Н) содержат только субстанцию ЭФЛ высокой степени очистки.

В клинической практике используется по трем основным направлениям:

• при заболеваниях печени и ее токсических поражениях;
• при патологии внутренних органов, осложненной повреждением печени;
• как метод "медикаментозного прикрытия" при применении лекарственных препаратов, вызывающих поражения печени (тетрациклина, рифампицина, парацетамола, индометацина и др.).

Эссенциале назначают при хронических гепатитах, циррозе печени, жировой дистрофии, печеночной коме. Его также применяют при радиационном синдроме и токсикозе беременных, для профилактики рецидивов желчнокаменной болезни, для предоперационной подготовки и послеоперационного лечения больных, особенно в случаях хирургических вмешательств на печени и желчных путях. В то же время, применение эссенци- але при активных гепатитах требует осторожности, так как в ряде случаев может способствовать усилению холестаза и воспалительной активности.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость.

Побочные действия: очень редко может возникнуть желудочно-кишечное расстройство.

Поливитамины + фосфолипиды (Эссливер® форте): содержит эссенциальные фосфолипиды. В состав препарата входят лечебные дозы витаминов (В1, В2, B6, В12, токоферол и никотинамид).

Действие препарата направлено на восстановление гемостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности печени, стимуляцию репаративнорегенерационных процессов.

Применяется препарат при острых и хронических гепатитах, циррозе печени, алкогольной, наркотической интоксикации, радиационном синдроме, псориазе.

Побочное действие: редко – чувство дискомфорта в области живота.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату.

Особенность препарата заключается в содержании эссенциальных фосфолипидов природного происхождения, которые легко усваиваются организмом.

Отечественный препарат глицирризиновая кислота + фосфолипиды (Фосфоглив®) – состоит из фосфатидилхолина и тринатриевой соли глицирризиновой кислоты. За счет входящего в состав препарата ЭФЛ уменьшаются выраженность воспалительных реакций, некроз печеночных клеток, их жировая инфильтрация. Глицирризиновая кислота обладает иммуностимулирующим действием, стимулируя фагоцитоз и индукцию γ-интерферона. Кроме того, она обладает противовирусным действием, блокируя проникновение вирусов в клетки, проявляет антиоксидантные свойства. Применяется при острых гепатитах, при купировании алкогольного абстинентного синдрома, в пред- и послеоперационный период холецистэктомии.

Технология изготовления препарата базируется на ноу-хау, позволяющем добиться формирования наношариков (мицелл) из молекул фосфолипида. Для этого используются режимы гомогенизации под давлением более 1000 атм.

Препарат изготавливается в двух формах – для внутривенных инъекций и в виде капсул для перорального применения.

Гепатопротектор фосфоглив удостоен Государственной премии Российской Федерации 2003 г.

Адеметионин (Гсптрал®) – оказывает гспатопротективное, антидепрессивное, дезиитоксикациониое, регенерирующее, антиоксидантное, нейропротективное действия.

Восполняет дефицит метионина и стимулирует его выработку в организме.

Показания: внутри печеночный холестаз, токсические поражения печени, включая алкогольные, вирусные, лекарственные, энцефалопатия, депрессивный и абстинентный синдром.

Противопоказания: гиперчувствительность, беременность (I и II триместры).

Побочное действие: при приеме внутрь – изжога, боль или неприятные ощущения в эпигастральной области, диспептические явления, аллергические реакции.

Урсодезоксихолевая кислота (Урсосан®) оказывает мембраностабилизирующее действие, способствует растворению холестериновых камней.

Показания: холестериновые желчные камни в желчном пузыре; хронический и острый гепатит. Препарат эффективен при токсических (в том числе алкогольных, лекарственных) поражениях печени; дискинезии желчевыводящих путей.

Побочное действие: диарея, кальцинирование желчных камней, аллергические реакции.

Противопоказания: острые воспалительные заболевания желчного пузыря и желчевыводящих путей.

Применять препарат с целью растворения желчных камней следует только при наличии холестериновых (рентгенонегативных) камней размером не более 15–20 мм, при сохраненной проходимости пузырного и общего желчного протока.

Нестероидные анаболики диоксометилтетрагидропиримидин (Метилурацил), оротовая кислота (калия оротат), натрия нуклеинат, инозин (Рибоксин) – продолжают применяться при различной патологии печени благодаря низкой токсичности и малой стоимости.

Рибоксин является пуриновым производным. Применяют препарат при острых и хронических гепатитах, циррозе печени.

Калия оротат – является единым биохимическим предшественником всех пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот. Наибольшее действие он оказывает на белковосинтетическую функцию, при этом сокращается длительность "желтушного" периода. Дезинтоксикационное действие препарата нередко оказывается недостаточным. Назначают при острых вирусных гепатитах.

Метилурацил является аналогом пиримидиновых нуклеотидов, но практически не включается в обмен в качестве предшественника при синтезе нуклеотидов; ускоряет восстановление протеинсинтетической функции печени, уменьшает симптомы интоксикации и диспептические явления.

Натрия нуклеинат – активирует протеинсинтез. Применяется в основном при острых гепатитах. Препарат малотоксичен и очень редко вызывает побочные эффекты.

В последние годы увеличилась частота лекарственных поражений печени. Среди всех медикаментозных гепатитов большой процент падает на гепатиты, вызванные антибиотиками (тетрациклин, эритромицин, олеандомицин и др.). Механизмы повреждений печени многообразны, что обусловливает различные клинические формы лекарственных поражений:

• изолированное повышение уровня трансаминазы;
• острый (вирусоподобный) гепатит, протекающий с желтухой;
• хронический персистирующий гепатит;
• хронический активный гепатит;
• холестатический гепатит;
• гранулематозный гепатит;
• сосудистые и опухолевые поражения печени и др.

Клинические проявления поражения печени лекарствами неспецифичны. Данные объективного обследования многообразны и возможны при хронических гепатитах любого другого генеза.

Медикаменты могут индуцировать активность монооксигеназ в реакциях гидроксилирования алифатических и ароматических соединений (барбитураты, мепробамат, этанол, рифампицин, гризеофульвин, препараты гипогликемического действия), другие – ингибировать. Цитохрома Р450-зависимые монооксигеназы – мультиферментная электрон-транспортная система. Все цитохромы Р450 – гемсодержащие белки. Обычно гемовое железо находится в окисленном состоянии (Fe3+). Восстанавливаясь до состояния Fe2+, цитохром Р450 способен связывать лиганды, такие как кислород или монооксид углерода. Этапы гидроксилирования субстрата цитохромом Р450 представлены на рис. 9.9. Комплекс восстановленного цитохрома Р450 с СО имеет максимум поглощения 450 нм, что и явилось основанием для названия этих ферментов. Существует множество изоформ цитохрома Р450, осуществляющих окислительный, восстановительный метаболизм стероидов, жирных кислот, ретиноидов, желчных кислот, биогенных аминов, лейкотриенов, а также экзогенных соединений, в том числе лекарств, загрязняющих агентов из окружающей среды, химических канцерогенов.

Рис. 9.9.

Ряд цитохромов Р450 активируется при участии специфичных рецепторов. Лишь для Р450 1А1 и, соответственно, Аh-рецептора известен детальный механизм действия. Для остальных Р450, как правило, идентифицирован специфичный рецептор, но механизм действия к настоящему времени детально не описан.

Ингибиторы микросомального окисления связываются с белковой частью цитохрома или с железом гема – например, спиронолактон, эритромицин. Цимстидип замедляет элиминацию диазепама и других бензодиазепинов, увеличивая седативный эффект и усиливая токсичность. Оценку микросомального окисления можно проводить по фармакокинетике препаратов и с помощью метаболических маркеров.

Аминазин, сульфаниламиды, индометацин, мерказолил, изафенин и др. вызывают некроз гепацнтов.

Лабораторные показатели у части больных характеризуются повышением активности трансаминаз и незначительным увеличением активности ферментов холестаза. У другой части пациентов па передний план выступает "холестатический тип" поражений печени, напоминающий таковой при первичном билиарном циррозе. При этом типе поражения наблюдаются изменения активности ферментов, свойственные больным с внутрипеченочным холестазом. Препараты, вызывающие лекарственный холестаз, представлены в табл. 9.5.

Таблица 9.5

Лекарственный холестаз

Развитию холецистита способствует застой желчи в желчном пузыре. Нарушение нормального оттока желчи может быть связано с дискинезией, вызванной гиподинамией; алиментарными факторами (нерегулярные, с большими интервалами приемы пищи, обильная еда на ночь с предпочтением мясных, острых, жирных блюд, избыток мучных и сладких продуктов и др.), эмоциональным перенапряжением, желчнокаменной болезнью и другими факторами.

Патогенез . Возбудители проникают в желчный пузырь энтерогенным (из кишечника), гематогенным (с током крови), лимфогенным (по лимфатическим сосудам) путями.

В зависимости от характера воспаления выделяют острый катаральный, флегмонозный и гангренозный холецистит. Для хронического холецистита характерно длительное течение с периодическими обострениями. Фаза обострения характеризуется усилением хронического воспалительного процесса слизистой желчного пузыря, что приводит к повышению температуры тела и другим признакам воспалительного процесса.

Клиника . В клинике острого холецистита преобладает болевой синдром с признаками воспаления и раздражения брюшины.

Для клинической картины хронического холецистита в фазе обострения типичны боли (возникают в правом подреберье, распространяются в правую лопатку, ключицу, плечо). Возникновение боли и ее усиление обычно связано с нарушением диеты – обильный прием жирных, острых, жареных блюд, алкогольных напитков и др. Интенсивность боли усиливается в период обострения, сохраняются периодические боли и в период ремиссии в виде незначительной, тянущей боли. Боли могут усиливаться при изменении положения тела, движении. При пальпации определяют болезненность в правом подреберье, положительные болевые симптомы холецистита.

Больные жалуются на отрыжку горечью, горький и металлический привкус во рту, тошноту, вздутие кишечника, нарушение стула; возможна рвота горечью.

Температура тела повышается в фазе обострения. В анализе крови в фазе обострения определяют увеличение СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, эозинофилию.

Обязательные лабораторные исследования: однократно холестерин, амилаза, сахар крови, группа крови и Rh -фактор, копрограмма, бактериологическое, цитологическое и биохимическое исследование дуоденального содержимого. Двукратно: общий анализ крови, общий анализ мочи, билирубин и его фракции, АсАТ, АлАТ, ЩФ, ГГГП, общий белок и белковые фракции, С-реактивный белок. Обязательные инструментальные исследования: однократно УЗИ печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, дуоденальное зондирование (ЭХДЗ или другие варианты), эзофагогастро- дуоденоскопия, рентгеновское исследование грудной клетки.

Лечение . При остром бескаменном холецистите и обострении хронического бактериального холецистита в первые 2–3 дня показаны голод и питье (горячий чай, теплые минеральные воды). Затем назначают щадящее дробное (5–6 раз в день) питание. Диета должна быть полноценна по калорийности с нормальным содержанием белков, некоторым ограничением жиров, в первую очередь тугоплавких, повышенным содержанием углеводов.

Лекарственная терапия (варианты антибактериального лечения с использованием одного из них).

• 1. Ципрофлоксацин внутрь по 500–750 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней.
• 2. Доксициклин внутрь или внутривенно капельно. В 1-й день назначают 200 мг в сутки, в последующие дни по 100–200 мг в сутки в зависимости от тяжести заболевания.

Продолжительность приема препарата – до 2 недель.

• 3. Ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] (Бактрим®, Бисептол®) по 480–960 мг 2 раза в сутки с интервалом 12 ч. Курс лечения – 10 дней.
• 4. Цефалоспорины для приема внутрь, например, цефуроксим (Зиннат®) по 250–500 мг 2 раза в сутки после еды. Курс лечения – 10–14 дней.

Симптоматическая лекарственная терапия (используется по показаниям).

• 1. Домперидон 10 мг 3–4 раза в сутки или тримебутин (Тримедат®) 100–200 мг 3–4 раза в сутки или Метеоспазмил по 1 капе. 3 раза в сутки. Продолжительность курса – не менее 2 недель.
• 2. Артишока листьев экстракт (Хофитол) по 2–3 табл. 3 раза в сутки перед едой или аллохол по 2 табл. 3–4 раза в сутки после еды или другие препараты, усиливающие холерез и холекинез.

Продолжительность курса – не менее 3–4 недель.

При хроническом холецистите желчегонные средства применяют до устранения факторов, вызвавших застой в желчном пузыре. Если причины нарушения оттока желчи неустранимы (например, опущение внутренних органов, перегиб желчного пузыря), желчегонные средства следует принимать непрерывно длительно. Выбор препарата зависит от сопутствующей дискинезии желчевыводящих путей и остроты процесса. При остром воспалительном процессе и обострении хронического единственно возможными средствами становятся миотронные спазмолитики и холинолитики (холеспазмолитики). Эти препараты также являются препаратами выбора при гипермоторной дискинезии, характерной для молодых людей, беспорядочно питающихся и ведущих стреесорный образ жизни. Таким пациентам не противопоказаны и холеретики. При гииомоторной дискинезии (полные, пожилые, гинодинамичные пациенты) вне обострения хронического холецистита возможно применение холеретиков и очень осторожный прием холекинетиков только в случае исключения желчекаменной болезни (ЖКБ).

Холеретики – препараты, стимулирующие образование желчи. Истинные холеретики (холесекретики) повышают секрецию желчи вследствие увеличения ее образования.

Препараты, содержащие желчные кислоты или нативную желчь.

Урсодсзоксихолевая кислота (Урсосан®) обладает высокой холесекретирующей активностью, а также увеличивает соотношение холаты/ холестерин. При применении возможны нарушения стула, чаще диарея, повышение содержания трансаминаз в сыворотке крови. Противопоказана при обострении холецистита, холангите, остром и хроническом гепатите, а также при обтурации желчных протоков, обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, острых кишечных заболеваниях, тяжелом нарушении функций ночек, беременности.

Холензим: содержит желчь + поджелудочной железы порошок + слизистой тонкой кишки порошок.

Препараты растительною происхождения.

Аира корневища + мяты перечной листья + ромашки аптечной цветки + + солодки корни + укропа огородного плоды входят в состав Фитогастрола (желудочно-кишечного сбора).

Препараты бессмертника – бессмертника песчаного цветки, бессмертника песчаного цветков сумма флавоноидов (Фламин), бессмертника песчаного цветки + тысячелистника обыкновенного трава + мяты перечной листья + кориандра плоды (Желчегонный сбор № 2).

Растительные холеретики – горца птичьего трава, золототысячника трава, кориандра плоды, кукурузы столбики с рыльцами, лопуха корни, рябины плоды.

Препараты пижмы – пижмы обыкновенной цветки (пижмы цветки), пижмы обыкновенной цветков экстракт (Танацехол®), березы листьев экстракт + зверобоя продырявленного травы экстракт + расторопши пятнистой плодов экстракт + пижмы обыкновенной цветков экстракт (Сибектан®), календулы лекарственной цветки + мяты перечной листья + пижмы обыкновенной цветки + ромашки аптечной цветки + тысячелистника обыкновенного трава (Желчегонный сбор № 3)).

Препараты полыни – полыни горькой трава, белладонны настойка + + валерианы лекарственной корневищ с корнями настойка + полыни горькой травы настойка (валерианы настойка 10 мл, полыни настойка 8 мл, красавки настойка 2 мл).

Уролесан и урохолесан содержат душицы обыкновенной травы экстракт + клещевины обыкновенной семян масло + моркови дикой семян экстракт + мяты перечной листьев масло + пихты масло + хмеля соплодия.

Комбинированный фитопрепарат холагол содержит флавоноиды куркумы, франгуломодин, мятное эфирное масло, эвкалиптовое эфирное масло, салицилат натрия, оливковое масло.

Желчегонное действие проявляют также плоды барбариса обыкновенного, почки и листья березы, трава володушки длиннолистной.

Механизм действия растительных препаратов заключается, в частности, в непосредственной стимуляции секреторной функции гепатоцитов. Так действуют эфирные масла можжевельника (можжевельника плоды), кориандра, душицы, тмина (тмина обыкновенного плоды). Входящие в состав растительных лекарственных препаратов ионы магния могут стимулировать секрецию холецистокинина клетками эпителия двенадцатиперстной кишки, с чем, вероятно, связано холекинетическое действие препаратов арники, березы, бессмертника, шиповника (шиповника плоды, шиповника плодов сироп, шиповника плоды низковитаминные, шиповника семян масло), фенхеля. Рефлекторное усиление выброса холецистокинина вызывают горечи. Это препараты одуванчика (одуванчика лекарственного корни), тысячелистника (тысячелистника обыкновенного трава).

При сочетании растений с разными механизмами холекинетического действия эффект усиливается. Кроме желчегонной активности многие растения оказывают противомикробное, противовоспалительное и антигипоксическое действие, некоторые обладают гепатопротекторными свойствами.

Гидрохолеретики – препараты, увеличивающие объем желчи за счет увеличения ее водного компонента (разведение желчи). Так действует питье минеральной воды (бальнеотерапия).

Холекинетики – средства, повышающие тонус желчного пузыря и расслабляющие желчевыводящие протоки и сфинктер Одди. К ним относятся магния сульфат, ксилит, сорбит, извлечения из корневища аира обыкновенного, цветков бессмертника песчаного, листьев брусники, цветков василька, листьев вахты трехлистной, травы горца птичьего. Холекинетиками также являются: трава душицы обыкновенной, пастушьей сумки, цветки календулы лекарственной, ромашки аптечной (ромашки экстракт жидкий), плоды кориандра посевного, можжевельника обыкновенного, корни одуванчика лекарственного, ревеня тангутского. Холекинетические свойства проявляют тимьяна ползучего трава (чабреца трава, чабреца экстракт жидкий), плоды тмина обыкновенного, фенхеля обыкновенного, шиповника майского, трава тысячелистника обыкновенного.

Холекинетический эффект наиболее выражен у магния сульфата, вызывающего при приеме внутрь усиление секреции холецистокинина. В результате повышается тонус гладких мышц желчного пузыря, расслабляются желчные протоки и сфинктер Одди и желчь выделяется в двенадцатиперстную кишку. Аналогичным механизмом действия обладают ксилит, сорбит, маннит. Перечисленные препараты оказывают также слабительное действие. Нельзя назначать холекинетики при обострении холецистита и при наличие камней в желчном пузыре. Оптимально применение холекинетиков для так называемого слепого (или беззондового) дюбажа (противопоказан при желчнокаменной болезни). Пациент выпивает натощак, лежа на нравом боку, в течение 30 мин небольшими глотками 100 мл 10%-ного (при отсутствии эффекта – до 25%-ного) теплого раствора магния сульфата, затем в этом положении лежит в течение 1,5–2 ч с грелкой на области печени. Во время процедуры возможно появление признаков диспепсии, неприятных ощущения или боли в правом подреберье. Если после дюбажа нс произойдет освобождение кишечника, необходимо сделать очистительную клизму. Как лечебную процедуру дюбаж делают 1 раз в 5–7 дней, для профилактики обострений холецистита – 1 раз в 2–4 недели. Вместо магния сульфата можно использовать 200 мл 1 –2%-иого раствора соли карловарской, 100 мл 20%-ного раствора сорбита или ксилита.

Холеспазмолитики – препараты, расслабляющие гладкие мышцы желчного пузыря и желчевыводящих путей.

Среди холеспазмолитиков выделяют М-холиноблокаторы: атропин, беллалгин (белладонны листьев экстракт + бензокаин + метамизол натрия + + натрия гидрокарбонат), бесалол (белладонны листьев экстракт + фенилсалицилат), метацин, платифиллин, а также миотропные спазмолитики синтетического и растительного происхождения (бенциклан (галидор), дротаверин, папаверин) и комбинированные препараты (например никошпан).

Алгоритм выбора спазмолитической терапии представлен на рис. 9.10.

Рис. 9.10.

Спазмолитики растительного происхождения – извлечения из цветков арники горной, корневищ и корней валерианы лекарственной и девясила, травы зверобоя продырявленного, травы мелиссы лекарственной (мелиссы настойка), листьев мяты перечной, цветков календулы лекарственной, травы сушеницы топяной, листьев шалфея лекарственного, холагол.

Распределение желчегонных препаратов на группы имеет условный характер, так как большинство из них обладает сочетанием вышеперечисленных эффектов, особенно фитопрепараты.

Барбарис обыкновенный (Berberis vulgaris), сем. барбарисовые (Berbe- ridaceae ). Из листьев готовят настойку, принимают по 15–30 капель 2–3 раза в день до еды. Эффекты препарата: холеретический, спазмолитический, противомикробный, противовоспалительный, мочегонный, слабый противогипоксический. При длительном применении отмечается повышение свертываемости крови. Препарат противопоказан при беременности.

Бессмертник песчаный (Helichrysum arenarium), сем. сложноцветные (Compositae ). Из цветков готовят настой (1: 10), принимают по 1/3 стакана 3–4 раза в день до еды. Экстракт назначают по 1 г 3 раза в день до еды. Содержит извлечения бессмертника песчаного препарат фламин, его принимают по 0,05 г 3 раза в день до еды. Бессмертник сочетает холеретический, холекинетический, противовоспалительный, гепатопротекторный, стимулирующий секрецию пищеварительных желез, спазмолитический, нормализующий обмен веществ, умеренно выраженный противогипоксический эффекты. При длительном применении возможно повышение свертываемости крови. Противопоказан при гастрите с повышенной секрецией, осторожно применяют при желчнокаменной болезни.

Золототысячник малый (Centaurium minus), сем. горечавковые (Gentia- пасеае ) применяется в виде настоя из травы (1: 10) по 1/3 стакана 3 раза в день до еды. Эффект пpeпарата – холеретический, холекинетический, анальгезирующий, гспатопротскторный, стимулирующий секрецию пищеварительных желез, противовоспалительный, противомикробный, противоглистный, иммунотропный, противогипоксический. В лечебных дозах переносится хорошо. При передозировке возникает диспепсия. Противопоказаниями являются гиперсекреторный гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, осторожно применяют при желчнокаменной болезни.

Кукуруза (Zea mays), сем. злаки (Роасеае ). Используют кукурузные рыльца, применяют в виде настоя (1: 10) по 1/3–1/2 стакана 3 раза в день до еды. Фармакологические эффекты: холеретический, холеспазмолитический, противовоспалительный, гепатопротекторный, умеренный седативный, мочегонный, литолитический, нормализующий обмен веществ, гипогликемический, кровоостанавливающий, умеренный противогипоксический. Осторожно назначают при желчнокаменной болезни, необходим контроль свертываемости крови при длительном назначении.

Мята перечная (Mentha piperita), сем. яснотковые (Lamiaceae ). Настой травы (1: 10) назначают по 1/3–1/2 стакана 3 раза до еды. Фармакологические эффекты: холеретический, холеспазмолитический, седативный, сосудорасширяющий, анальгезирующий, отхаркивающий, умеренный бронхолитической и противовоспалительный, противогипоксический. Редко возникает аллергическая реакция на ментол, у детей при ингаляциях возможен бронхоспазм. Противопоказаны препараты мяты перечной при непереносимости компонентов эфирного масла.

Пижма обыкновенная (Tanacetum vulgare), сем. астровые (Asteraceae ). Настой цветков (1: 10–1: 30) принимают по 1/3 стакана 3 раза в день до еды. Фармакологические эффекты: холеретический, холекинетический, противовоспалительный, жаропонижающий, противомикробный, противоглистный, выраженный противогипоксический. При передозировке возникают тошнота, рвота, понос, судороги. Противопоказаниями являются беременность, детский возраст (до 5 лет), гиперсекреторный гастрит.

Цикорий обыкновенный (Cichorium intybus), сем. астровые (Asteraceae ). Отвар корней (1: 10) принимают по 1/4–1/3 стакана 3–4 раза в день до еды. Фармакологические эффекты: холеретический, холекинетический, противомикробный, противовоспалительный, мочегонный, седативный, умеренный кардиотонический и противогипоксический. При передозировке редко возникает тахикардия.

Шиповник майский (Rosa majalis), сем. розовые (Rosaceae ). Шиповника плодов экстракт (Холосас) принимают по 1 чайной ложке 3 раза в день до еды. Отвар плодов шиповника (1:10) принимают по 1/3–1/2 стакана 3 раза в день до еды. Фармакологические эффекты: холеретический, холекинетический, гепатопротекторный, противовоспалительный, нормализующий обмен веществ.

Артишок испанский (Cynara scolymus), сем. сложноцветные (Compositae ). Сухой экстракт артишока содержит препарат хофитол. Действующими веществами являются цинарин и кофейная, хлорогеновая, кофеинхинная кислоты. Они обеспечивают поддержание функций гепатоцитов, вызывают желчегонный и мочегонный эффекты.

Расторопша пятнистая (Silybum marianum), сем. астровые (Asteraceae ). Плоды, трава содержат силибин, дегидросилибин и другие флаволигнаны, оказывают холеретическое и холеспазмолическое действие, флавоноиды расторопши обеспечиваю гепатопротекторное, антиоксидантное и анаболическое действие (стимулируют РНК-полимеразу), блокируют выработку ацетальдегида. Побочные действия: понос, увеличение диуреза. Противопоказаны препараты расторопши (Карсил®, Силибинин®, Легалон®, Сили- мар®, Силимарин) при острых воспалительных заболеваниях печени, повышенной чувствительности к препаратам, при беременности и лактации применяют только по жизненным показаниям.

Чистотел (Chelidonium ), сем. маковые (Papaveraceae ). Алкалоид чистотела хелидопин вызывает обезболивающий, спазмолитический, желчегонный эффекты.

Тыква (Cucurbita ), сем. тыквенные (Cucurbitaceae ). Тыквы семена (препарат Тыквеол®) содержат каротиноиды, фосфолипиды, токоферолы, флавоноиды, витамины В, В2, С, РР, F, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты. Действующие вещества оказывают противоязвенное, гепатопротекторное, желчегонное действие, угнетают пролиферацию клеток предстательной железы.

Эффективны комбинированные лекарственные средства. 11ациенту подбирают 3–4 прописи сборов, которые следует чередовать каждые 1,5–2 мес., что обеспечивает длительную ремиссию и профилактику образования камней желчного пузыря. Существуют и патентованные комбинации.

Аллохол содержит активированный уголь + желчь + крапивы двудомной листья + чеснока посевного луковицы. Применяют при хронических гепатитах, холангитах, бескаменных холециститах, привычном запоре.

Холагол, флаконы но 10 мл, содержит красящее вещество корня куркумы, эмодин, магния салицилат, эфирные масла, оливковое масло. Алгоритм выбора желчегонных средств представлен на рис. 9.11.

Рис. 9.11.

Для улучшения процессов пищеварения назначают препараты пищеварительных ферментов.

Панкреатин (фестал, креон, панзинорм) принимают в течение 3 недель перед едой по 1–2 дозы.

• Биохимия: учебник для вузов / под ред. E. С. Северина. М., 2009.

Для цитирования: Надинская М.Ю. Лечение хронических вирусных гепатитов // РМЖ. 1999. №6. С. 4

Лечение вирусных гепатитов с учетом уровня заболеваемости, частоты инвалидизации и смертности имеет важное медицинское и социально-экономическое значение. На сегодняшний день вирусы гепатитов В, С и D являются наиболее частой причиной хронических гепатитов, циррозов печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Цель терапии хронических вирусных гепатитов - эрадикация вируса, замедление прогрессирования заболевания и уменьшение риска развития ГЦК. Единственным препаратом с доказанной эффективностью при лечении хронических вирусных гепатитов является интерферон-a. При его применении стойкий ответ достигается у 25 - 40% больных хроническим гепатитом В, 9 - 25% хроническим гепатитом D и у 10 - 25% хроническим гепатитом С. Новым направлением в лечении хронических вирусных гепатитов является использование аналогов нуклеозидов: ламивудина и фамцикловира при лечении хронического гепатита В и рибавирина в комбинации с интерфероном при лечении хронического гепатита С.

Интерферон. Интерфероны (ИФН) представляют собой гликопротеиновые цитокины, которые обладают противовирусной, иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью. Эти цитокины продуцируются иммунными клетками в ответ на антигены вируса. Интерфероны ингибируют репликацию вирусов, увеличивают экспрессию антигенов HLA I класса (главный комплекс гистосовместимости) на поверхности клеток, стимулируют созревание цитотоксических Т-клеток и усиливают активность NK-клеток (натуральных киллеров). Эти механизмы обеспечивают очищение инфицированных клеток от вируса. Кроме этого, в последнее время появляются данные, свидетельствующие о том, что ИФН замедляет фиброгенез в печени. Это связано как с уменьшением активности воспалительного процесса в печени в результате эрадикации вирусной инфекции, так и с прямым влиянием ИФН на синтез коллагена .
Различают два типа ИФН. К I типу относятся ИФН- a и ИФН- b , ко второму - ИФН- g . Наибольшую эффективность в лечении хронических вирусных гепатитов показал ИФН-a . Применяются как лейкоцитарные (природные), так и рекомбинантные препараты ИФН- a . Последние получили наибольшее распространение. Препараты ИНФ-a применяются парентерально - подкожно или внутримышечно, при этом не установлены преимущества какого-либо из этих двух способов введения.

Ответ на терапию ИФН

Основными показателями эффективности проводимой терапии ИФН-a являются: исчезновение маркеров репликации вируса и нормализация уровня аланиновой трансаминазы (АЛТ). В зависимости от этих показателей к концу лечения и через 6 мес после его завершения выделяют несколько типов ответа:
1. Стойкий ответ. Характеризуется исчезновением маркеров репликации вируса и нормализацией уровня АЛТ во время лечения и в течение 6 мес после окончания курса терапии.
2. Нестойкий (транзиторный) ответ. Во время лечения исчезают маркеры репликации и нормализуется уровень АЛТ, однако в течение 6 мес после прекращения лечения развивается рецидив.
3. Частичный ответ. На фоне лечения происходит снижение или нормализация показателей АЛТ, при этом сохраняются маркеры репликации.
4. Отсутствие ответа. Сохраняются репликация вируса и повышенный уровень АЛТ.
Величина стойкого ответа отражает эффективность интерферонотерапии. Если рецидив не наступил через 6 мес после завершения курса лечения, то вероятность того, что он произойдет в дальнейшем, невелика.
В случаях, когда стойкий ответ не достигнут и развивается рецидив, проводится повторный курс лечения.
При неполном ответе или его отсутствии проводится коррекция дозы ИФН или применяются комбинированные схемы лечения.
Противопоказания для лечения ИФН- a хронических вирусных гепатитов:
1. Декомпенсированный цирроз печени.
2. Тяжелые соматические заболевания.
3. Тромбоцитопения < 100 000/мл.
4. Лейкопения < 3000/мл.
5. Продолжение употребления наркотиков или алкоголя.
6. Наличие в анамнезе психических заболеваний (в особенности тяжелой депрессии).
Учитывая высокий риск развития ГЦК, пациенты с циррозом печени должны рассматриваться как кандидаты для терапии ИФН-a . Интерферонотерапия этим больным проводится, если сохранена синтетическая функция печени, число тромбоцитов более 100 000/мл, лейкоцитов более 3000/мл, в анамнезе отсутствуют указания на осложнения цирроза (кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, асцит, печеночная энцефалопатия) и нет значительного повышения уровня a -фетопротеина.

Побочные явления при лечении ИФН- a

Наиболее частым побочным проявлением при лечении ИФН-a бывает так называемый гриппоподобный синдром, который развивается через 3 - 5 ч после введения препарата и характеризуется повышением температуры, миалгиями, артралгиями, головной болью. Наиболее тяжело этот синдром протекает после первой инъекции и обычно значительно уменьшается в течение 1-й и 2-й недель лечения. Выраженность синдрома может быть значительно уменьшена при применении ИФН перед сном и назначении парацетамола и/или нестероидных противовоспалительных препаратов во время введения ИФН и на следующее утро.
К числу частых побочных осложнений относится снижение тромбоцитов и лейкоцитов, которое наиболее выражено у больных циррозом печени и развивается обычно на 2 - 4-м месяце лечения. При появлении выраженной тромбоцитопении и/или лейкопении уменьшают дозу ИФН.
Редкими побочными проявлениями являются снижение аппетита и потеря массы тела во время лечения, которые не требуют отмены лечения. К числу редких побочных реакций относится также депрессия, которая чаще развивается у пациентов, имеющих отягощенный психический анамнез. При развитии депрессии лечение необходимо прекратить. Поэтому пациенты с депрессией в анамнезе должны быть осмотрены психиатром до начала лечения.
Аутоиммунные осложнения при применении ИНФ-a развиваются редко, однако их возникновение требует отмены лечения.

Лечение хронического гепатита C

Вирус гепатита C является ведущей причиной хронического гепатита и ГЦК, а также, приводя к развитию декомпенсированного цирроза, наиболее частым показанием к проведению трансплантации печени. По данным ВОЗ, около 1% населения мира инфицировано вирусом гепатита С. В РФ заболеваемость гепатитом С регистрируется с 1994 г., при этом отмечен ее значительный рост (за период с 1994 г. по 1997 г. прирост заболеваемости составил 180%) . Наибольшая заболеваемость отмечается у подростков и лиц молодого возраста.
В работах, исследовавших естественную эволюцию вирусной инфекции гепатита С, показано, что время, проходящее от начала инфекции до развития клинически значимого гепатита, составляет в среднем 10 - 20 лет, до развития цирроза печени - более 20 лет и до развития ГЦК - около 30 лет. Эти данные, а также рост инфицированности вирусом гепатита С и отсутствие эффективной иммунопрофилактики предполагают продолжение роста заболеваемости и смертности от циррозов печени, обусловленных этим вирусом, в следующие 10 - 20 лет.
Целью лечения пациентов с хроническим гепатитом С является эрадикация вируса, замедление прогрессирования заболевания и уменьшение риска развития ГЦК.
Показания для проведения терапии ИНФ- a больных хроническим гепатитом С: обнаружение HCV RNA в крови и повышенный уровень АЛТ.
Факторы, предсказывающие хороший ответ на терапию ИНФ- a : короткий период заболевания, молодой возраст, отсутствие цирроза, низкий уровень HCV RNA (< 10 5 к/мл), генотип HCV 2 - 6, ВИЧ-негативность, женский пол.
Наиболее важным фактором ответа является генотип вируса. Наименьшая эффективность лечения достигается у пациентов, инфицированных генотипом 1b. На долю этого генотипа в РФ приходится около 70% от всех случаев инфицирования . При длительном лечении у части больных с генотипом 1b удается добиться стойкого ответа.
Наибольшее распространение получила следующая схема лечения : 3 МЕ 3 раза в неделю на протяжении 6 мес. Наблюдение за больными, включающее клинический анализ (количество лейкоцитов и тромбоцитов) и биохимическое исследование (трансминазы) проводятся на 1-й, 2-й и 4-й неделях лечения, далее каждые 4 нед до окончания курса терапии.
При применении описанной схемы лечения эрадикация HCV RNA и нормализация АЛТ к завершению курса лечения достигается у 30 - 40% больных, однако у большинства из них в течение следующих 6 мес развивается рецидив и величина стойкого ответа составляет 10 - 20%. Увеличение стойкого ответа может достигаться увеличением продолжительности интерферонотерапии с 6 до 12 мес или увеличением доз ИФН- a в первые 3 мес лечения до 6 МЕ 3 раза в неделю .
Первая оценка эффективности лечения проводится через 3 мес от начала терапии ИФН- a . Это связано с тем, что у 70% пациентов, у которых удается добиться стойкого ответа, HCV RNA исчезает из крови в течение первых 3 мес терапии. Хотя у некоторых пациентов HCV RNA может исчезнуть в последующий период (между 4-м и 6-м месяцами лечения), вероятность достижения стойкого ответа у них мала.
Последние опубликованные исследования показывают, что интерферонотерапия может замедлять развитие цирроза печени, предотвращать или отодвигать развитие ГЦК у пациентов с хроническим гепатитом. Поэтому при высокой степени активности гепатита, когда целью интерферонотерапии является замедление прогрессирования заболевания, необходимо продолжение терапии ИФН- a .
Существуют спорные данные относительно необходимости лечения пациентов с нормальным или незначительно увеличенным уровнем АЛТ. По современным представлениям, лечение у этих больных необходимо проводить при обнаружении высокой концентрации HCV RNA в крови или наличии высокой воспалительной активности в печени.
Пациентам, у которых развился рецидив, проводят повторный курс терапии тем же самым ИФН-a в более высоких дозах (6 МЕ 3 раза в неделю) или рекомбинантный ИФН-a заменяют на лейкоцитарный. Лечение проводят в течение 12 мес. Стойкий ответ достигается у 30 - 40% больных.
Альтернативной схемой у пациентов с рецидивом или не ответивших на лечение является применение ИФН-a в комбинации с рибавирином.
Рибавирин является аналогом пуриновых нуклеозизов и обладает широким спектром противовирусной активности в отношении РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Механизм его действия окончательно не изучен. Предполагается его повреждающее действие на вирусную РНК и синтез вирусных белков.
Когда рибавирин используется в виде монотерапии, не наступает снижения концентрации HCV RNA, хотя уровень АЛТ значительно уменьшается. При комбинированном применении с ИФН- a величина стойкого ответа увеличивается до 49% по сравнению с применением одного ИФН. Это происходит за счет уменьшения частоты рецидивов. Дозы рибавирина составляют от 600 до 1200 мг в день .
Наиболее частым побочным проявлением лечения рибавирина является гемолитическая анемия. Среднее снижение гемоглобина составляет 3 г/дл , хотя наблюдаются случаи снижения и более чем на 5 - 6 г/дл. Снижение гемоглобина до уровня 8,5 г/дл требует отмены лечения. Другими частыми побочными осложнениями являются сыпь и тошнота. Следует учитывать, что рибавирин является тератогенным препаратом, поэтому женщины репродуктивного возраста, получающие лечение рибавирином, должны использовать контрацептивы. Продолжительность тератогенного риска после прекращения терапии рибавирином точно не определена.
В лечении хронического гепатита С также используются другие препараты в виде монотерапии или в комбинации с ИФН-a . К ним относятся: противовирусные препараты - амантидин; цитокины - гранулоцитарно-макрофагальный стимулирующий фактор и тимозин a1; урсодезоксихолевая кислота. С целью снижения содержания железа используют флеботомии. Но ни один из этих агентов не показал значительного влияния ни на титр HCV RNA в крови, ни на замедление прогрессирования заболевания.
Подходы к лечению хронического гепатита С при коинфекции вирусом гепатита G не имеют существенных отличий от таковых для хронического гепатита С без коинфекции.
Дальнейшие направления по пути увеличения эффективности лечения хронического гепатита С включают исследование специфических для HCV ингибиторов протеаз - геликазы, а также изучение модификации ИФН- a с прикрепленным к нему длинноцепочечным полиэтиленгликолем. Эта модификация увеличивает период полураспада интерферона с 6 ч до 5 дней, что позволяет назначать этот препарат 1 раз в неделю. В настоящее время проводятся клинические исследования.
Развитие декомпенсированного цирроза печени у больных хроническим гепатитом С является показанием к трансплантации печени. В большинстве стран от 20 до 30% всех трансплантаций печени проводится по этому поводу. После трансплантации у большинства пациентов развивается рецидив инфекции HCV в донорской печени. Однако это не влияет на частоту отторжения трансплантата и выживаемость по сравнению с трансплантациями, проведенными по другим причинам. В посттрансплантационном периоде для лечения вирусного гепатита С ИФН-a один или в комбинации с рибавирином имеет ограниченное значение.
Специфической профилактики хронического гепатита С в настоящее время не существует. Большая генетическая гетерогенность генома вируса и высокая частота мутаций вносят значительные трудности в создание вакцины.

Лечение хронического гепатита В

Частота инфицированности населения HBsAg подвержена значительным колебаниям в зависимости от географической зоны и составляет в среднем 1 - 2%. В РФ в последние годы отмечается тенденция к росту заболеваемости гепатитом В .
Цель терапии хронического гепатита В - достижение сероконверсии и элиминации HBsAg, замедление прогрессирования заболевания и уменьшение риска развития ГЦК.
Показания для проведения интерферонотерапии : обнаружение маркеров репликации HBV - HBeAg, HBcAb IgM, HBVDNA и повышенный уровень АЛТ.
: уровень АЛТ, превышающий норму в 2 раза и более (по сравнению с нормальным уровнем АЛТ величина увеличивается в 2 раза), короткий анамнез заболевания, низкий уровень HВV DNA (уровень меньше чем 200 pg/ml увеличивает ответ в 4 раза), отсутствие в анамнезе указаний на прием иммуносупрессоров, наличие гистологических признаков активности, ВИЧ-негативность.
Первая оценка эффективности лечения оценивается по наступлению сероконверсии - элиминации HBeAg и появлении анти-НВе. Практически одновременно с НBeAg происходит исчезновение HВV DNA. Во время наступления сероконверсии (2-й - 3-й месяц лечения) происходит повышение уровня трансаминаз в 2 - 4 раза по отношению к исходному, что отражает иммунологически обусловленную элиминацию HВV. Усиление цитолитического синдрома протекает обычно бессимптомно, однако у отдельных пациентов наступает клиническое ухудшение с развитием желтухи и в ряде случаев печеночной энцефалопатии.
Наиболее часто используется следующая схема лечения ИФН- a : по 5 МЕ ежедневно или по 10 МЕ 3 раза в неделю. Продолжительность терапии 16 - 24 нед. Наблюдение за пациентами проводится еженедельно в течение первых 4 недель лечения, далее каждые 2 нед в течение 8 нед и затем 1 раз в 4 нед. Контролируется клиническое состояние, количество форменных элементов крови и уровень трансаминаз.
При применении приведенных схем лечения транзиторный ответ достигается у 30 - 56% больных. Стойкий ответ отмечен у 30 - 40% больных. Исчезновение HBsAg достигается у 7 - 11%. Величина стойкого ответа снижается при инфицировании мутантным штаммом HВV (когда не обнаруживается HBeAg), а также у пациентов с циррозом печени и при невысокой исходной биохимической активности .
Лечение больных циррозом печени, обусловленным HВV, проводится более низкими дозами ИФН-a (3 МЕ 3 раза в неделю), на протяжении длительного срока - 6 - 18 мес.
Относительно применения преднизолона для увеличения эффективности лечения у пациентов с исходно низким уровнем АЛТ нет однозначного мнения. Использование предварительного курса лечения преднизолоном (схема: 2 нед в суточной дозе 0,6 мг/кг, 1 нед в дозе 0,45 мг/кг, 1 нед в дозе 0,25 мг/кг, затем - отмена и через 2 нед назначается ИФН-a ) показало увеличение эффективности лечения. Однако у 10 - 15% больных его применение приводит к развитию декомпенсации заболевания и невозможности дальнейшей интерферонотерапии .
Если сероконверсия не наступает в течение первых 4 месяцев лечения или у пациентов с полным первоначальным ответом развивается рецидив, то возникает необходимость корректировки схемы лечения или проведения повторного курса терапии. С этой целью используют ламивудин или фамцикловир. Эти препараты применяют как отдельно, так и в комбинации с ИФН-a .
Ламивудин и фамцикловир представляют собой препараты с противовирусной активностью и являются вторым поколением аналогов нуклеозидов. Они действуют только на ДНК-содержащие вирусы. Их преимуществом перед ИФН-a является удобство применения (препараты применяются внутрь) и наличие значительно меньшего количества побочных действий (слабость, головная боль, миалгии, боли в животе, тошнота, диарея).
Имеются ограниченные данные о применении этих препаратов при лечении хронического гепатита В. При первом курсе лечения ламивудином его эффективность сходна с таковой ИФН-a . При проведении повторных курсов лечения использование ламивудина в комбинации с ИФН-a приводит к сероконверсии только у 20% больных .
В лечении хронических гепатитов В также используются другие препараты, такие как левамизол, тимозин-a 1 , комплекс цитокинов. Из этой группы препаратов наиболее широко используется тимозин-a 1 - полипептид тимического происхождения. Он имеет 35% гомологичность с С-терминальным регионом ИФН-a , который рассматривается как важная составляющая, ответственная за противовирусный эффект. В предварительных исследованиях рекомбинантный тимозин- a 1 показал эффективность сходную с таковой ИФН-a в достижении стойкого ответа.
У пациентов с декомпенсированным HВV циррозом единственным эффективным способом лечения является трансплантация печени. При этом необходимо учитывать высокий риск развития вирусного гепатита В в донорской печени в посттрансплантационный период.
Специфическая профилактика хронического гепатита В включает использование вакцины.

Лечение хронического гепатита D

Частота обнаружения вируса гепатита D у пациентов с положительным НBsAg составляет приблизительно от 5 до 10%. Возможность развития гепатита D должна предполагаться у всех пациентов с хронической HВV-инфекцией.
Цель терапии - элиминация HDV RNA и HBsAg, уменьшение прогрессирования заболевания.
Показания для проведения терапии ИФН- a : наличие анти-HDV и HDV RNA у пациентов с компенсированным заболеванием печени и признаков биохимической активности. Наряду с HDV RNA подтверждающим тестом ХГD является обнаружение HDAg в тканях печени.
Факторы, предсказывающие стойкий ответ , не установлены. Предварительные исследования показали, что у ВИЧ-инфицированных эффективность лечения хронического гепатита D соответствует таковой у больных без ВИЧ-инфекции .
Обычно используются следующие схемы лечения ИФН-a : 5 МЕ ежедневно или 9 МЕ 3 раза в неделю. Длительность терапии составляет 6 - 12 мес . Так же используются и другие схемы лечения ИФН- a : первые 6 мес 10 МЕ 3 раза в неделю, затем 6 мес 6 МЕ 3 раза в неделю. Наблюдение за больными проводится по схеме хронического гепатита В.
Транзиторный ответ достигается у 40 - 50% больных. Он характеризуется исчезновением HDV RNA и нормализацией АЛТ к завершению курса терапии. При дальнейшем наблюдении у 25% развивается рецидив. Стойкий ответ отмечается у 9 - 25% больных. Однако только у небольшой части этих больных (до 10%) исчезает HBsAg.
Исследования по применению аналогов нуклеозидов в лечении хронического гепатита D не завершены.
Профилактика и роль трансплантации печени в лечении хронического гепатита D те же, что и при хроническом гепатите В.

Литература:

1. Poynard T, Bedossa P, Opolon P, et al. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups// Lancet 1997;349 (9055):825-32.
2. Данные Федерального центра Госсанэпиднадзора МЗ РФ, 1998.
3. Львов Д.К., Самохвалов Е.И., Миширо С. и др. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ // Вопросы вирусологии 1997;4:157-61.
4. Ouzan D, Babany G, Valla D. Comparison of initial and fixed-dose regimens of interferon-alpha2a in chronic hepatitis C: a randomized controlled trial. French Multicenter Interferon Study Group// J Viral Hepat. 1998;5 (1):53-9.
5. Shiffman ML. Management of hepatitis C // Clinical perspectives in gastroenterology 1998;6-19.
6. Reichard O, Schvarcz R, Weiland O. Therapy of hepatitis C: alpha interferon and ribavirin// Hepatology 1997;26 (3) Suppl 1: 108-11.
7. Malaguarnera M, Restuccia S, Motta M et al. Interferon, cortisone, and antivirals in the treatment of chronic viral hepatitis: a review of 30 years of therapy// Pharmacotherapy 1997;17(5):998-1005.
8. Krogsgaard K, Marcellin P, Trepo C, et al. Pretreatment with prednisolone enhances the effect of human lymphoblastoid interferon in chronic hepatitis B// Ugeskr Laeger 1998 (Sep 21);160 (39):5657-61.
9. Mutimer D, Naoumov N, Honkoop P, et al. Combination alpha-interferon and lamivudine therapy for alpha-interferon-resistant cronic hepatitis B infection: results of a pilot study// J Hepatol 1998;28 (6):923-9.
10. Puoti M, Rossi S, Forleo MA. et al. Treatment of chronic hepatitis D with interferon alpha-2b in patients with human immunodeficiency virus infection// J Hepatol 1998;29 (1):45-52.
11. Farci P, Mandas H, Coiana A, et al. Treatment of chrohic hepatitis D with interferon-2 a// N Engl J Med 1994;330:88-94.

Медикаментозный (лекарственный) гепатит характеризуется воспалением тканей печени вследствие приема гепатотоксичных медикаментозных средств.

По статистике медикаментозному гепатиту больше подвержены женщины, они в два раза чаще страдают этим недугом, нежели мужчины.

Диагностику и лечебную терапию заболевания проводит специалист гастроэнтеролог-гепатолог.

Причины и симптомы

Длительный прием некоторых групп лекарственных препаратов, передозировка, использование одновременно более двух лекарственных средств, может привести к истощению обезвреживающей ферментативной системы печени и, как следствие, к ее повреждению метаболитами.

Высокий риск получения данного недуга имеется у людей с генетической повышенной чувствительностью к каким-либо лекарственным средствам; людей с наличием заболеваний печени на момент приема гепатотоксичных препаратов; людей, принимающих алкогольные напитки; у беременных женщин; у людей, чья деятельность связана с токсическими растворителями, ядовитыми газами, стрессами; а также у людей с почечной или сердечной недостаточностью и дефицитом белковой пищи в рационе.

К медикаментозному гепатиту может привести использование таких групп лекарств, как:

Делятся эти группы препаратов на препараты прямого токсического воздействия, когда пациенту известно о гепатотоксических свойствах, и препараты непрямого воздействия, когда токсическое воздействие на печень больного происходит ввиду индивидуальной чувствительности к компонентам препарата.

Разделяют две формы медикаментозного гепатита: острую и хроническую, которая, в свою очередь, подразделяется на холестатическую, цитолитическую и смешанную формы.

Хроническая форма недуга может стать следствием острой формы, если не ограничить поступление в организм токсичных средств.

Симптоматика при медикаментозном гепатите может не проявляться вообще, а заболевание выявит себя лишь в результатах анализов на биохимический состав крови.

Но, в большинстве случаев, лекарственный гепатит проявляется следующими симптомами:

Диагностика и лечение

При обнаружении первых признаков лекарственного гепатита необходимо немедленно обратиться в медицинское учреждение для проведения диагностических процедур и назначения соответствующего, своевременного и адекватного лечения.

Виды исследований заболевания:

Анализ крови на биохимический состав – первое, что назначит врач при проявлении симптомов для диагностики недуга.

О повреждении печени свидетельствует повышенное содержание в крови ферментов печени, показателя трансаминаз АЛТ и АСТ.

Повышенные показатели трансаминаз АЛТ и АСТ показывают нарушения в печени еще до появления первых симптомов, именно по этой причине, людям, постоянно принимающим лекарственные препараты, рекомендуется периодически сдавать кровь на анализ для контроля показателей АЛТ и АСТ.

Важно! Нормальные показатели АЛТ и АСТ не исключают заболеваний печени. При алкогольном циррозе в некоторых случаях показатели АЛТ и АСТ остаются в пределах нормы. Поэтому данные показатели не всегда информативны, и следует уделять внимание смежным симптомам.

Показатели АЛТ и АСТ при медикаментозном гепатите позволяют судить об активности и стадии развития недуга. Так, повышающиеся показатели АЛТ и АСТ, могут свидетельствовать о хронической форме недуга. Быстрое же снижение показателей АЛТ и АСТ является верным признаком выздоровления пациента.

Также о наличии заболевания свидетельствует повышение таких показателей в крови, как билирубин, фракций глобулинов, щелочной фосфатазы.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости позволит зафиксировать тотальное увеличение размеров печени.

Важным условием диагностики заболевания является исключение гепатита вирусной, алкогольной, аутоиммунной и ишемической этиологии, желчнокаменной болезни, раковых образований, опухолей. Для этой цели применяется ПЦР и серологическое исследование.

Необходимо также выяснить у пациента о возможных приемах лекарственных препаратов. При медикаментозном гепатите отмена приема лекарственного средства даст положительную реакцию, функции печени улучшатся, состояние больного нормализуется. Повторный прием данных препаратов приведет к более тяжелым формам поражения органа.

Зачастую в целях дифференциальной диагностики недуга применяется пункционная биопсия. При лекарственном гепатите будет наблюдаться существенное количество примесей эозинофилов, гранулем в тканях. Имеется четкая граница между участками непораженных клеток и участками некроза.

Основные принципы лечения и профилактики

Медикаментозный гепатит является крайне опасным заболеванием, которое, без должного лечения, приводит к серьезным поражениям печени, циррозу и недостаточности. Любое терапевтическое воздействие при недуге необходимо выполнять под строгим контролем специалиста.

Лечебная терапия заболевания проводится по следующим основным принципам:

Прогноз недуга различен, зависит от формы, своевременности терапии, но при развитии желтухи процент смертельных случаев достигает 10 и более.

Адекватная и актуальная лечебная терапия в большинстве случаев приводит к полному восстановлению функций печени и выздоровлению больного.

Терапевтической профилактики данного заболевания нет.

Профилактика недуга заключается в самоконтроле используемых медицинских препаратов, изучении их побочных действий. Прием необходимых препаратов осуществлять под постоянным мониторингом показателей АЛТ и АСТ.

При вынужденном длительном приеме лекарств совмещать их с приемом гепатопротекторов. А также выяснять, нет ли индивидуальной непереносимости к тем или иным компонентам потребляемых препаратов.

В основе Диеты № 5 по Певзнеру – исключение любых алкогольных напитков, употребление в необходимых пропорциях фруктов, овощей, рыбы и мяса. Принимать пищу необходимо маленькими порциями, не реже пяти раз в день. Обязательным условием диеты является ежедневный прием чистой питьевой воды, не менее 2,5 литров.

Пища должна обладать оптимальной для употребления температурой, категорически не рекомендуется прием холодной еды. Способ приготовления блюд при данной диете исключает жарку. Только отваривать, запекать и готовить на пару.

Обязательно следует исключить из рациона жирные, соленые, пряные, острые, копченые, консервированные, маринованные блюда, крепкий чай и кофе.