Этопозид-тева - инструкция по применению. Вепезид (Etoposide): инструкция по применению, противопоказания и цена на препарат Этопозид синонимы

Препарат относится к перечню основных и наиболее эффективных лекарственных средств ВОЗ, которые используют для химиотерапии различных видов . Он также известен под названием Эпозин и Вепезид.

• Латинское название: Etoposide
• Код АТХ: L01CB01
• Действующее вещество: Этопозид (Etoposide)
• Производитель: Okasa Pharma (Индия), Jiangsu Hengrui Medicine Co. (Китай)

Состав

• действующее вещество – этопозид;
• вспомогательные вещества – лимонная кислота;
• полисорбат 80;
• этанол;
• полиэтиленгликоль.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства, производные подофиллотоксина.

Форма выпуска

1. капсулы по 50 мг,
2. раствор для инъекций,
3. порошок для приготовления раствора для инъекций.

Производитель

«Фрезениус Каби Онколоджи Лимитед», Индия.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25оС, в плотно закрытом и недоступном для детей месте.

Не замораживать.

Условия продажи

Отпускается только по рецепту.

Показания к применению

Этопозид применяют при следующих недугах у взрослых и детей:

Препарат часто дается в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами (такими как при лечении рака яичка). Также его могут использовать в качестве химиотерапии второй линии в тех случаях, когда выявляется резистентность опухоли к ранее использованным цитостатикам (например, при онкологии желудка, головы и шеи).

Вепезид могут включать в схему химиотерапии для лечения резистентного рака, чтобы повысить паллиативный эффект. К таким опухолям относится неоперабельный рак пищевода, ободочной кишки, шейки матки, печени и некоторые другие виды онкозаболеваний.

В некоторых случаях Этопозид назначают до трансплантации костного мозга или стволовых клеток.

Противопоказания

Противопоказаниями к назначению Этопозида являются:

• дисфункция почек или печени;
• угнетение работы костного мозга;
• манифестирующие инфекции;
• возраст до 2-х лет;
• беременность и период лактации.

Не желательно принимать препарат людям с заболеваниями нервной системы, а также тем, кто ранее перенес инфаркт миокарда или имеет склонность к гипотензии. При наличии хронических инфекций существует риск их обострения.

Прежде чем принимать Этопозид, сообщите врачу или фармацевту, если у вас есть аллергия на любые его ингредиенты.

Прием во время беременности и кормления грудью

Сообщите врачу, если вы беременны или планируете забеременеть. Препарат может оказывать влияние на плод, поэтому важно позаботится о надежной контрацепции во время приема Этопозида и в течение еще 6 месяцев после его окончания. Если женщина забеременеет во время химиотерапии, то необходимо пересмотреть дальнейшее лечение в свете возможного риска для не рожденного ребенка и важности данной терапии для жизни матери.

Неизвестно, попадает ли Этопозид в грудное молоко и может ли он нанести вред ребенку. Противопоказано кормить грудью во время лечения.

Фармакологическое действие

Этопозид оказывает противораковое действие, блокируя фермент, называемый топоизомеразой II, который позволяет клеткам делится. Раковые клетки зависят от этого фермента в большей мере, чем здоровые, поскольку они делятся быстрее. Препарат вызывает ошибки в синтезе ДНК и способствует апоптозу патологической клетки.

Фармакокинетика

Биодоступность Этопозида: 25-75%.

Связывание с белками: 94-98%.

Препарат достигает наибольшей концентрации в плазме крови через 1 час после введения. В это время концентрация Этопозида составляет 4,7 мкг/мл. Больше всего вещество накапливается в таких внутренних органах: почки, печень, кишечник. Через гемоэнцифалический барьер Этопозид проникает в незначительных количествах. Период полураспада составляет 2-11 часов. Метаболизм происходит через печень. Клиренс равен 33-48 мл/мин. Конечные продукты метаболизма выходят в основном с мочой (более 45%), а также с фекалиями.

Инструкция по применению Этопозида

Препарат можно применять перорально или внутривенно. Для введения в плевральную и брюшную полость Вепезид не подходит!

Пероральное применение

Пить капсулы нужно натощак, запивая водой. Схема может включать 1 или 2 капсулы Этопозида в день. Длительность приема варьируется от 5-ти до 21 дня. Цикл могут повторять после перерыва в 2-4 недели до 6 раз, в зависимости от ответа организма на лечение. Принимать лекарство рекомендуют в одно и то же время. Если вы забыли вовремя выпить Этопозид, сделайте это, как только вспомните. Однако, если скоро подходит время для следующей дозы, просто пропустите предыдущую капсулу и продолжайте прием по графику. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную!

Важно! Существует около ста режимов терапии (однокомпонентной и комбинированной), которая включает Вепезид. Режим подбирают на основании многих факторов, среди которых самыми основными являются локализация, вид и чувствительность опухоли к препарату.

Внутривенное введение

Если препарат назначают в/в, перед применением его обязательно разводят 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы (250 или 500 мл на 1 флакон лекарства). Все действия с этопозидом следует проводить в согласии с правилами по использованию цитостатических веществ. Этопозид рекомендуют вводить сразу после разбавления, медленно в течение 30-60 минут, потому что он может понижать кровяное давление. Часто давление проверяется во время инфузии, при этом скорость введения корректируется соответствующим образом.

Приготовленный раствор можно хранить еще сутки в защищенном от попадания солнечных лучей месте, но есть вероятность снижения его активности и образования осадка. Если наблюдается последнее, то раствор использовать нельзя!

Средняя разовая доза при монотерапии Этопозидом составляет 50-100 мг/м² при введении с 1 по 5 день недели. Всего может быть 3-4 курса. Между ними делают перерыв от 16 до 23 дней. Если режим будет «через день» (в 1, 3 и 5 день), то доза Этопозида может быть увеличена до 120-150 мг/м². Если по окончанию первого курса по результатам анализов будет обнаружено нарушение кроветворения, то дозы могут уменьшить.

Чаще всего Этопозид комбинируют с , Циклофосаном и Кармустином. Проводить процедуры в/в введения должны в условиях стационара специалисты.

Побочные эффекты

Наиболее распространенными побочными явлениями Этопозида являются:

• низкое кровяное давление;
• выпадение волос;
• слабость и усталость;
• боли или жжение во время внутривенного введения;
• запор или диарея, боль в животе;
• металлический привкус во рту;
• подавление костного мозга, приводящее к снижению:

1. количества лейкоцитов (увеличивает восприимчивости организма к инфекциям);
2. эритроцитов (с ними связана анемия);
3. тромбоцитов (в связи с чем могут возникать кровоподтеки и легкие кровотечения).

• тошнота и рвота;
• головокружение;
• нарушение работы почек;
• анорексия.

К более редким побочным эффектам относятся:

• аллергические реакции;
• проблемы со зрением и глазная боль;
• периферическая невропатия;
• судороги;
• спутанность сознания;
• лихорадка;
• язвы во рту;
• кожные заболевания (сыпь, дерматит);
• острый миелоидный лейкоз;
• аритмия, инфаркт;
• нарушения с боку дыхательной системы (апноэ, кашель, пневмония, легочный фиброз).

Негативное влияние на организм усиливается, если пациенту дают несколько химиопрепаратов.

Некоторые побочные эффекты могут быть серьезными. Если вы замечаете у себя какие-либо из этих симптомов, немедленно обратитесь к врачу. При возникновении серьезных реакций, следует уменьшить дозу Этопозида или прекратить его применение и принять соответствующие корректирующие меры.

Этопозид может приводить к бесплодию, аменорее и преждевременной менопаузе (у женщин). Сообщается, что количество сперматозоидов у мужчин через некоторое время возвращается к нормальному уровню, но они могут быть поврежденными, что приведет к возможным генетическим аномалиям плода.

Передозировка

Последствием употребления высоких доз препарата могут стать:

• воспаление слизистых оболочек;
• поражение костного мозга и печени;
• аллергическая реакция;
• метаболический ацидоз;
• гипотензия;
• бронхоспазм;
• сильная тошнота и рвота.

Если человек, принимающий Этопозид, потерял сознание или у него наблюдается затруднение дыхания, то необходимо немедленно звонить в службу экстренной помощи.

Предупреждения и особые указания

Не разрушайте и не открывайте капсулу Этопозида. Не используйте таблетку, которая была случайно сломана. Препарат из сломанной капсулы может быть опасным, если он попадает в ваши глаза, рот, нос или на кожу. Если это происходит, промойте кожу или глаза водой.

Во время химиотерапии поддерживайте связь с врачом и не пропускайте приемы, так как очень важно регулярно контролировать состояние здоровья при помощи лабораторных тестов.

Рекомендуется записывать все рецептурные и безрецептурные лекарства, которые вы принимаете, а также любые продукты, такие как витамины, минералы или другие пищевые добавки. Это будет полезно в случае чрезвычайных ситуаций.

Взаимодействие

Этопозид не совместим со следующими препаратами:

• Цефепим;
• Филграстим;
• Амфотерицин B;
• Хлорпромазин;
• Метилпреднизолон;
• Митомицин;
• Прохлорперазин.

Не желательно принимать Вепезид одновременно с Фенилбутазоном, салициловой кислотой и салицилатом натрия, так как эти вещества способны ослаблять связывание этопозида с белками.

Не принимайте «живую» вакцину при использовании Этопозида. Вакцина может не работать и не полностью защитит вас от болезни.

При сочетании Вепезида с Цисплатином или Циклоспорином возможно уменьшение клиренса Вепезида и повышение его токсичности.

Цена Этопозида в Москве

Если бронировать Этопозид через интернет-аптеки Москвы, то цена будет от 273 руб. за флакончик 5 мл. При покупке непосредственно в аптеке, прибавиться еще 100-150 руб. Средняя цена на капсулы (10 шт) – 6200 руб.

Аналоги

Русским аналогом Этопозида является Этопозид-ЛЭНС фирмы Лэнс-Фарм.

Также есть немало зарубежных аналогов:

1. Фитозид (Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Германия).
2. Этопозид-ЭБЕВЕ (Ebewe Pharma, Австрия).
3. Этопозид-ТЕВА (Teva Pharmaceutical Industries, Ltd., Израиль).
4. Этопофос или Этопозида фосфат (Bristol-Myers Squibb Company, США).
5. Ластет (Ниппон Каяку Ко.Лтд, Япония).
6. Этозид (CIPLA LTD, India).
7. Этопоз (Lemery S.A. de C.V., Мексика).

Формула: C29H32O13, химическое название: ]-9-[(4,6-О-этилиден-бета-D-глюкопиранозил)окси]-5,8,8a,9-тетрагидро-5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)фуронафто-1,3-диоксол-6(5аH)-он.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ противоопухолевые средства растительного происхождения.
Фармакологическое действие: противоопухолевое.

Фармакологические свойства

Этопозид является полусинтетическим производным подофиллотоксина. Превалирующим макромолекулярным эффектом этопозида является действие на дезоксинуклеиновую кислоту. Механизм действия этопозида связан с ингибированием топоизомеразы II (фермент, который раскручивает дезоксинуклеиновую кислоту), воздействуя на топологическую (пространственную) структуру фермента, тем самым нарушает процесс репликации дезоксинуклеиновой кислоты, замедляет клеточный цикл, задерживает пролиферацию клеток. Этопозид не влияет на сборку микротрубочек. За счет повреждения дезоксинуклеиновой кислоты этопозид оказывает цитотоксическое воздействие. Гибель клеток зависит от концентрации и продолжительности воздействия этопозида. Этопозид имеет фазоспецифичный эффект с остановкой клеточного цикла в в начале G2-фазы и S-фазе. При этом этопозид отличается от других известных лекарственных средств подофиллотоксина, так как этопозид не вызывает накопления клеток в метафазе, но вызывает гибель клеток, которые готовятся к митозу, или предотвращает митоз (в низких концентрациях - 0,3 - 10 мкг/мл). В премитотической фазе высокие концентрации этопозида (10 мкг/мл и более) вызывают лизис клеток. Так же этопозид подавляет прохождение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что предотвращает синтез и репарацию дезоксинуклеиновой кислоты.
При приеме внутрь всасывание этопозида в желудочно-кишечном тракте вариабельно (при увеличении дозы всасывание снижается), биодоступность в среднем составляет приблизительно 50 % (в диапазоне от 25 до 75 %). При внутривенном введении значения максимальной концентрации этопозида в сыворотке крови и площадь под фармакокинетической кривой концентрация - время линейно зависят от дозы. После внутривенного введения максимальная концентрация этопозида составляет 30 мкг/мл и достигается через 1 - 2 часа. Этопозид определяется в плевральной жидкости, печени, слюне, селезенке, миометрии, почках, тканях мозга. Этопозид проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Данные о проникновении этопозида в грудное молоко отсутствуют. Значения уровня этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 14,3 % от содержания в сыворотке крови. Было показано, что в здоровой ткани легких уровень этопозида выше, чем в легочных метастазах, а его значения, которые достигаются в первичных опухолях миометрия, сходны с таковыми в здоровой ткани миометрия. В начале применения этопозида объем распределения составляет 27,8 литров, а при дальнейших введениях препарата объем распределения в равновесном состоянии составляет 18,4 - 25,2 литров. С белками сыворотки крови этопозид связывается на 97 %. Выявлена прямая корреляция между коэффициентом связывания этопозида и уровнем плазменного альбумина у пациентов с онкологическими заболеваниями и у здоровых добровольцев. Несвязанная фракция этопозида у больных раком в значительной степени коррелировала с уровнем билирубина. Этопозид подвергается активному метаболизму в организме. Выведение этопозида происходит в две фазы. У взрослых пациентов с нормальным функциональным состоянием печени и почек период полувыведения этопозида в начальной фазе составляет в среднем 0,5 - 3 часа, период полувыведения этопозида в конечной фазе составляет от 4 до 12 часов. У детей с нормальным функциональным состоянием печени и почек период полувыведения в начальной фазе в среднем составляет 0,6 - 1,4 часа, в конечной фазе - 3,0 - 5,8 часа. Плазменный клиренс этопозида составляет 47,1 - 50,7 мл/мин, почечный клиренс этопозида равен приблизительно 1/3 от плазменного клиренса и составляет 13,5 - 16,3 мл/мин. Общий клиренс и терминальный период полувыведения этопозида не зависят от дозы в диапазоне доз от 100 до 600 мг/м2. Около 40 - 60 % дозы этопозида выделяется из организма почками в виде метаболитов и в неизмененном виде в течение 2 - 3 суток; через кишечник выделяется менее 2 -16 % в течение 3 суток, билиарным путем выделяется 6 % и менее. Этопозид не кумулирует в сыворотке крови при назначении в дозе 100 мг/м2 в течение 4 - 5 дней. У пациентов с нарушением функционального состояния почек или/и печени плазменный клиренс этопозида замедляется.
Не проводили исследований канцерогенности этопозида в тестах на лабораторных животных. Для человека этопозид считается потенциально канцерогенным веществом.
Этопозид проявлял генотоксическое и мутагенное свойство в ряде тестов, включая тест обмена сестринских хроматид, тест Эймса, тест генных мутаций на клетках яичников китайских хомячков, тест хромосомных аберраций на крысиных или мышиных эмбриональных клетках и кроветворных клетках человека.
В экспериментальных исследованиях у крыс и мышей установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие этопозида.
При внутривенном введении этопозида крысам в период органогенеза в дозе 0,4 мг/кг в сутки (0,05 рекомендуемой клинической дозы для человека после расчета на площадь поверхности тела) отмечалась тератогенное действие и эмбриотоксичность (экзэнцефалия, значительные скелетные аномалии, анофтальмия, энцефалоцеле), дозозависимая токсичность для материнского организма; при дозах 1,2 и 3,6 мг/кг в сутки (соответственно 0,14 и 0,5 рекомендуемой клинической дозы для человека после расчета на площадь поверхности тела) наблюдалась резорбция эмбрионов соответственно в 90 и 100 % случаев. При интраперитонеальном введении этопозида мышам в дозе 1 мг/кг (0,0625 рекомендуемой клинической дозы для человека после расчета на площадь поверхности тела) на шестой, седьмой или восьмой день беременности также отмечались тератогенность и эмбриотоксичность (значительные скелетные аномалии, нарушения формирования черепа). При интраперитонеальном введение этопозида мышам в дозе 1,5 мг/кг (0,1 рекомендуемой клинической дозы для человека после расчета на площадь поверхности тела) на седьмой день беременности увеличивалась частота случаев пороков развития, внутриутробной гибели, снижения веса плодов.

Показания

Герминогенные опухоли яичка, герминогенные опухоли яичников, рак легкого, рак яичников, хориокарцинома, рак мочевого пузыря, нейробластома, саркома Капоши, саркома Юинга, неходжкинские лимфомы, рак молочной железы (с метастазами в печень, в плевру), острый миелобластный лейкоз, рак коры надпочечников, острый нелимфобластный лейкоз, мезотелиома, хорионэпителиома, лимфогранулематоз, рак желудка, острый монобластный лейкоз, трофобластические опухоли.

Способ применения этопозида и дозы

Этопозид вводится внутривенно, принимается внутрь. Доза и схема использования этопозида устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний, стадии заболевания, состояния кроветворной системы.
Перед внутривенным введением концентрат этопозида для приготовления раствора для инфузий разбавляют 250 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора хлорида натрия до конечной концентрации 0,2 - 0,4 мг/мл. Нельзя допускать контакта концентрата этопозида для приготовления раствора для инфузий с буферными водными растворами, которые имеют с рН более 8, так как возможно образование нерастворимого осадка. Приготовленный раствор этопозида не должен содержать нерастворенные частицы и должен быть прозрачным. Раствор, который имеет признаки выпадения осадка, необходимо уничтожить. Для приготовления раствора этопозида необходимо использовать только рекомендованные растворители. Концентрат этопозида для приготовления раствора для инфузий нельзя использовать неразбавленным. Этопозид вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 - 60 минут.
При внутривенном введении пациентам старше 3 лет: этопозид вводится внутривенно, в дозе 50 - 100 мг/м2 в сутки в течение 5 последовательных дней, повторение цикла проводят не раньше, чем через 3 - 4 недели; или, этопозид вводится внутривенно по 120 - 150 мг/м2 на 1, 3 и 5 день.
При приеме внутрь этопозид назначают по 50 мг/м2 каждый день в течение 14 - 21 дня с повторением циклов каждые 28 дней или по 100 - 200 мг/м2 5 дней подряд с интервалом в 3 недели.
Повторные курсы применения этопозида проводятся только при нормализации показателей периферической крови.
Дозу этопозида необходимо корректировать с учетом миелосупрессивного воздействия других лекарственных средств, которые используются в комбинации, или с учетом эффектов предварительной химиотерапии или/и лучевой терапии, которые могут снизить резерв костного мозга. При гематологических нарушениях (при количестве тромбоцитов менее 100000 клеток в мкл или/и нейтрофилов менее 1500 клеток в мкл), кроме миелосупрессии, которая вызвана онкологическим заболеванием, проведение следующего курса применения препарата откладывают до восстановления лабораторных показателей.
У пожилых пациентов коррекции дозы этопозида не требуется.
У пациентов с легким и умеренным нарушением функционального состояния почек (клиренс креатинина 15 - 50 мл/минуту), но с сохранной функцией печени дозу этопозида рекомендуется снижать на 25 %. При клиренсе креатинина менее 15 мл/мин использование этопозида противопоказано, так как отсутствуют клинические данные использования препарата у таких пациентов.
В настоящее время нет достаточных данных для выработки рекомендаций по коррекции доз этопозида для пациентов с нарушением функционального состояния печени легкой или средней степени тяжести. У больных с тяжелым нарушением функционального состояния печени использование этопозида противопоказано.
Использование этопозида должно проводиться под контролем квалифицированного врача, который имеет опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими лекарственными средствами.
Этопозид может использовать как в монотерапии, так и вместе с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами. При проведении комбинированного лечения необходимо учитывать кумулятивное миелосупрессивное воздействие всех лекарственных препаратов, которые входят в схему терапии. При комбинированном лечении при выборе дозы этопозида необходимо учитывать миелосупрессивное воздействие других противоопухолевых лекарственных препаратов, а также действие предшествующего лучевого лечения или/и химиотерапии. Доза и схема использования этопозида устанавливается индивидуально.
Перед использованием этопозида врачу необходимо оценить соотношение пользы и риска для каждого пациента, риск развития побочных реакций. Многие побочные реакции этопозида при раннем обнаружении являются обратимыми. При развитии тяжелых побочных реакций, необходимо снизить дозу этопозида или отменить его использование и начать соответствующую терапию. Возобновление лечение этопозидом должно проводиться с осторожностью и под тщательным контролем врача в отношении возможного повторения токсичности.
Этопозид в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий необходимо вводить внутривенно медленно (обычно в течение 30 - 60 минут), так как при быстром введении возможно развитие выраженной гипотонии. Временное снижение артериального давления обычно развивается вследствие быстрого внутривенного введения этопозида и не связано с кардиотоксичностью и изменениями на электрокардиограмме. Артериальное давление восстанавливается при прекращении введения этопозида и введении жидкости или другого поддерживающего лечения. Возобновление инфузии этопозида рекомендуется на более низкой скорости.
В отношении возможной экстравазации этопозида необходимо соблюдать осторожность, так как препарат оказывает выраженное местное раздражающее воздействие и в некоторых случаях может привести к некрозу окружающих тканей. При экстравазации или подозрении на нее (развитии чувства жжения) необходимо немедленно прекратить инфузию этопозида, вокруг места экстравазации следует ввести подкожно гидрокортизон и наложить 1 % гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет покраснение) под сухую повязку на сутки. Оставшуюся часть препарата необходимо ввести в другую вену. Вокруг пораженной области проводят подкожные инъекции гидрокортизона.
При использовании этопозида возможно развитие выраженной миелосупрессии (в том числе с летальным исходом) и, как следствие, возникновение кровотечения или инфекции. Подавление функции костного мозга является дозозависимым действием этопозида. Необходимо регулярно выполнять и контролировать развернутый клинический анализ крови перед началом терапии, в перерывах и перед каждым последующим курсом применения этопозида. Если до начала лечения этопозидом проводилась химиотерапия или/и лучевая терапия, то необходимо соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами терапии, чтобы обеспечить восстановление функционального состояния костного мозга. При снижении количества тромбоцитов менее 100000 клеток в мкл или/и абсолютного количества нейтрофилов до 1500 клеток в мкл (кроме миелосупрессии, которая вызвана онкологическим заболеванием), лечение этопозидом следует прекратить до полного восстановления клинических показателей крови. Максимальное снижение количества гранулоцитов и тромбоцитов, как правило, наблюдается на 10 - 14 день после внутривенного введения этопозида. Восстановление показателей периферической крови происходит, как правило, на 20 день после введения стандартной дозы этопозида.
У пациентов с развившейся в результате терапии этопозидом тромбоцитопенией следует соблюдать крайнюю осторожность при выполнении стоматологических вмешательств и инвазивных процедур. У таких пациентов необходимы регулярный осмотр мест внутривенных введений, слизистых оболочек и кожи (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты внутривенных инъекций и отказ от внутримышечных введений, контроль содержания крови в рвотных массах, моче, кале. Таким больным необходимо с осторожностью делать маникюр, бриться, осуществлять профилактику запора, чистить зубы, пользоваться зубными зубочистками и нитями, избегать падений и прочих повреждений, а также приема ацетилсалициловой кислоты и алкоголя, которые повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений.
Из-за возможного риска развития инфекционных заболеваний пациентам с развившейся лейкопенией в результате терапии этопозидом может потребоваться применение антибиотиков. Следует отсрочить график вакцинации пациенту и проживающим с ним членам семьи (проводить через 3 - 12 месяцев после завершения последнего курса химиотерапии), необходимо отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита.
При развитии явлений тяжелой гематологической токсичности (при снижении количества нейтрофилов менее 500 в мм3 в течение более 5 дней или в сочетании лихорадкой, инфекцией; при снижении количества тромбоцитов менее 25000 в мм3), прочих проявлений токсичности III и IV степени, снижении клиренса креатинина менее 50 мл/мин необходимо скорректировать дальнейшие дозы этопозида.
У пациентов, которым проводили химиотерапию этопозидом, было описано развитие острого лейкоза, который может возникнуть с миелодиспластическим синдромом или без него. До настоящего времени неизвестны ни совокупный риск, ни предрасполагающие факторы, которые связаны с развитием вторичного лейкоза. Одними из факторов риска были предложены суммарная доза этопозида и схемы химиотерапии, которые не были четко определены. У пациентов с развившимся вторичным лейкозом, которые получали эпиподофиллотоксины, были выявлены 11q23 хромосомные аномалии. Такие же хромосомные аномалии были выявлены у пациентов с вторичным лейкозом после химиотерапии, которая не содержала эпиподофиллотоксины, и при лейкозе, который встречается de novo. Средний период развития лейкоза после химиотерапии составляет примерно 32 месяца.
Пациенты, у которых низкая концентрация сывороточного альбумина, имеют повышенный риск развития токсичности этопозида.
У пациентов с нарушением функционального состояния почек или/и печени следует регулярно его контролировать, так как повышен риск накопления этопозида. У пациентов с печеночной или/и почечной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность при использовании этопозида.
До начала лечения этопозидом должны быть пролечены бактериальные инфекции.
При применении этопозида возможно развитие тошноты и рвоты. Тошнота и рвота развиваются приблизительно у 30 - 40 % пациентов, носят умеренный характер и обычно не требуют отмены этопозида. Для контроля тошноты и рвоты рекомендуется применять противорвотные лекарственные средства.
Анафилактические реакции («приливы» крови к лицу, озноб, тахикардия, бронхоспазм, диспноэ, снижение артериального давления, в том числе с возможным развитием летального исхода) обычно проявляются во время или сразу после введения этопозида. При развитии анафилактической реакции необходимо немедленно прекратить инфузию этопозида, начать проведение противошокового и симптоматического лечения (введение антигистаминных лекарственных средств, глюкокортикостероидов).
Женщины и мужчины репродуктивного возраста во время лечения этопозидом и не менее полугода после его окончания должны применять надежные методы контрацепции. Так как в процессе терапии этопозидом возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам необходимо рассмотреть возможность сохранения спермы в банке перед началом использования этопозида. Женщинам при применении этопозида необходимо немедленно сообщить врачу о предполагаемой беременности.
Безопасность и эффективность использования этопозида у детей не изучалась.
Перед применением раствора этопозида необходимо визуально оценивать его на предмет изменения цвета или выявления твердых частиц.
Этопозид в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий в качестве растворителя содержит этиловый спирт, что может явиться фактором риска для пациентов с патологией печени, эпилепсией, алкоголизмом, а также для детей.
Необходимо соблюдать осторожность при работе с этопозидом. Разведение этопозида должно проводиться в асептических условиях специально подготовленным персоналом, в специально отведенном помещении. При работе с этопозидом следует принимать все меры для предотвращения попадания препарата на слизистые оболочки и кожу, в частности пользоваться защитной одеждой (шапочка, халат, очки, маска, одноразовые перчатки). При попадании этопозида на слизистые оболочки или кожу необходимо тщательно промыть мылом и водой или большим количеством воды (глаза). Остатки этопозида и все материалы, инструменты, которые применялись для приготовления раствора для инфузий и введения препарата, должны быть уничтожены в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, учитывая действующие нормативные акты уничтожения опасных отходов.
Во время применения этопозида необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами), учитывая содержание в препарате этанола и возможность развития побочных эффектов (головокружение, сонливость, преходящая корковая слепота, угнетение сознания).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в том числе к подофиллину и его производным), выраженные нарушения функции печени, выраженные нарушения функции почек, выраженная миелосупрессия (количество тромбоцитов менее 100000 клеток в мкл или/и нейтрофилов менее 1500 клеток в мкл), острые инфекции (вирусной, грибковой и бактериальной природы, включая ветряную оспу, герпес), вакцинация живыми вакцинами (включая вакцину желтой лихорадки), возраст до 3 лет, беременность, период кормления грудью.

Ограничения к применению

Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести, заболевания головного мозга, алкоголизм, нарушение функции печени легкой и средней степени тяжести, эпилепсия, возраст до 18 лет, пожилые пациенты.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование этопозида противопоказано при беременности и в период кормления грудью. Адекватных и строго контролируемых исследований использования этопозида у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали тератогенный, эмбриотоксический, мутагенный эффекты этопозида, поэтому этопозид противопоказан при беременности. На время терапии этопозидом необходимо прекратить кормление грудью (неизвестно, выделяется ли этопозид с грудным молоком), во избежание токсического действия этопозида на ребенка. Женщины и мужчины репродуктивного возраста во время лечения этопозидом и не менее полугода после его окончания должны применять надежные методы контрацепции. Так как в процессе терапии этопозидом возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам необходимо рассмотреть возможность сохранения спермы в банке перед началом использования этопозида. Женщинам при применении этопозида необходимо немедленно сообщить врачу о предполагаемой беременности.

Побочные действия этопозида

Кровь и лимфатическая система: миелосупрессия (с возможным развитием летального исхода), тромбоцитопения, лейкопения, анемия, нейтропения.
Нервная система и органы чувств: головокружение, периферическая нейропатия, нейротоксичность, повышенная утомляемость, необычная усталость, слабость, сонливость, затруднение при ходьбе, угнетение сознания, потеря сознания, гиперкинезия, акинезия, ощущение онемения или покалывания в пальцах рук и ног, судороги, преходящая корковая слепота, воспаление зрительного нерва.
Сердечно-сосудистая система: временное снижение артериального давления, аритмия, нарушение ритма сердца, тахикардия, инфаркт миокарда, повышение артериального давления, флебит, «приливы» крови к лицу.
Дыхательная система: кашель, ларингоспазм, ощущение сдавливания в горле, бронхоспазм, цианоз, интерстициальный пневмонит, апноэ, фиброз легких, пневмония.
Пищеварительная система: тошнота, рвота, анорексия, боль в области живота, воспаление слизистой оболочки пищевода, воспаление слизистой оболочки полости рта, мукозит, стоматит, эзофагит, диарея, затруднение глотания, извращение вкуса, остаточный привкус во рту, дисфагия, дисгевзия, запор, нарушение функции печени, гепатотоксичность, гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз печени, щелочной фосфатазы.
Мочеполовая система: нарушение функции почек, аменорея, гипоменорея, азооспермия, снижение фертильности, ановуляторный менструальный цикл.
Кожа и придатки кожи: обратимая алопеция, полное облысение, кожный зуд, пигментация кожи, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение, отек лица, пигментация, отек языка, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), рецидив лучевого дерматита, генерализованные зудящие эритематозные пятнисто-папулезные высыпания, которые сопровождаются периваскулитом.
Аллергические реакции: анафилактические реакции («приливы» крови к лицу, озноб, тахикардия, бронхоспазм, лихорадка, одышка, диспноэ, снижение артериального давления) с возможным развитием летального исхода.
Прочие: острый лейкоз, сепсис, лихорадка, боль в спине, мышечные судороги, гиперурикемия, метаболический ацидоз, синдром распада опухоли (в том числе с летальным исходом), реакции в месте введения (экстравазация (в том числе местнораздражающее действие, местное токсическое воздействие на мягкие ткани, боль, отек, целлюлит (воспаление подкожно-жировой клетчатки), некроз окружающих тканей), боль в месте инъекции, флебит).

Взаимодействие этопозида с другими веществами

При совместном применении этопозид может усиливать миелосупрессивные и цитотоксические эффекты других лекарственных средств (например, циклоспорина, метотрексата), лучевой терапии.
При совместном применении этопозида и цисплатина усиливается противоопухолевое действие этопозида, но при этом необходимо учитывать, что у пациентов, прежде получавших терапию цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено. При совместном применении этопозида и цисплатина снижается клиренс этопозида.
При совместном применении этопозида и фенитоина увеличивается клиренс этопозида и снижается его эффективность.
Циклоспорин в высоких дозах может снижать клиренс этопозида и увеличить длительность его действия, при этом возможно усиление лейкопении.
При совместном применении этопозид усиливает действие непрямых антикоагулянтов (возрастает международное нормализованное отношение).
При совместном применении этопозид взаимно усиливает токсичность иммуносупрессивных лекарственных средств (фторурацил, циклофосфамид, доксорубицин, винбластин и другие).
При совместном применении натрия салицилат, фенилбутазон, салициловая кислота могут влиять на связывание этопозида с белками сыворотки крови.
При совместном применении возможно развитие перекрестной устойчивости между этопозидом и антрациклинами.
При совместном применении этопозида и амфотерицина B возрастает риск поражения почек, вероятность развития гипотензии и бронхоспазма.
При одновременном или последовательном использовании этопозида с лекарственными препаратами, которые вызывают угнетение функции костного мозга, или лучевой терапией возрастает риск развития миелосупрессии.
Этопозид фармацевтические несовместим с растворами, которые имеют щелочные значения рН (более 8).
На фоне терапии этопозидом может снижаться действие инактивированных вирусных вакцин, а также могут усиливаться побочные реакции живых вирусных вакцин. Из-за иммунодепрессивного действия этопозида и возможности развития тяжелой инфекции, в том числе с летальным исходом, противопоказано во время проведения химиотерапии использовать живые вакцины. Вакцинацию следует проводить через три месяца после завершения лечения.

Передозировка

При внутривенном введение этопозида в суммарной дозе 2,4 - 3,5 г/м2 в течение 3 дней развивался тяжелый мукозит и миелотоксичность. Так же при применении этопозида в дозах, превышающих рекомендованные дозы, сообщалось о развитии гепатотоксичности, метаболического ацидоза, усилении гематологической токсичности и токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта.
симптоматическая и поддерживающая терапия, контроль жизненно важных функций организма. Специфический антидот не известен.

Торговое название препарата: Этопозид-Тева

Международное непатентованное название:

Этопозид (etoposide)

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав:

1 мл раствора содержит:
Активное вещество ; этопозид 20,0 мг.
Вспомогательные вещества: лимонная кислота, полисорбат- 80, этанол (этанол абсолютный), макрогол- 300.

Описание
Слегка вязкий прозрачный раствор бледно-желтого цвета, не содержащий видимых частиц

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, алкалоид

Код ATX: L01CB01

Фармакологические свойства
Фармакодинамика . Этопозид представляет собой полусинтстическое производное подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы II. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G2-фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе. Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

Фармакокинетика. После внутривенного введения, максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляет 30 мкг/мл и достигается через 1-2 часа. Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, слюне, ткани печени, селезенке, почках, тканях мозга. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Этопозид проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Связь с белками плазмы крови составляет около 97 %. Общий клиренс препарата составляет - 16-36 мл/мин/м 2 .

Этопозид активно метаболизируется в организме. Выделение осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени период полувыведения (Т1/2) в начальной фазе в среднем составляет 0,6-2 часа и в терминальной фазе - 5,3-11 часов. Выводится почками - 40-60% в неизмененном виде и 15% в форме метаболитов в течение 48-72 часов. 2-16% выделяется кишечником в течение 72 часов. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют.

Показания к применению
Основными показаниями к применению являются герминогенные опухоли яичка и яичников, мелкоклеточный рак легкого.

Этопозид в составе комбинированной химиотерапии применяется также при лечении лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, острого межобластного и миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, трофобластических опухолей, рака желудка, саркомы Капоши нейробластомы.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к этопозиду или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата

Выраженная миелосупрессия (количество нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл);

Выраженные нарушения функции печени;

Острые инфекции;

Беременность и период кормления грудью

С осторожностью
Почечная недостаточность, алкоголизм, эпилепсия, детский возраст (отсутствие достаточных клинических данных по безопасности и эффективности).

Способ применения и дозы
Этопозид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Этопозид вводится путем 30-60-минутной внутривенной инфузии.

Дозы составляют 50-100 мг/м 2 в день в течение 5 дней, с повторением циклов каждые 3 недели. Также часто применяется режим введения через день по 50-150 мг/м в 1-й, 3-й и 5-й дни, повторяться курсы должны не чаще чем через 21 день.

У больных с нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-50 мл/мин) дозу этопозида следует снизить на 25%. При клиренсе креатинина <15 мл/мин данные по применению этопозида отсутствуют. Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.

При выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии.

Перед использованием следует произвести визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета.

Перед введением этопозид разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до конечной концентрации 0,2 или 0,4 мг/мл. Полученные растворы сохраняют стабильность в течение 24 и 120 часов соответственно.

Нельзя допускать контакта с буферными водными растворами с pH > 8.

Побочное действие
Со стороны органов кроветворения: миелосупрессия зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением этопозида. Максимальное снижение количества гранулоцитов обычно наблюдается на 7-14 день после введения препарата. Тромбоцитопения возникает реже, и максимальное снижение количества тромбоцитов наблюдается на 9-16 день после введения этопозида. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы. Анемия наблюдается редко.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота и рвота возникает примерно у 30-40% пациентов, носят умеренный характер и обычно не приводят к отмене препарата. Для контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные препараты. Кроме того, отмечаются диарея, боль в животе, стоматит, эзофагит, дисфагия, анорексия. При применении высоких доз этопозида может наблюдаться временная гипербилирубинемия, повышение активности “печеночных” трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при быстром внутривенном введении у 1-2/. больных отмечается временное снижение артериального давления, которое обычно восстанавливается при прекращении вливания и введении жидкостей или другой поддерживающей терапии. При необходимости возобновления введения этопозида скорость введения следует снизить. Редко наблюдались случаи возникновения аритмии и инфаркта

Со стороны иммунной системы: симптомы, напоминающие анафилактические, такие как озноб лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и снижение артериального давления. Эти реакции обычно наблюдаются во время или сразу после введения этопозида и прекращаются при прекращении вливания и применении глюкокортикостероидов или антигистаминных лекарственных средств. Отмечались случаи апноэ с возобновлением дыхания после отмены препарата и внезапные смертельные случаи при бронхоспазме. Также отмечались повышение артериального давления и «приливы» крови. Артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после прекращения инфузии.

Со стороны кожи и кожных придатков: обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос, возникает примерно у 66% больных. Редко - пигментация, кожный зуд, сыпь, крапивница, рецидив лучевого дерматита.

Местные реакиии: флебит, при попадании препарата под кожу - выраженное местнораздражающее действие вплоть до некроза окружающих тканей.

Прочие: редко - периферическая нейропатия, сонливость, повышенная утомляемость, остаточный привкус во рту, лихорадка, интерстициальный пневмонит/фиброз легких, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), неврит зрительного нерва, преходящая потеря зрения коркового гснеза, мышечные судороги, метаболический ацидоз, гиперурикемия, очень редко - синдром распада опухоли (иногда приводящий к смерти).

Передозировка
Основные предполагаемые проявления передозировки - миелосупрессия и токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Лечение - симптоматическое. Специфический антидот не известен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Этопозид нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном растворе.

Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения pH.

Противоопухолевое действие этопозида усиливается при применении его в комбинации с цисплатином, (следует учитывать, что у больных, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено).

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца после завершения терапии.

Особые указания
Препарат Этопозид-Тева следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими лекарственными средствами.

При работе с препаратом Этопозид-Тева следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой с мылом.

Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием препарата Этопозид-Тева. Регулярное наблюдение за составом крови необходимо проводить перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом препарата. Если до начала терапии препаратом Этопозид-Тева проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то выбор режима дозирования следует проводить с учетом выраженности угнетения функции костного мозга.

В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50000/мкл и/или абсолютного числа нейтрофилов до 500/ мкл терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.

При возникновении анафилактических реакций применение препарата Этопозид-Тева необходимо прекратить и начать лечение глюкокортикостероидами и/или антигистаминными

При появлении признаков экстравазации инфузию препаратом Этопозид-Тева следует немедленно прекратить. Оставшийся препарат вводят в другую вену. Вокруг пораженного места проводят подкожные инъекции гидрокортизона и под сухую повязку накладывают 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет гиперемия кожи - обычно на 24 ч).

Больным с печеночной или почечной недостаточностью необходима коррекция режима дозирования и регулярный контроль функции почек и печени.

Изредка у пациентов, получающих терапию препаратом Этопозид-Тева в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с предлейкозной фазой, так и без нее.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Этопозид-Тева, должны использовать надежные методы контрацепции.

Раствор препарата Этопозид-Тева для внутривенного введения в качестве наполнителя содержит этиловый спирт, что может быть фактором риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом и эпилепсией, а также для детей.

Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора, для инфузий по 100 мг/5 мл, 200 мг/10 мл, 400 мг/20 мл, 500 мг/25 мл, 1000 мг/50 мл (20 мг/мл) во флаконах бесцветного стекла с пробкой из резины хлорбутиловой, алюминиевым колпачком, снабженным защитной крышкой - вставкой из цветного полипропилена. Флаконы покрыты прозрачной полиэтиленовой пленкой.
1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения
Список Б.
В защищенном от света месте, при температуре от 15 до 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года
Препарат не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Название и адрес изготовителя:
Владелец РУ:
Тева Фармацевтические Предприятия Лтд., Израиль/Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Israel
Произведено: ФАРМАХЕМИ Б.В., Нидерланды/ PHARMACHEMIE B.V., Netherlands
Адрес: Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, The Netherlands
Свенсвег 5, 2031 ГА, Харлем, Нидерланды

Адрес для приема претензий:
119049, Москва, ул. Шаболовка, 10, стр.2.

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Этопозид

Aetoposidum (род. Aetoposidi)

Химическое название

]-9-[(4,6-О-Этилиден-бета-D-глюкопиранозил)окси]-5,8,8a,9-тетрагидро-5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)фуронафто-1,3-диоксол-6(5аH)-он

Брутто-формула

C 29 H 32 O 13

Фармакологическая группа вещества Этопозид

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

33419-42-0

Характеристика вещества Этопозид

Противоопухолевое средство растительного происхождения, полусинтетическое производное подофиллотоксина. Хорошо растворим в метаноле и хлороформе, незначительно растворим в этаноле, трудно растворим в воде и эфире.

Фармакология

Фармакологическое действие - противоопухолевое .

Оказывает фазоспецифичное цитотоксическое действие (влияет на клетки в позднюю S и G 2 фазы клеточного цикла). Действие на клетки является дозозависимым. В высоких концентрациях (10 мкг/мл и более) вызывает лизис клеток, входящих в стадию митоза. В низких концентрациях (0,3-10 мкг/мл) тормозит вступление клеток в профазу митоза. Превалирующим макромолекулярным эффектом этопозида является влияние на ДНК . Ингибирует активность топоизомеразы II, воздействуя на пространственную (топологическую) структуру фермента, тем самым нарушает процесс репликации ДНК , тормозит клеточный цикл, задерживает пролиферацию клеток. Может подавлять транспорт нуклеотидов, препятствуя таким образом синтезу и восстановлению ДНК .

При приеме внутрь абсорбция из ЖКТ вариабельна (снижается при увеличении дозы), биодоступность в среднем составляет 50% (в диапазоне от 25% до 75%). После в/в введения кинетика этопозида описывается двухфазной моделью с T 1/2 в 1-ю фазу около 1,5 ч, в терминальную — 4-11 ч. Общий клиренс составляет 33-48 мл/мин, или 16-36 мл/мин/м 2 . Общий клиренс и терминальный T 1/2 не зависят от дозы в диапазоне доз 100-600 мг/м 2 . Не кумулирует в плазме при назначении в течение 4-5 дней в дозе 100 мг/м 2 . Объем распределения в равновесном состоянии составляет 18-29 л, или 7-17 л/м 2 . Слабо проходит через ГЭБ . Концентрации в спинномозговой жидкости и в тканях опухоли мозга ниже, чем в плазме. Связывание с белками плазмы составляет 97%. Выявлена прямая корреляция между коэффициентом связывания этопозида и уровнем сывороточного альбумина у больных раком и у здоровых добровольцев. Несвязанная фракция этопозида у больных раком в значительной степени коррелировала с уровнем билирубина. Метаболизируется в печени. Выводится почками (44-60%, из них 67% — в неизмененном виде), с фекалиями (до 16% — в неизмененном виде и в виде метаболитов), билиарным путем – 6% и менее.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследований канцерогенности этопозида в тестах на лабораторных животных не проводили. Этопозид считается потенциально канцерогенным для человека.

Этопозид проявлял мутагенное и генотоксическое действие в ряде тестов, в т.ч. в тесте Эймса, в тесте обмена сестринских хроматид и в тесте генных мутаций на клетках яичников китайских хомячков, в тесте хромосомных аберраций на мышиных или крысиных эмбриональных клетках и кроветворных клетках человека.

В экспериментальных исследованиях у мышей и крыс показано тератогенное и эмбриотоксическое действие. При в/в введении крысам в период органогенеза этопозида в дозе 0,4 мг/кг/сут (1/20 рекомендуемой клинической дозы для человека (РДЧ) при расчете на площадь поверхности тела) отмечалась дозозависимая токсичность для материнского организма, эмбриотоксичность и тератогенное действие (значительные скелетные аномалии, экзэнцефалия, энцефалоцеле, анофтальмия); при дозах 1,2 и 3,6 мг/кг/сут (1/7 и 1/2 РДЧ) наблюдалась резорбция эмбрионов в 90 и 100% случаев соответственно.

При интраперитонеальном введении мышам этопозида в дозе 1 мг/кг (1/16 РДЧ) на 6-й, 7-й или 8-й день беременности также отмечались эмбриотоксичность и тератогенность (нарушения формирования черепа, значительные скелетные аномалии); интраперитонеальное введение 1,5 мг/кг (1/10 РДЧ) на 7-й день беременности приводило к увеличению частоты случаев внутриутробной гибели, пороков развития и снижения веса плодов.

Применение вещества Этопозид

Герминогенные опухоли яичка и яичников, рак легкого, рак коры надпочечников, рак мочевого пузыря, острый монобластный и миелобластный лейкоз, неходжкинская лимфома, лимфогранулематоз, саркома Капоши, саркома Юинга, рак желудка, хорионэпителиома, нейробластома.

Противопоказания

Гиперчувствительность, выраженная миелосупрессия (лейкопения менее 1,5·10 9 /л, тромбоцитопения менее 75·10 9 /л), острые инфекции, почечная и/или печеночная недостаточность.

Ограничения к применению

Алкоголизм, эпилепсия, детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность применения не определены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (возможно мутагенное, тератогенное, канцерогенное действие).

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли этопозид в грудное молоко).

Побочные действия вещества Этопозид

По объединенным данным различных исследований, включавших 2081 пациента, получавшего этопозид в качестве монотерапии как внутрь, так и в/в с использованием различных режимов дозирования при лечении разных злокачественных новообразований, наблюдались следующие побочные эффекты.

Гематологическая токсичность: лейкопения менее 1·10 9 /л (3-17%), лейкопения менее 4·10 9 /л (60-91%), тромбоцитопения менее 50·10 9 /л (1-20%), тромбоцитопения менее 100·10 9 /л (22-41%), анемия (0-33%).

Миелосупрессия является дозозависимым и дозолимитирующим эффектом. В случае лейкопении максимальное снижение числа гранулоцитов обычно наблюдается через 7-14 дней после введения. Наименьший уровень тромбоцитов отмечается через 9-16 дней после введения. Восстановление функции костного мозга происходит обычно к 20-му дню. О кумулятивной миелосупрессии не сообщалось.

Были отмечены редкие случаи острого лейкоза (как с предлейкозной фазой, так и без нее) у пациентов, получавших этопозид в монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.

Гастроинтестинальная токсичность: тошнота и рвота (31-43%), боль в животе (0-2%), анорексия (10-13%), диарея (1-13%), стоматит (1-6%), гепатотоксичность (0-3%), в т.ч. транзиторная гипербилирубинемия, повышение уровня печеночных трансаминаз.

Тошнота и рвота – наиболее часто возникающие побочные эффекты обычно умеренной или средней степени выраженности, требующие отмены лечения у 1% пациентов, обычно немногим более выражены при пероральном приеме, нежели при в/в введении. Для контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные средства.

Гипотензия: (1-2%).

После быстрого в/в введения отмечалась транзиторная гипотензия, не связанная с кардиотоксичностью или ЭКГ-изменениями. Для предотвращения этого осложнения рекомендуется проводить инфузию этопозида медленно (в течение 30-60 мин). При возникновении гипотензии обычно прекращают инфузию и вводят жидкости или проводят другую поддерживающую терапию. При возобновлении введения скорость вливания следует уменьшить.

Аллергические реакции: (1-2%).

Анафилактоидные реакции: озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и/или снижение АД — отмечались у 0,7-2% пациентов при в/в введении этопозида и у ≤1% пациентов при приеме внутрь. Эти реакции обычно наблюдались во время или сразу после введения этопозида (см. «Меры предосторожности»). Сообщалось также о случаях гипертензии и/или приливов крови к лицу. Нормализация АД обычно происходит в течение нескольких часов после прекращения инфузии этопозида.

Иногда возникали отечность лица или языка, кашель, обильное потоотделение, цианоз, ощущение сдавливания в горле, ларингоспазм, боль в спине, потеря сознания. О возникновении апноэ, связанного с гиперчувствительностью, сообщалось редко. В редких случаях анафилаксия может приводить к летальному исходу.

Дерматологические реакции: обратимая алопеция (8-66%), иногда приводящая к полной потере волос. При применении в рекомендованных дозах могут наблюдаться сыпь, крапивница и/или зуд. При использовании этопозида в дозах, находящихся в стадии исследования, сообщалось о развитии генерализованных зудящих эритематозных пятнисто-папулезных высыпаний, сопровождающихся периваскулитом.

Другие токсические проявления. Периферическая нейротоксичность (1-2%). Изредка отмечаются: остаточный привкус во рту, лихорадка, пигментация, дисфагия, слепота коркового генеза; наблюдался рецидив лучевого дерматита (1 случай), метаболический ацидоз, токсическое действие на ЦНС (необычная усталость, затруднение при ходьбе, ощущение онемения или покалывания в пальцах рук и ног, слабость), мышечные судороги, гиперурикемия; флебит (боль в месте инъекции), при попадании под кожу – выраженное местнораздражающее действие.

Взаимодействие

При одновременном или последовательном применении с препаратами, вызывающими угнетение функции костного мозга, или лучевой терапией повышается риск развития миелосупрессии. На фоне лечения этопозидом может снижаться действие инактивированных вирусных вакцин, а также могут усиливаться побочные эффекты живых вирусных вакцин. Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения pH .

Передозировка

Симптомы: усиление токсичности (гематологической, со стороны ЖКТ).

Лечение: симптоматическая терапия. Специфический антидот неизвестен.

Пути введения

В/в, внутрь.

Меры предосторожности вещества Этопозид

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт проведения химиотерапии, и при наличии условий, необходимых для купирования осложнений лечения (стерильный бокс, достаточный арсенал антибиотиков, возможность проведения заместительной терапии компонентами крови).

С осторожностью применять при гипоальбуминемии (возможно повышение риска токсического действия этопозида).

Реакции гиперчувствительности могут наблюдаться после первого введения препарата. В случае возникновения таких реакций (озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм) необходимо прекратить применение препарата и начать лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами, а также провести другое поддерживающее лечение.

До начала, в период лечения и перед каждым последующим курсом необходим контроль состава периферической крови. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50·10 9 /л и/или абсолютного числа нейтрофилов до 0,5·10 9 /л терапию необходимо прекратить.

У больных с развившейся в результате лечения тромбоцитопенией необходимо соблюдать крайнюю осторожность при выполнении инвазивных процедур и стоматологических вмешательств. У таких больных необходимы регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам следует с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, осуществлять профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и аспирина, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений.

Этопозид — противоопухолевое средство, полусинтетическое липофильное производное подофиллотоксина. Нарушает синтез ДНК посредством ингибирования топоизомеразы II — фермента, принимающего участие в сборке синтезированных фрагментов ДНК. Действует преимущественно на клетки в поздней S- и ранней G2-фазах клеточного цикла. Цитотоксическое действие этопозида по отношению к нормальным клеткам проявляется только при применении в высоких дозах.
Фармакокинетика при в/в введении двухфазная: период полувыведения у взрослых с нормальной функцией печени и почек в α-фазе составляет около 1,5 ч, в β-фазе — 4-11 ч, у детей соответственно — 0,6-1,4 ч и 3-5,8 ч. Общий клиренс составляет 33-48 мл/мин.
Биодоступность при пероральном приеме — около 50% (в диапазоне 25-75%).
Около 97% этопозида связывается с белками плазмы крови. Проникает в плевральную жидкость, слюну, ткани печени, селезенки, почек, миометрия. Кажущийся объем распределения при достижении равновесной концентрации варьирует от 7 до 17 л/м2 поверхности тела у взрослых и от 5 до 10 л/м2 у детей. Проникает через плацентарный барьер и ГЭБ. Концентрация этопозида в СМЖ колеблется от минимально определяемой до составляющих 5% концентрации в плазме крови.
Этопозид метаболизируется в печени. Выводится преимущественно с мочой (44-60% в течение 2-3 сут), при этом 2/3 — в неизмененном виде. Около 16% этопозида выводится с калом.

Показания к применению препарата Этопозид

Моно- или полихимиотерапия злокачественных заболеваний — герминогенных опухолей (опухолей яичка, хорионэпителиомы), рака яичников, мелкоклеточного и немелкоклеточного рак легкого, лимфогранулематоза и неходжкинской лимфомы, рака желудка.

Применение препарата Этопозид

При пероральном применении этопозид назначают по 50 мг на 1 м2 ежедневно в течение 21 дня, затем в этой же дозе — на 28-й день лечения. Можно провести 4-6 повторных курсов.
Парентерально вводят только путем в/в вливаний. Возможны следующие схемы лечения:
1) по 50-100 мг на 1 м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней с повторением курса через 2-3 нед;
2) по 120-150 мг на 1 м2 поверхности тела на 1; 3 и 5-й день терапии с повторением курса лечения через 2-3 нед.
Для приготовления инфузионного р-ра этопозид разводят в соотношении 1:50-1:100 изотоническим р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы.
Интервалы в лечении устанавливают индивидуально в зависимости от степени угнетения кроветворения (контроль количества лейкоцитов , тромбоцитов в периферической крови). Обычно этот период составляет 3-4 нед.

Противопоказания к применению препарата Этопозид

Повышенная чувствительность к этопозиду, подофиллотоксину или другим его производным, выраженная миелосупрессия, тяжелые нарушения функции печени и почек, период беременности и кормления грудью.

Побочные эффекты препарата Этопозид

Лейкопения (максимальное снижение числа гранулоцитов происходит на 7-14-й день и восстанавливается к 20-22-му дню); возможны анемия, периферическая нейропатия, тошнота, рвота; реже — боль в животе, анорексия, диарея. Сообщалось о развитии стоматита (1-6%), повышении уровня билирубина, активности АсАТ и ЩФ. После быстрого в/в введения может развиться артериальная гипотензия; описаны единичные случаи кардиотоксического действия (развитие инфаркта миокарда, аритмий); их достоверная связь с применением этопозида не установлена. Возможны также: повышение концентрации мочевины и мочевой кислоты в плазме крови, озноб, гипертермия, бронхоспазм, обратимая алопеция (до 66%), при применении в высоких дозах — септицемия, дисфагия, преходящая слепота; известен один случай рецидива лучевого дерматита. местные реакции — флебит.

Особые указания по применению препарата Этопозид

Особую осторожность следует соблюдать при назначении этопозида пациентам, которые прошли курс терапии, вызывающей угнетение костномозгового кроветворения (лучевая или химиотерапия цитостатиками, обладающими миелосупрессивным эффектом); пациентам с ветряной оспой, опоясывающим герпесом; при поражении слизистых оболочек; при нарушениях сердечного ритма и риске развития инфаркта миокарда. Риск побочных эффектов возрастает у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, с нарушением функции печени, у больных эпилепсией, у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения , у детей, а также при использовании этопозида в комбинации с некоторыми лекарственными средствами.
Во время лечения этопозидом необходимо регулярно контролировать состав периферической крови. У пациентов с нарушением функции почек дозу этопозида снижают в соответствии с клиренсом креатинина.
Женщинам детородного возраста следует применять эффективные контрацептивные средства во время лечения и в течение 3 мес после его завершения.
Парентерально вводят только в/в. Экстравазация р-ра этопозида может привести к локальному некрозу мягких тканей .
Во время лечения требуется осторожность при управлении транспортными средствами, работе с потенциально опасными механизмами и т.п.
Медицинскому персоналу следует соблюдать осторожность при работе с этопозидом, как и с другими цитостатиками. В случаях попадания этопозида на кожу немедленно вымыть ее водой с мылом.
Этопозид инактивируется 5% р-ром натрия хлорида в течение 24 ч или при нагревании до 1000 °C.
В период беременности прием этопозида противопоказан. Этопозид в высоких дозах может вызывать тератогенный эффект. Этопозид проникает в грудное молоко, поэтому до начала лечения следует прекратить кормление грудью.

Взаимодействия препарата Этопозид

Сопутствующий прием препаратов, вызывающих угнетение костномозгового кроветворения, может усилить отрицательное действие этопозида на гемопоэз.
В комбинации с этопозидом цисплатин, карбоплатин, митомицин С, циклофосфамид, кармустин (BCNU), винкристин, дактиномицин и цитарабин оказывали синергическое действие на клетки опухоли в моделях на животных.
Этопозид может образовывать преципитат в буферных р-рах, имеющих величину pH выше 8,0.
Возможно нарушение герметичности пластиковых флаконов и инфузионных систем, изготовленных из акриловой синтетической смолы или АСБ (полимер, составленный из акрилонитрила, бутадилена и стирена), при контакте с неразбавленным этопозидом для инъекций.

Передозировка препарата Этопозид, симптомы и лечение

Наблюдаются выраженная миелосупрессия и стоматит. Специфического антидота нет, лечение симптоматическое.

Список аптек, где можно купить Этопозид:

• Санкт-Петербург