Jak by měl být Retrovir podáván novorozencům? Profylaktické použití antiretrovirových léků u novorozenců

ve skleněných lahvičkách o objemu 200 ml (s dávkovacím adaptérem); 1 láhev v kartonové krabici.

10 ks v blistru; V kartonovém balení je 10 blistrů.

v tmavých skleněných lahvičkách o objemu 20 ml; V kartonovém balení je 5 lahví.

Popis lékové formy

Orální roztok: transparentní, světle žluté barvy s jahodovým aroma.

Kapsle: tvrdý, želatinový, neprůhledný, bílý s nápisem Wellcome černým inkoustem, symbolem jednorožce a kódem "Y9C100". Víčko a tělo tobolek jsou zajištěny průhlednou modrou želatinovou páskou. Obsah tobolek je bílý nebo téměř bílý prášek.

Infuzní roztok: transparentní, bezbarvý nebo světle žlutý sterilní vodný roztok, prakticky bez mechanických nečistot.

Charakteristický

Antiretrovirový lék.

farmakologický účinek

farmakologický účinek- antivirový.

Je integrován do řetězce virové DNA a blokuje jeho tvorbu a podporuje jeho ukončení. Lék soutěží s reverzní transkriptázou HIV přibližně 100krát silněji než s lidskou buněčnou DNA alfa polymerázou.

Farmakodynamika

Aktivní proti retrovirům, včetně viru lidské imunodeficience. Zidovudin je fosforylován ve virem postižených a nezasažených buňkách na monofosfátové (MP) deriváty buněčnou thymidinkinázou. Další fosforylace zidovudinu-MP na zidovudin di- a trifosfát je katalyzována buněčnou thymidinkinázou a nespecifickými kinázami.

Farmakokinetika

Při perorálním podání se dobře vstřebává ze střeva, biologická dostupnost je 60–70 %. U dospělých jsou průměrné rovnovážné maximální a minimální koncentrace po perorálním podání roztoku Retroviru v dávce 5 mg/kg každé 4 hodiny 7,1 a 0,4 μM (nebo 1,9 a 0,1 μg/ml); po užití tobolek Retrovir v dávce 200 mg každé 4 hodiny - 4,5 a 0,4 μM (nebo 1,2 a 0,1 μg/ml), v daném pořadí; po hodinové infuzi 2,5 mg/kg každé 4 hodiny – 4,0 a 0,4 μM (nebo 1,1 a 0,1 μg/ml).

Průměrný poločas, průměrná celková clearance a distribuční objem jsou 1,1 hodiny, 27,1 ml/min/kg a 1,6 l/kg. Renální clearance zidovudinu je mnohem vyšší než clearance kreatininu, což ukazuje na jeho preferenční eliminaci tubulární sekrecí. 5"-glukuronid zidovudinu je hlavním metabolitem, který se stanovuje v plazmě i v moči a tvoří přibližně 50-80 % dávky léčiva, která se vylučuje ledvinami. Při intravenózním podání léčiva se metabolit 3" amino vzniká -3"-deoxytidimin.

U dětí starších 5-6 měsíců jsou farmakokinetické parametry podobné jako u dospělých. Při perorálním podání se dobře vstřebává ze střeva, biologická dostupnost je 60-74 % (v průměru 65 %). Po perorálním podání roztoku Retrovir v dávce 120 mg/m2 tělesného povrchu a 180 mg/m2 je průměrná rovnovážná maximální koncentrace 4,45 a 7,7 μM (nebo 1,19 a 2,06 μg/ml). Po intravenózní infuzi v dávce 80 mg/m2, 120 mg/m2 a 160 mg/m2 je to 1,46, 2,26 a 2,96 mcg/ml. Průměrná T1/2 je 1,5 hodiny a celková clearance 30,9 ml/min/kg. Hlavním metabolitem je 5"-glukuronid. Po intravenózním podání se 29 % dávky léku vyloučí v nezměněné podobě močí a 45 % dávky se vyloučí ve formě glukuronidu. U novorozenců do 14 dnů věku se snižuje byla pozorována biologická dostupnost, snížení clearance a prodloužení T1/2.

2-4 hodiny po perorálním podání u dospělých nedochází ke glukuronidaci zidovudinu s následným zvýšením jeho průměrného poměru koncentrací zidovudinu v mozkomíšním moku a v plazmě je 0,5 a u dětí po 0,5-4 hodinách - 0,52-0,85. U těhotných žen nejsou žádné známky akumulace zidovudinu a jeho farmakokinetika je podobná jako u netěhotných žen. Zidovudin prochází placentou a je detekován v plodové vodě a krvi plodu. Plazmatická koncentrace zidovudinu u dětí při narození je stejná jako u matek při porodu, nachází se ve spermatu a mateřském mléce (po jednorázové dávce 200 mg odpovídá průměrná koncentrace v mléce koncentraci v séru). Vazba léčiva na plazmatické proteiny je 34–38 %.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je plazmatická koncentrace zidovudinu zvýšena o 50 % ve srovnání s jeho koncentrací u pacientů bez poškození ledvin. Systémová expozice léku (definovaná jako plocha pod křivkou koncentrace-čas) byla zvýšena o 100 %; T 1/2 je výrazně narušena. Při selhání ledvin je pozorována významná akumulace hlavního glukuronidového metabolitu, ale nejsou pozorovány žádné známky toxicity. Hemo- a peritoneální dialýza neovlivňuje eliminaci zidovudinu, zatímco vylučování glukuronidu je zvýšeno.

V případě selhání jater může být pozorována akumulace zidovudinu v důsledku snížené glukuronidace (vyžaduje úpravu dávky).

Klinická farmakologie

K rozvoji rezistence vůči analogům thymidinu (včetně zidovudinu) dochází v důsledku postupného výskytu specifických mutací v 6 kodonech (41, 67, 70, 210, 215 a 219) reverzní transkriptázy HIV. Viry získávají fenotypovou rezistenci k thymidinovým analogům v důsledku kombinovaných mutací v kodonech 41 a 215 nebo akumulací alespoň 4 ze 6 mutací. Mutace nezpůsobují zkříženou rezistenci k jiným nukleosidům, což umožňuje použití jiných inhibitorů reverzní transkriptázy k léčbě infekce HIV.

Dva typy mutací vedou k rozvoji mnohočetné lékové rezistence. V jednom případě se mutace vyskytují v kodonech 62, 75, 77, 116 a 151 reverzní transkriptázy HIV, ve druhém případě hovoříme o mutaci T69S s inzercí na pozici 6. páru dusíkatých bází odpovídající tomu. pozici, která je doprovázena výskytem fenotypové rezistence na zidovudin, stejně jako na jiné nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Oba typy těchto mutací významně omezují terapeutické možnosti infekce HIV. Během dlouhodobé léčby infekce HIV přípravkem Retrovir byl pozorován pokles citlivosti na zidovudin. V současné době není vztah mezi citlivostí na zidovudin dosud studován in vitro a klinický efekt terapie. Použití zidovudinu v kombinaci s lamivudinem oddaluje vznik kmenů viru rezistentních na zidovudin, pokud pacienti předtím nedostávali antiretrovirovou léčbu.

Zidovudin se používá v kombinované antiretrovirové terapii spolu s dalšími nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy a léky z jiných skupin (inhibitory proteáz, nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy).

Indikace léku Retrovir ®

Léčba infekce HIV jako součást kombinované antiretrovirové terapie u dětí a dospělých; snížení frekvence transplacentárního přenosu HIV z matky na plod.

Kontraindikace

Přecitlivělost na složky léčiva, neutropenie (počet neutrofilů nižší než 0,75 10 9 /l); snížený obsah hemoglobinu (méně než 75 g/l nebo 4,65 mmol/l), věk dětí (do 3 měsíců).

S opatrností: inhibice hematopoézy kostní dřeně, nedostatek vitaminu B 12 a kyseliny listové, selhání jater.

Použití během těhotenství a kojení

Před 14. týdnem těhotenství je použití možné pouze v případě, že očekávaný účinek terapie převyšuje potenciální riziko pro plod. Během léčby je třeba přerušit kojení.

Vedlejší efekty

Z hematopoetického systému: >1/100-<1/10 — анемия, нейтропения, лейкопения;

>1/1000-<1/100 — тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга); <1/10000 — апластическая анемия.

Ze strany metabolismu:>1/10000-1/1000 - laktátová acidóza při absenci hypoxémie a anorexie.

Z centrálního a periferního nervového systému:>1/10 – bolest hlavy; >1/100-<1/10 — головокружение; >1/10000-<1/1000 — бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги, тревога, депрессия.

Z kardiovaskulárního systému: >1/10000-<1/1000 — кардиомиопатия.

Z dýchacího systému: >1/1000-<1/100 — одышка; >1/10000-<1/1000 — кашель.

Z gastrointestinálního traktu:>1/10 - nevolnost; >1/100-<1/10 — рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; >1/1000-<1/100 — метеоризм; >1/10000-<1/1000 — пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Z hepatobiliárního systému: >1/100-<1/10 — повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; >1/10000-<1/1000 — выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Z kůže a jejích příloh: >1/1000-<1/100 — кожная сыпь (кроме крапивницы), кожный зуд; >1/10000-<1/1000 — пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Z pohybového aparátu: >1/100-<1/10 — миалгия; >1/100-<1/100 — миопатия.

Z močového systému: >1/10000-<1/1000 — учащенное мочеиспускание.

Z endokrinního systému: >1/10000-<1/1000 — гинекомастия.

ostatní: >1/100-<1/10 — недомогание; >1/1000-<1/100 — лихорадка, болевой синдром различной локализации, астения; >1/10000-<1/1000 — озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Při intravenózním podávání po dobu 2-12 týdnů jsou nejčastějšími výskyty: anémie, leukopenie, neutropenie.

Při prevenci přenosu infekce HIV z matky na plod u dětí je pozorován pokles hladiny hemoglobinu. Anémie mizí 6 týdnů po ukončení terapie.

Interakce

Lamivudin mírně zvyšuje Cmax zidovudinu (o 28 %), ale nemění AUC. Zidovudin nemá žádný vliv na farmakokinetiku lamivudinu. Probenecid snižuje glukuronidaci a zvyšuje T1/2 a AUC zidovudinu. Renální vylučování glukuronidu a zidovudinu je v přítomnosti probenecidu sníženo.

Ribavirin je antagonista zidovudinu (jejich kombinaci je třeba se vyhnout).

Kombinace s rifampicinem vede ke snížení AUC zidovudinu o 48±34 % (klinický význam této změny není znám).

Zidovudin inhibuje intracelulární fosforylaci stavudinu; snižuje koncentraci fenytoinu v krvi (při současném podávání je nutné sledování hladiny fenytoinu v plazmě).

Paracetamol, aspirin, kodein, morfin, indomethacin, ketoprofen, naproxen, oxazepam, lorazepam, cimetidin, klofibrát, dapson, isoprinosin mohou interferovat s metabolismem zidovudinu (kompetitivně inhibují glukuronidaci nebo potlačují mikrosomální metabolismus v játrech). K takovým kombinacím je třeba přistupovat opatrně.

Kombinace Retroviru s nefrotoxickými nebo myelotoxickými léky (zejména v neodkladné péči) - pentamidin, dapson, pyrimethamin, kotrimoxazol, amfotericin, flucytosin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin, doxorubicin - zvyšuje riziko nežádoucích účinků Retroviru (monitorování funkce ledvin, krevní obraz a v případě potřeby snížení dávky).

Radiační terapie zvyšuje myelosupresivní účinek zidovudinu.

Návod k použití a dávkování

Uvnitř(kapsle, perorální roztok). Dospělí a děti starší 12 let. Doporučená dávka je 500-600 mg/den ve 2-3 dávkách v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky. Účinnost denní dávky nižší než 1000 mg pro léčbu a prevenci komplikací spojených s HIV nebyla stanovena.

Děti od 3 měsíců do 12 let. Denní dávka je 360-480 mg/m2 ve 3-4 dávkách v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky. Účinnost denní dávky nižší než 720 mg/m2 (180 mg/m2 každých 6 hodin) pro léčbu a prevenci neurologických komplikací infekce HIV nebyla stanovena. Maximální dávka by neměla překročit 200 mg každých 6 hodin.

Prevence přenosu infekce HIV z matky na plod. Účinná jsou dvě preventivní schémata.

1. Těhotné ženy - 500 mg/den (100 mg 5krát denně), počínaje 14. týdnem těhotenství až do začátku porodu. Během porodu - IV, dokud není aplikována svorka na pupeční šňůru.

Novorozenci - 2 mg/kg každých 6 hodin, počínaje prvních 12 hodin po porodu do 6 týdnů. Pokud to není možné užívat perorálně, je předepsáno intravenózně.

2. Těhotné ženy - 300 mg 2krát denně od 36 týdnů před začátkem porodu a poté každé 3 hodiny až do konce porodu.

U těžkého selhání ledvin se doporučuje dávka 300-400 mg/den. V závislosti na odpovědi periferní krve a klinickém účinku mohou být provedeny další úpravy dávkování. U pacientů s terminálním selháním ledvin na hemo- nebo peritoneální dialýze 100 mg každých 6-8 hodin.

IV(infuzní roztok), pomalou infuzí ve zředěné formě po dobu 1 hod. Roztok se podává pouze do doby, než jsou pacienti schopni užívat lék perorálně.

Chov

Roztok pro intravenózní infuzi musí být před podáním naředěn. Potřebná dávka (viz níže) roztoku se přidá k 5% roztoku glukózy pro intravenózní podání a smíchá se s ním tak, aby konečná koncentrace zidovudinu byla 2 mg/ml nebo 4 mg/ml. Takové roztoky zůstávají stabilní po dobu 48 hodin při 5 °C a 25 °C.

Vzhledem k tomu, že roztok Retroviru neobsahuje žádné antimikrobiální konzervační činidlo, mělo by být ředění provedeno za podmínek úplné asepse, bezprostředně před podáním; nepoužitá část roztoku v lahvičce by měla být zničena. Pokud se roztok zakalí, měl by být vyhozen.

Dospělí a děti starší 12 let - 1-2 mg/kg každé 4 hodiny. Tato dávka s intravenózním podáním Retroviru poskytuje stejnou expozici léku jako dávka zidovudinu 1,5 mg/kg nebo 3 mg/kg každé 4 hodiny ( 600 nebo 1200 mg/den u pacientů s hmotností 70 kg) při perorálním podání. Účinnost nižší dávky při léčbě nebo prevenci neurologických komplikací a malignit spojených s HIV není známa.

Děti od 3 měsíců do 12 let. Informace o použití přípravku Retrovir pro intravenózní infuzi u dětí jsou nedostatečné. Lék byl předepisován v různých dávkách od 80 do 160 mg/m2 každých 6 hodin (320-640 mg/m2/den). Dávky léku mezi 240-320 mg/m2 za den ve 3-4 dávkách jsou srovnatelné s dávkami od 360 mg/m2 do 480 mg/m2 za den ve 3-4 dávkách při perorálním podání, ale jak účinné jsou v současnosti není instalován.

Prevence přenosu infekce HIV z matky na plod. Těhotným ženám, počínaje 14. týdnem těhotenství až do začátku porodu, se doporučuje předepisovat Retrovir perorálně. Během porodu se Retrovir podává IV v dávce 2 mg/kg jako infuze po dobu 1 hodiny a poté jako kontinuální infuze v dávce 1 mg/kg/hodinu, dokud se neuzavře pupeční šňůra.

Retrovir se podává perorálně novorozencům od prvních 12 hodin po narození do 6 týdnů. Pokud perorální podání není možné, podávejte IV v dávce 1,5 mg/kg jako infuzi po dobu 30 minut každých 6 hodin.

U těžkého selhání ledvin se doporučuje dávka 1 mg/kg 3–4krát denně intravenózně. Tato dávka je ekvivalentní denní dávce zidovudinu 300-400 mg užívané perorálně doporučené pro tuto kategorii pacientů. V závislosti na odpovědi periferní krve a klinickém účinku může být nutná další úprava dávky. U pacientů s terminálním onemocněním ledvin na hemodialýze nebo peritoneální dialýze se doporučuje dávka zidovudinu 100 mg každých 6 až 8 hodin.

Předávkovat

Příznaky:únava, bolest hlavy, zvracení, změny krevního obrazu (velmi vzácné).

Léčba: symptomatická terapie. Hemo- a peritoneální dialýza jsou neúčinné pro odstranění zidovudinu z těla, ale zvyšují vylučování jeho metabolitu, glukuronidu.

Preventivní opatření

V případě selhání jater v případě potřeby upravte dávku a/nebo prodlužte interval mezi dávkami.

Pokud hladina hemoglobinu klesne na 75-90 g/l (4,65-5,59 mmol/l) nebo počet leukocytů klesne na 0,75-1 10 9 / l, změňte dávkování léku nebo jej vysaďte.

Zvláštní pozornost je třeba věnovat léčbě starších pacientů (je třeba vzít v úvahu pokles renálních funkcí související s věkem a změny parametrů periferní krve).

speciální instrukce

Infuzní roztok nelze podávat intramuskulárně.

Je nutné poučit pacienta o nebezpečí současného užívání volně prodejných léků s Retrovirem a že použití Retroviru nezabrání infekci HIV pohlavním stykem nebo kontaminovanou krví. Musí být přijata příslušná bezpečnostní opatření.

Retrovir neléčí infekci HIV, u pacientů zůstává riziko rozvoje plně rozvinutého onemocnění s imunosupresí a výskytem oportunních infekcí a maligních novotvarů. U AIDS Retrovir snižuje riziko rozvoje oportunních infekcí, ale nesnižuje riziko rozvoje lymfomů.

Těhotné ženy podstupující prevenci přenosu HIV na plod by měly být informovány o riziku infekce plodu i přes terapii.

U pacientů s pokročilým klinickým obrazem se může objevit anémie (obvykle pozorovaná 6 týdnů po zahájení užívání Retroviru, ale někdy se může vyvinout dříve), neutropenie (obvykle se rozvine 4 týdny po zahájení léčby přípravkem Retrovir, ale někdy se objeví dříve), leukopenie HIV infekce, užívající Retrovir, zejména ve vysokých dávkách (1200-1500 mg/den), a mající sníženou hematopoézu kostní dřeně před léčbou.

Během léčby přípravkem Retrovir u pacientů s pokročilým klinickým obrazem infekce HIV je nutné monitorovat krevní testy alespoň jednou za 2 týdny během prvních 3 měsíců léčby a poté jednou měsíčně. V časném stadiu AIDS (kdy je krvetvorba kostní dřeně ještě v normálních mezích) se nežádoucí reakce z krve rozvinou jen zřídka, proto se krevní testy provádějí méně často, jednou za 1-3 měsíce (v závislosti na celkovém stavu pacienta) .

Pokud se obsah hemoglobinu sníží na 75-90 g/l (4,65-5,59 mmol/l), počet neutrofilů se sníží na 0,75-1,0 10 9 / l, je třeba denní dávku Retroviru snižovat, dokud se ukazatele neobnoví krevní resp. Retrovir musí být vysazen na 2-4 týdny. dokud se krevní obraz neobnoví. Obvykle se krevní obraz vrátí k normálu po 2 týdnech, poté by měl být Retrovir ve snížené dávce znovu předepsán. U dětí s těžkou anémií může být nutná krevní transfuze (i přes snížení dávky přípravku Retrovir).

Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou mohou být fatální, a to jak při mono- i multikomponentní léčbě přípravkem Retrovir. Riziko vzniku těchto komplikací se u žen zvyšuje. Ve všech případech klinických nebo laboratorních příznaků laktátové acidózy nebo toxického poškození jater by měla být léčba přípravkem Retrovir přerušena.

Při rozhodování, zda řídit auto, byste měli vzít v úvahu pravděpodobnost vzniku takových nežádoucích reakcí, jako jsou závratě, ospalost, letargie a křeče.

Užívání léku k prevenci přenosu HIV z matky na plod pomáhá snížit frekvenci přenosu HIV z matky na plod. Dlouhodobé důsledky této profylaxe nejsou známy. Možnost karcinogenního účinku nelze zcela vyloučit. Těhotné ženy by o tom měly být informovány.

Výrobce

SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Spojené království.

Podmínky skladování léku Retrovir ®

Na suchém místě, chráněném před světlem, při teplotě 15-25 °C.

Držte mimo dosah dětí.

Doba použitelnosti léku Retrovir ®

perorální roztok 50 mg/5 ml - 2 roky.

tobolky 100 mg - 5 let.

infuzní roztok 200 mg/20 ml - 3 roky.

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.

Léčivá látka: zidovudin 50,0 mg/5 ml.

Pomocné látky: hydrogenovaný glukózový sirup (roztok mannitolu), glycerin, bezvodá kyselina citrónová, benzoát sodný, sodná sůl sacharinu, jahodové aroma, aroma bílého cukru, čištěná voda.

Transparentní, světle žlutý roztok s charakteristickým jahodovým zápachem.

Farmakoterapeutická skupina: antivirotikum [HIV].

ATX kód: J05AF01.

Farmakodynamika

Zidovudin je antivirotikum, analog thymidinu, vysoce účinný proti retrovirům, včetně viru lidské imunodeficience (HIV).

Zidovudin podléhá fosforylaci v infikovaných i intaktních buňkách za vzniku monofosfátu prostřednictvím buněčné thymidinkinázy. Následná fosforylace zidovudinmonofosfátu na zidovudindifosfát a poté na zidovudintrifosfát je katalyzována buněčnou thymidylátkinázou a nespecifickými kinázami.

Zidovudin trifosfát působí jako inhibitor a substrát pro virovou reverzní transkriptázu. Tvorba provirové DNA je blokována inkorporací zidovudintrifosfátu do jejího řetězce, což vede k ukončení řetězce. Kompetice zidovudintrifosfátu o HIV reverzní transkriptázu je přibližně 100krát silnější než u buněčné lidské DNA α-polymerázy.

Zidovudin působí aditivně nebo synergicky s velkým počtem antiretrovirových léků, jako je lamivudin, didanosin, α-interferon, a potlačuje replikaci HIV v buněčné kultuře.

K rozvoji rezistence vůči analogům thymidinu (jedním z nich je zidovudin) dochází v důsledku postupné akumulace specifických mutací v 6 pozicích (41, 67, 70, 210, 215 a 219) reverzní transkriptázy HIV. Viry získávají fenotypovou rezistenci k thymidinovým analogům v důsledku kombinovaných mutací v pozicích 41 a 215 nebo akumulací alespoň 4 ze 6 mutací. Mutace nezpůsobují zkříženou rezistenci k jiným nukleosidům, což umožňuje použití jiných inhibitorů reverzní transkriptázy k léčbě infekce HIV.

Dva typy mutací vedou k rozvoji mnohočetné lékové rezistence. V jednom případě se mutace vyskytují na pozicích 62, 75, 77, 116 a 151 HIV reverzní transkriptázy a ve druhém případě hovoříme o mutaci T69S s vložením 6 párů dusíkatých bází do této pozice, která je doprovázena tzv. výskyt fenotypové rezistence na zidovudin a také na jiné nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Oba typy těchto mutací významně omezují terapeutické možnosti infekce HIV.

Během dlouhodobé léčby infekce HIV zidovudinem bylo pozorováno snížení in vitro citlivosti izolátů HIV na zidovudin.

V současné době nebyl studován vztah mezi citlivostí na zidovudin in vitro a klinickým účinkem terapie.

In vitro studie zidovudinu v kombinaci s lamivudinem ukázaly, že izoláty viru rezistentního na zidovudin se stávají citlivými na zidovudin a současně získávají rezistenci na lamivudin. Klinické studie prokázaly, že použití zidovudinu v kombinaci s lamivudinem oddaluje vznik kmenů viru rezistentních na zidovudin u pacientů, kteří dříve antiretrovirovou terapii nedostávali.

Sání

Zidovudin se po perorálním podání dobře vstřebává, biologická dostupnost je 60–70 %. Průměrné koncentrace v ustáleném stavu maxima (Css rnax) a minima (Cssmin) v plazmě při užívání 5 mg/kg zidovudinu každé 4 hodiny byly 7,1 a 0,4 µmol (nebo 1,9 a 0,1 µg/ml).

Rozdělení

Vazba na plazmatické proteiny je relativně nízká, 34–38 %. Zidovudin proniká do mozkomíšního moku, placenty, plodové vody, fetální krve, spermatu a mateřského mléka.

Metabolismus

Zidovudin 5"-glukuronid je hlavním konečným metabolitem zidovudinu, který se stanovuje jak v plazmě, tak v moči a tvoří přibližně 50-80 % dávky léčiva, která je vylučována ledvinami.

Odstranění

Renální clearance zidovudinu je mnohem vyšší než clearance kreatininu, což ukazuje na jeho preferenční eliminaci tubulární sekrecí. .

Speciální skupiny pacientů

U dětí starších 5-6 měsíců jsou farmakokinetické parametry podobné jako u dospělých.

Zidovudin se dobře vstřebává ze střeva, biologická dostupnost je 60-74 % s průměrnou hodnotou 65 %. Po dávkách zidovudinu 120 mg/m2 perorálního roztoku a 180 mg/m2 byly maximální koncentrace v ustáleném stavu 4,45 μmol (1,19 μg/ml) a 7,7 μmol (2,06 μg/ml).

Farmakokinetické údaje naznačují, že glukuronidace zidovudinu je u novorozenců a kojenců snížena, což vede ke zvýšené biologické dostupnosti. Snížená clearance a delší poločas jsou zaznamenány u kojenců mladších 14 dnů, poté se farmakokinetické parametry stanou podobnými jako u dospělých.

Starší pacienti

Farmakokinetika zidovudinu u pacientů starších 65 let nebyla studována.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je maximální plazmatická koncentrace zidovudinu zvýšena o 50 % ve srovnání s pacienty bez poruchy funkce ledvin. Systémová expozice AUC zidovudinu (definovaná jako plocha pod křivkou koncentrace-čas) se zvyšuje o 100 %; poločas rozpadu se významně nemění. Při poruše funkce ledvin je pozorována významná akumulace hlavního metabolitu zidovudinu 5"-glukuronidu, ale nejsou zjištěny žádné známky toxických účinků. Hemodialýza a peritoneální dialýza neovlivňují vylučování zidovudinu, zatímco vylučování zidovudinu 5"-glukuronidu je zesílen.

V případě selhání jater může být pozorována akumulace zidovudinu v důsledku snížené glukuronidace, což vyžaduje úpravu dávky léku.

Těhotenství

Farmakokinetické parametry zidovudinu u těhotných žen se nemění; Nejsou žádné známky akumulace zidovudinu.

Léčba infekce HIV jako součást kombinované terapie.

Léčba infekce HIV u těhotných žen ke snížení výskytu transplacentárního přenosu HIV z matky na plod.

Neutropenie (počet neutrofilů nižší než 0,75 x 109/l);

Snížený obsah hemoglobinu (méně než 75 g/l nebo 4,65 mmol/l).

OPATRNĚ

Starší pacienti

Inhibice hematopoézy kostní dřeně

Těžké selhání jater

Těhotenství

Zidovudin prochází placentou. Retrovir lze používat před 14. týdnem těhotenství pouze v případě, že potenciální přínos pro matku převáží riziko pro plod.

Prevence přenosu HIV z matky na plod

Užívání Retroviru po 14. týdnu těhotenství s jeho následným podáváním novorozencům vede ke snížení frekvence vertikálního přenosu HIV. Dlouhodobé důsledky používání přípravku Retrovir u dětí, které jej dostaly v prenatálním nebo novorozeneckém období, nejsou známy. Možnost karcinogenního účinku nelze zcela vyloučit. Těhotné ženy by o tom měly být informovány.

Těhotné ženy zvažující použití Retroviru během těhotenství k prevenci vertikálního přenosu HIV by měly být informovány o riziku infekce plodu, a to i přes terapii.

Laktace

Ženy by neměly během užívání přípravku Retrovir kojit.

Vliv na plodnost

Neexistují žádné údaje o účinku přípravku Retrovir na reprodukční funkci žen. U mužů užívání přípravku Retrovir neovlivňuje složení, morfologii a pohyblivost spermií.

Dospělí a dospívající vážící alespoň 30 kg:

Doporučená dávka je 500 nebo 600 mg denně, rozdělená do dvou dávek, jako součást kombinované terapie. V klinických studiích byla použita dávka 1000 mg denně rozdělená do několika dávek. Účinnost dávek v rozmezí pod 1000 mg/den. pro léčbu nebo prevenci neurologické dysfunkce spojené s HIV není známo.

Děti vážící alespoň 9 kg, ale méně než 30 kg:

Doporučená dávka je 18 mg/kg/den rozdělená do dvou dávek jako součást kombinované terapie. Účinnost dávek v rozmezí pod 720 mg/m2/den (přibližně 18 mg/den) pro léčbu neurologické dysfunkce související s HIV není známa. Maximální denní dávka by neměla překročit 600 mg, rozdělená do dvou dávek.

Děti vážící alespoň 4 kg, ale méně než 9 kg:

Starší pacienti

Farmakokinetika zidovudinu u pacientů starších 65 let nebyla studována. Vzhledem k poklesu renálních funkcí souvisejícím s věkem a možným změnám parametrů periferní krve je však u těchto pacientů nutné dbát zvláštní opatrnosti při předepisování přípravku Retrovir a provádět vhodné sledování před a během léčby přípravkem Retrovir.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U těžkého poškození ledvin je doporučená dávka přípravku Retrovir 300-400 mg denně. V závislosti na odpovědi periferní krve a klinickém účinku může být nutná další úprava dávky. Hemodialýza a peritoneální dialýza nemají významný vliv na eliminaci zidovudinu, ale urychlují eliminaci zidovudinu 5"-glukuronidu.

U pacientů s terminálním selháním ledvin na hemodialýze nebo peritoneální dialýze je doporučená dávka přípravku Retrovir 100 mg každých 6-8 hodin.

Pacienti s dysfunkcí jater

Údaje získané u pacientů s jaterní cirhózou naznačují, že u pacientů s jaterním selháním může dojít ke kumulaci zidovudinu v důsledku snížené glukuronidace, a proto může být nutná úprava dávky. Není-li monitorování plazmatických koncentrací zidovudinu možné, měl by lékař věnovat zvláštní pozornost klinickým příznakům nesnášenlivosti léku a v případě potřeby upravit dávku a/nebo prodloužit interval mezi dávkami.

Úprava dávky pro nežádoucí reakce z hematopoetického systému

Adekvátní úprava dávkovacího režimu – snížení dávky nebo vysazení Retroviru může být nutné u pacientů s nežádoucími účinky z hematopoetického systému, v případě poklesu hladiny hemoglobinu na 75–90 g/l (4,65–5,59 mmol/l) nebo počet leukocytů do 0,75-1,0 x 109/l.

Prevence přenosu infekce HIV z matky na plod

Následující 2 režimy profylaxe se ukázaly jako účinné pro těhotné ženy:

Těhotným ženám, počínaje 14. týdnem těhotenství, se doporučuje předepisovat Retrovir perorálně před začátkem porodu v dávce 500 mg/den (100 mg 5krát denně). Během porodu se Retrovir podává intravenózně, dokud se pupeční šňůra neuzavře.

Těhotným ženám, počínaje 36. týdnem těhotenství, se doporučuje předepisovat Retrovir v dávce 600 mg / den (300 mg dvakrát denně) perorálně, dokud nezačne porod. Poté každé 3 hodiny 300 mg Retroviru perorálně od začátku porodu až do porodu

Novorozencům se předepisuje Retrovir v dávce 2 mg/kg tělesné hmotnosti každých 6 hodin, počínaje prvními 12 hodinami po narození a pokračuje až do věku 6 týdnů. Novorozencům, kteří nemohou užívat roztok Retrovir perorálně, musí být přípravek Retrovir podán intravenózně.

Nežádoucí účinky, které se objevují během léčby přípravkem Retrovir, jsou stejné u dětí i dospělých.

Z hematopoézy a lymfatického systému: často - anémie (která může vyžadovat krevní transfuze), neutropenie a leukopenie. Výskyt neutropenie se zvyšuje u pacientů, kteří měli na začátku léčby pokles počtu neutrofilů, hemoglobinu a vitaminu B12 v séru. Někdy - trombocytopenie a pancytopenie (s hypoplazií kostní dřeně); zřídka - skutečná aplazie erytrocytů; velmi zřídka - aplastická anémie.

Ze strany metabolismu a výživy: často - hyperlaktatémie; zřídka - laktátová acidóza, anorexie. Redistribuce/akumulace podkožního tuku (vývoj tohoto jevu závisí na mnoha faktorech, včetně kombinace antiretrovirových léků).

Z centrálního a periferního nervového systému: velmi často - bolest hlavy; často - závratě; zřídka - nespavost, parestézie, ospalost, snížená rychlost myšlení, křeče.

Z mentální sféry: zřídka - úzkost, deprese.

Z kardiovaskulárního systému: zřídka - kardiomyopatie.

Z dýchacího systému a hrudních orgánů: někdy - dušnost; zřídka - kašel.

Z gastrointestinálního traktu: velmi často - nevolnost; často - zvracení, bolest břicha, průjem; někdy - plynatost; zřídka - pigmentace ústní sliznice, poruchy chuti, dyspepsie.

Z jater, žlučových cest a slinivky břišní: často - zvýšená hladina bilirubinu a aktivita jaterních enzymů; zřídka - dysfunkce jater, jako je těžká hepatomegalie se steatózou; zánět slinivky břišní.

Z kůže a jejích příloh: někdy - vyrážka, svědění; zřídka - pigmentace nehtů a kůže, kopřivka, zvýšené pocení.

Z muskuloskeletálního systému: často - myalgie; někdy - myopatie.

Celkové a místní reakce: často - malátnost; někdy - horečka, syndrom generalizované bolesti, astenie; zřídka - zimnice, bolest na hrudi, syndrom podobný chřipce.

Nežádoucí účinky, které se objevují při použití přípravku Retrovir k prevenci přenosu infekce HIV z matky na plod.

Těhotné ženy snášejí Retrovir v doporučených dávkách dobře. U dětí je pozorován pokles hladiny hemoglobinu, který však nevyžaduje krevní transfuze. Anémie vymizí 6 týdnů po ukončení léčby přípravkem Retrovir.

Příznaky

Možný pocit únavy, bolesti hlavy, zvracení; velmi zřídka - změny krevních parametrů. Existuje jedna zpráva o předávkování neznámým množstvím zidovudinu, kde koncentrace zidovudinu v krvi byla 16krát vyšší než obvyklá terapeutická koncentrace, avšak nebyly pozorovány žádné klinické, biochemické nebo hematologické příznaky. Při maximální dávce 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti podávané infuzí každé 4 hodiny po dobu 2 týdnů jeden z 5 pacientů pociťoval úzkost, u zbývajících 4 pacientů nedošlo k žádné reakci.

Symptomatická terapie a podpůrná péče. Hemodialýza a peritoneální dialýza nejsou vysoce účinné při odstraňování zidovudinu z těla, ale zvyšují odstranění jeho metabolitu, 5"-zidovudin glukuronidu.

Zidovudin je primárně vylučován jako neaktivní metabolit, což je glukuronidový konjugát tvořený v játrech. Léky s podobnou cestou eliminace mohou potenciálně inhibovat metabolismus zidovudinu.

Atovachon: Zidovudin neovlivňuje farmakokinetické parametry atovachonu. Atovachon zpomaluje přeměnu zidovudinu na jeho glukuronidový derivát (AUC zidovudinu se v ustáleném stavu zvýší o 33 % a maximální koncentrace glukuronidu se sníží o 19 %). Je nepravděpodobné, že by se bezpečnostní profil zidovudinu změnil při dávkách zidovudinu 500 nebo 600 mg/den v kombinaci s atovachonem po dobu tří týdnů. Pokud je nutné dlouhodobější kombinované užívání těchto léků, doporučuje se pečlivé sledování klinického stavu pacienta.

Lamivudin: Při současném použití lamivudinu dochází k mírnému zvýšení maximální koncentrace zidovudinu (Cmax až 28 %), avšak celková expozice (AUC) se nemění. Zidovudin nemá žádný vliv na farmakokinetiku lamivudinu.

Fenytoin: při současném užívání přípravku Retrovir s fenytoinem se jeho koncentrace v krevní plazmě snižuje; Při použití této kombinace by měly být monitorovány plazmatické koncentrace fenotoinu.

Stavudin: Zidovudin může inhibovat intracelulární fosforylaci stavudinu. Proto se nedoporučuje užívat stavudin současně se zidovudinem.

Ostatní: kyselina acetylsalicylová, kodein, morfin, metadon, indomethacin, ketoprofen, naproxen, oxazepam, lorazepam, cimetidin, klofibrát, dapson, isoprinosin mohou interferovat s metabolismem zidovudinu kompetitivní inhibicí glukuronidace nebo přímou supresí mikrosomálního metabolismu. K možnosti použití těchto léků v kombinaci s Retrovirem, zejména pro dlouhodobou terapii, je třeba přistupovat opatrně.

Kombinace Retroviru, zejména v akutní léčbě, s potenciálně nefrotoxickými a myelotoxickými léky (například pentamidin, dapson, pyrimethamin, kotrimoxazol, amfotericin, flucytosin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin, doxorubicin) zvyšuje riziko vzniku nežádoucích účinků reakce na Retrovir. Je nezbytné sledování funkce ledvin a krevního obrazu; v případě potřeby snižte dávku léků.

Protože se u některých pacientů mohou vyvinout oportunní infekce i přes léčbu přípravkem Retrovir, je třeba zvážit profylaktickou antimikrobiální léčbu. Taková profylaxe zahrnuje kotrimoxazol, pentamidinový aerosol, pyrimethamin a acyklovir. Omezené údaje získané z klinických studií neodhalily významné zvýšení rizika nežádoucích účinků, pokud byl Retrovir používán společně s těmito léky.

Léčbu přípravkem Retrovir by měl provádět lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů infikovaných HIV.

Pacienti by měli být informováni o nebezpečích současného užívání přípravku Retrovir s volně prodejnými léky ao tom, že použití přípravku Retrovir nezabrání infekci HIV prostřednictvím sexuálního kontaktu nebo infikované krve. Jsou nutná vhodná bezpečnostní opatření.

Nouzová prevence v případě možné infekce

Podle mezinárodních doporučení je v případě pravděpodobného kontaktu s materiálem infikovaným HIV (krev, jiné tekutiny) nutné urgentně předepsat kombinovanou léčbu Retrovirem a Epivirem do 1-2 hodin od okamžiku infekce. V případě vysokého rizika infekce by měl být do léčebného režimu zařazen lék ze skupiny inhibitorů proteáz. Profylaktická léčba se doporučuje po dobu 4 týdnů. I přes rychlé zahájení léčby antiretrovirovými léky nelze vyloučit rozvoj sérokonverze.

Příznaky, které jsou mylně považovány za nežádoucí účinky léčby přípravkem Retrovir, mohou být projevem základního onemocnění nebo reakcí na užívání jiných léků používaných k léčbě infekce HIV. Vztah mezi rozvinutými příznaky a účinkem Retroviru je často velmi obtížné stanovit, zvláště s pokročilým klinickým obrazem infekce HIV. V takových případech je možné snížit dávku léku nebo jej vysadit.

Retrovir neléčí infekci HIV a u pacientů zůstává riziko rozvoje plně rozvinutého onemocnění s imunosupresí a výskytem oportunních infekcí a maligních novotvarů. U AIDS Retrovir snižuje riziko rozvoje oportunních infekcí, ale nesnižuje riziko rozvoje lymfomů.

Nežádoucí účinky z hematopoetického systému

Anémie (obvykle pozorovaná 6 týdnů po zahájení léčby přípravkem Retrovir, ale někdy se může vyvinout dříve), neutropenie (obvykle se rozvine 4 týdny po zahájení léčby přípravkem Retrovir, ale někdy se objeví dříve), leukopenie se může objevit u pacientů s pokročilým klinickým obrazem HIV infekce užívající Retrovir, zejména ve vysokých dávkách (například 1200 mg-1500 mg/den v klinických studiích), a se sníženou hematopoézou kostní dřeně před léčbou. Při užívání přípravku Retrovir u pacientů s pokročilým klinickým obrazem infekce HIV je nutné sledovat krevní testy alespoň jednou za 2 týdny během prvních 3 měsíců léčby a poté jednou měsíčně. V časném stadiu AIDS (kdy je krvetvorba kostní dřeně ještě v mezích normy) se nežádoucí reakce z krvetvorného systému vyvinou zřídka, proto se krevní testy provádějí méně často, v závislosti na celkovém stavu pacienta, jednou za 1-3 měsíce . Pokud se obsah hemoglobinu sníží na 75-90 g/l (4,65-5,59 mmol/l), počet neutrofilů se sníží na 0,75-1,0x109 / l, je třeba denní dávku přípravku Retrovir snižovat až do obnovení krevního obrazu; nebo Retrovir se přeruší na 2-4 týdny, dokud se krevní obraz neobnoví. Obvykle se krevní obraz normalizuje po 2 týdnech, poté lze Retrovir ve snížené dávce znovu předepsat. I přes snížení dávky přípravku Retrovir může těžká anémie vyžadovat krevní transfuze.

Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou

Tyto komplikace mohou být fatální jak při monoterapii přípravkem Retrovir, tak při použití přípravku Retrovir v rámci vícesložkové terapie. Klinické příznaky těchto komplikací mohou zahrnovat slabost, anorexii, neočekávaný úbytek hmotnosti, gastrointestinální příznaky a respirační příznaky (dušnost a tachypnoe).

Při předepisování léku pacientům, zvláště s rizikovými faktory pro onemocnění jater, je třeba postupovat opatrně. Riziko vzniku těchto komplikací se u žen zvyšuje. Retrovir by měl být vysazen ve všech případech klinických nebo laboratorních příznaků laktátové acidózy nebo hepatotoxicity (které mohou zahrnovat hepatomegalii se steatózou i při absenci zvýšených hladin transamináz).

Redistribuce podkožní tukové tkáně

Redistribuce/akumulace podkožního tuku, včetně centrální obezity, zvýšení tukové vrstvy na zadní straně krku („buvolí hrb“), snížení tukové vrstvy na periferii, na obličeji, zvětšení prsou, zvýšení sérových lipidů a krevní cukr byly zaznamenány jako komplex a odděleně u některých pacientů dostávajících kombinovanou antiretrovirovou terapii.

Dosud byla všechna léčiva ve třídách inhibitorů proteázy (PI) a nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI) spojena s jednou nebo více specifickými nežádoucími účinky spojenými s běžným syndromem často nazývaným lipodystrofie. Údaje však naznačují, že existují rozdíly v riziku rozvoje tohoto syndromu mezi konkrétními členy terapeutických tříd.

Kromě toho má syndrom lipodystrofie multifaktoriální etiologii; například faktory, jako je stadium infekce HIV, vyšší věk a délka antiretrovirové terapie hrají důležitou, možná potencující roli. Dlouhodobé důsledky tohoto jevu nejsou v současnosti známy.

Klinické hodnocení by mělo zahrnovat fyzikální vyšetření k posouzení přítomnosti redistribuce podkožního tuku. Mělo by se doporučit vyšetření sérových lipidů a krevního cukru. Poruchy lipidů by měly být léčeny podle klinické indikace.

U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí během zahájení antiretrovirové terapie (APT) může dojít k exacerbaci zánětlivého procesu v důsledku asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce, která může způsobit vážné zhoršení stavu nebo zhoršení příznaků. Typicky byly takové reakce popsány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení APT. Nejvýznamnějšími příklady jsou cytomegalovirová retinitida, generalizovaná a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie způsobená Pneumocystis (P. carinii). Jakékoli příznaky zánětu by měly být okamžitě identifikovány a v případě potřeby zahájena léčba.

Souběžná infekce HIV a virová hepatitida C

U pacientů infikovaných HIV, kteří byli současně léčeni zidovudinem, byla hlášena exacerbace ribavirinem indukované anémie, mechanismus není znám. Proto se kombinované užívání ribavirinu a zidovudinu nedoporučuje. Antiretrovirový režim by měl být změněn na režim, který neobsahuje zidovudin, zejména u pacientů s anémií vyvolanou zidovudinem v anamnéze.

VLIV NA SCHOPNOST ŘÍZIT AUTO/JINÉ MECHANISMY

Účinek přípravku Retrovir na schopnost řídit auto/obsluhovat stroje nebyl studován. Nežádoucí účinky na tyto schopnosti jsou však na základě farmakokinetiky léku nepravděpodobné. Při rozhodování o schopnosti řídit auto/stroje je však třeba mít na paměti stav pacienta a možnost rozvoje nežádoucích reakcí (závratě, ospalost, letargie, křeče) na Retrovir.

Perorální roztok 50 mg/5 ml.

Lahvička ze žlutého skla, uzavřená polyethylenovým uzávěrem, s

zařízení pro detekci neoprávněné manipulace. Jedna lahvička spolu s plastovou dávkovací stříkačkou, adaptérem a návodem k použití je umístěna v kartonové krabici.

Při teplotě nepřesahující 30 °C. Držte mimo dosah dětí.

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.

Na lékařský předpis.

Samoléčba může být zdraví škodlivá.Před použitím byste se měli poradit se svým lékařem a také si přečíst návod.

apteka.103.by

RETROVIR

Z hematopoetického systému: myelosuprese, anémie, neutropenie, leukopenie, lymfadenopatie, trombocytopenie, pancytopenie s hypoplazií kostní dřeně, aplastická nebo hemolytická anémie.

Z trávicího systému: nevolnost, zvracení, dyspepsie, dysfagie, anorexie, perverze chuti, bolesti břicha, průjem, plynatost, nadýmání, pigmentace nebo ulcerace sliznice dutiny ústní, hepatitida, hepatomegalie se steatózou, žloutenka, hyperbilirubinémie, zvýšená aktivita jaterních enzymů, pankreatitida, zvýšená aktivita sérové ​​amylázy.

Z nervového systému: bolest hlavy, závratě, parestézie, nespavost, ospalost, slabost, letargie, snížená duševní výkonnost, třes, křeče; úzkost, deprese, zmatenost, mánie.

Ze smyslů: makulární edém, amblyopie, fotofobie, vertigo, ztráta sluchu.

Z dýchacího systému: dušnost, kašel, rýma, sinusitida.

Z kardiovaskulárního systému: kardiomyopatie, mdloby.

Z močového systému: časté nebo obtížné močení, hyperkreatininémie.

Z endokrinního systému a metabolismu: laktátová acidóza, gynekomastie.

Z pohybového aparátu: myalgie, myopatie, svalové spasmy, myositida, rhabdomyolýza, zvýšená aktivita CPK, LDH.

Dermatologické reakce: pigmentace nehtů a kůže, zvýšené pocení, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza.

Alergické reakce: kožní vyrážka, svědění, kopřivka, angioedém, vaskulitida, anafylaktické reakce.

Ostatní: malátnost, bolesti zad a na hrudi, horečka, chřipkový syndrom, bolesti různé lokalizace, zimnice, rozvoj sekundární infekce, redistribuce tukové tkáně.

www.vidal.ru

Retrovir pro infuzi - oficiální návod k použití

REGISTRAČNÍ ČÍSLO: P č. 014790/01.

Obchodní název léku: Retrovir

Mezinárodní nechráněný název:

zidovudin

léková forma:

infuzní roztok

Popis: transparentní nebo mírně opalescentní, bezbarvý nebo světle žlutý roztok, prakticky bez mechanických inkluzí.

Poznámky:

1. Používá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková nebo hydroxid sodný.

Farmakoterapeutická skupina:

Antivirové [HIV] činidlo.

ATX kód: J05A F01.

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Mechanismus působení

Zidovudin je antivirotikum, které je in vitro vysoce aktivní proti retrovirům, včetně viru lidské imunodeficience (HIV).

Proces fosforylace zidovudinu probíhá v infikovaných i neinfikovaných buňkách lidského těla za vzniku zidovudintrifosfátu (TF), který působí jako inhibitor a substrát pro HIV reverzní transkriptázu. Tvorba provirové DNA je blokována zavedením zidovudinu-TF do jejího řetězce, což vede k ukončení řetězce. Kompetice zidovudinu-TF o HIV reverzní transkriptázu je přibližně 100krát silnější než u lidské buněčné DNA-a-polymerázy. Zidovudin působí aditivně nebo synergicky s velkým množstvím antiretrovirových léků, jako je lamivudin, didanosin, a-interferon, potlačující replikaci HIV v buněčné kultuře.

K rozvoji rezistence vůči analogům thymidinu (jedním z nich je zidovudin) dochází v důsledku postupné akumulace specifických mutací v 6 kodonech (41, 67, 70, 210, 215 a 219) reverzní transkriptázy HIV. Viry získávají fenotypovou rezistenci k thymidinovým analogům jako výsledek kombinovaných mutací na kodonech 41 a 215 nebo akumulací alespoň 4 ze 6 mutací. Tyto mutace thymidinové analogové rezistence (MRAT) nezpůsobují zkříženou rezistenci k jiným nukleosidovým inhibitorům reverzní transkriptázy (NRTI), což umožňuje použití jiných NRTI pro další léčbu infekce HIV.

Dva typy mutací vedou k rozvoji mnohočetné lékové rezistence. V jednom případě se mutace vyskytují v kodonech 62, 75, 77, 116 a 151 reverzní transkriptázy HIV, ve druhém případě hovoříme o mutaci T69S s inzercí 6 párů dusíkatých bází ve stejné poloze, která je doprovázena objevením se fenotypové rezistence na zidovudin a také na další registrované nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Oba typy těchto mutací významně omezují terapeutické možnosti infekce HIV.

Při dlouhodobé léčbě infekce HIV tímto lékem bylo pozorováno snížení citlivosti na zidovudin. V současné době nebyl studován vztah mezi citlivostí na zidovudin in vitro a klinickým účinkem terapie. Použití zidovudinu v kombinaci s lamivudinem oddaluje vznik kmenů viru rezistentních na zidovudin, pokud pacienti předtím nedostávali antiretrovirovou léčbu.

Farmakokinetika

Absorpce U pacientů, kteří dostávali hodinovou infuzi Retroviru v dávce 1–5 mg/kg 3–6krát denně, byla farmakokinetika zidovudinu závislá na dávce. Průměrné maximální (Cssmax) a minimální (Cssmin) plazmatické koncentrace zidovudinu u dospělých po jednohodinové infuzi 2,5 mg/kg každé 4 hodiny v ustáleném stavu byly 4,0 a 0,4 μM (nebo 1,1 a 0,1 μg/ml) .

Distribuce: Vazba zidovudinu na plazmatické proteiny je 34–38 %. Průměrný poločas, průměrná celková clearance a distribuční objem byly 1,1 hodiny, 27,1 ml/min/kg a 1,6 l/kg. Zidovudin prochází placentou a je detekován v plodové vodě a krvi plodu. Zidovudin je také detekován ve spermatu a mateřském mléce.

Metabolismus Zidovudin 5'-glukuronid je hlavním metabolitem zidovudinu, který se stanovuje jak v plazmě, tak v moči a tvoří přibližně 50–80 % dávky léku, která je vyloučena ledvinami.

3'amino-3'-deoxythymidin (AMT) je metabolit zidovudinu, který se tvoří, když je lék podáván intravenózně.

Vylučování Renální clearance zidovudinu je mnohem vyšší než clearance kreatininu, což ukazuje na významnou eliminaci zidovudinu tubulární sekrecí.

Speciální skupiny pacientů

Děti U dětí ve věku nad 5–6 měsíců jsou farmakokinetické parametry podobné jako u dospělých. Po intravenózním podání zidovudinu v dávce 80 mg/m2 tělesného povrchu, 120 mg/m2, 160 mg/m2 jsou hodnoty Cssmax 1,46 μg/ml, 2,26 μg/ml a 2,96 μg/ml. Při intravenózním podání je průměrný poločas 1,5 hodiny a celková clearance 30,9 ml/min/kg. Hlavním metabolitem je zidovudin 5'-glukuronid. Po intravenózním podání se 29 % dávky léku vyloučí v nezměněné podobě ledvinami, 45 % dávky se vyloučí jako glukuronid.

Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je maximální plazmatická koncentrace zidovudinu zvýšena o 50 % ve srovnání s pacienty bez poruchy funkce ledvin. Systémová expozice zidovudinu (definovaná jako plocha pod farmakokinetickou křivkou koncentrace-čas, AUC) se zvyšuje o 100 %; Poločas léčiva se významně nemění. Při poruše funkce ledvin je pozorována významná akumulace hlavního metabolitu zidovudinu, glukuronidu, ale nejsou zjištěny žádné známky toxických účinků. Hemodialýza a peritoneální dialýza neovlivňují uvolňování zidovudinu, zatímco vylučování glukuronidu je zvýšeno.

Pacienti s poruchou funkce jater V případě selhání jater může být pozorována akumulace zidovudinu v důsledku snížené glukuronidace, což vyžaduje úpravu dávky léku.

Starší pacienti Farmakokinetika zidovudinu u pacientů starších 65 let nebyla studována.

Těhotné ženy Farmakokinetické parametry zidovudinu u těhotných žen se ve srovnání s parametry u netěhotných žen nemění, nejsou žádné známky akumulace zidovudinu.

Plazmatické koncentrace zidovudinu u dětí při narození jsou stejné jako u jejich matek v době porodu.

Indikace

• Závažné projevy infekce HIV u pacientů s AIDS, kdy není možné užívat Retrovir perorálně.
• HIV infekce u těhotných žen, počínaje 14. týdnem těhotenství, a jejich novorozených dětí, aby se snížila frekvence vertikálního přenosu HIV.

Kontraindikace

• Hypersenzitivita na zidovudin nebo kteroukoli jinou složku léčiva;
• Neutropenie (počet neutrofilů nižší než 0,75 x 109/l);
• Snížený obsah hemoglobinu (méně než 75 g/l nebo 4,65 mmol/l).

Použití během těhotenství a kojení

Fertilita Neexistují žádné údaje o účinku přípravku Retrovir na fertilitu žen. U mužů užívání přípravku Retrovir neovlivňuje složení, morfologii a pohyblivost spermií.

Těhotenství Zidovudin prochází placentou. Před 14. týdnem těhotenství lze Retrovir použít pouze v případě, že potenciální přínos pro matku převáží riziko pro plod.

Bylo hlášeno mírné, přechodné zvýšení sérových koncentrací laktátu, které může být způsobeno mitochondriální dysfunkcí u novorozenců a kojenců vystavených in utero nebo perinatálně nukleosidovým inhibitorům reverzní transkriptázy. Klinický význam přechodného zvýšení koncentrací laktátu v séru není znám. Existují velmi vzácné zprávy o opožděném vývoji, záchvatech a jiných neurologických poruchách, jako je svalová spasticita. Nebyl však stanoven vztah příčiny a účinku mezi těmito příhodami a intrauterinní nebo perinatální expozicí nukleosidovým inhibitorům reverzní transkriptázy. Tyto údaje neovlivňují současná doporučení pro použití antiretrovirové terapie u těhotných žen k prevenci vertikálního přenosu HIV.

Prevence přenosu HIV z matky na plod Užívání Retroviru po 14 týdnech těhotenství s jeho následným podáním novorozencům vede ke snížení frekvence přenosu HIV z matky na plod (míra infekce při použití placeba - 23 % oproti frekvence při použití zidovudinu - 8%).

Dlouhodobé důsledky používání přípravku Retrovir u dětí, které jej dostaly v prenatálním nebo novorozeneckém období, nejsou známy. Možnost karcinogenního účinku nelze zcela vyloučit. Těhotné ženy by o tom měly být informovány.

Kojení Vzhledem k tomu, že zidovudin a HIV přecházejí do mateřského mléka, ženám užívajícím Retrovir se nedoporučuje kojit.

S opatrností Pacientům mladším 3 měsíců se doporučuje předepisovat lék opatrně, protože Omezené údaje nám neumožňují formulovat jednoznačná doporučení ohledně dávkovacího režimu léku pro supresi krvetvorby kostní dřeně, deficit vitaminu B12 a kyseliny listové a jaterní selhání.

Způsob podání a dávkování Lék Retrovir, infuzní roztok, by měl být podáván v naředěné formě pomalou intravenózní infuzí po dobu jedné hodiny.

Lék NELZE podávat intramuskulárně.

Retrovir, infuzní roztok, by měl být používán pouze do té doby, dokud nejsou pacienti schopni užívat perorální lékové formy (tobolky, perorální roztok).

Ředění Lék Retrovir, infuzní roztok, musí být před podáním naředěn.

Potřebná dávka roztoku Retroviru se přidá k 5% roztoku glukózy pro intravenózní podání tak, aby konečná koncentrace zidovudinu byla 2 mg/ml nebo 4 mg/ml. Výsledný roztok se míchá. Roztok zůstává chemicky a fyzikálně stabilní po dobu 48 hodin při teplotách od 5 °C do 25 °C.

Vzhledem k tomu, že lék Retrovir, infuzní roztok, neobsahuje antimikrobiální konzervační látku, ředění by mělo být provedeno za podmínek úplné asepse, bezprostředně před podáním by měla být nepoužitá část roztoku v lahvičce zničena.

Pokud se roztok zakalí před, během nebo po ředění, měl by být zničen.

Dospělí a dospívající vážící alespoň 30 kg Retrovir je předepisován v dávce 1 mg/kg nebo 2 mg/kg každé 4 hodiny. Tato dávka, když je Retrovir podáván intravenózně, poskytuje stejnou AUC léku, jako když se Retrovir užívá perorálně. v dávce 1,5 mg/kg nebo 3 mg/kg každé 4 hodiny (600 nebo 1200 mg/den u pacienta o hmotnosti 70 kg). Účinnost nižších dávek pro léčbu nebo prevenci neurologické dysfunkce a malignit spojených s HIV není známa.

Děti ve věku od 3 měsíců do 12 let Nejsou k dispozici dostatečné informace o použití přípravku Retrovir, infuzní roztok, intravenózně u dětí. Doporučené rozmezí dávek je 80 až 160 mg/m2 každých 6 hodin (320 až 640 mg/m2/den). Denní dávka Retroviru, která činí 240–320 mg/m2 denně pro 3–4 podání, je srovnatelná s doporučenou dávkou 360 mg/m2 až 480 mg/m2 denně pro 3–4 perorální dávky. V současnosti však neexistují žádné údaje o účinnosti použití roztoku Retrovir pro intravenózní podání v tak nízkých dávkách.

Děti do 3 měsíců věku Při předepisování infuzní lékové formy pacientům mladším 3 měsíců se doporučuje opatrnost, protože omezené údaje neumožňují formulovat jasná doporučení ohledně dávkovacího režimu léku.

Prevence přenosu infekce HIV z matky na plod Byla prokázána účinnost dvou dávkovacích režimů léku Retrovir:

1. Těhotným ženám od 14. týdne se doporučuje předepsat lék Retrovir, tobolky, v dávce 500 mg (1 tobolka 100 mg pětkrát denně) před začátkem porodu. Během porodu a porodu je nutné použít lék Retrovir, infuzní roztok, intravenózně v dávce 2 mg/kg po dobu jedné hodiny a následně kontinuální intravenózní infuzi v dávce 1 mg/kg/h až do pupeční šňůra je upnutá.

Dále by se novorozencům měl předepsat Retrovir, perorální roztok, v dávce 2 mg/kg každých 6 hodin, počínaje nejpozději 12 hodin od narození do 6 týdnů věku. Dětem, které nejsou schopny užívat perorální formy, by se měl Retrovir, infuzní roztok, podávat intravenózně v dávce 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti po dobu 30 minut každých 6 hodin.

2. Těhotným ženám od 36. týdne těhotenství se doporučuje předepisovat lék Retrovir, tobolky, 300 mg (3 tobolky po 100 mg) 2x denně do začátku porodu a 300 mg (3 tobolky po 100 mg) každé 3 hodiny od začátku porodu až do porodu.

Pacienti s poruchou funkce ledvin Při závažném poškození funkce ledvin je doporučená dávka přípravku Retrovir, infuzní roztok, 1 mg/kg 3–4krát denně, což odpovídá doporučené denní dávce 300–400 mg denně při perorálním podání. pro pacienty v této skupině. V závislosti na odpovědi periferní krve a klinickém účinku může být nutná další úprava dávky. Hemodialýza a peritoneální dialýza nemají významný vliv na eliminaci zidovudinu, ale urychlují eliminaci glukuronidového metabolitu.

U pacientů s terminálním selháním ledvin na hemodialýze nebo peritoneální dialýze je doporučená dávka přípravku Retrovir 100 mg každých 6–8 hodin.

Pacienti s poruchou funkce jater Údaje získané u pacientů s cirhózou naznačují, že u pacientů s poruchou funkce jater může dojít ke kumulaci zidovudinu v důsledku snížené glukuronidace, a proto může být nutná úprava dávky. Není-li monitorování plazmatických koncentrací zidovudinu možné, měl by lékař věnovat zvláštní pozornost klinickým příznakům nesnášenlivosti léku a v případě potřeby upravit dávku a/nebo prodloužit interval mezi podáváním léku.

Úprava dávky v případě nežádoucích reakcí z hematopoetického systému Adekvátní úprava dávkovacího režimu – snížení dávky nebo vysazení Retroviru může být nutné u pacientů v případě nežádoucích reakcí z krvetvorného systému, v případě poklesu hladiny hemoglobinu na 75 –90 g/l (4,65– 5,59 mmol/l) nebo počet neutrofilů do 0,75–1,0 × 109/l.

Starší pacienti Farmakokinetika zidovudinu u pacientů starších 65 let nebyla studována. Vzhledem k poklesu renálních funkcí souvisejícím s věkem a možným změnám parametrů periferní krve je však u těchto pacientů nutné dbát zvláštní opatrnosti při předepisování přípravku Retrovir a provádět vhodné sledování před a během léčby přípravkem Retrovir.

Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky, které se objevují během léčby přípravkem Retrovir, jsou stejné u dětí i dospělých.

Pro hodnocení výskytu nežádoucích účinků byly použity následující gradace: velmi často (>1/10), často (>1/100, 1/1000, 1/10000, Z krvetvorného systému: často - anémie (která může vyžadovat krevní transfuze), neutropenie a leukopenie vzniklé při použití vysokých dávek Retroviru (například 1200-1500 mg/den v klinických studiích) a u pacientů s pokročilou infekcí HIV (zejména u pacientů se sníženou rezervou kostní dřeně před léčbou), především s poklesem počtu CD4 lymfocytů pod 100 buněk/mm3.V těchto případech může být nutné snížení dávky Retroviru nebo jeho vysazení.Výskyt neutropenie se zvyšuje u pacientů, u kterých došlo ke snížení počtu neutrofilů, hemoglobinu a vitamin B12 v séru na začátku léčby Někdy - trombocytopenie a pancytopenie (s hypoplazií kostní dřeně), vzácně - aplazie erytrocytů, velmi vzácně - aplastická anémie.

Metabolické poruchy: často – hyperlaktatémie; zřídka - laktátová acidóza, anorexie; redistribuce/akumulace podkožního tuku (vývoj tohoto jevu závisí na mnoha faktorech, včetně kombinace antiretrovirových léků).

Z centrálního a periferního nervového systému: velmi často - bolest hlavy; často - závratě; zřídka - nespavost, parestézie, ospalost, snížená rychlost myšlení, křeče, úzkost a deprese.

Z kardiovaskulárního systému: zřídka - kardiomyopatie.

Z dýchacího systému: někdy - dušnost; zřídka - kašel.

Z gastrointestinálního traktu: velmi často – nevolnost; často - zvracení, bolest v horní části břicha, průjem; někdy - plynatost; zřídka - pigmentace ústní sliznice, poruchy chuti, dyspepsie.

Z jater a slinivky břišní: často - zvýšená hladina bilirubinu a aktivita jaterních enzymů; zřídka - těžká hepatomegalie se steatózou; zánět slinivky břišní.

Z kůže a jejích příloh: někdy - kožní vyrážka (kromě kopřivky), svědění; zřídka - pigmentace nehtů a kůže, kopřivka, zvýšené pocení.

Z muskuloskeletálního systému: často – myalgie; někdy - myopatie.

Z močového systému: zřídka - časté močení.

Z endokrinního systému: zřídka: gynekomastie.

Jiné: často - malátnost; někdy - horečka, syndrom generalizované bolesti, astenie; zřídka - zimnice, bolest na hrudi, syndrom podobný chřipce.

Existují zkušenosti s předepisováním roztoku Retrovir pro intravenózní podávání po dobu 2 týdnů až 12 týdnů. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly anémie, leukopenie, neutropenie a někdy i lokální reakce.

Nežádoucí účinky, které se objevují při použití přípravku Retrovir k prevenci přenosu infekce HIV z matky na plod. Těhotné ženy snášejí Retrovir v doporučených dávkách dobře. U dětí je pozorován pokles hladiny hemoglobinu, který však nevyžaduje krevní transfuze. Anémie vymizí 6 týdnů po ukončení léčby přípravkem Retrovir.

Předávkovat

Symptomy Možný pocit únavy, bolesti hlavy, zvracení; velmi zřídka - změny krevních parametrů. Existuje jedna zpráva o předávkování neznámým množstvím zidovudinu, kde koncentrace zidovudinu v krvi byla 16krát vyšší než obvyklá terapeutická koncentrace, avšak nebyly pozorovány žádné klinické, biochemické nebo hematologické příznaky.

Při použití v klinických studiích v maximální dávce 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti podávané infuzí každé 4 hodiny po dobu 2 týdnů jeden z 5 pacientů pociťoval úzkost, u zbývajících 4 pacientů se nevyvinuly žádné nežádoucí účinky.

Léčba Symptomatická terapie. Hemodialýza a peritoneální dialýza nejsou vysoce účinné při odstraňování zidovudinu z těla, ale zvyšují odstranění jeho glukuronidového metabolitu.

Interakce s jinými léky a jiné typy interakcí Zidovudin je primárně vylučován jako neaktivní metabolit, což je glukuronidový konjugát tvořený v játrech. Léky s podobnou cestou eliminace mohou potenciálně inhibovat metabolismus zidovudinu.

Zidovudin se používá v kombinované antiretrovirové léčbě spolu s dalšími nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy a léky z jiných skupin (inhibitory proteáz, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy).

Níže uvedený seznam interakcí by neměl být považován za vyčerpávající, ale jsou typické pro léky, které vyžadují opatrné užívání se zidovudinem.

Lamivudin: Při současném užívání s lamivudinem dochází k mírnému zvýšení Cmax (28 %) zidovudinu, avšak celková expozice (AUC) se nemění. Zidovudin nemá žádný vliv na farmakokinetiku lamivudinu.

Fenytoin: při současném užívání přípravku Retrovir s fenytoinem se jeho koncentrace v krevní plazmě snižuje; Při použití této kombinace by měly být monitorovány plazmatické koncentrace fenytoinu.

Probenecid: snižuje glukuronidaci a zvyšuje průměrný poločas a AUC zidovudinu. Renální vylučování glukuronidu a samotného zidovudinu je v přítomnosti probenecidu sníženo.

Atovachon: Zidovudin neovlivňuje farmakokinetické parametry atovachonu. Atovachon zpomaluje přeměnu zidovudinu na glukuronidový derivát (AUC zidovudinu se v ustáleném stavu zvýší o 33 % a maximální koncentrace glukuronidu se sníží o 19 %). Je nepravděpodobné, že by se bezpečnostní profil zidovudinu změnil při dávkách zidovudinu 500 nebo 600 mg/den v kombinaci s atovachonem po dobu tří týdnů. Pokud je nutné dlouhodobější kombinované užívání těchto léků, doporučuje se pečlivé sledování klinického stavu pacienta.

Klaritromycin: snižuje absorpci zidovudinu. Interval mezi dávkami by měl být alespoň 2 hodiny.

Ribavirin: Nukleosidový analog ribavirin je antagonistou zidovudinu a jejich kombinaci je třeba se vyhnout.

Rifampicin: Kombinace retroviru s rifampicinem vede ke snížení AUC zidovudinu o 48 % ± 34 %, ale klinický význam této změny není znám.

Stavudin: Zidovudin může inhibovat intracelulární fosforylaci stavudinu.

Kyselina valproová, flukonazol a metadon snižují clearance zidovudinu, což zvyšuje jeho systémovou expozici.

Ostatní: kyselina acetylsalicylová, kodein, metadon, morfin, indomethacin, ketoprofen, naproxen, oxazepam, lorazepam, cimetidin, klofibrát, dapson, isoprinosin mohou interferovat s metabolismem zidovudinu kompetitivní inhibicí glukuronidace nebo přímou supresí jaterních mikrosomálů. K možnosti použití těchto léků v kombinaci s Retrovirem, zejména při dlouhodobé léčbě, je třeba přistupovat opatrně. Kombinace Retroviru, zejména v akutní léčbě, s potenciálně nefrotoxickými a myelotoxickými léky (například pentamidin, dapson, pyrimethamin, kotrimoxazol, amfotericin, flucytosin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin, doxorubicin) zvyšuje riziko vzniku nežádoucích účinků reakce na Retrovir. Je nezbytné sledování funkce ledvin a krevního obrazu; v případě potřeby snižte dávku léků.

Zvláštní pokyny Léčbu přípravkem Retrovir by měl provádět lékař se zkušenostmi s péčí o pacienty infikované HIV.

Pacienti by měli být informováni o nebezpečích současného užívání přípravku Retrovir s volně prodejnými léky ao tom, že použití přípravku Retrovir nezabrání infekci HIV prostřednictvím sexuálního kontaktu nebo infikované krve. Jsou nutná vhodná bezpečnostní opatření.

Nouzová profylaxe v případě pravděpodobné infekce Podle mezinárodních doporučení je v případě pravděpodobného kontaktu s materiálem infikovaným HIV (krev, jiné tekutiny) naléhavě nutné předepsat kombinovanou léčbu zidovudinem a lamivudinem do 1-2 hodin od okamžiku infekce. V případě vysokého rizika infekce by měl být do léčebného režimu zařazen lék ze skupiny inhibitorů proteáz. Profylaktická léčba se doporučuje po dobu 4 týdnů. I přes rychlé zahájení léčby antiretrovirovými léky nelze vyloučit rozvoj sérokonverze.

Příznaky, které jsou mylně považovány za nežádoucí účinky přípravku Retrovir, mohou být projevem základního onemocnění nebo reakcí na užívání jiných léků používaných k léčbě infekce HIV. Vztah mezi rozvinutými příznaky a účinkem Retroviru je často velmi obtížné stanovit, zvláště s pokročilým klinickým obrazem infekce HIV. V takových případech je možné snížit dávku léku nebo jej vysadit.

Retrovir neléčí infekci HIV a pacienti zůstávají v riziku rozvoje plně rozvinutého onemocnění s imunosupresí a výskytem oportunních infekcí a maligních novotvarů. U AIDS Retrovir snižuje riziko rozvoje oportunních infekcí, ale nesnižuje riziko rozvoje lymfomů. Těhotné ženy, které zvažují použití Retroviru během těhotenství k prevenci přenosu HIV na plod, by měly být informovány o riziku infekce plodu, a to i přes terapii.

Použití u dětí mladších 3 měsíců Při předepisování infuzní lékové formy přípravku Retrovir pacientům mladším 3 měsíců se doporučuje opatrnost, protože Omezené údaje nám neumožňují formulovat jasná doporučení ohledně dávkovacího režimu léku.

Nežádoucí účinky z hematopoetického systému Anémie (obvykle pozorovaná 6 týdnů po začátku užívání Retroviru, ale někdy se může vyvinout dříve), neutropenie (obvykle se rozvíjí 4 týdny po zahájení léčby Retrovirem, ale někdy se objeví dříve), leukopenie (obvykle sekundární po neutropenie) se může objevit u pacientů s pokročilým klinickým obrazem infekce HIV, kteří dostávají Retrovir, zejména ve vysokých dávkách (1200 mg-1500 mg/den), a mají před léčbou sníženou hematopoézu kostní dřeně.

Při užívání přípravku Retrovir u pacientů s pokročilým klinickým obrazem infekce HIV je nutné monitorovat krevní testy alespoň jednou týdně během prvních 3 měsíců léčby a poté jednou měsíčně. V časném stadiu AIDS (kdy je krvetvorba kostní dřeně ještě v mezích normy) se nežádoucí reakce z krve rozvinou jen zřídka, proto se krevní testy provádějí méně často, v závislosti na celkovém stavu pacienta, jednou za 1-3 měsíce.

Pokud obsah hemoglobinu klesne na 75-90 g/l (4,65-5,59 mmol/l), počet neutrofilů se sníží na 0,75-1,0x109/l, je třeba denní dávku Retroviru snižovat až do obnovení krevního obrazu; nebo Retrovir se přeruší na 2-4 týdny, dokud se krevní obraz neobnoví. Obvykle se krevní obraz normalizuje po 2 týdnech, poté lze Retrovir ve snížené dávce znovu předepsat. I přes snížení dávky přípravku Retrovir může těžká anémie vyžadovat krevní transfuze.

Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou. Tyto komplikace mohou být fatální při mono- i multikomponentní léčbě zidovudinem. Klinické příznaky těchto komplikací mohou zahrnovat slabost, anorexii, neočekávaný úbytek hmotnosti, gastrointestinální příznaky a respirační příznaky (dušnost a tachypnoe). Varování o riziku těchto stavů by mělo být uvedeno vždy, když je zidovudin předepsán, ale zvláště důležité je varovat pacienty s rizikovými faktory pro onemocnění jater. Riziko vzniku těchto komplikací se u žen zvyšuje. Zidovudin by měl být vysazen ve všech případech klinických nebo laboratorních příznaků laktátové acidózy nebo jaterní toxicity.

Redistribuce/akumulace podkožního tuku, včetně celkové obezity, zvýšené množství tuku v zadní části krku („buvolí hrb“), ztráta tuku na periferii, na obličeji, gynekomastie, zvýšení sérových lipidů a glukózy v krvi zaznamenány jak v kombinaci, tak samostatně u některých pacientů užívajících kombinovanou antiretrovirovou terapii.

Ačkoli se dříve předpokládalo, že všechny léky ve třídách inhibitorů proteázy (PI) a nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI) jsou spojeny s jednou nebo více specifickými nežádoucími účinky spojenými s běžným syndromem často nazývaným lipodystrofie, nové údaje ukazují, že existuje rozdíl riziko vzniku tohoto syndromu mezi konkrétními zástupci terapeutických tříd.

Kromě toho má syndrom lipodystrofie multifaktoriální etiologii; například faktory, jako je stadium infekce HIV, pokročilý věk pacienta a délka antiretrovirové terapie hrají důležitou, možná potencující roli.

Dlouhodobé důsledky těchto jevů nejsou v současnosti známy.

Klinické hodnocení by mělo zahrnovat fyzikální vyšetření k posouzení přítomnosti redistribuce podkožního tuku. Mělo by být doporučeno vyšetření sérových lipidů a glukózy v krvi. Poruchy lipidů by měly být léčeny podle klinické indikace.

Imunitní rekonstituční syndrom

U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí během zahájení antiretrovirové terapie (APT) může dojít k exacerbaci zánětlivého procesu na pozadí asymptomatické nebo indolentní oportunní infekce, což může způsobit vážné zhoršení stavu nebo zhoršení příznaků. Typicky byly takové reakce popsány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení APT. Nejvýznamnějšími příklady jsou cytomegalovirová retinitida, generalizovaná a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie způsobená Pneumocystis (P. carinii). Jakékoli příznaky zánětu by měly být okamžitě identifikovány a v případě potřeby zahájena léčba.

Radiační terapie zvyšuje myelosupresivní účinek zidovudinu.

Účinek na schopnost řídit auto/stroje Účinek přípravku Retrovir na schopnost řídit auto/stroje nebyl studován. Nežádoucí účinky na tyto schopnosti jsou však na základě farmakokinetiky léku nepravděpodobné. Při rozhodování o schopnosti řídit auto/stroje byste však měli mít na paměti stav pacienta a možnost vzniku nežádoucích reakcí (závrať, ospalost, letargie, křeče) při užívání přípravku Retrovir.

Podmínky skladování Při teplotě do 30°C na místě chráněném před světlem.

Držte mimo dosah dětí.

medi.ru

Lék "Retrovir" - návod k použití, popis a recenze

Léčba infekce HIV jako součást kombinované antiretrovirové terapie u dětí a dospělých; snížení frekvence transplacentárního přenosu HIV z matky na plod.

infuzní roztok 200 mg/20 ml; lahvička (lahev) 20 ml, krabička (krabička) 5;

Průměrný T1/2, průměrná celková clearance a distribuční objem jsou 1,1 hodiny, 27,1 ml/min/kg a 1,6 l/kg, v uvedeném pořadí. Renální clearance zidovudinu je mnohem vyšší než clearance kreatininu, což ukazuje na jeho preferenční eliminaci tubulární sekrecí. 5"-glukuronid zidovudinu je hlavním metabolitem, který se stanovuje v plazmě i v moči a tvoří přibližně 50–80 % dávky léčiva, která se vylučuje ledvinami. Při intravenózním podání léčiva vzniká metabolit 3" amino Tvoří se -3"-deoxytidymin. děti nad 5–6 měsíců, farmakokinetické parametry jsou podobné jako u dospělých. Při perorálním podání se dobře vstřebává ze střeva, biologická dostupnost je 60–74 % (průměrně 65 %) Po perorálním podání roztoku Retrovir v dávce 120 mg/m2 povrch těla a 180 mg/m2 je hladina průměrné rovnovážné maximální koncentrace 4,45 a 7,7 μM (nebo 1,19 a 2,06 μg/ml). dávka 80 mg/m2, 120 mg/m2 a 160 mg/m2 je 1,46, 2,26 a 2,96 mcg/ml. Průměrná T1/2 a celková clearance jsou 1,5 hodiny a 30,9 ml/min/kg, v tomto pořadí. metabolitem je 5"-glukuronid. Po intravenózním podání se 29 % dávky léku vyloučí v nezměněné podobě močí a 45 % dávky se vyloučí jako glukuronid. U novorozenců mladších 14 dnů dochází ke snížení biologické dostupnosti, snížení clearance a prodloužení T1/2. 2–4 hodiny po perorálním podání u dospělých nedochází ke glukuronidaci zidovudinu s následným zvýšením jeho průměrného poměru koncentrací zidovudinu v mozkomíšním moku a v plazmě je 0,5 a u dětí po 0,5–4 hodinách je to 0,52–0,85 . U těhotných žen nejsou žádné známky akumulace zidovudinu a jeho farmakokinetika je podobná jako u netěhotných žen. Zidovudin prochází placentou a je detekován v plodové vodě a krvi plodu. Plazmatická koncentrace zidovudinu u dětí při narození je stejná jako u matek při porodu, nachází se ve spermatu a mateřském mléce (po jednorázové dávce 200 mg odpovídá průměrná koncentrace v mléce koncentraci v séru). Vazba léčiva na plazmatické proteiny je 34–38 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je plazmatická koncentrace zidovudinu zvýšena o 50 % ve srovnání s jeho koncentrací u pacientů bez poškození ledvin. Systémová expozice léku (definovaná jako plocha pod křivkou koncentrace-čas) byla zvýšena o 100 %; T1/2 je výrazně narušena. Při selhání ledvin je pozorována významná akumulace hlavního glukuronidového metabolitu, ale nejsou pozorovány žádné známky toxicity. Hemo- a peritoneální dialýza neovlivňuje eliminaci zidovudinu, zatímco vylučování glukuronidu je zvýšeno.

V případě selhání jater může být pozorována akumulace zidovudinu v důsledku snížené glukuronidace (vyžaduje úpravu dávky).

Před 14. týdnem těhotenství je použití možné pouze v případě, že očekávaný účinek terapie převyšuje potenciální riziko pro plod. Během léčby je třeba přerušit kojení.

Hypersenzitivita na složky léčiva, neutropenie (počet neutrofilů nižší než 0,75 109/l); snížený obsah hemoglobinu (méně než 75 g/l nebo 4,65 mmol/l), věk dětí (do 3 měsíců).

S opatrností: inhibice hematopoézy kostní dřeně, nedostatek vitaminu B12 a kyseliny listové, selhání jater.

Z hematopoetického systému: >1/100-1/1000-1/10 - bolest hlavy; >1/100-1/10000-1/10000-1/1000-1/10000-1/10 - nevolnost; >1/100-1/1000-1/10000-1/100-1/10000-1/1000-1/10000-1/100-1/100-1/10000-1/10000-1/100-1 /1000-1/10000-

Popis

Transparentní, světle žlutý roztok s charakteristickým jahodovým zápachem.

Sloučenina

Účinná látka: zidovudin 50,0 mg/5 ml.

Pomocné látky: hydrogenovaný glukózový sirup E965, glycerin, bezvodá kyselina citrónová, benzoát sodný, sodná sůl sacharinu E954, jahodové aroma, aroma bílého cukru, čištěná voda.

Farmakoterapeutická skupina

Antivirová činidla pro systémové použití. Nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy. KódATX: J05AF01.

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Mechanismus účinku:

Zidovudin je antivirotikum s vysokou aktivitou v in vitro proti retrovirům, včetně viru lidské imunodeficience (HIV).

Zidovudin podléhá fosforylaci v infikovaných i intaktních buňkách za vzniku monofosfátu prostřednictvím buněčné thymidinkinázy. Následná fosforylace zidovudinmonofosfátu na zidovudindifosfát a poté na zidovudintrifosfát je katalyzována buněčnou thymidylátkinázou a nespecifickými kinázami. Zidovudin trifosfát působí jako inhibitor a substrát pro virovou reverzní transkriptázu. Tvorba provirové DNA je blokována inkorporací zidovudinmonofosfátu do jejího řetězce, což vede k ukončení řetězce. Kompetice zidovudintrifosfátu o reverzní transkriptázu HIV je přibližně 100krát silnější než u buněčné lidské DNA polymerázy a.

Klinická virologie:

Studie vztahu mezi citlivostí HIV na zidovudin v in vitro a klinická odpověď na terapii pokračuje. Testy citlivosti v in vitro nebyly standardizovány, takže výsledky se mohou lišit v závislosti na metodických faktorech. Snížená citlivost v in vitro na zidovudin byl pozorován u HIV izolátů od pacientů, kteří byli dlouhodobě léčeni Retrovirem. Dostupné důkazy naznačují, že v časném stádiu onemocnění HIV je frekvence a rozsah snížené citlivosti v in vitro jsou znatelně horší než tyto ukazatele ve fázi progresivního onemocnění.

Snížená citlivost v důsledku výskytu kmenů rezistentních na zidovudin omezuje klinický přínos monoterapie zidovudinem. Koncové údaje z klinických studií naznačují, že použití zidovudinu, zejména v kombinaci s lamivudinem, ale také s didanosinem nebo zalcitabinem, vede k významnému snížení rizika progrese onemocnění a mortality. Ukázalo se, že použití inhibitoru proteázy v kombinaci se zidovudinem a lamivudinem ve srovnání s dvojkombinací poskytuje další přínos ve smyslu zpomalení progrese onemocnění a zlepšení přežití.

Probíhá výzkum v in vitro studovat antivirovou aktivitu kombinací antiretrovirových léků. Klinické studie a výzkum v in vitro zidovudin v kombinaci s lamivudinem prokázal, že izoláty viru rezistentní na zidovudin se stávají citlivými na zidovudin a současně získávají rezistenci na lamivudin. Kromě toho existují klinické důkazy, že použití kombinace zidovudinu a lamivudinu oddaluje vznik rezistence na zidovudin u pacientů, kteří dříve antiretrovirovou léčbu nedostávali.

In vitro nebyl zjištěn žádný antagonismus antivirové aktivity zidovudinu v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivy (testování bylo provedeno na abakavir, didanosin, lamivudin a interferon-α).

Vývoj rezistence vůči analogům thymidinu (jeden z nich je zidovudin) byl dobře studován a dochází k němu v důsledku postupné akumulace až 6 specifických mutací v kodonech 41, 67, 70, 210, 215 a 219 reverzní transkriptázy HIV. . Viry získávají fenotypovou rezistenci k thymidinovým analogům v důsledku kombinovaných mutací v kodonech 41 a 215 nebo akumulací alespoň 4 ze 6 mutací. Tyto mutace analogů thymidinu jednotlivě nezpůsobují vysokou úroveň zkřížené rezistence k jiným nukleosidům, což umožňuje použití jiných inhibitorů reverzní transkriptázy pro další léčbu infekce HIV.

Dva typy mutací vedou k rozvoji mnohočetné lékové rezistence.

V jednom případě se mutace vyskytují v kodonech 62, 75, 77, 116 a 151 reverzní transkriptázy HIV a ve druhém případě hovoříme o mutaci T69S s vložením 6 párů dusíkatých bází do této pozice, která je doprovázena tzv. výskyt fenotypové rezistence na zidovudin, stejně jako na jiné nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Oba typy těchto mutací významně omezují terapeutické možnosti infekce HIV.

Americká klinická studie ACTGO76 uvedla, že Retrovir byl účinný při snižování přenosu HIV-1 z matky na plod (incidence: 23 % placebo, 8 % zidovudin), když byl podáván (100 mg pětkrát denně) HIV pozitivním těhotným ženám. (od 14. do 34. týdne těhotenství), stejně jako u jejich kojenců (2 mg/kg každých 6 hodin) až do 6. týdne věku. V krátkodobější klinické studii CDC z roku 1998 v Thajsku použití samotného Retroviru (300 mg perorálně dvakrát denně) od 36. týdne těhotenství do porodu také ukázalo snížení výskytu familiárního přenosu HIV (incidence: 19 % - ve skupině s placebem 9 % - ve skupině se zidovudinem). Tyto údaje, stejně jako publikované výsledky studie porovnávající dávkovací režimy zidovudinu zaměřené na prevenci familiárního přenosu HIV naznačují, že kratší trvání mateřské terapie (od 36. týdne těhotenství) je horší než delší trvání mateřské terapie (od 14 týdnů gestace).1. až 34. týden) z hlediska snížení perinatálního přenosu HIV.

Farmakokinetika

Odsávání pro dospělé

Zidovudin se dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu; při všech studovaných úrovních dávky byla biologická dostupnost 60-70 %. V bioekvivalenční studii byly průměrné hodnoty Cmax, Cmin a AUC v ustáleném stavu (CV%) získané u 16 pacientů užívajících tablety zidovudinu 300 mg dvakrát denně 8,57 (54 %) µmol (2,29 μg/ml), 0,08 (96 %) μmol (0,02 μg/ml) a 8,39 (40 %) h*μmol (2,24 h*μg/ml).

Rozdělení

Ve studiích, ve kterých byl Retrovir podáván intravenózně, byl průměrný terminální plazmatický poločas 1,1 hodiny, průměrná celková clearance byla 27,1 ml/min/kg a zdánlivý distribuční objem byl 1,6 l/kg.

U dospělých byl průměrný poměr koncentrací zidovudinu v mozkomíšním moku a plazmě 2-4 hodiny po podání asi 0,5. Dostupné údaje naznačují, že zidovudin prochází placentou do plodové vody a fetální krve. Zidovudin je detekován v semenné tekutině a mateřském mléce.

Vazba na plazmatické proteiny je relativně nízká (34-38 %), lékové interakce v důsledku vytěsnění z vazebných míst se zdají nepravděpodobné.

Metabolismus

Zidovudin je primárně eliminován jaterní konjugací za vzniku inaktivního glukuronidovaného metabolitu. Zidovudin 5'-glukuronid je hlavním konečným metabolitem zidovudinu, který se stanovuje v plazmě i v moči a tvoří přibližně 50–80 % dávky léčiva, která je vylučována ledvinami. 3'-amino-3'-deoxythymidin byl identifikován jako metabolit zidovudinu při intravenózním podání.

Odstranění

Renální clearance zidovudinu je mnohem vyšší než clearance kreatininu, což ukazuje na významnou roli tubulární sekrece v jeho eliminaci.

Děti

Sání

U dětí starších 5-6 měsíců jsou farmakokinetické parametry podobné jako u dospělých. Zidovudin se dobře vstřebává ze střeva, při všech studovaných dávkách je biologická dostupnost 60–74 % s průměrnou hodnotou 65 %. Po podání dávky zidovudinu 120 mg/m2 a dávky 180 mg/m2 ve formě perorálního roztoku byly maximální koncentrace v ustáleném stavu 4,45 μmol (1,19 μg/ml) a 7,7 μmol (2,06 μg/ml). . Při použití u dětí v dávkách 180 mg/m2 čtyřikrát denně byly ukazatele systémové expozice (24hodinová AUC (plocha pod farmakokinetickou křivkou koncentrace-čas) 40,0 h * μmol nebo 10,7 h * μg / ml) podobné k těm u dospělých při použití v dávkách 200 mg šestkrát denně (40,7 h*µmol nebo 10,9 h*µg/ml).

Rozdělení

Při intravenózním podání byl průměrný terminální plazmatický poločas 1,5 hodiny a průměrná celková clearance byla 30,9 ml/min/kg.

U dětí se průměrný poměr koncentrací zidovudinu v mozkomíšním moku a v plazmě pohyboval od 0,52 do 0,85 po 0,5-4 hodinách po perorálním podání a činil 0,87 po 1-5 hodinách po 1-hodinové infuzi. Během dlouhodobé intravenózní infuze byl průměrný poměr koncentrací zidovudinu v mozkomíšním moku a plazmě v ustáleném stavu 0,24.

Metabolismus

Hlavním metabolitem je 5"-glukuronid. Při intravenózním podání se 29 % dávky vyloučí močí v nezměněné podobě, 45 % jako glukuronid.

Odstranění

Renální clearance zidovudinu je mnohem vyšší než clearance kreatininu, což ukazuje na významnou tubulární sekreci.

Farmakokinetické údaje naznačují, že glukuronidace zidovudinu je u novorozenců a kojenců snížena, což má za následek zvýšenou biologickou dostupnost, sníženou clearance a delší poločas u kojenců mladších 14 dnů, poté se farmakokinetické parametry stanou podobnými jako u dospělých.

Těhotenství

Farmakokinetické vlastnosti zidovudinu byly studovány ve studii zahrnující osm žen ve třetím trimestru těhotenství. Jak se gestační věk prodlužoval, nebyly pozorovány žádné známky akumulace léku. Farmakokinetické vlastnosti zidovudinu při použití u těhotných a netěhotných žen jsou podobné. Plazmatická koncentrace zidovudinu u dětí při narození je vzhledem k pasivnímu průniku léčiva placentou stejná jako u jejich matek v době porodu.

Starší pacienti

Neexistují žádné údaje o farmakokinetice zidovudinu u starších pacientů.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byla clearance zidovudinu po perorálním podání přibližně 50 % clearance u zdravých dobrovolníků bez poruchy funkce ledvin. Hemodialýza a peritoneální dialýza neovlivňují vylučování zidovudinu, zatímco vylučování inaktivního glukuronidu zidovudinu se zvyšuje (viz bod „Způsob podání a dávkování“).

Údaje o farmakokinetice zidovudinu u pacientů s poruchou funkce jater jsou omezené (viz bod „Způsob podání a dávkování“).

Indikace pro použití

Lékové formy přípravku Retrovir pro perorální podání jsou indikovány k použití jako součást kombinované antivirové terapie infekce HIV u dospělých a dětí.

Chemoprofylaxe přípravkem Retrovir je indikována u HIV pozitivních těhotných žen (s gestačním věkem delším než 14 týdnů) k prevenci transplacentárního přenosu HIV z matky na plod a k primární prevenci infekce HIV u novorozenců.

Návod k použití a dávkování

Retrovir předepisují lékaři se zkušenostmi s léčbou infekce HIV.

Dospělí a dospívající vážící alespoň 30 kg:

Děti vážící 9 kg nebo více, ale méně než 30 kg:

Děti vážící 4 kg nebo více, ale méně než 9 kg:

Dávky k zabránění přenosu HIV z matky na plod:

Těhotným ženám po 14 týdnech těhotenství se doporučuje předepisovat Retrovir perorálně před začátkem porodu v dávce 500 mg/den (100 mg 5krát denně). Během porodu a porodu by měl být Retrovir podáván intravenózně v dávce 2 mg/kg tělesné hmotnosti po dobu jedné hodiny, po které by měla následovat kontinuální intravenózní infuze rychlostí 1 mg/kg/h, dokud se pupeční šňůra neuzavřela.

Novorozencům se předepisuje Retrovir v dávce 2 mg/kg tělesné hmotnosti každých 6 hodin, počínaje prvními 12 hodinami po narození a pokračuje až do 6 týdnů věku (například novorozenci o hmotnosti 3 kg by se mělo podat 0,6 ml perorálního roztoku každých 6 hodin). Pokud není možné podat lék novorozencům perorálně, měl by být Retrovir podáván intravenózní infuzí v dávce 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti po dobu 30 minut každých 6 hodin.

Vzhledem k nutnosti podávat perorální roztok v malých objemech by měly být dávky pro novorozence pečlivě vypočítány. Pro přesné dávkování obsahuje sada pro novorozence injekční stříkačku o objemu 1 ml.

Pokud je plánován císařský řez, infuze by měla začít 4 hodiny před operací. V případě falešných porodních kontrakcí byste měli ukončit podávání Retroviru infuzí a obnovit perorální podávání.

Úprava dávky pro nežádoucí reakce z krvetvorby:

U pacientů, u kterých se hladina hemoglobinu nebo počet neutrofilů sníží na klinicky významné hodnoty, by měla být zvážena náhrada zidovudinu. Jiné potenciální příčiny anémie nebo neutropenie by měly být vyloučeny. Pokud nejsou dostupné alternativní možnosti léčby, zvažte snížení dávky přípravku Netrovir nebo ukončení léčby (viz body „Kontraindikace“ a „Upozornění“).

Starší pacienti

Farmakokinetika zidovudinu u pacientů starších 65 let nebyla studována a nebyly získány žádné specifické údaje. Vzhledem k poklesu renálních funkcí souvisejícím s věkem a možným změnám parametrů periferní krve je však u těchto pacientů nutné dbát zvláštní opatrnosti při předepisování přípravku Retrovir a provádět vhodné sledování před a během léčby přípravkem Retrovir.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Při těžké poruše ledvin (clearance kreatininu

Pacienti s dysfunkcí jater

Údaje získané u pacientů s cirhózou naznačují, že u pacientů s jaterním selháním může dojít ke kumulaci zidovudinu v důsledku snížené glukuronidace, a proto může být nutná úprava dávky, nicméně vzhledem k velké variabilitě expozice zidovudinu u pacientů s poruchou funkce jater od středně těžké až těžké, není možné přesně doporučit dávkovací režim. Pokud není možné monitorovat plazmatické koncentrace zidovudinu, měl by lékař věnovat zvláštní pozornost klinickým známkám nesnášenlivosti léku, zejména nežádoucím účinkům krvetvorby (anémie, leukopenie, neutropenie) a v případě potřeby upravit dávku a/nebo zvýšit interval mezi dávkami (viz bod „Bezpečnostní opatření“),

Kontraindikace

Lékové formy přípravku Retrovir pro perorální podání jsou kontraindikovány u pacientů s přecitlivělostí na zidovudin nebo kteroukoli jinou složku léčiva.

Perorální lékové formy přípravku Retrovir nejsou indikovány u pacientů s abnormálně nízkým počtem neutrofilů (méně než 0,75 × 109/l) nebo abnormálně nízkou hladinou hemoglobinu (méně než 75 g/l).

Retrovir je kontraindikován pro použití u novorozenců s hyperbilirubinémií vyžadující léčbu jinými metodami než fototerapií, stejně jako u novorozenců s hladinami transamináz vyššími než 5násobek horní hranice normy.

Vedlejší účinek

Nežádoucí účinky, které se objevují během léčby přípravkem Retrovir, jsou stejné u dětí i dospělých.

Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky patří anémie (může být nutná krevní transfuze), neutropenie a leukopenie. Tyto reakce se vyvíjejí častěji při použití vysokých dávek (1200-1500 mg denně) a u pacientů s pokročilým stádiem infekce HIV (zejména s nízkou rezervou kostní dřeně na začátku léčby) a u pacientů s počtem buněk CD4 nižším než 100/mm3. V tomto případě může být nutné snížit dávku nebo přerušit léčbu (viz bod „Upozornění“).

Neutropenie byla také častěji pozorována u pacientů se sníženými hladinami neutrofilů, hemoglobinu a vitaminu B12 v době zahájení léčby přípravkem Retrovir.

K posouzení frekvence výskytu nežádoucích účinků byly použity následující stupně: velmi často (≥ 1/10), často (≥ 1/100,

spolaspekty krvetvorby a lymfatický systém: často - anémie, neutropenie a leukopenie; méně časté – trombocytopenie a pancytopenie (s hypoplazií kostní dřeně); zřídka - skutečná aplazie erytrocytů; velmi zřídka - aplastická anémie.

Ze strany metabolismu a výživy: zřídka - laktátová acidóza při absenci hypoxémie, anorexie.

spolstrany centrální a periferně nervózní systémy: velmi často - bolest hlavy; často - závratě; zřídka - nespavost, parestézie, ospalost, snížená rychlost myšlení, křeče.

Duševní poruchy: zřídka - úzkost, deprese.

spolstrany kardiovaskulární systémy: zřídka - kardiomyopatie.

spolaspekty dýchacího systému a hrudních orgánů: zřídka - dušnost; zřídka - kašel.

spolstrany gastrointestinálního traktu: velmi často - nevolnost; často - zvracení, bolest břicha, průjem; zřídka - plynatost; zřídka - pankreatitida; pigmentace ústní sliznice, poruchy chuti, dyspepsie.

spolstrany jater a žlučových cest: často - zvýšená hladina bilirubinu a aktivita jaterních enzymů; zřídka - dysfunkce jater, jako je těžká hepatomegalie se steatózou.

spolstrany kůže a podkožního tuku: méně časté - vyrážka, svědění kůže; zřídka - pigmentace nehtů a kůže, kopřivka, zvýšené pocení.

spolstrany muskuloskeletálního systému: často - myalgie; zřídka - myopatie.

spolstrany močového systému: zřídka - časté močení.

spolstrany genitálií a mléčné žlázy: zřídka - gynekomastie.

Celkové a místní reakce: často - malátnost; méně časté - horečka, syndrom generalizované bolesti, astenie; zřídka - zimnice, bolest na hrudi, syndrom podobný chřipce.

Výsledky jak placebem kontrolovaných, tak otevřených klinických studií naznačují, že výskyt nauzey a dalších běžně hlášených nežádoucích účinků se během prvních několika týdnů užívání Retroviru neustále snižuje.

Nežádoucí účinky, které se objevují při použití přípravku Retrovir k prevenci přenosu infekce HIV z matky na plod

V placebem kontrolované klinické studii byly celkové nežádoucí klinické reakce a laboratorní abnormality pozorované u žen ve skupině s retrovirem a ve skupině s placebem podobné. Případy mírné a středně těžké anémie před porodem se však častěji vyskytovaly ve skupině žen užívajících zidovudin.

Ve stejné studii byly koncentrace hemoglobinu u dětí léčených přípravkem Retrovir pro tuto indikaci mírně nižší než ve skupině s placebem, ale nebyla nutná žádná krevní transfuze. Anémie ustoupila do 6 týdnů po vysazení přípravku Retrovir. Další nežádoucí klinické reakce a abnormality laboratorních testů pozorované ve skupině s retrovirem a ve skupině s placebem byly podobné. Údaje o možných dlouhodobých následcích expozice Retroviru as v děloha, a po narození chybí.

Při užívání zidovudinu byly hlášeny případy laktátové acidózy (někdy fatální), obvykle spojené s těžkou hepatomegalií a jaterní steatózou (viz bod „Upozornění“).

Léčba zidovudinem může být doprovázena úbytkem podkožního tuku, který je nejvíce patrný v obličeji, končetinách a hýždích. Pacienti užívající Retrovir by měli být pravidelně vyslýcháni a vyšetřováni na známky lipodystrofie. Pokud jsou takové příznaky zjištěny, léčba přípravkem Retrovir by měla být přerušena (viz bod „Bezpečnostní opatření“).

Během antiretrovirové terapie může dojít k nárůstu tělesné hmotnosti a zvýšení krevních lipidů a glukózy (viz část Upozornění),

Pacienti infikovaní HIV, kteří jsou v době zahájení kombinované antiretrovirové terapie (cART) těžce imunokompromitovaní, mohou vykazovat zánětlivou odpověď na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce (viz Upozornění).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, zejména u pacientů s prokázanými rizikovými faktory, jako je pokročilá infekce HIV nebo dlouhodobá cART. Výskyt této nežádoucí příhody není znám (viz bod „Bezpečnostní opatření“).

Předávkovat

Příznaky

Kromě hlášených nežádoucích účinků, jako je únava, bolest hlavy, zvracení a občasné hematologické poruchy, nebyly zjištěny žádné specifické příznaky nebo známky akutního předávkování zidovudinem. Byl hlášen případ požití neznámého množství zidovudinu s následnými koncentracemi léku v séru odpovídajícími předávkování více než 17 g; nebyly však pozorovány žádné krátkodobé klinické, biochemické a hematologické komplikace.

Léčba

Je nezbytné pečlivé sledování toxicity u pacientů (viz bod „Nežádoucí účinky“) a poskytnutí nezbytné podpůrné léčby.

Hemodialýza a peritoneální dialýza nejsou vysoce účinné při odstraňování zidovudinu z těla, ale zvyšují odstranění jeho metabolitu, zidovudinu 5'-glukuronidu.

Preventivní opatření

Ačkoli bylo prokázáno, že účinná virová suprese během antiretrovirové terapie významně snižuje riziko pohlavního přenosu HIV, nelze vyloučit zbytkové riziko přenosu. Opatření by měla být přijata v souladu s národními směrnicemi.

Retrovir nevyléčí infekci HIV nebo AIDS. U pacientů užívajících Retrovir nebo jakoukoli jinou antiretrovirovou léčbu se mohou rozvinout oportunní infekce a další komplikace infekce HIV.

Je třeba se vyhnout kombinovanému užívání rifampicinu nebo stavudinu se zidovudinem (viz bod „Interakce s jinými léky“).

Nežádoucí účinky z hematopoetického systému

U pacientů užívajících Retrovir se může objevit anémie (obvykle pozorovaná po 6 týdnech od zahájení léčby přípravkem Retrovir, ale někdy se může vyvinout dříve), neutropenie (obvykle se rozvíjející po 4 týdnech od zahájení léčby přípravkem Retrovir, ale někdy se objeví dříve), leukopenie (obvykle sekundární k neutropenii). . Tyto reakce se vyskytují častěji při užívání vysokých dávek léku (1200-1500 mg/den) a u pacientů se sníženou hematopoézou kostní dřeně před léčbou, zejména v pokročilých stádiích infekce HIV (viz bod „Nežádoucí účinky“).

Při užívání přípravku Retrovir je nutné pečlivě sledovat hematologické parametry. U pacientů s pokročilým klinickým obrazem infekce HIV se obvykle doporučuje monitorovat krevní testy alespoň jednou za 2 týdny během prvních 3 měsíců léčby a poté jednou měsíčně. S přihlédnutím k celkovému stavu pacienta mohou být krevní testy prováděny méně často, například v intervalech 1-3 měsíců.

Pokud se obsah hemoglobinu sníží na 75–90 g/l nebo počet neutrofilů klesne na 0,75–1,0 × 109/l, lze denní dávku přípravku Retrovir snižovat až do obnovení krevního obrazu; alternativně lze obnovení krevního obrazu dosáhnout krátkodobou (2-4 týdny) přestávkou v léčbě. Obnovení funkce kostní dřeně je obvykle pozorováno do 2 týdnů, poté lze Retrovir znovu předepsat ve snížené dávce. I přes snížení dávky Retroviru může těžká anémie vyžadovat krevní transfuze (viz bod „Kontraindikace“).

Laktátová acidóza

Při užívání zidovudinu byly hlášeny případy laktátové acidózy, obvykle spojené s hepatomegalií a jaterní steatózou. Časné příznaky (symptomatická hyperlaktatémie) zahrnují benigní gastrointestinální příznaky (nauzea, zvracení a bolest břicha), nespecifické nepohodlí, ztráta chuti k jídlu, ztráta hmotnosti, respirační příznaky (rychlé a/nebo hluboké dýchání) nebo neurologické příznaky (včetně motorické slabosti). .

Laktátová acidóza se vyznačuje vysokou mortalitou; může být spojena s pankreatitidou, selháním jater nebo ledvin.

Rozvoj laktátové acidózy byl pozorován zpravidla po jednom až dvou i více měsících léčby.

Zidovudin by měl být vysazen, pokud se objeví symptomatická hyperlaktatémie, metabolická acidóza/laktátová acidóza, progresivní hepatomegalie nebo rychle se zvyšující hladiny transamináz.

Zidovudin by měl být používán s opatrností u pacientů (zejména obézních žen) s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory pro onemocnění jater a jaterní steatózu (včetně některých léků a alkoholu). Samostatnou rizikovou skupinu mohou zahrnovat pacienti koinfikovaní virem hepatitidy C a užívající interferon alfa a ribavirin.

Pacienti s vysokým rizikem by měli být pečlivě sledováni.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleotidové a nukleosidové analogy mohou způsobit různé stupně poškození mitochondrií, které je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Mitochondriální dysfunkce byla hlášena u HIV-negativních novorozenců vystavených in utero a/nebo postnatálně nukleosidovým analogům; Tyto zprávy se týkaly především režimů obsahujících zidovudin. Hlavní nežádoucí účinky byly hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatémie, hyperlipasemie). Tyto nežádoucí účinky byly zpravidla dočasné. Vzácně byly také hlášeny opožděné neurologické poruchy (hypertenze, křeče, poruchy chování). V současné době není známo, zda jsou tyto nežádoucí účinky reverzibilní. Možnost takových reakcí by měla být zvážena u každého dítěte vystaveného in utero nukleosidovým nebo nukleotidovým analogům, u kterého se objeví závažné klinické projevy neznámé etiologie, zejména neurologické poškození. Tyto údaje nemění stávající doporučení pro antiretrovirovou léčbu během těhotenství k prevenci vertikálního přenosu HIV.

Lipoatrofie

Léčba zidovudinem může být doprovázena ztrátou podkožního tuku v důsledku mitochondriální toxicity. Výskyt a závažnost lipoatrofie souvisí s celkovou akumulovanou dávkou. Tento úbytek tuku, který je nejvíce patrný na obličeji, končetinách a hýždích, může být nevratný po přechodu na léčebný režim, který neobsahuje zidovudin. Během léčby zidovudinem a léky obsahujícími zidovudin (Combivir a Trizivir) by pacienti měli být pravidelně sledováni na známky lipoatrofie. Při podezření na rozvoj lipoatrofie je nutný přechod na alternativní léčbu.

Změny tělesné hmotnosti a metabolických parametrů

Během antiretrovirové terapie může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin krevních lipidů a glukózy. Tyto změny mohou být částečně způsobeny kontrolou onemocnění a volbou životního stylu. V některých případech existují důkazy, že zvýšení krevních lipidů je spojeno s léčbou, zatímco neexistují žádné významné důkazy o tom, že by zvýšení hmotnosti bylo spojeno se specifickou léčbou. Monitorování krevních lipidů a glukózy by mělo být prováděno v souladu s přijatými pokyny pro léčbu HIV. Poruchy metabolismu lipidů by měly být léčeny podle klinického obrazu.

Nemoc jater

Rychlost clearance zidovudinu u pacientů s mírnou poruchou funkce jater bez cirhózy je podobná jako u zdravých dobrovolníků, takže není nutná úprava dávky zidovudinu. U pacientů se středně těžkým až těžkým onemocněním jater není možné stanovit konkrétní doporučení pro dávkování kvůli pozorované velké variabilitě expozice zidovudinu, a proto se použití zidovudinu u těchto pacientů nedoporučuje.

U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, je zvýšené riziko rozvoje potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. Pokud spolu předepisujete antivirotika k léčbě hepatitidy B nebo C, podívejte se také na návod k jejich použití.

U pacientů s již existující jaterní dysfunkcí, včetně chronické aktivní hepatitidy, se během kombinované antiretrovirové terapie zvyšuje výskyt jaterní dysfunkce. Tito pacienti by měli být sledováni v souladu se standardní lékařskou praxí. Pokud se objeví známky zhoršení jaterního onemocnění, zvažte přerušení nebo přerušení léčby u těchto pacientů (viz Dávkování a způsob podání). Imunitní rekonstituční syndrom

U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může během zahájení cART dojít k exacerbaci zánětlivého procesu na pozadí asymptomatické oportunní infekce nebo jejích reziduálních účinků, což může způsobit vážné zhoršení stavu nebo zhoršení příznaků. Typicky byly takové reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení cART. Nejvýznamnějšími příklady jsou cytomegalovirová retinitida, generalizovaná a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie způsobená Pneumocystis (R.carinii). Jakékoli příznaky zánětu musí být okamžitě identifikovány a v případě potřeby zahájena léčba. Byly také hlášeny autoimunitní poruchy (např. případy Gravesovy choroby) sekundární k imunitní reaktivaci; načasování jejich nástupu je však variabilnější a může se objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Pacienti by měli být varováni před současným užíváním léků bez lékařského předpisu (viz bod „Interakce s jinými léky“).

Pacienti se vzácnými dědičnými stavy intolerance fruktózy by tento přípravek neměli užívat.

Použití u starších pacientů a u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater

Viz část „Způsob podání a dávkování“.

Osteonekróza

Přestože je etiologie osteonekrózy považována za multifaktoriální (včetně užívání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, přítomnosti závažné imunosuprese, zvýšeného indexu tělesné hmotnosti), případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s pokročilou infekcí HIV a/nebo dlouhodobě vozík. Pacienti by měli vyhledat lékařskou pomoc, pokud pociťují bolesti kloubů, bolesti, ztuhlost nebo potíže s pohybem.

Souběžná infekce HIV a virová hepatitida S

Interakce s jinými léky

Na základě omezených údajů vedlo společné podávání zidovudinu a rifampicinu ke snížení AUC zidovudinu o 48 % + 34 %. To může vést k částečné nebo úplné ztrátě účinnosti zidovudinu. Je třeba se vyhnout kombinovanému použití rifampicinu a zidovudinu (viz bod „Upozornění“).

Kombinace zidovudinu a stavudinu je antagonistická in vitro, proto je třeba se vyhnout kombinovanému klinickému použití těchto léků (viz bod „Upozornění“).

Probenecid zvyšuje AUC zidovudinu o 106 % (rozmezí 100 až 170 %). Pacienti užívající oba léky by měli být pečlivě sledováni z hlediska hematologické toxicity.

Maximální koncentrace zidovudinu (Cmax) se mírně zvyšuje (28 %) při současném užívání s lamivudinem, ale celková expozice (AUC) se nemění. Zidovudin nemá žádný vliv na farmakokinetiku lamivudinu.

Při současném užívání přípravku Retrovir s fenytoinem se jeho koncentrace v krevní plazmě snižuje, u jednoho pacienta však byla zaznamenána vysoká hladina. Při použití této kombinace by měly být monitorovány plazmatické koncentrace fenotoinu.

Atovaquone: zidovudin neovlivňuje farmakokinetické parametry atovachonu. Farmakokinetické údaje však naznačují, že atovachon zpomaluje transformaci zidovudinu na jeho glukuronidovaný metabolit (AUC zidovudinu se v ustáleném stavu zvýší o 33 % a maximální koncentrace glukuronidu se sníží o 19 %). Je nepravděpodobné, že by užívání zidovudinu v dávkách 500 nebo 600 mg/den po dobu tří týdnů současně s atovachonem k léčbě akutní pneumocystové pneumonie vedlo ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených se zvýšenými plazmatickými koncentracemi zidovudinu. Pokud je nutné dlouhodobější kombinované užívání těchto léků, doporučuje se pečlivé sledování klinického stavu pacienta.

Kyselina valproová, flukonazol nebo metadon, pokud se užívají současně se zidovudinem, zvyšují AUC zidovudinu s odpovídajícím snížením jeho clearance. Protože dostupné údaje jsou omezené, klinický význam těchto nálezů je nejasný; Pokud se však zidovudin užívá současně s kyselinou valproovou, flukonazolem nebo metadonem, pacienti by měli být pečlivě sledováni kvůli možným známkám toxicity zidovudinu. Při použití zidovudinu jako součásti léčebného režimu HIV bylo hlášeno zhoršení anémie vyvolané ribavirinem; přesný mechanismus tohoto jevu není jasný. Současné užívání ribavirinu a zidovudinu se nedoporučuje kvůli zvýšenému riziku anémie (viz bod „Upozornění“). Je třeba zvážit nahrazení zidovudinu jako součásti režimu cART u stávající anémie. To se zdá být zvláště důležité u pacientů s anémií vyvolanou zidovudinem v anamnéze.

Kombinace Retroviru, zejména v urgentní léčbě, s potenciálně nefrotoxickými a myelotoxickými léky (například pentamidin pro systémové použití, dapson, pyrimethamin, kotrimoxazol, amfotericin, flucytosin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin, doxorubicin) zvyšuje riziko rozvoje nežádoucích reakcí na zidovudin Pokud se taková kombinace jeví jako nezbytná, je třeba věnovat zvýšenou pozornost sledování renálních funkcí a hematologických parametrů; v případě potřeby se dávka léků sníží.

Omezené údaje získané z klinických studií neodhalily významné zvýšení rizika nežádoucích účinků zidovudinu při použití v kombinaci s kotrimoxazolem, pentamidinem ve formě aerosolu, pyrimethaminem a acyklovirem v profylaktických dávkách.

Při užívání tablet klarithromycinu je absorpce zidovudinu snížena. Tento účinek lze eliminovat odděleným podáváním zidovudinu a klarithromycinu v intervalu nejméně 2 hodin.

Vzhledem k absenci studií kompatibility by tento léčivý přípravek neměl být mísen s jinými léky.

Použití během těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecně platí, že při rozhodování o použití antiretrovirových léků k léčbě infekce HIV u těhotných žen a ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence je třeba vzít v úvahu údaje ze studií na zvířatech i údaje z klinických studií u těhotných žen. v úvahu. Bylo prokázáno, že použití zidovudinu u těhotných žen, stejně jako následná léčba u novorozenců, snižuje výskyt přenosu HIV z matky na dítě.

Existuje velké množství údajů o použití zidovudinu u těhotných žen (více než 3 000 ukončených těhotenství při užívání léku v prvním trimestru a více než 3 000 ukončených těhotenství při užívání léku ve druhém a třetím trimestru), což naznačuje absenci teratogenní toxicitě. Retrovir lze během těhotenství použít, pokud je to klinicky nutné. Na základě velkého množství získaných údajů lze dojít k závěru, že teratogenní účinky u člověka jsou nepravděpodobné.

Studie na zvířatech zjistila důkazy reprodukční toxicity spojené se zidovudinem. Účinná látka přípravku Retrovir může inhibovat replikaci buněčné DNA. Jedna studie na zvířatech prokázala, že zidovudin je transplacentární karcinogen. Klinický význam nálezů není jasný. Bylo prokázáno, že zidovudin u lidí prochází placentární bariérou.

Mitochondriální dysfunkce: In vitro a in vivo bylo prokázáno, že nukleotidy a nukleosidové analogy způsobují různé stupně poškození mitochondrií. Byly hlášeny případy mitochondriální dysfunkce u HIV-negativních novorozenců, jejichž matky užívaly nukleotidové analogy během těhotenství a perinatálního období (viz bod „Bezpečnostní opatření“).

Plodnost

Zidovudin neovlivňuje fertilitu samců a samic potkanů, kteří dostávají perorálně 450 mg/kg/den. Neexistují žádné údaje o účinku přípravku Retrovir na reprodukční funkci žen. U mužů užívání přípravku Retrovir neovlivňuje počet spermií, jejich morfologii a pohyblivost.

Laktace

Po podání jedné dávky 200 mg zidovudinu ženám infikovaným HIV byly v mateřském mléce a séru pozorovány podobné koncentrace léku. Ženy žijící s HIV by za žádných okolností neměly kojit, aby se zabránilo přenosu HIV.

Dopad na schopnost řídit auto/jiné mechanismy

Účinek přípravku Retrovir na schopnost řídit auto/obsluhovat stroje nebyl studován. Nežádoucí účinky na tyto schopnosti navíc nelze na základě farmakologických vlastností léku předvídat. Při rozhodování o schopnosti řídit auto/stroje je však třeba mít na paměti klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků přípravku Retrovir.

Formulář vydání

Perorální roztok 50 mg/5 ml.

Lahvička ze žlutého skla, uzavřená polyetylenovým uzávěrem, vybavená zařízením pro detekci neoprávněné manipulace. Jedna lahvička spolu s plastovou dávkovací stříkačkou, adaptérem a návodem k použití je umístěna v kartonové krabici.

Obdobídoba platnosti

2 roky. Po otevření lahvičky - 30 dní.

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.

Podmínky skladování

Při teplotě nepřesahující 30 °C.

Držte mimo dosah dětí.

Podmínky pro výdej z lékáren

Na lékařský předpis.

Výrobce

GlaxoSmithKline Inc., Kanada / GlaxoSmithKline Ink., Kanada

7333, Mississauga Road, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Kanada / 7333, Mississauga Road, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Kanada.

Pro více informací prosím kontaktujte

Zastoupení GlaxoSmithKline Export Limited LLC (Velká Británie) v Běloruské republice.

Minsk, sv. Voronyanskogo 7A, kancelář 400.

Tel.: + 375 17 213 20 16; fax + 375 17 213 18 66.

Třída nemocí

Klinická a farmakologická skupina

• Není uvedeno. Viz pokyny

Farmakologické působení

• Antivirový

Farmakologická skupina

• Léky k léčbě infekce HIV

Infuzní roztok Retrovir (Retrovir)

Pokyny pro lékařské použití léku

• Indikace pro použití
• Formulář vydání
• Farmakokinetika léčiva
• Kontraindikace pro použití
• Vedlejší efekty
• Návod k použití a dávkování
• Předávkovat
• Speciální návod k použití
• Podmínky skladování
• Datum minimální trvanlivosti

Indikace pro použití

Léčba infekce HIV jako součást kombinované antiretrovirové terapie u dětí a dospělých; snížení frekvence transplacentárního přenosu HIV z matky na plod.

Formulář vydání

infuzní roztok 200 mg/20 ml; lahvička (lahev) 20 ml, krabička (krabička) 5;

Farmakokinetika

Průměrný T1/2, průměrná celková clearance a distribuční objem jsou 1,1 hodiny, 27,1 ml/min/kg a 1,6 l/kg, v uvedeném pořadí. Renální clearance zidovudinu je mnohem vyšší než clearance kreatininu, což ukazuje na jeho preferenční eliminaci tubulární sekrecí. Zidovudin 5′-glukuronid je hlavním metabolitem, který se stanovuje jak v plazmě, tak v moči a představuje přibližně 50–80 % dávky léku, která se vylučuje ledvinami. Při intravenózním podání léku se tvoří metabolit 3′ amino? 3′-deoxytidymin.

U dětí starších 5–6 měsíců jsou farmakokinetické parametry podobné jako u dospělých. Při perorálním podání se dobře vstřebává ze střeva, biologická dostupnost je 60–74 % (v průměru 65 %). Po perorálním podání roztoku Retrovir v dávce 120 mg/m2 tělesného povrchu a 180 mg/m2 je průměrná rovnovážná maximální koncentrace 4,45 a 7,7 μM (nebo 1,19 a 2,06 μg/ml). Po intravenózní infuzi v dávce 80 mg/m2, 120 mg/m2 a 160 mg/m2 je to 1,46, 2,26 a 2,96 mcg/ml. Průměrná T1/2 je 1,5 hodiny a celková clearance 30,9 ml/min/kg. Hlavním metabolitem je 5′-glukuronid. Po intravenózním podání se 29 % dávky léku vyloučí v nezměněné podobě močí a 45 % dávky se vyloučí jako glukuronid. U novorozenců mladších 14 dnů dochází ke snížení biologické dostupnosti, snížení clearance a prodloužení T1/2.

2–4 hodiny po perorálním podání u dospělých nedochází ke glukuronidaci zidovudinu s následným zvýšením jeho průměrného poměru koncentrací zidovudinu v mozkomíšním moku a v plazmě je 0,5 a u dětí po 0,5–4 hodinách je to 0,52–0,85 . U těhotných žen nejsou žádné známky akumulace zidovudinu a jeho farmakokinetika je podobná jako u netěhotných žen. Zidovudin prochází placentou a je detekován v plodové vodě a krvi plodu. Plazmatická koncentrace zidovudinu u dětí při narození je stejná jako u matek při porodu, nachází se ve spermatu a mateřském mléce (po jednorázové dávce 200 mg odpovídá průměrná koncentrace v mléce koncentraci v séru). Vazba léčiva na plazmatické proteiny je 34–38 %.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je plazmatická koncentrace zidovudinu zvýšena o 50 % ve srovnání s jeho koncentrací u pacientů bez poškození ledvin. Systémová expozice léku (definovaná jako plocha pod křivkou koncentrace-čas) byla zvýšena o 100 %; T1/2 je výrazně narušena. Při selhání ledvin je pozorována významná akumulace hlavního glukuronidového metabolitu, ale nejsou pozorovány žádné známky toxicity. Hemo- a peritoneální dialýza neovlivňuje eliminaci zidovudinu, zatímco vylučování glukuronidu je zvýšeno.

V případě selhání jater může být pozorována akumulace zidovudinu v důsledku snížené glukuronidace (vyžaduje úpravu dávky).

Použití během těhotenství

Před 14. týdnem těhotenství je použití možné pouze v případě, že očekávaný účinek terapie převyšuje potenciální riziko pro plod. Během léčby je třeba přerušit kojení.

Kontraindikace pro použití

Hypersenzitivita na složky léčiva, neutropenie (počet neutrofilů nižší než 0,75 109/l); snížený obsah hemoglobinu (méně než 75 g/l nebo 4,65 mmol/l), věk dětí (do 3 měsíců).

S opatrností: inhibice hematopoézy kostní dřeně, nedostatek vitaminu B12 a kyseliny listové, selhání jater.

Vedlejší efekty

Z hematopoetického systému: >1/100-<1/10 - анемия, нейтропения, лейкопения;

>1/1000-<1/100 - тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга); <1/10000 - апластическая анемия.

Z metabolické stránky: >1/10000–1/1000 - laktátová acidóza při absenci hypoxémie a anorexie.

Z centrálního a periferního nervového systému: >1/10 - bolest hlavy; >1/100-<1/10 - головокружение; >1/10000-<1/1000 - бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги, тревога, депрессия.

Z kardiovaskulárního systému: >1/10000-<1/1000 - кардиомиопатия.

Z dýchacího systému: >1/1000-<1/100 - одышка; >1/10000-<1/1000 - кашель.

Z gastrointestinálního traktu: >1/10 - nevolnost; >1/100-<1/10 - рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; >1/1000-<1/100 - метеоризм; >1/10000-<1/1000 - пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Z hepatobiliárního systému: >1/100-<1/10 - повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; >1/10000-<1/1000 - выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Z kůže a jejích příloh: >1/1000-<1/100 - кожная сыпь (кроме крапивницы), кожный зуд; >1/10000-<1/1000 - пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Z muskuloskeletálního systému: >1/100-<1/10 - миалгия; >1/100-<1/100 - миопатия.

Z močového systému: >1/10000-<1/1000 - учащенное мочеиспускание.

Z endokrinního systému: >1/10000-<1/1000 - гинекомастия.

Ostatní: >1/100-<1/10 - недомогание; >1/1000-<1/100 - лихорадка, болевой синдром различной локализации, астения; >1/10000-<1/1000 - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Při intravenózním podávání po dobu 2–12 týdnů jsou nejčastějšími výskyty: anémie, leukopenie, neutropenie.

Při prevenci přenosu infekce HIV z matky na plod u dětí je pozorován pokles hladiny hemoglobinu. Anémie mizí 6 týdnů po ukončení terapie.

Návod k použití a dávkování

IV (infuzní roztok), pomalou infuzí ve zředěné formě po dobu 1 hod. Roztok se podává pouze do doby, než jsou pacienti schopni užívat lék perorálně.

Chov

Roztok pro intravenózní infuzi musí být před podáním naředěn. Potřebná dávka (viz níže) roztoku se přidá k 5% roztoku glukózy pro intravenózní podání a smíchá se s ním tak, aby konečná koncentrace zidovudinu byla 2 mg/ml nebo 4 mg/ml. Takové roztoky zůstávají stabilní po dobu 48 hodin při 5 °C a 25 °C.

Vzhledem k tomu, že roztok Retroviru neobsahuje žádné antimikrobiální konzervační činidlo, mělo by být ředění provedeno za podmínek úplné asepse, bezprostředně před podáním; nepoužitá část roztoku v lahvičce by měla být zničena. Pokud se roztok zakalí, měl by být vyhozen.

Dospělí a děti starší 12 let – 1–2 mg/kg každé 4 hodiny Tato dávka s intravenózním podáním Retroviru poskytuje stejnou expozici léku jako dávka zidovudinu 1,5 mg/kg nebo 3 mg/kg každé 4 hodiny ( 600 nebo 1200 mg/den u pacientů s hmotností 70 kg) při perorálním podání. Účinnost nižší dávky při léčbě nebo prevenci neurologických komplikací a malignit spojených s HIV není známa.

Děti od 3 měsíců do 12 let. Informace o použití přípravku Retrovir pro intravenózní infuzi u dětí jsou nedostatečné. Lék byl předepisován v různých dávkách od 80 do 160 mg/m2 každých 6 hodin (320–640 mg/m2/den). Dávky léku mezi 240–320 mg/m2 za den ve 3–4 dílčích dávkách jsou srovnatelné s dávkami od 360 mg/m2 do 480 mg/m2 za den ve 3–4 perorálních dávkách, ale jejich účinnost není v současnosti založeno.

Prevence přenosu infekce HIV z matky na plod. Těhotným ženám, počínaje 14. týdnem těhotenství až do začátku porodu, se doporučuje předepisovat Retrovir perorálně. Během porodu se Retrovir podává IV v dávce 2 mg/kg jako infuze po dobu 1 hodiny a poté jako kontinuální infuze v dávce 1 mg/kg/hodinu, dokud se neuzavře pupeční šňůra.

Retrovir se podává perorálně novorozencům od prvních 12 hodin po narození do 6 týdnů. Pokud perorální podání není možné, podávejte IV v dávce 1,5 mg/kg jako infuzi po dobu 30 minut každých 6 hodin.

U těžkého selhání ledvin se doporučuje dávka 1 mg/kg 3–4krát denně intravenózně. Tato dávka odpovídá denní dávce 300–400 mg perorálního zidovudinu doporučené pro tuto kategorii pacientů. V závislosti na odpovědi periferní krve a klinickém účinku může být nutná další úprava dávky. U pacientů s terminálním onemocněním ledvin na hemodialýze nebo peritoneální dialýze se doporučuje dávka zidovudinu 100 mg každých 6 až 8 hodin.

Předávkovat

Příznaky: únava, bolest hlavy, zvracení, změny krevního obrazu (velmi vzácné).

Léčba: symptomatická terapie. Hemo- a peritoneální dialýza jsou neúčinné pro odstranění zidovudinu z těla, ale zvyšují vylučování jeho metabolitu, glukuronidu.

Interakce s jinými léky

Lamivudin mírně zvyšuje Cmax zidovudinu (o 28 %), ale nemění AUC. Zidovudin nemá žádný vliv na farmakokinetiku lamivudinu. Probenecid snižuje glukuronidaci a zvyšuje T1/2 a AUC zidovudinu. Renální vylučování glukuronidu a zidovudinu je v přítomnosti probenecidu sníženo.

Ribavirin je antagonista zidovudinu (jejich kombinaci je třeba se vyhnout).

Kombinace s rifampicinem vede ke snížení AUC zidovudinu o 48±34 % (klinický význam této změny není znám).

Zidovudin inhibuje intracelulární fosforylaci stavudinu; snižuje koncentraci fenytoinu v krvi (při současném podávání je nutné sledování hladiny fenytoinu v plazmě).

Paracetamol, aspirin, kodein, morfin, indomethacin, ketoprofen, naproxen, oxazepam, lorazepam, cimetidin, klofibrát, dapson, isoprinosin mohou interferovat s metabolismem zidovudinu (kompetitivně inhibují glukuronidaci nebo potlačují mikrosomální metabolismus v játrech). K takovým kombinacím je třeba přistupovat opatrně.

Kombinace Retroviru s nefrotoxickými nebo myelotoxickými léky (zejména v neodkladné péči) - pentamidin, dapson, pyrimethamin, kotrimoxazol, amfotericin, flucytosin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin, doxorubicin - zvyšuje riziko nežádoucích účinků Retroviru (monitorování funkce ledvin, krevní obraz a v případě potřeby snížení dávky).

Radiační terapie zvyšuje myelosupresivní účinek zidovudinu.

Opatření pro použití

V případě selhání jater v případě potřeby upravte dávku a/nebo prodlužte interval mezi dávkami.

Při poklesu hladiny hemoglobinu na 75–90 g/l (4,65–5,59 mmol/l) nebo poklesu počtu leukocytů na 0,75–1 109/l změňte dávkování léku nebo jej vysaďte.

Zvláštní pozornost je třeba věnovat léčbě starších pacientů (je třeba vzít v úvahu pokles renálních funkcí související s věkem a změny parametrů periferní krve).

Speciální návod k použití

Infuzní roztok nelze podávat intramuskulárně.

Je nutné poučit pacienta o nebezpečí současného užívání volně prodejných léků s Retrovirem a že použití Retroviru nezabrání infekci HIV pohlavním stykem nebo kontaminovanou krví. Musí být přijata příslušná bezpečnostní opatření.

Retrovir neléčí infekci HIV, u pacientů zůstává riziko rozvoje plně rozvinutého onemocnění s imunosupresí a výskytem oportunních infekcí a maligních novotvarů. U AIDS Retrovir snižuje riziko rozvoje oportunních infekcí, ale nesnižuje riziko rozvoje lymfomů.

Těhotné ženy podstupující prevenci přenosu HIV na plod by měly být informovány o riziku infekce plodu i přes terapii.

U pacientů s pokročilým klinickým obrazem se může objevit anémie (obvykle pozorovaná 6 týdnů po zahájení užívání Retroviru, ale někdy se může vyvinout dříve), neutropenie (obvykle se rozvine 4 týdny po zahájení léčby přípravkem Retrovir, ale někdy se objeví dříve), leukopenie HIV infekce, užívající Retrovir, zejména ve vysokých dávkách (1200–1500 mg/den), a před léčbou mají sníženou hematopoézu kostní dřeně.

Během léčby přípravkem Retrovir u pacientů s pokročilým klinickým obrazem infekce HIV je nutné monitorovat krevní testy alespoň jednou za 2 týdny během prvních 3 měsíců léčby a poté jednou měsíčně. V časném stadiu AIDS (kdy je krvetvorba kostní dřeně ještě v normálních mezích) se nežádoucí reakce z krve rozvinou jen zřídka, proto se krevní testy provádějí méně často, jednou za 1–3 měsíce (v závislosti na celkovém stavu pacienta) .

Pokud se obsah hemoglobinu sníží na 75–90 g/l (4,65–5,59 mmol/l), počet neutrofilů se sníží na 0,75–1,0 109/l, je třeba denní dávku Retroviru snižovat, dokud se krevní obraz neupraví, nebo je nutné Retrovir přerušit na 2–4 ​​týdny. dokud se krevní obraz neobnoví. Obvykle se krevní obraz vrátí k normálu po 2 týdnech, poté by měl být Retrovir ve snížené dávce znovu předepsán. U dětí s těžkou anémií může být nutná krevní transfuze (i přes snížení dávky přípravku Retrovir).

Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou mohou být fatální, a to jak při mono- i multikomponentní léčbě přípravkem Retrovir. Riziko vzniku těchto komplikací se u žen zvyšuje. Ve všech případech klinických nebo laboratorních příznaků laktátové acidózy nebo toxického poškození jater by měla být léčba přípravkem Retrovir přerušena.

Při rozhodování, zda řídit auto, byste měli vzít v úvahu pravděpodobnost vzniku takových nežádoucích reakcí, jako jsou závratě, ospalost, letargie a křeče.

Užívání léku k prevenci přenosu HIV z matky na plod pomáhá snížit frekvenci přenosu HIV z matky na plod. Dlouhodobé důsledky této profylaxe nejsou známy. Možnost karcinogenního účinku nelze zcela vyloučit. Těhotné ženy by o tom měly být informovány.

Podmínky skladování

Seznam B.: Při teplotě nepřesahující 30 °C.

Datum minimální trvanlivosti

ATX klasifikace:

J Antimikrobiální látky pro systémové použití

J05 Antivirová léčiva pro systémové použití

J05A Přímo působící antivirotika

J05AF Nukleosidy - inhibitory reverzní transkriptázy

Retrovirový roztok(Solutio Retrovir)

mezinárodní a chemický název: zidovudin; 3-azido-3-deoxythymidin;

Základní fyzikální a chemické vlastnosti: bezbarvý, průhledný nebo světle žlutý roztok, prakticky bez viditelných nečistot;

Sloučenina 1 ml roztoku obsahuje zidovudinum 10 mg;

další komponenty: koncentrovaná kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný, voda na injekci.

Uvolňovací forma léčivého přípravku. Roztok pro intravenózní infuzi.

Farmakoterapeutická skupina. Přímo působící antivirotika. ATC kód J05A F01.

Působení léku.

Farmakodynamika.

Zidovudin je antivirotikum účinné proti retrovirům, včetně viru lidské imunodeficience (HIV).

Jakmile je léčivo v buňce, prochází řadou sekvenčních transformací, které jsou katalyzovány buněčnými enzymy. V poslední fázi se tvoří zidovudintrifosfát, který blokuje syntézu virové DNA v důsledku kompetitivních interakcí s HIV reverzní transkriptázou.

Výzkum in vitro ukazují, že trojkombinace nukleosidových analogů nebo dvou nukleosidových analogů s inhibitorem proteázy je účinnější při inhibici cytopatických účinků indukovaných HIV než jeden lék nebo kombinace dvou léků.

Farmakokinetika.

Při intravenózním podání je průměrný poločas 1,1 hodiny, průměrná celková clearance je 27,1 ml/min/kg, distribuční objem je 1,61/kg. Clearance zidovudinu významně převyšuje clearance kreatininu, což je důkazem, že tubulární sekrece je základním mechanismem eliminace. Zidovudin prochází placentou a nachází se v plodové vodě a krvi plodu. Vazba na plazmatické proteiny je relativně nízká (34 – 38 %).

Indikace pro použití. Retrovir pro intravenózní infuzi je indikován ke krátkodobé léčbě závažných projevů infekce HIV u pacientů, kteří nemohou užívat perorální formy léku.

Retrovir se také předepisuje k léčbě HIV pozitivních těhotných žen (těhotenství delší než 14 týdnů) a také novorozenců, protože bylo prokázáno, že Retrovir snižuje riziko transplacentárního přenosu HIV.

Způsob použití a dávkování.

Léčbu retrovirem by měl zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.

Retrovir pro intravenózní infuzi by měl být podáván pomalou intravenózní infuzí naředěného roztoku po dobu nejméně jedné hodiny.

Retrovir pro intravenózní infuzi nelze podávat vnitřně.

Zředěný: roztok se připravuje asepticky těsně před použitím.

Použití u dospělých a dospívajících starších 12 let: 1-2 mg zidovudinu/kg tělesné hmotnosti každé 4 hodiny. Účinnost nižších dávek pro léčbu a prevenci neurologických poruch spojených s infekcí HIV není známa.

Retrovir je předepisován pro intravenózní infuzi pouze do doby, kdy lze přípravek Retrovir používat k perorálnímu podání (tablety nebo perorální roztok).

3 měsíce - 12 let: Informace o použití přípravku Retrovir k intravenóznímu podání u dětí jsou omezené. Byly použity dávky v rozmezí od 80 do 160 mg/m2 tělesného povrchu každých 6 hodin (320–640 mg/m2 za den).

Děti do 3 měsíců věku: Omezené dostupné údaje znemožňují doporučit konkrétní dávkování pro tuto věkovou skupinu.

Upozornění na přenos matky a plodu:

Bylo zjištěno, že následující dávkovací režim přípravku Retrovir je účinný:

Doporučená dávka pro těhotné ženy (více než 14 týdnů těhotenství) je 500 mg/den perorálně (100 mg 5krát denně), dokud nezačne porod. Během porodu se Retrovir předepisuje intravenózně v dávce 2 mg/kg tělesné hmotnosti po dobu 1 hodiny, po níž následuje intravenózní infuze v dávce 1 mg/kg/hod. až do překročení pupeční šňůry.

Novorozencům se Retrovir předepisuje v dávce 2 mg/kg tělesné hmotnosti perorálně každých 6 hodin, počínaje prvních 12 hodin po narození až do 6. týdne věku. Novorozencům, kterým nelze podat lék per os, se Retrovir předepisuje intravenózně v dávce 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti po dobu 30 minut každých 6 hodin.

Selhání ledvin

U pacientů se závažným selháním ledvin by byla adekvátní dávka

1 mg/kg IV 3-4krát denně (odpovídá perorální dávce 300-400 mg pro tuto skupinu pacientů). Další úpravy dávky mohou být nutné na základě hematologických parametrů nebo klinické odpovědi na léčbu.

Hemodialýza a peritoneální dialýza nemají významný vliv na vylučování zidovudinu, ale zvyšují vylučování glukuronidu zidovudinu. U pacientů s terminálním onemocněním ledvin, kteří jsou na hemodialýze nebo peritoneální dialýze, je doporučená dávka 100 mg každých 6 nebo 8 hodin.

Selhání jater

U pacientů s jaterní cirhózou je pozorována akumulace zidovudinu se snižujícím se stupněm glukuronidace. Úprava dávky může být nezbytná, ale z vyšetření nelze vyvodit jednoznačná doporučení pro nedostatečnost těchto údajů. Pokud nejsou plazmatické hladiny zidovudinu monitorovány, sledujte příznaky intolerance a upravte dávku nebo prodlužte interval mezi dávkami.

Úprava dávky u pacientů s hematologickými nežádoucími účinky

U pacientů, u kterých hladina hemoglobinu klesá v rozmezí od 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) do 9 g/dl (5,59 mmol/l) nebo počet neutrofilů - v rozmezí od 0,75 x 10 9 /l do 1,0 x 10 9 /l, může být nezbytné snížení dávky nebo přerušení léčby přípravkem Retrovir.

Starší pacienti

Farmakokinetika zidovudinu u pacientů starších 65 let nebyla studována, takže neexistují žádné zvláštní údaje. Tato skupina pacientů však vyžaduje zvláštní pozornost, protože funkce ledvin se s věkem zhoršuje a mění se hematologické parametry. Doporučuje se vhodné sledování před a během užívání přípravku Retrovir.

Vedlejší účinek.

Povaha nežádoucích účinků u dětí a dospělých je podobná.

Při léčbě přípravkem Retrovir jsou pozorovány nežádoucí účinky, které mohou být i projevy základního onemocnění v kombinaci s jinými léky užívanými k jeho léčbě. Vztah mezi těmito účinky a užíváním Retroviru je proto obtížné posoudit, zejména v komplikovaných případech charakteristických pro pokročilé stadium onemocnění HIV. Bylo by odůvodněné snížit dávku nebo přerušit léčbu přípravkem Retrovir k léčbě nežádoucích účinků.

Ke stanovení frekvence nežádoucích účinků se používá následující klasifikace: velmi často ³1/10, často ³1/100 a<1/10, не часто ³1/1000 и <1/100, редко ³1/10, 000 и <1/1000, очень редко<1/10, 000.

Nežádoucí účinky z krve a lymfatického systému:

Anémie (která může vyžadovat krevní transfuze), neutropenie a leukopenie. K tomu dochází častěji při vyšších dávkách (1200–1500 mg/den) a u pacientů s pokročilou infekcí HIV (zejména u pacientů s nízkou rezervou kostní dřeně před léčbou), včetně pacientů s počtem buněk CD4 nižším než 100/mm3. V tomto případě může být nezbytné snížení dávky nebo přerušení léčby zidovudinem. Neutropenie se vyskytuje častěji u pacientů, kteří mají na začátku léčby přípravkem Retrovir snížené hladiny neutrofilů, hemoglobinu a vitaminu B 12 v plazmě.

Méně časté: trombocytopenie a pancytopenie s hypoplazií kostní dřeně. Vzácné: pravá aplazie erytrocytů.

Metabolické reakce a reakce. související s jídlem:

Vzácně: laktátová acidóza bez hypoxémie, nechutenství.

Psychiatrické reakce:

Vzácné: úzkost a deprese.

Neurologické reakce:

Velmi časté: bolest hlavy.

Časté: závratě.

Vzácně: nespavost, parestézie, ospalost, ztráta duševní ostrosti, křeče.

Kardiovaskulární reakce:

Respirační, hrudní a mediastinum:

Méně časté: dušnost.

Zřídka: kašel.

Gastroenterologické:

Velmi časté: nevolnost.

Časté: zvracení, bolest břicha a průjem.

Ne často: plynatost.

Vzácně: pigmentace ústní sliznice, poruchy chuti a dyspepsie. Pankreatitida.

Hepatobiliární:

Časté: zvýšené hladiny jaterních enzymů a bilirubinu.

Vzácné: jaterní dysfunkce, jako je těžká hepatomegalie se steatózou.

Kůže a podkožní tkáně:

Méně časté: vyrážka a svědění.

Vzácně: pigmentace nehtů a kůže, pocení.

Muskuloskeletální:

Často: myalgie.

Méně časté: myopatie.

Plíce a močový systém:

Vzácné: časté močení.

Reprodukční systém a mléčné žlázy:

Vzácné: gynekomastie.

Celkové reakce a reakce v místě vpichu:

Často: malátnost.

Méně časté: horečka, generalizovaná bolest a astenie.

Vzácně: zimnice, bolest na hrudi, syndrom podobný chřipce.

Údaje o použití přípravku Retrovir k intravenóznímu podávání po dobu delší než 2 týdny jsou omezené, ale někteří pacienti dostávali léčbu po dobu 2 týdnů. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly anémie, neutropenie a leukopenie. Lokální reakce se nevyskytovaly často

Podle klinických studií užívajících perorální přípravek Retrovir se výskyt nevolnosti a dalších nežádoucích účinků, které jsou časté, po prvních týdnech léčby přípravkem Retrovir v průběhu času trvale snižuje.

Nežádoucí účinky při prevenci přenosu z matky na plod:

V placebem kontrolované studii byl Retrovir v doporučených dávkách dobře snášen těhotnými ženami. Výskyt nežádoucích účinků byl stejný jako ve skupině s placebem.

Podle téže studie byly hladiny hemoglobinu u kojenců léčených přípravkem Retrovir mírně nižší než ve skupině s placebem, ale krevní transfuze nebyla nutná. Anémie ustoupila 6 týdnů po ukončení léčby Retrovirem. Další nežádoucí účinky a změny v laboratorních údajích byly podobné ve skupině s placebem a ve skupině léčené přípravkem Retrovir. Dlouhodobé účinky léku na plod a kojence nejsou známy.

Zvláštní upozornění.

Pacienti by měli být varováni před současným nezávislým užíváním jiných léků.

Pacienti by měli být upozorněni, že léčba nemůže zabránit přenosu HIV na jiné osoby pohlavním stykem nebo vystavením kontaminované krvi. Proto je nutné používat vhodná bezpečnostní opatření.

Retrovir neléčí infekci HIV a pacient zůstává v riziku rozvoje onemocnění spojených s potlačením imunity, včetně oportunních infekcí a novotvarů. I když bylo zjištěno, že riziko rozvoje oportunních infekcí je sníženo, nejsou k dispozici dostatečné údaje o vývoji nádorů, včetně lymfomů. Podle údajů o léčbě pacientů v pokročilém stádiu onemocnění HIV je u nich riziko vzniku lymfomu stejné jako u pacientů, kteří nebyli léčeni přípravkem Retrovir. U pacientů s onemocněním HIV v časném stadiu během dlouhodobé léčby přípravkem Retrovir není riziko rozvoje lymfomu známo.

Těhotné ženy, které zvažují léčbu přípravkem Retrovir za účelem prevence přenosu HIV na dítě, by si měly být vědomy toho, že v některých případech může k přenosu HIV i přes léčbu dojít.

Hematologické nežádoucí účinky

U pacientů s pokročilým stadiem onemocnění HIV lze během léčby Retrovirem očekávat rozvoj anémie (obvykle nejdříve 6 týdnů od zahájení léčby, ale zřídka se objeví dříve), neutropenie (obvykle nejdříve 4 týdny po zahájení léčby zahájení léčby, ale někdy dříve) a leukopenie (která je sekundární). K tomu dochází častěji při vysokých dávkách (1200–1500 mg/den) a u pacientů s nízkou rezervou kostní dřeně před léčbou, zejména u pokročilého onemocnění HIV.

Je třeba pečlivě sledovat hematologické parametry. Pokud je přípravek Retrovir podáván intravenózně, měly by být krevní testy prováděny alespoň jednou týdně.

Když hladina hemoglobinu klesne ze 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) na 9 g/dl (5,59 mmol/l) nebo se počet neutrofilů pohybuje v rozmezí od 0,75 x 10 9 / l do 1,0 x 10 9 /l, může být nutné snížit dávku, dokud se neobjeví známky regenerace kostní dřeně; Dalším způsobem, jak urychlit rekonvalescenci, je krátká (2 - 4 týdny) přestávka v léčbě přípravkem Retrovir. K regeneraci kostní dřeně obvykle dochází do 2 týdnů, poté lze léčbu přípravkem Retrovir znovu zahájit ve snížených dávkách. Údaje o použití intravenózního Retroviru po dobu delší než 2 týdny jsou omezené. V případě významné anémie snížení dávky přípravku Retrovir nevylučuje potřebu krevních transfuzí.

Laktátová acidóza/těžká hepatomegalie se steatózou

Při léčbě HIV infekce samotnými antiretrovirovými nukleosidovými analogy nebo v kombinaci, včetně zidovudinu, byly pozorovány případy laktátové acidózy a těžké hepatomegalie se steatózou, včetně úmrtí. Většina těchto případů byla pozorována u žen. Lék by měl být předepisován s opatrností každému pacientovi, zejména však pacientům s rizikovými faktory pro rozvoj jaterního onemocnění. Pokud se objeví klinické nebo laboratorní příznaky laktátové acidózy nebo hepatotoxicity, léčba přípravkem Retrovir by měla být přerušena.

Kontraindikace. Přecitlivělost na zidovudin nebo jiné složky léčiva.

Retrovir je kontraindikován u pacientů s abnormálně nízkým počtem neutrofilů (méně než 0,75 x 109/l) nebo abnormálně nízkou hladinou hemoglobinu (méně než 7,5 g/dl nebo 4,65 mmol/l).

Interakce s jinými léky. Zidovudin je eliminován hlavně konjugací v játrech na neaktivní glukuronidový metabolit. Léčivé látky, které jsou také eliminovány jaterním metabolismem, zejména glukuronidací, mohou potenciálně zpomalit metabolismus zidovudinu. Níže popsané interakce nejsou vyčerpávající, ale představují třídy léků, které je třeba při předepisování používat opatrně.

lamivudin: mírné zvýšení C max (28 %) zidovudinu je pozorováno při současném užívání s lamivudinem, ale celková koncentrace (AUC) se významně nemění. Zidovudin neovlivňuje farmakokinetiku lamivudinu.

fenytoin: Nízké hladiny fenytoinu byly hlášeny v krvi některých pacientů užívajících Retrovir, ačkoli u jednoho pacienta byly zjištěny vysoké hladiny. Tyto údaje naznačují, že hladiny fenytoinu by měly být pečlivě sledovány, pokud se oba léky užívají současně.

Probenicid: Na základě omezených údajů zvyšuje probenecid střední poločas a plochu pod křivkou koncentrace/čas zidovudinu snížením glukuronidace. Renální vylučování glukuronidu (pravděpodobně samotného zidovudinu) je v přítomnosti probenecidu sníženo.

Ribavirin: Nukleosidový analog ribavirin je antagonistou antivirové aktivity zidovudinu in vitro, proto je třeba se vyhnout jejich současnému podávání.

rifampicin: Omezené údaje naznačují, že současné užívání zidovudinu a rifampicinu snižuje AUC zidovudinu o 48 % ± 34 %, ale klinický význam tohoto jevu není znám.

Stavudin: Zidovudin může inhibovat intracelulární fosforylaci stavudinu, pokud jsou oba léky podávány současně. Proto se nedoporučuje kombinovat stavudin se zidovudinem.

Další interakce: další léčivé látky, včetně aspirinu, kodeinu, morfinu, metadonu, indometacinu, ketoprofenu, naproxenu, oxazepamu, lorazepamu, cimetidinu, klofibrátu, dapsonu a isoprinosinu (seznam není omezen na tyto léky), mohou ovlivnit metabolismus zidovudinu prostřednictvím kompetitivní inhibice glukuronidace nebo přímé inhibice jaterního mikrozomálního metabolismu. Proto musíte mít na paměti možnost interakcí při předepisování těchto léků, zejména pro chronickou léčbu, v kombinaci s Retrovirem.

Současné užívání, většinou v akutních případech, s potenciálně nefrotoxickými nebo myelosupresivními léky (například systémový pentamidin, dapson, pyrimethamin, kotrimoxazol, amfotericin, flucytosin, ganciklovir, interferon, vinblastin a doxorubicin) může také zvýšit riziko nežádoucích účinků Retrovir. Pokud je nutné současné užívání těchto léků, pečlivě sledujte renální funkce a hematologické parametry a v případě potřeby snižte dávku jednoho nebo více léků.

Protože někteří pacienti užívající Retrovir mohou trpět oportunními infekcemi, může být vhodné profylaktické podávání antimikrobiálních látek. Taková profylaxe může zahrnovat kotrimoxazol, aerosolizovaný pentamidin, pyrimethamin a acyklovir. Omezení z klinických studií naznačují, že při současném použití s ​​těmito léky nedochází ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků na Retrovir.

Předávkovat.

Existují zkušenosti s použitím vysokých dávek 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti intravenózního Retroviru každé 4 hodiny po dobu 4 týdnů u 5 pacientů. Jeden pacient měl pocit úzkosti a 4 pacienti nezaznamenali žádné nežádoucí účinky.

Neexistují žádné specifické příznaky nebo známky akutního předávkování zidovudinem, kromě těch, které jsou uvedeny v části nežádoucí účinky (únava, bolest hlavy, zvracení, ojedinělé případy hematologických změn). Po pacientem hlášené konzumaci neznámého množství zidovudinu byly hladiny zidovudinu v krvi více než 16krát vyšší než normální terapeutické hladiny, ale nebyly pozorovány žádné klinické, biochemické nebo hematologické následky.

V případě předávkování je nutné pacienta pečlivě vyšetřit, zjistit známky intoxikace a předepsat vhodnou podpůrnou terapii.

Hemodialýza a peritoneální dialýza mají omezený účinek na eliminaci zidovudinu, ale urychlují eliminaci jeho glukuronidového metabolitu.

Vlastnosti použití.

Těhotenství

Bylo zjištěno, že zidovudin u lidí prochází placentou. Podle omezených údajů o použití přípravku Retrovir během těhotenství by měl být přípravek Retrovir používán před 14. týdnem těhotenství pouze tehdy, pokud potenciální přínos pro matku převáží možné riziko pro plod.

Přenos z matky na plod

Ve studii ACTG076 vedlo použití Retroviru u těhotných žen ve 14. týdnu těhotenství a následná léčba jejich novorozenců k významnému snížení přenosu HIV z matky na plod (23 % ve skupině s placebem ve srovnání s 8 % ve skupině skupina léčená retrovirem). Perorální léčba přípravkem Retrovir byla zahájena mezi 14. a 34. týdnem těhotenství a dlouhodobá až do začátku porodu. Během porodu byl Retrovir podáván intravenózně. Novorozenci dostávali Retrovir po dosažení 6 týdnů věku. Novorozencům, kteří nemohli užívat Retrovir perorálně, byl předepsán intravenózně.

Neexistují žádné dlouhodobé údaje o účinku přípravku Retrovir na plod a kojence. Na základě údajů ze studií karcinogenity a mutagenity u zvířat nelze vyloučit riziko karcinogeneze u lidí. Význam těchto údajů ve vztahu k infikovaným a neinfikovaným kojencům léčeným přípravkem Retrovir není znám. Těhotné ženy, které se rozhodnou pro léčbu přípravkem Retrovir, by o tom však měly vědět.

Laktace

Zdravotní experti doporučují, aby ženy žijící s HIV nekojily své děti, pokud je to možné, aby se zabránilo přenosu HIV. Po podání jedné dávky zidovudinu 200 mg ženám infikovaným HIV byla průměrná koncentrace léku v mateřském mléce a krevním séru přibližně stejná. Vzhledem k tomu, že zidovudin a virus přecházejí do mateřského mléka, matkám, které užívají přípravek Retrovir, se nedoporučuje kojit své děti.

Plodnost

Neexistují žádné údaje o účinku přípravku Retrovir na ženskou fertilitu. Bylo zjištěno, že Retrovir neovlivňuje počet, morfologii a pohyblivost spermií u mužů.

Vliv na schopnost řídit auto a další mechanismy

Na základě farmakologických údajů léčivé látky neexistuje možnost škodlivého ovlivnění schopnosti řídit auto a jiné mechanismy. Navzdory tomu je při rozhodování o provedení těchto činností vždy třeba vzít v úvahu celkový stav pacienta a profil nežádoucích účinků léku.

Podmínky a lhůty skladování.

Uchovávejte při teplotě do 30°C, chraňte před světlem a mimo dosah dětí. Doba použitelnosti – 3 roky.