Titulares de la patente RU 2432960:

La invención se refiere a la industria farmacéutica, en particular a la producción de disulfato de luteolina de 7,3". Un método para producir disulfato de luteolina de 7,3" mediante la extracción de pasto marino de la familia Zosteraceae con alcohol etílico bajo ciertas condiciones, el extracto se evapora, el El concentrado resultante se disuelve en agua destilada, se filtra o se centrifuga, el filtrado se acidifica con ácido clorhídrico, se deja durante un día, se elimina el precipitado, luego la solución se aplica a una columna con policromo-1, el sorbente se lava con agua destilada. , y el producto objetivo se eluye con una solución acuosa de alcohol etílico, luego se elimina el alcohol del eluato, el producto objetivo se seca por pulverización o liofilización. El método permite ampliar la gama de sustancias biológicamente activas a partir de materias primas marinas accesibles y generalizadas. 1 enfermo.

La invención se refiere a la producción farmacológica y puede utilizarse para obtener sustancias biológicamente activas a partir de hierbas marinas de la familia Zosteracea, en particular para obtener disulfato de 7,3"-luteolina.

Fórmula estructural del disulfato de 7,3"-luteolina:

Los sulfatos de luteolina se encuentran ampliamente distribuidos en las plantas terrestres superiores. Al mismo tiempo, entre las plantas marinas se encuentran únicamente en las praderas marinas de la familia Zosteraceae (Zostera marina y Z. Asiatica) y en la pradera marina Thalassia testudinum. Se sabe que la luteolina insoluble en agua, que ingresa al cuerpo humano con los alimentos, sufre una serie de modificaciones tanto por parte de las células epiteliales intestinales como de las células hepáticas, donde se convierten en metabolitos solubles en agua como glucurónidos, sulfatos y glucósidos. En forma de estos derivados, la luteolina circula en el plasma sanguíneo y penetra en diversas células de los tejidos humanos, donde realiza una serie de funciones.

La actividad médica y biológica de los derivados de luteolina sulfo es bastante extensa. A diferencia de la luteolina, el cuerpo los absorbe más completa y fácilmente.

Es conocida la actividad antioxidante de los derivados de la luteolina, lo que determina las propiedades protectoras solares y anti-quemaduras de los extractos de zoster, actividad antibiótica y antiviral, antitumoral, cardiovascular, antidiabética, antialérgica, antiinflamatoria e inmunomoduladora.

El disulfato de luteolina es una forma natural de luteolina soluble en agua que puede penetrar en el plasma sanguíneo humano a través de los intestinos, evitando las etapas de modificación por parte de las células intestinales y hepáticas. Esto permite crear la mayor concentración de luteolina en la sangre humana, aumentando la eficacia de su acción fisiológica.

Se conocen métodos para obtener luteolina y sus derivados, incluidos sulfoderivados, a partir de plantas superiores y sus partes.

Existe un método conocido para obtener luteolina a partir del pasto marino Zostera marina L. mediante la extracción de hojas secas de pasto marino con alcohol etílico acuoso al 70%, evaporación, suspensión del residuo seco en agua, fraccionamiento de la suspensión con hexano, dicloroetano, acetato de etilo y butanol. secuencialmente, cromatografía del extracto en acetato de etilo en gradiente de Sephadex LH-20 de 40-100% de metanol, seguido de evaporación del eluato y cristalización de luteolina en metanol. Al aislar luteolina, se utilizan muchos disolventes inflamables (hexano, acetato de etilo, butanol) y tóxicos (metanol, dicloroetano).

Existe un método conocido para producir luteolina 7-O-β-D-glucopiranosil-2”-sulfato a partir de la hierba marina Thalassia testudinum extrayendo la masa verde, diluyendo el extracto con agua, homogeneizando, evaporando, disolviendo el residuo seco en metanol, evaporación, distribución del residuo seco entre agua y acetato de etilo, secado de la fracción acuosa, disolución del residuo seco en metanol, cromatografía en Sephadex LH-20 en metanol y posterior HPLC (en un sistema de MeOH al 40% - H 2 O - 0,1% ácido trifluoroacético). El método fue desarrollado para investigaciones de laboratorio mediante HPLC y no es adecuado para fines de producción.

Existe un método conocido para obtener luteolina 3"-sulfato de las hojas de Lahenallia unifolia extrayendo la materia prima con metanol caliente al 80% y aislando sulfatos de flavona en Watman No. 3 (papel Whatman), seguido de la identificación por Rf, espectro UV. análisis y electroforesis. El método fue desarrollado para plantas terrestres; cuando se aísla el producto objetivo, se utiliza metanol hirviendo altamente tóxico, con el aislamiento del producto objetivo mediante cromatografía en papel;

Existe un método conocido para la obtención de glucósidos flavonoides (diosmetina, diosmetina-7-O-glucósido y luteolina-7-O-glucósido) a partir de la hierba marina Z. marina mediante triple extracción con etanol, concentración, dilución con agua, extracción secuencial con hexano, dicloroetano y butanol, procesamiento del extracto de acetato de etilo en una columna de gel de sílice con un gradiente de metanol en dicloroetano, seguido del estudio de los glucósidos flavonoides resultantes mediante espectrometría de masas y cromatografía de gases [T.Milkova, R.Petkova, et al. . // Botánica Marina, 1995, vol.38, p.99-101]. El método fue desarrollado para el aislamiento de glucósidos flavonoides, cuyo aislamiento implica el uso de extractantes inflamables (acetato de etilo, butanol).

Se conocen métodos de laboratorio para la detección e identificación de sulfatos de flavonoides, incluido el 7,3"-disulfato de luteolina, utilizando cromatografía en capa fina bidimensional sobre celulosa y electroforesis sobre papel en condiciones ácidas.

En la literatura científica, técnica y de patentes disponible no se han encontrado métodos para obtener disulfato de 7,3"-luteolina a partir de pastos marinos u otras especies vegetales.

El objetivo de la invención es desarrollar un método para producir disulfato de 7,3"-luteolina a partir de pastos marinos de la familia Zosteraceae.

El resultado técnico de la invención es ampliar la gama de sustancias biológicamente activas a partir de materias primas marinas accesibles y extendidas.

El método inventivo para producir disulfato de 7,3''-luteolina es el siguiente.

La hierba marina verde recién cortada de la familia Zosteraceae o las emisiones de tormenta verde de esta hierba se desalinizan con agua potable, se eliminan las impurezas mecánicas, las algas y otros tipos de plantas marinas. Zostera se lava tres veces y luego se coloca en un filtro de malla hasta que el agua se escurre por completo. Después de esto, el zoster se carga en el reactor bajo presión para evitar que la hierba flote y se vierte “debajo del espejo” con alcohol etílico al 96% en una proporción materia prima:extractor de 1: (1-2), se realiza la extracción. realizado durante 12-24 horas. El extracto alcohólico se escurre y se filtra a través de un filtro de tela, papel o algodón. El proceso se repite tres veces. Los extractos alcohólicos se combinan y se evaporan al vacío. El concentrado resultante se disuelve en agua. La solución se centrifuga o filtra. Se elimina el sedimento. El filtrado se acidifica con ácido clorhídrico al 15-20% hasta un pH de 1-2 y se deja durante un día a una temperatura de 2-4°C para formar un precipitado de lignina insoluble en ácido. El precipitado se separa por centrifugación o filtración.

Se aplica una solución ácida de compuestos fenólicos a una columna de policromo-1 equilibrada con agua destilada. Los compuestos polifenólicos se unen al policromo-1. Las sales minerales y el ácido clorhídrico se eliminan lavando con agua destilada. La elución de compuestos polifenólicos se realiza con un gradiente de alcohol etílico. El polifenol más polar 7,3"-disulfato de luteolina se eluye con una solución acuosa de etanol al 5%. El eluato de agua y alcohol se evapora al vacío a 60°C hasta que se elimina completamente el alcohol y el residuo acuoso se liofiliza. o secado por aspersión.

Para confirmar la pureza del producto, se analizaron muestras de disulfato de 7,3"-luteolina mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).

La HPLC se llevó a cabo en un cromatógrafo LaChrom (Merck Hitachi) equipado con un detector UV L-7400, una bomba L-7100, un termostato L-7300, un integrador D-7500 y una columna Zorbax Eclipse XDB-C18 de Agilent Technologies, 3,5 µt (75 mm × 4,6 mm) con columna protectora Hypersil ODS, 5 µt (4,0 mm × 4,0 mm). La columna se termostatizó a 30°C. La separación de impurezas se realizó con una mezcla de solventes: A (agua + 1% de ácido acético glacial) y B (acetonitrilo + 1% de ácido acético glacial) en el siguiente modo: 0-5 min - isocrático, 90% A, 10 % B; gradiente de 5-35 min, 90-10% A, 10-90% B. Caudal de disolvente 1 ml/min. La detección se realizó a 270 nm.

El dibujo muestra un cromatograma de HPLC de disulfato de luteolina de 7,3" aislado de Zostera marina.

La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.

La materia prima, hierba zoster recién cortada (Z. marina), en una cantidad de 10 kg, se limpia de impurezas extrañas (otras plantas, algas, impurezas mecánicas) y se desaliniza con agua potable. El césped se lava con agua tres veces (10 litros cada una) y la última vez se remoja en agua durante 8 horas. Luego se coloca la materia prima sobre un filtro de malla hasta que el agua se escurra por completo.

Después de esto, se carga el zóster en el reactor, se presiona con una rejilla de acero inoxidable para evitar que flote y se vierten “debajo del espejo” 10 litros de alcohol etílico al 96%. La extracción se realiza durante 12 horas a temperatura ambiente (20-23°C). Después de esto, el extracto en etanol se escurre y se filtra a través de un filtro de papel. El proceso se repite tres veces. Los extractos resultantes se combinan y se evaporan al vacío a 60°C.

El concentrado en una cantidad de 0,56 kg se disuelve en 2 litros de agua destilada. La solución resultante se centrifuga y se elimina el precipitado. El sobrenadante se acidifica con ácido clorhídrico al 15% hasta pH 1-2. La solución ácida se deja durante un día a una temperatura de 2°C para formar un precipitado insoluble en ácido. A continuación se separa el precipitado mediante centrifugación.

Se pasa una solución ácida de compuestos fenólicos a través de una columna con 0,3 kg de sorbente policromo-1 equilibrado con agua destilada. Lavar la columna con 1,5 litros de agua destilada para eliminar las sales minerales y el ácido clorhídrico. La elución del disulfato de 7,3"-luteolina adsorbido se lleva a cabo con 0,5 l de una solución acuosa al 5% de alcohol etílico. El eluato se evapora al vacío hasta que se elimina completamente el alcohol a 60°C. El residuo acuoso se liofiliza. 4,0 Se obtienen g de disulfato de 7,3''-luteolina.

Las emisiones de pasto marino zoster (Zostera sp.) recién recolectadas en una cantidad de 100 kg se limpian de algas e impurezas mecánicas y se lavan tres veces con agua potable, la última vez que el pasto se remoja durante 12 horas. Luego se coloca la materia prima sobre un filtro de malla hasta que el agua se escurra por completo.

Después de esto, las materias primas se cargan en el reactor, habiendo previamente triturado la hierba con una cortadora de césped. Se presiona la hierba con un peso inerte para evitar que flote y se vierten “debajo del espejo” 150 litros de alcohol etílico al 96%. La extracción se realiza durante 24 horas a una temperatura (18-25°C). Después de esto, el extracto en etanol se escurre y se filtra a través de un filtro de tela. El proceso se repite tres veces. Los extractos se combinan y se evaporan a 60°C al vacío.

El concentrado resultante en una cantidad de 5,06 kg se disuelve en 20 litros de agua destilada. La solución se filtra. El filtrado se acidifica con 130 ml de ácido clorhídrico al 20% hasta pH 1 -2 y se deja durante un día a una temperatura de 4°C para formar un precipitado insoluble en ácido. El precipitado resultante se separa sobre un filtro.

Se pasa una solución ácida de compuestos fenólicos a través de una columna con 3 kg de sorbente policromo-1, equilibrado con agua destilada. La columna con compuestos polifenólicos adsorbidos se lava de sales minerales y ácido clorhídrico con 12 litros de agua destilada. El producto objetivo se eluye con 3 litros de una solución acuosa de alcohol etílico al 5%. El eluato se evapora hasta que se elimina completamente el alcohol a 60°C. El residuo acuoso se seca en un secador por pulverización. Se obtienen 38,0 g de disulfato de luteolina de 7,3''.

Un método para producir 7.3"-disulfato de luteolina, que consiste en someter el pasto marino de la familia Zosteraceae a extracción con alcohol etílico al 96% durante 12-24 horas en una proporción materia prima:extractor de 1:(1 -2), se evapora el extracto, luego el concentrado resultante se disuelve en agua destilada, se filtra o centrifuga, luego se acidifica el filtrado con ácido clorhídrico al 15-20% hasta pH 1-2, se deja durante 24 horas a una temperatura de 2- 4°C, se elimina el precipitado, luego se aplica la solución a una columna con policromo-1, luego se lava el sorbente con agua destilada y el producto objetivo se eluye con una solución acuosa al 5% de alcohol etílico, luego se elimina el alcohol. se retira del eluato, preferiblemente a 60°C al vacío, luego el producto objetivo se seca por aspersión o liofilización.

Patentes similares:

La invención se refiere a la industria farmacéutica, en particular a un método para producir un producto que tiene efectos diuréticos, antibacterianos y antioxidantes a partir de materiales vegetales.

Cómo comer verduras puede proteger contra el cáncer de mama

Millones de mujeres en todo el mundo toman medicamentos hormonales combinados, que combinan las hormonas estrógeno y progestina, como terapia de reemplazo para combatir los síntomas no deseados que ocurren durante la menopausia. Sin embargo, las investigaciones modernas muestran que el uso de estos fármacos hormonales aumenta el riesgo de cáncer de mama. Al mismo tiempo, ha surgido nueva información de que la luteolina, presente en ciertos tipos de vegetales, como el apio, puede contrarrestar este peligro.

Los fármacos hormonales combinados contribuyen al desarrollo del cáncer de mama.
Los científicos de la Universidad de Missouri-Columbia dicen que la luteolina, que se encuentra naturalmente en algunas hierbas y vegetales, en realidad puede interferir con el desarrollo del cáncer de mama causado por una combinación de estrógeno sintético y progestina utilizados en la terapia de reemplazo hormonal. El estudio fue dirigido por Salman. Heider, profesora de angiogénesis tumoral y ciencias biomédicas de la Facultad de Medicina Veterinaria y del Centro de Investigación Cardiovascular Dalton, explica que la mayoría de las mujeres menopáusicas suelen tener bultos benignos en el tejido mamario, pero estos bultos no suelen formar tumores hasta que se produce un determinado mecanismo desencadenante. no comienza; en este caso, se trata de una combinación de estrógeno y progestina, que en realidad contribuyen a la aparición de malignidad de una neoplasia benigna. El equipo de Heider descubrió que las células cancerosas de los senos humanos adquieren las cualidades regenerativas de las células madre a medida que se desarrollan, haciéndolas mucho menos susceptibles a la radiación y la quimioterapia.

Origen y propiedades beneficiosas de la luteolina contenida en las verduras.
La luteolina es una sustancia que se encuentra en determinados tipos de verduras y hierbas (aceite de oliva, romero, perejil, pimienta, limón, menta, hojas de alcachofa, apio). La luteolina tiene toda una gama de propiedades beneficiosas: tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antialérgicos, antitumorales e inmunomoduladores. La luteolina también es un agente hipoglucemiante muy potente, ya que aumenta la sensibilidad de los receptores celulares a la hormona insulina. Comer suficientes alimentos que contengan luteolina en su dieta diaria ayuda a mantener niveles normales de glucosa en sangre y controlar el peso, y reduce las manifestaciones alérgicas e inflamatorias en el cuerpo.

La esencia del estudio del efecto de la luteolina sobre las células cancerosas.
En un estudio realizado por el equipo del Dr. Heider, se expusieron células de cáncer de mama a concentraciones variables de luteolina in vitro durante 24 o 48 horas. Los resultados mostraron que la viabilidad de las células cancerosas se redujo notablemente. El número de vasos sanguíneos que irrigan las células cancerosas se redujo significativamente, provocando la muerte de estas últimas, y las propiedades características de las células madre se redujeron en las células viables de cáncer de mama. En general, se encontró que la luteolina produce un efecto antitumoral. Después de estudiar los resultados del estudio, el Dr. Hyder probó la luteolina en ratas de laboratorio con cáncer de mama y descubrió que también tenían un efecto similar: la viabilidad de las células cancerosas se reducía significativamente.

La luteolina se puede utilizar como suplemento dietético.
El equipo del Dr. Haider ha demostrado que la luteolina tiene ciertas capacidades para prevenir el desarrollo del cáncer de mama. El equipo de Haider espera que, si la investigación tiene éxito, pueda conducir al descubrimiento de un nuevo fármaco que podría usarse en el futuro para tratar formas agresivas de cáncer de mama.

La luteolina se puede utilizar como un suplemento que se inyecta directamente en el torrente sanguíneo. Mientras tanto, el Dr. Haider anima a las mujeres a llevar una dieta saludable que incluya muchas verduras frescas. Después del cáncer de piel, el cáncer de mama es la forma de cáncer más comúnmente diagnosticada. la segunda causa de muerte entre las mujeres en edad reproductiva sería ciertamente bienvenido un fármaco que permitiera a las mujeres seguir tomando tratamientos altamente eficaces, como la terapia de reemplazo hormonal, sin efectos secundarios potencialmente fatales a largo plazo.

El esteviósido es el único edulcorante vegetal natural. El esteviósido se utiliza ampliamente en la industria alimentaria. Cocinar, enlatar, hornear, preparar alimentos todos los días. El precio de la stevia difiere significativamente del precio del azúcar. Además, los estudios industriales han demostrado que los extractos de stevia y esteviósido son extremadamente estables al calor.

El ácido succínico está presente en todas las células de los organismos vivos y actúa como estimulador de la producción de energía. Esto explica la amplia gama de sus efectos beneficiosos para humanos, animales y plantas. El ácido succínico es un polvo blanco, un producto ecológico que se aisló por primera vez del ámbar en el siglo XVII.

La coenzima Q10 ralentiza el proceso de envejecimiento y fortalece el organismo. Se utiliza para la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades: enfermedades cardiovasculares y oncológicas, diabetes, hepatitis, cirrosis, osteoporosis, inmunodeficiencia, alergias, esclerosis múltiple y otras. La coenzima Q10 es un antioxidante que prolonga la vida.

La nisina (E234) ayuda a prevenir el deterioro de los alimentos por bacterias, hongos, esporas, etc. Reduce significativamente el tiempo y la temperatura empleados en el tratamiento térmico. Conservante 100% natural y absolutamente inofensivo para la salud. Está basado en un antibiótico natural.

La dihidroquercetina (DHQ) es un antioxidante de origen vegetal. Es un polvo de color amarillo claro que se obtiene de la corteza de Alerce, Dauriano y Siberia. Gracias a la tecnología de purificación multinivel, obtenemos dihidroquercetina purificada al nivel de cristales individuales: la pureza más alta y, por lo tanto, la más activa. La dihidroquercetina se utiliza en las industrias farmacéutica y alimentaria, y también como componente de la cosmética.

El glutamato monosódico es el potenciador del sabor más famoso. Es un polvo cristalino de color blanco, muy soluble en agua. El glutamato monosódico mejora el sabor de los productos alimenticios elaborados con carne, aves, mariscos, champiñones y verduras. Pequeñas dosis de glutamato monosódico ayudan a los fabricantes de alimentos a ahorrar significativamente en carne, aves, champiñones y otros ingredientes.

Para combatir el moho sin consecuencias desagradables, basta con sustituir los conservantes químicos tradicionales por el antibiótico natural natamicina (E235). El medicamento tiene una gran actividad contra todo tipo de levaduras y mohos, que pueden deteriorar el producto, conserva sus propiedades durante mucho tiempo y, a diferencia de los productos químicos, no penetra en el producto y, por lo tanto, no afecta de ninguna manera el calidad, apariencia, olor, color y sabor de los quesos y embutidos. Al mismo tiempo, la natamicina sigue siendo inofensiva.

El humato de potasio es un polvo negro soluble en agua que contiene al menos un 80% de sustancias húmicas. El tratamiento del suelo con humato de potasio ayuda a restaurar su fertilidad y mejorar su estructura. Al mismo tiempo, se reduce la cantidad de fertilizantes minerales necesarios (nitrato, nitroamofosfato) y, en consecuencia, se reduce el coste de los productos cultivados.

Cardo mariano (Silybum), un género de plantas de la familia Asteraceae. Las hojas, raíces y, lo más importante, las semillas del cardo mariano tienen propiedades medicinales. Protege el hígado de los efectos nocivos del alcohol, el tabaco y otros venenos. Los preparados de cardo mariano no tienen contraindicaciones.

luteolina

C15H10O6 mm. - 286,24

luteolina) es un compuesto natural que se encuentra en los alimentos (perejil, hojas de alcachofa, apio, pimienta, aceite de oliva, romero, limón, menta). luteolina Tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antialérgicos, antitumorales e inmunomoduladores. es un poderoso agente hipoglucemiante: aumenta la sensibilidad a la insulina. Las preparaciones orales de luteolina apoyan niveles saludables de glucosa en sangre y ayudan a controlar el peso. Como parte de preparaciones para uso externo. luteolina indicado para enfermedades cutáneas alérgicas o inflamatorias y para la prevención del cáncer.

luteolina) es una sustancia prometedora para su uso en oftalmología, para la prevención y el tratamiento de cataratas y trastornos vasculares de los ojos. Es un inhibidor activo de las hialuronidasas (enzimas de diversos orígenes que descomponen los mucopolisacáridos ácidos, incluido el ácido hialurónico). El ácido hialurónico es un polímero vital para el organismo, ya que es responsable de la dureza y flexibilidad de los cartílagos y tendones. Estudios recientes también han demostrado la eficacia de la luteolina en problemas asociados al envejecimiento y enfermedades como el Alzheimer y la esclerosis múltiple.

Aunque la inflamación es una parte importante de la respuesta inmune del cuerpo y, en condiciones normales, reduce las lesiones y promueve la curación, cuando va desfavorable, la respuesta inflamatoria puede provocar problemas físicos y mentales graves. La inflamación es una de las principales causas de muchas enfermedades neurodegenerativas y también desempeña un papel en los deterioros cognitivos y conductuales observados durante el envejecimiento. luteolina capaz de inhibir la respuesta inflamatoria, puede reducir la inflamación en el cerebro. luteolina) se puede utilizar para reducir los procesos inflamatorios relacionados con la edad. Por tanto, puede mejorar la función cognitiva y prevenir parte del deterioro cognitivo que se produce durante el envejecimiento.

Se esconde en los pimientos verdes y el apio y pertenece a un grupo de sustancias cuyo nombre proviene del latín y significa “amarillo”. La luteolina es uno de los compuestos químicos que suscita cada vez más interés entre los científicos. Protege las células cerebrales del envejecimiento y previene el crecimiento de tumores.

En 2008, investigadores de la Universidad de Illinois afirmaron en voz alta que puede prevenir el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. En un experimento con animales, demostraron que la luteolina contenida en la planta protege las células cerebrales y extingue la inflamación en ellas. Posteriormente, la luteolina se convirtió en el protagonista de numerosos estudios. Apenas durante el año pasado, los médicos del hospital indio Dr. La Universidad Hari Singh Gour descubrió que promueve la cicatrización de heridas en pacientes diabéticos.

Los científicos de la Facultad de Agricultura y Ciencias de la Vida han demostrado que la luteolina ayuda a dilatar los vasos sanguíneos y saturar los tejidos con oxígeno. Los expertos de la Universidad Hallym descubrieron que detiene el crecimiento de células malignas en el cáncer colorrectal. ¿Qué es este compuesto milagroso?

Único en su clase

La luteolina es uno de los flavonoides, pero es absolutamente único en su tipo. En primer lugar, es, junto con la quercetina y las catequinas, uno de los tres flavonoides antioxidantes más potentes. - En segundo lugar, hace frente mejor que otros al trabajo neuroprotector: promueve la supervivencia de las células cerebrales. Y aunque todo el mundo necesita flavonoides para una vida sana, recomendaría a las personas mayores y a aquellos cuyos antepasados ​​sufrieron problemas de cáncer y enfermedades sistémicas del sistema nervioso central que presten especial atención a la luteolina y sus fuentes. Una dieta rica en verduras, frutas y verduras frescas será una buena prevención del cáncer y los trastornos metabólicos.

Sustancias "doradas"

Desde que los flavonoides se aislaron por primera vez de plantas amarillas, recibieron su nombre del latín "flavus" - "amarillo". Además, muchos de ellos dan a frutos y flores un color diferente, y algunos son completamente incoloros. Al mismo tiempo, el tinte amarillo de muchas frutas y verduras no se debe a los flavonoides, sino a los carotenos. Los flavonoides juegan un papel muy importante, ante todo, en la vida de las propias plantas. Dan a las flores el color que atrae a los insectos necesarios para la polinización. Protegen de los efectos negativos del medio ambiente, en particular del exceso de radiación ultravioleta y de ozono, y restablecen las funciones de las células dañadas por infecciones y radicales libres. Y, en general, tienen efectos antioxidantes y antibacterianos. Los flavonoides, incluida la luteolina, realizan una función similar en el cuerpo humano.

Caer a la fuente

Los bioflavonoides no se producen en nuestro organismo, por lo que debemos obtenerlos de los alimentos: frutas, verduras, hierbas. Las mejores fuentes de luteolina son el apio, el perejil, la menta, las zanahorias y algunas verduras silvestres (diente de león y manzanilla). Si no eres un gran fanático de la “hierba”, incluye pimientos verdes y zanahorias en tu dieta. La luteolina se destruye ligeramente durante el tratamiento térmico, por lo que las verduras cocidas (preferiblemente en una olla a vapor) también contienen una cantidad suficiente de esta sustancia. Y por último, los complementos alimenticios a base de extracto seco de gordolobo negro son ricos en bioflavonoides en general y en luteolina en particular.

No se pueden encontrar complejos vitamínicos con luteolina pura a la venta. Y se absorbe de manera óptima del material vegetal en proximidad natural con otras sustancias. Cada fruta o verdura es un cóctel complejo de sustancias bioquímicas. - Estos compuestos determinan la biodisponibilidad de cada uno. No se puede simplemente imitar un “conjunto” equilibrado en una tableta.

¿Conozco mi norma?

Entonces, ¿cuánta luteolina necesitamos para protegernos de enfermedades peligrosas? Hasta la fecha no se ha determinado la necesidad diaria. Sin embargo, sabemos que necesitamos 250 mg de flavonoides al día. Y los obtenemos en cantidades bastante suficientes: según varios investigadores, de 200 a 650 mg al día.

Al mismo tiempo, los flavonoles y las flavonas (y la luteolina también pertenece a este último grupo), según los expertos holandeses del Instituto Estatal de Control de Calidad de los Productos Agrícolas DLO, representan sólo 23 mg por día, es decir, nuestro "héroe". aproximadamente el 4% de estos 23 mg. Eso es muy, muy poco. Para mantener la salud, los nutricionistas recomiendan comer de 5 a 10 porciones de frutas y verduras al día (una porción es un manojo de verduras o 100 g de un producto denso), y es mejor comerlas crudas y enteras, en lugar de procesadas en purés y jugos. . E incluso en este caso, conviene visitar a un terapeuta una vez al año para un examen completo según la edad.

Cuando ingresan al cuerpo humano con los alimentos, los flavonoides no solo tienen un efecto antioxidante. Se sabe que mejoran la función hepática, reducen los niveles de colesterol en la sangre, son útiles en el tratamiento y prevención de cataratas, fortalecen las paredes de los vasos sanguíneos, alivian el dolor de los hematomas y, a menudo, se utilizan en el tratamiento de diversas lesiones deportivas.

Grupo farmacológico: flavonas; flavonoides
Nombre IUPAC: 2-(3,4-dihidroxifenil)-5,7-dihidroxi-4-cromenona
Otros nombres: Luteolol
Fórmula molecular C 15 H 10 O 6
Masa molar 286,24 g mol-1

La luteolina es una flavona, un tipo de flavonoide. Como todos los flavonoides, tiene forma de cristales amarillos.

origen natural

La luteolina se puede encontrar en la planta Terminalia chebula. Se encuentra más comúnmente en las hojas, pero también se encuentra en la capa exterior, la corteza, las flores del trébol y el polen de ambrosía. También se ha aislado de la planta Salvia tomentosa. Las fuentes dietéticas incluyen apio, brócoli, pimientos verdes, perejil, tomillo, diente de león, perillium, té de manzanilla, zanahorias, aceite de oliva, menta, romero, naranjas abel y orégano. La luteonina también se puede encontrar en las semillas de la palmera Aiphanes aculeata.

Metabolismo

Parte del metabolismo de la luteolina son las siguientes enzimas:

Luteolina O-metiltransferasa Flavona 7-O-beta-glucosiltransferasa Luteolina-7-O-diglucurónido 4" -O-glucuronosiltransferasa Luteolina 7-O-glucuronosiltransferasa

Glucósidos

Isoorientina, glucósido 6-C Orientina, glucósido de luteolina 8-C Cinarósido, 7-glucósido y luteolin-7-diglucósido que se encuentran en el café de diente de león Veronicastrosido, 7-O-neohesperidosido Se puede encontrar luteolin-7-O-beta-D-glucurónido en Acanthus hirsutus

Investigación biomédica

La luteolina se ha estudiado en varios estudios científicos preliminares in vitro. Las acciones propuestas incluyen actividad antioxidante (es decir, la capacidad de eliminar los radicales libres), promoción del metabolismo de los carbohidratos y modulación del sistema inmunológico. Otros estudios in vitro sugieren que la luteolina tiene efectos antiinflamatorios y que actúa como activador del transportador de monoaminas, inhibidor de la fosfodiesterasa e inhibidor de la interleucina 6. Los estudios in vivo muestran que la luteolina afecta la anestesia inducida por xilazina/ketamina en ratones. Los experimentos in vitro e in vivo también han demostrado que la luteolina puede inhibir el desarrollo del cáncer de piel. Es importante señalar que el valor terapéutico de los hallazgos anteriores no está claro y seguirá siéndolo hasta que se realicen estudios clínicos in vivo y de toxicidad más detallados.

Efectos secundarios

Pueden producirse efectos secundarios gastrointestinales como náuseas, vómitos e hipersecreción gástrica. También se ha descubierto recientemente que la luteolina tiene efectos adversos en estudios in vitro sobre células de cáncer de endometrio.

Luteolina como agente potencial para la prevención y tratamiento del cáncer.

La luteolina, una tetrahidroxiflavona de 3", 4", 5,7, es un flavonoide común que está presente en muchos tipos de plantas, incluidas frutas, verduras y hierbas medicinales. Las plantas ricas en luteolina se han utilizado en la medicina tradicional china para tratar diversas enfermedades como la hipertensión, enfermedades inflamatorias y el cáncer. Con múltiples efectos biológicos, como efectos antiinflamatorios, antialérgicos y antitumorales, la luteolina funciona bioquímicamente como antioxidante y prooxidante. Los efectos biológicos de la luteolina pueden estar funcionalmente relacionados entre sí. Por ejemplo, su actividad antiinflamatoria puede estar relacionada con sus propiedades anticancerígenas. Las propiedades anticancerígenas de la luteolina están asociadas con la inducción de la apoptosis y la inhibición de la proliferación celular, la metástasis y la angiogénesis. Además, la luteolina sensibiliza las células cancerosas a la citotoxicidad inducida terapéuticamente mediante la supresión de vías de supervivencia celular como la fosfatidilinositol 3" quinasa (PI3K)/Akt, el factor nuclear kappa B (NF-κB) y el inhibidor de la proteína de la apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP), y estimula las vías apoptóticas, incluidas las vías que inducen el supresor de tumores p53. Estas observaciones sugieren que la luteolina puede ser un agente antitumoral para el tratamiento de varios tipos de cáncer. Además, estudios epidemiológicos recientes han atribuido a la luteolina propiedades de prevención del cáncer. sobre su actividad antitumoral y los mecanismos moleculares subyacentes a esta actividad. La luteolina, 3", 4", 5,7-tetrahidroxiflavona, pertenece a un grupo de compuestos naturales llamados flavonoides que se encuentran ampliamente en el reino vegetal. Los flavonoides son polifenoles que desempeñan un papel importante. un papel importante en la protección de las células vegetales de microorganismos, insectos y radiación ultravioleta. La evidencia de cultivos celulares y estudios en animales y humanos ha demostrado que los flavonoides también tienen beneficios para la salud de humanos y animales. Debido a su abundancia en alimentos como verduras, frutas y hierbas medicinales, los flavonoides son nutrientes, antioxidantes, reguladores de estrógeno y antimicrobianos comunes. Se ha observado que los flavonoides pueden actuar como agentes preventivos del cáncer. Los flavonoides pueden bloquear varios puntos de la progresión de la carcinogénesis, incluida la transformación celular, la invasión, la metástasis y la angiogénesis, al inhibir las quinasas, regular negativamente los factores de transcripción, regular el ciclo celular e inducir la muerte celular apoptótica. La luteolina, que pertenece al grupo de los flavonoides de las flavonas, tiene una estructura C6-C3-C6 y tiene dos anillos de benceno (A, B), un tercer anillo que contiene oxígeno (C) y un doble enlace de 2-3 átomos de carbono. La luteolina también tiene grupos hidroxilo en las posiciones de carbono 5, 7, 3" y 4" (Figura 1). Los restos hidroxilo y 2-3 dobles enlaces son características estructurales importantes de la luteolina que están asociadas con sus actividades bioquímicas y biológicas. Al igual que otros flavonoides, la luteolina suele estar glicosilada en las plantas y el glucósido se hidroliza para liberar luteolina durante la absorción. Parte de la luteolina se convierte en glucurónidos al atravesar la mucosa intestinal. La luteolina es termoestable y las pérdidas durante la cocción son relativamente bajas. Las verduras y frutas como el apio, el perejil, el brócoli, las hojas de cebolla, las zanahorias, los pimientos, el repollo, las cáscaras de manzana y las flores de crisantemo contienen grandes cantidades de luteolina. Las plantas ricas en luteolina se han utilizado en la medicina tradicional china para tratar la hipertensión, las enfermedades inflamatorias y el cáncer. Las actividades farmacológicas de la luteolina pueden estar funcionalmente relacionadas entre sí. Por ejemplo, los efectos antiinflamatorios de la luteolina también pueden estar relacionados con su función antitumoral. La propiedad anticancerígena de la luteolina está asociada con la inducción de la apoptosis, que implica la regulación redox, el daño del ADN y las proteínas quinasas para inhibir la proliferación de células cancerosas y suprimir la metástasis y la angiogénesis. Además, la luteolina sensibiliza varias células cancerosas a la citotoxicidad inducida terapéuticamente al suprimir las vías de supervivencia celular y promover las vías apoptóticas. En particular, la luteolina cruza la barrera hematoencefálica, lo que la hace útil para tratar enfermedades del sistema nervioso central, incluido el cáncer de cerebro. Además, investigaciones recientes sugieren que la luteolina tiene potencial para la prevención del cáncer. En esta revisión, resumimos los avances recientes en la investigación de la luteolina. En particular, nos centramos en las funciones y mecanismos moleculares que subyacen a los efectos antitumorales de la luteolina.

ACTIVIDAD DE MODULACIÓN DE REDOX

Actividad antioxidante

Actividad prooxidante

Aunque la capacidad de los flavonoides para proteger las células del estrés oxidativo ha sido bien estudiada, cada vez hay más pruebas de su actividad prooxidante. La actividad prooxidante de los flavonoides puede estar relacionada con su capacidad para sufrir una autooxidación catalizada por metales de transición para producir aniones superóxido. Otros informes, sin embargo, han señalado que los anillos fenólicos de los flavonoides son metabolizados por la peroxidasa para producir radicales fenoxilo prooxidantes, que son lo suficientemente reactivos como para cooxidar el glutatión (GSH) o el hidrógeno de nicotinamida y adenina (NADH), acompañado de una extensa eliminación de oxígeno. y producción de ROS. Los estudios de la relación estructura-actividad de la citotoxicidad prooxidante de los flavonoides indican que los flavonoides con un anillo fenólico son generalmente más biológicamente activos que los que contienen anillos catecol. La citotoxicidad causada por los flavonoides se correlaciona con su sensibilidad a la oxidación electroquímica y la lipofilicidad. Se ha demostrado que la luteolina induce la formación de ROS en células cancerosas y no transformadas. En las células de cáncer de pulmón, la luteolina indujo la acumulación de O2 al tiempo que disminuyó la concentración de H2O2. Aunque se ha observado la inhibición de la actividad de la superóxido dismutasa de manganeso (MnSOD), que convierte O2 en H2O2, queda por determinar si otros mecanismos subyacen a la prooxidación inducida por luteolina. No se ha determinado con precisión cómo actúa exactamente la luteolina como antioxidante o prooxidante. Se cree que los flavonoides pueden actuar como antioxidantes o prooxidantes dependiendo de la concentración y la fuente de los radicales libres. Además, el contexto y el microambiente de la célula pueden ser determinantes importantes de los efectos inducidos por la luteolina sobre el estado redox celular. Por ejemplo, la actividad antioxidante de la luteolina depende de los iones Cu, V y Cd de las células. Los cambios en las concentraciones de iones Fe afectan dramáticamente el efecto regulador redox de la luteolina. A bajas concentraciones de iones Fe (<50 мкМ), лютеолин ведет себя как антиоксидант, в то время как высокие концентрации Fe (>100 µM) inducen el efecto prooxidativo de la luteolina. Comprender cómo la actividad reguladora redox de la luteolina contribuye a sus efectos celulares es clave para evaluar su potencial como agente anticancerígeno, cardioprotector o inhibidor de la neurodegeneración. Dado que el estrés oxidativo está estrechamente asociado con la mutagénesis y la carcinogénesis, la luteolina, como antioxidante, puede actuar como agente quimiopreventivo, un agente para proteger las células de diversas formas de estrés oxidativo y así prevenir el desarrollo del cáncer. Por otro lado, las propiedades prooxidantes de la luteolina pueden estar relacionadas con su capacidad para inducir la apoptosis de las células tumorales, que se logra en parte mediante daño oxidativo directo al ADN, ARN y/o proteínas de las células. La interferencia de ROS con la señalización celular también puede contribuir a la apoptosis inducida por luteolina en células cancerosas. Se descubrió que el estrés oxidativo inducido por luteolina provoca la supresión de la vía NF-κB al tiempo que inicia la activación de JNK, que potencia la citotoxicidad inducida por TNF en células de cáncer de pulmón. Se ha sugerido que la actividad antioxidante de la luteolina está asociada con la apoptosis en la línea celular de cáncer de pulmón CH27. Sin embargo, la inducción de las proteínas SOD-1 y -2 por la luteolina es moderada y no se ha establecido una relación causal entre la inducción de las proteínas SOD y la supresión de ROS o la apoptosis. Por lo tanto, es necesario investigar más a fondo las funciones antioxidantes y prooxidantes de la luteolina en la citotoxicidad.

ACTIVIDAD ESTROGÉNICA Y ANTIESTROGÉNICA

Los estrógenos son hormonas implicadas en la proliferación y diferenciación de sus células diana. En respuesta a los estrógenos, el receptor de estrógenos (RE) se activa para estimular la síntesis de ADN y la proliferación celular. Los flavonoides son fitoestrógenos naturales porque pueden unirse al RE y activar sus vías de señalización. Debido a que la luteolina tiene una potente actividad estrogénica en concentraciones bajas, puede ser un agente útil para la terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, también hay informes que sugieren efectos antiestrogénicos de la luteolina. El mecanismo subyacente a este efecto aparentemente controvertido puede explicarse por su actividad estrogénica relativamente baja cuando se une al RE. Los flavonoides se unen y activan el RE cuando la cantidad de estrógeno es insuficiente. Sin embargo, debido a su actividad estrogénica relativamente débil, que es 103-105 veces menor que la de la 17-β-estradialuteolina, pueden funcionar como agentes antiestrogénicos al competir con los estrógenos para unirse al RE. Otro mecanismo de la actividad antiestrogénica de la luteolina es que inhibe la aromatasa, cuya función es aromatizar los andrógenos y producir estrógenos. Además, la luteolina reduce el nivel de expresión de ER al inhibir la transcripción del gen ER o potenciar la degradación de la proteína ER. Finalmente, también pueden estar involucrados algunos mecanismos de señalización alternativos no relacionados con el RE. Aunque la interacción de los agonistas y antagonistas de los estrógenos con el RE es el efecto principal que subyace a la acción de los estrógenos, las células de mamíferos contienen un segundo sitio de unión (sitio tipo II) para que los estrógenos controlen el crecimiento celular, que se encuentra en proteínas endógenas como las histonas. Se descubrió que la luteolina se une irreversiblemente a los sitios de las células de tipo II y compite por la unión del estradiol a estos sitios. La etiología del cáncer de mama, próstata, ovario y endometrio está asociada con la actividad estrogénica. Por tanto, la presencia de luteolina en la dieta puede reducir el riesgo de estos cánceres al regular los efectos celulares inducidos por los estrógenos. De hecho, la luteolina, así como otros flavonoides, son capaces de inhibir la síntesis y proliferación del ADN inducida por estrógenos en células epiteliales mamarias y células de cáncer de mama tanto in vitro como in vivo. La inhibición de la proliferación de células cancerosas inducida por estrógenos puede contribuir a la actividad terapéutica y preventiva de la luteolina contra el cáncer asociado a estrógenos.

Efecto antiinflamatorio

La inflamación es uno de los mecanismos de defensa que protegen al cuerpo de infecciones y ayudan a curar lesiones. Sin embargo, la inflamación crónica puede provocar enfermedades graves como artritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y cáncer. Durante la inflamación, los macrófagos son activados por una variedad de moléculas, incluidas citocinas del huésped y toxinas de patógenos. El lipopolisacárido (LPS), un componente de la membrana externa de las bacterias gramnegativas, es una endotoxina común y desencadenante de la inflamación. Los macrófagos activados producen rápidamente moléculas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral α (TNFα), interleucinas (IL) y radicales libres (ROS y especies reactivas de nitrógeno, RNS), lo que conduce al reclutamiento de células inflamatorias como neutrófilos y linfocitos al sitio de infección y eliminación de patógenos. La producción constante de estas moléculas durante la inflamación crónica puede provocar enfermedades como el cáncer. La luteolina tiene efectos antiinflamatorios al inhibir la producción de estas citocinas y sus vías de señalización. Los experimentos con animales muestran que la luteolina suprime la inflamación causada por liposacáridos (LPS) o bacterias in vivo. La alta mortalidad causada por el LPS se redujo eficazmente con la luteolina, que se asoció con una disminución en la liberación de TNFα (factor de necrosis tumoral alfa) estimulado por LPS en el suero y la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) en el hígado. Se ha descubierto que la luteolina suprime la inflamación en el tejido pulmonar causada por Chlamydia pneumoniae. Los experimentos in vitro proporcionaron pruebas más directas del efecto antiinflamatorio de la luteolina. Los macrófagos murinos pretratados con luteolina (RAW 264.7) inhibieron la liberación de TNFα e IL-6 estimulada por LPS, que se asoció con el bloqueo de la activación inducida por LPS de los miembros de la kappa B nuclear (NF-κB) y de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) ERK, p38 y JNK. NF-κB y MAPK son dos vías principales que participan en la activación de los macrófagos y en las respuestas de los tejidos epiteliales y las células estromales a mediadores inflamatorios como el TNFα y las IL. La supresión de estas vías por la luteolina es la base del principal mecanismo de su efecto inhibidor sobre la inflamación tanto aguda como crónica. La supresión de la señalización inducida por citocinas inflamatorias depende, al menos en parte, de los niveles de receptores, ya que la luteolina bloquea la acumulación de balsas de lípidos, que es un paso crítico para la señalización de los receptores. El NF-κB puede ser activado por estimuladores inflamatorios tanto primarios (LPS) como secundarios (TNFα e IL-1). Como heterodímero que normalmente consiste en RelA(p65)/p50, NF-κB se retiene en el citoplasma como una forma inactiva en asociación con proteínas IκB. Mediante la unión al receptor tipo Toll 4 (TLR-4), el LPS activa la quinasa IKB (IKK), que a su vez fosforila el IκB para provocar su rápida degradación. Esto permite que NF-κB migre al núcleo y active sus objetivos, incluidos varios genes con propiedades antiapoptóticas y citocinas como TNFα e IL-1. Estas citocinas establecen un circuito de retroalimentación positiva para la activación de NF-κB mediante la unión a sus receptores afines. Las vías de NF-κB activadas por LPS y de citocinas inflamatorias convergen en la activación de IKK. La luteolina puede bloquear eficazmente la vía NF-κB e interferir con las funciones de los estimuladores inflamatorios primarios (LPS) y secundarios (TNFα e IL-1) al inhibir la activación de IKK y la degradación de IκB. Sin embargo, queda por determinar si la luteolina inhibe directamente la actividad de IKK o bloquea los pasos anteriores en la vía de activación de IKK, como la formación del complejo de señalización del receptor. Por otro lado, el mecanismo por el cual la luteolina suprime MAPK, que espera la apertura de la cascada MAPKKK-MAPKK-MAPK para cada activación de MAPK, es menos comprendido. Es poco probable que la luteolina inhiba la unión de TNFα e IL-1 a sus respectivos receptores, ya que la luteolina inhibe selectivamente todas las MAPK en los macrófagos. Con base en la observación de que algunos flavonoides con potente actividad antioxidante son completamente ineficaces para inhibir la producción de TNF inducida por LPS, se supone que el efecto inhibidor de los flavonoides sobre la producción de citocinas proinflamatorias no está directamente relacionado con sus propiedades antioxidantes. Sin embargo, dado que la luteolina es capaz de eliminar ROS de forma independiente y suprimir la producción de óxido nítrico activado por LPS en macrófagos activados, la actividad antioxidante de la luteolina contribuye al menos parcialmente al efecto antiinflamatorio de la luteolina. Dado que la inflamación y las vías de señalización asociadas están fuertemente asociadas con la carcinogénesis, el papel antiinflamatorio de la luteolina puede contribuir a la prevención del cáncer.

ACTIVIDAD ANTICÁNCER

La carcinogénesis es un proceso a largo plazo y de múltiples etapas que es el resultado de la clonación de la expresión de células mutadas. El proceso cancerígeno típico se puede dividir en tres etapas: iniciación, promoción y progresión. Durante el inicio, el carcinógeno potencial (promutágeno) se convierte en mutágeno mediante enzimas como el citocromo P450. Luego, el mutágeno reacciona con el ADN, provocando un cambio genético irreversible, que incluye mutaciones, transversiones, transiciones y/o pequeñas deleciones en el ADN. Durante la etapa de promoción, se producen cambios en la expresión del genoma a favor del crecimiento y la proliferación celular. En la etapa de progresión, la carcinogenicidad se establece y se vuelve irreversible; se caracteriza por inestabilidad cariotípica y crecimiento maligno a escala incontrolada. Las células transformadas adquieren una serie de cambios característicos, incluida la capacidad de proliferar de manera exógena, promotora del crecimiento y dependiente de señales, para invadir los tejidos circundantes y metastatizar a sitios distantes. Además, las células cancerosas generan una respuesta angiogénica, evadiendo mecanismos que limitan la proliferación celular (como la apoptosis y la senescencia) y evadiendo la vigilancia inmune. Estas propiedades de las células cancerosas se reflejan en cambios en las vías de señalización celular que controlan la proliferación, la motilidad y la supervivencia en las células normales.

Prevención de la activación metabólica de carcinógenos.

En estudios anteriores, se descubrió que la luteolina inhibe el metabolismo carcinógeno que genera mutágenos activos en los microsomas del hígado. Recientemente, se descubrió que la luteolina inhibe eficazmente las enzimas de la familia del citocromo P450 (CYP) 1 en humanos, como CYP1A1, CYP1A2 y CYP1B1, inhibiendo así la activación mutagénica de carcinógenos. La inhibición de estas enzimas reduce la formación de mutágenos activos como el benzo[a]pirenoil epóxido, un metabolito cancerígeno del benzo[a]pireno, carcinógeno específico del tabaco.

Inhibir la propagación de células cancerosas.

La proliferación ilimitada, que a menudo ocurre debido a la pérdida de control del ciclo celular, permite que las células cancerosas superen el crecimiento y formen tumores. Como muchos otros flavonoides, la luteolina es capaz de inhibir la proliferación de células cancerosas derivadas de prácticamente todos los tipos de cáncer, principalmente mediante la regulación del ciclo celular. En las células eucariotas, la proliferación se produce mediante la replicación del ADN seguida de la división nuclear y la división citoplasmática para formar células hijas. El proceso secuencial llamado ciclo celular consta de cuatro fases diferentes: G1, S, G2 y M. La periodicidad del ciclo celular está regulada oportunamente por las quinasas dependientes de ciclina (CDK) y sus subunidades de ciclina en los dos puntos de control G1/S y G2/M. El punto de control G1/S está regulado por CDK4-ciclina D, CDK6-ciclina D y CDK2. -ciclina E. Cuando se asocia con la ciclina A, CDK2 controla la fase S, mientras que la transición G2/M está regulada por CDK1 en combinación con las ciclinas A y B. La actividad de CDK está controlada negativamente por dos grupos de inhibidores de CDK (CKI), TINTA4 y CIP/KIP. Los miembros de la familia INK4 inhiben CDK4 y CDK6; mientras que la familia CIP/KIP, que consta de p21cip1/waf1, p27kip1 y p57kip2, inhibe una amplia gama de CDK.

Inhibición de la progresión del ciclo celular.

Se ha descubierto que los flavonoides inhiben la proliferación de muchas células cancerosas al detener la progresión del ciclo celular en el punto de control G1/S o G2/M. La luteolina es capaz de detener el ciclo celular durante la fase G1 en el cáncer de próstata y gástrico y en las células de melanoma. La detención del ciclo celular G1 inducida por luteolina se asocia con la inhibición de la actividad de CDK2 en las células de melanoma OCM-1 y de cáncer colorrectal HT-29. Este retraso se logra regulando los inhibidores de CDK p27/kip1 y p21/waf1 o inhibiendo directamente la actividad de CDK2. La luteolina detiene las células cancerosas de ratón tsFT210 en el punto de control G2/M. La proteína p53 supresora de tumores activada por la muerte del ADN participa en la regulación de la transición G1/S y G2/M. La luteolina puede unirse e inhibir las topoisomerasas I y II del ADN, enzimas necesarias para reparar el ADN dañado, y se intercala directamente con los sustratos del ADN, provocando roturas de doble hebra en el ADN. Esta acción de la luteolina induce la detención del ciclo celular a través de la expresión de p21/waf1 mediada por p53.

Inhibición de la señalización mediada por el receptor del factor de crecimiento.

Los factores de crecimiento promueven la síntesis de ADN y la progresión del ciclo celular mediante la unión a sus respectivos receptores. Los factores de crecimiento comunes incluyen el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). El TNFα también puede estimular la proliferación de células cancerosas a través del NF-κB. El efecto inhibidor de la luteolina sobre la proliferación de células cancerosas se logra en parte bloqueando las vías de señalización de la proliferación inducidas por estos factores. El receptor de EGF (EGFR) es un receptor tirosina quinasa (PTK) típico que media en el crecimiento y la proliferación celular. Cuando es activado por sus ligandos, el EGFR se fosforila para mediar en la activación de vías de señalización posteriores, incluidas MAPK y PI3K/Akt. Se ha descubierto que la luteolina inhibe la proliferación de células de cáncer de páncreas y próstata y de carcinoma epidermoide humano, lo que está estrechamente asociado con la inhibición de la actividad de PTC y la autofosforilación de EGFR, la transfosforilación de la proteína efectora ennolasa de EGFR y la activación de MAPK/ERK. La luteolina es capaz de inhibir la activación de IGF-1R y Akt inducida por IGF-1 y la fosforilación de Akt se dirige a p70S6K1, GSK-3β y FKHR/FKHRL1. Esta inhibición se asocia con la expresión suprimida de ciclina D1 y el aumento de la expresión y proliferación de p21/waf1 en células de cáncer de próstata in vitro. La luteolina también suprimió el crecimiento del tumor de próstata in vivo mediante la supresión de la señalización de IGF-1R/Akt. Asimismo, la luteolina inhibe la proliferación inducida por PDGF al inhibir la fosforilación del receptor de PDGF en las células del músculo liso vascular. Como consecuencia, la luteolina inhibe significativamente la activación inducida por PDGF de la expresión de los genes ERK, PI3K/Akt y fosfolipasa C (PLC)-γ1 y c-fos. Estos resultados sugieren que el efecto inhibidor de la luteolina sobre la proliferación inducida por PDGF puede estar mediado por el bloqueo de la fosforilación del receptor de PDGF. Dado que el PDGF estimula la proliferación de células cancerosas, queda por determinar si la luteolina puede bloquear la señalización inducida por PDGF para suprimir la proliferación de células cancerosas. Como se analizó anteriormente, ER induce la proliferación en varios tipos de células cancerosas. La luteolina suprime la proliferación de células cancerosas de próstata y mama de manera dependiente e independiente de andrógenos, lo que indica que la actividad antiestrogénica de la luteolina puede, al menos en parte, contribuir a su efecto antiproliferación. Se han realizado observaciones similares en líneas celulares de carcinoma de tiroides que albergan ER. Se necesitan más experimentos que eliminen la expresión y función del RE para confirmar el papel de la señalización mediada por el RE en la antiproliferación inducida por luteolina en células cancerosas sensibles al RE. Además de influir en los receptores, la luteolina puede atacar directamente las vías posteriores que participan en la proliferación celular. Por ejemplo, la proteína quinasa C, una familia de proteínas quinasas de serina-treonina que regula la respuesta del factor de crecimiento y la proliferación, diferenciación y apoptosis celular, puede ser inhibida de manera dependiente de la concentración por la luteolina tanto en sistemas libres de células como en células intactas. . En conjunto, los datos anteriores indican que la luteolina inhibe la señalización de la proliferación celular en distintos componentes de las vías de señalización del receptor del factor de crecimiento. Además, los carcinógenos activan vías de supervivencia celular como NF-κB y MAPK durante la carcinogénesis; Estas vías pueden ser objetivos adicionales para los flavonoides, incluida la luteolina, como anticancerígenos.

Eliminación de células transformadas por inducción de apoptosis.

La evidencia acumulada muestra que la proliferación incontrolada de células mutadas debido a la ausencia de muerte celular programada o apoptosis está estrechamente asociada con la carcinogénesis. La resistencia de las células cancerosas a la apoptosis se adquiere mediante una serie de cambios bioquímicos, que también contribuyen a una disminución de la sensibilidad de las células a la terapia contra el cáncer. La apoptosis es un proceso de muerte celular estrechamente regulado que es fundamental para mantener la homeostasis del tejido y prevenir el desarrollo del cáncer. Durante la evolución, se establecen dos vías apoptóticas, la vía del receptor de muerte (extrínseca) y la vía mitocondrial (intrínseca). La vía intrínseca implica la mala adaptación funcional de las mitocondrias por parte de miembros proapoptóticos de la familia Bcl2, incluidos Bax, Bak y Bik, que provocan la pérdida del potencial mitocondrial y liberan citocromo C para activar la caspasa 9, que a su vez activa las caspasas ejecutoras (-3, - 7) y destruye las proteínas celulares. La vía extrínseca se inicia mediante la unión de citocinas de la familia TNF (TNFα, Fas y ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF, TRAIL) a sus receptores de muerte afines para activar la caspasa 8, que a su vez activa las caspasas posteriores. La luteolina mata las células cancerosas al inducir la muerte celular apoptótica en muchos tipos de células cancerosas, incluidos el carcinoma epidermoide, la leucemia, el tumor pancreático y el hepatoma. Aunque los mecanismos basados ​​en la apoptosis inducida por luteolina son complejos, se pueden resumir como un desequilibrio de la supervivencia y el equilibrio celular al aumentar la apoptosis o disminuir la señalización a favor de la supervivencia en las células cancerosas, como se resume en la Figura 2.

Activación de la vía de la apoptosis.

La luteolina es eficaz para activar vías apoptóticas tanto extrínsecas como intrínsecas. Se ha demostrado un aumento directo en la expresión del receptor de muerte 5 (DR5), un receptor TRAIL funcional, en células de cáncer de cuello uterino y próstata, que se acompaña de la activación de las caspasas-8, -10, -9 y -3 y la degradación de el dominio de interacción Bcl-2 (BID). Es posible un aumento en la expresión de DR5 mediante la transcripción activada del gen dr5. Curiosamente, no se indujo DR5 y no se observó citotoxicidad en células mononucleares de sangre periférica humana normales que contienen luteolina. También se descubrió que la luteolina mejora la expresión de Fas para inducir la apoptosis en células de hepatoma humano al iniciar la degradación de STAT3, un conocido regulador negativo de la transcripción de fas. La luteolina también activa su propia vía apoptótica al inducir daño en el ADN y activar p53. Esto se logra inhibiendo la ADN topoisomerasa. Además, la luteolina induce la activación sostenida de JNK, que puede promover la vía apoptótica, presumiblemente mediante la modulación de BAD o p53. La activación de p53 impulsada por JNK conduce a la expresión transcripcional de Bax, lo que facilita la apoptosis. La activación de JNK conduce a la translocación de las mitocondrias de Bax y Bak para iniciar la vía apoptótica intrínseca.

Supresión de la señalización de supervivencia celular.

Por otro lado, la luteolina suprime las vías de supervivencia celular para reducir el umbral de apoptosis. Como se analizó anteriormente, la luteolina inhibe las vías de supervivencia como PI3K/Akt, NF-κB y MAPK en las células cancerosas, lo que puede imitar la ausencia de factores de crecimiento que bloquean las vías de señalización inducidas por factores de crecimiento. Al suprimir las vías de supervivencia celular mediadas por receptores de muerte, NF-κB aumenta la apoptosis inducida por sus ligandos afines TNFα o TRAIL. El TNFα desempeña un papel fundamental en la carcinogénesis relacionada con la inflamación a través de la supervivencia y proliferación celular mediada por NF-κB. El bloqueo de NF-κB con luteolina cambia el equilibrio entre la supervivencia y la muerte celular hacia la muerte, convirtiendo al TNFα de un promotor tumoral a un supresor de tumores. TRAIL puede promover la proliferación y metástasis en células cancerosas resistentes a TRAIL a través de un mecanismo que involucra NF-κB; por tanto, la inhibición de NF-κB por la luteolina puede sensibilizar las células cancerosas a la apoptosis inducida por TRAIL y prevenir el efecto nocivo de TRAIL. La luteolina también suprime la supervivencia celular al inhibir los inhibidores de la apoptosis y los miembros de la familia Bcl2 antiapoptosis. Se descubrió que la luteolina inhibe la actividad de la PKC, lo que conduce a una disminución de los niveles de proteína XIAP mediante la ubiquitinación y la degradación proteasomal de esta proteína antiapoptótica. XIAP reducido sensibiliza las células cancerosas a la apoptosis inducida por TRAIL. Además de aumentar la proteína Bax, la luteolina reduce los niveles de Bcl-XL en las células del carcinoma hepatocelular, lo que aumenta la relación Bax/Bcl-XL y reduce el umbral de apoptosis. Además, la apoptosis inducida por luteolina en células de cáncer de próstata y mama se asocia con su capacidad para inhibir la ácido graso sintasa (FAS), una enzima lipogénica clave sobreexpresada en muchos cánceres humanos. Aunque el mecanismo no está claro actualmente, la inhibición de FAS induce la apoptosis en las células cancerosas.

Antiangiogénesis

Debido a la falta de nutrición y oxígeno suficientes, los tumores vasculares no pueden tener un diámetro de 1 a 2 mm. La angiogénesis, el proceso de generación de nuevos vasos sanguíneos, es fundamental para el crecimiento sostenido del tumor y la metástasis. Cuando se cultivan en un microambiente hipóxico, las células tumorales secretan factores angiogénicos como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y metaloproteasas de matriz (MMP) para iniciar la angiogénesis. Se ha descubierto que la luteolina es un potente inhibidor de la angiogénesis. En un modelo de tumor de xenoinjerto de ratón, la luteolina inhibió el crecimiento tumoral y la angiogénesis en tumores xenotransfundidos. La supresión de la secreción de VEGF y la señalización inducida por VEGF parece ser un mecanismo importante de antiangiogénesis inducida por luteolina. La transcripción del gen VEGF se ve reforzada por el factor 1α inducible por hipoxia (HIF-1α). La luteolina puede suprimir la expresión de VEGF al inhibir HIF-1α a través de la degradación proteasómica mediada por p53 de este factor de transcripción. Además, la luteolina puede suprimir la señalización inducida por VEGF en las células endoteliales. La luteolina bloqueó eficazmente la activación del receptor de VEGF y sus vías de quinasa PI3K/Akt y PI3K/p70S6, que pueden promover directamente la antiangiogénesis inducida por luteolina, lo que resulta en la supresión de la proliferación y supervivencia de las células endoteliales umbilicales humanas. La luteolina también puede suprimir la angiogénesis al estabilizar el ácido hialurónico, una barrera para la neovascularización. El ácido hialurónico es uno de los componentes de la matriz extracelular más abundantes que bloquean la formación y expansión de neovacuolas. La hialuronidasa cataliza el ácido hialurónico para romper la barrera y promover la angiogénesis a través del producto procesado. Los oligosacáridos derivados del ácido hialurónico se unen al receptor CD44 en las membranas de las células endoteliales para inducir la proliferación celular, la migración y, en última instancia, la angiogénesis. Se ha descubierto que la luteolina es un potente inhibidor de la hialuronidasa y refuerza la barrera de neovascularización. Además, la angiogénesis tumoral depende de la actividad de las MMP, especialmente la MMP-9, lo que convierte a los inhibidores de MMP en una opción potencial para bloquear la angiogénesis tumoral. Por lo tanto, la inhibición de MMP puede causar un mecanismo adicional de antiiogénesis de luteolina. De hecho, la luteolina es un potente inhibidor de MMP que suprime la expresión de MMP mediante la supresión de NF-κB o inhibe directamente la actividad de MMP.

Anti-metástasis

Además de la división y proliferación rápida y continua, otra característica importante y única de las células cancerosas es su capacidad para invadir los tejidos circundantes y migrar desde sitios primarios a sitios distales. Este proceso, concretamente la metástasis, contribuye a más del 90% de las muertes por cáncer en humanos. Se supone que la cascada de metástasis consta de varias etapas: invasión local; intravasación en la circulación sistémica; supervivencia durante el transporte, extravasación y establecimiento de micrometástasis en órganos distantes; y colonización de metástasis macroscópicas. Aunque en la literatura no se encuentra evidencia directa de que la luteolina suprima la metástasis del cáncer, los resultados disponibles sugieren que la luteolina tiene esta función. En primer lugar, la luteolina suprime la producción y secreción de citoquinas como el TNFα y la IL-6, que pueden estimular la migración y la metástasis de las células cancerosas. El TNFα estimula la expresión de moléculas implicadas en la migración y metástasis de las células cancerosas, como la molécula de adhesión intercelular-1, que puede bloquearse con luteolina. Se sabe que la IL-6 induce la expresión de MMP-1. La luteolina inhibe potentemente la producción de IL-6 y la expresión de MMP-1 inducida por IL-6. En segundo lugar, la luteolina bloquea vías de transducción de señales críticas para la migración y la metástasis en las células cancerosas. Por ejemplo, la activación de EGFR está asociada con la migración celular. Al bloquear la vía de señalización de EGFR, la luteolina reduce la invasión celular y la metástasis. La luteolina bloquea NF-κB, que es fundamental para la expresión de Twist y MMP. Twist es un factor de transcripción que es importante para la transición epitelial-mesenquimatosa para facilitar la metástasis. Las MMP participan en varias etapas de la metástasis, incluida la liberación de células tumorales individuales del tumor primario, su intravasación, extravasación y el establecimiento de focos tumorales en sitios secundarios. La actividad de la quinasa de adhesión focal (FAK) en células de carcinoma humano se asocia con un mayor potencial invasivo; El efecto inhibidor de la luteolina sobre la fosforilación de FAK puede contribuir a la supresión de la capacidad de invasión de las células FAK. Finalmente, la luteolina inhibe directamente la actividad de la enzima MMP o hialuronidasa para mantener la barrera de neovascularización, lo que también puede ayudar a suprimir la metástasis de las células cancerosas. Los estudios in vitro han demostrado que la luteolina inhibe eficazmente la migración e invasión de células cancerosas al bloquear las vías MAPK/ERK y PI3K-Akt. Para demostrar el efecto antimetastásico de la luteolina, son necesarios experimentos con metástasis de cáncer animal.

LUTEOLINA COMO AGENTE ANTICÁNCER O QUIMIOPROFESIONAL

Como se analizó anteriormente, la luteolina induce la muerte celular apoptótica en varios cánceres, inhibe la proliferación de células cancerosas y suprime la angiogénesis tumoral. Por lo tanto, se espera que la luteolina tenga supuestos efectos terapéuticos anticancerígenos. Respaldando los resultados in vitro, los experimentos in vivo en ratones desnudos portadores de tumores xenotransfundidos mostraron que la luteolina suprimió el crecimiento de tumores derivados de carcinoma de piel humano, hepatoma y cáncer de ovario humano o células de carcinoma de pulmón de Lewis murino de una manera dependiente de la dosis. Curiosamente, en la carcinogénesis mamaria inducida por 7,12-dimetilbenzo(a)antraceno (DMBA) en el modelo de rata Wistar, la luteolina inhibió significativamente la incidencia de tumores y redujo el volumen del tumor sin cambiar el peso corporal total de los animales. La administración a largo plazo no causó toxicidad evidente en ratas (30 mg/kg, por vía oral durante 20 días). Posteriormente, la luteolina provoca citotoxicidad marginal en las células normales. Estos resultados sugieren que la luteolina es relativamente segura cuando se usa como agente antitumoral. La terapia combinada con varios fármacos contra el cáncer puede mejorar el valor terapéutico de los agentes combinados al permitir el uso de dosis subtóxicas más bajas para lograr una destrucción más eficaz de las células cancerosas. La luteolina se ha probado con otros medicamentos contra el cáncer por sus propiedades anticancerígenas y ha sensibilizado la citotoxicidad de varios medicamentos en varias células cancerosas. Los medicamentos que se están probando incluyen cisplatino, TRAIL, TNFα y el inhibidor de mTOR rapamicina. Aunque el mecanismo de esta sensibilización varía en diferentes células cancerosas o con diferentes fármacos, generalmente se cree que es suprimida por señales de supervivencia celular en las células cancerosas o que activa vías apoptóticas. Las células cancerosas a menudo tienen vías de supervivencia celular constitutivamente activadas, como NF-κB y Akt. La terapia contra el cáncer también activa estas vías, mitigando su actividad asociada con las células cancerosas. Por tanto, la inhibición por parte de la luteolina de las vías de supervivencia celular constitutivas o inducidas por fármacos promueve la actividad antitumoral sensibilizada. Además, la luteolina también es capaz de estimular vías apoptóticas. Por ejemplo, la regulación de DRA del receptor TRAIL inducida por luteolina contribuye a la sensibilización no solo de la citotoxicidad inducida por TRAIL sino también de otros fármacos quimioterapéuticos. Por tanto, los datos de estudios anteriores indican que la luteolina es una terapia anticancerígena prometedora. Se necesita más trabajo preclínico para determinar la eficacia y seguridad de la luteolina sola o en combinación con otros agentes terapéuticos antes de realizar ensayos clínicos. Debido a que los extractos de frutas como las frambuesas negras, las manzanas y las uvas exhiben actividad antitumoral asociada con la supresión de la supervivencia celular y la potenciación de las vías apoptóticas, será interesante determinar si la luteolina u otros flavonoides contribuyen a la actividad antitumoral de estas frutas. . Con base en las observaciones de que la luteolina es capaz de interferir con prácticamente todos los aspectos de la carcinogénesis y es relativamente segura en animales y humanos, se cree que es un potencial agente quimiopreventivo contra el cáncer al bloquear la transformación celular, inhibir el crecimiento tumoral y matar tumores. células. El uso de luteolina para suprimir la inflamación crónica puede potencialmente prevenir la carcinogénesis relacionada con la inflamación. En un modelo de fibrosarcoma inducido por 20-metilcolanireno utilizando ratones albinos suizos, la luteolina en la dieta suprimió significativamente la enfermedad neoplásica, que se asocia con una disminución de los peróxidos lipídicos y el citocromo P450, un aumento de la actividad de GST y una supresión de la síntesis de ADN. En un modelo murino de carcinogénesis cutánea en dos etapas, la aplicación tópica de luteolina antes del tratamiento con 12-tetradecanoilforoboro-13-acetato (TPA) en piel murina inducida por ácido dimetilbenzoico (DMBA) dio como resultado una reducción significativa en la incidencia y multiplicidad de tumores, lo que Se asocia con la inhibición de la respuesta inflamatoria y la eliminación de radicales reactivos del oxígeno. En un modelo de carcinogénesis de colon inducida por 1,2-dimetilhidrazina (DMH), la luteolina (0,1, 0,2 o 0,3 mg/kg de peso corporal/dosis diaria) redujo significativamente la incidencia de cáncer de colon cuando se administró o en la etapa de inicio, o. después de la iniciación. Los resultados indican que la luteolina tiene efectos quimiopreventivos y anticancerígenos en combinación con sus efectos antiperóxido y antioxidantes contra el cáncer de colon. Los estudios epidemiológicos muestran que la ingesta dietética de flavonoides está inversamente asociada con el riesgo de cáncer de pulmón, próstata, estómago y mama en humanos. Sin embargo, existen pocos datos epidemiológicos para examinar el papel de la luteolina en la prevención del cáncer. Un estudio poblacional reciente sobre la ingesta de flavonoides en la dieta y la incidencia de cáncer de ovario epitelial entre 66.940 mujeres mostró una reducción significativa (34%) (RR = 0,66, IC del 95% = 0,49-0,91, tendencia p = 0,01). La evidencia sugiere que la ingesta dietética de luteolina puede reducir el riesgo de cáncer de ovario, aunque se necesitan más estudios prospectivos. Se descubrió que la ingesta dietética de flavonoles y flavonas estaba inversamente asociada con el riesgo de cáncer de pulmón. Sin embargo, debido a muchos factores de confusión, el potencial preventivo de la luteolina para el cáncer de pulmón aún no está claro. Cabe señalar que los compuestos bioactivos mixtos, como los diferentes flavonoides que existen en los alimentos, pueden influir mutuamente en los efectos biológicos. Las diferencias en el estilo de vida en el estudio pueden afectar los resultados. Además, las variaciones en los estudios epidemiológicos, incluidas las diferencias en el diseño de los cuestionarios, las bases de datos de flavonoides alimentarios y los métodos de análisis de datos, pueden influir significativamente en los resultados de los diferentes estudios. Por tanto, se debe tener precaución al interpretar los resultados de los estudios epidemiológicos. Sin embargo, se están realizando más estudios prospectivos en animales y humanos para probar los efectos de la luteolina en la prevención del cáncer.

CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS

Los resultados obtenidos indican que la luteolina tiene muchas propiedades beneficiosas, entre ellas ser un agente antiinflamatorio y antitumoral. Los mecanismos subyacentes a estas propiedades no se han comprendido completamente, pero se explican en parte por las propiedades reguladoras de redox y estrógenos de la luteolina. Es interesante e importante determinar el mecanismo de citotoxicidad selectiva de la luteolina en células cancerosas pero no en células normales. Está claro que existen diferentes mecanismos para modular las vías de señalización celular en células normales y células cancerosas malignas. Por ejemplo, la luteolina suprime la JNK en los macrófagos, mientras que activa esta quinasa en las células cancerosas. Además, la luteolina suprime NF-κB al inhibir la activación de IKK durante la inflamación en células epiteliales y macrófagos. Sin embargo, en las células cancerosas, la supresión de NF-κB por la luteolina parece ser un evento nuclear. Queda por determinar si los distintos mecanismos están impulsados ​​por diferencias en el contexto celular. Debido a que la luteolina inhibe el NF-κB en las células de cáncer de pulmón y está asociada con sus efectos prooxidantes, será interesante determinar si los diferentes mecanismos de supresión del NF-κB dependen del estado redox de la célula o de la función de la luteolina para regular el redox. reacciones. Sin duda, comprender los mecanismos facilitará el uso de la luteolina en la prevención y el tratamiento del cáncer. Finalmente, aunque es relativamente segura, se ha descubierto que la luteolina (2% en la dieta) empeora la colitis inducida químicamente en ratones. Se necesitan más investigaciones para abordar la seguridad de la luteolina en dosis efectivas para la prevención y el tratamiento del cáncer en humanos.

:Etiquetas

Lista de literatura usada:

1. Harborne JB, Williams CA. Avances en la investigación de flavonoides desde 1992. Fitoquímica. 2000;55:481–504. PubMed

Birt DF, Hendrich S, Wang W. Agentes dietéticos en la prevención del cáncer: flavonoides e isoflavonoides. Farmacéutico. El r. 2001;90:157–177. PubMed

Neuhouser ML. Flavonoides dietéticos y riesgo de cáncer: evidencia de estudios de población humana. Nutrición. Cáncer. 2004;50:1–7. PubMed

Ross JA, Kasum CM. Flavonoides dietéticos: biodisponibilidad, efectos metabólicos y seguridad. Año. Rdo. Nutrición. 2002;22:19–34. PubMed

Mencherini T, Picerno P, Scesa C, Aquino R. Compuestos triterpénicos, antioxidantes y antimicrobianos de Melissa officinalis. J. Nat. Pinchar. 2007;70:1889–1894. PubMed

Wruck CJ, Claussen M, Fuhrmann G, Romer L, Schulz A, Pufe T, Waetzig V, Peipp M, Herdegen T, Gotz ME. La luteolina protege las células PC12 y C6 de rata contra la toxicidad inducida por MPP+ a través de una vía Keap1-Nrf2-ARE dependiente de ERK. J. Transmisión neuronal. Supl. 2007;72:57–67. PubMed

Robak J, Shridi F, Wolbis M, Krolikowska M. Detección de la influencia de los flavonoides en la actividad de la lipoxigenasa y ciclooxigenasa, así como en la oxidación de lípidos no enzimáticos. Pol. J. Farmacol. Farmacéutica. 1988;40:451–458.