Bagaimana Retrovir sebaiknya diberikan kepada bayi baru lahir? Penggunaan profilaksis obat antiretroviral pada bayi baru lahir

dalam botol kaca 200 ml (dengan adaptor takaran); 1 botol dalam kotak kardus.

10 buah dalam lepuh; Ada 10 lecet dalam kemasan karton.

dalam botol kaca gelap 20 ml; Ada 5 botol dalam kemasan karton.

Deskripsi bentuk sediaan

Solusi lisan: transparan, warnanya kuning pucat dengan aroma strawberry.

Kapsul: keras, agar-agar, buram, putih dengan tulisan Wellcome dengan tinta hitam, lambang unicorn dan kode "Y9C100". Tutup dan badan kapsul diikat dengan pita gelatin biru transparan. Isi kapsulnya berupa bubuk berwarna putih atau hampir putih.

Solusi untuk infus: transparan, tidak berwarna atau kuning muda steril larutan air, praktis tidak mengandung kotoran mekanis.

Ciri

Obat antiretroviral.

efek farmakologis

efek farmakologis- antivirus.

Ini diintegrasikan ke dalam rantai DNA virus dan menghalangi pembentukannya, mendorong penghentiannya. Obat ini bersaing dengan reverse transkriptase HIV kira-kira 100 kali lebih kuat dibandingkan DNA alpha polimerase seluler manusia.

Farmakodinamik

Aktif melawan retrovirus, termasuk human immunodeficiency virus. Zidovudine difosforilasi dalam sel yang terkena dan tidak terpengaruh virus menjadi turunan monofosfat (MP) oleh timidin kinase seluler. Fosforilasi lebih lanjut dari zidovudine-MP menjadi zidovudine di- dan trifosfat masing-masing dikatalisis oleh timidin kinase seluler dan kinase nonspesifik.

Farmakokinetik

Ketika diminum, diserap dengan baik dari usus, bioavailabilitasnya 60-70%. Pada orang dewasa, rata-rata keseimbangan maksimum dan konsentrasi minimum setelah pemberian larutan Retrovir secara oral dengan dosis 5 mg/kg setiap 4 jam, konsentrasinya masing-masing adalah 7,1 dan 0,4 μM (atau 1,9 dan 0,1 μg/ml); setelah memakai kapsul Retrovir dengan dosis 200 mg setiap 4 jam - masing-masing 4,5 dan 0,4 µM (atau 1,2 dan 0,1 µg/ml); setelah infus selama satu jam, 2,5 mg/kg setiap 4 jam - 4,0 dan 0,4 μM (atau 1,1 dan 0,1 μg/ml).

Waktu paruh rata-rata, pembersihan total rata-rata dan volume distribusi masing-masing adalah 1,1 jam, 27,1 ml/menit/kg dan 1,6 l/kg. Klirens zidovudine di ginjal jauh lebih besar daripada klirens kreatinin, yang menunjukkan eliminasinya lebih disukai melalui sekresi tubulus. 5"-glukuronida dari zidovudine adalah metabolit utama, ditentukan baik dalam plasma maupun urin dan membentuk sekitar 50-80% dari dosis obat, yang diekskresikan melalui ginjal. Dengan pemberian obat secara intravena, metabolit 3" amino -3"-deoksitidimina terbentuk.

Pada anak di atas usia 5-6 bulan, parameter farmakokinetiknya mirip dengan orang dewasa. Ketika diminum, diserap dengan baik dari usus, bioavailabilitasnya 60-74% (rata-rata 65%). Setelah pemberian larutan Retrovir secara oral dengan dosis 120 mg/m2 permukaan tubuh dan 180 mg/m2, konsentrasi maksimum keseimbangan rata-rata adalah 4,45 dan 7,7 μM (atau 1,19 dan 2,06 μg/ml). Setelah infus intravena dengan dosis 80 mg/m2, 120 mg/m2 dan 160 mg/m2 masing-masing menjadi 1,46, 2,26 dan 2,96 mcg/ml. Rata-rata T1/2 dan bersihan total masing-masing adalah 1,5 jam dan 30,9 ml/menit/kg. Metabolit utamanya adalah 5"-glukuronida. Setelah pemberian intravena, 29% dosis obat diekskresikan tidak berubah melalui urin dan 45% dosis diekskresikan dalam bentuk glukuronida. Pada bayi baru lahir di bawah usia 14 hari, terjadi penurunan bioavailabilitas, penurunan izin dan perpanjangan T1/2 diamati.

2-4 jam setelah pemberian oral pada orang dewasa, tidak ada glukuronidasi AZT yang diikuti dengan peningkatan rasio konsentrasi rata-rata AZT dalam cairan serebrospinal dan dalam plasma adalah 0,5, dan pada anak-anak setelah 0,5-4 jam - 0,52-0,85. Tidak ada tanda-tanda akumulasi AZT pada wanita hamil, dan farmakokinetiknya serupa dengan wanita tidak hamil. Zidovudine melewati plasenta dan terdeteksi dalam cairan ketuban dan darah janin. Konsentrasi zidovudine dalam plasma pada anak saat lahir sama dengan pada ibu saat melahirkan. Hal ini ditemukan dalam air mani dan air susu ibu(setelah dosis tunggal 200 mg, konsentrasi rata-rata dalam susu sama dengan konsentrasi dalam serum). Pengikatan obat ke protein plasma adalah 34-38%.

Pada pasien dengan gangguan ginjal berat, konsentrasi plasma zidovudine meningkat sebesar 50% dibandingkan konsentrasi pada pasien tanpa gangguan ginjal. Paparan obat secara sistemik (didefinisikan sebagai area di bawah kurva konsentrasi-waktu) meningkat sebesar 100%; T 1/2 terganggu secara signifikan. Pada gagal ginjal Terdapat akumulasi signifikan dari metabolit glukuronida utama, namun tidak ada tanda-tanda efek toksik yang diamati. Dialisis hemo dan peritoneal tidak mempengaruhi eliminasi zidovudine, sementara ekskresi glukuronida ditingkatkan.

Dalam kasus gagal hati, akumulasi zidovudine dapat diamati karena penurunan glukuronidasi (memerlukan penyesuaian dosis).

Farmakologi klinis

Perkembangan resistensi terhadap analog timidin (termasuk AZT) terjadi sebagai akibat munculnya mutasi spesifik secara bertahap pada 6 kodon (41, 67, 70, 210, 215 dan 219) dari reverse transkriptase HIV. Virus memperoleh resistensi fenotipik terhadap analog timidin sebagai akibat dari mutasi gabungan pada kodon 41 dan 215 atau akumulasi setidaknya 4 dari 6 mutasi. Mutasi tersebut tidak menyebabkan resistensi silang terhadap nukleosida lain, sehingga memungkinkan penggunaan inhibitor transkriptase balik lainnya untuk mengobati infeksi HIV.

Dua jenis mutasi menyebabkan perkembangan resistensi obat ganda. Dalam satu kasus, mutasi terjadi pada kodon 62, 75, 77, 116 dan 151 dari reverse transkriptase HIV; dalam kasus kedua, kita berbicara tentang mutasi T69S dengan penyisipan pada posisi pasangan basa nitrogen ke-6 yang sesuai dengan ini. posisi, yang disertai dengan munculnya resistensi fenotipik terhadap AZT , serta inhibitor transkriptase balik nukleosida lainnya. Kedua jenis mutasi ini secara signifikan membatasi pilihan terapi untuk infeksi HIV. Penurunan sensitivitas terhadap zidovudine diamati dengan pengobatan jangka panjang Infeksi HIV dengan Retrovir. Saat ini, hubungan antara sensitivitas terhadap zidovudine belum diteliti secara in vitro dan efek klinis terapi. Penggunaan zidovudine dalam kombinasi dengan lamivudine memperlambat munculnya jenis virus yang resistan terhadap zidovudine jika pasien belum pernah menerima ART sebelumnya.

Zidovudine digunakan dalam kombinasi terapi antiretroviral bersama dengan inhibitor transkriptase balik nukleosida lainnya dan obat dari kelompok lain (inhibitor protease, inhibitor transkriptase balik nukleosida.)

Indikasi obat Retrovir ®

Pengobatan infeksi HIV sebagai bagian dari kombinasi terapi antiretroviral pada anak-anak dan orang dewasa; mengurangi frekuensi penularan HIV transplasental dari ibu ke janin.

Kontraindikasi

Hipersensitivitas terhadap komponen obat, neutropenia (jumlah neutrofil kurang dari 0,75 10 9 /l); penurunan kandungan hemoglobin (kurang dari 75 g/l atau 4,65 mmol/l), masa kecil(hingga 3 bulan).

Dengan hati-hati: penghambatan hematopoiesis sumsum tulang, defisiensi vitamin B12 dan asam folat, gagal hati.

Gunakan selama kehamilan dan menyusui

Sebelum usia kehamilan 14 minggu, penggunaan hanya mungkin dilakukan jika efek terapi yang diharapkan melebihi potensi risiko pada janin. Menyusui harus dihentikan selama pengobatan.

Efek samping

Dari sistem hematopoietik: >1/100-<1/10 — анемия, нейтропения, лейкопения;

>1/1000-<1/100 — тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга); <1/10000 — апластическая анемия.

Dari sisi metabolisme:>1/10000-1/1000 - asidosis laktat tanpa adanya hipoksemia dan anoreksia.

Dari sistem saraf pusat dan perifer: >1/10 — sakit kepala; >1/100-<1/10 — головокружение; >1/10000-<1/1000 — бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги, тревога, депрессия.

Dari sistem kardiovaskular: >1/10000-<1/1000 — кардиомиопатия.

Dari sistem pernapasan: >1/1000-<1/100 — одышка; >1/10000-<1/1000 — кашель.

Dari saluran pencernaan:>1/10 - mual; >1/100-<1/10 — рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; >1/1000-<1/100 — метеоризм; >1/10000-<1/1000 — пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Dari sistem hepatobilier: >1/100-<1/10 — повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; >1/10000-<1/1000 — выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Dari kulit dan pelengkapnya : >1/1000-<1/100 — кожная сыпь (кроме крапивницы), кожный зуд; >1/10000-<1/1000 — пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Dari sistem muskuloskeletal: >1/100-<1/10 — миалгия; >1/100-<1/100 — миопатия.

Dari sistem kemih: >1/10000-<1/1000 — учащенное мочеиспускание.

Dari sistem endokrin: >1/10000-<1/1000 — гинекомастия.

Lainnya: >1/100-<1/10 — недомогание; >1/1000-<1/100 — лихорадка, болевой синдром различной локализации, астения; >1/10000-<1/1000 — озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Dengan pemberian intravena selama 2-12 minggu, kejadian yang paling umum adalah: anemia, leukopenia, neutropenia.

Ketika mencegah penularan infeksi HIV dari ibu ke janin pada anak, terjadi penurunan kadar hemoglobin. Anemia hilang 6 minggu setelah selesainya terapi.

Interaksi

Lamivudine cukup meningkatkan Cmax zidovudine (sebesar 28%), namun tidak mengubah AUC. Zidovudine tidak berpengaruh pada farmakokinetik lamivudine. Probenecid mengurangi glukuronidasi dan meningkatkan T1/2 dan AUC AZT. Ekskresi glukuronida dan AZT melalui ginjal berkurang dengan adanya probenesid.

Ribavirin adalah antagonis AZT (kombinasi keduanya harus dihindari).

Kombinasi dengan rifampisin menghasilkan penurunan AUC untuk zidovudine sebesar 48±34% (signifikansi klinis dari perubahan ini tidak diketahui).

Zidovudine menghambat fosforilasi stavudine intraseluler; mengurangi konsentrasi fenitoin dalam darah (dengan pemberian simultan, diperlukan pemantauan kadar fenitoin plasma).

Parasetamol, aspirin, kodein, morfin, indometasin, ketoprofen, naproxen, oxazepam, lorazepam, cimetidine, clofibrate, dapsone, isoprinosine dapat mengganggu metabolisme zidovudine (secara kompetitif menghambat glukuronidasi atau menekan metabolisme mikrosomal di hati). Kombinasi seperti ini harus didekati dengan hati-hati.

Kombinasi Retrovir dengan obat nefrotoksik atau mielotoksik (terutama dalam perawatan darurat) - pentamidin, dapson, pirimetamin, kotrimoksazol, amfoterisin, flusitosin, gansiklovir, interferon, vincristine, vinblastine, doxorubicin - meningkatkan risiko reaksi merugikan Retrovir (pemantauan fungsi ginjal diperlukan, jumlah darah dan pengurangan dosis jika perlu).

Terapi radiasi meningkatkan efek myelosupresif dari zidovudine.

Petunjuk penggunaan dan dosis

Di dalam(kapsul, larutan oral). Dewasa dan anak-anak di atas 12 tahun. Dosis yang dianjurkan adalah 500-600 mg/hari dalam 2-3 dosis yang dikombinasikan dengan obat antiretroviral lainnya. Efektivitas dosis harian kurang dari 1000 mg untuk pengobatan dan pencegahan komplikasi terkait HIV belum diketahui.

Anak-anak dari 3 bulan hingga 12 tahun. Dosis harian adalah 360-480 mg/m2 dalam 3-4 dosis dalam kombinasi dengan obat antiretroviral lainnya. Efektivitas dosis harian kurang dari 720 mg/m2 (180 mg/m2 setiap 6 jam) untuk pengobatan dan pencegahan komplikasi neurologis infeksi HIV belum diketahui. Dosis maksimum tidak boleh melebihi 200 mg setiap 6 jam.

Pencegahan penularan infeksi HIV dari ibu ke janin. Ada dua skema pencegahan yang efektif.

1. Wanita hamil - 500 mg/hari (100 mg 5 kali sehari), mulai dari minggu ke-14 kehamilan hingga awal persalinan. Saat melahirkan - IV sampai tali pusat dipasang penjepit.

Bayi baru lahir - 2 mg/kg setiap 6 jam, dimulai dari 12 jam pertama setelah lahir hingga 6 minggu. Jika tidak memungkinkan untuk meminumnya secara oral, itu diresepkan secara intravena.

2. Wanita hamil - 300 mg 2 kali sehari dari 36 minggu sebelum permulaan persalinan, dan kemudian setiap 3 jam sampai akhir persalinan.

Untuk gagal ginjal berat, dianjurkan dosis 300-400 mg/hari. Tergantung pada respon darah tepi dan efek klinis, penyesuaian dosis lebih lanjut dapat dilakukan. Untuk pasien dengan gagal ginjal stadium akhir yang menjalani dialisis hemo atau peritoneal, 100 mg setiap 6-8 jam.

IV(larutan untuk infus), dengan infus lambat dalam bentuk encer selama 1 jam. Larutan diberikan hanya sampai pasien dapat meminum obat secara oral.

Pembiakan

Solusi untuk infus intravena harus diencerkan sebelum pemberian. Dosis larutan yang diperlukan (lihat di bawah) ditambahkan ke larutan glukosa 5% untuk pemberian intravena dan dicampur dengannya sehingga konsentrasi akhir AZT adalah 2 mg/ml atau 4 mg/ml. Larutan tersebut tetap stabil selama 48 jam pada suhu 5 °C dan 25 °C.

Karena tidak ada bahan pengawet antimikroba dalam larutan Retrovir, pengenceran harus dilakukan dalam kondisi asepsis lengkap, segera sebelum pemberian; bagian larutan yang tidak terpakai dalam botol harus dimusnahkan. Jika larutan menjadi keruh, sebaiknya dibuang.

Dewasa dan anak di atas 12 tahun - 1-2 mg/kg setiap 4 jam. Dosis dengan pemberian Retrovir intravena memberikan paparan obat yang sama dengan dosis AZT 1,5 mg/kg atau 3 mg/kg setiap 4 jam (600). atau 1200 mg/hari pada pasien dengan berat badan 70 kg) bila diminum secara oral. Efektivitas dosis yang lebih rendah dalam pengobatan atau pencegahan komplikasi neurologis dan keganasan terkait HIV tidak diketahui.

Anak-anak dari 3 bulan hingga 12 tahun. Informasi tentang penggunaan Retrovir untuk infus intravena pada anak-anak tidak cukup. Obat ini diresepkan dalam berbagai dosis dari 80 hingga 160 mg/m2 setiap 6 jam (320-640 mg/m2/hari). Dosis obat antara 240-320 mg/m2 per hari dalam 3-4 dosis sebanding dengan dosis dari 360 mg/m2 hingga 480 mg/m2 per hari dalam 3-4 dosis bila diminum secara oral, tetapi seberapa efektif obat tersebut saat ini. tidak terpasang.

Pencegahan penularan infeksi HIV dari ibu ke janin. Wanita hamil, mulai dari minggu ke-14 kehamilan hingga awal persalinan, dianjurkan untuk meresepkan Retrovir secara oral. Saat melahirkan, Retrovir diberikan secara IV dengan dosis 2 mg/kg BB sebagai infus selama 1 jam, kemudian sebagai infus kontinu dengan dosis 1 mg/kg/jam sampai tali pusat terjepit.

Retrovir diberikan secara oral kepada bayi baru lahir mulai 12 jam pertama setelah lahir hingga 6 minggu. Jika pemberian oral tidak memungkinkan, berikan IV dengan dosis 1,5 mg/kg sebagai infus selama 30 menit setiap 6 jam.

Untuk gagal ginjal berat, dianjurkan dosis 1 mg/kg 3-4 kali sehari secara intravena. Dosis ini setara dengan dosis harian AZT 300-400 mg yang diminum secara oral yang direkomendasikan untuk kategori pasien ini. Tergantung pada respon darah tepi dan efek klinis, penyesuaian dosis lebih lanjut mungkin diperlukan. Untuk pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir yang menjalani hemodialisis atau dialisis peritoneal, dianjurkan dosis AZT 100 mg setiap 6 hingga 8 jam.

Overdosis

Gejala: kelelahan, sakit kepala, muntah, perubahan jumlah darah (sangat jarang).

Perlakuan: terapi simtomatik. Dialisis hemo dan peritoneal tidak efektif dalam menghilangkan AZT dari tubuh, namun meningkatkan pembuangan metabolitnya, glukuronida.

Tindakan pencegahan

Jika terjadi gagal hati, jika perlu, sesuaikan dosis dan/atau tingkatkan interval antar dosis.

Jika kadar hemoglobin menurun menjadi 75-90 g/l (4,65-5,59 mmol/l) atau jumlah leukosit menurun menjadi 0,75-1 · 10 9 / l, ubah dosis obat atau hentikan.

Perhatian khusus harus diberikan ketika merawat pasien lanjut usia (penurunan fungsi ginjal terkait usia dan perubahan parameter darah tepi harus diperhitungkan).

instruksi khusus

Solusi infus tidak dapat diberikan secara intramuskular.

Penting untuk memberi tahu pasien tentang bahaya penggunaan obat bebas bersamaan dengan Retrovir dan bahwa penggunaan Retrovir tidak mencegah infeksi HIV melalui hubungan seksual atau darah yang terkontaminasi. Tindakan pencegahan keselamatan yang tepat harus diambil.

Retrovir tidak menyembuhkan infeksi HIV; pasien tetap berisiko terkena penyakit parah akibat imunosupresi dan terjadinya infeksi oportunistik dan neoplasma ganas. Untuk AIDS, Retrovir mengurangi risiko berkembangnya infeksi oportunistik, namun tidak mengurangi risiko berkembangnya limfoma.

Wanita hamil yang menjalani pencegahan penularan HIV ke janin harus diberitahu tentang risiko infeksi pada janin meskipun telah menjalani terapi.

Anemia (biasanya terlihat 6 minggu setelah dimulainya penggunaan Retrovir, namun terkadang dapat berkembang lebih awal), neutropenia (biasanya berkembang 4 minggu setelah dimulainya pengobatan dengan Retrovir, namun terkadang terjadi lebih awal), leukopenia dapat terjadi pada pasien dengan gambaran klinis lanjut menderita infeksi HIV, menerima Retrovir, terutama dalam dosis tinggi (1200-1500 mg/hari), dan mengalami penurunan hematopoiesis sumsum tulang sebelum pengobatan.

Selama pengobatan dengan Retrovir pada pasien dengan gambaran klinis infeksi HIV lanjut, perlu dilakukan pemantauan tes darah setidaknya setiap 2 minggu sekali selama 3 bulan pertama terapi, dan kemudian setiap bulan. Pada AIDS stadium awal (ketika hematopoiesis sumsum tulang masih dalam batas normal), reaksi merugikan dari darah jarang terjadi, sehingga pemeriksaan darah lebih jarang dilakukan, setiap 1-3 bulan sekali (tergantung kondisi umum pasien) .

Jika kadar hemoglobin menurun menjadi 75-90 g/l (4,65-5,59 mmol/l), jumlah neutrofil menurun menjadi 0,75-1,0 10 9 / l, dosis harian Retrovir harus dikurangi sampai indikator darah pulih atau Retrovir harus dihentikan selama 2-4 minggu. sampai jumlah darah pulih. Biasanya gambaran darah kembali normal setelah 2 minggu, setelah itu Retrovir dengan dosis yang dikurangi harus diresepkan kembali. Pada anak-anak dengan anemia berat, transfusi darah mungkin diperlukan (walaupun dosis Retrovir dikurangi).

Asidosis laktat dan hepatomegali parah dengan steatosis bisa berakibat fatal, baik dengan terapi mono dan multikomponen dengan Retrovir. Risiko terjadinya komplikasi ini meningkat pada wanita. Dalam semua kasus tanda klinis atau laboratorium asidosis laktat atau kerusakan hati toksik, Retrovir harus dihentikan.

Saat memutuskan apakah akan mengendarai mobil, Anda harus mempertimbangkan kemungkinan terjadinya reaksi merugikan seperti pusing, mengantuk, lesu, dan kejang.

Penggunaan obat untuk mencegah penularan HIV dari ibu ke janin membantu mengurangi frekuensi penularan HIV dari ibu ke janin. Konsekuensi jangka panjang dari profilaksis ini tidak diketahui. Kemungkinan terjadinya efek karsinogenik tidak dapat sepenuhnya dikesampingkan. Wanita hamil harus diberitahu tentang hal ini.

Pabrikan

SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Inggris.

Kondisi penyimpanan obat Retrovir ®

Di tempat kering, terlindung dari cahaya, pada suhu 15-25 °C.

Jauhkan dari jangkauan anak-anak.

Umur simpan obat Retrovir ®

larutan oral 50 mg/5 ml - 2 tahun.

kapsul 100 mg - 5 tahun.

larutan infus 200 mg/20 ml - 3 tahun.

Jangan gunakan setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada kemasan.

Bahan aktif : AZT 50,0 mg/5 ml.

Eksipien: sirup glukosa terhidrogenasi (larutan manitol), gliserin, asam sitrat anhidrat, natrium benzoat, natrium sakarin, perisa stroberi, perisa gula putih, air murni.

Larutan transparan berwarna kuning muda dengan bau khas stroberi.

Kelompok farmakoterapi: agen antivirus [HIV].

Kode ATX: J05AF01.

Farmakodinamik

Zidovudine adalah obat antivirus, analog timidin, sangat aktif melawan retrovirus, termasuk human immunodeficiency virus (HIV).

Zidovudine mengalami fosforilasi pada sel yang terinfeksi dan sel utuh untuk membentuk monofosfat melalui timidin kinase seluler. Fosforilasi berikutnya dari zidovudine monophosphate menjadi zidovudine diphosphate dan kemudian menjadi zidovudine triphosphate masing-masing dikatalisis oleh timidilat kinase seluler dan kinase nonspesifik.

Zidovudine trifosfat bertindak sebagai penghambat dan substrat untuk transkriptase balik virus. Pembentukan DNA proviral dihambat oleh penggabungan zidovudine trifosfat ke dalam rantainya, yang menyebabkan pemutusan rantai. Persaingan zidovudine triphosphate dengan reverse transkriptase HIV kira-kira 100 kali lebih kuat dibandingkan dengan α-polimerase DNA seluler manusia.

Zidovudine bekerja secara aditif atau sinergis dengan sejumlah besar obat antiretroviral, seperti lamivudine, didanosine, α-interferon, menekan replikasi HIV dalam kultur sel.

Perkembangan resistensi terhadap analog timidin (zidovudine adalah salah satunya) terjadi sebagai akibat dari akumulasi bertahap mutasi spesifik pada 6 posisi (41, 67, 70, 210, 215 dan 219) reverse transkriptase HIV. Virus memperoleh resistensi fenotipik terhadap analog timidin sebagai akibat dari mutasi gabungan pada posisi 41 dan 215 atau akumulasi setidaknya 4 dari 6 mutasi. Mutasi tersebut tidak menyebabkan resistensi silang terhadap nukleosida lain, sehingga memungkinkan penggunaan penghambat transkriptase balik lainnya untuk mengobati infeksi HIV.

Dua jenis mutasi menyebabkan perkembangan resistensi obat ganda. Dalam satu kasus, mutasi terjadi pada posisi 62, 75, 77, 116 dan 151 dari reverse transkriptase HIV, dan dalam kasus kedua kita berbicara tentang mutasi T69S dengan penyisipan 6 pasangan basa nitrogen pada posisi ini, yang disertai dengan munculnya resistensi fenotipik terhadap zidovudine, dan juga terhadap inhibitor transkriptase balik nukleosida lainnya. Kedua jenis mutasi ini secara signifikan membatasi pilihan terapi untuk infeksi HIV.

Penurunan sensitivitas in vitro isolat HIV terhadap zidovudine diamati selama pengobatan infeksi HIV jangka panjang dengan zidovudine.

Saat ini, hubungan antara sensitivitas terhadap zidovudine in vitro dan efek klinis terapi belum diteliti.

Penelitian in vitro terhadap zidovudine yang dikombinasikan dengan lamivudine menunjukkan bahwa isolat virus yang resistan terhadap zidovudine menjadi rentan terhadap AZT sekaligus menjadi resisten terhadap lamivudine. Studi klinis telah menunjukkan bahwa penggunaan zidovudine dalam kombinasi dengan lamivudine memperlambat munculnya jenis virus yang resistan terhadap zidovudine pada pasien yang sebelumnya belum menerima terapi antiretroviral.

Pengisapan

Zidovudine diserap dengan baik setelah pemberian oral, bioavailabilitas 60-70%. Konsentrasi rata-rata pada kondisi tunak maksimum (Css rnax) dan minimum (Cssmin) dalam plasma ketika mengonsumsi 5 mg/kg zidovudine setiap 4 jam masing-masing adalah 7,1 dan 0,4 µmol (atau 1,9 dan 0,1 µg/ml ).

Distribusi

Pengikatan protein plasma relatif rendah, 34-38%. Zidovudine menembus ke dalam cairan serebrospinal, plasenta, cairan ketuban, darah janin, sperma dan ASI.

Metabolisme

Zidovudine 5"-glucuronide adalah metabolit akhir utama dari zidovudine, ditentukan dalam plasma dan urin dan menyumbang sekitar 50-80% dari dosis obat yang diekskresikan oleh ginjal.

Pemindahan

Klirens zidovudine di ginjal jauh lebih besar daripada klirens kreatinin, yang menunjukkan eliminasinya lebih disukai melalui sekresi tubulus. .

Kelompok pasien khusus

Pada anak di atas usia 5-6 bulan, parameter farmakokinetiknya mirip dengan orang dewasa.

Zidovudine terserap dengan baik dari usus, bioavailabilitas 60-74% dengan nilai rata-rata 65%. Setelah dosis larutan oral zidovudine 120 mg/m2 dan 180 mg/m2, konsentrasi kondisi tunak maksimum masing-masing adalah 4,45 μmol (1,19 μg/ml) dan 7,7 μmol (2,06 μg/ml).

Data farmakokinetik menunjukkan bahwa glukuronidasi zidovudine berkurang pada neonatus dan bayi, sehingga meningkatkan bioavailabilitas. Penurunan klirens dan waktu paruh yang lebih lama terjadi pada bayi berusia kurang dari 14 hari, kemudian parameter farmakokinetik menjadi serupa dengan pada orang dewasa.

Pasien lanjut usia

Farmakokinetik AZT pada pasien berusia di atas 65 tahun belum diteliti.

Pada pasien dengan gangguan ginjal berat, konsentrasi maksimum zidovudine dalam plasma meningkat sebesar 50% dibandingkan pada pasien tanpa gangguan ginjal. Paparan sistemik AUC zidovudine (didefinisikan sebagai area di bawah kurva konsentrasi-waktu) meningkat sebesar 100%; waktu paruh tidak berubah secara signifikan. Ketika fungsi ginjal terganggu, akumulasi signifikan dari metabolit utama zidovudine 5"-glucuronide diamati, namun tidak ada tanda-tanda efek toksik yang terdeteksi. Hemodialisis dan dialisis peritoneal tidak mempengaruhi ekskresi zidovudine, sementara pada saat yang sama ekskresinya zidovudine 5"-glukuronida ditingkatkan.

Dalam kasus gagal hati, akumulasi zidovudine dapat diamati karena penurunan glukuronidasi, yang memerlukan penyesuaian dosis obat.

Kehamilan

Parameter farmakokinetik zidovudine pada wanita hamil tidak berubah; Tidak ada tanda-tanda akumulasi AZT.

Pengobatan infeksi HIV sebagai bagian dari terapi kombinasi.

Pengobatan infeksi HIV pada ibu hamil untuk mengurangi kejadian penularan HIV transplasental dari ibu ke janin.

Neutropenia (jumlah neutrofil kurang dari 0,75 x 109/L);

Penurunan kandungan hemoglobin (kurang dari 75 g/l atau 4,65 mmol/l).

DENGAN HATI-HATI

Pasien lanjut usia

Penghambatan hematopoiesis sumsum tulang

Gagal hati yang parah

Kehamilan

Zidovudine melewati plasenta. Retrovir dapat digunakan sebelum usia kehamilan 14 minggu hanya jika potensi manfaatnya bagi ibu lebih besar daripada risikonya terhadap janin.

Pencegahan penularan HIV dari ibu ke janin

Penggunaan Retrovir setelah minggu ke-14 kehamilan dan selanjutnya diberikan pada bayi baru lahir menyebabkan penurunan frekuensi penularan HIV secara vertikal. Konsekuensi jangka panjang penggunaan Retrovir pada anak-anak yang memakainya pada masa prenatal atau neonatal tidak diketahui. Kemungkinan terjadinya efek karsinogenik tidak dapat sepenuhnya dikesampingkan. Wanita hamil harus diberitahu tentang hal ini.

Wanita hamil yang mempertimbangkan penggunaan Retrovir selama kehamilan untuk mencegah penularan HIV vertikal harus diberitahu tentang risiko infeksi pada janin, meskipun telah menjalani terapi.

Laktasi

Wanita sebaiknya tidak menyusui saat memakai Retrovir.

Efek pada kesuburan

Tidak ada data mengenai efek Retrovir pada fungsi reproduksi perempuan. Pada pria, memakai Retrovir tidak mempengaruhi komposisi sperma, morfologi dan motilitas sperma.

Dewasa dan remaja dengan berat badan minimal 30 kg:

Dosis yang dianjurkan adalah 500 atau 600 mg per hari, dibagi menjadi dua dosis, sebagai bagian dari terapi kombinasi. Dosis 1000 mg per hari, dibagi menjadi beberapa dosis, digunakan dalam studi klinis. Efektivitas dosis pada kisaran di bawah 1000 mg/hari. untuk pengobatan atau pencegahan disfungsi neurologis terkait HIV tidak diketahui.

Anak-anak dengan berat badan minimal 9 kg tetapi kurang dari 30 kg:

Dosis yang dianjurkan adalah 18 mg/kg/hari, dibagi menjadi dua dosis, sebagai bagian dari terapi kombinasi. Efektivitas dosis dalam kisaran di bawah 720 mg/m2/hari (kira-kira 18 mg/hari) untuk pengobatan disfungsi neurologis terkait HIV tidak diketahui. Dosis harian maksimum tidak boleh melebihi 600 mg, dibagi menjadi dua dosis.

Anak-anak dengan berat badan minimal 4 kg tetapi kurang dari 9 kg:

Pasien lanjut usia

Farmakokinetik AZT pada pasien berusia di atas 65 tahun belum diteliti. Namun, mengingat penurunan fungsi ginjal yang berkaitan dengan usia dan kemungkinan perubahan parameter darah tepi, perhatian khusus harus diberikan pada pasien tersebut saat meresepkan Retrovir dan melakukan pemantauan yang tepat sebelum dan selama pengobatan dengan Retrovir.

Pasien dengan gangguan fungsi ginjal

Untuk gangguan ginjal berat, dosis Retrovir yang dianjurkan adalah 300-400 mg per hari. Tergantung pada respon darah tepi dan efek klinis, penyesuaian dosis lebih lanjut mungkin diperlukan. Hemodialisis dan dialisis peritoneal tidak mempunyai pengaruh yang signifikan terhadap eliminasi zidovudine, namun mempercepat eliminasi AZT 5"-glukuronida.

Untuk pasien dengan gagal ginjal stadium akhir yang menjalani hemodialisis atau dialisis peritoneal, dosis Retrovir yang dianjurkan adalah 100 mg setiap 6-8 jam.

Pasien dengan disfungsi hati

Data yang diperoleh pada pasien sirosis hati menunjukkan bahwa pada pasien dengan gagal hati, akumulasi AZT dapat terjadi karena penurunan glukuronidasi, sehingga penyesuaian dosis mungkin diperlukan. Jika pemantauan konsentrasi zidovudine plasma tidak memungkinkan, dokter harus memberikan perhatian khusus pada tanda-tanda klinis intoleransi terhadap obat dan, jika perlu, menyesuaikan dosis dan/atau meningkatkan interval antar dosis.

Penyesuaian dosis untuk reaksi merugikan dari sistem hematopoietik

Koreksi rejimen dosis yang memadai - pengurangan dosis atau penghentian Retrovir mungkin diperlukan pada pasien dengan reaksi merugikan dari sistem hematopoietik, jika terjadi penurunan kadar hemoglobin hingga 75-90 g/l (4,65-5,59 mmol/l) atau jumlah leukosit sampai 0,75-1,0 x 109/l.

Pencegahan penularan infeksi HIV dari ibu ke janin

2 rejimen profilaksis berikut terbukti efektif untuk wanita hamil:

Wanita hamil, mulai usia kehamilan 14 minggu, dianjurkan untuk meresepkan Retrovir secara oral sebelum permulaan persalinan dengan dosis 500 mg/hari (100 mg 5 kali sehari). Saat melahirkan, Retrovir diberikan secara intravena sampai tali pusat terjepit.

Wanita hamil, mulai usia kehamilan 36 minggu, dianjurkan untuk meresepkan Retrovir dengan dosis 600 mg/hari (300 mg dua kali sehari) secara oral sampai persalinan dimulai. Kemudian setiap 3 jam, Retrovir 300 mg per oral sejak awal persalinan sampai melahirkan

Bayi baru lahir diberi resep Retrovir dengan dosis 2 mg/kg berat badan setiap 6 jam, dimulai pada 12 jam pertama setelah lahir dan berlanjut hingga usia 6 minggu. Bayi baru lahir yang tidak dapat memakai larutan Retrovir secara oral harus diberikan Retrovir secara intravena

Reaksi merugikan yang terjadi selama pengobatan dengan Retrovir adalah sama pada anak-anak dan orang dewasa.

Dari sistem hematopoiesis dan limfatik: sering - anemia (yang mungkin memerlukan transfusi darah), neutropenia dan leukopenia. Insiden neutropenia meningkat pada pasien yang mengalami penurunan jumlah neutrofil, hemoglobin dan vitamin B12 dalam serum pada awal pengobatan. Terkadang - trombositopenia dan pansitopenia (dengan hipoplasia sumsum tulang); jarang - aplasia eritrosit sejati; sangat jarang - anemia aplastik.

Dari sisi metabolisme dan nutrisi: sering - hiperlaktatemia; jarang - asidosis laktat, anoreksia. Redistribusi/akumulasi lemak subkutan (perkembangan fenomena ini bergantung pada banyak faktor, termasuk kombinasi obat antiretroviral).

Dari sistem saraf pusat dan perifer: sangat sering - sakit kepala; sering - pusing; jarang - insomnia, paresthesia, kantuk, penurunan kecepatan berpikir, kejang.

Dari bidang mental: jarang - kecemasan, depresi.

Dari sistem kardiovaskular: jarang - kardiomiopati.

Dari sistem pernapasan dan organ dada: terkadang - sesak napas; jarang - batuk.

Dari saluran pencernaan: sangat sering - mual; sering - muntah, sakit perut, diare; terkadang - perut kembung; jarang - pigmentasi mukosa mulut, gangguan pengecapan, pencernaan yg terganggu.

Dari hati, saluran empedu dan pankreas: sering - peningkatan kadar bilirubin dan aktivitas enzim hati; jarang - disfungsi hati, misalnya hepatomegali parah dengan steatosis; pankreatitis.

Pada bagian kulit dan pelengkapnya: terkadang - ruam, gatal; jarang - pigmentasi kuku dan kulit, urtikaria, peningkatan keringat.

Dari sistem muskuloskeletal: sering - mialgia; terkadang - miopati.

Reaksi umum dan lokal: sering - malaise; terkadang - demam, sindrom nyeri umum, asthenia; jarang - menggigil, nyeri dada, sindrom mirip flu.

Reaksi merugikan yang terjadi bila penggunaan Retrovir untuk mencegah penularan infeksi HIV dari ibu ke janin.

Wanita hamil menoleransi Retrovir dengan baik pada dosis yang dianjurkan. Pada anak-anak, terjadi penurunan kadar hemoglobin, namun tidak memerlukan transfusi darah. Anemia hilang 6 minggu setelah selesainya terapi Retrovir.

Gejala

Kemungkinan rasa lelah, sakit kepala, muntah; sangat jarang - perubahan parameter darah. Ada satu laporan overdosis dengan jumlah zidovudine yang tidak diketahui, dimana konsentrasi zidovudine dalam darah adalah 16 kali konsentrasi terapeutik biasa, namun tidak ada gejala klinis, biokimia atau hematologi. Pada dosis maksimum 7,5 mg/kg berat badan yang diinfus setiap 4 jam selama 2 minggu, satu dari 5 pasien mengalami kecemasan; 4 pasien sisanya tidak mengalami reaksi apa pun.

Terapi simtomatik dan perawatan suportif. Hemodialisis dan dialisis peritoneal tidak terlalu efektif dalam menghilangkan AZT dari tubuh, namun meningkatkan pembuangan metabolitnya, 5"-zidovudine glukuronida.

Zidovudine terutama diekskresikan sebagai metabolit tidak aktif, yaitu konjugat glukuronida yang terbentuk di hati. Obat dengan jalur eliminasi serupa berpotensi menghambat metabolisme zidovudine.

Atovaquone: Zidovudine tidak mempengaruhi parameter farmakokinetik atovaquone. Atovaquone memperlambat transformasi zidovudine menjadi turunan glukuronida (AUC zidovudine pada kondisi stabil meningkat sebesar 33% dan konsentrasi glukuronida maksimum menurun sebesar 19%). Profil keamanan zidovudine tidak mungkin berubah pada dosis zidovudine 500 atau 600 mg/hari bila dikombinasikan dengan atovaquone selama tiga minggu. Jika penggunaan kombinasi obat-obatan ini dalam jangka panjang diperlukan, pemantauan yang cermat terhadap kondisi klinis pasien dianjurkan.

Lamivudine: Ada peningkatan moderat pada konsentrasi maksimum zidovudine (Cmax hingga 28%) bila digunakan bersamaan dengan lamivudine, namun total paparan (AUC) tidak berubah. Zidovudine tidak berpengaruh pada farmakokinetik lamivudine.

Fenitoin: dengan penggunaan Retrovir secara bersamaan dengan fenitoin, konsentrasi fenitoin dalam plasma darah menurun; Konsentrasi fenotoin plasma harus dipantau saat menggunakan kombinasi ini.

Stavudine: Zidovudine dapat menghambat fosforilasi stavudine intraseluler. Oleh karena itu, tidak dianjurkan untuk menggunakan stavudine bersamaan dengan zidovudine.

Lainnya: asam asetilsalisilat, kodein, morfin, metadon, indometasin, ketoprofen, naproxen, oxazepam, lorazepam, cimetidine, clofibrate, dapsone, isoprinosine dapat mengganggu metabolisme AZT melalui penghambatan kompetitif glukuronidasi atau penekanan langsung metabolisme mikrosomal di hati. Kemungkinan penggunaan obat ini dalam kombinasi dengan Retrovir, terutama untuk terapi jangka panjang, harus didekati dengan hati-hati.

Kombinasi Retrovir, terutama dalam perawatan darurat, dengan obat yang berpotensi nefrotoksik dan mielotoksik (misalnya pentamidin, dapson, pirimetamin, kotrimoksazol, amfoterisin, flusitosin, gansiklovir, interferon, vincristine, vinblastine, doxorubicin) meningkatkan risiko terjadinya efek samping. reaksi terhadap Retrovir. Pemantauan fungsi ginjal dan jumlah darah diperlukan; jika perlu, kurangi dosis obat.

Karena beberapa pasien mungkin mengalami infeksi oportunistik meskipun sudah diobati dengan Retrovir, terapi antimikroba profilaksis harus dipertimbangkan. Profilaksis tersebut termasuk kotrimoksazol, pentamidin aerosol, pirimetamin, dan asiklovir. Data terbatas yang diperoleh dari studi klinis tidak menunjukkan peningkatan yang signifikan pada risiko reaksi merugikan bila Retrovir digunakan bersama dengan obat ini.

Pengobatan dengan Retrovir harus dilakukan oleh dokter yang berpengalaman dalam merawat pasien terinfeksi HIV.

Pasien harus diberitahu tentang bahaya penggunaan Retrovir secara bersamaan dengan obat bebas dan bahwa penggunaan Retrovir tidak mencegah infeksi HIV melalui kontak seksual atau darah yang terinfeksi. Diperlukan langkah-langkah keamanan yang tepat.

Pencegahan darurat jika terjadi kemungkinan infeksi

Menurut rekomendasi internasional, jika ada kemungkinan kontak dengan bahan yang terinfeksi HIV (darah, cairan lain), terapi kombinasi dengan Retrovir dan Epivir harus segera diresepkan dalam waktu 1-2 jam sejak saat infeksi. Jika ada risiko infeksi yang tinggi, obat dari kelompok protease inhibitor harus dimasukkan dalam rejimen pengobatan. Perawatan profilaksis dianjurkan selama 4 minggu. Meskipun pengobatan dengan obat antiretroviral telah dimulai dengan cepat, perkembangan serokonversi tidak dapat dikesampingkan.

Gejala yang disalahartikan sebagai reaksi merugikan terhadap terapi Retrovir mungkin merupakan manifestasi penyakit yang mendasarinya atau reaksi terhadap penggunaan obat lain yang digunakan untuk mengobati infeksi HIV. Hubungan antara gejala yang muncul dan efek Retrovir seringkali sangat sulit ditentukan, terutama dengan gambaran klinis infeksi HIV yang sudah lanjut. Dalam kasus seperti itu, dosis obat dapat dikurangi atau dihentikan.

Retrovir tidak menyembuhkan infeksi HIV, dan pasien tetap berisiko terkena penyakit yang parah akibat imunosupresi dan terjadinya infeksi oportunistik dan neoplasma ganas. Untuk AIDS, Retrovir mengurangi risiko berkembangnya infeksi oportunistik, namun tidak mengurangi risiko berkembangnya limfoma.

Reaksi merugikan dari sistem hematopoietik

Anemia (biasanya terlihat 6 minggu setelah dimulainya penggunaan Retrovir, namun terkadang dapat berkembang lebih awal), neutropenia (biasanya berkembang 4 minggu setelah dimulainya pengobatan Retrovir, namun terkadang terjadi lebih awal), leukopenia dapat terjadi pada pasien dengan gambaran klinis lanjut. Infeksi HIV yang menerima Retrovir, terutama dalam dosis tinggi (misalnya, 1200 mg-1500 mg/hari dalam uji klinis), dan dengan penurunan hematopoiesis sumsum tulang sebelum pengobatan. Saat memakai Retrovir pada pasien dengan gambaran klinis infeksi HIV lanjut, perlu dilakukan pemantauan tes darah setidaknya setiap 2 minggu sekali selama 3 bulan pertama terapi, dan kemudian setiap bulan. Pada tahap awal AIDS (ketika hematopoiesis sumsum tulang masih dalam batas normal), reaksi yang tidak diinginkan dari sistem hematopoietik jarang terjadi, sehingga tes darah lebih jarang dilakukan, tergantung pada kondisi umum pasien, setiap 1-3 bulan sekali. . Jika kandungan hemoglobin menurun menjadi 75-90 g/l (4,65-5,59 mmol/l), jumlah neutrofil menurun menjadi 0,75-1,0x109 / l, dosis harian Retrovir harus dikurangi sampai jumlah darah pulih; atau Retrovir dihentikan selama 2-4 minggu sampai jumlah darah pulih. Biasanya gambaran darah kembali normal setelah 2 minggu, setelah itu Retrovir dengan dosis yang dikurangi dapat diresepkan kembali. Meskipun dosis Retrovir dikurangi, anemia berat mungkin memerlukan transfusi darah.

Asidosis laktat dan hepatomegali berat dengan steatosis

Komplikasi ini dapat berakibat fatal baik dengan monoterapi Retrovir maupun dengan Retrovir yang digunakan sebagai bagian dari terapi multikomponen. Tanda-tanda klinis dari komplikasi ini mungkin termasuk kelemahan, anoreksia, penurunan berat badan yang tidak terduga, gejala gastrointestinal, dan gejala pernafasan (sesak napas dan takipnea).

Perhatian harus dilakukan ketika meresepkan obat kepada pasien, terutama dengan faktor risiko penyakit hati. Risiko terjadinya komplikasi ini meningkat pada wanita. Retrovir harus dihentikan jika ada tanda-tanda klinis atau laboratorium dari asidosis laktat atau hepatotoksisitas (yang mungkin termasuk hepatomegali dengan steatosis bahkan tanpa adanya peningkatan kadar transaminase).

Redistribusi jaringan lemak subkutan

Redistribusi/akumulasi lemak subkutan, termasuk obesitas sentral, peningkatan lapisan lemak di bagian belakang leher (“buffalo hump”), penurunan lapisan lemak di bagian pinggir, pada wajah, pembesaran payudara, peningkatan lipid serum dan gula darah dicatat sebagai suatu kompleks, dan secara terpisah pada beberapa pasien yang menerima terapi antiretroviral kombinasi.

Sampai saat ini, semua obat dalam golongan protease inhibitor (PI) dan nucleoside reverse transkriptase inhibitor (NRTI) telah dikaitkan dengan satu atau lebih efek samping spesifik yang terkait dengan sindrom umum yang sering disebut lipodistrofi. Namun, data menunjukkan bahwa terdapat perbedaan risiko pengembangan sindrom ini antara anggota kelas terapi tertentu.

Selain itu, sindrom lipodistrofi memiliki etiologi multifaktorial; misalnya, faktor-faktor seperti stadium infeksi HIV, usia yang lebih tua, dan durasi terapi antiretroviral memainkan peran yang penting, dan mungkin meningkatkan potensi. Konsekuensi jangka panjang dari fenomena ini masih belum diketahui.

Evaluasi klinis harus mencakup pemeriksaan fisik untuk menilai adanya redistribusi lemak subkutan. Tes lipid serum dan gula darah harus direkomendasikan. Gangguan lipid harus ditangani sesuai indikasi klinis.

Pada pasien terinfeksi HIV dengan imunodefisiensi parah selama inisiasi terapi antiretroviral (APT), eksaserbasi proses inflamasi dapat terjadi karena infeksi oportunistik tanpa gejala atau sisa, yang dapat menyebabkan kerusakan parah atau gejala yang semakin parah. Biasanya, reaksi seperti itu telah dijelaskan pada minggu atau bulan pertama setelah memulai APT. Contoh yang paling signifikan adalah retinitis sitomegalovirus, infeksi mikobakteri umum dan/atau fokal, dan pneumonia Pneumocystis (P. carinii). Gejala peradangan apa pun harus segera diidentifikasi dan pengobatan dimulai bila diperlukan.

Koinfeksi dengan HIV dan virus hepatitis C

Eksaserbasi anemia akibat ribavirin telah dilaporkan pada pasien terinfeksi HIV yang menerima terapi AZT secara bersamaan, mekanismenya tidak diketahui. Oleh karena itu, penggunaan kombinasi ribavirin dan zidovudine tidak dianjurkan. Regimen antiretroviral harus diubah ke rejimen yang tidak mengandung AZT, terutama pada pasien dengan riwayat anemia akibat AZT.

PENGARUH TERHADAP KEMAMPUAN MENGEMUDI MOBIL/MEKANISME LAINNYA

Dampak Retrovir pada kemampuan mengemudikan mobil/menggunakan mesin belum diteliti. Namun, efek buruk pada kemampuan ini kecil kemungkinannya berdasarkan farmakokinetik obat. Namun, ketika memutuskan kemampuan mengemudi mobil/mesin, seseorang harus mempertimbangkan kondisi pasien dan kemungkinan terjadinya reaksi merugikan (pusing, mengantuk, lesu, kejang) terhadap Retrovir.

Larutan oral 50 mg/5 ml.

Botol kaca kuning, ditutup dengan tutup polietilen, dengan

perangkat yang terbukti rusak. Satu botol beserta jarum suntik dosis plastik, adaptor dan petunjuk penggunaan ditempatkan di dalam kotak karton.

Pada suhu tidak melebihi 30 °C. Jauhkan dari jangkauan anak-anak.

Jangan gunakan setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada kemasan.

Dengan resep dokter.

Pengobatan sendiri mungkin berbahaya bagi kesehatan Anda. Anda harus berkonsultasi dengan dokter Anda dan juga membaca petunjuknya sebelum digunakan.

apteka.103.by

RETROVIR

Dari sistem hematopoietik: mielosupresi, anemia, neutropenia, leukopenia, limfadenopati, trombositopenia, pansitopenia dengan hipoplasia sumsum tulang, anemia aplastik atau hemolitik.

Dari sistem pencernaan: mual, muntah, pencernaan yg terganggu, disfagia, anoreksia, gangguan pengecapan, sakit perut, diare, perut kembung, kembung, pigmentasi atau ulserasi pada mukosa mulut, hepatitis, hepatomegali dengan steatosis, penyakit kuning, hiperbilirubinemia, peningkatan aktivitas enzim hati, pankreatitis, peningkatan aktivitas amilase serum.

Dari sistem saraf: sakit kepala, pusing, paresthesia, insomnia, mengantuk, lemah, lesu, penurunan kinerja mental, tremor, kejang; kecemasan, depresi, kebingungan, mania.

Dari indra : edema makula, ambliopia, fotofobia, vertigo, gangguan pendengaran.

Dari sistem pernafasan : sesak nafas, batuk, rinitis, sinusitis.

Dari sistem kardiovaskular: kardiomiopati, pingsan.

Dari sistem saluran kemih: sering atau sulit buang air kecil, hiperkreatininemia.

Dari sistem endokrin dan metabolisme: asidosis laktat, ginekomastia.

Dari sistem muskuloskeletal: mialgia, miopati, kejang otot, miositis, rhabdomyolysis, peningkatan aktivitas CPK, LDH.

Reaksi dermatologis: pigmentasi kuku dan kulit, peningkatan keringat, sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal toksik.

Reaksi alergi: ruam kulit, gatal, urtikaria, angioedema, vaskulitis, reaksi anafilaksis.

Lainnya: malaise, nyeri punggung dan dada, demam, sindrom mirip flu, nyeri di berbagai lokalisasi, menggigil, perkembangan infeksi sekunder, redistribusi jaringan adiposa.

www.vidal.ru

Retrovir untuk infus - instruksi resmi untuk digunakan

NOMOR PENDAFTARAN : P No.014790/01.

Nama dagang obat tersebut: Retrovir

Nama non-kepemilikan internasional:

AZT

Bentuk sediaan:

solusi untuk infus

Deskripsi: larutan transparan atau sedikit opalescent, tidak berwarna atau kuning muda, praktis bebas dari inklusi mekanis.

Catatan:

1. Asam klorida pekat atau natrium hidroksida digunakan.

Kelompok farmakoterapi:

Agen antivirus [HIV].

Kode ATX: J05A F01.

Sifat farmakologis

Farmakodinamik

Mekanisme aksi

Zidovudine adalah obat antivirus yang sangat aktif secara in vitro melawan retrovirus, termasuk human immunodeficiency virus (HIV).

Proses fosforilasi zidovudine terjadi pada sel tubuh manusia yang terinfeksi dan tidak terinfeksi dengan pembentukan zidovudine triphosphate (TF), yang bertindak sebagai inhibitor dan substrat untuk reverse transkriptase HIV. Pembentukan DNA proviral dihambat dengan masuknya zidovudine-TF ke dalam rantainya, yang menyebabkan penghentian rantai. Persaingan zidovudine-TF terhadap reverse transkriptase HIV kira-kira 100 kali lebih kuat dibandingkan dengan DNA a-polimerase seluler manusia. Zidovudine bekerja secara aditif atau sinergis dengan sejumlah besar obat antiretroviral, seperti lamivudine, didanosine, a-interferon, menekan replikasi HIV dalam kultur sel.

Perkembangan resistensi terhadap analog timidin (zidovudine adalah salah satunya) terjadi sebagai akibat dari akumulasi bertahap mutasi spesifik pada 6 kodon (41, 67, 70, 210, 215 dan 219) dari reverse transkriptase HIV. Virus memperoleh resistensi fenotipik terhadap analog timidin sebagai akibat dari mutasi gabungan pada kodon 41 dan 215 atau melalui akumulasi setidaknya 4 dari 6 mutasi. Mutasi resistensi analog timidin (MRAT) ini tidak menyebabkan resistensi silang terhadap penghambat transkriptase balik nukleosida (NRTI) lainnya, sehingga memungkinkan penggunaan NRTI lain untuk pengobatan infeksi HIV lebih lanjut.

Dua jenis mutasi menyebabkan perkembangan resistensi obat ganda. Dalam satu kasus, mutasi terjadi pada kodon 62, 75, 77, 116 dan 151 dari reverse transkriptase HIV; dalam kasus kedua, kita berbicara tentang mutasi T69S dengan penyisipan 6 pasangan basa nitrogen pada posisi yang sama, yang disertai dengan penyisipan 6 pasangan basa nitrogen pada posisi yang sama. dengan munculnya resistensi fenotipik terhadap zidovudine, dan juga terhadap inhibitor transkriptase balik nukleosida lain yang terdaftar. Kedua jenis mutasi ini secara signifikan membatasi pilihan terapi untuk infeksi HIV.

Penurunan sensitivitas terhadap zidovudine diamati dengan pengobatan infeksi HIV jangka panjang dengan obat ini. Saat ini, hubungan antara sensitivitas terhadap zidovudine in vitro dan efek klinis terapi belum diteliti. Penggunaan zidovudine dalam kombinasi dengan lamivudine memperlambat munculnya jenis virus yang resistan terhadap zidovudine jika pasien belum pernah menerima ART sebelumnya.

Farmakokinetik

Penyerapan Pada pasien yang menerima infus Retrovir setiap jam dengan dosis 1–5 mg/kg 3–6 kali sehari, farmakokinetik AZT bergantung pada dosis. Rata-rata konsentrasi zidovudine plasma maksimum (Cssmax) dan minimum (Cssmin) pada kondisi stabil pada orang dewasa setelah infus 1 jam 2,5 mg/kg setiap 4 jam masing-masing adalah 4,0 dan 0,4 μM (atau 1,1 dan 0,1 μg/ml) .

Distribusi: Pengikatan Zidovudine pada protein plasma adalah 34-38%. Waktu paruh rata-rata, pembersihan total rata-rata, dan volume distribusi masing-masing adalah 1,1 jam, 27,1 mL/menit/kg, dan 1,6 L/kg. Zidovudine melintasi plasenta dan terdeteksi dalam cairan ketuban dan darah janin. Zidovudine juga terdeteksi dalam air mani dan ASI.

Metabolisme Zidovudine 5'-glucuronide adalah metabolit utama zidovudine, ditentukan dalam plasma dan urin dan menyumbang sekitar 50-80% dari dosis obat yang diekskresikan oleh ginjal.

3'amino-3'-deoxythymidine (AMT) adalah metabolit zidovudine, yang terbentuk ketika obat diberikan secara intravena.

Ekskresi: Klirens AZT di ginjal jauh lebih besar dibandingkan klirens kreatinin, yang menunjukkan eliminasi AZT secara signifikan melalui sekresi tubulus.

Kelompok pasien khusus

Anak-anak Pada anak-anak di atas usia 5-6 bulan, parameter farmakokinetik serupa dengan orang dewasa. Setelah pemberian zidovudine intravena dengan dosis 80 mg/m2 permukaan tubuh, 120 mg/m2, 160 mg/m2, nilai Cssmax berturut-turut adalah 1,46 μg/ml, 2,26 μg/ml dan 2,96 μg/ml. Ketika diberikan secara intravena, waktu paruh rata-rata dan pembersihan total masing-masing adalah 1,5 jam dan 30,9 ml/menit/kg. Metabolit utamanya adalah zidovudine 5'-glucuronide. Setelah pemberian intravena, 29% dosis obat diekskresikan tidak berubah melalui ginjal, 45% dosis diekskresikan sebagai glukuronida.

Pasien dengan gangguan fungsi ginjal Pada pasien dengan gangguan ginjal berat, konsentrasi plasma maksimum zidovudine meningkat sebesar 50% dibandingkan pada pasien tanpa gangguan fungsi ginjal. Paparan AZT secara sistemik (didefinisikan sebagai area di bawah kurva farmakokinetik konsentrasi-waktu, AUC) meningkat sebesar 100%; Waktu paruh obat tidak berubah secara signifikan. Ketika fungsi ginjal terganggu, akumulasi signifikan dari metabolit utama zidovudine, glukuronida, diamati, namun tidak ada tanda-tanda efek toksik yang terdeteksi. Hemodialisis dan dialisis peritoneal tidak mempengaruhi pelepasan zidovudine, sementara ekskresi glukuronida ditingkatkan.

Pasien dengan gangguan fungsi hati Jika terjadi gagal hati, akumulasi zidovudine dapat diamati karena penurunan glukuronidasi, yang memerlukan penyesuaian dosis obat.

Pasien lanjut usia Farmakokinetik AZT pada pasien berusia di atas 65 tahun belum diteliti.

Wanita hamil Parameter farmakokinetik zidovudine pada wanita hamil tidak berubah dibandingkan parameter pada wanita tidak hamil;

Konsentrasi zidovudine plasma pada anak saat lahir sama dengan konsentrasi pada ibu saat melahirkan.

Indikasi

• Manifestasi infeksi HIV yang parah pada pasien AIDS ketika Retrovir tidak mungkin dipakai secara oral.
• Infeksi HIV pada ibu hamil, mulai usia kehamilan 14 minggu, dan bayi baru lahir untuk mengurangi frekuensi penularan HIV secara vertikal.

Kontraindikasi

• Hipersensitivitas terhadap zidovudine atau komponen obat lainnya;
• Neutropenia (jumlah neutrofil kurang dari 0,75 x 109/l);
• Penurunan kandungan hemoglobin (kurang dari 75 g/l atau 4,65 mmol/l).

Gunakan selama kehamilan dan menyusui

Kesuburan Tidak ada data mengenai dampak Retrovir terhadap kesuburan wanita. Pada pria, memakai Retrovir tidak mempengaruhi komposisi sperma, morfologi dan motilitas sperma.

Kehamilan Zidovudine melewati plasenta. Sebelum minggu ke-14 kehamilan, Retrovir hanya dapat digunakan jika potensi manfaatnya bagi ibu lebih besar daripada risikonya terhadap janin.

Ada laporan tentang sedikit peningkatan sementara konsentrasi laktat serum, yang mungkin disebabkan oleh disfungsi mitokondria pada neonatus dan bayi yang terpapar inhibitor transkriptase balik nukleosida di dalam rahim atau perinatal. Signifikansi klinis dari peningkatan sementara konsentrasi laktat serum tidak diketahui. Jarang sekali ada laporan tentang keterlambatan perkembangan, kejang, dan gangguan neurologis lainnya seperti kekejangan otot. Namun, hubungan sebab-akibat antara kejadian ini dan paparan intrauterin atau perinatal terhadap inhibitor nukleosida reverse transkriptase belum diketahui. Data ini tidak mempengaruhi rekomendasi penggunaan terapi antiretroviral pada ibu hamil untuk mencegah penularan HIV vertikal.

Pencegahan penularan HIV dari ibu ke janin Penggunaan Retrovir setelah 14 minggu kehamilan dan selanjutnya diberikan kepada bayi baru lahir menyebabkan penurunan frekuensi penularan HIV dari ibu ke janin (tingkat infeksi saat menggunakan plasebo - 23% dibandingkan dengan frekuensi saat menggunakan zidovudine - 8%).

Konsekuensi jangka panjang penggunaan Retrovir pada anak-anak yang memakainya pada masa prenatal atau neonatal tidak diketahui. Kemungkinan terjadinya efek karsinogenik tidak dapat sepenuhnya dikesampingkan. Wanita hamil harus diberitahu tentang hal ini.

Menyusui Karena zidovudine dan HIV masuk ke dalam ASI, wanita yang memakai Retrovir tidak dianjurkan untuk menyusui.

Dengan hati-hati Dianjurkan untuk meresepkan obat dengan hati-hati kepada pasien di bawah usia 3 bulan, karena Data yang terbatas tidak memungkinkan kami untuk merumuskan rekomendasi yang jelas mengenai rejimen dosis obat untuk menekan hematopoiesis sumsum tulang, defisiensi vitamin B12 dan asam folat, dan gagal hati.

Cara pemberian dan dosis Obat Retrovir, larutan infus, harus diberikan dalam bentuk encer dengan infus intravena lambat selama satu jam.

Obat TIDAK DAPAT diberikan secara intramuskular.

Retrovir, larutan infus, sebaiknya digunakan hanya sampai pasien dapat menggunakan bentuk sediaan oral (kapsul, larutan oral).

Pengenceran Obat Retrovir, larutan infus, harus diencerkan sebelum pemberian.

Dosis larutan Retrovir yang diperlukan ditambahkan ke larutan glukosa 5% untuk pemberian intravena sehingga konsentrasi akhir AZT adalah 2 mg/ml atau 4 mg/ml. Solusi yang dihasilkan diaduk. Larutannya tetap stabil secara kimia dan fisik selama 48 jam pada suhu dari 5 °C hingga 25 °C.

Karena obat Retrovir, larutan infus, tidak mengandung pengawet antimikroba, pengenceran harus dilakukan dalam kondisi asepsis lengkap, segera sebelum pemberian, bagian larutan yang tidak terpakai dalam botol harus dimusnahkan.

Jika larutan menjadi keruh sebelum, selama, atau setelah pengenceran, larutan tersebut harus dimusnahkan.

Orang dewasa dan remaja dengan berat badan minimal 30 kg Retrovir diresepkan dengan dosis 1 mg/kg atau 2 mg/kg setiap 4 jam. Dosis ini, ketika Retrovir diberikan secara intravena, memberikan AUC obat yang sama seperti ketika Retrovir diberikan secara oral dengan dosis 1,5 mg/kg atau 3 mg/kg setiap 4 jam (600 atau 1200 mg/hari pada pasien dengan berat badan 70 kg). Efektivitas dosis yang lebih rendah untuk pengobatan atau pencegahan disfungsi neurologis dan keganasan terkait HIV tidak diketahui.

Anak-anak berusia 3 bulan hingga 12 tahun Informasi mengenai penggunaan Retrovir, larutan infus, dan intravena pada anak-anak tidak mencukupi. Kisaran dosis yang dianjurkan adalah 80 hingga 160 mg/m2 setiap 6 jam (320 hingga 640 mg/m2/hari). Dosis harian Retrovir, sebesar 240–320 mg/m2 per hari untuk 3–4 pemberian, sebanding dengan dosis yang dianjurkan yaitu 360 mg/m2 hingga 480 mg/m2 per hari untuk 3–4 dosis oral. Namun, saat ini belum ada data mengenai efektivitas penggunaan larutan Retrovir untuk pemberian intravena dalam dosis rendah.

Anak-anak di bawah usia 3 bulan Dianjurkan untuk berhati-hati saat meresepkan bentuk sediaan infus untuk pasien di bawah usia 3 bulan, karena data yang terbatas tidak memungkinkan perumusan rekomendasi yang jelas mengenai rejimen dosis obat.

Pencegahan penularan infeksi HIV dari ibu ke janin Efektivitas dua rejimen obat Retrovir telah terbukti:

1. Wanita hamil, mulai minggu ke-14, dianjurkan untuk meresepkan obat Retrovir, kapsul, dengan dosis 500 mg (1 kapsul 100 mg lima kali sehari) sebelum permulaan persalinan. Selama persalinan, perlu menggunakan obat Retrovir, larutan infus, secara intravena dengan dosis 2 mg/kg selama satu jam, diikuti dengan infus intravena terus menerus dengan dosis 1 mg/kg/jam sampai pusar. kabelnya dijepit.

Selanjutnya, bayi baru lahir harus diberi resep Retrovir, larutan oral, dengan dosis 2 mg/kg setiap 6 jam, dimulai paling lambat 12 jam sejak lahir hingga usia 6 minggu. Anak-anak yang tidak dapat menggunakan bentuk oral harus diberikan Retrovir, larutan infus, secara intravena dengan dosis 1,5 mg/kg berat badan selama 30 menit setiap 6 jam.

2. Ibu hamil mulai minggu ke 36 kehamilan dianjurkan meresepkan obat Retrovir kapsul 300 mg (3 kapsul 100 mg) dua kali sehari sampai permulaan persalinan dan 300 mg (3 kapsul 100 mg) setiap 3 jam sejak permulaan persalinan hingga melahirkan.

Pasien dengan gangguan fungsi ginjal Pada gangguan fungsi ginjal berat, dosis Retrovir, larutan infus yang dianjurkan, adalah 1 mg/kg 3-4 kali sehari, yang sesuai dengan dosis harian yang dianjurkan yaitu 300-400 mg per hari bila diminum secara oral. untuk pasien dalam kelompok ini. Tergantung pada respon darah tepi dan efek klinis, penyesuaian dosis lebih lanjut mungkin diperlukan. Hemodialisis dan dialisis peritoneal tidak berpengaruh signifikan terhadap eliminasi zidovudine, namun mempercepat eliminasi metabolit glukuronida.

Untuk pasien dengan gagal ginjal stadium akhir yang menjalani hemodialisis atau dialisis peritoneal, dosis Retrovir yang dianjurkan adalah 100 mg setiap 6-8 jam.

Pasien dengan gangguan fungsi hati Data yang diperoleh pada pasien dengan sirosis hati menunjukkan bahwa pada pasien dengan gangguan hati, akumulasi zidovudine dapat terjadi karena berkurangnya glukuronidasi, dan oleh karena itu penyesuaian dosis mungkin diperlukan. Jika pemantauan konsentrasi zidovudine plasma tidak memungkinkan, dokter harus memberikan perhatian khusus pada tanda-tanda klinis intoleransi terhadap obat dan, jika perlu, menyesuaikan dosis dan/atau meningkatkan interval antara pemberian obat.

Penyesuaian dosis jika terjadi reaksi merugikan dari sistem hematopoietik Koreksi rejimen dosis yang memadai - pengurangan dosis atau penghentian Retrovir mungkin diperlukan pada pasien jika terjadi reaksi merugikan dari sistem hematopoietik, jika terjadi penurunan kadar hemoglobin hingga 75 –90 g/l (4,65– 5,59 mmol/l) atau jumlah neutrofil hingga 0,75–1,0 × 109/l.

Pasien lanjut usia Farmakokinetik AZT pada pasien berusia di atas 65 tahun belum diteliti. Namun, mengingat penurunan fungsi ginjal yang berkaitan dengan usia dan kemungkinan perubahan parameter darah tepi, perhatian khusus harus diberikan pada pasien tersebut saat meresepkan Retrovir dan melakukan pemantauan yang tepat sebelum dan selama pengobatan dengan Retrovir.

Efek samping Reaksi merugikan yang terjadi selama pengobatan dengan Retrovir adalah sama pada anak-anak dan orang dewasa.

Untuk menilai kejadian efek samping, gradasi berikut digunakan: sangat sering (>1/10), sering (>1/100, 1/1000, 1/10000, Dari sistem hematopoietik: sering - anemia (yang mungkin memerlukan transfusi darah), neutropenia dan leukopenia yang berkembang dengan penggunaan Retrovir dosis tinggi (misalnya, 1200-1500 mg/hari dalam uji klinis) dan pada pasien dengan infeksi HIV lanjut (terutama pada pasien dengan penurunan cadangan sumsum tulang sebelum pengobatan), terutama dengan penurunan jumlah limfosit CD4 di bawah 100 sel/mm3. Dalam kasus ini, pengurangan dosis Retrovir atau penghentiannya mungkin diperlukan. Insiden neutropenia meningkat pada pasien yang mengalami penurunan jumlah neutrofil , hemoglobin dan vitamin B12 dalam serum pada awal pengobatan. Kadang-kadang - trombositopenia dan pansitopenia (jarang dengan hipoplasia sumsum tulang - aplasia eritrosit;

Gangguan metabolisme: sering – hiperlaktatemia; jarang - asidosis laktat, anoreksia; redistribusi/akumulasi lemak subkutan (perkembangan fenomena ini bergantung pada banyak faktor, termasuk kombinasi obat antiretroviral).

Dari sistem saraf pusat dan perifer: sangat sering - sakit kepala; sering - pusing; jarang - insomnia, paresthesia, kantuk, penurunan kecepatan berpikir, kejang, kecemasan dan depresi.

Dari sistem kardiovaskular: jarang - kardiomiopati.

Dari sistem pernapasan: terkadang - sesak napas; jarang - batuk.

Dari saluran pencernaan: sangat sering – mual; sering - muntah, nyeri di perut bagian atas, diare; terkadang - perut kembung; jarang - pigmentasi mukosa mulut, gangguan pengecapan, pencernaan yg terganggu.

Dari hati dan pankreas: sering - peningkatan kadar bilirubin dan aktivitas enzim hati; jarang - hepatomegali parah dengan steatosis; pankreatitis.

Dari kulit dan pelengkapnya: kadang - ruam kulit (kecuali urtikaria), gatal; jarang - pigmentasi kuku dan kulit, urtikaria, peningkatan keringat.

Dari sistem muskuloskeletal: sering – mialgia; terkadang - miopati.

Dari sistem kemih: jarang - sering buang air kecil.

Dari sistem endokrin: jarang: ginekomastia.

Lainnya: sering - malaise; terkadang - demam, sindrom nyeri umum, asthenia; jarang - menggigil, nyeri dada, sindrom mirip flu.

Ada pengalaman dalam meresepkan larutan Retrovir untuk pemberian intravena selama 2 minggu hingga 12 minggu. Efek samping yang paling umum adalah anemia, leukopenia, neutropenia, dan terkadang reaksi lokal.

Reaksi merugikan yang terjadi bila penggunaan Retrovir untuk mencegah penularan infeksi HIV dari ibu ke janin. Wanita hamil menoleransi Retrovir dengan baik pada dosis yang dianjurkan. Pada anak-anak, terjadi penurunan kadar hemoglobin, namun tidak memerlukan transfusi darah. Anemia hilang 6 minggu setelah selesainya terapi Retrovir.

Overdosis

Gejala Kemungkinan rasa lelah, sakit kepala, muntah; sangat jarang - perubahan parameter darah. Ada satu laporan overdosis dengan jumlah zidovudine yang tidak diketahui, dimana konsentrasi zidovudine dalam darah adalah 16 kali konsentrasi terapeutik biasa, namun tidak ada gejala klinis, biokimia atau hematologi.

Ketika digunakan dalam studi klinis dengan dosis maksimum 7,5 mg/kg berat badan yang diinfuskan setiap 4 jam selama 2 minggu, satu dari 5 pasien mengalami kecemasan, 4 pasien sisanya tidak mengalami reaksi merugikan.

Pengobatan Terapi simtomatik. Hemodialisis dan dialisis peritoneal tidak terlalu efektif dalam menghilangkan AZT dari tubuh, tetapi meningkatkan pembuangan metabolit glukuronidanya.

Interaksi dengan obat lain dan jenis interaksi lainnya Zidovudine terutama diekskresikan sebagai metabolit tidak aktif, yaitu konjugat glukuronida yang terbentuk di hati. Obat dengan jalur eliminasi serupa berpotensi menghambat metabolisme zidovudine.

Zidovudine digunakan dalam kombinasi terapi antiretroviral bersama dengan inhibitor transkriptase balik nukleosida lainnya dan obat dari kelompok lain (inhibitor protease, inhibitor transkriptase balik non-nukleosida).

Daftar interaksi yang tercantum di bawah ini tidak boleh dianggap lengkap, namun merupakan tipikal obat yang memerlukan penggunaan zidovudine secara hati-hati.

Lamivudine: Ada peningkatan moderat pada Cmax (28%) zidovudine bila digunakan bersamaan dengan lamivudine, namun paparan keseluruhan (AUC) tidak berubah. Zidovudine tidak berpengaruh pada farmakokinetik lamivudine.

Fenitoin: dengan penggunaan Retrovir secara bersamaan dengan fenitoin, konsentrasi fenitoin dalam plasma darah menurun; Konsentrasi fenitoin plasma harus dipantau saat menggunakan kombinasi ini.

Probenesid: mengurangi glukuronidasi dan meningkatkan waktu paruh rata-rata dan AUC AZT. Ekskresi glukuronida dan AZT sendiri melalui ginjal berkurang dengan adanya probenesid.

Atovaquone: Zidovudine tidak mempengaruhi parameter farmakokinetik atovaquone. Atovachone memperlambat transformasi zidovudine menjadi turunan glukuronida (AUC zidovudine pada kondisi stabil meningkat sebesar 33% dan konsentrasi glukuronida maksimum menurun sebesar 19%). Profil keamanan zidovudine tidak mungkin berubah pada dosis zidovudine 500 atau 600 mg/hari bila dikombinasikan dengan atovaquone selama tiga minggu. Jika penggunaan kombinasi obat-obatan ini dalam jangka panjang diperlukan, pemantauan yang cermat terhadap kondisi klinis pasien dianjurkan.

Klaritromisin: mengurangi penyerapan AZT. Interval antara pemberian dosis harus minimal 2 jam.

Ribavirin: Ribavirin analog nukleosida merupakan antagonis AZT dan kombinasi keduanya harus dihindari.

Rifampisin: Kombinasi Retrovir dengan rifampisin menyebabkan penurunan AUC untuk zidovudine sebesar 48% ± 34%, namun signifikansi klinis dari perubahan ini tidak diketahui.

Stavudine: Zidovudine dapat menghambat fosforilasi stavudine intraseluler.

Asam valproat, flukonazol, dan metadon mengurangi pembersihan AZT, yang meningkatkan paparan sistemiknya.

Lainnya: asam asetilsalisilat, kodein, metadon, morfin, indometasin, ketoprofen, naproxen, oxazepam, lorazepam, cimetidine, clofibrate, dapsone, isoprinosine dapat mengganggu metabolisme AZT melalui penghambatan kompetitif glukuronidasi atau penekanan langsung metabolisme mikrosomal di hati. Kemungkinan penggunaan obat ini dalam kombinasi dengan Retrovir, terutama dengan terapi jangka panjang, harus didekati dengan hati-hati. Kombinasi Retrovir, terutama dalam perawatan darurat, dengan obat yang berpotensi nefrotoksik dan mielotoksik (misalnya pentamidin, dapson, pirimetamin, kotrimoksazol, amfoterisin, flusitosin, gansiklovir, interferon, vincristine, vinblastine, doxorubicin) meningkatkan risiko terjadinya efek samping. reaksi terhadap Retrovir. Pemantauan fungsi ginjal dan jumlah darah diperlukan; jika perlu, kurangi dosis obat.

Instruksi khusus Pengobatan dengan Retrovir harus dilakukan oleh dokter yang berpengalaman dalam merawat pasien terinfeksi HIV.

Pasien harus diberitahu tentang bahaya penggunaan Retrovir secara bersamaan dengan obat bebas dan bahwa penggunaan Retrovir tidak mencegah infeksi HIV melalui kontak seksual atau melalui darah yang terinfeksi. Diperlukan langkah-langkah keamanan yang tepat.

Profilaksis darurat jika ada kemungkinan infeksi Menurut rekomendasi internasional, jika ada kemungkinan kontak dengan bahan yang terinfeksi HIV (darah, cairan lain), terapi kombinasi dengan zidovudine dan lamivudine harus segera diresepkan dalam waktu 1-2 jam sejak saat itu. infeksi. Jika ada risiko infeksi yang tinggi, obat dari kelompok protease inhibitor harus dimasukkan dalam rejimen pengobatan. Perawatan profilaksis dianjurkan selama 4 minggu. Meskipun pengobatan dengan obat antiretroviral telah dimulai dengan cepat, perkembangan serokonversi tidak dapat dikesampingkan.

Gejala yang disalahartikan sebagai reaksi merugikan terhadap Retrovir mungkin merupakan manifestasi penyakit yang mendasarinya atau reaksi terhadap penggunaan obat lain yang digunakan untuk mengobati infeksi HIV. Hubungan antara gejala yang muncul dan efek Retrovir seringkali sangat sulit ditentukan, terutama dengan gambaran klinis infeksi HIV yang sudah lanjut. Dalam kasus seperti itu, dosis obat dapat dikurangi atau dihentikan.

Retrovir tidak menyembuhkan infeksi HIV dan pasien tetap berisiko terkena penyakit yang parah akibat imunosupresi dan terjadinya infeksi oportunistik dan neoplasma ganas. Untuk AIDS, Retrovir mengurangi risiko berkembangnya infeksi oportunistik, namun tidak mengurangi risiko berkembangnya limfoma. Wanita hamil yang mempertimbangkan penggunaan Retrovir selama kehamilan untuk mencegah penularan HIV ke janin harus diberitahu tentang risiko infeksi pada janin, meskipun telah menjalani terapi.

Penggunaan pada anak di bawah usia 3 bulan Perhatian dianjurkan ketika meresepkan bentuk sediaan infus Retrovir untuk pasien di bawah usia 3 bulan, karena Data yang terbatas tidak memungkinkan kami untuk merumuskan rekomendasi yang jelas mengenai rejimen dosis obat.

Reaksi merugikan dari sistem hematopoietik Anemia (biasanya terlihat 6 minggu setelah dimulainya penggunaan Retrovir, namun terkadang dapat berkembang lebih awal), neutropenia (biasanya berkembang 4 minggu setelah dimulainya pengobatan Retrovir, namun terkadang terjadi lebih awal), leukopenia (biasanya sekunder akibat neutropenia ) dapat terjadi pada pasien dengan gambaran klinis infeksi HIV lanjut, yang menerima Retrovir, terutama dalam dosis tinggi (1200 mg-1500 mg/hari), dan mengalami penurunan hematopoiesis sumsum tulang sebelum pengobatan.

Saat menggunakan Retrovir pada pasien dengan gambaran klinis infeksi HIV lanjut, tes darah perlu dipantau setidaknya seminggu sekali selama 3 bulan pertama terapi, dan kemudian setiap bulan. Pada tahap awal AIDS (ketika hematopoiesis sumsum tulang masih dalam batas normal), reaksi merugikan dari darah jarang terjadi, sehingga tes darah lebih jarang dilakukan, tergantung kondisi umum pasien, setiap 1-3 bulan sekali.

Jika kandungan hemoglobin menurun menjadi 75-90 g/l (4,65-5,59 mmol/l), jumlah neutrofil menurun menjadi 0,75-1,0x109/l, dosis harian Retrovir harus dikurangi sampai jumlah darah pulih; atau Retrovir dihentikan selama 2-4 minggu sampai jumlah darah pulih. Biasanya gambaran darah kembali normal setelah 2 minggu, setelah itu Retrovir dengan dosis yang dikurangi dapat diresepkan kembali. Meskipun dosis Retrovir dikurangi, anemia berat mungkin memerlukan transfusi darah.

Asidosis laktat dan hepatomegali berat dengan steatosis. Komplikasi ini bisa berakibat fatal dengan terapi zidovudine mono dan multikomponen. Tanda-tanda klinis dari komplikasi ini mungkin termasuk kelemahan, anoreksia, penurunan berat badan yang tidak terduga, gejala gastrointestinal, dan gejala pernafasan (dispnea dan takipnea). Peringatan tentang risiko kondisi ini harus diberikan setiap kali zidovudine diresepkan, namun sangat penting untuk memperingatkan pasien dengan faktor risiko penyakit hati. Risiko terjadinya komplikasi ini meningkat pada wanita. Zidovudine harus dihentikan jika ada tanda-tanda klinis atau laboratorium dari asidosis laktat atau toksisitas hati.

Redistribusi lemak subkutan Redistribusi/akumulasi lemak subkutan, termasuk obesitas umum, peningkatan lemak di bagian belakang leher (“buffalo hump”), hilangnya lemak di bagian perifer, pada wajah, ginekomastia, peningkatan lipid serum dan glukosa darah adalah dicatat baik secara kombinasi maupun terpisah pada beberapa pasien yang menerima terapi antiretroviral kombinasi.

Meskipun sebelumnya diperkirakan bahwa semua obat dalam golongan protease inhibitor (PI) dan nucleoside reverse transkriptase inhibitor (NRTI) dikaitkan dengan satu atau lebih efek samping spesifik yang terkait dengan sindrom umum yang sering disebut lipodistrofi, data baru menunjukkan bahwa terdapat perbedaan. risiko pengembangan sindrom ini antara perwakilan spesifik dari kelas terapi.

Selain itu, sindrom lipodistrofi memiliki etiologi multifaktorial; misalnya, faktor-faktor seperti stadium infeksi HIV, usia lanjut pasien, dan durasi terapi antiretroviral memainkan peran yang penting dan mungkin memperkuat peran tersebut.

Konsekuensi jangka panjang dari fenomena ini masih belum diketahui.

Evaluasi klinis harus mencakup pemeriksaan fisik untuk menilai adanya redistribusi lemak subkutan. Tes lipid serum dan glukosa darah harus direkomendasikan. Gangguan lipid harus ditangani sesuai indikasi klinis.

Sindrom pemulihan kekebalan

Pada pasien terinfeksi HIV dengan defisiensi imun yang parah selama inisiasi terapi antiretroviral (APT), dapat terjadi eksaserbasi proses inflamasi dengan latar belakang infeksi oportunistik tanpa gejala atau lamban, yang dapat menyebabkan kerusakan serius pada kondisi atau memperburuk gejala. Biasanya, reaksi seperti itu telah dijelaskan pada minggu atau bulan pertama setelah memulai APT. Contoh yang paling signifikan adalah retinitis sitomegalovirus, infeksi mikobakteri umum dan/atau fokal, dan pneumonia Pneumocystis (P. carinii). Gejala peradangan apa pun harus segera diidentifikasi dan pengobatan dimulai bila diperlukan.

Terapi radiasi meningkatkan efek myelosupresif dari zidovudine.

Dampak terhadap kemampuan mengemudikan mobil/mesin Pengaruh Retrovir terhadap kemampuan mengemudikan mobil/mesin belum diteliti. Namun, efek buruk pada kemampuan ini kecil kemungkinannya berdasarkan farmakokinetik obat. Namun, ketika memutuskan kemampuan mengemudi mobil/mesin, Anda harus mempertimbangkan kondisi pasien dan kemungkinan terjadinya reaksi merugikan (pusing, mengantuk, lesu, kejang) saat menggunakan Retrovir.

Kondisi penyimpanan Pada suhu tidak melebihi 30°C di tempat terlindung dari cahaya.

Jauhkan dari jangkauan anak-anak.

medi.ru

Obat "Retrovir" - petunjuk penggunaan, deskripsi dan ulasan

Pengobatan infeksi HIV sebagai bagian dari kombinasi terapi antiretroviral pada anak-anak dan orang dewasa; mengurangi frekuensi penularan HIV transplasental dari ibu ke janin.

larutan infus 200 mg/20 ml; botol (botol) 20 ml, kotak (kotak) 5;

Rata-rata T1/2, rata-rata klirens total dan volume distribusi masing-masing adalah 1,1 jam, 27,1 ml/menit/kg dan 1,6 l/kg. Klirens zidovudine di ginjal jauh lebih besar daripada klirens kreatinin, yang menunjukkan eliminasinya lebih disukai melalui sekresi tubulus. 5"-glukuronida dari zidovudine adalah metabolit utama, ditentukan baik dalam plasma maupun urin dan membentuk sekitar 50-80% dari dosis obat, yang diekskresikan melalui ginjal. Dengan pemberian obat secara intravena, metabolit 3" amino -3"-deoxytidymine terbentuk. pada anak-anak di atas usia 5-6 bulan, parameter farmakokinetiknya mirip dengan orang dewasa. Ketika diminum, diserap dengan baik dari usus, bioavailabilitasnya adalah 60-74% (rata-rata, 65% setelah pemberian oral larutan Retrovir dengan dosis 120 mg/m2 luas permukaan) dan 180 mg/m2, tingkat konsentrasi maksimum keseimbangan rata-rata adalah 4,45 dan 7,7 μM (atau 1,19 dan 2,06 μg/ml setelah infus intravena dengan dosis 80 mg/m2, 120 mg/m2). dan 160 mg/m2 masing-masing adalah 1,46, 2,26 dan 2,96 μg/ml. min/kg, masing-masing. Metabolit utamanya adalah 5. "- glukuronida. Setelah pemberian intravena, 29% dosis obat diekskresikan tidak berubah melalui urin dan 45% dosis diekskresikan sebagai glukuronida. Pada bayi baru lahir kurang dari 14 hari, terjadi penurunan bioavailabilitas, penurunan klirens dan pemanjangan T1/2. 2-4 jam setelah pemberian oral pada orang dewasa, tidak ada glukuronidasi zidovudine, diikuti dengan peningkatan rasio konsentrasi rata-rata zidovudine dalam cairan serebrospinal dan plasma adalah 0,5, dan pada anak-anak setelah 0,5-4 jam adalah 0,52-0,85. . Tidak ada tanda-tanda akumulasi AZT pada wanita hamil, dan farmakokinetiknya serupa dengan wanita tidak hamil. Zidovudine melewati plasenta dan terdeteksi dalam cairan ketuban dan darah janin. Konsentrasi AZT dalam plasma pada anak saat lahir sama dengan pada ibu saat melahirkan. Hal ini ditemukan dalam air mani dan ASI (setelah dosis tunggal 200 mg, konsentrasi rata-rata dalam susu sama dengan konsentrasi dalam serum). Pengikatan obat ke protein plasma adalah 34-38%. Pada pasien dengan gangguan ginjal berat, konsentrasi plasma zidovudine meningkat sebesar 50% dibandingkan konsentrasi pada pasien tanpa gangguan ginjal. Paparan obat secara sistemik (didefinisikan sebagai area di bawah kurva konsentrasi-waktu) meningkat sebesar 100%; T1/2 terganggu secara signifikan. Pada gagal ginjal, terjadi akumulasi signifikan dari metabolit glukuronida utama, namun tidak ada tanda-tanda toksisitas yang diamati. Dialisis hemo dan peritoneal tidak mempengaruhi eliminasi zidovudine, sementara ekskresi glukuronida ditingkatkan.

Dalam kasus gagal hati, akumulasi zidovudine dapat diamati karena penurunan glukuronidasi (memerlukan penyesuaian dosis).

Sebelum usia kehamilan 14 minggu, penggunaan hanya mungkin dilakukan jika efek terapi yang diharapkan melebihi potensi risiko pada janin. Menyusui harus dihentikan selama pengobatan.

Hipersensitivitas terhadap komponen obat, neutropenia (jumlah neutrofil kurang dari 0,75 109/l); penurunan kadar hemoglobin (kurang dari 75 g/l atau 4,65 mmol/l), usia anak (sampai 3 bulan).

Dengan hati-hati: penghambatan hematopoiesis sumsum tulang, defisiensi vitamin B12 dan asam folat, gagal hati.

Dari sistem hematopoietik: >1/100-1/1000-1/10 - sakit kepala; >1/100-1/10000-1/10000-1/1000-1/10000-1/10 - mual; >1/100-1/1000-1/10000-1/100-1/10000-1/1000-1/10000-1/100-1/100-1/10000-1/10000-1/100-1 /1000-1/10000-

Keterangan

Larutan transparan berwarna kuning muda dengan bau khas stroberi.

Menggabungkan

Zat aktif: zidovudin 50,0 mg/5 ml.

Eksipien: sirup glukosa terhidrogenasi E965, gliserin, asam sitrat anhidrat, natrium benzoat, natrium sakarin E954, perisa stroberi, perisa gula putih, air murni.

Kelompok farmakoterapi

Agen antivirus untuk penggunaan sistemik. Inhibitor transkriptase balik nukleosida dan nukleotida. KodeATX: J05AF01.

Sifat farmakologis

Farmakodinamik

Mekanisme aksi:

Zidovudine merupakan agen antivirus dengan aktivitas tinggi di dalam vitro melawan retrovirus, termasuk human immunodeficiency virus (HIV).

Zidovudine mengalami fosforilasi pada sel yang terinfeksi dan sel utuh untuk membentuk monofosfat melalui timidin kinase seluler. Fosforilasi berikutnya dari zidovudine monophosphate menjadi zidovudine diphosphate dan kemudian menjadi zidovudine triphosphate masing-masing dikatalisis oleh timidilat kinase seluler dan kinase nonspesifik. Zidovudine trifosfat bertindak sebagai penghambat dan substrat untuk transkriptase balik virus. Pembentukan DNA proviral dihambat oleh penggabungan AZT ke dalam rantainya, yang menyebabkan pemutusan rantai. Persaingan AZT trifosfat terhadap reverse transkriptase HIV kira-kira 100 kali lebih kuat dibandingkan dengan DNA polimerase a seluler manusia.

Virologi Klinis:

Studi tentang hubungan sensitivitas HIV terhadap zidovudine di dalam vitro dan respons klinis terhadap terapi terus berlanjut. Tes sensitivitas di dalam vitro tidak terstandarisasi, sehingga hasilnya dapat bervariasi tergantung pada faktor metodologi. Sensitivitas berkurang di dalam vitro terhadap zidovudine diamati pada isolat HIV dari pasien yang menerima terapi jangka panjang dengan Retrovir. Bukti yang ada menunjukkan bahwa pada tahap awal penyakit HIV, frekuensi dan tingkat sensitivitasnya menurun di dalam vitro jauh lebih rendah daripada indikator-indikator ini pada tahap penyakit progresif.

Berkurangnya sensitivitas akibat munculnya strain yang resisten terhadap zidovudine membatasi manfaat klinis dari monoterapi zidovudine. Data akhir dari uji klinis menunjukkan bahwa penggunaan zidovudine, terutama dalam kombinasi dengan lamivudine, tetapi juga dengan ddI atau zalcitabine, menghasilkan penurunan yang signifikan dalam risiko perkembangan penyakit dan kematian. Penggunaan protease inhibitor yang dikombinasikan dengan zidovudine dan lamivudine, dibandingkan dengan kombinasi ganda, telah terbukti memberikan manfaat tambahan dalam memperlambat perkembangan penyakit dan meningkatkan kelangsungan hidup.

Penelitian sedang dilakukan di dalam vitro untuk mempelajari aktivitas antivirus dari kombinasi obat antiretroviral. Studi dan penelitian klinis di dalam vitro zidovudine dalam kombinasi dengan lamivudine menunjukkan bahwa isolat virus yang resistan terhadap zidovudine menjadi sensitif terhadap AZT sekaligus menjadi resisten terhadap lamivudine. Selain itu, terdapat bukti klinis bahwa penggunaan kombinasi zidovudine dan lamivudine memperlambat munculnya resistensi zidovudine pada pasien yang sebelumnya belum menerima ART.

Secara in vitro, tidak ada antagonisme aktivitas antivirus zidovudine dalam kombinasi dengan obat antiretroviral lainnya (pengujian dilakukan untuk abacavir, didanosine, lamivudine dan interferon-α).

Perkembangan resistensi terhadap analog timidin (zidovudine adalah salah satunya) telah dipelajari dengan baik dan terjadi sebagai akibat dari akumulasi bertahap hingga 6 mutasi spesifik pada kodon 41, 67, 70, 210, 215 dan 219 dari reverse transkriptase HIV. . Virus memperoleh resistensi fenotipik terhadap analog timidin sebagai akibat dari mutasi gabungan pada kodon 41 dan 215 atau akumulasi setidaknya 4 dari 6 mutasi. Mutasi analog timidin ini secara individual tidak menyebabkan resistensi silang tingkat tinggi terhadap nukleosida lain, sehingga memungkinkan penggunaan penghambat transkriptase balik lainnya untuk pengobatan infeksi HIV lebih lanjut.

Dua jenis mutasi menyebabkan perkembangan resistensi obat ganda.

Dalam satu kasus, mutasi terjadi pada kodon 62, 75, 77, 116 dan 151 dari reverse transkriptase HIV dan dalam kasus kedua kita berbicara tentang mutasi T69S dengan penyisipan 6 pasangan basa nitrogen pada posisi ini, yang disertai dengan munculnya resistensi fenotipik terhadap AZT, serta inhibitor transkriptase balik nukleosida lainnya. Kedua jenis mutasi ini secara signifikan membatasi pilihan terapi untuk infeksi HIV.

Uji klinis AS ACTGO76 melaporkan bahwa Retrovir efektif dalam mengurangi penularan HIV-1 dari ibu ke janin (tingkat kejadian: 23% plasebo, 8% zidovudine) bila diberikan (100 mg lima kali sehari) pada ibu hamil yang HIV-positif (dari minggu ke-14 hingga ke-34 kehamilan), serta pada bayinya (2 mg/kg setiap 6 jam) hingga mereka mencapai usia 6 minggu. Dalam uji klinis jangka pendek CDC tahun 1998 di Thailand, penggunaan obat tunggal, Retrovir (oral 300 mg dua kali sehari), dari usia kehamilan 36 minggu hingga melahirkan, juga menunjukkan penurunan kejadian penularan HIV dalam keluarga (insiden tarif: 19 % - pada kelompok plasebo, 9% - pada kelompok AZT). Data ini, serta hasil penelitian yang membandingkan regimen dosis zidovudine yang ditujukan untuk mencegah penularan HIV dalam keluarga, menunjukkan bahwa durasi terapi ibu yang lebih pendek (mulai dari usia kehamilan 36 minggu) lebih rendah dibandingkan durasi terapi ibu yang lebih lama (mulai dari 14 minggu). kehamilan). minggu ke-1 hingga ke-34) dalam hal mengurangi penularan HIV perinatal.

Farmakokinetik

Hisap Dewasa

Zidovudine diserap dengan baik dari saluran pencernaan; pada semua tingkat dosis yang diteliti, bioavailabilitasnya adalah 60-70%. Dalam studi bioekivalensi, nilai rata-rata kondisi tunak (CV%) Cmax, Cmin dan AUC yang diperoleh pada 16 pasien yang menerima tablet zidovudine 300 mg dua kali sehari adalah 8,57 (54%) µmol (2 ,29 μg/ml), 0,08 (96%) μmol (0,02 μg/ml) dan 8,39 (40%) jam*μmol (2,24 jam*μg/ml).

Distribusi

Dalam penelitian di mana Retrovir diberikan secara intravena, waktu paruh plasma terminal rata-rata adalah 1,1 jam, pembersihan total rata-rata adalah 27,1 ml/menit/kg, dan volume distribusi yang nyata adalah 1,6 L/kg.

Pada orang dewasa, rasio rata-rata konsentrasi AZT dalam cairan serebrospinal dan plasma 2-4 jam setelah pemberian adalah sekitar 0,5. Data yang tersedia menunjukkan bahwa AZT melewati plasenta ke dalam cairan ketuban dan darah janin. Zidovudine terdeteksi dalam cairan mani dan ASI.

Pengikatan protein plasma relatif rendah (34-38%), interaksi obat akibat perpindahan dari tempat pengikatan tampaknya tidak mungkin terjadi.

Metabolisme

Zidovudine terutama dieliminasi melalui konjugasi hati untuk membentuk metabolit glukuronidasi yang tidak aktif. Zidovudine 5'-glucuronide adalah metabolit akhir utama dari zidovudine, ditentukan dalam plasma dan urin dan menyumbang sekitar 50-80% dari dosis obat, yang diekskresikan oleh ginjal. 3'-amino-3'-deoxythymidine telah diidentifikasi sebagai metabolit AZT bila diberikan secara intravena.

Pemindahan

Klirens zidovudine di ginjal jauh lebih tinggi daripada klirens kreatinin, menunjukkan peran penting sekresi tubulus dalam eliminasinya.

Anak-anak

Pengisapan

Pada anak di atas usia 5-6 bulan, parameter farmakokinetiknya mirip dengan orang dewasa. Zidovudine diserap dengan baik dari usus; pada semua tingkat dosis yang diteliti, bioavailabilitasnya adalah 60-74% dengan nilai rata-rata 65%. Setelah pemberian dosis zidovudine 120 mg/m2 dan dosis 180 mg/m2 sebagai larutan oral, konsentrasi kondisi tunak maksimum masing-masing adalah 4,45 μmol (1,19 μg/ml) dan 7,7 μmol (2,06 μg/ml). . Ketika digunakan pada anak-anak dengan dosis 180 mg/m2 empat kali sehari, indikator paparan sistemik diamati (AUC 24 jam (area di bawah kurva farmakokinetik waktu konsentrasi) 40,0 jam * mol atau 10,7 jam * μg / ml) serupa dibandingkan pada orang dewasa bila digunakan dalam dosis 200 mg enam kali sehari (40,7 jam*µmol atau 10,9 jam*µg/ml).

Distribusi

Ketika diberikan secara intravena, waktu paruh plasma terminal rata-rata adalah 1,5 jam, dan pembersihan total rata-rata adalah 30,9 ml/menit/kg.

Pada anak-anak, rasio rata-rata konsentrasi zidovudine dalam cairan serebrospinal dan plasma bervariasi dari 0,52 hingga 0,85 setelah 0,5-4 jam setelah pemberian oral dan sebesar 0,87 setelah 1-5 jam setelah infus 1 jam. Selama infus intravena jangka panjang, rasio rata-rata konsentrasi zidovudine dalam cairan serebrospinal dan plasma pada kondisi stabil adalah 0,24.

Metabolisme

Metabolit utamanya adalah 5"-glukuronida. Bila diberikan secara intravena, 29% dosis diekskresikan dalam urin tidak berubah, 45% dalam bentuk glukuronida.

Pemindahan

Klirens AZT di ginjal jauh lebih besar dibandingkan klirens kreatinin, hal ini menunjukkan adanya sekresi tubulus yang signifikan.

Data farmakokinetik menunjukkan bahwa glukuronidasi zidovudine berkurang pada neonatus dan bayi, mengakibatkan peningkatan bioavailabilitas, penurunan klirens dan waktu paruh lebih lama pada bayi kurang dari 14 hari, setelah itu parameter farmakokinetik menjadi serupa dengan orang dewasa.

Kehamilan

Sifat farmakokinetik AZT dipelajari dalam sebuah penelitian yang melibatkan delapan wanita pada trimester ketiga kehamilan. Seiring bertambahnya usia kehamilan, tidak ada tanda-tanda akumulasi obat yang diamati. Sifat farmakokinetik AZT bila digunakan pada wanita hamil dan tidak hamil serupa. Karena penetrasi obat secara pasif melalui plasenta, konsentrasi plasma zidovudine pada anak saat lahir sama dengan pada ibu mereka saat lahir.

Pasien lanjut usia

Tidak ada data mengenai farmakokinetik zidovudine pada pasien usia lanjut.

Pada pasien dengan gangguan ginjal berat, pembersihan zidovudine setelah pemberian oral adalah sekitar 50% dari pada sukarelawan sehat tanpa gangguan ginjal. Hemodialisis dan dialisis peritoneal tidak mempengaruhi ekskresi zidovudine, sedangkan ekskresi zidovudine glukuronida yang tidak aktif meningkat (lihat bagian "Cara pemberian dan dosis").

Ada data terbatas tentang farmakokinetik zidovudine pada pasien dengan gangguan fungsi hati (lihat bagian "Cara pemberian dan dosis").

Indikasi untuk digunakan

Bentuk sediaan Retrovir untuk pemberian oral diindikasikan untuk digunakan sebagai bagian dari terapi antiviral kombinasi untuk infeksi HIV pada orang dewasa dan anak-anak.

Kemoprofilaksis dengan Retrovir diindikasikan untuk wanita hamil HIV-positif (dengan usia kehamilan lebih dari 14 minggu) untuk mencegah penularan HIV transplasental dari ibu ke janin dan untuk pencegahan utama infeksi HIV pada bayi baru lahir.

Petunjuk penggunaan dan dosis

Retrovir diresepkan oleh dokter yang berpengalaman dalam mengobati infeksi HIV.

Dewasa dan remaja dengan berat badan minimal 30 kg:

Anak-anak dengan berat badan 9 kg atau lebih, tetapi berat badan kurang dari 30 kg:

Anak-anak dengan berat badan 4 kg atau lebih, tetapi berat badan kurang dari 9 kg:

Dosis untuk mencegah penularan HIV dari ibu ke janin:

Wanita hamil di atas 14 minggu dianjurkan untuk meresepkan Retrovir secara oral sebelum permulaan persalinan dengan dosis 500 mg/hari (100 mg 5 kali sehari). Selama persalinan, Retrovir harus diberikan secara intravena dengan dosis 2 mg/kg berat badan selama satu jam, diikuti dengan infus intravena terus menerus dengan kecepatan 1 mg/kg/jam sampai tali pusat dijepit.

Bayi baru lahir diberi resep Retrovir dengan dosis 2 mg/kg berat badan setiap 6 jam, dimulai pada 12 jam pertama setelah lahir dan berlanjut hingga usia 6 minggu (misalnya, bayi baru lahir dengan berat 3 kg harus diberikan 0,6 ml larutan oral setiap 6 jam). Jika tidak mungkin memberikan obat secara oral kepada bayi baru lahir, Retrovir harus diberikan melalui infus intravena dengan dosis 1,5 mg/kg berat badan selama 30 menit setiap 6 jam.

Karena kebutuhan untuk memberikan larutan oral dalam volume kecil, dosis untuk bayi baru lahir harus dihitung dengan cermat. Untuk pemberian dosis yang tepat, kit untuk bayi baru lahir mencakup jarum suntik 1 ml.

Jika operasi caesar direncanakan, infus harus dimulai 4 jam sebelum operasi. Jika terjadi kontraksi persalinan palsu, Anda harus menghentikan pemberian Retrovir melalui infus dan melanjutkan pemberian oral.

Penyesuaian dosis untuk reaksi merugikan dari hematopoiesis:

Pada pasien yang kadar hemoglobin atau jumlah neutrofilnya menurun hingga tingkat yang signifikan secara klinis, penggantian AZT harus dipertimbangkan. Penyebab potensial anemia atau neutropenia lainnya harus disingkirkan. Dengan tidak adanya metode pengobatan alternatif, perlu mempertimbangkan pengurangan dosis Netrovir atau menghentikan terapi (lihat bagian "Kontraindikasi" dan "Kewaspadaan").

Pasien lanjut usia

Farmakokinetik zidovudine pada pasien di atas 65 tahun belum diteliti dan data spesifik belum diperoleh. Namun, mengingat penurunan fungsi ginjal yang berkaitan dengan usia dan kemungkinan perubahan parameter darah tepi, perhatian khusus harus diberikan pada pasien tersebut saat meresepkan Retrovir dan melakukan pemantauan yang tepat sebelum dan selama pengobatan dengan Retrovir.

Pasien dengan gangguan fungsi ginjal

Pada gangguan ginjal berat (klirens kreatinin

Pasien dengan disfungsi hati

Data yang diperoleh pada pasien sirosis menunjukkan bahwa pada pasien dengan gagal hati, akumulasi zidovudine dapat terjadi karena penurunan glukuronidasi, dan oleh karena itu penyesuaian dosis mungkin diperlukan, namun karena variabilitas besar paparan zidovudine pada pasien dengan gangguan fungsi hati dari tingkat sedang. sampai parah, tidak mungkin memberikan rekomendasi yang tepat mengenai rejimen dosis. Jika pemantauan konsentrasi zidovudine plasma tidak memungkinkan, dokter harus memberikan perhatian khusus pada tanda-tanda klinis intoleransi terhadap obat, khususnya reaksi merugikan dari hematopoiesis (anemia, leukopenia, neutropenia) dan, jika perlu, sesuaikan dosis dan/atau tingkatkan dosisnya. interval antar dosis ( lihat bagian "Kewaspadaan"),

Kontraindikasi

Bentuk sediaan Retrovir untuk penggunaan oral dikontraindikasikan pada pasien dengan hipersensitivitas terhadap zidovudine atau komponen obat lainnya.

Bentuk sediaan oral Retrovir tidak diindikasikan untuk pasien dengan jumlah neutrofil rendah yang tidak normal (kurang dari 0,75 × 109/L) atau kadar hemoglobin rendah yang tidak normal (kurang dari 75 g/L).

Retrovir dikontraindikasikan untuk digunakan pada neonatus dengan hiperbilirubinemia yang memerlukan pengobatan dengan metode selain fototerapi, serta pada neonatus dengan kadar transaminase lebih besar dari 5 kali batas atas normal.

Efek samping

Reaksi merugikan yang terjadi selama pengobatan dengan Retrovir adalah sama pada anak-anak dan orang dewasa.

Reaksi merugikan yang paling serius termasuk anemia (transfusi darah mungkin diperlukan), neutropenia, dan leukopenia. Reaksi ini berkembang lebih sering ketika menggunakan dosis tinggi (1200-1500 mg per hari) dan pada pasien dengan infeksi HIV stadium lanjut (terutama dengan cadangan sumsum tulang yang rendah pada awal pengobatan) dan pada pasien dengan jumlah CD4 kurang dari 100/mm3 . Dalam hal ini, mungkin perlu untuk mengurangi dosis atau menghentikan terapi (lihat bagian "Kewaspadaan").

Neutropenia juga lebih sering diamati pada pasien dengan penurunan kadar neutrofil, hemoglobin dan vitamin B12 pada saat memulai terapi dengan Retrovir.

Untuk menilai frekuensi terjadinya efek samping digunakan gradasi sebagai berikut: sangat sering (≥ 1/10), sering (≥ 1/100,

Bersamaaspek hematopoiesis dan Sistem limfatik: sering - anemia, neutropenia dan leukopenia; jarang – trombositopenia dan pansitopenia (dengan hipoplasia sumsum tulang); jarang - aplasia eritrosit sejati; sangat jarang - anemia aplastik.

Dari sisi metabolisme dan nutrisi: jarang - asidosis laktat tanpa adanya hipoksemia, anoreksia.

Bersamasisi tengah dan saraf tepi sistem: sangat sering - sakit kepala; sering - pusing; jarang - insomnia, paresthesia, kantuk, penurunan kecepatan berpikir, kejang.

Cacat mental: jarang - kecemasan, depresi.

Bersamasisi kardiovaskular sistem: jarang - kardiomiopati.

Bersamaaspek sistem pernapasan dan organ dada: jarang - sesak napas; jarang - batuk.

Bersamasisi saluran pencernaan: sangat sering - mual; sering - muntah, sakit perut, diare; jarang - perut kembung; jarang - pankreatitis; pigmentasi mukosa mulut, gangguan pengecapan, dispepsia.

Bersamasisi hati dan saluran empedu: sering - peningkatan kadar bilirubin dan aktivitas enzim hati; jarang - disfungsi hati, seperti hepatomegali parah dengan steatosis.

Bersamasisi kulit dan lemak subkutan: jarang - ruam, kulit gatal; jarang - pigmentasi kuku dan kulit, urtikaria, peningkatan keringat.

Bersamasisi sistem muskuloskeletal: sering - mialgia; jarang - miopati.

Bersamasisi sistem kemih: jarang - sering buang air kecil.

Bersamasisi alat kelamin dan kelenjar susu: jarang - ginekomastia.

Reaksi umum dan lokal: sering - malaise; jarang - demam, sindrom nyeri umum, asthenia; jarang - menggigil, nyeri dada, sindrom mirip flu.

Hasil dari studi klinis terkontrol plasebo dan label terbuka menunjukkan bahwa kejadian mual dan reaksi merugikan lainnya yang sering dilaporkan terus menurun selama beberapa minggu pertama penggunaan Retrovir.

Reaksi merugikan yang terjadi bila penggunaan Retrovir untuk mencegah penularan infeksi HIV dari ibu ke janin

Dalam uji klinis terkontrol plasebo, keseluruhan reaksi klinis merugikan dan kelainan laboratorium yang diamati pada perempuan dalam kelompok Retrovir dan kelompok plasebo adalah serupa. Namun, kasus anemia ringan dan sedang sebelum melahirkan lebih mungkin terjadi pada kelompok wanita yang menerima zidovudine.

Dalam penelitian yang sama, konsentrasi hemoglobin pada anak-anak yang diobati dengan Retrovir untuk indikasi ini sedikit lebih rendah dibandingkan pada kelompok plasebo, namun tidak diperlukan transfusi darah. Anemia teratasi dalam waktu 6 minggu setelah penghentian Retrovir. Reaksi klinis merugikan lainnya dan kelainan tes laboratorium yang diamati pada kelompok Retrovir dan kelompok plasebo adalah serupa. Data tentang kemungkinan konsekuensi jangka panjang dari paparan Retrovir sebagai di dalam rahim, dan setelah lahir, tidak ada.

Kasus asidosis laktat (terkadang berakibat fatal), biasanya berhubungan dengan hepatomegali parah dan steatosis hati, telah dilaporkan dengan penggunaan zidovudine (lihat bagian "Kewaspadaan").

Pengobatan dengan zidovudine mungkin disertai dengan hilangnya lemak subkutan, yang paling terlihat di wajah, tungkai dan bokong. Pasien yang menerima Retrovir harus diperiksa dan diperiksa secara teratur untuk mengetahui tanda-tanda lipodistrofi. Jika tanda-tanda tersebut terdeteksi, Retrovir harus dihentikan (lihat bagian "Kewaspadaan").

Pertambahan berat badan dan peningkatan lipid darah dan glukosa dapat terjadi selama terapi antiretroviral (lihat bagian Kewaspadaan),

Pasien terinfeksi HIV yang mengalami gangguan kekebalan parah pada saat memulai terapi kombinasi antiretroviral (cART) mungkin menunjukkan respons inflamasi terhadap infeksi oportunistik tanpa gejala atau sisa (lihat Kewaspadaan).

Kasus osteonekrosis telah dilaporkan, khususnya pada pasien dengan faktor risiko tertentu seperti infeksi HIV lanjut atau cART jangka panjang. Insiden efek samping ini tidak diketahui (lihat bagian “Kewaspadaan”).

Overdosis

Gejala

Terlepas dari efek samping yang dilaporkan seperti kelelahan, sakit kepala, muntah dan gangguan hematologi sesekali, tidak ada gejala atau tanda spesifik overdosis zidovudine akut yang teridentifikasi. Sebuah kasus telah dilaporkan menelan zidovudine dalam jumlah yang tidak ditentukan dengan konsentrasi obat serum berikutnya yang konsisten dengan overdosis lebih dari 17 g; namun, tidak ada komplikasi klinis, biokimia dan hematologi jangka pendek yang diamati.

Perlakuan

Pemantauan toksisitas yang cermat pada pasien diperlukan (lihat bagian “Efek Samping”) dan penyediaan terapi suportif yang diperlukan.

Hemodialisis dan dialisis peritoneal tidak terlalu efektif dalam menghilangkan zidovudine dari tubuh, namun meningkatkan pembuangan metabolitnya, zidovudine 5'-glucuronide.

Tindakan pencegahan

Meskipun penekanan virus yang efektif selama terapi antiretroviral telah terbukti secara signifikan mengurangi risiko penularan HIV melalui hubungan seksual, risiko penularan yang tersisa tidak dapat dikesampingkan. Tindakan pencegahan harus dilakukan sesuai dengan pedoman nasional.

Retrovir bukanlah obat untuk infeksi HIV atau AIDS. Pasien yang menerima Retrovir atau terapi antiretroviral lainnya dapat mengalami infeksi oportunistik dan komplikasi infeksi HIV lainnya.

Penggunaan kombinasi rifampisin atau stavudine dengan zidovudine harus dihindari (lihat bagian “Interaksi dengan obat lain”).

Reaksi merugikan dari sistem hematopoietik

Anemia (biasanya terlihat setelah 6 minggu setelah memulai pengobatan dengan Retrovir, namun terkadang dapat berkembang lebih awal), neutropenia (biasanya berkembang setelah 4 minggu setelah memulai pengobatan dengan Retrovir, namun terkadang terjadi lebih awal), leukopenia (biasanya akibat neutropenia) dapat terjadi pada pasien yang menerima Retrovir . Reaksi ini lebih sering terjadi saat menggunakan obat dosis tinggi (1200-1500 mg/hari) dan pada pasien dengan penurunan hematopoiesis sumsum tulang sebelum pengobatan, terutama pada infeksi HIV stadium lanjut (lihat bagian “Efek Samping”).

Saat menggunakan obat Retrovir, perlu untuk memantau parameter hematologi dengan cermat. Pada pasien dengan gambaran klinis infeksi HIV lanjut, biasanya dianjurkan untuk memantau tes darah setidaknya setiap 2 minggu sekali selama 3 bulan pertama terapi, dan kemudian setiap bulan. Mengingat kondisi umum pasien, tes darah dapat dilakukan lebih jarang, misalnya dengan interval 1-3 bulan.

Jika kandungan hemoglobin menurun hingga 75-90 g/l atau jumlah neutrofil menurun hingga 0,75-1,0 × 109/l, dosis harian Retrovir dapat dikurangi hingga jumlah darah pulih; alternatifnya, pemulihan jumlah darah dapat dicapai dengan penghentian pengobatan jangka pendek (2-4 minggu). Pemulihan fungsi sumsum tulang biasanya terlihat dalam waktu 2 minggu, setelah itu Retrovir dapat diresepkan kembali dengan dosis yang dikurangi. Meskipun dosis Retrovir dikurangi, anemia berat mungkin memerlukan transfusi darah (lihat bagian “Kontraindikasi”).

Asidosis laktat

Kasus asidosis laktat, biasanya berhubungan dengan hepatomegali dan steatosis hati, telah dilaporkan dengan penggunaan AZT. Gejala awal (hiperlaktatemia simtomatik) meliputi gejala gastrointestinal jinak (mual, muntah, dan nyeri perut), rasa tidak nyaman yang tidak spesifik, kehilangan nafsu makan, penurunan berat badan, gejala pernapasan (pernafasan cepat dan/atau dalam) atau gejala neurologis (termasuk kelemahan motorik) .

Asidosis laktat ditandai dengan angka kematian yang tinggi; ini mungkin terkait dengan pankreatitis, gagal hati, atau gagal ginjal.

Perkembangan asidosis laktat diamati, sebagai suatu peraturan, setelah satu sampai dua bulan atau lebih terapi.

Zidovudine harus dihentikan jika terdapat gejala hiperlaktatemia, asidosis metabolik/asidosis laktat, hepatomegali progresif, atau peningkatan kadar transaminase yang cepat.

Zidovudine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien (terutama wanita gemuk) dengan hepatomegali, hepatitis atau faktor risiko lain yang diketahui untuk penyakit hati dan steatosis hati (termasuk obat-obatan tertentu dan alkohol). Kelompok risiko terpisah mungkin termasuk pasien koinfeksi dengan virus hepatitis C dan menerima interferon alfa dan ribavirin.

Pasien yang berisiko tinggi harus diawasi secara ketat.

Disfungsi mitokondria setelah paparan dalam rahim

Analog nukleotida dan nukleosida dapat menyebabkan berbagai tingkat kerusakan mitokondria, yang paling parah terjadi pada penggunaan stavudine, didanosine, dan zidovudine. Disfungsi mitokondria telah dilaporkan pada neonatus HIV-negatif yang terpajan analog nukleosida dalam rahim dan/atau pascakelahiran; Laporan-laporan ini terutama berkaitan dengan rejimen yang mengandung AZT. Reaksi merugikan utama adalah gangguan hematologi (anemia, neutropenia) dan gangguan metabolisme (hiperlaktatemia, hiperlipasemia). Biasanya, reaksi merugikan ini bersifat sementara. Ada juga laporan langka tentang gangguan neurologis tertunda (hipertensi, kejang, gangguan perilaku). Saat ini tidak diketahui apakah efek samping ini dapat disembuhkan. Kemungkinan reaksi tersebut harus dipertimbangkan pada setiap anak yang terpapar nukleosida atau analog nukleotida di dalam rahim yang mengalami manifestasi klinis parah yang etiologinya tidak diketahui, terutama gangguan neurologis. Data ini tidak mengubah rekomendasi pengobatan antiretroviral selama kehamilan untuk mencegah penularan HIV vertikal.

Lipoatrofi

Pengobatan dengan zidovudine mungkin disertai dengan hilangnya lemak subkutan karena toksisitas mitokondria. Insiden dan tingkat keparahan lipoatrofi berhubungan dengan total akumulasi dosis. Hilangnya lemak ini, yang paling terlihat di wajah, anggota badan dan bokong, mungkin tidak dapat diubah setelah beralih ke rejimen pengobatan yang tidak mengandung zidovudine. Selama terapi dengan zidovudine dan obat yang mengandung zidovudine (Combivir dan Trizivir), pasien harus dipantau secara teratur untuk mengetahui tanda-tanda lipoatrofi. Jika dicurigai berkembangnya lipoatrofi, peralihan ke terapi alternatif diperlukan.

Perubahan berat badan dan parameter metabolisme

Pertambahan berat badan dan peningkatan lipid darah serta kadar glukosa dapat terjadi selama terapi antiretroviral. Perubahan ini mungkin sebagian disebabkan oleh pengendalian penyakit dan pilihan gaya hidup. Dalam beberapa kasus, terdapat bukti bahwa peningkatan lipid darah berhubungan dengan pengobatan, sementara tidak ada bukti signifikan bahwa penambahan berat badan berhubungan dengan pengobatan tertentu. Pemantauan lipid dan glukosa darah harus dilakukan sesuai dengan pedoman pengobatan HIV yang diterima. Gangguan metabolisme lipid harus ditangani sesuai gambaran klinisnya.

Penyakit hati

Tingkat pembersihan zidovudine pada pasien dengan gangguan hati ringan tanpa sirosis sama dengan pada sukarelawan sehat, sehingga penyesuaian dosis zidovudine tidak diperlukan. Untuk pasien dengan penyakit hati sedang hingga berat, tidak mungkin untuk membuat rekomendasi dosis yang spesifik karena adanya variabilitas besar dalam paparan zidovudine, dan oleh karena itu penggunaan zidovudine pada pasien ini tidak dianjurkan.

Pasien dengan hepatitis B atau C kronis yang menerima terapi antiretroviral kombinasi mempunyai risiko lebih tinggi terkena efek samping hati yang fatal. Jika Anda ikut meresepkan obat antivirus untuk pengobatan hepatitis B atau C, lihat juga petunjuk penggunaannya.

Pada pasien dengan disfungsi hati yang sudah ada sebelumnya, termasuk hepatitis aktif kronis, kejadian disfungsi hati meningkat dengan penggunaan terapi antiretroviral kombinasi. Pasien tersebut harus dipantau sesuai dengan praktik medis standar. Jika ada tanda-tanda penyakit hati yang memburuk, pertimbangkan untuk menghentikan atau menghentikan pengobatan pada pasien ini (lihat Dosis dan Cara Pemberian). Sindrom pemulihan kekebalan

Pada pasien terinfeksi HIV dengan defisiensi imun yang parah, ketika memulai cART, mungkin ada eksaserbasi proses inflamasi dengan latar belakang infeksi oportunistik tanpa gejala atau efek residunya, yang dapat menyebabkan kerusakan serius pada kondisi atau gejala yang semakin parah. Biasanya, reaksi seperti itu diamati pada minggu atau bulan pertama setelah memulai cART. Contoh yang paling signifikan adalah retinitis sitomegalovirus, infeksi mikobakteri umum dan/atau fokal, dan pneumonia Pneumocystis. (R.carinii). Gejala peradangan apa pun harus segera diidentifikasi dan pengobatan dimulai jika perlu. Ada juga laporan gangguan autoimun (misalnya kasus penyakit Graves) akibat reaktivasi imun; namun, waktu timbulnya penyakit ini lebih bervariasi dan dapat terjadi beberapa bulan setelah dimulainya pengobatan. Pasien harus berhati-hati terhadap penggunaan obat secara bersamaan tanpa resep dokter (lihat bagian "Interaksi dengan obat lain").

Pasien dengan kondisi intoleransi fruktosa herediter yang jarang sebaiknya tidak mengonsumsi obat ini.

Gunakan pada pasien lanjut usia dan pasien dengan gangguan fungsi ginjal dan hati

Lihat bagian "Cara pemberian dan dosis".

Osteonekrosis

Meskipun etiologi osteonekrosis dianggap multifaktorial (termasuk penggunaan kortikosteroid, konsumsi alkohol, adanya imunosupresi berat, peningkatan indeks massa tubuh), kasus osteonekrosis telah dilaporkan terutama pada pasien dengan infeksi HIV lanjut dan/atau infeksi HIV jangka panjang. keranjang. Pasien harus mencari pertolongan medis jika mengalami nyeri sendi, nyeri, kaku, atau kesulitan bergerak.

Koinfeksi dengan HIV dan virus hepatitis DENGAN

Interaksi dengan obat lain

Berdasarkan data yang terbatas, pemberian zidovudine dan rifampisin secara bersamaan menghasilkan penurunan AUC zidovudine sebesar 48%+34%. Hal ini dapat menyebabkan hilangnya sebagian atau seluruh efektivitas zidovudine. Penggunaan kombinasi rifampisin dan zidovudine harus dihindari (lihat bagian "Kewaspadaan").

Kombinasi zidovudine dan stavudine bersifat antagonis secara in vitro, sehingga penggunaan klinis gabungan dari obat-obatan ini harus dihindari (lihat bagian "Kewaspadaan").

Probenecid meningkatkan AUC zidovudine sebesar 106% (kisaran 100 hingga 170%). Pasien yang menerima kedua obat tersebut harus dimonitor secara ketat untuk toksisitas hematologi.

Terdapat peningkatan sedang (28%) pada konsentrasi maksimum zidovudine (Cmax) bila digunakan bersamaan dengan lamivudine, namun paparan keseluruhan (AUC) tidak berubah. Zidovudine tidak berpengaruh pada farmakokinetik lamivudine.

Dengan penggunaan Retrovir secara bersamaan dengan fenitoin, konsentrasi fenitoin dalam plasma darah menurun, namun tingkat yang tinggi tercatat pada satu pasien. Konsentrasi fenotoin plasma harus dipantau saat menggunakan kombinasi ini.

Atovaquone: zidovudine tidak mempengaruhi parameter farmakokinetik atovaquone. Namun, data farmakokinetik menunjukkan bahwa atovaquone memperlambat transformasi zidovudine menjadi metabolit glukuronidasinya (zidovudine AUC pada kondisi stabil meningkat sebesar 33% dan konsentrasi glukuronida maksimum menurun sebesar 19%). Penggunaan zidovudine dengan dosis 500 atau 600 mg/hari selama tiga minggu bersamaan dengan atovaquone untuk pengobatan pneumonia pneumocystis akut tidak mungkin menyebabkan peningkatan kejadian efek samping yang terkait dengan peningkatan konsentrasi zidovudine dalam plasma. Jika penggunaan kombinasi obat-obatan ini dalam jangka panjang diperlukan, pemantauan yang cermat terhadap kondisi klinis pasien dianjurkan.

Asam valproat, flukonazol atau metadon, bila digunakan bersamaan dengan zidovudine, meningkatkan AUC zidovudine dengan penurunan klirensnya. Karena data yang tersedia terbatas, signifikansi klinis dari temuan ini tidak jelas; Namun, jika zidovudine digunakan bersamaan dengan asam valproat, flukonazol atau metadon, pasien harus diawasi secara ketat untuk mengetahui kemungkinan tanda-tanda toksisitas zidovudine. Memburuknya anemia yang disebabkan oleh ribavirin telah dilaporkan dengan penggunaan zidovudine sebagai bagian dari rejimen pengobatan HIV; mekanisme pasti dari fenomena ini masih belum jelas. Penggunaan ribavirin dan zidovudine secara bersamaan tidak dianjurkan karena peningkatan risiko anemia (lihat bagian "Kewaspadaan"). Pertimbangan harus diberikan untuk mengganti zidovudine sebagai bagian dari rejimen cART untuk anemia yang ada. Hal ini tampaknya sangat penting pada pasien dengan riwayat anemia yang disebabkan oleh zidovudine.

Kombinasi Retrovir, terutama dalam perawatan darurat, dengan obat yang berpotensi nefrotoksik dan mielotoksik (misalnya pentamidin untuk penggunaan sistemik, dapson, pirimetamin, kotrimoksazol, amfoterisin, flusitosin, gansiklovir, interferon, vincristine, vinblastine, doxorubicin) meningkatkan risiko mengembangkan reaksi merugikan terhadap zidovudine Jika kombinasi seperti itu diperlukan, perhatian yang lebih besar harus diberikan pada pemantauan fungsi ginjal dan parameter hematologi; jika perlu, dosis obat dikurangi.

Data terbatas yang diperoleh dari studi klinis tidak menunjukkan peningkatan yang signifikan pada risiko reaksi merugikan terhadap zidovudine bila digunakan dalam kombinasi dengan kotrimoksazol, pentamidin dalam bentuk aerosol, pirimetamin dan asiklovir dalam dosis profilaksis.

Saat menggunakan tablet klaritromisin, penyerapan zidovudine berkurang. Efek ini dapat dihilangkan dengan pemberian AZT dan klaritromisin secara terpisah dengan selang waktu minimal 2 jam.

Dengan tidak adanya studi kompatibilitas, produk obat ini tidak boleh dicampur dengan obat lain.

Gunakan selama kehamilan dan menyusui

Kehamilan

Secara umum, ketika mengambil keputusan tentang penggunaan obat antiretroviral untuk mengobati infeksi HIV pada wanita hamil dan untuk mengurangi risiko penularan vertikal HIV ke bayi baru lahir, data dari penelitian pada hewan serta data dari studi klinis pada wanita hamil harus diambil. memperhitungkan. Penggunaan zidovudine pada wanita hamil, serta pengobatan selanjutnya pada bayi baru lahir, telah terbukti mengurangi kejadian penularan HIV dari ibu ke anak.

Terdapat sejumlah besar data tentang penggunaan AZT pada wanita hamil (lebih dari 3000 hasil kehamilan bila menggunakan obat pada trimester pertama dan lebih dari 3000 hasil kehamilan bila menggunakan obat pada trimester kedua dan ketiga), yang menunjukkan tidak adanya dari toksisitas teratogenik. Retrovir dapat digunakan selama kehamilan jika diperlukan secara klinis. Berdasarkan banyaknya data yang diperoleh, dapat disimpulkan bahwa efek teratogenik pada manusia kecil kemungkinannya.

Sebuah penelitian pada hewan menemukan bukti toksisitas reproduksi terkait dengan zidovudine. Bahan aktif dalam Retrovir dapat menghambat replikasi DNA sel. Sebuah penelitian pada hewan menunjukkan bahwa zidovudine adalah karsinogen transplasental. Signifikansi klinis dari temuan ini tidak jelas. Zidovudine telah terbukti dapat melewati sawar plasenta pada manusia.

Disfungsi mitokondria: Analog nukleotida dan nukleosida telah terbukti secara in vitro dan in vivo menyebabkan berbagai tingkat kerusakan mitokondria. Ada laporan disfungsi mitokondria pada bayi baru lahir HIV-negatif yang ibunya menggunakan analog nukleotida selama kehamilan dan masa perinatal (lihat bagian “Kewaspadaan”).

Kesuburan

Zidovudine tidak mempengaruhi kesuburan pada tikus jantan dan betina yang menerima 450 mg/kg/hari secara oral. Tidak ada data mengenai efek Retrovir pada fungsi reproduksi perempuan. Pada pria, penggunaan Retrovir tidak mempengaruhi jumlah sperma, morfologi dan motilitasnya.

Laktasi

Setelah pemberian zidovudine dosis tunggal 200 mg kepada perempuan terinfeksi HIV, konsentrasi obat serupa diamati dalam ASI dan serum. Wanita yang terinfeksi HIV tidak dianjurkan untuk menyusui dalam keadaan apapun untuk menghindari penularan HIV.

Dampaknya terhadap kemampuan mengemudikan mobil/mekanisme lainnya

Dampak Retrovir pada kemampuan mengemudikan mobil/menggunakan mesin belum diteliti. Selain itu, efek buruk pada kemampuan ini tidak dapat diprediksi berdasarkan sifat farmakologi obat. Namun, ketika memutuskan kemampuan mengemudi mobil/mesin, kita harus mempertimbangkan kondisi klinis pasien dan profil reaksi merugikan terhadap Retrovir.

Surat pembebasan

Larutan oral 50 mg/5 ml.

Botol kaca berwarna kuning, ditutup dengan tutup polietilen, dilengkapi dengan alat anti rusak. Satu botol beserta jarum suntik dosis plastik, adaptor dan petunjuk penggunaan ditempatkan di dalam kotak karton.

Ketentuankeabsahan

2 tahun. Setelah membuka botol - 30 hari.

Jangan gunakan setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada kemasan.

Kondisi penyimpanan

Pada suhu tidak melebihi 30 °C.

Jauhkan dari jangkauan anak-anak.

Ketentuan pengeluaran dari apotek

Dengan resep dokter.

Pabrikan

GlaxoSmithKline Inc., Kanada / GlaxoSmithKline Ink., Kanada

7333, Jalan Mississauga, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Kanada / 7333, Jalan Mississauga, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Kanada.

untuk informasi lebih lanjut silahkan hubungi

Kantor perwakilan GlaxoSmithKline Ekspor Limited LLC (Inggris Raya) di Republik Belarus.

Minsk, st. Voronyanskogo 7A, kantor 400.

Telp.: + 375 17 213 20 16; faks + 375 17 213 18 66.

Kelas penyakit

Kelompok klinis dan farmakologis

• Tidak ditunjukkan. Lihat instruksi

Tindakan farmakologis

• Antivirus

Kelompok farmakologi

• Obat untuk pengobatan infeksi HIV

Solusi infus Retrovir (Retrovir)

Petunjuk penggunaan obat secara medis

• Indikasi untuk digunakan
• Surat pembebasan
• Farmakokinetik obat
• Kontraindikasi untuk digunakan
• Efek samping
• Petunjuk penggunaan dan dosis
• Overdosis
• Instruksi khusus untuk digunakan
• Kondisi penyimpanan
• Sebaiknya sebelum tanggal

Indikasi untuk digunakan

Pengobatan infeksi HIV sebagai bagian dari kombinasi terapi antiretroviral pada anak-anak dan orang dewasa; mengurangi frekuensi penularan HIV transplasental dari ibu ke janin.

Surat pembebasan

larutan infus 200 mg/20 ml; botol (botol) 20 ml, kotak (kotak) 5;

Farmakokinetik

Rata-rata T1/2, rata-rata klirens total dan volume distribusi masing-masing adalah 1,1 jam, 27,1 ml/menit/kg dan 1,6 l/kg. Klirens zidovudine di ginjal jauh lebih besar daripada klirens kreatinin, yang menunjukkan eliminasinya lebih disukai melalui sekresi tubulus. Zidovudine 5′-glucuronide adalah metabolit utama, ditentukan dalam plasma dan urin dan menyumbang sekitar 50-80% dari dosis obat yang diekskresikan melalui ginjal. Dengan pemberian obat secara intravena, metabolit 3′ amino?3′-deoxytidymine terbentuk.

Pada anak-anak di atas usia 5-6 bulan, parameter farmakokinetik serupa dengan orang dewasa. Ketika diminum, diserap dengan baik dari usus, bioavailabilitasnya 60-74% (rata-rata 65%). Setelah pemberian larutan Retrovir secara oral dengan dosis 120 mg/m2 permukaan tubuh dan 180 mg/m2, konsentrasi maksimum keseimbangan rata-rata adalah 4,45 dan 7,7 μM (atau 1,19 dan 2,06 μg/ml). Setelah infus intravena dengan dosis 80 mg/m2, 120 mg/m2 dan 160 mg/m2 masing-masing menjadi 1,46, 2,26 dan 2,96 mcg/ml. Rata-rata T1/2 dan bersihan total masing-masing adalah 1,5 jam dan 30,9 ml/menit/kg. Metabolit utamanya adalah 5′-glukuronida. Setelah pemberian intravena, 29% dosis obat diekskresikan tidak berubah melalui urin dan 45% dosis diekskresikan sebagai glukuronida. Pada bayi baru lahir kurang dari 14 hari, terjadi penurunan bioavailabilitas, penurunan klirens dan pemanjangan T1/2.

2-4 jam setelah pemberian oral pada orang dewasa, tidak ada glukuronidasi zidovudine, diikuti dengan peningkatan rasio konsentrasi rata-rata zidovudine dalam cairan serebrospinal dan plasma adalah 0,5, dan pada anak-anak setelah 0,5-4 jam adalah 0,52-0,85. . Tidak ada tanda-tanda akumulasi AZT pada wanita hamil, dan farmakokinetiknya serupa dengan wanita tidak hamil. Zidovudine melewati plasenta dan terdeteksi dalam cairan ketuban dan darah janin. Konsentrasi AZT dalam plasma pada anak saat lahir sama dengan pada ibu saat melahirkan. Hal ini ditemukan dalam air mani dan ASI (setelah dosis tunggal 200 mg, konsentrasi rata-rata dalam susu sama dengan konsentrasi dalam serum). Pengikatan obat ke protein plasma adalah 34-38%.

Pada pasien dengan gangguan ginjal berat, konsentrasi plasma zidovudine meningkat sebesar 50% dibandingkan konsentrasi pada pasien tanpa gangguan ginjal. Paparan obat secara sistemik (didefinisikan sebagai area di bawah kurva konsentrasi-waktu) meningkat sebesar 100%; T1/2 terganggu secara signifikan. Pada gagal ginjal, terjadi akumulasi signifikan dari metabolit glukuronida utama, namun tidak ada tanda-tanda toksisitas yang diamati. Dialisis hemo dan peritoneal tidak mempengaruhi eliminasi zidovudine, sementara ekskresi glukuronida ditingkatkan.

Dalam kasus gagal hati, akumulasi zidovudine dapat diamati karena penurunan glukuronidasi (memerlukan penyesuaian dosis).

Gunakan selama kehamilan

Sebelum usia kehamilan 14 minggu, penggunaan hanya mungkin dilakukan jika efek terapi yang diharapkan melebihi potensi risiko pada janin. Menyusui harus dihentikan selama pengobatan.

Kontraindikasi untuk digunakan

Hipersensitivitas terhadap komponen obat, neutropenia (jumlah neutrofil kurang dari 0,75 109/l); penurunan kadar hemoglobin (kurang dari 75 g/l atau 4,65 mmol/l), usia anak (sampai 3 bulan).

Dengan hati-hati: penghambatan hematopoiesis sumsum tulang, defisiensi vitamin B12 dan asam folat, gagal hati.

Efek samping

Dari sistem hematopoietik: >1/100-<1/10 - анемия, нейтропения, лейкопения;

>1/1000-<1/100 - тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга); <1/10000 - апластическая анемия.

Dari sisi metabolik: >1/10000–1/1000 - asidosis laktat tanpa adanya hipoksemia dan anoreksia.

Dari sistem saraf pusat dan perifer: >1/10 - sakit kepala; >1/100-<1/10 - головокружение; >1/10000-<1/1000 - бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги, тревога, депрессия.

Dari sistem kardiovaskular: >1/10000-<1/1000 - кардиомиопатия.

Dari sistem pernafasan: >1/1000-<1/100 - одышка; >1/10000-<1/1000 - кашель.

Dari saluran pencernaan: >1/10 - mual; >1/100-<1/10 - рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; >1/1000-<1/100 - метеоризм; >1/10000-<1/1000 - пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Dari sistem hepatobilier: >1/100-<1/10 - повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; >1/10000-<1/1000 - выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Dari kulit dan pelengkapnya: >1/1000-<1/100 - кожная сыпь (кроме крапивницы), кожный зуд; >1/10000-<1/1000 - пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Dari sistem muskuloskeletal: >1/100-<1/10 - миалгия; >1/100-<1/100 - миопатия.

Dari sistem saluran kemih: >1/10000-<1/1000 - учащенное мочеиспускание.

Dari sistem endokrin: >1/10000-<1/1000 - гинекомастия.

Lainnya: >1/100-<1/10 - недомогание; >1/1000-<1/100 - лихорадка, болевой синдром различной локализации, астения; >1/10000-<1/1000 - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Dengan pemberian intravena selama 2-12 minggu, kejadian yang paling umum adalah: anemia, leukopenia, neutropenia.

Ketika mencegah penularan infeksi HIV dari ibu ke janin pada anak, terjadi penurunan kadar hemoglobin. Anemia hilang 6 minggu setelah selesainya terapi.

Petunjuk penggunaan dan dosis

IV (larutan untuk infus), dengan cara infus perlahan dalam bentuk encer selama 1 jam. Larutannya diberikan hanya sampai pasien mampu meminum obat secara oral.

Pembiakan

Solusi untuk infus intravena harus diencerkan sebelum pemberian. Dosis larutan yang diperlukan (lihat di bawah) ditambahkan ke larutan glukosa 5% untuk pemberian intravena dan dicampur dengannya sehingga konsentrasi akhir AZT adalah 2 mg/ml atau 4 mg/ml. Larutan tersebut tetap stabil selama 48 jam pada suhu 5 °C dan 25 °C.

Karena tidak ada bahan pengawet antimikroba dalam larutan Retrovir, pengenceran harus dilakukan dalam kondisi asepsis lengkap, segera sebelum pemberian; bagian larutan yang tidak terpakai dalam botol harus dimusnahkan. Jika larutan menjadi keruh, sebaiknya dibuang.

Dewasa dan anak di atas 12 tahun - 1-2 mg/kg setiap 4 jam. Dosis dengan pemberian Retrovir intravena memberikan paparan obat yang sama dengan dosis AZT 1,5 mg/kg atau 3 mg/kg setiap 4 jam (600). atau 1200 mg/hari pada pasien dengan berat badan 70 kg) bila diminum secara oral. Efektivitas dosis yang lebih rendah dalam pengobatan atau pencegahan komplikasi neurologis dan keganasan terkait HIV tidak diketahui.

Anak-anak dari 3 bulan hingga 12 tahun. Informasi tentang penggunaan Retrovir untuk infus intravena pada anak-anak tidak cukup. Obat ini diresepkan dalam berbagai dosis dari 80 hingga 160 mg/m2 setiap 6 jam (320–640 mg/m2/hari). Dosis obat antara 240–320 mg/m2 per hari dalam 3–4 dosis terbagi sebanding dengan dosis dari 360 mg/m2 hingga 480 mg/m2 per hari dalam 3–4 dosis oral, namun seberapa efektif obat tersebut saat ini tidak diketahui. didirikan.

Pencegahan penularan infeksi HIV dari ibu ke janin. Wanita hamil, mulai dari minggu ke-14 kehamilan hingga awal persalinan, dianjurkan untuk meresepkan Retrovir secara oral. Saat melahirkan, Retrovir diberikan secara IV dengan dosis 2 mg/kg BB sebagai infus selama 1 jam, kemudian sebagai infus kontinu dengan dosis 1 mg/kg/jam sampai tali pusat terjepit.

Retrovir diberikan secara oral kepada bayi baru lahir mulai 12 jam pertama setelah lahir hingga 6 minggu. Jika pemberian oral tidak memungkinkan, berikan IV dengan dosis 1,5 mg/kg sebagai infus selama 30 menit setiap 6 jam.

Untuk gagal ginjal berat, dianjurkan dosis 1 mg/kg 3-4 kali sehari secara intravena. Dosis ini setara dengan dosis harian zidovudine oral 300-400 mg yang direkomendasikan untuk kategori pasien ini. Tergantung pada respon darah tepi dan efek klinis, penyesuaian dosis lebih lanjut mungkin diperlukan. Untuk pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir yang menjalani hemodialisis atau dialisis peritoneal, dianjurkan dosis AZT 100 mg setiap 6 hingga 8 jam.

Overdosis

Gejala: kelelahan, sakit kepala, muntah, perubahan jumlah darah (sangat jarang).

Pengobatan: terapi simtomatik. Dialisis hemo dan peritoneal tidak efektif untuk menghilangkan AZT dari tubuh, tetapi meningkatkan ekskresi metabolitnya, glukuronida.

Interaksi dengan obat lain

Lamivudine cukup meningkatkan Cmax zidovudine (sebesar 28%), namun tidak mengubah AUC. Zidovudine tidak berpengaruh pada farmakokinetik lamivudine. Probenecid mengurangi glukuronidasi dan meningkatkan T1/2 dan AUC AZT. Ekskresi glukuronida dan AZT melalui ginjal berkurang dengan adanya probenesid.

Ribavirin adalah antagonis AZT (kombinasi keduanya harus dihindari).

Kombinasi dengan rifampisin menghasilkan penurunan AUC untuk zidovudine sebesar 48±34% (signifikansi klinis dari perubahan ini tidak diketahui).

Zidovudine menghambat fosforilasi stavudine intraseluler; mengurangi konsentrasi fenitoin dalam darah (dengan pemberian simultan, diperlukan pemantauan kadar fenitoin plasma).

Parasetamol, aspirin, kodein, morfin, indometasin, ketoprofen, naproxen, oxazepam, lorazepam, cimetidine, clofibrate, dapsone, isoprinosine dapat mengganggu metabolisme zidovudine (secara kompetitif menghambat glukuronidasi atau menekan metabolisme mikrosomal di hati). Kombinasi seperti ini harus didekati dengan hati-hati.

Kombinasi Retrovir dengan obat nefrotoksik atau mielotoksik (terutama dalam perawatan darurat) - pentamidin, dapson, pirimetamin, kotrimoksazol, amfoterisin, flusitosin, gansiklovir, interferon, vincristine, vinblastine, doxorubicin - meningkatkan risiko reaksi merugikan Retrovir (pemantauan fungsi ginjal diperlukan, jumlah darah dan pengurangan dosis jika perlu).

Terapi radiasi meningkatkan efek myelosupresif dari zidovudine.

Tindakan pencegahan untuk digunakan

Jika terjadi gagal hati, jika perlu, sesuaikan dosis dan/atau tingkatkan interval antar dosis.

Jika kadar hemoglobin menurun hingga 75–90 g/l (4,65–5,59 mmol/l) atau jumlah leukosit menurun hingga 0,75–1 109/l, ubah dosis obat atau hentikan.

Perhatian khusus harus diberikan ketika merawat pasien lanjut usia (penurunan fungsi ginjal terkait usia dan perubahan parameter darah tepi harus diperhitungkan).

Instruksi khusus untuk digunakan

Solusi infus tidak dapat diberikan secara intramuskular.

Penting untuk memberi tahu pasien tentang bahaya penggunaan obat bebas bersamaan dengan Retrovir dan bahwa penggunaan Retrovir tidak mencegah infeksi HIV melalui hubungan seksual atau darah yang terkontaminasi. Tindakan pencegahan keselamatan yang tepat harus diambil.

Retrovir tidak menyembuhkan infeksi HIV; pasien tetap berisiko terkena penyakit parah akibat imunosupresi dan terjadinya infeksi oportunistik dan neoplasma ganas. Untuk AIDS, Retrovir mengurangi risiko berkembangnya infeksi oportunistik, namun tidak mengurangi risiko berkembangnya limfoma.

Wanita hamil yang menjalani pencegahan penularan HIV ke janin harus diberitahu tentang risiko infeksi pada janin meskipun telah menjalani terapi.

Anemia (biasanya terlihat 6 minggu setelah dimulainya penggunaan Retrovir, namun terkadang dapat berkembang lebih awal), neutropenia (biasanya berkembang 4 minggu setelah dimulainya pengobatan dengan Retrovir, namun terkadang terjadi lebih awal), leukopenia dapat terjadi pada pasien dengan gambaran klinis lanjut menderita infeksi HIV, menerima Retrovir, terutama dalam dosis tinggi (1200–1500 mg/hari), dan mengalami penurunan hematopoiesis sumsum tulang sebelum pengobatan.

Selama pengobatan dengan Retrovir pada pasien dengan gambaran klinis infeksi HIV lanjut, perlu dilakukan pemantauan tes darah setidaknya setiap 2 minggu sekali selama 3 bulan pertama terapi, dan kemudian setiap bulan. Pada tahap awal AIDS (ketika hematopoiesis sumsum tulang masih dalam batas normal), reaksi merugikan dari darah jarang terjadi, sehingga tes darah lebih jarang dilakukan, setiap 1-3 bulan sekali (tergantung kondisi umum pasien) .

Jika kadar hemoglobin menurun menjadi 75–90 g/l (4,65–5,59 mmol/l), jumlah neutrofil menurun menjadi 0,75–1,0 109/l, dosis harian Retrovir harus dikurangi sampai jumlah darah pulih atau Retrovir harus dihentikan selama 2-4 minggu. sampai jumlah darah pulih. Biasanya, gambaran darah kembali normal setelah 2 minggu, setelah itu Retrovir dengan dosis yang dikurangi harus diresepkan kembali. Pada anak-anak dengan anemia berat, transfusi darah mungkin diperlukan (walaupun dosis Retrovir dikurangi).

Asidosis laktat dan hepatomegali parah dengan steatosis bisa berakibat fatal, baik dengan terapi mono dan multikomponen dengan Retrovir. Risiko terjadinya komplikasi ini meningkat pada wanita. Dalam semua kasus tanda klinis atau laboratorium asidosis laktat atau kerusakan hati toksik, Retrovir harus dihentikan.

Saat memutuskan apakah akan mengendarai mobil, Anda harus mempertimbangkan kemungkinan terjadinya reaksi merugikan seperti pusing, mengantuk, lesu, dan kejang.

Penggunaan obat untuk mencegah penularan HIV dari ibu ke janin membantu mengurangi frekuensi penularan HIV dari ibu ke janin. Konsekuensi jangka panjang dari profilaksis ini tidak diketahui. Kemungkinan terjadinya efek karsinogenik tidak dapat sepenuhnya dikesampingkan. Wanita hamil harus diberitahu tentang hal ini.

Kondisi penyimpanan

Daftar B.: Pada suhu tidak melebihi 30 °C.

Sebaiknya sebelum tanggal

Klasifikasi ATX:

J Antimikroba untuk penggunaan sistemik

J05 Obat antivirus untuk penggunaan sistemik

J05A Antivirus yang bertindak langsung

Nukleosida J05AF - penghambat transkriptase terbalik

Solusi Retrovir(Solusi Retrovir)

nama internasional dan kimia: AZT; 3-azido-3-deoksitimidin;

Sifat dasar fisika dan kimia: larutan tidak berwarna, transparan, atau kuning pucat, praktis bebas dari pengotor yang terlihat;

Menggabungkan 1 ml larutan mengandung 10 mg AZT;

komponen lainnya: asam klorida pekat, natrium hidroksida, air untuk injeksi.

Bentuk pelepasan produk obat. Solusi untuk infus intravena.

Kelompok farmakoterapi. Obat antivirus yang bertindak langsung. Kode ATC J05A F01.

Tindakan obatnya.

Farmakodinamik.

Zidovudine adalah obat antivirus yang aktif melawan retrovirus, termasuk human immunodeficiency virus (HIV).

Begitu berada di dalam sel, obat mengalami serangkaian transformasi berurutan yang dikatalisis oleh enzim sel. Pada tahap terakhir, zidovudine triphosphate terbentuk, yang menghambat sintesis DNA virus sebagai akibat interaksi kompetitif dengan reverse transkriptase HIV.

Riset secara in vitro menunjukkan bahwa kombinasi rangkap tiga analog nukleosida atau dua analog nukleosida dengan protease inhibitor lebih efektif dalam menghambat efek sitopatik akibat HIV dibandingkan obat tunggal atau kombinasi dua obat.

Farmakokinetik.

Bila diberikan secara intravena, waktu paruh rata-rata 1,1 jam, bersihan total rata-rata 27,1 ml/menit/kg, volume distribusi 1,61/kg. Klirens AZT secara signifikan melebihi klirens kreatinin, yang merupakan bukti bahwa sekresi tubulus merupakan mekanisme eliminasi yang penting. Zidovudine melintasi plasenta dan ditemukan dalam cairan ketuban dan darah janin. Ikatan protein plasma relatif rendah (34 – 38%).

Indikasi untuk digunakan. Retrovir untuk infus intravena diindikasikan untuk pengobatan jangka pendek dari manifestasi serius infeksi HIV pada pasien yang tidak dapat menggunakan obat oral.

Retrovir juga diresepkan untuk pengobatan wanita hamil yang HIV-positif (kehamilan lebih dari 14 minggu) serta bayi baru lahir, karena Retrovir telah terbukti mengurangi risiko penularan HIV transplasental.

Cara penggunaan dan dosis.

Terapi Retrovir harus dimulai oleh dokter yang berpengalaman dalam mengobati infeksi HIV.

Retrovir untuk infus intravena harus diberikan melalui infus intravena perlahan dari larutan encer selama setidaknya satu jam.

Retrovir untuk infus intravena tidak dapat diberikan secara internal.

Diencerkan: larutan disiapkan secara aseptik segera sebelum digunakan.

Penggunaan pada dewasa dan remaja di atas 12 tahun: 1-2 mg zidovudine/kg berat badan setiap 4 jam. Efektivitas dosis yang lebih rendah untuk pengobatan dan pencegahan gangguan neurologis yang berhubungan dengan infeksi HIV tidak diketahui.

Retrovir diresepkan untuk infus intravena hanya sampai Retrovir dapat digunakan untuk penggunaan oral (tablet atau larutan oral).

3 bulan - 12 tahun: Informasi mengenai penggunaan Retrovir untuk pemberian intravena pada anak-anak terbatas. Dosis yang telah digunakan berkisar antara 80 hingga 160 mg/m2 permukaan tubuh setiap 6 jam (320–640 mg/m2 per hari).

Anak-anak di bawah usia 3 bulan: Terbatasnya data yang tersedia membuat rekomendasi dosis spesifik untuk kelompok usia ini tidak mungkin dilakukan.

Peringatan penularan ibu-janin:

Regimen dosis Retrovir berikut terbukti efektif:

Dosis yang dianjurkan untuk wanita hamil (hamil lebih dari 14 minggu) adalah 500 mg/hari secara oral (100 mg 5 kali sehari) sampai persalinan dimulai. Saat melahirkan, Retrovir diresepkan secara intravena dengan dosis 2 mg/kg berat badan selama 1 jam, diikuti dengan infus intravena dengan dosis 1 mg/kg/jam. sampai tali pusar tersilang.

Untuk bayi baru lahir, Retrovir diresepkan dengan dosis 2 mg/kg berat badan secara oral setiap 6 jam, mulai dari 12 jam pertama setelah lahir hingga usia 6 minggu. Bayi baru lahir yang tidak dapat diberikan obat per os diberikan Retrovir secara intravena dengan dosis 1,5 mg/kg berat badan selama 30 menit setiap 6 jam.

Gagal ginjal

Pada pasien dengan gagal ginjal berat, dosisnya cukup

1 mg/kg IV 3-4 kali sehari (setara dengan dosis oral 300-400 mg untuk kelompok pasien ini). Penyesuaian dosis lebih lanjut mungkin diperlukan berdasarkan parameter hematologi atau respons klinis terhadap pengobatan.

Hemodialisis dan dialisis peritoneal tidak berpengaruh signifikan terhadap ekskresi zidovudine, namun meningkatkan ekskresi zidovudine glukuronida. Untuk pasien penyakit ginjal stadium akhir yang menjalani hemodialisis atau dialisis peritoneal, dosis yang dianjurkan adalah 100 mg setiap 6 atau 8 jam.

Gagal hati

Pada pasien dengan sirosis hati, akumulasi AZT diamati seiring dengan penurunan derajat glukuronidasi. Penyesuaian dosis mungkin diperlukan, namun tidak ada rekomendasi jelas yang dapat dibuat dari pemeriksaan untuk ketidakcukupan data ini. Jika kadar AZT dalam plasma tidak dipantau, pantau tanda-tanda intoleransi dan sesuaikan dosis atau tingkatkan interval antar dosis.

Penyesuaian dosis pada pasien dengan efek samping hematologi

Pada pasien yang kadar hemoglobinnya menurun dalam kisaran 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) hingga 9 g/dl (5,59 mmol/l) atau jumlah neutrofil - dalam kisaran 0,75 x 10 9 /l hingga 1,0 x 10 9 /l, pengurangan dosis atau penghentian pengobatan dengan Retrovir mungkin diperlukan.

Pasien lanjut usia

Farmakokinetik zidovudine pada pasien di atas 65 tahun belum diteliti, sehingga tidak ada data khusus. Namun, kelompok pasien ini memerlukan perhatian khusus, karena fungsi ginjal memburuk seiring bertambahnya usia dan perubahan parameter hematologi. Pemantauan yang tepat sebelum dan selama penggunaan Retrovir dianjurkan.

Efek samping.

Sifat efek samping pada anak-anak dan orang dewasa serupa.

Selama pengobatan dengan Retrovir, efek samping diamati, yang juga dapat menjadi manifestasi penyakit yang mendasarinya dalam kombinasi dengan obat lain yang digunakan untuk mengobatinya. Oleh karena itu, hubungan antara efek ini dan penggunaan Retrovir sulit untuk dinilai, terutama pada kasus rumit yang merupakan karakteristik penyakit HIV stadium lanjut. Adalah wajar untuk mengurangi dosis atau menghentikan Retrovir untuk mengatasi efek samping.

Untuk menentukan frekuensi efek samping digunakan klasifikasi sebagai berikut: sangat sering ³1/10, sering ³1/100 dan<1/10, не часто ³1/1000 и <1/100, редко ³1/10, 000 и <1/1000, очень редко<1/10, 000.

Efek samping dari sistem darah dan limfatik:

Anemia (yang mungkin memerlukan transfusi darah), neutropenia dan leukopenia. Hal ini lebih sering terjadi pada dosis yang lebih tinggi (1200–1500 mg/hari) dan pada pasien dengan infeksi HIV stadium lanjut (terutama mereka yang memiliki cadangan sumsum tulang sebelum pengobatan yang rendah), termasuk pasien dengan jumlah CD4 kurang dari 100/mm 3. Dalam hal ini, pengurangan dosis atau penghentian terapi zidovudine mungkin diperlukan. Neutropenia lebih sering terjadi pada pasien yang, pada awal terapi Retrovir, mengalami penurunan kadar neutrofil, hemoglobin dan vitamin B12 dalam plasma.

Jarang: trombositopenia dan pansitopenia dengan hipoplasia sumsum tulang. Jarang: aplasia eritrosit sejati.

Reaksi dan reaksi metabolisme. berhubungan dengan makanan:

Jarang: asidosis laktat tanpa hipoksemia, anorreaksi.

Reaksi kejiwaan:

Jarang: kecemasan dan depresi.

Reaksi neurologis:

Sangat umum: sakit kepala.

Umum: pusing.

Jarang: insomnia, paresthesia, kantuk, kehilangan ketajaman mental, kejang.

Reaksi kardiovaskular:

Pernafasan, dada dan mediastinum:

Jarang: sesak napas.

Jarang: batuk.

Gastroenterologi:

Sangat umum: mual.

Umum: muntah, sakit perut dan diare.

Jarang: perut kembung.

Jarang: pigmentasi mukosa mulut, gangguan pengecapan dan dispepsia. Pankreatitis.

Hepatobilier:

Umum: peningkatan kadar enzim hati dan bilirubin.

Jarang: disfungsi hati seperti hepatomegali parah dengan steatosis.

Kulit dan jaringan subkutan:

Jarang: ruam dan gatal.

Jarang: pigmentasi pada kuku dan kulit, berkeringat.

Muskuloskeletal:

Seringkali: mialgia.

Jarang: miopati.

Paru-paru dan sistem saluran kemih:

Jarang: sering buang air kecil.

Sistem reproduksi dan kelenjar susu:

Jarang: ginekomastia.

Reaksi umum dan reaksi di tempat suntikan:

Seringkali: malaise.

Jarang: demam, nyeri menyeluruh, dan asthenia.

Jarang: menggigil, nyeri dada, sindrom mirip flu.

Data mengenai penggunaan Retrovir untuk pemberian intravena selama lebih dari 2 minggu terbatas, namun beberapa pasien menerima pengobatan selama 2 minggu. Efek samping yang paling umum adalah anemia, neutropenia, dan leukopenia. Reaksi lokal tidak sering terjadi

Menurut studi klinis yang menggunakan Retrovir oral, kejadian mual dan efek samping lainnya, yang umum terjadi, secara konsisten menurun seiring berjalannya waktu setelah minggu pertama pengobatan dengan Retrovir.

Efek samping dalam mencegah penularan dari ibu ke janin:

Dalam penelitian terkontrol plasebo, Retrovir pada dosis yang dianjurkan dapat ditoleransi dengan baik oleh wanita hamil. Insiden efek samping sama dengan kelompok plasebo.

Menurut penelitian yang sama, kadar hemoglobin pada bayi yang diobati dengan Retrovir sedikit lebih rendah dibandingkan pada kelompok plasebo, namun transfusi darah tidak diperlukan. Anemianya teratasi 6 minggu setelah pengobatan dengan Retrovir selesai. Efek samping lain dan perubahan data laboratorium serupa pada kelompok plasebo dan kelompok yang diobati dengan Retrovir. Efek jangka panjang obat pada janin dan bayi belum diketahui.

Peringatan khusus.

Pasien harus diperingatkan terhadap penggunaan obat lain secara bersamaan.

Pasien harus diberitahu bahwa pengobatan tidak dapat mencegah penularan HIV ke orang lain melalui hubungan seksual atau paparan darah yang terkontaminasi. Oleh karena itu, perlu untuk menggunakan langkah-langkah keamanan yang tepat.

Retrovir tidak menyembuhkan infeksi HIV, dan pasien tetap berisiko terkena penyakit yang berhubungan dengan penekanan kekebalan, termasuk infeksi oportunistik dan neoplasma. Meskipun risiko terjadinya infeksi oportunistik telah berkurang, data mengenai perkembangan tumor, termasuk limfoma, masih belum mencukupi. Menurut data pengobatan pasien dengan penyakit HIV stadium lanjut, risiko terkena limfoma sama dengan pasien yang tidak diobati dengan Retrovir. Pada pasien dengan penyakit HIV tahap awal yang menjalani pengobatan jangka panjang dengan Retrovir, risiko terkena limfoma tidak diketahui.

Wanita hamil yang sedang mempertimbangkan pengobatan dengan Retrovir untuk mencegah penularan HIV ke anaknya harus menyadari bahwa dalam beberapa kasus, meskipun sudah diobati, penularan HIV dapat tetap terjadi.

Reaksi merugikan hematologi

Pada pasien dengan penyakit HIV stadium lanjut selama pengobatan dengan Retrovir, perkembangan anemia dapat diperkirakan (biasanya tidak lebih awal dari 6 minggu sejak dimulainya pengobatan, tetapi jarang terjadi lebih awal), neutropenia (biasanya tidak lebih awal dari 4 minggu setelah pengobatan). awal pengobatan, tapi terkadang lebih awal) dan leukopenia (yang merupakan akibat sekunder). Hal ini lebih sering terjadi pada dosis tinggi (1200–1500 mg/hari) dan pada pasien dengan cadangan sumsum tulang sebelum pengobatan yang rendah, terutama pada penyakit HIV stadium lanjut.

Parameter hematologi harus dipantau secara cermat. Ketika Retrovir diberikan secara intravena, tes darah harus dilakukan setidaknya sekali seminggu.

Ketika kadar hemoglobin menurun dari 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) menjadi 9 g/dl (5,59 mmol/l) atau jumlah neutrofil berkisar antara 0,75 x 10 9 /l hingga 1,0 x 10 9 /l, pengurangan dosis mungkin diperlukan sampai tanda-tanda regenerasi sumsum tulang muncul; Cara lain untuk mempercepat pemulihan adalah dengan istirahat singkat (2 - 4 minggu) dalam pengobatan Retrovir. Regenerasi sumsum tulang biasanya terjadi dalam waktu 2 minggu, setelah itu terapi Retrovir dapat dimulai kembali dengan dosis yang dikurangi. Data mengenai penggunaan Retrovir intravena selama lebih dari 2 minggu terbatas. Dalam kasus anemia yang parah, pengurangan dosis Retrovir tidak menghilangkan kebutuhan akan transfusi darah.

Asidosis laktat/hepatomegali berat dengan steatosis

Kasus asidosis laktat dan hepatomegali parah dengan steatosis, termasuk kematian, telah diamati ketika mengobati infeksi HIV dengan analog nukleosida antiretroviral saja atau dalam kombinasi, termasuk AZT. Sebagian besar kasus ini terjadi pada wanita. Obat ini harus diresepkan dengan hati-hati pada setiap pasien, terutama pada pasien dengan faktor risiko penyakit hati. Jika tanda-tanda klinis atau laboratorium dari asidosis laktat atau hepatotoksisitas muncul, pengobatan dengan Retrovir harus dihentikan.

Kontraindikasi. Hipersensitivitas terhadap zidovudine atau komponen obat lainnya.

Retrovir dikontraindikasikan pada pasien dengan jumlah neutrofil yang sangat rendah (kurang dari 0,75 x 109/L) atau kadar hemoglobin yang sangat rendah (kurang dari 7,5 g/dL atau 4,65 mmol/L).

Interaksi dengan obat lain. Zidovudine dieliminasi terutama melalui konjugasi di hati menjadi metabolit glukuronida yang tidak aktif. Zat aktif yang juga dieliminasi oleh metabolisme hati, terutama melalui glukuronidasi, berpotensi menunda metabolisme AZT. Interaksi yang dijelaskan di bawah ini tidak menyeluruh, namun mewakili kelas obat yang harus digunakan dengan hati-hati saat meresepkan.

Lamivudin: peningkatan moderat pada C max (28%) zidovudine diamati bila digunakan bersamaan dengan lamivudine, namun konsentrasi total (AUC) tidak berubah secara signifikan. Zidovudine tidak mempengaruhi farmakokinetik lamivudine.

Fenitoin: Kadar fenitoin yang rendah telah dilaporkan dalam darah beberapa pasien yang menerima Retrovir, meskipun kadar fenitoin yang tinggi terdeteksi pada satu pasien. Data ini menunjukkan bahwa kadar fenitoin harus dipantau secara hati-hati ketika kedua obat tersebut digunakan secara bersamaan.

Probenisida: Berdasarkan data yang terbatas, probenesid meningkatkan waktu paruh rata-rata dan area di bawah kurva konsentrasi/waktu AZT dengan menurunkan glukuronidasi. Ekskresi glukuronida melalui ginjal (mungkin AZT itu sendiri) berkurang dengan adanya probenesid.

Ribavirin: Ribavirin analog nukleosida merupakan antagonis in vitro terhadap aktivitas antivirus zidovudine, sehingga pemberian simultan harus dihindari.

Rifampisin: Data yang terbatas menunjukkan bahwa penggunaan zidovudine dan rifampisin secara bersamaan mengurangi AUC zidovudine sebesar 48% ± 34%, namun signifikansi klinis dari fenomena ini tidak diketahui.

Stavudin: Zidovudine dapat menghambat fosforilasi stavudine intraseluler ketika kedua obat diberikan secara bersamaan. Oleh karena itu, stavudine tidak dianjurkan untuk dikombinasikan dengan zidovudine.

Interaksi lainnya: zat aktif lainnya, termasuk aspirin, kodein, morfin, metadon, indometasin, ketoprofen, naproxen, oxazepam, lorazepam, cimetidine, clofibrate, dapson dan isoprinosine (daftar tidak terbatas pada obat ini), dapat mempengaruhi metabolisme zidovudine melalui penghambatan kompetitif glukuronidasi atau penghambatan langsung metabolisme mikrosom hati. Oleh karena itu, Anda perlu mengingat kemungkinan interaksi ketika meresepkan obat-obatan ini, terutama untuk pengobatan kronis, yang dikombinasikan dengan Retrovir.

Penggunaan bersamaan, sebagian besar pada kasus akut, dengan obat yang berpotensi nefrotoksik atau mielosupresif (misalnya, pentamidin sistemik, dapson, pirimetamin, kotrimoksazol, amfoterisin, flusitosin, gansiklovir, interferon, vinblastin, dan doksorubisin) juga dapat meningkatkan risiko efek samping dari obat ini. Retrovir. Bila penggunaan obat-obatan ini secara bersamaan diperlukan, pantau fungsi ginjal dan parameter hematologi secara hati-hati dan, jika perlu, kurangi dosis satu atau lebih obat.

Karena beberapa pasien yang menerima Retrovir mungkin menderita infeksi oportunistik, pemberian agen antimikroba profilaksis mungkin tepat. Profilaksis tersebut mungkin termasuk kotrimoksazol, pentamidin aerosol, pirimetamin, dan asiklovir. Keterbatasan studi klinis menunjukkan bahwa bila digunakan bersamaan dengan obat ini, tidak ada peningkatan kejadian reaksi merugikan terhadap Retrovir.

Overdosis.

Ada pengalaman menggunakan Retrovir intravena dosis tinggi 7,5 mg/kg berat badan setiap 4 jam selama 4 minggu pada 5 pasien. Satu pasien mengalami perasaan cemas, dan 4 pasien tidak mengalami efek samping.

Tidak ada gejala atau tanda spesifik overdosis zidovudine akut, kecuali yang tercantum di bagian efek samping (kelelahan, sakit kepala, muntah, kasus perubahan hematologi yang terisolasi). Setelah pasien melaporkan konsumsi zidovudine dalam jumlah yang tidak diketahui, kadar zidovudine dalam darah lebih dari 16 kali tingkat terapeutik normal, namun tidak ada gejala sisa klinis, biokimia, atau hematologi yang teramati.

Jika terjadi overdosis, pasien perlu diperiksa dengan cermat untuk menentukan tanda-tanda keracunan dan meresepkan terapi suportif yang tepat.

Hemodialisis dan dialisis peritoneal memiliki efek terbatas pada eliminasi zidovudine, namun mempercepat eliminasi metabolit glukuronidanya.

Fitur penggunaan.

Kehamilan

Zidovudine telah ditemukan melewati plasenta pada manusia. Menurut data terbatas mengenai penggunaan Retrovir selama kehamilan, Retrovir sebaiknya digunakan sebelum usia kehamilan 14 minggu hanya jika potensi manfaatnya bagi ibu lebih besar daripada kemungkinan risikonya terhadap janin.

Penularan dari ibu ke janin

Dalam penelitian ACTG076, penggunaan Retrovir pada wanita hamil dengan usia kehamilan lebih dari 14 minggu dan pengobatan selanjutnya pada bayi baru lahirnya menghasilkan penurunan penularan HIV dari ibu ke janin secara signifikan (23% pada kelompok plasebo dibandingkan dengan 8% pada kelompok plasebo). kelompok yang diobati dengan Retrovir). Terapi oral dengan Retrovir dimulai antara minggu ke-14 dan 34 kehamilan dan jangka panjang hingga permulaan persalinan. Saat melahirkan, Retrovir digunakan secara intravena. Bayi baru lahir menerima Retrovir setelah mencapai usia 6 minggu. Untuk bayi baru lahir yang tidak dapat memakai Retrovir secara oral, Retrovir diresepkan secara intravena.

Tidak ada data jangka panjang mengenai efek Retrovir pada janin dan bayi. Berdasarkan data studi karsinogenisitas dan mutagenisitas pada hewan, risiko karsinogenesis pada manusia tidak dapat dikesampingkan. Signifikansi data ini dalam kaitannya dengan bayi yang terinfeksi dan tidak terinfeksi yang diobati dengan Retrovir tidak diketahui. Namun, wanita hamil yang memutuskan untuk berobat dengan Retrovir harus mengetahui hal ini.

Laktasi

Pakar kesehatan menyarankan agar perempuan yang hidup dengan HIV menghindari menyusui bayinya jika memungkinkan untuk menghindari penularan HIV. Setelah pemberian AZT dosis tunggal 200 mg kepada perempuan terinfeksi HIV, konsentrasi rata-rata obat dalam ASI dan serum darah kira-kira sama. Mengingat zidovudine dan virusnya masuk ke dalam ASI, ibu yang memakai Retrovir tidak dianjurkan untuk menyusui anaknya.

Kesuburan

Tidak ada data mengenai dampak Retrovir terhadap kesuburan wanita. Retrovir telah ditetapkan tidak mempengaruhi jumlah, morfologi dan motilitas sperma pada pria.

Pengaruhnya terhadap kemampuan mengemudikan mobil dan mekanisme lainnya

Berdasarkan data farmakologi zat aktif, tidak ada kemungkinan adanya efek berbahaya pada kemampuan mengemudi mobil dan mekanisme lainnya. Meskipun demikian, kondisi umum pasien dan profil efek samping obat harus selalu dipertimbangkan ketika memutuskan apakah akan melakukan aktivitas ini.

Kondisi dan periode penyimpanan.

Simpan pada suhu dibawah 30°C, terlindung dari cahaya dan jauh dari jangkauan anak-anak. Umur simpan – 3 tahun.