Cuando en 1962 un científico estadounidense descubrió en el extracto glándula salival ratones una sustancia compleja, el factor de crecimiento epidérmico (EGF), que consta de más de cinco docenas de aminoácidos, no tenía idea de que había dado el primer paso hacia gran descubrimiento, que estará destinado a cambiar la cara del cáncer de pulmón. Pero sólo a principios del siglo XXI se sabrá con certeza que las mutaciones en el receptor al que se une el EGF pueden convertirse en el punto de partida para el desarrollo de uno de los tumores más agresivos: el cáncer de pulmón.
¿Qué es el factor de crecimiento epidérmico?
Factor de crecimiento epidérmico (versión en inglés) Crecimiento epidérmico El factor, o EGF, es una proteína que estimula el crecimiento y la diferenciación de las células que recubren la superficie del cuerpo (epidermis), las cavidades y las membranas mucosas.
Cabe señalar que el EGF es una proteína necesaria para nuestro organismo. Así, el factor de crecimiento epidérmico situado en las glándulas salivales asegura el crecimiento normal del epitelio del esófago y del estómago. Además, el EGF se encuentra en el plasma sanguíneo, la orina y la leche.
EGF hace su trabajo uniéndose al receptor del factor de crecimiento epidérmico, EGFR, ubicado en la superficie de las células. Esto conduce a la activación de las enzimas tirosina quinasa, que transmiten una señal sobre la necesidad de actividad activa. Como resultado, se producen varios procesos secuenciales, incluido un aumento en la tasa de producción de proteínas y la síntesis de una molécula que asegura el almacenamiento y la implementación del programa de desarrollo de los organismos vivos, el ADN. El resultado de esto es la división celular.
Si tiene cáncer de pulmón, probablemente habrá oído hablar tanto del factor de crecimiento epidérmico como del receptor del factor epidérmico. Muy a menudo, en las instrucciones de medicamentos y la literatura, cuando se habla del receptor del factor de crecimiento epidérmico, se utiliza la abreviatura en inglés EGFR, de la frase inglesa receptor del factor de crecimiento epidérmico.
En los años 90 del siglo pasado, se hizo evidente el papel del receptor del factor de crecimiento epidérmico como oncogén, que desempeña un papel principal en el desarrollo de una serie de enfermedades malignas.
Factor de crecimiento epidérmico y cáncer.
A finales del siglo XX se realizaron varios estudios que confirmaban la importancia del EGF en el desarrollo de enfermedades malignas. En 1990, los científicos estadounidenses demostraron que el bloqueo de la unión del factor de crecimiento epidérmico a los receptores y, como resultado, la prevención de la activación de la enzima tirosina quinasa detiene el crecimiento de células malignas.
Por supuesto, no todo el mundo ni siempre el factor de crecimiento epidérmico "desencadena" los procesos de división celular anormal. Para que una proteína normal necesaria para el funcionamiento de nuestro cuerpo se convierta repentinamente en su peor enemigo, deben producirse cambios genéticos o mutaciones en la molécula del receptor del factor de crecimiento epidérmico, que conducen a un aumento múltiple en el número de receptores de EGF: su sobreexpresión.
Las mutaciones pueden ser causadas por factores potencialmente agresivos. ambiente, por ejemplo, toxinas, además de fumar, la ingesta de carcinógenos de los alimentos. En algunos casos, los “daños” en el receptor del factor de crecimiento epidérmico se acumulan a lo largo de varias generaciones y se transmiten de padres a hijos. Luego hablan de mutaciones hereditarias.
Las mutaciones en EGFR hacen que el proceso de división celular se salga completamente de control, lo que resulta en el desarrollo de cáncer.
Cabe señalar que las "averías" en la molécula del receptor del factor de crecimiento epidérmico están asociadas con varios tipos de cáncer. En primer lugar, se trata de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Con mucha menos frecuencia, las mutaciones y, como consecuencia, la sobreexpresión de EGFR conducen al desarrollo de tumores de cuello, cerebro, colon, ovario, cuello uterino, Vejiga, riñones, mama, endometrio.
¿Tiene una mutación del factor de crecimiento epidérmico?
En algunas categorías de pacientes, la probabilidad de "colapso" aumenta significativamente. Por tanto, se sabe que la mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico ocurre con mucha más frecuencia en personas que nunca han fumado. Esto no significa que los fumadores de tabaco tengan menos probabilidades de enfermarse. cáncer de pulmón– por el contrario, se sabe que mal hábito Provoca el desarrollo de la enfermedad en el 90% de los casos. Lo que pasa es que el cáncer de pulmón se desarrolla mediante un mecanismo diferente en los fumadores.
Las mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico se encuentran con mayor frecuencia en pacientes con adenocarcinoma de pulmón que nunca han fumado. En la mayoría de los casos también se detectan “fallos” del EGFR en las mujeres.
En un gran estudio nacional, que examinó datos de más de 10 mil pacientes con cáncer de pulmón, se obtuvieron resultados indicativos que reflejan la distribución de las mutaciones del factor de crecimiento epidérmico entre los rusos. Demostraron que se encontraron mutaciones de EGFR:
- En el 20,2% de los pacientes con adenocarcinoma, el 4,2% de los pacientes carcinoma de células escamosas y el 6,7% de los pacientes con carcinoma de pulmón de células grandes
- 38,2% no mujeres fumadoras y sólo en el 15,5% de los hombres no fumadores
- En el 22% de las mujeres fumadoras y en el 6,2% de los hombres fumadores
Además, el estudio encontró que la probabilidad de una "degradación" del receptor del factor de crecimiento epidérmico aumenta con la edad en pacientes con adenocarcinoma, pasando del 3,7% entre los 18 y los 30 años al 18,5% entre los 81 y los 100 años.
Los resultados de un estudio extranjero, en el que participaron más de 2000 pacientes con adenocarcinoma de pulmón, mostraron que se identificó la mutación EGFR:
- En el 15% de los pacientes que fumaron en el pasado
- El 6% de los pacientes eran fumadores actuales.
- 52% de los pacientes que nunca han fumado
Estos datos confirman que las mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico también se pueden encontrar en aquellos que no pueden imaginar la vida sin un cigarrillo, solo que con mucha menos frecuencia que en los que siguen un estilo de vida saludable.
A pesar de la tendencia muy clara en la propagación de las "mutaciones conductoras" del EGFR, una respuesta precisa a la pregunta de si se tiene este "daño" sólo se puede obtener a partir de los resultados de las pruebas genéticas moleculares, que se realizan a todos los pacientes con cáncer de pulmón. .
Si tiene una mutación EGFR
Hace apenas diez años, la mitad de los pacientes con cáncer de pulmón tenían muchas menos probabilidades de combatir con éxito el tumor. Sin embargo, hoy en día existen fármacos que han cambiado radicalmente esta situación. Estamos hablando de terapia dirigida, que ha estado disponible en la última década.
La presencia de una mutación del factor de crecimiento epidérmico, confirmada por los resultados de un estudio genético molecular, brinda a los oncólogos la oportunidad de introducir medicamentos dirigidos al régimen de tratamiento. Creación de objetivos medicamentos para el tratamiento del cáncer de pulmón supuso un gran avance en la oncología moderna.
Los medicamentos dirigidos actúan sobre la causa raíz de una enfermedad maligna, influyendo en el mecanismo mismo que desencadena el crecimiento y la división celular ilimitados. Bloquean la enzima tirosina quinasa, que transmite una señal para "iniciar las hostilidades" y, de hecho, activa los procesos de reproducción y crecimiento celular.
Los medicamentos dirigidos "funcionan" sólo si las mutaciones correspondientes están presentes. Si no hay una “degradación” genética, ¡son ineficaces!
La terapia dirigida contra el cáncer puede retrasar significativamente su progresión, incluso en comparación con la quimioterapia estándar. Esta es una ventaja significativa de los medicamentos dirigidos.
La supervivencia libre de progresión es el tiempo desde que se inicia el medicamento hasta que la enfermedad progresa.
La capacidad de los fármacos dirigidos (inhibidores de la tirosina quinasa EGFR) para prolongar el tiempo hasta la progresión del tumor se demostró en un amplio análisis que examinó los resultados de 23 estudios en los que participaron más de 14.000 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con una mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico. .
Es importante señalar que, en presencia de una mutación del EGFR, el tratamiento del cáncer, por regla general, no se limita a medicamentos dirigidos. Debe estar preparado para una terapia compleja, prolongada y compleja, que incluye Intervención quirúrgica, radioterapia y etc.
Si no tiene una mutación EGFR
Un resultado negativo de una prueba genética molecular para la mutación EGFR no significa que la terapia dirigida no le ayudará. En primer lugar, es importante averiguar si se ha encontrado alguna otra “rotura” en su tumor. Aunque la mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico es la más común entre los pacientes con cáncer de pulmón, no se puede descartar la posibilidad de otros “errores” más raros.
Los protocolos modernos, en los que se basan los oncólogos a la hora de seleccionar un régimen de tratamiento individual para el NSCLC, recomiendan encarecidamente realizar un análisis genético molecular detallado para identificar no sólo las "mutaciones impulsoras" más comunes, sino también las "averías" raras. elección moderna Los medicamentos dirigidos le permiten seleccionar un medicamento "objetivo" para la mayoría de las mutaciones conocidas en el cáncer de pulmón.
Si no se encontró ningún “error” genético en la muestra de su tumor, la terapia dirigida realmente no está indicada para usted. Los medicamentos que están diseñados para dar en el blanco no se toman sin un propósito, porque simplemente no funcionan. Pero los oncólogos tienen otras opciones terapéuticas que serán efectivas en su caso: quimioterapia y, posiblemente, inmunoterapia. Y, sin embargo, debe recordar: su régimen de tratamiento individual lo determinará su médico tratante, en función de los datos sobre el tipo histológico de su tumor, el estadio de la enfermedad, etc.
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La diversidad genética de un tumor canceroso resultó ser mucho mayor de lo esperado según los cálculos más atrevidos: ¡un tumor de tres centímetros puede tener alrededor de cien mil mutaciones!
Las células se vuelven cancerosas debido a la acumulación de mutaciones: los cambios en las secuencias de genes conducen al hecho de que en la célula se sintetizan proteínas incorrectas, incluidas las que controlan la división celular, lo que da como resultado un tumor maligno. Se sabe que existen bastantes mutaciones en las células cancerosas y que es precisamente debido a la diversidad mutacional que el cáncer puede resistir una variedad de regímenes de tratamiento. ¿Pero cuánto es mucho? ¿Es realista contar el número de mutaciones en un tumor, dado que sus diferentes células pueden diferir entre sí en diversos grados en su perfil mutacional?
Investigadores de Centro Médico La Universidad de Chicago y el Instituto Genómico de Beijing intentaron contar las mutaciones en un pequeño tumor hepático humano: su tamaño era de unos 3,5 cm de diámetro y estaba formado por más de mil millones de células. Se le tomaron 300 muestras para análisis de ADN. Después de contar las mutaciones en cada una de las trescientas zonas, el resultado se extrapoló a todo el tumor y resultó que que en total debería haber alrededor de 100.000 (!) daños en el ADN, correspondientes a las regiones codificantes de los genes (es decir, aquellas en las que se cifra la información sobre la secuencia de aminoácidos de las proteínas). Este valor superó los cálculos más atrevidos; hasta ahora se creía que Células cancerígenas difieren de los individuos sanos en varios cientos o varios miles de defectos mutacionales (la estimación máxima fue de sólo 20.000 mutaciones). Los resultados del estudio fueron publicados en la revista Proceedings of el Nacional Academia de Ciencias.
Por supuesto, conviene recordar que las mutaciones no se distribuyen uniformemente y la mayoría de ellas ocurren con una frecuencia bastante baja. Los propios autores del trabajo dicen que el 99% de las diferentes mutaciones ocurren en menos de cien células, y las células con defectos genéticos raros prefieren estar juntas. De todos modos, Nuevos datos nos dicen que en un tumor canceroso hay muchas mutaciones “en reserva”, que obviamente no son necesarios con urgencia, que no están bajo presión de selección, es decir, que no representan una necesidad vital para la célula cancerosa. Ya es bien sabido que los tumores tienen mutaciones beneficiosas (para el cáncer), o mutaciones conductoras que ayudan al tumor a crecer, y mutaciones “pasajeras” que no tienen ningún efecto sobre el crecimiento y simplemente pasan de generación en generación. Uno habría pensado que el cáncer podría tener una diversidad genética tan grande.
Esto supone un enorme problema para la medicina: como decíamos al principio, el cáncer puede sobrevivir gracias a mutaciones que proporcionan resistencia a los fármacos, y con un abanico tan amplio de mutaciones será bastante fácil encontrar la mutación deseada; algunos “pasajeros” "La mutación de repente resultará muy necesaria en condiciones cambiantes, por ejemplo, al cambiar el régimen de tratamiento. (De hecho, estudios anteriores han demostrado que pronóstico clínico empeora con el aumento de la diversidad genética del tumor.) Entonces, con la terapia contra el cáncer, es necesario deshacerse de absolutamente todas las células cancerosas de la manera más rápida y completa posible, lo cual es muy, muy difícil.
El cáncer cobra millones de vidas cada año. El cáncer es la segunda causa de muerte después enfermedades cardiovasculares, y en términos del miedo que lo acompaña, definitivamente es el primero. Esta situación ha surgido debido a la percepción de que el cáncer es difícil de diagnosticar y casi imposible de prevenir.
Sin embargo, uno de cada diez casos de cáncer es una manifestación de mutaciones inherentes a nuestros genes desde el nacimiento. La ciencia moderna permite detectarlos y reducir significativamente el riesgo de enfermedades.
Los expertos en el campo de la oncología nos dicen qué es el cáncer, cuánto nos afecta la herencia, quién debería Prueba genética como medida preventiva y cómo puede ayudar si ya se ha detectado cáncer.
Iliá Fomintsev
Director Ejecutivo de la Fundación para la Prevención del Cáncer “No en vano”
El cáncer es esencialmente enfermedad genética. Las mutaciones que causan cáncer se heredan y luego están presentes en todas las células del cuerpo, o aparecen en algún tejido o célula específica. Una persona puede heredar de sus padres una mutación específica en un gen que protege contra el cáncer, o una mutación que en sí misma puede provocar cáncer.
Las mutaciones no hereditarias ocurren en células inicialmente sanas. Ocurren bajo la influencia de factores cancerígenos externos, como el tabaquismo o la radiación ultravioleta. El cáncer se desarrolla principalmente en personas. edad madura: el proceso de aparición y acumulación de mutaciones puede tardar varias décadas. Las personas recorren este camino mucho más rápido si heredaron un defecto al nacer. Por tanto, en los síndromes tumorales, el cáncer se produce a una edad mucho más temprana.
Esta primavera surgió algo maravilloso: sobre errores aleatorios que surgen durante la duplicación de las moléculas de ADN y son la principal fuente de mutaciones oncogénicas. En cánceres como el de próstata su contribución puede llegar al 95%.
Muy a menudo, la causa del cáncer son precisamente mutaciones no hereditarias: cuando una persona no ha heredado ningún defecto genético, pero a lo largo de su vida se acumulan errores en las células, que tarde o temprano conducen a la formación de un tumor. Una mayor acumulación de estos daños ya dentro del tumor puede volverlo más maligno o provocar la aparición de nuevas propiedades.
A pesar de que en la mayoría de los casos el cáncer se produce debido a mutaciones aleatorias, debemos tomarnos muy en serio el factor hereditario. Si una persona conoce las mutaciones hereditarias que tiene, puede prevenir el desarrollo de una enfermedad específica de la que corre un riesgo muy alto.
Hay tumores con pronunciado. factor hereditario. Estos son, por ejemplo, el cáncer de mama y el cáncer de ovario. Hasta el 10% de estos cánceres están asociados con mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. El tipo de cáncer más común entre nuestra población masculina, el cáncer de pulmón, está causado mayoritariamente por factores externos y, más concretamente, por el tabaquismo. Pero si asumimos que razones externas desaparecido, entonces el papel de la herencia sería aproximadamente el mismo que en el cáncer de mama. Es decir, en términos relativos para el cáncer de pulmón, las mutaciones hereditarias son bastante visibles, pero en números absolutos esto sigue siendo bastante significativo.
Además, el componente hereditario se manifiesta de forma bastante significativa en el cáncer de estómago y de páncreas. cáncer colonrectal, tumores cerebrales.
Antón Tijonov
director científico de la empresa de biotecnología yRisk
La mayoría de los cánceres surgen de una combinación de eventos aleatorios a nivel celular y factores externos. Sin embargo, en el 5-10% de los casos la herencia juega un papel predeterminado en la aparición del cáncer.
Imaginemos que una de las mutaciones oncogénicas apareciera en una célula germinal que tuvo la suerte de convertirse en humana. Cada una de los aproximadamente 40 billones de células de esta persona (y de sus descendientes) contendrá una mutación. En consecuencia, cada célula necesitará acumular menos mutaciones para volverse cancerosa y el riesgo de desarrollar un determinado tipo de cáncer en un portador de la mutación será significativamente mayor.
Un mayor riesgo de desarrollar cáncer se transmite de generación en generación junto con una mutación y se denomina síndrome de tumor hereditario. Los síndromes tumorales ocurren con bastante frecuencia: entre el 2% y el 4% de las personas y causan entre el 5% y el 10% de los casos de cáncer.
Gracias a Angelina Jolie, el síndrome tumoral más famoso se ha convertido en el cáncer de mama y de ovario hereditario, causado por mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Las mujeres con este síndrome tienen entre un 45% y un 87% de riesgo de desarrollar cáncer de mama, mientras que el riesgo medio es mucho menor: un 5,6%. También aumenta la probabilidad de desarrollar cáncer en otros órganos: los ovarios (del 1 al 35%), el páncreas y, en los hombres, también la próstata.
Casi todo el mundo tiene formas hereditarias. cáncer. Se conocen síndromes tumorales que causan cáncer de estómago, intestinos, cerebro, piel, glándula tiroides, útero y otros tipos de tumores menos comunes.
Saber que usted o sus familiares padecen un síndrome tumoral hereditario puede ser de gran utilidad para poder reducir el riesgo de desarrollar cáncer, diagnosticarlo a tiempo Etapa temprana y tratar más eficazmente la enfermedad.
La presencia del síndrome se puede determinar mediante una prueba genética, y las siguientes características de su historial familiar le indicarán que debe realizar la prueba.
Múltiples casos del mismo tipo de cáncer en una familia;
Enfermedades a una edad temprana para una determinada indicación (para la mayoría de las indicaciones, antes de los 50 años);
Un caso único de un tipo específico de cáncer (por ejemplo, cáncer de ovario);
Cáncer en cada uno de los órganos emparejados;
Un familiar tiene más de un tipo de cáncer.
Si alguno de los anteriores es común en tu familia, debes consultar con un genetista quien determinará si existe indicación médica para realizar una prueba genética. Los portadores de síndromes tumorales hereditarios deben someterse a un examen minucioso del cáncer para detectar el cáncer en una etapa temprana. Y en algunos casos, el riesgo de desarrollar cáncer se puede reducir significativamente mediante cirugía preventiva y profilaxis farmacológica.
A pesar de que los síndromes tumorales hereditarios son muy comunes, los occidentales sistemas nacionales La sanidad aún no ha introducido en la práctica generalizada las pruebas genéticas para detectar portadores de mutaciones. Se recomiendan las pruebas sólo si hay antecedentes familiares específicos que sugieran un síndrome en particular, y sólo si se sabe que la persona se beneficiará de las pruebas.
Desafortunadamente, este enfoque conservador pasa por alto a muchos portadores de estos síndromes: muy pocas personas y médicos sospechan la existencia de formas hereditarias de cáncer; alto riesgo la enfermedad no siempre se manifiesta en los antecedentes familiares; Muchos pacientes no conocen las enfermedades de sus familiares, incluso cuando hay alguien a quien preguntar.
Todo esto es una manifestación de la ética médica moderna, que establece que una persona sólo debe saber aquello que le traerá más daño que bien.
Además, los médicos se reservan el derecho de juzgar qué es un beneficio, qué daño y cómo se relacionan entre sí, exclusivamente para ellos mismos. El conocimiento médico es la misma interferencia en la vida mundana que las píldoras y las operaciones y, por lo tanto, la medida del conocimiento debe ser determinada por profesionales vestidos con ropas brillantes, de lo contrario no sucederá nada.
Yo, al igual que mis colegas, creo que el derecho a saber sobre la propia salud pertenece a las personas, no a la comunidad médica. Realizamos pruebas genéticas de síndromes tumorales hereditarios para que quienes quieran conocer sus riesgos de desarrollar cáncer puedan ejercer este derecho y responsabilizarse de su propia vida y salud.
Vladislav Mileiko
Director de Diagnóstico Oncológico Atlas
A medida que se desarrolla el cáncer, las células cambian y pierden su “apariencia” genética original heredada de sus padres. Por lo tanto, para utilizar las características moleculares del cáncer para el tratamiento, no basta con estudiar únicamente las mutaciones hereditarias. Para conocer las debilidades del tumor, se deben realizar pruebas moleculares de muestras obtenidas de una biopsia o cirugía.
La inestabilidad genómica permite que un tumor acumule anomalías genéticas que pueden ser beneficiosas para el propio tumor. Estos incluyen mutaciones en oncogenes, genes que regulan la división celular. Estas mutaciones pueden aumentar considerablemente la actividad de las proteínas, hacerlas insensibles a las señales inhibidoras o provocar una mayor producción de enzimas. Esto conduce a una división celular descontrolada y, posteriormente, a metástasis.
¿Qué es la terapia dirigida?
Algunas mutaciones tienen efectos conocidos: sabemos exactamente cómo cambian la estructura de las proteínas. Esto hace posible desarrollar moléculas de fármacos que actuarán sólo en células tumorales, y al mismo tiempo no destruirá las células normales del cuerpo. Estos medicamentos se llaman dirigido. Para que la terapia dirigida moderna funcione, es necesario saber qué mutaciones hay en el tumor antes de prescribir el tratamiento.
Estas mutaciones pueden variar incluso dentro de un mismo tipo de cáncer (nosología) en diferentes pacientes, e incluso en el tumor del mismo paciente. Por lo tanto, para algunos medicamentos, se recomiendan pruebas genéticas moleculares en las instrucciones del medicamento.
Determinar los cambios moleculares de un tumor (perfil molecular) es un eslabón importante en la cadena de toma de decisiones clínicas, y su importancia solo aumentará con el tiempo.
Hasta la fecha, se están realizando más de 30.000 estudios de terapia antitumoral en todo el mundo. Según diversas fuentes, hasta la mitad de ellos utilizan biomarcadores moleculares para incluir a los pacientes en un estudio o realizar su seguimiento durante el tratamiento.
Pero ¿qué beneficios aporta el perfil molecular al paciente? ¿Dónde está su lugar en Práctica clinica¿Hoy? Aunque las pruebas son obligatorias para varios fármacos, esto es sólo la punta del iceberg de las capacidades actuales de pruebas moleculares. Los resultados de la investigación confirman la influencia de diversas mutaciones en la eficacia de los fármacos y algunas de ellas se pueden encontrar en las recomendaciones de las comunidades clínicas internacionales.
Sin embargo, se conocen al menos 50 genes y biomarcadores adicionales, cuyo análisis puede ser útil para elegir terapia de drogas(Chakravarty et al., JCO PO 2017). Su definición requiere el uso métodos modernos análisis genéticos como secuenciación de alto rendimiento(NGS). La secuenciación permite detectar no sólo mutaciones comunes, sino también "leer" la secuencia completa de genes clínicamente significativos. Esto nos permite identificar todos los posibles cambios genéticos.
En la etapa de análisis de los resultados se utilizan métodos bioinformáticos especiales que ayudan a identificar desviaciones del genoma normal, incluso si se produce un cambio importante en un pequeño porcentaje de células. La interpretación del resultado obtenido debe basarse en los principios evidencia basada en medicina, ya que el efecto biológico esperado no siempre se confirma en estudios clínicos.
Debido a la complejidad de realizar investigaciones e interpretar los resultados, los perfiles moleculares aún no se han convertido en el "estándar de oro" en oncología clínica. Sin embargo, existen situaciones en las que este análisis puede influir significativamente en la elección del tratamiento.
Las posibilidades de la terapia estándar se han agotado.
Desafortunadamente, incluso con el tratamiento adecuado, la enfermedad puede progresar y no siempre hay otra opción. terapia alternativa dentro de los estándares para esta enfermedad cancerosa. En este caso, el perfil molecular puede identificar objetivos para terapias experimentales, incluso en ensayos clínicos (por ejemplo, TAPUR).
la gama de mutaciones potencialmente significativas es amplia
Se sabe que algunos cánceres, como el cáncer de pulmón de células no pequeñas o el melanoma, tienen muchas alteraciones genéticas, muchas de las cuales pueden ser objetivos de terapia dirigida. En este caso, el perfil molecular no sólo puede ampliar la elección de posibles opciones de tratamiento, sino también ayudar a priorizar la selección de fármacos.
Tipos de tumores raros o con mal pronóstico inicial
La investigación molecular en tales casos ayuda a determinar más una gama completa de posibles opciones de tratamiento.
El perfil molecular y la personalización del tratamiento requieren la colaboración de especialistas de varios campos: biología molecular, bioinformática y oncología clínica. Por lo tanto, dicha investigación, por regla general, cuesta más de lo habitual. Pruebas de laboratorio, y su valor en cada caso concreto sólo puede ser determinado por un especialista.
La humanidad conoce el cáncer desde hace mucho tiempo. Se trata de una enfermedad en la que prácticamente no se ha conseguido ningún éxito en el tratamiento a lo largo de la historia de la humanidad. Con la llegada de los antibióticos, la gente prácticamente se olvidó de las terribles infecciones, que van desde la peste hasta la sífilis. Sin embargo, a medida que la población mundial envejece, la probabilidad de que cada uno de nosotros suframos cáncer en nuestras vidas aumenta constantemente. Lamentablemente, a pesar de los cientos de miles de millones de dólares gastados en los países desarrollados desde finales de los años 1980 y décadas de investigación, no hemos visto avances significativos en el tratamiento del cáncer. El aumento de la esperanza de vida de los pacientes con cáncer en los últimos 20 a 30 años no se ha producido porque se hayan puesto a disposición terapias revolucionarias, sino principalmente porque el cáncer se ha diagnosticado en una etapa más temprana. El problema es que la medicina permite diagnosticar la enfermedad en una fase en la que, sin tratamiento, literalmente en un año el número de células de un tumor canceroso será tal que el peso o volumen del tumor se medirá en cientos de gramos. .
1. Antecedentes genéticos
El cuerpo humano, como el cuerpo de cualquier animal, contiene en su genoma genes que son utilizados por el cáncer para su desarrollo. A primera vista, esto parece contradictorio. Para pasar de una sola célula a un ser humano se requiere el uso de mecanismos que son peligrosos o innecesarios en la edad adulta. En particular, para evitar que el feto sea rechazado por la madre, las células embrionarias aprenden a engañarla. sistema inmunitario, haciéndose pasar por uno de los suyos, y evitando así que el sistema inmunológico de la madre destruya al embrión. Hay muchas patologías asociadas a esto. Se trata de una ganancia evolutiva, pero estos mismos genes, cuando se activan en la edad adulta, pueden ayudar a que una célula cancerosa engañe al sistema inmunológico y evite que las células cancerosas sean destruidas.
2. Causas de cáncer relacionadas con la edad
De hecho, en el cuerpo de cada adulto sano hay millones de células cancerosas que están en equilibrio con el cuerpo, constantemente detectadas y destruidas por las células del sistema inmunológico. Sin embargo, con la edad, la cantidad de diversos errores en la ejecución del programa genético comienza a aumentar y, en algún momento, la cantidad de estrés excede las capacidades de los sistemas de control de daños. En este momento se liberan células cancerosas. El peligro radica en el hecho de que, según todos los indicios, se trata de células del mismo organismo. Al principio, tienen casi el mismo código genético que todas las demás células humanas, y esto no les permite sistemas de protección identificarlos rápidamente.
3. Mutación de las células cancerosas.
Las células cancerosas comienzan a mutar rápidamente y nuevas copias de este genoma luchan contra los sistemas de defensa del cuerpo. Surgen nuevas formas de estas células que son absolutamente diferentes a las células originales o a las células de cualquier otro paciente. Las investigaciones demuestran que en el tumor canceroso de un mismo paciente no existe un solo tipo de cáncer, sino muchos tipos. De hecho, no estamos hablando de combatir una enfermedad en particular, sino de combatir formas diferentes y bastante diferentes de la enfermedad. En este sentido, no existe una sola enfermedad: el cáncer. existe gran cantidad diferentes formas de cáncer, e incluso en el caso de cada paciente, muchos diversas formas cáncer. Precisamente por esta razón remedio efectivo No existe otro control sobre un tumor canceroso que la cirugía y formas muy agresivas de quimioterapia o radioterapia.
4. Falta de terapias contra el cáncer
Otro factor que complica la situación es que la inmunidad es la principal defensa de una persona contra el cáncer. Las células inmunitarias y las células tumorales se dividen rápidamente, y la mayoría de las terapias destinadas a destruir las células que se dividen rápidamente también conducen a la destrucción o supresión de la función inmunitaria. Por tanto, muchas terapias provocan graves daños toxicológicos en el organismo y al mismo tiempo inhiben el sistema inmunológico. Estamos hablando de que por mucho dinero en hospitales muy caros la vida del paciente aumenta en menos de un año.
5. Posibilidades de los medicamentos dirigidos
Esto plantea la pregunta: ¿dónde podemos encontrar la esperanza de que algún día se cure el cáncer? No se puede esperar un progreso rápido, pero investigaciones recientes ofrecen alguna esperanza. Necesitamos encontrar formas de distinguir entre células cancerosas y células gente sana y proponer terapias específicas y dirigidas que permitan al sistema inmunológico reconocer o destruir específicamente aquellas células que son muy diferentes de las de los tejidos sanos.
En este camino para últimos años ha habido avances significativos. En particular, para algunos tipos de cáncer, ha sido posible desarrollar fármacos dirigidos que pueden actuar contra genes muy específicos que se activan sólo en las células cancerosas. Así, en los últimos años se han logrado importantes avances en oncología pediátrica, donde el porcentaje de pacientes supervivientes se ha incrementado significativamente. También ha habido una gran respuesta (“respuesta del paciente”) en algunas formas de cáncer, como el cáncer de mama. Se desarrollaron marcadores específicos que permitieron identificar la población de pacientes para quienes ciertos medios específicos Sería útil y obtendríamos un porcentaje muy grande de curas en categorías específicas, incluso para pequeños grupos de pacientes.
Este enfoque tiene ciertas ventajas, pero también desventajas. Para utilizar una píldora o una terapia, primero habrá que genotipar a las personas y luego determinar que, por ejemplo, sólo el 2% del 100% de las personas responderán a esta terapia. Esto hace que sea extremadamente difícil investigaciones clínicas en oncología. Si sólo un porcentaje o un pequeño porcentaje de toda la población de pacientes responde a un medicamento determinado, entonces la razón para que las compañías farmacéuticas desarrollen estos medicamentos desaparece en gran medida. Después de todo, si el número de pacientes se mide en decenas o cientos de miles, dicho medicamento recibirá el estatus de "medicamento huérfano", que funcionará sólo para un grupo muy reducido de pacientes, que difícilmente podrá crear medicamentos eficaces. demanda para poder costear la investigación.
Por el momento, lo más probable es que la biotecnología avance hacia la búsqueda de mecanismos universales que supriman eficazmente tumores cancerosos utilizando ciertos mecanismos únicos. Así como un embrión engaña al sistema inmunológico de la madre para mantenerse con vida, las células cancerosas utilizan este mecanismo para controlar el sistema inmunológico. Interrumpir este mecanismo no causará ningún daño a las células sanas, pero lo más probable es que ayude al sistema inmunológico o alguna terapia inmune a hacer frente al cáncer. En 2013, en la segunda fase, el fármaco de GSK mostró éxito por primera vez, lograron obtener fármacos inmunoestimulantes que aumentaron el pronóstico de supervivencia del paciente en combinación con diversas formas de terapia o de forma independiente.
6. La glucólisis como fuente de energía
Como usted sabe, las células cancerosas utilizan una forma de respirar completamente diferente. Cuando el sistema inmunológico intenta matar una determinada célula del cuerpo, la muerte celular se produce mediante la destrucción de las mitocondrias, un orgánulo especial, la parte de la célula responsable de la producción de energía. Las células cancerosas que han podido desactivar o deshacerse de las mitocondrias obviamente no pueden matarse de esta manera, por lo que unas pocas semanas o meses después de la aparición del cáncer en humanos, casi todas las células cancerosas respiran sin mitocondrias, utilizando un sistema completamente diferente. Mecanismo de obtención de energía, que se denomina "glucólisis". La glucólisis es ineficaz, por lo que las células sanas no la utilizan. Los medicamentos que desactivan la glucólisis podrían matar de hambre a las células cancerosas y matarlas, ya sea solos o en combinación con otros medicamentos. Es en este camino hacia Últimamente en ensayos preclínicos y fases tempranas ensayos clínicos Se han logrado avances con medicamentos que controlan Diferentes formas Metabolismo del cáncer.
Todavía no hay pruebas, aparte de las pruebas con animales, de que este enfoque o el asociado a la inmunoterapia nos permitirá algún día hablar de la posibilidad de curar a los pacientes con cáncer. Sin embargo, el hecho de que a partir de los intentos de las últimas décadas de desarrollar un medicamento dirigido a un grupo reducido de personas contra ciertos marcadores, los investigadores estén nuevamente comenzando a avanzar en la dirección de buscar medicamentos anticancerígenos universales con acción amplia, nos permite esperar que tarde o temprano esta enfermedad sea controlada.
Supresión Algunos genes pueden provocar una desregulación del crecimiento celular, de modo que si están en estado homocigoto, puede provocar el desarrollo de cáncer. El gen bcr, junto con su compañero de translocación, forma una proteína compleja que provoca la expresión constante de la enzima tirosina quinasa, un estimulador de la división celular.
Para desactivaciones gen supresor de tumores Se requiere daño en ambos alelos del gen, por lo que este mecanismo recesivo es típico de las formas hereditarias de cáncer, cuando el daño congénito o la deleción en uno de los alelos se complementa durante la vida con el daño al alelo pareado, lo que conduce al desarrollo de un tumor. La tabla muestra características genes que inhiben el desarrollo de tumores, distinguiéndolos de los oncogenes.
Entre los más estudiados enfermedades Este tipo incluye el síndrome de Li-Fraumeni y el tumor de Wilms. Nadson propuso que el retinoblastoma se desarrolla en dos etapas, y que la pérdida del alelo heredado ocurre después de la pérdida del alelo complementario. Al parecer, la pérdida del segundo alelo se produce durante el proceso de recombinación o no disyunción cromosómica mitótica.
En pacientes retinoblastoma El riesgo de desarrollar osteosarcoma aumenta 300 veces. Todavía no está claro por qué estos tumores están tan estrictamente restringidos a estas dos localizaciones (hueso y ojo). El gen Rb se encuentra en el cromosoma 13ql4.
Características distintivas de los oncogenes y los genes supresores de tumores.
El gen del tumor de Wilma se encuentra en cromosoma 11p13 y, al igual que ocurre con el retinoblastoma, la ausencia de este gen se informa periódicamente en pacientes con cánceres no hereditarios como el osteosarcoma. Las formas hereditarias del tumor de Wilma son bastante raras y el 50% de las personas con daño en este gen no desarrollan tumores. Sin embargo, en algunos pacientes con formas no hereditarias se registra una deleción de la cadena 11p13 y los estudios de polimorfismo del conjunto de cromosomas muestran la pérdida de esta región cromosómica en el 50% de los pacientes.
Desarrollo Síndrome de Li-Fraumeni causada por una mutación congénita del gen p53. En las familias con esta mutación, existe riesgo de sarcoma en la infancia, desarrollo temprano de cáncer de mama en la mitad femenina y mayor riesgo de cáncer cerebral, cáncer suprarrenal y leucemia en todos los miembros de la familia. La proteína p53 es una fosfoproteína nuclear que regula ciclo celular. Sus mutaciones esporádicas se observan a menudo en cánceres de diversos tipos.
genes BRCA1 Y BRCA2 son genes supresores de tumores para el cáncer de mama. Las mutaciones congénitas se transmiten por los cromosomas 17 y 13 maternos y paternos, respectivamente. La pérdida posterior del alelo sano da como resultado la inactivación del gen. Ambos genes codifican proteínas responsables de la reparación del ADN y del mantenimiento de la integridad del genoma celular.
La pérdida de su actividad conduce a acumulación de errores genéticos y, como consecuencia, al desarrollo de cáncer. Los hombres con mutaciones en estos genes tienen aumento del riesgo contraer cáncer de próstata.
