Isi kandungan
1. Peraturan neoangiogenesis
2. Angiogenesis tumor
Faktor pertumbuhan vaskuloendothelial
. Faktor pertumbuhan vaskuloendothelial C
. Faktor pertumbuhan vaskuloendothelial D
. Reseptor VEGF
. Faktor pertumbuhan fibroblast
. Faktor pertumbuhan epidermis
. Mengubah faktor pertumbuhan α
. Mengubah faktor pertumbuhan β
. Faktor pertumbuhan yang berasal dari platelet
. Faktor pertumbuhan plasenta
. Faktor pertumbuhan hepatosit
. Angiogenin
. Angiopoietin-1 dan -2
. Faktor pigmen asal epitelium
. Nitrik oksida
. Matriks metalloproteinase
. Endostatin
. Faktor sel punca
. Faktor penghalang sel leukemia
. Faktor neurotropik yang berasal dari otak
Singkatan Bahagian
EGF - faktor pertumbuhan epidermis
FGF - faktor pertumbuhan fibroblast
HGF - faktor pertumbuhan hepatosit
IGF - faktor pertumbuhan seperti insulin
MMPS - metalloproteinase matriks
PDGF - faktor pertumbuhan yang diperoleh daripada platelet
PLGF - faktor pertumbuhan plasenta
TGF - mengubah faktor pertumbuhan
Perencat TIMP
MMP SCF - faktor sel stem
VEGF - faktor pertumbuhan vasculoendothelial
Faktor pertumbuhan ialah polipeptida dengan berat molekul 5-50 kDa, digabungkan menjadi sekumpulan bahan pengawalseliaan trofik. Seperti hormon, faktor ini mempunyai pelbagai kesan biologi pada banyak sel - ia merangsang atau menghalang mitogenesis, chemotaxis, dan pembezaan. Tidak seperti hormon, faktor pertumbuhan biasanya dihasilkan oleh sel tidak khusus yang terdapat dalam semua tisu dan mempunyai kesan endokrin, parakrin dan autokrin. Faktor endokrin dihasilkan dan diangkut ke sel sasaran yang jauh melalui aliran darah. Mencapai "matlamat" mereka, mereka berinteraksi dengan reseptor pertalian tinggi khusus sel sasaran. Faktor paracrine berbeza kerana ia merebak melalui penyebaran. Reseptor sel sasaran biasanya terletak berhampiran sel pengeluar. Faktor autokrin mempengaruhi sel yang merupakan sumber langsung faktor ini. Kebanyakan faktor pertumbuhan polipeptida bertindak secara parakrin atau autokrin. Walau bagaimanapun, faktor tertentu, seperti faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF), boleh mempunyai kesan endokrin.
Peraturan neoangiogenesis
Fungsi normal tisu bergantung pada penghantaran oksigen secara teratur oleh saluran darah. Memahami bagaimana saluran darah terbentuk telah menumpukan banyak usaha penyelidikan dalam dekad yang lalu. Vaskulogenesis dalam embrio ialah proses di mana saluran darah terbentuk secara de novo daripada prekursor sel endothelial. Angiogenesis ialah proses pembentukan saluran darah baru daripada sistem vaskular yang sedia ada. Dia bermain peranan penting dalam perkembangan, pertumbuhan tisu normal, penyembuhan luka, kitaran pembiakan pada wanita (perkembangan plasenta dan corpus luteum, ovulasi) dan juga memainkan peranan utama dalam pelbagai penyakit. Minat khusus tertumpu pada pertumbuhan tumor. Ia adalah pembentukan bekalan darah baru yang membolehkan tumor berkembang. Proses ini, yang digambarkan sebagai angiogenesis tumor, juga penting dalam penyebaran sel tumor dan pertumbuhan metastasis. Proses neoangiogenesis diperlukan untuk penyesuaian jangka panjang tisu di bawah keadaan kerosakan. Dalam kes ini, pembebasan separa faktor pertumbuhan ke dalam darah berlaku, yang mempunyai kepentingan diagnostik.
Peringkat neoangiogenesis berikut dibezakan:
1. peningkatan kebolehtelapan endothelial dan pemusnahan membran bawah tanah;
2. penghijrahan sel endothelial;
3. percambahan sel endothelial;
4. "kematangan" sel endothelial dan pembentukan semula vaskular.
Mekanisme utama untuk mengawal selia proses neoangiogenesis ialah pembebasan faktor angiogenik, sumbernya boleh menjadi sel endothelial dan mast, makrofaj, dll. Di bawah pengaruh faktor angiogenik, sel endothelial diaktifkan (terutamanya dalam venula pascakapilari) dan berhijrah ke luar membran bawah tanah dengan pembentukan cawangan kapal utama. Diandaikan bahawa dalam mekanisme penghijrahan sel endothelial sangat penting memainkan pengaktifan ekspresi molekul lekatan endothelial, contohnya, E-selectin. Dalam keadaan stabil, sel endothelial tidak membiak dan hanya sekali-sekala (setiap 7-10 tahun sekali) membahagi. Di bawah pengaruh faktor pertumbuhan angiogenik dan sitokin, percambahan sel endothelial diaktifkan, yang berakhir dengan pembentukan semula kapal, selepas itu kapal yang baru terbentuk memperoleh keadaan yang stabil.
Pertumbuhan kapal baru ditentukan oleh keseimbangan antara perangsang dan perencatnya. Pada nisbah perangsang yang rendah kepada perencat pembentukan vaskular, neoangiogenesis disekat atau intensiti rendah; sebaliknya, pada nisbah yang tinggi, neoangiogenesis dicetuskan secara aktif.
Perangsang neoangiogenesis: faktor pertumbuhan vasculoendothelial (VEGF), faktor pertumbuhan fibroblas (FGF), angiogenin, faktor pertumbuhan epidermis (EGF), faktor pertumbuhan terbitan platelet (PDGF), mengubah faktor pertumbuhan α (TGF-α) dan β (TGF- β), faktor pertumbuhan seperti insulin 1 (IGF-1), NO, interleukin-8 dan faktor tidak spesifik seperti matriks metalloproteinase (MMPs).
Inhibitor neoangiogenesis: endostatin, reseptor VEGF larut (sVEGFR), trombospondin, angiostatin (serpihan plasminogen), vasostatin, restin, perencat MMP (TIMP-1, TIMP-2).
Angiogenesis tumor
Tidak seperti biasa, vaskular normal, yang matang dan stabil dengan cepat, saluran darah tumor mempunyai keabnormalan struktur dan fungsi. Mereka tidak mengandungi pericytes - sel berfungsi secara fungsional dengan endothelium vaskular dan sangat penting untuk penstabilan dan kematangan struktur vaskular. Di samping itu, vaskular1. 2. 3. 4. Rangkaian tumor ini mempunyai organisasi yang huru-hara, dengan liku-liku dan peningkatan kebolehtelapan vaskular, dan kemandirian dan percambahannya bergantung kepada faktor pertumbuhan. Keabnormalan vaskular ini, yang sebahagian besarnya disebabkan oleh pengeluaran faktor pertumbuhan yang berlebihan, mewujudkan keadaan yang menggalakkan untuk pertumbuhan tumor.
Sel-sel kanser dicirikan oleh peningkatan tahap stimulator neoangiogenesis. Sekiranya tiada bekalan darah, tumor memperoleh oksigen dan nutrien melalui penyebaran dan biasanya tidak tumbuh lebih daripada 1-2 mm diameter. Permulaan angiogenesis membawa kepada pembentukan bekalan darah baru dan memudahkan pertumbuhan pesat dan metastasis tumor, yang dengan itu menjadi aktif. Walaupun banyak faktor pertumbuhan terlibat dalam angiogenesis tumor, VEGF didapati paling kuat dan dominan daripadanya. Gangguan bekalan darah ke tumor boleh menyekat pertumbuhan seterusnya. Diandaikan bahawa menghalang pertumbuhan tumor adalah mungkin dengan menyekat pembentukan dan aktiviti faktor pertumbuhan angiogenesis atau secara langsung menjejaskan saluran darah yang baru terbentuk dan tidak matang. Kaedah mempengaruhi tumor ini tidak menyebabkan pembasmian, tetapi hanya mengehadkan pertumbuhannya, mengubah penyakit menjadi proses kronik yang lembap. Terapi anti-VEGF menyekat pertumbuhan salur tumor baru dan menyebabkan pembalikan katil vaskular yang baru terbentuk.
Faktor pertumbuhan vaskuloendothelial (VEGF, VEGF A)
VEGF ialah faktor pertumbuhan glikoprotein heterodimerik yang dihasilkan oleh pelbagai jenis sel. Sekurang-kurangnya 5 varian VEGF-A telah dikenal pasti: VEGF 121, VEGF 165, VEGF 183, VEGF 189, VEGF 206. Varian VEGF lain ditetapkan VEGF-B, -C, -D. VEGF 165 adalah bentuk utama dalam kebanyakan tisu. Sarkoma Kaposi mengekspresikan VEGF 121 dan VEGF 165. VEGF 121 dan VEGF 165 adalah bentuk larut, manakala VEGF 189 dan VEGF 206 terikat kepada proteoglycans membran yang mengandungi heparin. Tidak seperti mitogen sel endothelial lain seperti bFGF (bentuk utama) dan PDGF, VEGF disintesis sebagai prekursor asid amino 226.
VEGF ialah mitogen yang berpotensi untuk sel epitelium vaskular. Ia mempunyai kesan yang kuat pada kebolehtelapan vaskular, adalah protein angiogenik yang kuat dalam pelbagai sistem eksperimen, dan mengambil bahagian dalam proses neovaskularisasi dalam situasi patologi. Terdapat kesan sinergistik antara VEGF dan bFGF pada induksi angiogenesis. Keupayaan VEGF untuk mempengaruhi kebolehtelapan vaskular membayangkan kemungkinan penglibatan faktor pertumbuhan ini dalam mengubah fungsi penghalang darah-otak di bawah keadaan subnormal dan patologi. VEGF-A juga menyebabkan vasodilatasi melalui laluan NO synthetase dalam sel endothelial dan boleh mengaktifkan penghijrahan monosit.
VEGF-A boleh dikesan dalam plasma dan serum pesakit, tetapi parasnya dalam serum jauh lebih tinggi. Tahap yang sangat tinggi boleh didapati dalam kandungan sista yang terbentuk pada pesakit dengan tumor otak atau dalam cecair asites. Platelet membebaskan VEGFA apabila terkumpul dan mungkin satu lagi sumber utama untuk sel tumor. Pelbagai kajian menunjukkan bahawa persatuan itu tahap tinggi Serum VEGF-A dengan prognosis yang buruk pada pesakit dengan keganasan mungkin berkorelasi dengan jumlah platelet yang tinggi. Tumor boleh merembeskan sitokin dan faktor pertumbuhan yang merangsang pengeluaran megakaryocytes dalam sumsum tulang dan meningkatkan kiraan platelet. Ini, seterusnya, boleh menyebabkan satu lagi peningkatan tidak langsung dalam penghantaran VEGF-A kepada tumor. Selain itu, VEGF-A terlibat dalam banyak proses patologi lain yang berkaitan dengan peningkatan angiogenesis atau peningkatan kebolehtelapan vaskular. Contoh di mana VEGF-A memainkan peranan penting termasuk psoriasis dan arthritis rheumatoid, serta sindrom hiperstimulasi ovari. Retinopati diabetik juga dikaitkan dengan paras intraokular VEGF-A yang tinggi, dan perencatan fungsi VEGFA boleh menyebabkan ketidaksuburan akibat penyumbatan fungsi korpus luteum. Kepentingan VEGF-A untuk pertumbuhan tumor telah ditunjukkan dengan jelas dengan menggunakan reseptor VEGF untuk menyekat percambahan dalam vivo, serta menyekat antibodi kepada VEGF atau salah satu reseptor VEGF. Akibatnya, gangguan terhadap fungsi VEGF-A telah menjadi bidang kepentingan utama untuk pembangunan ubat yang bertujuan untuk menyekat angiogenesis dan metastasis. Pada masa ini, lebih daripada 110 syarikat farmaseutikal di seluruh dunia terlibat dalam pembangunan antagonis tersebut. Pendekatan mereka termasuk antagonis VEGF-A atau reseptornya, perencat tyrosine kinase terpilih. Menyasarkan isyarat VEGF mungkin mempunyai implikasi terapeutik yang sangat penting untuk banyak penyakit dan berfungsi sebagai asas untuk pembangunan terapi (anti)angiogenik masa hadapan.
Faktor pertumbuhan vaskuloendothelial C (VEGF-C)
VEGF-C tergolong dalam keluarga VEGF. Ia telah terbukti mempunyai sifat angiogenik dan limfangiogenik. Keluarga VEGF dan reseptornya terlibat dalam pembangunan dan pertumbuhan endothelium vaskular. Dua protein keluarga ini, VEGF-C dan -D, memberikan kesan pengawalseliaan pada sel endothelial saluran limfa melalui reseptor VEGFR3, bertindak sebagai mitogen.
Ekspresi VEGF-C dikaitkan dengan penyakit onkohematologi. Ekspresi VEGF-C bersama-sama dengan reseptor menggalakkan kemandirian dan percambahan sel tumor. Peningkatan ekspresi VEGF-C ditunjukkan dalam tumor malignan Saluran gastrousus, di mana ia berkorelasi dengan pencerobohan, metastasis nodus limfa dan penurunan kelangsungan hidup.
Faktor pertumbuhan vaskuloendothelial D (VEGF-D)
VEGF-D (juga dikenali sebagai c-fos-inducible factor, atau FIGF) sangat serupa dengan VEGF-C. Ia mempunyai homologi struktur dan kekhususan reseptor yang serupa dengan VEGF-C, jadi dipercayai bahawa VEGF-D dan VEGF-C boleh diklasifikasikan ke dalam subfamili VEGF. VEGF-D pada mulanya disintesis sebagai protein prekursor yang mengandungi propeptida terminal N- dan C yang unik sebagai tambahan kepada domain homologi pengikat reseptor VEGF pusat (VHD). Propeptida N- dan C-terminal tidak ditemui dalam ahli keluarga VEGF yang lain. Propeptida ini dibelah secara proteolitik semasa biosintesis, menghasilkan pembentukan bentuk matang yang dirembeskan yang terdiri daripada dimer VHD monovalen.
Seperti VEGF-C, VEGF-D mengikat pada permukaan sel kepada reseptor tyrosine kinase VEGF 2 (VEGF R2/Flk-1/KDR) dan VEGFR3. Reseptor ini disetempat pada sel endothelial vaskular dan limfa dan bertanggungjawab untuk angiogenesis dan limfaogenesis. Bentuk matang VEGFD mengikat reseptor ini dengan pertalian yang lebih besar daripada bentuk pro asal VEGF-D. Ekspresi gen VEGF-D dalam membangunkan embrio, terutamanya dalam mesenkim pulmonari, telah ditunjukkan. VEGF-D juga disetempat dalam sel tumor. Dalam tisu dewasa, mRNA VEGF-D dinyatakan dalam jantung, paru-paru, otot rangka dan usus kecil.
Reseptor VEGF (sVEGFR-1, sVEGFR-2)
Banyak reseptor sitokin wujud dalam bentuk larut berikutan pembelahan proteolitik dan pemisahan dari permukaan sel. Reseptor larut ini mampu mengikat dan meneutralkan sitokin dalam peredaran. Terdapat tiga reseptor untuk VEGF-A: VEGFR-1 (Flt-1), -2 (KDR) dan -3 (Flt-4). Kesemuanya mengandungi tujuh ulangan seperti Ig dalam domain ekstraselular. VEGFR1-R3 terutamanya dinyatakan dalam endothelium yang membiak pada lapisan saluran darah dan/atau menembusi tumor pepejal. VEGFR2, bagaimanapun, lebih banyak diwakili daripada VEGFR1 dan dinyatakan dalam semua sel endothelial asal vaskular. VEGFR2 juga terdapat dalam sel kapilari endothelial dan perivaskular dalam tubulus seminiferus lamina, sel Leydig, dan sel Sertoli. VEGFR2 mengikat VEGF-A, -C dan -D. Tidak seperti VEGFR1, yang mengikat kedua-dua PlGF dan VEGF dengan pertalian tinggi, VEGFR2 hanya mengikat VEGF dan bukan PlGF dengan pertalian tinggi.
Reseptor ini memainkan peranan penting dalam angiogenesis. sVEGFR-1 adalah perencat proses ini. Dengan mengikat VEGF, ia menghalang VEGF daripada berinteraksi dengan sel sasaran. Penyahaktifan fungsional VEGFR2 oleh antibodi boleh mengganggu proses angiogenesis dan mencegah pencerobohan sel tumor. Dalam sel endothelial vaskular, angiogenesis yang disebabkan oleh protein Tat HIV-1 dimediasi oleh VEGFR2. Tat secara khusus mengikat dan mengaktifkan VEGFR2. Angiogenesis yang disebabkan oleh tat dihalang oleh agen yang boleh menyekat VEGFR2.
Faktor pertumbuhan fibroblast (FGF)
Keluarga FGF pada masa ini termasuk 19 protein yang berbeza. Dua bentuk pada mulanya dicirikan: berasid (aFGF) dan asas (bFGF).
a dan bFGF adalah produk daripada gen yang berbeza dan mempunyai sehingga 53% homologi. Molekul aFGF diwakili oleh rantai polipeptida ringkas dengan m.m. 16.8 kDa. Mm. pelbagai bentuk bFGF berjulat dari 16.8 hingga 25 kDa. Tiada perbezaan fungsi ditemui antara bentuk bFGF.
Aktiviti biologi FGF adalah pelbagai. Mereka adalah mitogen untuk pelbagai sel asal neuroectodermal dan mesenchymal, mitogen berpotensi dan perangsang angiogenesis, menyokong dan merangsang pembezaan sel pelbagai jenis neuron dalam vivo dan in vitro. Sebagai tambahan kepada a dan bFGF, keluarga termasuk onkoprotein int-2 (FGF-3) dan hst (FGF-4), FGF-5, faktor pertumbuhan keratinosit dan faktor pertumbuhan endothelial vaskular. FGF-3 dan -4 berkait rapat dengan bFGF, yang mungkin merupakan onkogen yang berpotensi. Data klinikal menyokong peranan bFGF dalam neoangiogenesis tumor. Oleh itu, peningkatan tahap faktor ini berkorelasi dengan tahap keagresifan proses dalam banyak tumor pepejal, leukemia, limfoma pada kanak-kanak dan orang dewasa dan boleh berfungsi sebagai faktor prognostik untuk keagresifan. proses tumor. bFGF diperlukan untuk pembangunan dan penyelenggaraan sistem vaskular semasa embriogenesis; ia juga merupakan faktor angiogenik utama dalam pemulihan awal dan penyakit kardiovaskular.
Faktor pertumbuhan epidermis (EGF)
EGF ialah protein globular dengan m.m. 6.4 kDa, terdiri daripada 53 sisa asid amino, yang bertindak sebagai mitogen kuat pada pelbagai sel asal endodermal, ektodermal dan mesodermal. EGF terdapat dalam darah, cecair serebrospinal, susu, air liur, jus gastrik dan pankreas. Faktor pertumbuhan dalam air kencing yang dikenali sebagai urogastron juga sama dengan EGF. Tapak utama sintesis EGF ialah kelenjar air liur. EGF mengawal dan merangsang percambahan sel epidermis dan epitelium, termasuk fibroblas, epitelium buah pinggang, sel glial, sel granulosa ovari dan sel tiroid secara in vitro. EGF juga merangsang percambahan sel embrio dan meningkatkan pembebasan kalsium daripada tisu tulang. Ia menggalakkan penyerapan tulang dan merupakan chemoattractant yang kuat untuk fibroblas dan sel epitelium. EGF sahaja dan digabungkan dengan sitokin lain adalah faktor terpenting yang menjadi pengantara proses penyembuhan luka dan angiogenesis. Ia juga bertindak sebagai perencat rembesan asid gastrik. Di sesetengah cecair biologi, seperti air liur, air kencing, jus gastrik, cecair mani dan susu, terdapat paras EGF yang tinggi.
EGF memainkan peranan penting dalam karsinogenesis. Dalam keadaan tertentu, ia boleh menyebabkan keganasan sel. EGF mendorong proto-onkogen c-fos dan c-myc. Kesan biologi EGF imunoreaktif adalah serupa dengan TGF-α. Adalah penting untuk diperhatikan bahawa kedua-dua faktor mengikat kepada reseptor yang sama. Walau bagaimanapun, keberkesanan EGF adalah 50% lebih tinggi daripada TGF-α.
Mengubah faktor pertumbuhan α (TGF-α)
Sumber utama TGF-α ialah karsinoma. Makrofaj dan keratinosit (mungkin yang lain) sel epitelium) juga merembeskan TGF-α. TGF-α merangsang fibroblas dan perkembangan endothelial. Ia adalah faktor angiogenik. Seperti EGF, TGF-α terlibat dalam pengawalan percambahan sel, serta dalam pengawalan pertumbuhan sel tumor.
Mengubah faktor pertumbuhan β (TGF-β)
Keluarga TGF-β termasuk sekumpulan protein heterodimerik homolog TGFβ-1, -2, -3 dan -4. Isoform utama yang dirembeskan oleh sel sistem imun, ialah TGF-β1. Semua TGF-β terdiri daripada 112 residu asid amino. Struktur TGF-β2 mempunyai 50% homologi dengan TGF-β1 ke atas 20 sisa asid amino pertama dan 85% untuk serpihan 21-36. Tiada perbezaan dalam aktiviti berfungsi ditemui antara TGF-β1 dan -β2. TGF-β dihasilkan oleh pelbagai jenis sel dan tisu: T-limfosit dan makrofaj yang diaktifkan, platelet, buah pinggang, plasenta.
Faktor dihasilkan dalam bentuk tidak aktif, yang mengandungi, bersama dengan dimer utama, serpihan rantai tambahan molekul prekursor. Pengaktifan berlaku dalam bentuk belahan serpihan ini dengan bantuan proteinase (plasmin, cathepsin, dll.). TGF-β juga menyasarkan pelbagai sel kerana ekspresi reseptor pertalian tingginya meluas. Apabila TGFβ bertindak pada sistem imun, kesan perencatan mendominasi. Faktor ini menyekat hematopoiesis, sintesis sitokin radang, tindak balas limfosit kepada IL-2, -4 dan -7, dan pembentukan sel NK dan T sitotoksik. Pada masa yang sama, ia meningkatkan sintesis protein matriks antara sel, menggalakkan penyembuhan luka, dan mempunyai kesan anabolik.
Berhubung dengan leukosit polimorfonuklear, TGF-β bertindak sebagai antagonis sitokin radang. Mematikan gen TGF-β membawa kepada perkembangan patologi keradangan umum yang membawa maut, yang berdasarkan proses autoimun. Oleh itu, ia adalah elemen peraturan maklum balas tindak balas imun dan, di atas semua, tindak balas keradangan. Pada masa yang sama, TGF-β juga penting untuk pembangunan tindak balas humoral: ia menukar biosintesis imunoglobulin kepada isotype IgA. Merangsang angiogenesis. Tahap TGF-β plasma berkorelasi positif dengan vaskularisasi tumor.
Faktor Pertumbuhan Terbitan Platelet (PDGF)
PDGF adalah salah satu polipeptida mitogenik yang berpotensi ditemui dalam darah manusia. Terdiri daripada dua rantai: A dan B, dihubungkan dalam isoform AA-, BB- dan AB. Ketiga-tiga isoform ini berbeza dalam kedua-dua sifat berfungsi dan cara rembesan. Walaupun bentuk AA dan AB dirembeskan dengan cepat daripada sel pengeluar, bentuk BB kekal terutamanya dikaitkan dengan sel pengeluar. Hanya bentuk dimerik PDGF boleh mengikat kepada reseptor. Dua jenis reseptor yang berbeza telah dikenalpasti. Reseptor α mengikat sama ada polipeptida A atau B, manakala reseptor β hanya mengikat polipeptida B. Keseluruhan spektrum kesan biologi adalah disebabkan oleh tiga molekul PDGF dan dua reseptor ini, ekspresi pembezaan dan mekanisme intrasel yang kompleks yang mengawal aktiviti mereka. Sumber PDGF dalam serum adalah platelet α-granules, walaupun makrofaj dan sel endothelial juga boleh menghasilkan faktor ini. Pada peringkat tertentu, sel plasenta dan sel otot licin aorta yang baru lahir juga berfungsi sebagai sumber PDGF.
Isoform AA lebih disukai dirembeskan oleh fibroblas, sel otot licin vaskular, osteoblas, astrocytes, COLO (karsinoma kolon) dan sel WLM (tumor Wilm). Sintesis BB dikaitkan dengan makrofaj, sel pulau kecil Langerhans, epitelium bukan angiogenik dan garisan sel SW (karsinoma tiroid). Sel yang menghasilkan kedua-dua rantai (A dan B) termasuk neuron, sel mesangial buah pinggang, glioma dan garisan sel mesothelioma, dan platelet. Data awal mencadangkan bahawa platelet manusia mengandungi kira-kira 70% PDGF-AB dan 30% -BB. Walau bagaimanapun, kajian yang lebih terkini menunjukkan bahawa sehingga 70% PDGF-AA mungkin ada, dan penemuan awal adalah artifak. Jenis dimer PDGF yang dirembeskan bergantung pada mRNA yang dihasilkan dan juga boleh dipengaruhi oleh kecekapan terjemahan, rembesan dan kemerosotan intrasel.
Identiti struktur rantai B dan proto-onkogen c-sis menunjukkan bahawa PDGF mungkin memainkan peranan dalam transformasi malignan yang disebabkan oleh virus sel yang dijangkiti. PDGF terlibat dalam pengawalan keradangan akut, penyembuhan luka dan pembentukan parut. PDGF yang dikeluarkan daripada makrofaj alveolar terlibat dalam perkembangan fibrosis pulmonari. Ia juga telah ditubuhkan bahawa PDGF dikaitkan dengan perkembangan aterosklerosis, glomerulonephritis, myelofibrosis dan pembentukan keloid. Seperti EGF, PDGF mendorong ekspresi proto-onkogen seperti fos, myc dan jun. PDGF juga terdapat di mana-mana dalam neuron CNS, di mana ia dianggap memainkan peranan penting dalam kelangsungan hidup dan penjanaan semula sel, mengantara percambahan dan pembezaan sel glial
Faktor pertumbuhan plasenta (PlGF)
PlGF - glikoprotein dengan m.m. 46-50 kDa, milik keluarga VEGF (42% homologi dengan VEGF). PlGF juga homolog, walaupun lebih jauh, kepada keluarga faktor pertumbuhan PDGF. Terdapat dua isoform PlGF: -1 dan -2, berbeza dengan kehadiran domain pengikat heparin dalam PlGF-2. PlGF mengantara percambahan trofoblas ekstravillous. Seperti namanya, PlGF pertama kali dikenal pasti dalam keadaan normal dalam plasenta manusia. Ia dinyatakan dalam tisu lain seperti kapilari dan endothelium vena umbilical, sumsum tulang, rahim, sel NK dan keratinosit. PlGF juga meningkat dalam pelbagai keadaan patologi, termasuk penyembuhan luka dan pembentukan tumor. Berbanding dengan VEGF, peranan PlGF dalam neovaskularisasi kurang jelas. Ia boleh meningkatkan jangka hayat, pertumbuhan dan penghijrahan sel endothelial secara in vitro, dan menggalakkan pembentukan vaskular dalam beberapa model in vivo. Aktiviti PlGF boleh berlaku melalui interaksi langsung faktor dengan VEGFR1. Telah dicadangkan bahawa VEGFR1 bertindak sebagai takungan untuk VEGF, dan PlGF, apabila mengikat pada reseptor, menggantikan VEGF, melepaskannya untuk mengaktifkan VEGFR2. PlGF secara sinergistik boleh meningkatkan angiogenesis yang disebabkan oleh VEGF dan kebolehtelapan vaskular. Kepekatan PlGF meningkat 4 kali ganda dari akhir pertama hingga akhir trimester kedua kehamilan fisiologi.
Faktor pertumbuhan hepatosit (HGF)
HGF, juga dipanggil faktor serakan (SF), terdiri daripada dua subunit yang dihubungkan oleh ikatan disulfida: α (69 kDa) dan β (34 kDa). HGF ialah sitokin pelbagai fungsi yang bertindak sebagai mitogen, yang dikaitkan dengan fungsinya dalam organogenesis dan pembaikan tisu. Ia mempunyai keupayaan untuk merangsang pembentukan saluran darah dan percambahan sel, mencadangkan penglibatannya dalam pertumbuhan malignan dan metastasis dalam paru-paru, payudara, pankreas, adenokarsinoma, mieloma berbilang dan karsinoma hepatoselular. Dalam sel tumor kanser payudara, HGF sangat mendorong ekspresi bcl-x dan dengan itu menghalang apoptosis. HGF dihasilkan secara berterusan oleh sel stromal sumsum tulang dan merangsang hematopoiesis.
Angiogenin (ANG)
ANG ialah polipeptida tidak berglikosilasi rantai tunggal dengan m.m. 14 kDa, yang tergolong dalam keluarga RISBASE ribonucleases (ribonucleases dengan fungsi biologi khas). Molekul keluarga ini mempamerkan bukan sahaja aktiviti ribonuklease, tetapi juga mempunyai kesan biologi khas. ANG mempunyai 35% identiti jujukan dengan ribonuklease pankreas. Telah ditunjukkan bahawa pada tahap asid amino, angiogenin manusia adalah 75% sama dengan ANG tikus dan "berfungsi" dalam sistem tetikus. ANG dinyatakan oleh sel endothelial, sel otot licin, fibroblas, epitelium usus kolumnar, limfosit, sel adenokarsinoma primer, dan beberapa garisan sel tumor. Reseptor angiogenin tidak diketahui. Adalah dipercayai bahawa aktin, sebagai reseptor atau molekul pengikat, diperlukan untuk tindakan angiogenin.
Secara fungsional, ANG paling kerap dikaitkan dengan proses angiogenesis. Ia dianggap pada mulanya mengikat aktin, diikuti dengan pemisahan kompleks aktin-ANG diikuti dengan pengaktifan pengaktif plasminogen tisu. Akibatnya, plasmin terbentuk, yang menggalakkan degradasi komponen membran bawah tanah seperti laminin dan fibronektin. Pemusnahan membran bawah tanah adalah prasyarat yang diperlukan untuk penghijrahan sel endothelial semasa neovaskularisasi. Walaupun ANG nampaknya bertindak terutamanya secara ekstravaskular atau perivaskular, ANG yang beredar telah dikesan dalam serum normal pada kepekatan pada susunan ng/mL. Dalam proses patologi, paras ANG yang tinggi dikesan pada pesakit yang menghidap kanser pankreas dan oklusi arteri.
Angiopoietin-1 dan -2 (Ang)
Ang-1 dan -2 adalah glikoprotein kepunyaan keluarga faktor pertumbuhan yang mengawal perkembangan tisu vaskular. Ang-1 terdiri daripada 498 sisa asid amino, Ang-2 - daripada 467. Urutan AK Ang-1 dan -2 adalah 60% sama. Kedua-dua Angs berinteraksi dengan reseptor tyrosine kinase-2 (Tie-2), yang terdapat terutamanya pada sel endothelial. Walau bagaimanapun, terdapat sekurang-kurangnya tiga varian penyambungan alternatif Ang-1, dengan dua bentuk alternatif gagal mengaktifkan Tie-2. Oleh itu, mereka bertindak sebagai penekan endogen bentuk aktif utama Ang-1. Di samping itu, Ang-1 dan -2 bertindak sebagai pesaing untuk interaksi dengan reseptor Tie-2, jadi Ang-2, bergantung pada jenis sel, bertindak sama ada sebagai penekan atau pengaktif reseptor Tie-2.
Ang-1 dan -2 sangat dinyatakan dalam embrio semasa perkembangan pesat tisu vaskular. Penghapusan gen Ang-1 membawa kepada akibat maut dalam embrio akibat kecacatan serius dalam perkembangan jantung dan saluran darah. Walaupun Ang-2 tidak memainkan peranan penting seperti Ang-1 dalam pembentukan sistem vaskular embrio, dalam ketiadaan vaskularisasi juga terjejas, yang menyebabkan kematian awal. Dalam organisma dewasa, Ang-1 disintesis terutamanya oleh sel endothelial, megakaryocytes dan platelet, dan Ang-2 diekspresikan secara tempatan: oleh ovari, rahim, dan plasenta. Ang-1 mengawal pembangunan dan pembentukan semula saluran darah dan meningkatkan kemandirian sel endothelial. Kemandirian sel endothelial semasa interaksi Ang-1 dengan Tie-2 melibatkan mekanisme PI3K/AKT, dan penghijrahan sel semasa interaksi yang sama (ligan/reseptor) berlaku dengan penyertaan beberapa kinase (PI3K, PAK, FAK). Sebaliknya, Ang-2, bertindak sendiri, memulakan kematian sel endothelial dan regresi vesel, walaupun secara sinergistik dengan VEGF ia boleh menggalakkan pembentukan saluran baru. Jika Ang-1 bertindak secara sinergistik dengan VEGF, pengeluaran berlebihannya membawa kepada peningkatan vaskularisasi tisu. Oleh itu, Ang-1 dan -2, sebagai peraturan, bertindak sebagai antagonis yang bersama-sama mengawal pertumbuhan vaskular.
Tindakan angiopoietin tidak terhad kepada endothelium vaskular aliran darah - mereka boleh mengambil bahagian dalam pembentukan saluran sistem limfoid. Ang-1 mempunyai kesan biologi lain, contohnya, ia meningkatkan lekatan dan penghijrahan neutrofil dan eosinofil, dan mengawal kebolehtelapan dinding vaskular. Ang-1 juga boleh mendorong pertumbuhan dan kemandirian sel saraf, mengawal organisasi sel dendritik. Peningkatan tahap Ang-1 dan -2 meningkatkan angiogenesis tumor malignan. Kepekatan tinggi Ang-1 yang beredar dikaitkan dengan hipertensi dan patologi kanser.
Faktor terbitan epitelium pigmen (PEDF)
PEDF (mw 50 kDa, tergolong dalam keluarga serpin) pertama kali dikenal pasti sebagai faktor yang dirembeskan oleh sel epitelium retina dan menggalakkan kelangsungan hidup neuron secara in vitro dan in vivo. Sebaliknya, PEDF telah terbukti mempunyai sifat mendorong apoptosis sel endothelial kapilari, dengan itu mengekalkan sifat avaskular retina. Dalam kebanyakan penyakit oftalmik yang dicirikan oleh disregulasi pemuliharaan retina dan mikrovaskular, PEDF ialah pengawal selia penting dalam penyakit okular. Di samping itu, PEDF telah terbukti mempunyai aktiviti antitumor pelbagai fungsi dalam neuroblastoma eksperimen, kerana PEDF yang dihasilkan oleh sel Schwann mendorong fenotip yang berbeza dan kurang malignan dalam sel neuroblastoma, menggalakkan pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel Schwann selanjutnya, dan menghalang angiogenesis.
Nitrik oksida (NO)
Kesan biologi NO telah diiktiraf secara meluas berikutan pengenalpastiannya sebagai faktor kelonggaran yang bergantung kepada endothelium (EDRF), yang bertanggungjawab untuk sifat vasodilator yang kuat. NO telah dikenal pasti sebagai mediator biologi pleiotropik yang mengawal selia pelbagai fungsi: daripada aktiviti saraf kepada pengawalan sistem imun. Ia adalah radikal bebas dengan separuh hayat in vivo yang pendek kira-kira beberapa saat. Dalam hal ini, tahap metabolit NO yang lebih stabil, nitrit (NO 2-) dan nitrat (NO 3-), digunakan untuk penentuan tidak langsung NO dalam cecair biologi. Contohnya termasuk tahap yang diubah yang dikaitkan dengan sepsis, pembiakan, jangkitan, hipertensi, senaman, diabetes jenis 2, hipoksia dan kanser.
NO dibentuk oleh pengoksidaan L-arginine dengan penyertaan NADPH. Pengoksidaan berlaku dengan penyertaan salah satu daripada tiga isoform enzim daripada keluarga NO sintase (NOS) dengan pembentukan sitrulin. Ahli keluarga NOS termasuk neuronal (nNOS/NOS1), endothelial (eNOS/NOS3), dan inducible (iNOS/NOS2) NO sintase. Seperti namanya, nNOS banyak dinyatakan oleh neuron CNS dan PNS dan juga terdapat dalam sel tisu lain, termasuk miosit otot rangka, sel epitelium paru-paru dan sel mast kulit; eNOS diekspresikan oleh endothelium dan juga boleh dikesan dalam neuron, fibroblas kulit, keratinosit, dan sel folikel kelenjar tiroid, hepatosit dan sel otot licin. iNOS dinyatakan dalam pelbagai tisu, termasuk kondrosit, sel epitelium, hepatosit, tisu glial dan pelbagai jenis sel sistem imun. Secara umum, ekspresi eNOS dan nNOS berlaku secara berterusan dan dikawal oleh calmodulin yang bergantung kepada Ca2+, manakala sintesis iNOS diinduksi oleh endotoksin dan sitokin radang dan agak tidak sensitif kepada Ca2+.
Disebabkan fakta bahawa NO larut dalam lipid, ia tidak disimpan, tetapi disintesis de novo dan meresap secara bebas melalui membran. Kesan NO pada sel sasaran dimediasi melalui pelbagai mekanisme. Sebagai contoh, pengaktifan NO-pengantara enzim guanylyl cyclase (GC) memangkinkan pembentukan utusan kedua 3',5'-cyclic guanosine monophosphate (cGMP). cGMP terlibat dalam beberapa fungsi biologi, seperti pengawalan pengecutan otot licin, hayat sel, percambahan, fungsi akson, keplastikan sinaptik, keradangan, angiogenesis, dan aktiviti saluran berpagar nukleotida kitaran. NO juga merupakan agen antitumor dan antimikrob melalui mekanisme penukaran kepada peroxynitrite (ONOO-), pembentukan S-nitrosothiols, dan pengurangan simpanan arginin. Satu lagi peranan NO adalah perencatan pernafasan mitokondria melalui perencatan cytochrome oxidase. NO juga boleh mengubah suai aktiviti protein melalui nitrosilasi pasca translasi melalui lampiran melalui kumpulan tiol sisa sistein.
Matriks metalloproteinase (MMPs)
MMP manusia ialah keluarga enzim yang merendahkan matriks. MMP mempunyai keupayaan untuk merendahkan hampir semua komponen matriks ekstraselular yang terdapat dalam tisu penghubung(kolagen, fibronektin, laminin, proteoglikan, dll.). Sebagai tambahan kepada persamaan pada tahap jujukan asid amino, semua MMP terbentuk daripada prekursor tidak aktif yang ditukar menjadi proteinase pengurai substrat aktif di bawah pengaruh faktor ekstraselular. Sumber pembentukan MMP adalah fibroblas, makrofaj, sel otot licin dinding vaskular, dan neutrofil. Mana-mana tumor adalah pendorong kuat pembentukan MMP dalam sel stromal. Semasa menggalakkan pencerobohan pertumbuhan tumor dan metastasis, MMP pada masa yang sama adalah stimulator kuat neoangiogenesis. Inhibitor MMP endogen dan sintetik digunakan sebagai agen antitumor yang berpotensi, tujuan utamanya adalah untuk menyekat neoangiogenesis.
Endostatin
Serpihan terminal C kolagen VIII yang aktif secara biologi dengan m.m. 20 kDa. Kepunyaan keluarga protein seperti kolagen. Untuk mengelakkan pertumbuhan vaskular yang berlebihan dalam keadaan normal, proses pembentukan baru dan pembentukan semula saluran asal dikawal oleh faktor pertumbuhan yang sesuai. Semasa angiogenesis tumor, penembusan saluran darah ke dalam jisim tumor yang semakin meningkat diperhatikan. Endostatin secara khusus menghalang percambahan sel endothelial. Oleh itu, ia menghalang angiogenesis dan pertumbuhan tumor. Terapi endostatin kini sedang menjalani ujian klinikal fasa 1.
Faktor pertumbuhan diagnostik lain yang penting
Faktor Sel Stem (SCF)
Pengeluar SCF adalah sel stroma sumsum tulang, fibroblas, sel endothelial, dan sel Sertoli. Sel sasaran utamanya ialah sel stem hematopoietik, prekursor komited awal sel pelbagai keturunan hematopoietik dan sel mast. SCF mengaktifkan pembezaan sel progenitor multipoten secara sinergistik dengan IL-3, GM-CSF dan IL-7 dan erythropoietin. Ia terlibat dalam mengekalkan percambahan bentuk termuda prekursor T-limfosit dalam timus. Dalam perhubungan sel mast ia adalah faktor pertumbuhan utama dan agen kemotaktik.
SCF mempunyai kepentingan kepentingan klinikal, sebagai inducer pembezaan prekursor limfosit dan eritrosit. Penentuan SCF adalah penting dalam rawatan sindrom myelodysplastic dan selepas pemindahan sumsum tulang.
Faktor penghalang sel leukemia (LIF)
LIF meningkatkan percambahan prekursor sel hematopoietik. LIF telah terbukti menyebabkan perkembangan sindrom cachexia pada pesakit kanser. Komponen reseptor LIF gp130 (CD130) adalah sebahagian daripada reseptor untuk IL-6 dan -11.
Faktor neurotropik yang berasal dari otak (BDNF)
Bersama dengan faktor ini, keluarga termasuk faktor pertumbuhan saraf, neurotropin-3 dan -4. BDNF merangsang pertumbuhan tisu saraf, terutamanya neuron kolinergik dalam otak. BDNF telah terbukti mempengaruhi pertumbuhan, metabolisme, dan struktur dalaman sel-sel ini. Tujuan utama faktor neurotropik adalah untuk melindungi neuron daripada apoptosis.Pada tahun 2013, semasa meluncur roda, dia mengalami patah tulang fibula. Tidak tahu apa yang perlu saya lakukan, saya pergi ke BSPM, di mana mereka meletakkan saya dalam plaster cast. Seminggu kemudian saya menyedari bahawa ada sesuatu yang tidak kena, dan rakan-rakan menasihati saya untuk menghubungi Oleg Arkadyevich Yukhimchuk.
Beberapa hari kemudian saya datang untuk berunding, di mana saya mengetahui bahawa tulang tidak sembuh dengan baik dan saya memerlukan pembedahan untuk memasang pinggan.
Perkhidmatan dan sikap terhadap pesakit dari Oleg Arkadyevich dan pasukannya adalah yang terbaik! Semuanya pantas, jelas, profesional dan lucu. Selepas operasi - sokongan "perkhidmatan" sepenuhnya. Buku lali telah pulih, berfungsi seperti dahulu, tiada rasa sakit atau tanda-tanda patah, kecuali parut nipis. Pada tahun 2018, saya mengalami kecederaan lutut, dan tanpa ragu-ragu, saya kembali kepada Oleg Arkadyevich. Tidak perlu dikatakan, mereka membetulkannya semula, membantu dan meyakinkan saya! Secara keseluruhan, seorang doktor yang hebat dan seorang yang hebat! Saya sangat mengesyorkannya!
Irina Zhivotko
Setahun yang lalu saya cedera parah
Setahun yang lalu saya menerima kecederaan serius pada sendi buku lali, patah kompleks 2 tulang dengan anjakan, ligamen pecah dan kerosakan sebahagian otot.
Saya tinggal di Eropah. Saya menghubungi banyak klinik... Selepas banyak rundingan dan diagnostik, malangnya, saya tidak menerima kesimpulan yang jelas daripada doktor. Kesimpulan yang disuarakan kepada saya ialah: "Anda tidak mungkin berjalan seperti sebelumnya."
Atas cadangan rakan-rakan saya, saya meminta bantuan profesional ke klinik Ukraine, salah seorang pakar bedah/traumatologi terbaik, khususnya Oleg Arkadievich Yukhimchuk.
Keputusan:
1. Pemeriksaan profesional yang jelas dan cepat dan saya membuat keputusan untuk menjalani pembedahan.
2. Operasi berjalan lancar. Implan dipasang.
3. Saya menerima perundingan pemulihan pasca operasi peringkat tinggi.
4. SEPENUHNYA pulih tanpa sedikit pun kecederaan!
BRAVO KEPADA DOKTOR KAMI!!!
Kami sudah lama mengenali doktor itu, sudah banyak kali merawatnya
Kami telah lama mengenali doktor itu, setelah merawat semua ahli keluarga lebih daripada sekali, aka Mom selepas kemalangan pada tahun 2006. Dengan patah tulang kebanyakan pergelangan tangan (bahu, bahu, rusuk), dia menjalani pembedahan di kejauhan, bekerja untuk masa yang lama, mengasuh onuk, menumbuhkan bandar di dacha. Kesihatan untuk anda, Doktor, dan seluruh tanah air anda! Kami tahu terlebih dahulu bahawa sebaik sahaja kami menjilatnya, kami perlu menguatkan straw!
Kvitochka
Sudah lebih daripada 10 batu kesemuanya
Selama lebih dari 10 tahun sekarang, seluruh tanah air saya telah mati untuk Oleg Arkadiyovich. Mulai sekarang, bantuan yang layak dan berkesan akan diperlukan. Pada 21hb 2017, Rock patah kaki, patah dua tulang kering, dan buku jari yang lain dikeluarkan di tapak patah dalam "corak mawar". Kami segera pergi ke Oleg Arkadiyovich, operasi penting telah dilakukan, dua plat dipasang... begitu sahaja, saya sudah berjalan tanpa polis, dan kemudian mereka mula berjalan seperti sebelum patah tulang. Kepada Doktor yang dikasihi ini.
Antonina
Saya mengalami keradangan Achilles selama lebih daripada setahun,
Saya secara berkala menggunakan perkhidmatan Oleg Arkadyevich dan mengesyorkannya kepada rakan-rakan.
Saya mengalami keradangan Achilles selama lebih daripada setahun, saya sudah berjalan pada waktu pagi seperti Charlie Chaplin 🙁
Oleg Arkadyevich meletakkan saya di atas lantai dalam masa sebulan. Pengalaman hebat, Tangan emas, Kepala cerah dan ringkas lelaki baik. Terima kasih banyak - banyak!!!
P.S. Bagi mereka yang terlibat secara aktif dalam sukan dan, akibatnya, cedera, saya sangat mengesyorkan Oleg Arkadyevich.
Alexander
Oleg Arkadievich, terima kasih banyak!!!
Oleg Arkadievich, terima kasih banyak!!! Pada tahun 2015, bapa saya telah dibedah; dia sendiri adalah seorang doktor; dia menghabiskan 99% masanya di tempat kerja, dan terima kasih kepada anda, dia meneruskan semangat yang sama, tetapi kini dengan prostetik. sendi pinggul. Saya sendiri seorang pakar bedah, dan saya masih ingat bagaimana segala-galanya berlaku, saya boleh mengatakan bahawa sebelum dan tempoh selepas operasi berjalan dengan lancar sekali. Selepas 1.5 bulan, ayah sudah berada di bilik pembedahan ( pakar obstetrik-ginekologi), walaupun saya ingat awak cakap awal-awal ni :)) tapi dia tak tahan. Sudah tahun ini saya menakluki Hoverla untuk kali ke-3) Kami mengingati anda setiap 14 Februari - hari operasi. TERIMA KASIH!!!
Semasa campur tangan pembedahan pada pesakit diabetes jenis 2
Dalam diabetes jenis 2 terdapat ketidakseimbangan dalam angiogenesis. Diabetes dicirikan oleh hiperglikemia dan pelbagai gangguan metabolik. Mereka mengganggu keseimbangan antara pengawal selia proangiogenik dan antiangiogenik dan membawa kepada pembentukan saluran baru yang tidak mencukupi semasa kencing manis(SD). Sebaliknya, gangguan angiogenesis dan vasculogenesis adalah mekanisme penting dalam perkembangan komplikasi vaskular diabetes. Oleh itu, perkembangan komplikasi makrovaskular disertai dengan penindasan intensiti angiogenesis dan vasculogenesis.
Dalam diabetes mellitus (DM) yang tidak dikawal dengan baik, proses penyembuhan tisu lembut menjadi perlahan. Dalam kes ini, salah satu faktor adalah penurunan dalam tahap faktor pertumbuhan tempatan, yang mengehadkan kemungkinan membina tisu gusi lembut sebagai sebahagian daripada pembedahan implan. Ia juga telah terbukti bahawa pada pesakit diabetes, jumlah kolagen yang dihasilkan oleh fibroblas dikurangkan, yang membawa kepada kelembapan penguncupan luka. Pelanggaran metabolisme karbohidrat memerlukan peningkatan dalam metalloprotease matriks (MMPs) dan penurunan dalam oksida nitrik (NO), mengubah faktor pertumbuhan beta 1 (TGFβ1), yang menyebabkan kelembapan dalam pembentukan ECM. Kajian klinikal menunjukkan bahawa dalam diabetes mellitus, ketidakseimbangan angiogenesis boleh dicapai menggunakan kedua-dua perencat angiogenesis dan perangsangnya. Rangsangan angiogenesis dan vasculogenesis menggunakan sel stem dan faktor pertumbuhan - arah yang menjanjikan rawatan kekurangan agnogenesis dalam diabetes mellitus, yang menjejaskan pengurangan proses penyembuhan tisu lembut dan pembentukan makroagniopati.
Mengambil kira perkara di atas, dalam tempoh selepas operasi pada pesakit diabetes, nampaknya menjanjikan untuk merangsang proses angiogenesis disebabkan oleh sikotin dan faktor pertumbuhan endothelial vaskular.
Adalah diketahui bahawa faktor pertumbuhan endothelial vaskular dan sikotin merangsang angiogenesis, dan dengan itu meningkatkan ketepuan oksigen tisu (pO2), yang merupakan salah satu faktor untuk pembaikan tisu lembut. Penurunan tahap faktor pertumbuhan ini membawa kepada kelembapan dalam proses epithelisasi. Keputusan penyelidikan menunjukkan bahawa faktor pertumbuhan dan sitokin mempunyai pengaruh yang menentukan ke atas kelajuan dan kualiti proses reparatif pada pesakit diabetes mellitus.
Jadi dalam pergigian, apabila tumbuh tisu gusi, operasi implantologi, anda boleh menggunakan membran kolagen tepu dengan faktor pertumbuhan endothelial vaskular atau menjalankan prosedur "Plasmodent", berdasarkan pengenalan plasma kaya platelet yang diambil dari darah pesakit. Plasma sedemikian mengandungi faktor pertumbuhan dan merupakan perangsang proses angiogenesis. Pada masa ini, operasi implantologi dilakukan pada pesakit diabetes hanya apabila tahap hemoglobin terglikasi kurang daripada 6.0. Penunjuk ini dicapai dengan memindahkan sementara pesakit ke suntikan insulin semasa operasi dan tempoh selepas operasi. Walau bagaimanapun, dalam diabetes jenis 2 pesakit mengalami hiperinsulinemia akibat rintangan insulin. Ada kemungkinan bahawa penggunaan faktor pertumbuhan endothelial vaskular untuk merangsang proses pembaikan tisu lembut akan membolehkan penunjuk hemoglobin terglikasi beralih kepada nilai yang lebih tinggi, mengimbangi gangguan agnogenesis daripada hiperglikemia dengan faktor pertumbuhan endothelial vaskular. Nampaknya prosedur untuk mentadbir plasma kaya platelet boleh digunakan dalam mana-mana prosedur pembedahan untuk pesakit diabetes.
Sudah pada bulan Julai, ubat terapi gen Rusia pertama untuk rawatan iskemia vaskular di kaki mungkin muncul di pasaran. September lalu, neovasculgen (seperti yang dipanggil) telah didaftarkan dengan Roszdravnadzor. Ada kemungkinan ia akan ditawarkan untuk perolehan kerajaan tidak lama lagi. Syarikat bioteknologi yang mencipta ubat itu, Institut Sel Stem Manusia, yang membangun dan cuba mempromosikan ubat dan perkhidmatan "berdasarkan teknologi selular, gen dan pasca genomik," bercakap tentang produk baharu itu sebagai satu kejayaan dalam sains. Walau bagaimanapun, ramai pakar melihat ubat baru secara berbeza, dengan alasan bahawa ia sebenarnya mengenai "kekeliruan pesakit."
Dalam ucapannya pada 3 Jun, pengarah perubatan Institut Sel Stem Manusia (HSCI), Roman Deev, menyatakan bahawa pada masa ini hanya tiga ubat terapi gen didaftarkan di dunia, salah satunya adalah neovasculgen, dan di Eropah ini secara amnya ubat terapi gen pertama. "Daripada 1,500 ujian klinikal dalam bidang terapi gen, kira-kira 20 bertujuan untuk merawat pesakit dengan patologi vaskular, dan neovasculgen telah menunjukkan keberkesanannya, manakala beberapa ubat telah tercicir," tegas Deev. Nampaknya pengeluar ubat domestik mempunyai sesuatu yang boleh dibanggakan! Tetapi adakah ubat baru itu benar-benar berkesan dan selamat, dan berapakah kos penggunaannya kepada pesakit?
Persatuan Pakar Perubatan Berasaskan Bukti menarik perhatian kepada fakta bahawa Institut Sel Stem Manusia bukanlah sebuah institusi saintifik, tetapi sebuah organisasi komersial.Ubat yang dicipta oleh ahli genetik telah diuji di klinik di Yaroslavl, Ryazan, dan Moscow, yang ditetapkan untuk bentuk iskemia kaki kronik yang tidak boleh dikendalikan kepada pesakit yang berumur lebih dari 40 tahun. Dua suntikan telah diberikan. Doktor mempunyai bukti bahawa selepas memberi ubat, pesakit boleh berjalan tanpa rasa sakit tidak 100 meter seperti sebelum suntikan, tetapi sehingga 800 meter.
Kos dua suntikan adalah kira-kira 100 ribu rubel. "Mekanisme tindakan neovasculgen adalah berdasarkan prinsip angiogenesis terapeutik," jelas pengarah HSCI Artur Isaev. – Dadah adalah molekul DNA bulat yang mengandungi kawasan yang bertanggungjawab untuk sintesis faktor pertumbuhan endothelial vaskular. Pentadbiran tempatan ubat merangsang pertumbuhan dan perkembangan saluran darah baru." Penyelidik yakin bahawa bagi kebanyakan pesakit ubat itu boleh menjadi alternatif kepada amputasi. Peratusan "kejayaan" terapi, menurut Profesor R.E. Kalinin (Universiti Perubatan Negeri Ryazan), berjumlah 93.6%.
Di Rusia, sistem angioplasti dan rawatan vaskular saluran darah belum ditubuhkan. Apa yang dianggap " bantuan teknologi tinggi", mencegah amputasi, menjadi amalan rutin di kebanyakan negara bertahun-tahun yang lalu.
Perkara yang buruk di Rusia dengan ubat-ubatan juga. Penyelidik Kanan di Institut Pembedahan dinamakan sempena. Vishnevsky Leonid Blatun mengatakan bahawa walaupun terdapat salap dan ubat canggih, pesakit di klinik Persekutuan Rusia "benar-benar mempunyai akses kepada hanya cara yang paling ketinggalan zaman", kerana cara moden tidak termasuk dalam standard rawatan.
Sejauh manakah neovasculgen selamat? Perlu ditekankan bahawa apabila gen baru dimasukkan ke dalam sel manusia, pesakit mungkin mengalami risiko kanser. Inilah sebabnya mengapa ubat-ubatan dengan cara tindakan ini tidak mendapat kelulusan sebelum ini. "Teori bahawa penyelidik boleh bertindak ke atas faktor pertumbuhan sel, merangsangnya dengan memperkenalkan autogen yang akan menghasilkan pertumbuhan protein, secara amnya betul," kata Valentin Vlasov, pengarah Institut Biologi Kimia dan Perubatan Fundamental, Ahli Akademik Rusia. Akademi Sains. - Iaitu, dengan bantuan teknologi gen virus diambil dan ia menghantar gen yang diperlukan ke dalam sel.
Mengenai topik ini
Agensi penguatkuasaan undang-undang tidak memulakan kes jenayah terhadap penduduk Moscow, Elena Bogolyubova, yang mengarahkan dadah tidak didaftarkan di Rusia melalui pos untuk anaknya yang sakit tenat.
"Saya biasa dengan projek Institut Sel Stem dan neovasculgen dadah," kata Valentin Vlasov. - DALAM dalam kes ini dan tidak ada perbincangan tentang vektor virus. Saya tidak mengecualikan itu pada sesetengahnya masa yang singkat selepas suntikan, sintesis protein berlaku dengan bantuan produk ini, dan ia seolah-olah tidak membawa apa-apa yang buruk kepada pesakit, tetapi sama ada ia membawa sesuatu yang baik, untuk menegaskan ini, asas bukti yang sangat serius diperlukan."
Pakar itu menyatakan bahawa agak sukar untuk membuat kesimpulan seperti itu dari gambar-gambar yang disediakan: "Bagaimana untuk melihatnya, dengan resolusi apa sinar-X diambil, bagaimana ia dibangunkan - ini semua adalah atas hati nurani para penyelidik. Nampaknya kapal kecil bercabang. Laporan mengenai ubat itu adalah sombong, tetapi saya boleh mengatakan bahawa jika kesan sedemikian wujud, ia sangat singkat dalam masa, ia hanya boleh bertahan beberapa hari. Dan tidak ada sebab untuk mengharapkan kesan ajaib daripada ubat itu." Menurut Academician Vlasov, saintis perlu mencapai pengeluaran protein jangka panjang, dan ini hanya boleh dicapai dengan "memasukkan" gen yang dikehendaki ke dalam sel, tetapi penyelidik belum dapat melakukan ini dengan selamat untuk pesakit.
Malah jurnal di mana hasil kajian dadah neovasculgen diterbitkan kelihatan seperti milik syarikat yang sama. Menurut pakar, persoalan timbul daripada tergesa-gesa dalam menjalankan ujian klinikal dan kekurangan rawak di dalamnya (algoritma khas untuk menjalankannya yang tidak termasuk minat dalam keputusan). Tempat pentadbiran ubat dan keterangannya - "konstruk plasmid" - menimbulkan keraguan.
Akibatnya, pakar membuat kesimpulan bahawa ini mungkin kes "kekeliruan pengguna," kerana saluran besar yang tidak ada aliran darah tidak dipulihkan. Para penyelidik menjanjikan faedah untuk pesakit selama dua tahun, tetapi percubaan itu sebenarnya hanya berlangsung selama enam bulan. Ketiadaan kesan sampingan yang diisytiharkan daripada ubat tersebut juga mencurigakan.Keinginan saintis untuk mencari pilihan rawatan baharu tidak dipertikaikan. Tetapi semua ini memerlukan penyelidikan bertahun-tahun dan bukti penting sebelum permohonan.
Pesakit dengan iskemia kritikal anggota bawah dalam 20–50% kes, apa yang dipanggil amputasi primer dialami, tetapi hanya lebih sedikit daripada separuh daripada mereka yang dibedah mengekalkan kedua-dua kaki selepas setahun. Setiap orang kelima mati, dan dalam setiap kes keempat "amputasi besar" dilakukan. Jelas sekali, ramai pesakit benar-benar akan berdiri dalam barisan untuk penyembuhan ajaib. Di antara mereka akan terdapat sejumlah besar penghidap diabetes.
Di Rusia, bilangan pesakit diabetes mellitus yang rumit oleh sindrom kaki diabetik adalah kira-kira 4 juta orang. Komplikasi sedemikian dalam separuh daripada kes adalah penunjuk utama untuk amputasi. Dalam hampir separuh pesakit, rawatan untuk komplikasi ini bermula lewat. Lebih-lebih lagi, berbanding dengan negara Eropah Di Rusia, sangat sedikit operasi endovaskular traumatik rendah pada kapal kaki dilakukan. Menurut Universiti Perubatan Negeri Rusia. N.I. Pirogov, di negara EU 8% daripada komplikasi berakhir dengan amputasi kapal periferi kaki, sedangkan di Rusia angka ini jauh lebih tinggi dan dalam diabetes mellitus mencapai lebih daripada 50%. Menurut Presiden Akademi Sains Perubatan Rusia, Pengarah Endokrinologi pusat sains Kementerian Kesihatan dan Pembangunan Sosial Ivan Dedov, sindrom kaki diabetes menjejaskan kira-kira 8-10% pesakit diabetes, dan sehingga 50% daripada mereka boleh diklasifikasikan sebagai berisiko. Selepas amputasi, kadar kematian pesakit meningkat dua kali ganda, tetapi jika pesakit sedemikian tidak dibedah, mereka akan mati akibat gangren dalam masa dua tahun.
Faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF; Inggeris Faktor pertumbuhan endothelial vaskular) - protein isyarat yang dihasilkan oleh sel untuk merangsang vasculogenesis (pembentukan sistem vaskular embrio) dan angiogenesis (pertumbuhan salur baru dalam yang sedia ada. sistem vaskular). Pada masa ini terdapat beberapa yang diketahui pelbagai faktor keluarga ini (yang, seterusnya, merupakan subkelas daripada kelas faktor pertumbuhan yang agak luas pada hari ini).
Protein VEGF berfungsi sebagai sebahagian daripada sistem yang bertanggungjawab untuk memulihkan bekalan oksigen ke tisu dalam situasi di mana peredaran darah tidak mencukupi. Kepekatan VEGF dalam serum darah meningkat dalam asma bronkial dan diabetes mellitus. Fungsi utama VEGF adalah penciptaan saluran darah baru di dalam perkembangan embrio atau selepas kecederaan, peningkatan pertumbuhan otot selepas latihan fizikal, peruntukan peredaran cagaran(penciptaan kapal baru sambil menyekat yang sedia ada).
Peningkatan aktiviti VEGF boleh membawa kepada pelbagai penyakit. Oleh itu, tumor kanser pepejal tidak boleh membesar lebih besar daripada saiz terhad tertentu tanpa menerima bekalan darah yang mencukupi; tumor yang boleh mengekspresikan VEGF boleh membesar dan bermetastasis. Ekspresi berlebihan VEGF boleh menyebabkan penyakit vaskular bahagian tertentu badan (khususnya, retina mata). Ada yang dicipta dalam beberapa tahun kebelakangan ini ubat-ubatan(seperti bevacizumab) boleh, dengan menghalang VEGF, mengawal atau melambatkan perjalanan penyakit tersebut.
Penyelidikan semasa mencadangkan bahawa protein VEGF bukanlah satu-satunya pengaktif angiogenesis. khususnya, FGF2 Dan HGF juga merupakan faktor angiogenik yang kuat.
Pengelasan
Peranan paling penting dalam tubuh manusia dimainkan oleh protein keluarga VEGF, dipanggil VEGF-A. Keluarga ini juga termasuk faktor pertumbuhan plasenta (PGF) dan protein VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D. Kesemua mereka ditemui lewat daripada VEGF-A (sebelum penemuan mereka, protein VEGF-A hanya dipanggil VEGF). Bersama-sama dengan perkara di atas, protein VEGF, yang dikodkan oleh virus, ditemui ( VEGF-E), dan protein VEGF yang terdapat dalam racun beberapa ular ( VEGF-F).
| taip | Fungsi |
|---|---|
| VEGF-A |
|
| VEGF-B | Angiogenesis embrio (khususnya, tisu miokardium) |
| VEGF-C | Angiogenesis saluran limfa |
| VEGF-D | Perkembangan saluran limfa di dalam paru-paru |
| PIGF | Vasculogenesis (serta angiogenesis dalam iskemia, keradangan, penyembuhan luka dan kanser) |
Aktiviti protein VEGF-A telah dikaji (seperti namanya) terutamanya dalam sel endothelial vaskular, walaupun ia menjejaskan fungsi jenis sel lain (contohnya, merangsang penghijrahan monosit/makrofaj, menjejaskan neuron, sel. tumor kanser, sel epitelium buah pinggang). Dalam penyelidikan dalam vitro VEGF-A telah ditunjukkan untuk merangsang mitogenesis dan penghijrahan sel endothelial. VEGF-A juga meningkatkan dan meningkatkan kebolehtelapan mikrovaskular dan pada asalnya dinamakan "Faktor Kebolehtelapan Vaskular".
Klasifikasi alternatif
Konsep "protein VEGF" ialah konsep luas yang merangkumi dua kumpulan protein yang timbul daripada penyambungan alternatif RNA messenger (mRNA) bagi gen tunggal yang mengandungi 8 ekson. Kedua-dua kumpulan ini berbeza dalam tapak splice exon terminal ke-8: protein dengan tapak proksimal ditetapkan VEGFxxx, dan mereka yang mempunyai tapak distal ditetapkan VEGFxxxb. Selain itu, penyambungan alternatif ekson 6 dan 7 mengubah sifat pengikat heparin dan komposisi asid amino (pada manusia: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; dalam tikus, ortolog asid amino kurang mengandungi satu asid amino ini. ). Kawasan ini mempunyai kesan fungsian yang penting untuk varian VEGF, kerana tapak sambatan terminal (exon 8) menentukan sama ada protein adalah proangiogenik (tapak sambatan proksimal yang digunakan semasa angiogenesis) atau antiangiogenik (tapak sambatan distal yang digunakan dalam tisu normal) . Di samping itu, kemasukan atau pengecualian ekson 6 dan 7 mengantara interaksi dengan proteoglycans heparan sulfat dan coreceptors neuropilin pada permukaan sel, meningkatkan keupayaan mereka untuk mengikat dan mengaktifkan reseptor VEGF ( VEGFR). Baru-baru ini, ditunjukkan bahawa pada tikus, protein VEGF-C adalah inducer penting neurogenesis dalam zon subventrikular, tanpa memberikan kesan angiogenik.
Reseptor VEGF
Semua ahli keluarga protein VEGF merangsang tindak balas selular dengan mengikat reseptor dengan aktiviti tyrosine kinase pada permukaan sel; pengaktifan protein ini berlaku melalui transfosforilasi mereka. Semua reseptor VEGF mempunyai bahagian ekstraselular yang terdiri daripada 7 kawasan seperti immunoglobulin, satu kawasan transmembran dan bahagian intrasel yang mengandungi domain tyrosine kinase.
Terdapat tiga jenis reseptor, yang ditetapkan VEGFR-1, VEGFR-2 dan VEGFR-3. Juga, bergantung pada penyambungan alternatif, reseptor boleh terikat membran atau bebas.
Protein VEGF-A mengikat kepada reseptor VEGFR-1 (Flt-1) dan VEGFR-2 (KDR/Flk-1); dalam kes ini, reseptor VEGFR-2 bertindak sebagai perantara dalam hampir semua tindak balas sel yang diketahui kepada VEGF. Fungsi reseptor VEGFR-1 kurang jelas (walaupun ia dipercayai memodulasi isyarat VEGFR-2). Satu lagi fungsi VEGFR−1 ialah ia boleh bertindak sebagai reseptor "kosong", mengasingkan protein VEGF daripada reseptor VEGFR-2 (yang nampaknya amat penting semasa angiogenesis semasa perkembangan embrio).
Protein VEGF-C dan VEGF-D (tetapi bukan VEGF-A) adalah ligan untuk reseptor ketiga (VEGFR-3), yang bertindak sebagai perantara limfangiogenesis.
Pengeluaran oleh sel
Pengeluaran protein VEGFxxx boleh dicetuskan dalam sel yang tidak menerima oksigen yang mencukupi. Apabila sel mengalami kekurangan oksigen, ia menghasilkan salah satu faktor transkripsi - faktor boleh aruh hipoksia ( HIF). Faktor ini (sebagai tambahan kepada fungsi lain - khususnya, modulasi erythropoiesis, iaitu proses pembentukan sel darah merah dalam sumsum tulang) merangsang pembebasan protein VEGFxxx. Protein yang beredar VEGFxxx kemudiannya mengikat kepada reseptor VEGF pada sel endothelial dan mengaktifkan tindakan tyrosine kinase, mencetuskan angiogenesis.
Pada pesakit yang mengalami emfisema, penurunan tahap VEGF dalam arteri pulmonari didapati.
Di buah pinggang, peningkatan ekspresi VEGFxxx dalam glomeruli secara langsung menyebabkan hipertrofi glomerular yang dikaitkan dengan proteinuria.
Perubahan dalam tahap VEGF mungkin menunjukkan peringkat awal praeklampsia.
Terapi anti-VEGF
Terapi anti-VEGF memainkan peranan penting dalam rawatan jenis kanser tertentu (khususnya -
