Когато през 1962 г. американски учен открива в екстракта слюнчена жлезамишки сложно вещество, епидермален растежен фактор (EGF), състоящ се от повече от пет дузини аминокиселини, той нямаше представа, че е направил първата стъпка към голямо откритие, който ще бъде предопределен да промени лицето на рака на белия дроб. Но едва в началото на 21 век ще стане известно със сигурност, че мутациите в рецептора, към който се свързва EGF, могат да станат отправна точка в развитието на един от най-агресивните тумори - рак на белия дроб.
Какво е епидермален растежен фактор?
Епидермален растежен фактор (версия на английски) Епидермален растежФакторът или EGF е протеин, който стимулира растежа и диференциацията на клетките, облицоващи повърхността на тялото (епидермиса), кухините и лигавиците.
Трябва да се отбележи, че EGF е протеин, необходим за нашето тяло. Така епидермалния растежен фактор, разположен в слюнчените жлези, осигурява нормален растеж на епитела на хранопровода и стомаха. В допълнение, EGF се намира в кръвната плазма, урината и млякото.
EGF върши своята работа, като се свързва с рецептора на епидермалния растежен фактор, EGFR, разположен на повърхността на клетките. Това води до активиране на ензимите тирозин киназа, които предават сигнал за необходимостта от активна дейност. В резултат на това възникват няколко последователни процеса, включително увеличаване на скоростта на производство на протеини и синтеза на молекула, която осигурява съхранението и изпълнението на програмата за развитие на живите организми, ДНК. Резултатът от това е деленето на клетките.
Ако имате рак на белия дроб, вероятно ще чуете както за епидермален растежен фактор, така и за рецептор на епидермален фактор. Много често в инструкциите за лекарства и литературата, когато се говори за рецептора на епидермалния растежен фактор, те използват английското съкращение EGFR - от английската фраза epidermal growth factor receptor.
През 90-те години на миналия век става очевидна ролята на рецептора на епидермалния растежен фактор като онкоген, играещ водеща роля в развитието на редица злокачествени заболявания.
Епидермален растежен фактор и рак
В края на 20 век са проведени няколко изследвания, потвърждаващи значението на EGF в развитието на злокачествени заболявания. През 1990 г. американски учени доказаха, че блокирането на свързването на епидермалния растежен фактор с рецепторите и в резултат на това предотвратяването на активирането на ензима тирозин киназа спира растежа на злокачествените клетки.
Разбира се, не всеки и не винаги епидермалния растежен фактор "задейства" процесите на анормално делене на клетките. За да може един нормален протеин, необходим за функционирането на нашето тяло, внезапно да стане негов най-лош враг, трябва да настъпят генетични промени или мутации в молекулата на рецептора на епидермалния растежен фактор, което води до многократно увеличаване на броя на EGF рецепторите - тяхната свръхекспресия.
Мутациите могат да бъдат причинени от потенциално агресивни фактори заобикаляща среда, например токсини, както и тютюнопушене, прием на канцерогени от храната. В някои случаи „уврежданията“ в рецептора на епидермалния растежен фактор се натрупват в продължение на няколко поколения, предавани от родители на деца. След това говорят за наследствени мутации.
Мутациите в EGFR карат процеса на клетъчно делене да стане напълно извън контрол, което води до развитие на рак.
Трябва да се отбележи, че „сривовете“ в молекулата на рецептора на епидермалния растежен фактор са свързани с няколко вида рак. На първо място, това е недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC). Много по-рядко мутациите и, като следствие, свръхекспресията на EGFR водят до развитие на тумори на шията, мозъка, дебелото черво, яйчниците, шийката на матката, Пикочен мехур, бъбреци, гърди, ендометриум.
Имате ли мутация на епидермален растежен фактор?
При някои категории пациенти вероятността от „срив“ е значително повишена. По този начин е известно, че мутацията на рецептора на епидермалния растежен фактор се среща много по-често при хора, които никога не са пушили. Това не означава, че пушачите са по-малко склонни да боледуват. рак на белия дроб– напротив, известно е, че лош навикпричинява развитието на болестта в 90% от случаите. Просто при пушачите ракът на белия дроб се развива по различен механизъм.
Мутациите на рецептора на епидермалния растежен фактор се откриват по-често при пациенти с белодробен аденокарцином, които никога не са пушили. В повечето случаи при жените се откриват и „неуспехи“ на EGFR.
Показателни резултати, отразяващи разпределението на мутациите на епидермалния растежен фактор сред руснаците, бяха получени в едно голямо вътрешно проучване, което изследва данни от повече от 10 хиляди пациенти с рак на белия дроб. Те показаха, че са открити мутации на EGFR:
- При 20,2% от пациентите с аденокарцином, 4,2% от пациентите плоскоклетъчен карциноми 6,7% от пациентите с едроклетъчен белодробен карцином
- 38,2% не го правят пушещи жении само при 15,5% от мъжете непушачи
- При 22% от жените пушачи и 6,2% от мъжете пушачи
В допълнение, проучването установи, че вероятността от „срив“ в рецептора на епидермалния растежен фактор се увеличава с възрастта при пациенти с аденокарцином, нараствайки от 3,7% на възраст 18-30 години до 18,5% на възраст 81-100 години.
Резултатите от чуждестранно проучване, което включва повече от 2000 пациенти с белодробен аденокарцином, показват, че EGFR мутацията е идентифицирана:
- При 15% от пациентите, които са пушили в миналото
- 6% от пациентите са били настоящи пушачи
- 52% от пациентите, които никога не са пушили
Тези данни потвърждават, че мутациите на рецептора на епидермалния растежен фактор могат да бъдат открити и при тези, които не могат да си представят живота без цигара, но много по-рядко, отколкото при привържениците на здравословния начин на живот.
Въпреки много ясната тенденция в разпространението на „драйвър мутациите“ на EGFR, точен отговор на въпроса дали имате това „увреждане“ може да се получи само от резултатите от молекулярно-генетичните изследвания, които се провеждат при всички пациенти с рак на белия дроб. .
Ако имате EGFR мутация
Само преди десет години половината от пациентите с рак на белия дроб са имали много по-малко шансове да се борят успешно с тумора. Днес обаче се появиха лекарства, които коренно промениха тази ситуация. Говорим за таргетна терапия, която стана достъпна през последното десетилетие.
Наличието на мутация на епидермален растежен фактор, потвърдено от резултатите от молекулярно-генетично изследване, дава възможност на онколозите да въведат целеви лекарства в режима на лечение. Създаване на насочени лекарстваза лечение на рак на белия дроб е пробив в съвременната онкология.
Таргетните лекарства действат върху основната причина за злокачествено заболяване, като въздействат върху самия механизъм, който задейства неограничен клетъчен растеж и делене. Те блокират ензима тирозин киназа, който предава сигнал за "започване на военни действия" и всъщност активира процесите на възпроизвеждане и растеж на клетките.
Таргетните лекарства „работят“ само ако са налице съответните мутации. Ако няма генно „разпадане“, те са неефективни!
Таргетната терапия на рак може значително да забави прогресията му, включително в сравнение със стандартната химиотерапия. Това е значително предимство на таргетните лекарства.
Преживяемостта без прогресия е времето от началото на лечението до прогресирането на заболяването.
Способността на таргетните лекарства (инхибитори на тирозин киназата на EGFR) да удължат времето до прогресия на тумора беше доказана в голям анализ, изследващ резултатите от 23 проучвания, включващи повече от 14 хиляди пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб с мутация на рецептор на епидермален растежен фактор .
Важно е да се отбележи, че при наличие на мутация на EGFR, лечението на рак по правило не се ограничава до таргетни лекарства. Трябва да сте подготвени за сложна, продължителна и комплексна терапия, включително хирургична интервенция, лъчетерапияи т.н.
Ако нямате EGFR мутация
Отрицателен резултат от молекулярно-генетичен тест за EGFR мутация не означава, че таргетната терапия няма да Ви помогне. На първо място, важно е да разберете дали има някакво друго „счупване“ във вашия тумор. Въпреки че мутацията на рецептора на епидермалния растежен фактор е най-честата сред пациентите с рак на белия дроб, не може да се изключи възможността за други, по-редки „грешки“.
Съвременните протоколи, на които онколозите разчитат, когато избират индивидуален режим на лечение на NSCLC, силно препоръчват провеждането на подробен молекулярно-генетичен анализ, за да се идентифицират не само най-честите „мутации на драйвера“, но и редки „сривове“. Модерен избортаргетните лекарства ви позволява да изберете „целево“ лекарство за повечето от известните мутации при рак на белия дроб.
Ако не е открита генетична „грешка“ във вашата туморна проба, таргетната терапия наистина не е показана за вас. Лекарствата, които са предназначени да удрят в очите, не се приемат без цел, защото те просто няма да работят. Но онколозите имат други терапевтични възможности, които ще бъдат ефективни във вашия случай: химиотерапия и евентуално имунотерапия. И все пак трябва да запомните - вашият индивидуален режим на лечение ще бъде определен от вашия лекуващ лекар въз основа на данни за хистологичния тип на вашия тумор, стадий на заболяването и др.
Библиография
- Divgi C.R., et al. Фаза I и образно изследване на белязано с индий 111 моноклонално антитяло 225 към рецептора на епидермалния растежен фактор при пациенти със сквамозноклетъчен белодробен карцином. JNCI J Natl. Cancer Inst. Oxford University Press, 1991. Vol.83, No.2, P. 97-104.
- Именитов E.N. и др. Разпределение на EGFR мутации при 10 607 руски пациенти с рак на белия дроб. Mol. диагностика Там. Springer International Publishing, 2016. Vol.20, No.4, P. 40-406.
- D'Angelo S.P., et al. Честота на делеции на EGFR екзон 19 и L858R в туморни проби от мъже и пушачи на цигари с белодробни аденокарциноми. J. Clin. Oncol. Американско дружество по клинична онкология, 2011 г. Том 29, № 15, стр. 2066-2070.
- Sharma S.V., et al. Мутации на рецептор на епидермален растежен фактор при рак на белия дроб. Нац. Rev. Рак. 2007. Том 7, № 3, С. 169-181.
- Lynch T.J., et al. Активиращи мутации в рецептора на епидермалния растежен фактор, лежащи в основата на реакцията на недребноклетъчния рак на белия дроб към гефитиниб. N.Engl. J. Med. Масачузетско медицинско общество, 2004 г. Том 350, № 21, стр. 2129-2139.
- Lee C.K., et al. Влияние на инхибитора на EGFR при недребноклетъчен рак на белия дроб върху преживяемостта без прогресия и общата преживяемост: Мета-анализ. JNCI J Natl. Cancer Inst. Oxford University Press, 2013 г. Том 105, № 9, стр. 595-605.
Генетичното разнообразие на раковия тумор се оказа много по-голямо от очакваното според най-смелите изчисления - трисантиметров тумор може да има около сто хиляди мутации!
Клетките стават ракови поради натрупването на мутации: промените в генните последователности водят до факта, че в клетката се синтезират грешни протеини, включително тези, които контролират клетъчното делене, което води до злокачествен тумор. Известно е, че има доста мутации в раковите клетки и че именно благодарение на мутационното разнообразие ракът може да устои на различни схеми на лечение. Но колко е много? Реалистично ли е да се преброи броят на мутациите в тумора, като се има предвид, че неговите различни клетки могат да се различават една от друга в различна степен в своя мутационен профил?
Изследователи от Медицински центърУниверситетът в Чикаго и Геномният институт в Пекин се опитаха да преброят мутациите в малък човешки чернодробен тумор: размерът му беше около 3,5 см в диаметър и се състоеше от повече от един милиард клетки. Взети са й 300 проби за ДНК анализ. След като мутациите бяха преброени във всяка от тристата зони, резултатът беше екстраполиран към целия тумор и се оказа, че че общо трябва да има около 100 000 (!) увреждания на ДНК, съответстващи на кодиращите области на гените (т.е. тези, в които информацията за аминокиселинната последователност на протеините е криптирана). Тази стойност надхвърли и най-смелите изчисления - досега се смяташе, че ракови клеткисе различават от здрави индивиди с няколкостотин или няколко хиляди мутационни дефекта (максималната оценка беше само 20 000 мутации). Резултатите от изследването са публикувани в списанието Proceedings of Националниятакадемия на науките.
Разбира се, трябва да се помни, че мутациите не са равномерно разпределени и повечето от тях се появяват с доста ниска честота. Самите автори на работата казват, че 99% от различните мутации се срещат в по-малко от сто клетки, а клетките с редки генетични дефекти предпочитат да бъдат заедно. Така или иначе, нови данни ни казват, че в раковия тумор има много мутации „в резерв“, от които очевидно няма спешна нужда, които не са подложени на селекционен натиск, тоест не представляват жизнена необходимост за раковата клетка. Вече е добре известно, че туморите имат полезни (за рак) мутации или мутации на водача, които помагат на тумора да расте, и мутации на „пътник“, които нямат ефект върху растежа и просто преминават от поколение на поколение. много отдавна, но не човек би си помислил, че ракът може да има толкова голямо генетично разнообразие.
Това представлява огромен проблем за медицината: както казахме в началото, ракът може да оцелее благодарение на мутации, които осигуряват резистентност към лекарства, и с такъв огромен набор от мутации ще бъде доста лесно да се намери желаната мутация; някои „пътници“ ” мутацията внезапно ще се окаже много необходима при променени условия - например при промяна на режима на лечение. (Всъщност предишни проучвания показват, че клинична прогнозасе влошава с увеличаване на туморното генетично разнообразие.) Така че с противораковата терапия трябва да се отървете от абсолютно всички ракови клетки възможно най-бързо и напълно, което е много, много трудно.
Ракът отнема милиони животи всяка година. Ракът е втората водеща причина за смърт след сърдечно-съдови заболявания, а по отношение на страха, който го съпътства определено е първият. Тази ситуация е възникнала поради схващането, че ракът е труден за диагностициране и почти невъзможен за предотвратяване.
Всеки десети случай на рак обаче е проява на мутации, присъщи на нашите гени от раждането. Съвременната наука дава възможност да се уловят и значително да се намали рискът от заболяване.
Специалисти в областта на онкологията ни казват какво е рак, доколко ни засяга наследствеността, кой трябва генетично изследванекато превантивна мярка и как може да помогне, ако вече е открит рак.
Иля Фоминцев
Изпълнителен директор на Фондация за превенция на рака „Не напразно“
Ракът е по същество генетично заболяване. Мутациите, които причиняват рак, са или наследени и тогава присъстват във всички клетки на тялото, или се появяват в някаква тъкан или специфична клетка. Човек може да наследи от родителите си специфична мутация в ген, който предпазва от рак, или мутация, която сама по себе си може да доведе до рак.
Ненаследствените мутации възникват в първоначално здрави клетки. Те възникват под въздействието на външни канцерогенни фактори, като тютюнопушене или ултравиолетова радиация. Ракът се развива предимно при хора зряла възраст: процесът на възникване и натрупване на мутации може да отнеме няколко десетилетия. Хората преминават през този път много по-бързо, ако са наследили дефект по рождение. Следователно при туморните синдроми ракът се появява в много по-млада възраст.
Тази пролет излезе една прекрасна - за случайни грешки, които възникват при удвояването на ДНК молекулите и са основният източник на онкогенни мутации. При ракови заболявания като рак на простатата техният принос може да достигне 95%.
Най-често причината за рака са именно ненаследствени мутации: когато човек не е наследил никакви генетични дефекти, но през целия живот в клетките се натрупват грешки, които рано или късно водят до образуването на тумор. По-нататъшното натрупване на тези увреждания вече вътре в тумора може да го направи по-злокачествен или да доведе до появата на нови свойства.
Въпреки факта, че в повечето случаи ракът възниква поради случайни мутации, трябва много сериозно да приемем наследствения фактор. Ако човек знае за наследствените мутации, които има, той може да предотврати развитието на конкретно заболяване, за което е изложен на много висок риск.
Има тумори с изразени наследствен фактор. Това са например ракът на гърдата и ракът на яйчниците. До 10% от тези ракови заболявания са свързани с мутации в гените BRCA1 и BRCA2. Най-разпространеният вид рак сред нашето мъжко население, ракът на белия дроб, се причинява най-вече от външни фактори и по-точно от тютюнопушенето. Но ако приемем, че външни причиниизчезна, тогава ролята на наследствеността би била приблизително същата като при рака на гърдата. Тоест, в относително отношение за рак на белия дроб, наследствените мутации са видими доста слабо, но в абсолютни числа това все още е доста значимо.
В допълнение, наследственият компонент се проявява доста значително при рак на стомаха и панкреаса, колоректален рак, мозъчни тумори.
Антон Тихонов
научен директор на биотехнологичната компания yRisk
Повечето ракови заболявания възникват от комбинация от случайни събития на клетъчно ниво и външни фактори. Но в 5-10% от случаите наследствеността играе предопределяща роля за появата на рак.
Нека си представим, че една от онкогенните мутации се е появила в зародишна клетка, която е имала късмета да стане човек. Всяка от приблизително 40 трилиона клетки на този човек (и неговите потомци) ще съдържа мутация. Следователно всяка клетка ще трябва да натрупа по-малко мутации, за да стане ракова, и рискът от развитие на определен вид рак при носител на мутация ще бъде значително по-висок.
Повишеният риск от развитие на рак се предава от поколение на поколение заедно с мутация и се нарича наследствен туморен синдром. Туморните синдроми се срещат доста често - при 2-4% от хората и причиняват 5-10% от случаите на рак.
Благодарение на Анджелина Джоли най-известният туморен синдром стана наследственият рак на гърдата и яйчниците, който се причинява от мутации в гените BRCA1 и BRCA2. Жените с този синдром имат 45-87% риск от развитие на рак на гърдата, докато средният риск е много по-нисък - 5,6%. Увеличава се вероятността от развитие на рак и на други органи: яйчниците (от 1 до 35%), панкреаса, а при мъжете и простатната жлеза.
Почти всеки има наследствени форми рак. Известни са туморни синдроми, които причиняват рак на стомаха, червата, мозъка, кожата, щитовидната жлеза, матката и други по-рядко срещани видове тумори.
Знанието, че вие или вашите роднини имате наследствен туморен синдром, може да бъде много полезно, за да намалите риска от развитие на рак, да го диагностицирате рано ранна фаза, и по-ефективно лечение на болестта.
Носителството на синдрома може да се определи с помощта на генетичен тест и следните характеристики на вашата семейна история ще посочат, че трябва да направите теста.
Множество случаи на един и същи вид рак в семейството;
Заболявания в ранна възраст по дадено показание (за повечето показания - преди 50 години);
Единичен случай на специфичен вид рак (например рак на яйчниците);
Рак във всеки от чифтните органи;
Роднина има повече от един вид рак.
Ако някое от изброените по-горе е често срещано във вашето семейство, трябва да се консултирате с генетик, който ще определи дали има медицински показания за извършване на генетичен тест. Носителите на наследствени туморни синдроми трябва да се подложат на задълбочен скрининг за рак, за да се открие рак на ранен етап. А в някои случаи рискът от развитие на рак може да бъде значително намален чрез превантивна хирургия и лекарствена профилактика.
Въпреки факта, че наследствените туморни синдроми са много чести, западните национални системиЗдравеопазването все още не е въвело генетичното изследване за носители на мутации в широка практика. Тестването се препоръчва само ако има конкретна фамилна анамнеза, която предполага конкретен синдром, и само ако е известно, че лицето има полза от тестването.
За съжаление, този консервативен подход пропуска много носители на синдромите: твърде малко хора и лекари подозират съществуването на наследствени форми на рак; висок рискболестта не винаги се проявява в семейната история; Много пациенти не знаят за болестите на своите близки, дори когато има кого да попитат.
Всичко това е проява на съвременната медицинска етика, която гласи, че човек трябва да знае само това, което ще му донесе повече вреда, отколкото полза.
Освен това лекарите си запазват правото да преценяват коя е ползата, коя вредата и как се отнасят един към друг, изключително за себе си. Медицинските познания са същата намеса в светския живот като хапчетата и операциите и следователно мярката на знанието трябва да се определя от професионалисти в ярки дрехи, в противен случай нищо няма да се случи.
Аз, както и моите колеги, вярвам, че правото да се знае за собственото здраве принадлежи на хората, а не на медицинската общност. Ние извършваме генетични тестове за наследствени туморни синдроми, така че тези, които искат да знаят за своите рискове от развитие на рак, могат да упражнят това право и да поемат отговорност за собствения си живот и здраве.
Владислав Милейко
Директор на Atlas Oncology Diagnostics
С развитието на рака клетките се променят и губят първоначалния си генетичен „облик“, наследен от техните родители. Следователно, за да се използват молекулярните характеристики на рака за лечение, не е достатъчно да се изучават само наследствени мутации. За да се установят слабостите на тумора, трябва да се извърши молекулярно изследване на проби, получени от биопсия или операция.
Геномната нестабилност позволява на тумора да натрупва генетични аномалии, които могат да бъдат полезни за самия тумор. Те включват мутации в онкогени - гени, които регулират деленето на клетките. Такива мутации могат значително да повишат активността на протеините, да ги направят нечувствителни към инхибиторни сигнали или да причинят повишено производство на ензими. Това води до неконтролирано делене на клетките, а впоследствие и до метастази.
какво е таргетна терапия
Някои мутации имат известни ефекти: знаем точно как те променят структурата на протеините. Това прави възможно разработването на лекарствени молекули, които ще действат само върху туморни клетки, и в същото време няма да унищожи нормалните клетки на тялото. Такива лекарства се наричат насочени. За да работи съвременната таргетна терапия, е необходимо да се знае какви мутации има в тумора, преди да се предпише лечение.
Тези мутации могат да варират дори в рамките на един и същи вид рак (нозология)при различни пациенти и дори при тумора на един и същи пациент. Ето защо за някои лекарства се препоръчва молекулярно-генетично изследване в инструкциите към лекарството.
Определянето на молекулярните промени на тумора (молекулярно профилиране) е важно звено във веригата за вземане на клинични решения и значението му само ще нараства с времето.
Към днешна дата по света се провеждат повече от 30 000 изследвания на антитуморна терапия. Според различни източници до половината от тях използват молекулярни биомаркери, за да включат пациенти в проучване или да ги наблюдават по време на лечението.
Но какви ползи предоставя молекулярното профилиране на пациента? Къде му е мястото клинична практикаднес? Въпреки че тестването е задължително за редица лекарства, това е само върхът на айсберга на настоящите възможности за молекулярно тестване. Резултатите от изследванията потвърждават влиянието на различни мутации върху ефективността на лекарствата, а някои от тях могат да бъдат намерени в препоръките на международните клинични общности.
Известни са обаче поне 50 допълнителни гена и биомаркери, чийто анализ може да бъде полезен при избора лекарствена терапия(Chakravarty et al., JCO PO 2017). Тяхното определение изисква използването съвременни методигенетичен анализ като секвениране с висока пропускателна способност(NGS). Секвенирането дава възможност да се открият не само често срещани мутации, но и да се „разчете” пълната последователност от клинично значими гени. Това ни позволява да идентифицираме всички възможни генетични промени.
На етапа на анализиране на резултатите се използват специални биоинформационни методи, които помагат да се идентифицират отклонения от нормалния геном, дори ако настъпи важна промяна в малък процент от клетките. Тълкуването на получения резултат трябва да се основава на принципите медицина, основана на доказателства, тъй като очакваният биологичен ефект не винаги се потвърждава в клинични проучвания.
Поради сложността на провеждането на изследвания и интерпретирането на резултатите, молекулярното профилиране все още не се е превърнало в „златен стандарт“ в клиничната онкология. Има обаче ситуации, при които този анализ може значително да повлияе на избора на лечение.
Възможностите на стандартната терапия са изчерпани
За съжаление, дори и при правилно лечение, болестта може да прогресира и не винаги има избор алтернативна терапияв рамките на стандартите за това раково заболяване. В този случай молекулярното профилиране може да идентифицира цели за експериментална терапия, включително в клинични изпитвания (напр. TAPUR).
диапазонът от потенциално значими мутации е широк
Известно е, че някои видове рак, като недребноклетъчен рак на белия дроб или меланом, имат много генетични изменения, много от които могат да бъдат мишени за таргетна терапия. В този случай молекулярното профилиране може не само да разшири избора на възможни възможности за лечение, но и да помогне за приоритизиране на избора на лекарства.
Редки видове тумори или тумори с първоначално лоша прогноза
Молекулярните изследвания в такива случаи помагат да се определи повече пълна гама отвъзможни възможности за лечение.
Молекулярното профилиране и персонализирането на лечението изискват сътрудничеството на специалисти от няколко области: молекулярна биология, биоинформатика и клинична онкология. Следователно такова изследване, като правило, струва повече от обикновено лабораторни изследвания, а стойността му във всеки конкретен случай може да се определи само от специалист.
Ракът е познат на човечеството отдавна. Това е заболяване, при което почти не е постигнат успех в лечението през цялата човешка история. С появата на антибиотиците хората практически забравиха за ужасните инфекции, вариращи от чума до сифилис. Въпреки това, тъй като населението на света застарява, вероятността всеки от нас да се сблъска с рак в живота си непрекъснато нараства. За съжаление, въпреки стотици милиарди долари, похарчени в развитите страни от края на 80-те години на миналия век и десетилетия изследвания, не сме свидетели на значителни пробиви в лечението на рака. Увеличаването на продължителността на живота на пациентите с рак през последните 20-30 години не е настъпило поради появата на революционни терапии, а главно защото ракът е диагностициран на по-ранен етап. Проблемът е, че медицината дава възможност да се диагностицира заболяването във фаза, когато без лечение буквално след година броят на клетките в раковия тумор ще бъде такъв, че теглото или обемът на тумора ще се измерва в стотици грама .
1. Генетичен произход
Човешкото тяло, както тялото на всяко животно, съдържа в своя геном гени, които се използват от рака за неговото развитие. На пръв поглед това изглежда нелогично. Израстването от една клетка в човешко същество изисква използването на механизми, които са опасни или ненужни в зряла възраст. По-специално, за да предотвратят отхвърлянето на плода от майката, ембрионалните клетки се научават да я мамят имунна система, представяйки се за един от тях и по този начин предотвратявайки имунната система на майката да унищожи ембриона. Има много патологии, свързани с това. Това е еволюционна печалба, но същите тези гени, когато се активират в зряла възраст, могат да помогнат на ракова клетка да заблуди имунната система и да предотврати унищожаването на раковите клетки.
2. Свързани с възрастта причини за рак
Всъщност в тялото на всеки здрав възрастен има милиони ракови клетки, които са в баланс с тялото, постоянно се откриват и унищожават от клетките на имунната система. Въпреки това, с възрастта, броят на различни грешки в изпълнението на генетичната програма започва да нараства и в един момент количеството стрес надхвърля възможностите на системите за контрол на щетите. В този момент се освобождават ракови клетки. Опасността се крие във факта, че по всички признаци това са клетки от един и същи организъм. Първоначално те имат почти същия генетичен код като всички други човешки клетки, а това не позволява защитни системиги идентифицирайте бързо.
3. Мутация на раковите клетки
Раковите клетки започват да мутират бързо и новите копия на този геном се борят срещу защитните системи на тялото. Възникват нови форми на тези клетки, които са абсолютно различни нито от оригиналните клетки, нито от клетките на всеки друг пациент. Изследванията показват, че в раковия тумор на един и същ пациент има не само един вид рак, а много видове. Всъщност не говорим за борба с една болест, а за борба с различни, доста различни форми на болестта. В този смисъл няма една болест - рак. Съществува голяма сумаразлични форми на рак и дори в случая на всеки пациент, много различни формирак. Точно поради тази причина ефективно средство за защитаНяма друг контрол върху раковия тумор освен операция и много агресивни форми на химиотерапия или лъчетерапия.
4. Липса на противоракови терапии
Друг усложняващ фактор е, че имунитетът е основната защита на човека срещу рака. Имунните клетки и туморните клетки се делят бързо и повечето терапии, насочени към унищожаване на бързо делящи се клетки, също водят до разрушаване или потискане на имунната функция. По този начин много терапии водят до тежки токсикологични увреждания на тялото и в същото време потискат имунната система. Говорим за това, че за много пари в много скъпи болници животът на пациента се увеличава с по-малко от година.
5. Възможности на таргетните лекарства
Това повдига въпроса: къде можем да намерим надежда, че ракът някога ще бъде излекуван? Не може да се очаква бърз напредък, но последните изследвания дават известна надежда. Трябва да намерим начини да правим разлика между раковите клетки и клетките здрави хораи измислете целеви, специфични терапии, които позволяват на имунната система или да разпознае, или специално да унищожи тези клетки, които са много различни от тези на здравите тъкани.
По този път за последните годиниима значителен напредък. По-специално, за някои видове рак е възможно да се разработят таргетни лекарства, които могат да действат срещу много специфични гени, които се активират само в раковите клетки. Така през последните години се наблюдава значителен напредък в детската онкология, където значително се увеличава процентът на оцелелите пациенти. Има също така голям отговор („отговор на пациента“) при някои форми на рак, като рак на гърдата. Бяха разработени специфични маркери, които направиха възможно идентифицирането на популацията от пациенти, за които определени специфични средстваби било полезно и ще получи много голям процент от излекуванията в определени категории, дори и за малки групи пациенти.
Този подход има определени предимства, но и недостатъци. За да използвате хапче или терапия, първо ще трябва да генотипирате хората и след това да определите, че например само 2% от 100% от хората ще отговорят на тази терапия. Това го прави изключително трудно клинични изследванияв онкологията. Ако само процент или няколко процента от цялата популация пациенти реагира на дадено лекарство, тогава причината за фармацевтичните компании да разработват тези лекарства до голяма степен изчезва. В крайна сметка, ако броят на пациентите се измерва в десетки или стотици хиляди, такова лекарство ще получи статут на „лекарство сирак“, работещо само за много тясна група пациенти, което е малко вероятно да успее да създаде ефективни търсене, за да се плати за изследването.
В момента биотехнологиите най-вероятно ще се насочат към търсене на универсални механизми, които ефективно да потискат ракови тумориизползвайки определени уникални механизми. Точно както ембрионът мами имунната система на майката, за да остане жив, раковите клетки използват този механизъм, за да контролират имунната система. Прекъсването на този механизъм няма да навреди на здравите клетки, но най-вероятно ще помогне на имунната система или някаква имунна терапия да се справи с рака. През 2013 г., във втората фаза, лекарството от GSK за първи път показа успех, успяха да получат имуностимулиращи лекарства, които увеличиха прогнозата за преживяемост на пациентите в комбинация с различни форми на терапия или самостоятелно.
6. Гликолизата като източник на енергия
Както знаете, раковите клетки използват напълно различен начин на дишане. Когато имунната система се опитва да убие определена клетка на тялото, клетъчната смърт настъпва чрез разрушаването на митохондриите - това е специален органел, частта от клетката, която е отговорна за производството на енергия. Тези ракови клетки, които са успели да изключат или да се отърват от митохондриите, очевидно не могат да бъдат убити по този начин, така че в рамките на няколко седмици или месеци след началото на рака при хората, почти всички ракови клетки дишат без митохондрии, използвайки напълно различни механизъм за получаване на енергия, който се нарича "гликолиза". Гликолизата е неефективна, така че здравите клетки не я използват. Лекарствата, които изключват гликолизата, могат да гладуват раковите клетки и да ги убиват самостоятелно или в комбинация с други лекарства. На този път е към напоследъкв предклинични изпитвания и ранни фази клинични изпитванияе постигнат напредък с лекарствата, които контролират различни формираков метаболизъм.
Все още няма доказателства, освен тестове върху животни, че този подход или подходът, свързан с имунната терапия, ще ни позволи някой ден да говорим за възможността за излекуване на пациенти с рак. Въпреки това, фактът, че от опитите през последните десетилетия да се разработи таргетно лекарство за тясна група хора срещу определени маркери, изследователите отново започват да се движат в посока на търсене на универсални противоракови лекарства с широко действие, ни позволява да се надяваме, че рано или късно това заболяване ще бъде овладяно.
ИзтриванеНякои гени могат да доведат до дисрегулация на клетъчния растеж, така че ако са в хомозиготно състояние, това може да доведе до развитие на рак. Генът bcr, заедно с неговия партньор за транслокация, образува сложен протеин, който причинява постоянна експресия на ензима тирозин киназа, стимулатор на клетъчното делене.
За деактивации тумор супресорен геннеобходимо е увреждане и в двата алела на гена, следователно такъв рецесивен механизъм е типичен за наследствените форми на рак, когато вроденото увреждане или делеция в един от алелите се допълва по време на живота от увреждане на сдвоения алел, което води до развитие на тумор. Таблицата показва характеристикигени, които потискат развитието на тумора, което ги отличава от онкогените.
Сред най-изследваните заболяванияТози тип включва синдром на Li-Fraumeni и тумор на Wilms. Надсън предполага, че ретинобластомът се развива на два етапа, като загубата на наследствения алел настъпва след загубата на допълнителния алел. Очевидно загубата на втория алел възниква по време на процеса на рекомбинация или митотична хромозомна неразделяне.
При пациенти ретинобластомРискът от развитие на остеосарком се увеличава 300 пъти. Все още не е ясно защо тези тумори са толкова строго ограничени до тези две места (кости и око). Rb генът се намира на хромозома 13ql4.
Отличителни черти на онкогени и туморни супресорни гени
Туморният ген Wilma се намира в 11p13 хромозомаи както при ретинобластома, липсата на този ген периодично се съобщава при пациенти с ненаследствени ракови заболявания като остеосаркома. Наследствените форми на тумор на Wilma са доста редки и 50% от хората с увреждане на този ген не развиват тумори. Въпреки това, при някои пациенти с ненаследствени форми се регистрира делеция на веригата 11p13, а изследванията на полиморфизма на хромозомния набор показват загуба на тази хромозомна област при 50% от пациентите.
развитие Синдром на Li-Fraumeniпричинени от вродена мутация на гена p53. В семейства с тази мутация съществува риск от сарком в детството, ранно развитие на рак на гърдата в женската половина и повишен риск от рак на мозъка, рак на надбъбречните жлези и левкемия при всички членове на семейството. Протеинът p53 е ядрен фосфопротеин, който регулира клетъчен цикъл. Неговите спорадични мутации често се наблюдават при различни видове рак.
BRCA1 гениИ BRCA2са туморни супресорни гени за рак на гърдата. Вродените мутации се предават съответно от майчина и бащина хромозома 17 и 13. Последващата загуба на здравия алел води до инактивиране на гена. И двата гена кодират протеини, отговорни за възстановяването на ДНК и поддържането на целостта на клетъчния геном.
Загубата на тяхната активност води до натрупване на генетични грешкии, като следствие, до развитието на рак. Мъжете с мутации в тези гени имат повишен рискполучите рак на простатата.
