Satura rādītājs
1. Neoangioģenēzes regulēšana
2. Audzēja angioģenēze
Vaskuloendotēlija augšanas faktors
. Vaskuloendotēlija augšanas faktors C
. Vaskuloendotēlija augšanas faktors D
. VEGF receptori
. Fibroblastu augšanas faktors
. Epidermas augšanas faktors
. Transformējošais augšanas faktors α
. Transformējošais augšanas faktors β
. Trombocītu izcelsmes augšanas faktors
. Placentas augšanas faktors
. Hepatocītu augšanas faktors
. Angiogenīns
. Angiopoetīni-1 un -2
. Epitēlija izcelsmes pigmenta faktors
. Slāpekļa oksīds
. Matricas metaloproteināzes
. Endostatīns
. Cilmes šūnu faktors
. Leikēmijas šūnu inhibējošais faktors
. No smadzenēm iegūts neirotropiskais faktors
Sadaļas saīsinājumi
EGF - epidermas augšanas faktors
FGF - fibroblastu augšanas faktors
HGF - hepatocītu augšanas faktors
IGF - insulīnam līdzīgi augšanas faktori
MMPS - matricas metaloproteināzes
PDGF - trombocītu izcelsmes augšanas faktors
PLGF - placentas augšanas faktors
TGF - transformējošie augšanas faktori
TIMP inhibitori
MMP SCF – cilmes šūnu faktors
VEGF - vaskuloendoteliālais augšanas faktors
Augšanas faktori ir polipeptīdi ar molekulmasu 5-50 kDa, kas apvienoti trofisko regulējošo vielu grupā. Tāpat kā hormoniem, arī šiem faktoriem ir plašs bioloģiskās iedarbības spektrs uz daudzām šūnām – tie stimulē vai kavē mitoģenēzi, ķīmijaksi un diferenciāciju. Atšķirībā no hormoniem augšanas faktorus parasti ražo nespecializētas šūnas, kas atrodamas visos audos, un tiem ir endokrīna, parakrīna un autokrīna iedarbība. Endokrīnie faktori tiek ražoti un caur asinsriti tiek transportēti uz attālām mērķa šūnām. Sasniedzot savu "mērķi", viņi mijiedarbojas ar specializētiem mērķa šūnu augstas afinitātes receptoriem. Parakrīni faktori atšķiras ar to, ka tie izplatās difūzijas ceļā. Mērķa šūnu receptori parasti atrodas blakus ražotājšūnām. Autokrīni faktori ietekmē šūnas, kas ir šo faktoru tiešais avots. Lielākā daļa polipeptīdu augšanas faktoru darbojas parakrīnā vai autokrīnā veidā. Tomēr noteiktiem faktoriem, piemēram, insulīnam līdzīgajam augšanas faktoram (IGF), var būt endokrīna ietekme.
Neoangioģenēzes regulēšana
Normāla audu darbība ir atkarīga no regulāras skābekļa piegādes pa asinsvadiem. Pēdējo desmit gadu laikā liela daļa pētījumu ir vērsta uz to, kā veidojas asinsvadi. Vaskuloģenēze embrijos ir process, kurā no endotēlija šūnu prekursoriem de novo veidojas asinsvadi. Angioģenēze ir jaunu asinsvadu veidošanās process no jau esošas asinsvadu sistēmas. Viņš spēlē svarīga loma attīstībā, normālu audu augšanu, brūču dzīšanu, reproduktīvo ciklu sievietēm (placentas attīstība un dzeltenais ķermenis, ovulācija) un arī spēlē lielu lomu dažādas slimības. Īpaša interese ir vērsta uz audzēja augšanu. Tā ir jauna asins piegādes veidošanās, kas ļauj audzējam augt. Šis process, kas aprakstīts kā audzēja angiogēze, ir arī neatņemama audzēja šūnu izplatīšanās un metastāžu augšanas sastāvdaļa. Neoangioģenēzes process ir nepieciešams audu ilgstošai adaptācijai bojājuma apstākļos. Šajā gadījumā notiek daļēja augšanas faktoru izdalīšanās asinīs, kam ir diagnostiska nozīme.
Izšķir šādus neoangioģenēzes posmus:
1. palielināta endotēlija caurlaidība un bazālās membrānas iznīcināšana;
2. endotēlija šūnu migrācija;
3. endotēlija šūnu proliferācija;
4. Endotēlija šūnu “nobriešana” un asinsvadu remodelācija.
Galvenais neoangioģenēzes procesu regulēšanas mehānisms ir angiogēno faktoru izdalīšanās, kuru avoti var būt endotēlija un tuklo šūnas, makrofāgi uc Angiogēno faktoru ietekmē endotēlija šūnas tiek aktivizētas (galvenokārt postkapilārajās venulās) un migrē ārpus bazālā membrāna ar galveno trauku zaru veidošanos. Tiek pieņemts, ka endotēlija šūnu migrācijas mehānismā liela nozīme spēlē endotēlija adhēzijas molekulu, piemēram, E-selektīna, ekspresijas aktivizēšanu. Stabilā stāvoklī endotēlija šūnas nevairojas un tikai reizēm (reizi 7-10 gados) dalās. Angiogēno augšanas faktoru un citokīnu ietekmē tiek aktivizēta endotēlija šūnu proliferācija, kas beidzas ar asinsvadu remodelāciju, pēc kuras jaunizveidotais trauks iegūst stabilu stāvokli.
Jaunu asinsvadu augšanu nosaka līdzsvars starp tā stimulatoriem un inhibitoriem. Ja stimulantu attiecība pret asinsvadu veidošanās inhibitoriem ir zema, neoangioģenēze tiek bloķēta vai ir zema intensitāte; gluži pretēji, pie augstām attiecībām aktīvi tiek aktivizēta neoangioģenēze.
Neoangioģenēzes stimulatori: vaskuloendotēlija augšanas faktors (VEGF), fibroblastu augšanas faktors (FGF), angiogenīns, epidermas augšanas faktors (EGF), trombocītu izcelsmes augšanas faktors (PDGF), transformējošie augšanas faktori α (TGF-α) un β (TGF-). β), insulīnam līdzīgais augšanas faktors 1 (IGF-1), NO, interleikīns-8 un nespecifiski faktori, piemēram, matricas metaloproteināzes (MMP).
Neoangioģenēzes inhibitori: endostatīns, šķīstošie VEGF receptori (sVEGFR), trombospondīns, angiostatīns (plazminogēna fragments), vasostatīns, restīns, MMP inhibitori (TIMP-1, TIMP-2).
Audzēja angioģenēze
Atšķirībā no normālas, normālas asinsvadu sistēmas, kas ātri nobriest un stabilizējas, audzēja asinsvadiem ir strukturālas un funkcionālas novirzes. Tie nesatur pericītus - šūnas, kas funkcionāli saistītas ar asinsvadu endotēliju un ir ārkārtīgi svarīgas asinsvadu struktūru stabilizēšanai un nobriešanai. Turklāt asinsvadu1. 2. 3. 4. Šim audzēju tīklam ir haotiska organizācija, ar līkumainību un paaugstinātu asinsvadu caurlaidību, un tā izdzīvošana un proliferācija ir atkarīga no augšanas faktoriem. Šīs asinsvadu anomālijas, kas lielā mērā ir saistītas ar pārmērīgu augšanas faktoru veidošanos, rada labvēlīgus apstākļus audzēja augšanai.
Vēža šūnām raksturīgs neoangioģenēzes stimulatoru līmeņa paaugstināšanās. Ja nav asins piegādes, audzēji iegūst skābekli un barības vielas difūzijas ceļā un parasti neaug vairāk par 1-2 mm diametrā. Angioģenēzes sākums izraisa jaunas asins piegādes veidošanos un veicina audzēja strauju augšanu un metastāzes, kas tādējādi ir kļuvušas aktīvas. Lai gan audzēja angioģenēzē ir iesaistīti daudzi augšanas faktori, ir konstatēts, ka VEGF ir visspēcīgākais un dominējošais no tiem. Asins piegādes traucējumi audzējam var nomākt tā turpmāko augšanu. Tiek pieņemts, ka audzēja augšanas bloķēšana ir iespējama, nomācot angioģenēzes augšanas faktoru veidošanos un aktivitāti vai tieši ietekmējot jaunizveidotos, nenobriedušos asinsvadus. Šī audzēja ietekmēšanas metode neizraisa izskaušanu, bet tikai ierobežo tā augšanu, pārvēršot slimību par gausu hronisku procesu. Anti-VEGF terapija nomāc jaunu audzēja asinsvadu augšanu un izraisa jaunizveidoto asinsvadu gultņu apvērsumu.
Vaskuloendotēlija augšanas faktors (VEGF, VEGF A)
VEGF ir heterodimērs glikoproteīna augšanas faktors, ko ražo dažādi šūnu veidi. Ir identificēti vismaz 5 VEGF-A varianti: VEGF 121, VEGF 165, VEGF 183, VEGF 189, VEGF 206. Citi VEGF varianti ir apzīmēti ar VEGF-B, -C, -D. VEGF 165 ir dominējošā forma lielākajā daļā audu. Kapoši sarkoma ekspresē VEGF 121 un VEGF 165. VEGF 121 un VEGF 165 ir šķīstošas formas, savukārt VEGF 189 un VEGF 206 ir saistīti ar heparīnu saturošiem membrānas proteoglikāniem. Atšķirībā no citiem endotēlija šūnu mitogēniem, piemēram, bFGF (galvenā forma) un PDGF, VEGF tiek sintezēts kā 226 aminoskābju prekursors.
VEGF ir potenciāls asinsvadu epitēlija šūnu mitogēns. Tam ir spēcīga ietekme uz asinsvadu caurlaidību, tas ir spēcīgs angiogēns proteīns dažādās eksperimentālās sistēmās un piedalās neovaskularizācijas procesos patoloģiskās situācijās. Starp VEGF un bFGF ir sinerģiska ietekme uz angiogēzes indukciju. VEGF spēja ietekmēt asinsvadu caurlaidību nozīmē, ka šis augšanas faktors var tikt iesaistīts asins-smadzeņu barjeras funkciju mainīšanā subnormālos un patoloģiskos apstākļos. VEGF-A arī izraisa vazodilatāciju caur NO sintetāzes ceļu endotēlija šūnās un var aktivizēt monocītu migrāciju.
VEGF-A var noteikt pacientu plazmā un serumā, bet tā līmenis serumā ir ievērojami augstāks. Īpaši augstu līmeni var konstatēt cistu saturā, kas veidojas pacientiem ar smadzeņu audzējiem vai ascīta šķidrumā. Trombocīti pēc agregācijas atbrīvo VEGFA un var būt vēl viens galvenais audzēja šūnu avots. Dažādi pētījumi parādīja, ka asociācija augsts līmenis Seruma VEGF-A ar sliktu prognozi pacientiem ar ļaundabīgiem audzējiem var korelēt ar paaugstinātu trombocītu skaitu. Audzēji var izdalīt citokīnus un augšanas faktorus, kas stimulē megakariocītu veidošanos kaulu smadzenēs un palielina trombocītu skaitu. Tas savukārt var izraisīt vēl vienu, netiešu VEGF-A piegādes palielināšanos audzējā. Turklāt VEGF-A ir iesaistīts daudzos citos patoloģiskos procesos, kas saistīti ar palielinātu angiogenēzi vai palielinātu asinsvadu caurlaidību. Piemēri, kuros VEGF-A spēlē nozīmīgu lomu, ir psoriāze un reimatoīdais artrīts, kā arī olnīcu hiperstimulācijas sindroms. Diabētiskā retinopātija ir saistīta arī ar augstu intraokulāro VEGF-A līmeni, un VEGFA funkcijas kavēšana var izraisīt neauglību dzeltenā ķermeņa funkcijas bloķēšanas dēļ. VEGF-A nozīme audzēja augšanā ir skaidri pierādīta, izmantojot VEGF receptorus, lai bloķētu proliferāciju in vivo, kā arī bloķējot antivielas pret VEGF vai kādu no VEGF receptoriem. Tā rezultātā iejaukšanās VEGF-A funkcijā ir kļuvusi par galveno interešu jomu tādu zāļu izstrādē, kuru mērķis ir bloķēt angiogenēzi un metastāzes. Šobrīd šādu antagonistu izstrādē ir iesaistīti vairāk nekā 110 farmācijas uzņēmumi visā pasaulē. Viņu pieejas ietver VEGF-A vai tā receptoru antagonistus, selektīvus tirozīna kināzes inhibitorus. VEGF signālu noteikšanai var būt ļoti svarīga terapeitiskā ietekme uz daudzām slimībām, un tā var kalpot par pamatu turpmāku (anti) angiogēnu terapiju izstrādei.
Vaskuloendotēlija augšanas faktors C (VEGF-C)
VEGF-C pieder pie VEGF saimes. Ir pierādīts, ka tam piemīt angiogēnas un limfangiogēnas īpašības. VEGF ģimene un to receptori ir iesaistīti asinsvadu endotēlija attīstībā un augšanā. Divas šīs ģimenes olbaltumvielas, VEGF-C un -D, caur VEGFR3 receptoru iedarbojas uz limfātisko asinsvadu endotēlija šūnām, darbojoties kā mitogēni.
VEGF-C ekspresija ir saistīta ar onkohematoloģiskām slimībām. VEGF-C ekspresija kopā ar receptoriem veicina audzēja šūnu izdzīvošanu un proliferāciju. Paaugstināta VEGF-C ekspresija ir norādīta ļaundabīgi audzēji Kuņģa-zarnu trakts, kur tas korelē ar invāziju, limfmezglu metastāzēm un samazinātu dzīvildzi.
Vaskuloendotēlija augšanas faktors D (VEGF-D)
VEGF-D (pazīstams arī kā c-fos-inducējams faktors vai FIGF) ir ļoti līdzīgs VEGF-C. Tam ir strukturāla homoloģija un receptoru specifiskums, kas ir līdzīgs VEGF-C, tāpēc tiek uzskatīts, ka VEGF-D un VEGF-C var klasificēt VEGF apakšgrupā. VEGF-D sākotnēji tiek sintezēts kā prekursoru proteīns, kas papildus centrālajam VEGF receptoru saistošajam homoloģijas domēnam (VHD) satur unikālus N- un C-gala propeptīdus. N- un C-gala propeptīdi nav atrasti citos VEGF saimes locekļos. Šie propeptīdi tiek proteolītiski šķelti biosintēzes laikā, kā rezultātā veidojas nobriedusi, izdalīta forma, kas sastāv no monovalentiem VHD dimēriem.
Tāpat kā VEGF-C, arī VEGF-D uz šūnu virsmas saistās ar tirozīna kināzes VEGF receptoru 2 (VEGF R2/Flk-1/KDR) un VEGFR3. Šie receptori ir lokalizēti uz asinsvadu un limfātiskās endotēlija šūnām un ir atbildīgi par angiogenēzi un limfoģenēzi. Nobriedušā VEGFD forma saistās ar šiem receptoriem ar lielāku afinitāti nekā sākotnējā VEGF-D pro forma. Ir pierādīta VEGF-D gēna ekspresija jaunattīstības embrijos, īpaši plaušu mezenhīmā. VEGF-D ir lokalizēts arī audzēja šūnās. Pieaugušo audos VEGF-D mRNS tiek ekspresēts sirdī, plaušās, skeleta muskuļos un tievajās zarnās.
VEGF receptori (sVEGFR-1, sVEGFR-2)
Daudzi citokīnu receptori pastāv šķīstošā formā pēc proteolītiskās šķelšanās un atdalīšanas no šūnas virsmas. Šie šķīstošie receptori spēj saistīt un neitralizēt apritē esošos citokīnus. Ir trīs VEGF-A receptori: VEGFR-1 (Flt-1), -2 (KDR) un -3 (Flt-4). Visi no tiem satur septiņus Ig līdzīgus atkārtojumus ekstracelulārajos domēnos. VEGFR1-R3 galvenokārt izpaužas asinsvadu oderējuma proliferējošajā endotēlijā un/vai iekļūst cietie audzēji. Tomēr VEGFR2 ir plašāk pārstāvēts nekā VEGFR1 un tiek ekspresēts visās asinsvadu izcelsmes endotēlija šūnās. VEGFR2 atrodas arī endotēlija un perivaskulāro kapilāru šūnās lamina sēklu kanāliņos, Leidiga šūnās un Sertoli šūnās. VEGFR2 saistās ar VEGF-A, -C un -D. Atšķirībā no VEGFR1, kas ar augstu afinitāti saista gan PlGF, gan VEGF, VEGFR2 saistās tikai ar VEGF, nevis ar augstu afinitāti PlGF.
Šiem receptoriem ir svarīga loma angiogenēzē. sVEGFR-1 ir šī procesa inhibitors. Saistoties ar VEGF, tas novērš VEGF mijiedarbību ar mērķa šūnām. VEGFR2 funkcionāla inaktivācija ar antivielām var traucēt angiogēzes procesu un novērst audzēja šūnu invāziju. Asinsvadu endotēlija šūnās HIV-1 Tat proteīna izraisīto angiogēzi mediē VEGFR2. Tat īpaši saistās un aktivizē VEGFR2. Tat izraisīto angiogēzi inhibē līdzekļi, kas var bloķēt VEGFR2.
Fibroblastu augšanas faktors (FGF)
FGF ģimene pašlaik ietver 19 dažādus proteīnus. Sākotnēji tika raksturotas divas formas: skāba (aFGF) un bāziska (bFGF).
a un bFGF ir dažādu gēnu produkti, un tiem ir līdz 53% homoloģija. AFGF molekulu attēlo vienkārša polipeptīdu ķēde ar m.m. 16,8 kDa. Mm. dažādas bFGF formas svārstās no 16,8 līdz 25 kDa. Funkcionālās atšķirības starp bFGF formām netika konstatētas.
FGF bioloģiskās aktivitātes ir dažādas. Tie ir mitogēni dažādām neiroektodermālās un mezenhimālās izcelsmes šūnām, potenciālie mitogēni un angioģenēzes stimulatori, atbalsta un stimulē dažādu neironu tipu šūnu diferenciāciju in vivo un in vitro. Papildus a un bFGF saime ietver onkoproteīnus int-2 (FGF-3) un hst (FGF-4), FGF-5, keratinocītu augšanas faktoru un asinsvadu endotēlija augšanas faktoru. FGF-3 un -4 ir cieši saistīti ar bFGF, kas pats par sevi, visticamāk, ir potenciāls onkogēns. Klīniskie dati apstiprina bFGF lomu audzēja neoangioģenēzē. Tādējādi šī faktora līmeņa paaugstināšanās korelē ar procesa agresivitātes pakāpi daudzos cietos audzējos, leikēmijā, limfomās bērniem un pieaugušajiem un var kalpot kā agresivitātes prognostiskais faktors. audzēja process. bFGF ir nepieciešams asinsvadu sistēmas attīstībai un uzturēšanai embrioģenēzes laikā, tas ir arī galvenais angiogēnais faktors agrīnai atveseļošanai un sirds un asinsvadu slimībām.
epidermas augšanas faktors (EGF)
EGF ir lodveida proteīns ar m.m. 6,4 kDa, kas sastāv no 53 aminoskābju atlikumiem, kas darbojas kā spēcīgs mitogēns uz dažādām endodermālās, ektodermālās un mezodermālās izcelsmes šūnām. EGF ir atrodams asinīs, cerebrospinālajā šķidrumā, pienā, siekalās, kuņģa un aizkuņģa dziedzera sulā. Arī augšanas faktors urīnā, kas pazīstams kā urogastrons, ir identisks EGF. Galvenā EGF sintēzes vieta ir siekalu dziedzeri. EGF kontrolē un stimulē epidermas un epitēlija šūnu, tostarp fibroblastu, nieru epitēlija, glia šūnu, olnīcu granulozes šūnu un vairogdziedzera šūnu, proliferāciju in vitro. EGF arī stimulē embriju šūnu proliferāciju un palielina kalcija izdalīšanos no kaulu audi. Tas veicina kaulu rezorbciju un ir spēcīgs ķīmiskais atraktants fibroblastiem un epitēlija šūnām. EGF viens pats un kombinācijā ar citiem citokīniem ir vissvarīgākais faktors, kas veicina brūču dzīšanas un angioģenēzes procesus. Tas darbojas arī kā kuņģa skābes sekrēcijas inhibitors. Dažos bioloģiskie šķidrumi, piemēram, siekalas, urīns, kuņģa sula, sēklu šķidrums un piens, ir augsts EGF līmenis.
EGF ir svarīga loma kanceroģenēzē. Noteiktos apstākļos tas var izraisīt šūnu ļaundabīgu audzēju. EGF inducē proto-onkogēnus c-fos un c-myc. Imūnreaktīvā EGF bioloģiskā iedarbība ir līdzīga TGF-α iedarbībai. Ir svarīgi atzīmēt, ka abi faktori saistās ar tiem pašiem receptoriem. Tomēr EGF efektivitāte ir par 50% augstāka nekā TGF-α.
Transformējošais augšanas faktors α (TGF-α)
Galvenais TGF-α avots ir karcinomas. Makrofāgi un keratinocīti (iespējams, citi) epitēlija šūnas) arī izdala TGF-α. TGF-α stimulē fibroblastus un endotēlija attīstību. Tas ir angiogēns faktors. Tāpat kā EGF, arī TGF-α ir iesaistīts šūnu proliferācijas regulēšanā, kā arī audzēja šūnu augšanas regulēšanā.
Transformējošais augšanas faktors β (TGF-β)
TGF-β saime ietver homologu heterodimēru proteīnu grupu TGFβ-1, -2, -3 un -4. Galvenā izoforma, ko izdala šūnas imūnsistēma, ir TGF-β1. Visi TGF-β sastāv no 112 aminoskābju atlikumiem. TGF-β2 struktūrai ir 50% homoloģija ar TGF-β1 pirmajās 20 aminoskābju atlikumos un 85% fragmentam 21-36. Funkcionālās aktivitātes atšķirības starp TGF-β1 un -β2 netika konstatētas. TGF-β ražo daudzu veidu šūnas un audi: aktivēti T-limfocīti un makrofāgi, trombocīti, nieres, placenta.
Faktors tiek ražots neaktīvā formā, kas kopā ar galveno dimēru satur prekursoru molekulas papildu ķēžu fragmentus. Aktivizācija notiek šo fragmentu šķelšanās veidā ar proteināžu palīdzību (plazmīns, katepsīns utt.). TGF-β ir vērsta arī uz dažādām šūnām, jo tā augstas afinitātes receptoru ekspresija ir plaši izplatīta. Kad TGFβ iedarbojas uz imūnsistēmu, dominē inhibējošā iedarbība. Faktors nomāc hematopoēzi, iekaisuma citokīnu sintēzi, limfocītu reakciju uz IL-2, -4 un -7, kā arī citotoksisku NK un T šūnu veidošanos. Tajā pašā laikā tas uzlabo starpšūnu matricas proteīnu sintēzi, veicina brūču dzīšanu un ir anaboliska iedarbība.
Saistībā ar polimorfonukleārajiem leikocītiem TGF-β darbojas kā iekaisuma citokīnu antagonists. TGF-β gēna izslēgšana izraisa letālas ģeneralizētas iekaisuma patoloģijas attīstību, kuras pamatā ir autoimūns process. Tādējādi tas ir imūnās atbildes un, galvenokārt, iekaisuma reakcijas atgriezeniskās saites regulēšanas elements. Tajā pašā laikā TGF-β ir svarīgs arī humorālās reakcijas attīstībai: tas pārslēdz imūnglobulīnu biosintēzi uz IgA izotipu. Stimulē angioģenēzi. TGF-β līmenis plazmā pozitīvi korelē ar audzēja vaskularizāciju.
Trombocītu atvasināts augšanas faktors (PDGF)
PDGF ir viens no potenciālajiem mitogēnajiem polipeptīdiem, kas atrodami cilvēka asinīs. Sastāv no divām ķēdēm: A un B, kas saistītas ar AA-, BB- un AB izoformām. Šīs trīs izoformas atšķiras gan pēc funkcionālajām īpašībām, gan pēc sekrēcijas veida. Kamēr AA un AB formas tiek ātri izdalītas no ražotāja šūnas, BB forma joprojām ir galvenokārt saistīta ar ražojošo šūnu. Tikai PDGF dimēra formas var saistīties ar receptoriem. Ir identificēti divi dažādi receptoru veidi. α receptors saistās ar A vai B polipeptīdu, bet β receptors saistās tikai ar B polipeptīdu. Viss bioloģisko efektu spektrs ir saistīts ar šīm trim PDGF molekulām un diviem receptoriem, to diferenciālo ekspresiju un sarežģītiem intracelulāriem mehānismiem, kas regulē to darbību. PDGF avots serumā ir trombocītu α-granulas, lai gan makrofāgi un endotēlija šūnas var arī ražot šo faktoru. Atsevišķos posmos jaundzimušā aortas placentas šūnas un gludās muskulatūras šūnas kalpo arī kā PDGF avots.
AA izoformu galvenokārt izdala fibroblasti, asinsvadu gludās muskulatūras šūnas, osteoblasti, astrocīti, COLO (resnās zarnas karcinomas) un WLM (Vilma audzēja) šūnas. BB sintēze ir saistīta ar makrofāgiem, Langerhans saliņu šūnām, neangiogēno epitēliju un SW (vairogdziedzera karcinomas) šūnu līniju. Šūnas, kas ražo abas ķēdes (A un B), ietver neironus, nieru mezangiālās šūnas, gliomas un mezoteliomas šūnu līnijas un trombocītus. Sākotnējie dati liecināja, ka cilvēka trombocīti satur aptuveni 70% PDGF-AB un 30% -BB. Tomēr jaunākie pētījumi liecina, ka var būt līdz 70% PDGF-AA, un agrākie atklājumi ir artefakts. Izdalītā(-o) PDGF dimēra(-u) veids ir atkarīgs no saražotās mRNS, un to var ietekmēt arī translācijas efektivitāte, sekrēcija un intracelulārā degradācija.
B ķēdes un c-sis proto-onkogēna strukturālā identitāte liecina, ka PDGF var būt nozīme vīrusu izraisītā inficēto šūnu ļaundabīgā transformācijā. PDGF ir iesaistīts akūtu iekaisumu, brūču dzīšanas un rētu veidošanās regulēšanā. No alveolārajiem makrofāgiem atbrīvotais PDGF ir iesaistīts plaušu fibrozes attīstībā. Ir arī konstatēts, ka PDGF ir saistīts ar aterosklerozes, glomerulonefrīta, mielofibrozes un keloīdu veidošanos. Tāpat kā EGF, PDGF inducē proto-onkogēnu, piemēram, fos, myc un jun. PDGF ir arī visuresošs CNS neironos, kur tiek uzskatīts, ka tam ir svarīga loma šūnu izdzīvošanā un reģenerācijā, mediējot glia šūnu proliferāciju un diferenciāciju.
Placentas augšanas faktors (PlGF)
PlGF - glikoproteīns ar m.m. 46-50 kDa, kas pieder VEGF saimei (42% homoloģija ar VEGF). PlGF ir arī homologs, kaut arī tālāk, ar PDGF augšanas faktoru saimi. Ir divas PlGF izoformas: -1 un -2, kas atšķiras ar heparīnu saistošā domēna klātbūtni PlGF-2. PlGF mediē ekstravillozā trofoblasta proliferāciju. Kā norāda nosaukums, PlGF pirmo reizi tika identificēts normālos apstākļos cilvēka placentā. Tas izpaužas citos audos, piemēram, kapilāros un nabas vēnu endotēlijā, kaulu smadzenēs, dzemdē, NK šūnās un keratinocītos. PlGF palielinās arī dažādos patoloģiskos apstākļos, ieskaitot brūču dzīšanu un audzēju veidošanos. Salīdzinot ar VEGF, PlGF loma neovaskularizācijā ir mazāk skaidra. Tas var palielināt endotēlija šūnu dzīves ilgumu, augšanu un migrāciju in vitro un veicināt asinsvadu veidošanos dažos in vivo modeļos. PlGF aktivitāte var rasties, tieši mijiedarbojoties faktoram ar VEGFR1. Ir ierosināts, ka VEGFR1 darbojas kā VEGF rezervuārs un ka PlGF saistās ar receptoru, izspiežot VEGF, atbrīvojot to, lai aktivizētu VEGFR2. PlGF var sinerģiski uzlabot VEGF izraisīto angiogenēzi un asinsvadu caurlaidību. PlGF koncentrācija palielinās 4 reizes no fizioloģiskās grūtniecības pirmā trimestra beigām līdz otrā trimestra beigām.
Hepatocītu augšanas faktors (HGF)
HGF, ko sauc arī par izkliedes faktoru (SF), sastāv no divām apakšvienībām, kas savienotas ar disulfīda saiti: α (69 kDa) un β (34 kDa). HGF ir daudzfunkcionāls citokīns, kas darbojas kā mitogēns, kas saistīts ar tā funkciju organoģenēzē un audu atjaunošanā. Tam ir spēja stimulēt asinsvadu veidošanos un šūnu proliferāciju, kas liecina par tā iesaistīšanos ļaundabīgā augšanā un metastāzēs plaušu, krūts, aizkuņģa dziedzera, adenokarcinomas, multiplās mielomas un hepatocelulārās karcinomas gadījumā. Krūts vēža audzēja šūnās HGF spēcīgi inducē bcl-x ekspresiju un tādējādi inhibē apoptozi. HGF nepārtraukti ražo kaulu smadzeņu stromas šūnas un stimulē hematopoēzi.
Angiogenīns (ANG)
ANG ir vienas ķēdes neglikozilēts polipeptīds ar m.m. 14 kDa, kas pieder RISBASE ribonukleāžu saimei (ribonukleāzes ar īpašām bioloģiskām funkcijām). Šīs ģimenes molekulām piemīt ne tikai ribonukleāzes aktivitāte, bet arī īpaša bioloģiska iedarbība. ANG ir 35% secības identitāte ar aizkuņģa dziedzera ribonukleāzi. Ir pierādīts, ka aminoskābju līmenī cilvēka angiogenīns ir par 75% identisks peles ANG un “darbojas” peles sistēmās. ANG ekspresē endotēlija šūnas, gludās muskulatūras šūnas, fibroblasti, kolonnveida zarnu epitēlijs, limfocīti, primārās adenokarcinomas šūnas un dažas audzēja šūnu līnijas. Angiogenīna receptors nav zināms. Tiek uzskatīts, ka angiogenīna darbībai ir nepieciešams aktīns kā receptors vai saistoša molekula.
Funkcionāli ANG visbiežāk ir saistīta ar angioģenēzes procesu. Tiek uzskatīts, ka sākotnēji tas saistās ar aktīnu, kam seko aktīna-ANG kompleksa disociācija, kam seko audu plazminogēna aktivatora aktivizēšana. Rezultātā veidojas plazmīns, kas veicina bazālās membrānas komponentu, piemēram, laminīna un fibronektīna, noārdīšanos. Pamata membrānas iznīcināšana ir nepieciešams priekšnoteikums endotēlija šūnu migrācijai neovaskularizācijas laikā. Lai gan šķiet, ka ANG galvenokārt darbojas ekstravaskulāri vai perivaskulāri, cirkulējošais ANG ir konstatēts normālā serumā koncentrācijās aptuveni ng/ml. Patoloģiskos procesos pacientiem ar aizkuņģa dziedzera vēzi un artēriju oklūziju tika konstatēts paaugstināts ANG līmenis.
Angiopoetīni-1 un -2 (Ang)
Ang-1 un -2 ir glikoproteīni, kas pieder augšanas faktoru saimei, kas regulē asinsvadu audu attīstību. Ang-1 sastāv no 498 aminoskābju atlikumiem, Ang-2 - no 467. Ang-1 un -2 AK sekvences ir 60% identiskas. Abi Ang mijiedarbojas ar receptoru tirozīna kināzi-2 (Tie-2), kas galvenokārt atrodas uz endotēlija šūnām. Tomēr ir vismaz trīs alternatīvi Ang-1 savienošanas varianti, un divas alternatīvas formas nespēj aktivizēt Tie-2. Tādējādi tie darbojas kā Ang-1 galvenās aktīvās formas endogēnie slāpētāji. Turklāt Ang-1 un -2 darbojas kā konkurenti mijiedarbībai ar Tie-2 receptoru, tāpēc Ang-2 atkarībā no šūnas veida darbojas kā Tie-2 receptoru slāpētājs vai aktivators.
Ang-1 un -2 ir ļoti izteikti embrijā straujas asinsvadu audu attīstības laikā. Ang-1 gēna dzēšana izraisa nāvējošas sekas embrijā nopietnu sirds un asinsvadu attīstības defektu dēļ. Lai gan Ang-2 nav tik nozīmīgas lomas kā Ang-1 embrija asinsvadu sistēmas veidošanā, tās trūkuma gadījumā tiek traucēta arī vaskularizācija, kas izraisa priekšlaicīgu nāvi. Pieaugušā organismā Ang-1 galvenokārt sintezē endotēlija šūnas, megakariocīti un trombocīti, un Ang-2 izpaužas lokāli: olnīcās, dzemdē un placentā. Ang-1 regulē asinsvadu attīstību un pārveidošanu un palielina endotēlija šūnu izdzīvošanu. Endotēlija šūnu izdzīvošana Ang-1 mijiedarbības ar Tie-2 laikā ietver PI3K/AKT mehānismu, un šūnu migrācija tās pašas mijiedarbības laikā (ligands/receptors) notiek, piedaloties vairākām kināzēm (PI3K, PAK, FAK). Turpretim Ang-2, darbojoties atsevišķi, ierosina endotēlija šūnu nāvi un asinsvadu regresiju, lai gan sinerģiski ar VEGF var veicināt jaunu asinsvadu veidošanos. Ja Ang-1 darbojas sinerģiski ar VEGF, tā pārprodukcija palielina audu vaskularizāciju. Tādējādi Ang-1 un -2, kā likums, darbojas kā antagonisti, kas kopīgi regulē asinsvadu augšanu.
Angiopoetīnu darbība neaprobežojas tikai ar asinsrites asinsvadu endotēliju - tie var piedalīties limfoidās sistēmas asinsvadu veidošanā. Ang-1 ir arī citi bioloģiski efekti, piemēram, tas uzlabo neitrofilu un eozinofilu adhēziju un migrāciju, kā arī regulē asinsvadu sieniņu caurlaidību. Ang-1 var arī izraisīt augšanu un izdzīvošanu nervu šūnas, regulē dendritisko šūnu organizāciju. Paaugstināti līmeņi Ang-1 un -2 uzlabo angioģenēzi ļaundabīgi audzēji. Augsta cirkulējošā Ang-1 koncentrācija ir saistīta ar hipertensiju un vēža patoloģijām.
Pigmenta epitēlija izcelsmes faktors (PEDF)
PEDF (mw 50 kDa, pieder serpīnu saimei) vispirms tika identificēts kā faktors, ko izdala tīklenes epitēlija šūnas un kas veicina neironu izdzīvošanu in vitro un in vivo. No otras puses, ir pierādīts, ka PEDF spēj izraisīt kapilāru endotēlija šūnu apoptozi, tādējādi saglabājot tīklenes avaskulāro raksturu. Daudzās oftalmoloģiskajās slimībās, kurām raksturīga tīklenes inervācijas un mikrovaskulāras disregulācijas traucējumi, PEDF ir svarīgs acu slimību regulators. Turklāt ir pierādīts, ka PEDF ir daudzfunkcionāla pretvēža aktivitāte eksperimentālajā neiroblastomā, jo PEDF, ko ražo Schwann šūnas, izraisa diferencētu, mazāk ļaundabīgu fenotipu neiroblastomas šūnās, veicina Schwann šūnu turpmāku augšanu un izdzīvošanu, kā arī inhibē angioģenēzi.
Slāpekļa oksīds (NO)
NO bioloģiskā iedarbība ir plaši atzīta pēc tam, kad tā tika identificēta kā no endotēlija atkarīgs relaksējošs faktors (EDRF), kas ir atbildīgs par tā spēcīgajām vazodilatējošām īpašībām. Kopš tā laika NO ir identificēts kā pleiotrops bioloģiskais mediators, kas regulē dažādas funkcijas: no nervu darbības līdz imūnsistēmas regulēšanai. Tas ir brīvais radikālis, kura pusperiods in vivo ir aptuveni dažas sekundes. Šajā sakarā netiešai NO noteikšanai bioloģiskajos šķidrumos izmanto stabilāku NO metabolītu, nitrītu (NO 2-) un nitrātu (NO 3-) līmeni. Piemēri ir mainīti līmeņi, kas saistīti ar sepsi, reprodukciju, infekcijām, hipertensiju, fizisko slodzi, 2. tipa diabētu, hipoksiju un vēzi.
NO veidojas, oksidējoties L-arginīnam, piedaloties NADPH. Oksidācija notiek, piedaloties vienai no trim NO sintāzes (NOS) saimes enzīmu izoformām, veidojot citrulīnu. NOS saimes locekļi ietver neironu (nNOS/NOS1), endotēlija (eNOS/NOS3) un inducējamās (iNOS/NOS2) NO sintāzes. Kā norāda nosaukums, nNOS bagātīgi ekspresē CNS un PNS neironi, un tā ir atrodama arī citu audu šūnās, tostarp skeleta muskuļu miocītos, plaušu epitēlija šūnās un ādas tuklo šūnās; eNOS ekspresē endotēlijs, un to var noteikt arī neironos, ādas fibroblastos, keratinocītos un folikulu šūnās vairogdziedzeris, hepatocīti un gludās muskulatūras šūnas. iNOS tiek ekspresēts dažādos audos, tostarp hondrocītos, epitēlija šūnās, hepatocītos, glia audos un dažādos imūnsistēmas šūnu tipos. Kopumā eNOS un nNOS ekspresija notiek nepārtraukti, un to regulē Ca2+ atkarīgais kalmodulīns, savukārt iNOS sintēzi inducē endotoksīni un iekaisuma citokīni, un tā ir salīdzinoši nejutīga pret Ca2+.
Sakarā ar to, ka NO šķīst lipīdos, tas netiek uzglabāts, bet tiek sintezēts de novo un brīvi izkliedējas caur membrānām. NO ietekmi uz mērķa šūnām veicina dažādi mehānismi. Piemēram, enzīma guanilciklāzes (GC) aktivācija ar NO starpniecību katalizē otrā ziņotāja 3',5'-cikliskā guanozīna monofosfāta (cGMP) veidošanos. cGMP ir iesaistīts vairākās bioloģiskās funkcijās, piemēram, gludās muskulatūras kontrakcijas regulēšanā, šūnu dzīves laikā, proliferācijā, aksonu funkcijās, sinaptiskajā plastiskumā, iekaisumos, angiogēzē un ciklisko nukleotīdu kanālu aktivitātē. NO ir arī pretaudzēju un pretmikrobu līdzeklis, pateicoties mehānismiem, kas pārvēršas par peroksinitrītu (ONOO-), veidojot S-nitrozotiolus un samazinot arginīna krājumus. Vēl viena iespējamā NO loma ir mitohondriju elpošanas kavēšana, inhibējot citohroma oksidāzi. NO var arī mainīt proteīna aktivitāti, izmantojot pēctranslācijas nitrozilāciju, piesaistot cisteīna atlikumu tiola grupu.
Matricas metaloproteināzes (MMP)
Cilvēka MMP ir matricu noārdošu enzīmu saime. MMP ir spēja noārdīt gandrīz visas ekstracelulārās matricas sastāvdaļas, kas atrodamas saistaudi(kolagēns, fibronektīns, laminīns, proteoglikāni utt.). Papildus līdzībām aminoskābju secības līmenī, visi MMP veidojas no neaktīviem prekursoriem, kas ārpusšūnu faktoru ietekmē tiek pārvērsti aktīvās substrātu noārdošās proteināzēs. MMP veidošanās avoti ir fibroblasti, makrofāgi, asinsvadu sienas gludās muskulatūras šūnas un neitrofīli. Jebkurš audzējs ir spēcīgs MMP veidošanās induktors stromas šūnās. Veicinot audzēja augšanas un metastāžu invāziju, MMP tajā pašā laikā ir spēcīgi neoangioģenēzes stimulatori. Endogēni un sintētiskie MMP inhibitori tiek izmantoti kā potenciāli pretvēža līdzekļi, kuru galvenais mērķis ir nomākt neoangioģenēzi.
Endostatīns
Bioloģiski aktīvs kolagēna VIII C-gala fragments ar m.m. 20 kDa. Pieder kolagēnam līdzīgu proteīnu saimei. Lai normālos apstākļos izvairītos no pārmērīgas asinsvadu augšanas, jaunu veidošanās un oriģinālo asinsvadu pārveidošanās procesus kontrolē atbilstoši augšanas faktori. Audzēja angioģenēzes laikā tiek novērota asinsvadu iekļūšana augošā audzēja masā. Endostatīns īpaši kavē endotēlija šūnu proliferāciju. Attiecīgi tas kavē angiogenēzi un audzēja augšanu. Endostatīna terapija pašlaik tiek veikta 1. fāzes klīniskajos pētījumos.
Citi diagnostiski nozīmīgi augšanas faktori
Cilmes šūnu faktors (SCF)
SCF ražotāji ir kaulu smadzeņu stromas šūnas, fibroblasti, endotēlija šūnas un Sertoli šūnas. Tās galvenās mērķa šūnas ir hematopoētiskās cilmes šūnas, dažādu hematopoētisko līniju un tuklo šūnu agrīnie prekursori. SCF aktivizē multipotentu cilmes šūnu diferenciāciju sinerģiski ar IL-3, GM-CSF un IL-7 un eritropoetīnu. Tas ir iesaistīts jaunāko T-limfocītu prekursoru formu proliferācijas uzturēšanā aizkrūts dziedzerī. Attiecībās tuklo šūnas tas ir galvenais augšanas faktors un ķīmijaktiskais līdzeklis.
SCF ir svarīgi klīniskā nozīme, kas ir limfocītu un eritrocītu prekursoru diferenciācijas induktors. SCF noteikšana ir nozīmīga mielodisplastiskā sindroma ārstēšanā un pēc kaulu smadzeņu transplantācijas.
Leikēmijas šūnu inhibējošais faktors (LIF)
LIF uzlabo hematopoētisko šūnu prekursoru proliferāciju. Ir pierādīts, ka LIF izraisa kaheksijas sindroma attīstību vēža slimniekiem. LIF receptoru komponents gp130 (CD130) ir daļa no IL-6 un -11 receptoriem.
No smadzenēm iegūts neirotrofiskais faktors (BDNF)
Kopā ar šo faktoru ģimenē ietilpst nervu augšanas faktors, neirotrofīni-3 un -4. BDNF stimulē nervu audu, galvenokārt holīnerģisko neironu, augšanu smadzenēs. Ir pierādīts, ka BDNF ietekmē šo šūnu augšanu, vielmaiņu un iekšējo struktūru. Neirotropo faktoru galvenais mērķis ir aizsargāt neironus no apoptozes.2013. gadā, skrituļslidojot, viņa guva plaukstas kaula lūzumu. Nezinot, ko darīt, devos uz BSPM, kur man ielika ģipsi. Pēc nedēļas es sapratu, ka kaut kas nav kārtībā, un draugi man ieteica sazināties ar Oļegu Arkadjeviču Jukhimčuku.
Pēc dažām dienām atnācu uz konsultāciju, kur uzzināju, ka kauli nedzīst pareizi un man nepieciešama operācija, lai uzstādītu plāksni.
Apkalpošana un attieksme pret pacientu no Oļega Arkadjeviča un viņa komandas ir visaugstākajā līmenī! Viss ir ātri, skaidri, profesionāli un humoristiski. Pēc operācijas - pilnvērtīgs “servisa” atbalsts. Potīte ir atveseļojusies, funkcionē kā iepriekš, nav sāpju vai lūzuma pazīmju, izņemot plānu rētu. 2018. gadā guvu ceļgala traumu, un bez šaubām atkal vērsos pie Oļega Arkadjeviča. Lieki piebilst, ka atkal salaboja, palīdzēja un nomierināja! Kopumā lielisks ārsts un brīnišķīgs cilvēks! No sirds iesaku!
Irina Životko
Pirms gada es guvu nopietnas traumas
Pirms gada guvu smagu potītes locītavas traumu, sarežģītu 2 kaulu lūzumu ar pārvietojumu, saišu plīsumu un daļēju muskuļu bojājumu.
Es dzīvoju Eiropā. Sazinājos ar daudzām klīnikām... Pēc neskaitāmām konsultācijām un diagnostikas, diemžēl, nepārprotamu slēdzienu no ārstiem nesaņēmu. Man izteiktais secinājums bija šāds: "Diez vai jūs staigāsit kā iepriekš."
Pēc draugu ieteikuma vērsos pēc profesionālas palīdzības pie Ukrainas klīnikas, viena no labākajiem ķirurgiem/traumatologiem, konkrēti Oļega Arkadijeviča Jukhimčuka.
Rezultāts:
1. Skaidra, ātra profesionāla pārbaude, un es pieņēmu lēmumu veikt operāciju.
2. Operācija noritēja labi. Tika uzstādīti implanti.
3. Saņēmu augsta līmeņa pēcoperācijas rehabilitācijas konsultāciju.
4. PILNĪGI atguvies bez mazākās traumas miņas!
BRAVO MŪSU ĀRSTIEM!!!
Mēs ar ārstu esam pazīstami jau ilgu laiku, daudzkārt viņu ārstējuši
Mēs ar ārstu esam pazīstami jau ilgu laiku, ne reizi vien ārstējām visus ģimenes locekļus, aka mammu pēc negadījuma 2006. gadā. Ar lielākās daļas plaukstu (plecu, plecu, ribu) lūzumu viņai tika veikta operācija tālumā, ilgstoši strādā, auklē onuķi, audzē pilsētu vasarnīcā. Veselību jums, dakter, un visai jūsu dzimtenei! Jau iepriekš zinām, ka tiklīdz laizam, salmiņš ir jānostiprina!
Kvitočka
Kopā jau vairāk nekā 10 akmeņi
Jau vairāk nekā 10 gadus visa mana dzimtene mirst Oļegam Arkadijovičam. Turpmāk būs nepieciešama kvalificēta un efektīva palīdzība. 2017. gada 21. datumā Roka lauza kāju, lauza divus apakšstilba kaulus, bet lūzuma vietā “rožu rakstā” tika izķidāti pārējie locītavu locītavas. Uzreiz devāmies pie Oļega Arkadijoviča, tika veikta svarīga operācija, uzstādītas divas plātnes...tāpat es jau staigāju bez policijas, un tad viņi sāka staigāt kā pirms lūzuma. Šim dārgajam doktoram.
Antoņina
Vairāk nekā gadu cietu no Ahileja iekaisuma,
Es periodiski izmantoju Oļega Arkadjeviča pakalpojumus un iesaku viņu draugiem.
Vairāk kā gadu mocījos ar Ahileja iekaisumu, jau no rītiem staigāju kā Čārlijs Čaplins 🙁
Oļegs Arkadjevičs mani nolika uz grīdas mēneša laikā. Kolosāla pieredze, zelta rokas, gaiša galva un vienkārši labs cilvēks. Liels paldies!!!
P.S. Tiem, kas aktīvi nodarbojas ar sportu un rezultātā gūst traumas, ļoti iesaku Oļegu Arkadjeviču.
Aleksandrs
Oļegs Arkadijevič, liels paldies!!!
Oļegs Arkadijevič, liels paldies!!! 2015. gadā mans tēvs tika operēts, viņš pats ir ārsts, darbā viņš pavada 99% laika uz kājām, un, pateicoties jums, viņš turpina tādā pašā garā, bet tagad ar protezēšanu. gūžas locītava. Pats esmu ķirurgs, un atceros, kā viss gāja, varu teikt, ka gan pirms, gan pēcoperācijas periods gāja ļoti gludi. Pēc 1,5 mēnešiem tētis jau bija operāciju zālē ( akušieris-ginekologs), lai gan es atceros, ka tu to teici agri :)), bet viņš to nevarēja izturēt. Jau šogad es iekaroju Hoverlu 3. reizi) Mēs atceramies jūs katru 14. februāri - operācijas dienu. PALDIES!!!
Ķirurģiskas iejaukšanās laikā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu
2. tipa cukura diabēta gadījumā rodas angioģenēzes nelīdzsvarotība. Cukura diabētu raksturo hiperglikēmija un dažādi vielmaiņas traucējumi. Tie izjauc līdzsvaru starp proangiogēnajiem un antiangiogēnajiem regulatoriem un izraisa nepietiekamu jaunu asinsvadu veidošanos cukura diabēts(SD). Savukārt angioģenēzes un vaskuloģenēzes traucējumi ir nozīmīgi mehānismi diabēta asinsvadu komplikāciju attīstībā. Tādējādi makrovaskulāro komplikāciju attīstība ir saistīta ar angiogēzes un vaskuloģenēzes intensitātes nomākšanu.
Slikti kontrolētā cukura diabēta (DM) gadījumā mīksto audu dzīšanas process palēninās. Šajā gadījumā viens no faktoriem ir lokālo augšanas faktoru līmeņa pazemināšanās, kas ierobežo iespēju implantācijas operācijas ietvaros veidot mīkstos smaganu audus. Ir arī pierādīts, ka pacientiem ar cukura diabētu samazinās fibroblastu ražotā kolagēna daudzums, kas izraisa brūču kontrakcijas palēnināšanos. Pārkāpums ogļhidrātu metabolisms izraisa matricas metaloproteāžu (MMP) palielināšanos un slāpekļa oksīda (NO) samazināšanos, pārveidojot augšanas faktoru beta 1 (TGFβ1), kas izraisa ECM veidošanās palēnināšanos. Klīniskie pētījumi liecina, ka cukura diabēta gadījumā angiogēzes nelīdzsvarotību var panākt, izmantojot gan angioģenēzes inhibitorus, gan tā stimulatorus. Angioģenēzes un vaskuloģenēzes stimulēšana, izmantojot cilmes šūnas un augšanas faktorus - daudzsološs virziens agnoģenēzes deficīta ārstēšana cukura diabēta gadījumā, kas ietekmē mīksto audu dzīšanas procesa samazināšanos un makroagniopātijas veidošanos.
Ņemot vērā iepriekš minēto, pēcoperācijas periodā pacientiem ar cukura diabētu šķiet daudzsološi stimulēt angioģenēzes procesu, ko izraisa cikotīni un asinsvadu endotēlija augšanas faktors.
Ir zināms, ka asinsvadu endotēlija augšanas faktors un cikotīns stimulē angiogenēzi un tādējādi palielina audu piesātinājumu ar skābekli (pO2), kas ir viens no mīksto audu atjaunošanas faktoriem. Šī augšanas faktora līmeņa pazemināšanās izraisa epitelizācijas procesa palēnināšanos. Pētījumu rezultāti liecina, ka augšanas faktoriem un citokīniem ir izšķiroša ietekme uz reparatīvo procesu ātrumu un kvalitāti pacientiem ar cukura diabētu.
Tātad zobārstniecībā, audzējot smaganu audus, veicot implantoloģiskās operācijas, var izmantot kolagēna membrānas, kas piesātinātas ar asinsvadu endotēlija augšanas faktoru vai veikt procedūru “Plasmodent”, kuras pamatā ir ar trombocītiem bagātas plazmas ievadīšana, kas ņemta no pacienta asinīm. Šāda plazma satur augšanas faktorus un ir angiogēzes procesa stimulators. Pašlaik implantoloģiskās operācijas pacientiem ar cukura diabētu veic tikai tad, ja glikozētā hemoglobīna līmenis ir mazāks par 6,0. Šis rādītājs tiek sasniegts, operācijas un pēcoperācijas periodā īslaicīgi pārvedot pacientu uz insulīna injekcijām. Tomēr 2. tipa cukura diabēta gadījumā pacientam ir hiperinsulinēmija insulīna rezistences dēļ. Iespējams, ka asinsvadu endotēlija augšanas faktora izmantošana mīksto audu atjaunošanas procesa stimulēšanai ļaus glikozētā hemoglobīna indikatoram pāriet uz augstākām vērtībām, kompensējot agnoģenēzes traucējumus no hiperglikēmijas ar asinsvadu endotēlija augšanas faktoru. Šķiet, ka ar trombocītiem bagātinātas plazmas ievadīšanas procedūru var izmantot jebkurā ķirurģiskā procedūrā pacientiem ar cukura diabētu.
Jau jūlijā tirgū var parādīties pirmais Krievijas gēnu terapijas medikaments kāju asinsvadu išēmijas ārstēšanai. Pagājušā gada septembrī neovasculgen (kā to sauc) tika reģistrēts Roszdravnadzor. Iespējams, drīzumā tas tiks piedāvāts valsts iepirkumam. Biotehnoloģiju uzņēmums, kas radījis šīs zāles, Cilvēka cilmes šūnu institūts, kas izstrādā un mēģina popularizēt zāles un pakalpojumus, "balstoties uz šūnu, gēnu un postgenomiskām tehnoloģijām", par jauno produktu runā kā par izrāvienu zinātnē. Tomēr daudzi eksperti jauno medikamentu vērtē atšķirīgi, apgalvojot, ka patiesībā runa ir par "pacientu apjukumu".
Cilvēka cilmes šūnu institūta (HSCI) medicīnas direktors Romāns Dejevs 3.jūnija runā atzīmēja, ka šobrīd pasaulē ir reģistrēti tikai trīs gēnu terapijas medikamenti, no kuriem viens ir neovaskulgēns, un Eiropā tas kopumā ir pirmās gēnu terapijas zāles. "No 1500 klīniskajiem pētījumiem gēnu terapijas jomā aptuveni 20 ir paredzēti, lai ārstētu pacientus ar asinsvadu patoloģijām, un neovaskulgēns jau ir pierādījis savu efektivitāti, savukārt daži medikamenti ir atkrituši," uzsvēra Deevs. Šķiet, pašmāju zāļu ražotājiem ir ar ko lepoties! Bet vai tiešām jaunās zāles ir efektīvas un drošas, un cik to lietošana pacientiem izmaksās?
Uz pierādījumiem balstītas medicīnas speciālistu biedrība vērš uzmanību, ka Cilvēka cilmes šūnu institūts nav zinātniska institūcija, bet gan komerciāla organizācija.Ģenētiķu radītās zāles tika pārbaudītas Jaroslavļas, Rjazaņas un Maskavas klīnikās, izrakstītas hroniskas kāju išēmijas neoperējamām formām pacientiem, kas vecāki par 40 gadiem. Tika veiktas divas injekcijas. Ārstu rīcībā ir pierādījumi, ka pēc zāļu ievadīšanas pacients bez sāpēm varēja noiet nevis 100 metrus kā pirms injekcijas, bet līdz 800 metriem.
Divu injekciju izmaksas ir aptuveni 100 tūkstoši rubļu. "Neovaskulgēna darbības mehānisms ir balstīts uz terapeitiskās angioģenēzes principu," skaidroja HSCI direktors Arturs Isajevs. – Zāles ir apļveida DNS molekula, kas satur reģionu, kas atbild par asinsvadu endotēlija augšanas faktora sintēzi. Vietējā zāļu lietošana stimulē jaunu asinsvadu augšanu un attīstību. Pētnieki ir pārliecināti, ka daudziem pacientiem zāles var kļūt par alternatīvu amputācijai. Terapijas “veiksmes” procentuālais daudzums, saskaņā ar profesora R.E. Kaļiņins (Rjazaņas Medicīnas Valsts universitāte), sasniedza 93,6%.
Krievijā angioplastikas un asinsvadu ārstēšanas sistēma nav izveidota. Kas tiek uzskatīts" augsto tehnoloģiju palīdzība", amputāciju novēršana, lielākajā daļā valstu kļuva par ikdienas praksi pirms daudziem gadiem.
Arī ar zālēm Krievijā ir slikti. vārdā nosauktā Ķirurģijas institūta vecākais pētnieks. Višņevskis Leonīds Blatuns saka, ka, neraugoties uz modernu ziežu un medikamentu pieejamību, Krievijas Federācijas klīniku pacientiem “tiešām ir pieejami tikai novecojušie līdzekļi”, jo mūsdienīgi līdzekļi nav iekļauti ārstēšanas standartos.
Cik drošs ir neovasculgen? Jāuzsver, ka, ievadot jaunu gēnu cilvēka šūnā, pacientam var rasties vēža riski. Tāpēc zāles ar šo darbības veidu iepriekš nav saņēmušas apstiprinājumu. "Teorija, ka pētnieks var iedarboties uz šūnu augšanas faktoru, stimulēt to, ieviešot autogēnu, kas radīs olbaltumvielu augšanu, kopumā ir pareiza," saka Valentīns Vlasovs, Ķīmiskās bioloģijas un fundamentālās medicīnas institūta direktors, Krievijas akadēmiķis. Zinātņu akadēmija. - Tas ir, ar palīdzību gēnu tehnoloģija tiek paņemts vīruss un tas šūnā nogādā nepieciešamo gēnu.
Par šo tēmu
Tiesībsargājošās iestādes neierosināja krimināllietu pret Maskavas iedzīvotāju Jeļenu Bogoļubovu, kura savam neizārstējami slimajam dēlam pa pastu pasūtīja Krievijā nereģistrētu narkotiku.
"Es esmu pazīstams ar Cilmes šūnu institūta projektu un narkotiku neovasculgen," saka Valentīns Vlasovs. - IEKŠĀ šajā gadījumā un nav runas par vīrusa pārnēsātāju. Es to neizslēdzu dažkārt īsu laiku pēc injekcijas ar šī produkta palīdzību notiek proteīnu sintēze, un šķiet, ka tas pacientam neko sliktu nenes, bet vai tas nes kaut ko labu, lai to apgalvotu, ir nepieciešama ļoti nopietna pierādījumu bāze.
Eksperts atzīmēja, ka no iesniegtajām fotogrāfijām šādu secinājumu izdarīt ir diezgan grūti: «Kā uz tām skatīties, ar kādu izšķirtspēju rentgenuzņēmumi uzņemti, kā tie izstrādāti - tas viss ir uz pētnieku sirdsapziņas. Šķiet, ka mazie kuģi zarojas. Ziņojums par zālēm bija pompozs, bet es varu teikt, ka, ja šāds efekts pastāv, tas ir ļoti īss laikā, tas var ilgt tikai dažas dienas. Un nav pamata gaidīt brīnumainu zāļu efektu. Pēc akadēmiķa Vlasova domām, zinātniekiem ir jāpanāk ilgtermiņa olbaltumvielu ražošana, un to var panākt, tikai “ievietojot” šūnā vajadzīgo gēnu, taču pētnieki to vēl nav spējuši izdarīt droši pacientam.
Pat žurnāls, kurā tika publicēti zāļu neovasculgen pētījuma rezultāti, izskatās, ka tas pieder vienam un tam pašam uzņēmumam. Pēc ekspertu domām, jautājumi rodas no steigas klīnisko pētījumu veikšanā un nejaušības trūkuma tajos (īpašs algoritms to veikšanai, kas izslēdz interesi par rezultātiem). Šaubas raisīja zāļu ievadīšanas vieta un tās apraksts – “plazmīdas konstrukcija”.
Rezultātā eksperti nonāca pie secinājuma, ka tas var būt “patērētāju apjukuma gadījums”, jo lielie trauki, kuros nav asinsrites, netiek atjaunoti. Pētnieki solīja priekšrocības pacientiem divus gadus, bet izmēģinājums patiesībā ilga tikai sešus mēnešus. Aizdomīga ir arī deklarēto blakusparādību neesamība šādai narkotikai.Netiek apstrīdēta zinātnieku vēlme atrast jaunas ārstēšanas iespējas. Bet tas viss prasa daudzu gadu izpēti un nozīmīgus pierādījumus pirms piemērošanas.
Pacienti ar kritisku išēmiju apakšējās ekstremitātes 20–50% gadījumu tiek piedzīvotas tā sauktās primārās amputācijas, bet tikai nedaudz vairāk kā pusei operēto pēc gada saglabājas abas kājas. Katrs piektais cilvēks mirst, un katrā ceturtajā gadījumā tiek veikta “liela amputācija”. Acīmredzot daudzi pacienti burtiski stāvēs rindā pēc brīnumlīdzekļa. Starp tiem būs milzīgs skaits diabēta slimnieku.
Krievijā pacientu skaits ar cukura diabētu, ko sarežģī diabētiskās pēdas sindroms, ir aptuveni 4 miljoni cilvēku. Šāda komplikācija pusē gadījumu ir galvenais amputācijas rādītājs. Gandrīz pusei pacientu šīs komplikācijas ārstēšana sākas vēlu. Turklāt, salīdzinot ar Eiropas valstis Krievijā ļoti maz tiek veiktas zemas traumatiskas endovaskulāras operācijas uz kāju traukiem. Saskaņā ar Krievijas Valsts medicīnas universitātes datiem. N.I. Pirogovs, ES valstīs 8% komplikāciju beidzas ar amputāciju perifērie trauki kājas, savukārt Krievijā šis rādītājs ir ievērojami augstāks un cukura diabēta gadījumā tas sasniedz vairāk nekā 50%. Saskaņā ar Krievijas Medicīnas zinātņu akadēmijas prezidentu, Endokrinoloģijas direktoru zinātniskais centrs Veselības un sociālās attīstības ministrija Ivana Dedova, diabētiskās pēdas sindromu skar aptuveni 8–10% pacientu ar cukura diabētu, un līdz 50% no tiem var tikt klasificēti kā riska grupas. Pēc amputācijām pacientu mirstība dubultojas, bet, ja šādi pacienti netiks operēti, viņi divu gadu laikā nomirs no gangrēnas.
Asinsvadu endotēlija augšanas faktors (VEGF; Angļu Asinsvadu endotēlija augšanas faktors) - signālu proteīns, ko ražo šūnas, lai stimulētu vaskuloģenēzi (embrionālās asinsvadu sistēmas veidošanos) un angioģenēzi (jaunu asinsvadu augšanu esošajā asinsvadā). asinsvadu sistēma). Pašlaik ir zināmi vairāki dažādi faktorišīs ģimenes (kas, savukārt, mūsdienās ir diezgan plašas augšanas faktoru klases apakšklase).
VEGF proteīni kalpo kā daļa no sistēmas, kas ir atbildīga par skābekļa piegādes atjaunošanu audiem situācijās, kad asinsrite ir nepietiekama. VEGF koncentrācija asins serumā palielinās bronhiālās astmas un cukura diabēta gadījumā. Galvenās VEGF funkcijas ir jaunu asinsvadu radīšana embriju attīstība vai pēc traumas, palielināta muskuļu augšana pēc fiziski vingrinājumi, nodrošinājums nodrošinājuma aprite(jaunu kuģu izveide, vienlaikus bloķējot esošos).
Paaugstināta VEGF aktivitāte var izraisīt dažādas slimības. Tādējādi cietie vēža audzēji nevar izaugt lielāki par noteiktu ierobežotu izmēru, nesaņemot atbilstošu asins piegādi; audzēji, kas var izteikt VEGF, var augt un metastēties. VEGF pārmērīga ekspresija var izraisīt asinsvadu slimības noteiktas ķermeņa daļas (jo īpaši acu tīklene). Daži radīti pēdējos gados medikamentiem(piemēram, bevacizumabs), inhibējot VEGF, var kontrolēt vai palēnināt šādu slimību gaitu.
Pašreizējie pētījumi liecina, ka VEGF proteīni nav vienīgais angiogēzes aktivators. It īpaši, FGF2 Un HGF ir arī spēcīgi angiogēni faktori.
Klasifikācija
Cilvēka organismā svarīgāko lomu spēlē VEGF saimes proteīns, ko sauc VEGF-A. Šajā ģimenē ietilpst arī placentas augšanas faktors (PGF) un olbaltumvielas VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D. Tie visi tika atklāti vēlāk nekā VEGF-A (pirms to atklāšanas VEGF-A proteīnu vienkārši sauca par VEGF). Kopā ar iepriekšminēto tika atklāts VEGF proteīns, ko kodē vīrusi ( VEGF-E) un VEGF proteīnu, kas atrodams dažu čūsku indē ( VEGF-F).
| Tips | Funkcija |
|---|---|
| VEGF-A |
|
| VEGF-B | Embrionālā angioģenēze (jo īpaši miokarda audi) |
| VEGF-C | Limfātisko asinsvadu angioģenēze |
| VEGF-D | Limfātisko asinsvadu attīstība plaušās |
| PIGF | Vaskuloģenēze (kā arī angioģenēze išēmijas, iekaisuma, brūču dzīšanas un vēža gadījumā) |
VEGF-A proteīna aktivitāte ir pētīta (kā norāda nosaukums) galvenokārt asinsvadu endotēlija šūnās, lai gan tas ietekmē citu šūnu tipu darbību (piemēram, stimulē monocītu/makrofāgu migrāciju, ietekmē neironus, šūnas vēža audzēji, nieru epitēlija šūnas). Pētījumos in vitro Ir pierādīts, ka VEGF-A stimulē endotēlija šūnu mitoģenēzi un migrāciju. VEGF-A arī uzlabo un palielina mikrovaskulāro caurlaidību, un sākotnēji tika nosaukts par "asinsvadu caurlaidības faktoru".
Alternatīva klasifikācija
Jēdziens "VEGF proteīni" ir plašs jēdziens, kas aptver divas proteīnu grupas, kas rodas no viena gēna, kas satur 8 eksonus, alternatīvas splicēšanas RNS (mRNS). Šīs divas grupas atšķiras terminālā 8. eksona savienojuma vietā: olbaltumvielas ar proksimālo vietu apzīmē ar VEGFxxx, bet tās, kurām ir distālā vieta, apzīmē ar VEGFxxxb. Turklāt alternatīva 6. un 7. eksonu savienošana maina to heparīnu saistošās īpašības un aminoskābju sastāvu (cilvēkiem: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; grauzējiem šo proteīnu ortologi satur par vienu aminoskābi mazāk ). Šiem reģioniem ir svarīgas funkcionālas sekas VEGF variantiem, jo terminālā savienojuma vieta (8. eksons) nosaka, vai olbaltumvielas ir proangiogēnas (angioģenēzes laikā izmantotā proksimālā savienojuma vieta) vai antiangiogēnas (distālā savienojuma vieta, ko izmanto normālos audos) . Turklāt 6. un 7. eksonu iekļaušana vai izslēgšana mediē mijiedarbību ar heparāna sulfāta proteoglikāniem un neiropilīna koreceptoriem uz šūnas virsmas, palielinot to spēju saistīt un aktivizēt VEGF receptorus ( VEGFR). Nesen tika pierādīts, ka pelēm VEGF-C proteīns ir svarīgs neiroģenēzes induktors subventrikulārās zonās, neizraisot angiogēnu iedarbību.
VEGF receptors
Visi VEGF proteīnu saimes pārstāvji stimulē šūnu reakcijas, saistoties ar receptoriem ar tirozīna kināzes aktivitāti uz šūnas virsmas; Šo proteīnu aktivācija notiek to transfosforilēšanas ceļā. Visiem VEGF receptoriem ir ārpusšūnu daļa, kas sastāv no 7 imūnglobulīniem līdzīgiem reģioniem, viena transmembrānas reģiona un intracelulāras daļas, kas satur tirozīna kināzes domēnu.
Ir trīs veidu receptori, kas apzīmēti ar VEGFR-1, VEGFR-2 un VEGFR-3. Turklāt, atkarībā no alternatīvas savienošanas, receptori var būt saistīti ar membrānu vai brīvi.
VEGF-A proteīns saistās ar VEGFR-1 (Flt-1) un VEGFR-2 (KDR/Flk-1) receptoriem; šajā gadījumā VEGFR-2 receptors darbojas kā starpnieks gandrīz visās zināmajās šūnu reakcijās pret VEGF. VEGFR-1 receptoru funkcijas ir mazāk definētas (lai gan tiek uzskatīts, ka tas modulē VEGFR-2 signālu pārraidi). Vēl viena VEGFR-1 funkcija ir tā, ka tā var darboties kā “tukšs” receptors, izolējot VEGF proteīnu no VEGFR-2 receptora (kas, šķiet, ir īpaši svarīgi angioģenēzes laikā embrija attīstības laikā).
Olbaltumvielas VEGF-C un VEGF-D (bet ne VEGF-A) ir ligandi trešajam receptoram (VEGFR-3), kas darbojas kā starpnieks. limfangioģenēze.
Ražošana ar šūnām
VEGFxxx proteīnu ražošanu var izraisīt šūnās, kas nesaņem pietiekami daudz skābekļa. Kad šūna piedzīvo skābekļa deficītu, tā rada vienu no transkripcijas faktoriem - hipoksijas izraisīto faktoru ( HIF). Šis faktors (papildus citām funkcijām - jo īpaši eritropoēzes modulācijai, t.i., sarkano asins šūnu veidošanās procesam kaulu smadzenēs) stimulē VEGFxxx proteīnu izdalīšanos. Pēc tam cirkulējošais proteīns VEGFxxx saistās ar VEGF receptoru uz endotēlija šūnām un aktivizē tirozīna kināzes darbību, izraisot angiogenēzi.
Pacientiem, kuri cieš no emfizēmas, tika konstatēts pazemināts VEGF līmenis plaušu artērijās.
Nierēs palielināta VEGFxxx ekspresija glomerulos tieši izraisa glomerulāru hipertrofiju, kas saistīta ar proteīnūriju.
VEGF līmeņa izmaiņas var liecināt par preeklampsijas agrīnajām stadijām.
Anti-VEGF terapija
Anti-VEGF terapijai ir svarīga loma noteiktu vēža veidu ārstēšanā (jo īpaši -
