İçindekiler
1. Neoanjiyogenezin düzenlenmesi
2. Tümör anjiyogenezi
Vasküloendotelyal büyüme faktörü
. Vasküloendotelyal büyüme faktörü C
. Vasküloendotelyal büyüme faktörü D
. VEGF reseptörleri
. Fibroblast büyüme faktörü
. Epidermal büyüme faktörü
. Büyüme faktörü α'nın dönüştürülmesi
. Dönüştürücü büyüme faktörü-β
. Trombosit kaynaklı büyüme faktörü
. Plasental büyüme faktörü
. Hepatosit büyüme faktörü
. Anjiyogenin
. Anjiyopoietinler-1 ve -2
. Epitel kökenli pigment faktörü
. Nitrik oksit
. Matris metaloproteinazları
. Endostatin
. Kök hücre faktörü
. Lösemi hücre inhibitör faktörü
. Beyin kaynaklı nörotropik faktör
Bölüm Kısaltmaları
EGF - epidermal büyüme faktörü
FGF - fibroblast büyüme faktörü
HGF - hepatosit büyüme faktörü
IGF - insülin benzeri büyüme faktörleri
MMPS - matris metaloproteinazlar
PDGF - trombosit kaynaklı büyüme faktörü
PLGF - plasental büyüme faktörü
TGF - dönüştürücü büyüme faktörleri
TIMP inhibitörleri
MMP SCF - kök hücre faktörü
VEGF - vasküloendotelyal büyüme faktörü
Büyüme faktörleri, bir grup trofik düzenleyici madde halinde birleştirilmiş, moleküler ağırlığı 5-50 kDa olan polipeptitlerdir. Hormonlar gibi, bu faktörlerin de birçok hücre üzerinde çok çeşitli biyolojik etkileri vardır; mitogenezi, kemotaksiyi ve farklılaşmayı uyarır veya inhibe ederler. Büyüme faktörleri, hormonlardan farklı olarak genellikle tüm dokularda bulunan uzmanlaşmamış hücreler tarafından üretilir ve endokrin, parakrin ve otokrin etkilere sahiptir. Endokrin faktörler üretilir ve kan dolaşımı yoluyla uzaktaki hedef hücrelere taşınır. "Hedeflerine" ulaştıklarında, hedef hücrelerin özel yüksek afiniteli reseptörleri ile etkileşime girerler. Parakrin faktörler difüzyonla yayılmaları bakımından farklılık gösterir. Hedef hücre reseptörleri genellikle üretici hücrelerin yakınında bulunur. Otokrin faktörler, bu faktörlerin doğrudan kaynağı olan hücreleri etkiler. Çoğu polipeptit büyüme faktörü parakrin veya otokrin tarzda etki eder. Ancak insülin benzeri büyüme faktörü (IGF) gibi bazı faktörlerin endokrin etkileri olabilir.
Neoanjiyogenezin düzenlenmesi
Dokuların normal işleyişi oksijenin kan damarları tarafından düzenli olarak dağıtılmasına bağlıdır. Kan damarlarının nasıl oluştuğunu anlamak, son on yılda araştırma çabalarının çoğuna odaklandı. Embriyolarda vaskülogenez, kan damarlarının endotelyal hücre öncüllerinden de novo oluşturulduğu süreçtir. Anjiyogenez, önceden var olan bir damar sisteminden yeni kan damarlarının oluşma sürecidir. Oynar önemli rol Kadınlarda gelişim, normal doku büyümesi, yara iyileşmesi, üreme döngüsü (plasentanın gelişimi ve korpus luteum, yumurtlama) ve ayrıca önemli bir rol oynar çeşitli hastalıklar. Özellikle ilgi tümör büyümesine odaklanmıştır. Tümörün büyümesine izin veren yeni bir kan kaynağının oluşmasıdır. Tümör anjiyogenezi olarak tanımlanan bu süreç, aynı zamanda tümör hücrelerinin yayılmasında ve metastazların büyümesinde de tamamlayıcıdır. Neoanjiyogenez süreci, dokuların hasar koşullarına uzun süreli adaptasyonu için gereklidir. Bu durumda, tanısal öneme sahip olan büyüme faktörlerinin kana kısmi salınımı meydana gelir.
Neoanjiyogenezin aşağıdaki aşamaları ayırt edilir:
1. artan endotel geçirgenliği ve bazal membranın tahrip edilmesi;
2. endotel hücrelerinin göçü;
3. endotel hücrelerinin çoğalması;
4. Endotel hücrelerinin “olgunlaşması” ve vasküler yeniden yapılanma.
Neoanjiyogenez süreçlerini düzenleyen ana mekanizma, kaynakları endotel ve mast hücreleri, makrofajlar vb. olabilen anjiyojenik faktörlerin salınmasıdır. Anjiyojenik faktörlerin etkisi altında, endotel hücreleri aktive edilir (esas olarak postkapiller venüllerde) ve Ana damarların dallarının oluşumu ile bazal membran. Endotel hücre göçünün mekanizmasında olduğu varsayılmaktadır. büyük önem E-selektin gibi endotelyal adezyon moleküllerinin ekspresyonunun aktivasyonunu oynar. Stabil bir durumda endotel hücreleri çoğalmaz ve yalnızca ara sıra (7-10 yılda bir) bölünür. Anjiyojenik büyüme faktörlerinin ve sitokinlerin etkisi altında endotel hücrelerinin çoğalması aktive edilir, bu da damarın yeniden şekillenmesiyle sona erer ve ardından yeni oluşan damar stabil bir duruma gelir.
Yeni damarların büyümesi, uyarıcıları ve inhibitörleri arasındaki denge tarafından belirlenir. Uyarıcıların vasküler oluşum inhibitörlerine oranı düşük olduğunda neoanjiyogenez bloke edilir veya düşük yoğunlukta, aksine yüksek oranlarda neoanjiyogenez aktif olarak tetiklenir.
Neoanjiyogenez uyarıcıları: vasküloendotelyal büyüme faktörü (VEGF), fibroblast büyüme faktörü (FGF), anjiyogenin, epidermal büyüme faktörü (EGF), trombosit türevli büyüme faktörü (PDGF), dönüştürücü büyüme faktörleri α (TGF-α) ve β (TGF-) β), insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1), NO, interlökin-8 ve matris metaloproteinazlar (MMP'ler) gibi spesifik olmayan faktörler.
Neoanjiyogenez inhibitörleri: endostatin, çözünür VEGF reseptörleri (sVEGFR), trombospondin, anjiyostatin (plazminojen fragmanı), vazostatin, restin, MMP inhibitörleri (TIMP-1, TIMP-2).
Tümör anjiyogenezi
Hızla olgunlaşan ve stabil hale gelen normal, normal damar sisteminin aksine, tümör kan damarlarında yapısal ve işlevsel anormallikler vardır. Bunlar, işlevsel olarak vasküler endotele bağlı olan ve vasküler yapıların stabilizasyonu ve olgunlaşması için son derece önemli olan perisit hücreleri içermez. Ayrıca vasküler1. 2. 3. 4. Bu tümör ağı, kıvrımlı ve artan damar geçirgenliğiyle kaotik bir organizasyona sahiptir ve hayatta kalması ve çoğalması, büyüme faktörlerine bağlıdır. Büyük ölçüde büyüme faktörlerinin aşırı üretimine bağlı olan bu vasküler anormallikler, tümör büyümesi için uygun koşullar yaratır.
Kanser hücreleri, neoanjiyogenez uyarıcılarının seviyesindeki bir artışla karakterize edilir. Kan desteğinin yokluğunda, tümörler oksijen ve besin maddelerini difüzyon yoluyla elde eder ve genellikle çapları 1-2 mm'den fazla büyümezler. Anjiyogenezin başlaması, yeni bir kan kaynağının oluşmasına yol açar ve böylece aktif hale gelen tümörün hızlı büyümesini ve metastazını kolaylaştırır. Tümör anjiyogenezinde pek çok büyüme faktörü rol oynamasına rağmen VEGF'nin bunlardan en güçlü ve baskın olduğu bulunmuştur. Tümöre giden kan akışının bozulması, daha sonraki büyümesini baskılayabilir. Tümör büyümesinin bloke edilmesinin, anjiyogenezin büyüme faktörlerinin oluşumunu ve aktivitesini baskılayarak veya yeni oluşan, olgunlaşmamış kan damarlarını doğrudan etkileyerek mümkün olduğu varsayılmaktadır. Tümörü etkilemenin bu yöntemi yok olmaya neden olmaz, ancak yalnızca büyümesini sınırlayarak hastalığı yavaş bir kronik sürece dönüştürür. Anti-VEGF tedavisi yeni tümör damarlarının büyümesini baskılar ve yeni oluşan damar yataklarının tersine çevrilmesine neden olur.
Vasküloendotelyal büyüme faktörü (VEGF, VEGF A)
VEGF, çeşitli hücre tipleri tarafından üretilen bir heterodimerik glikoprotein büyüme faktörüdür. VEGF-A'nın en az 5 varyantı tanımlanmıştır: VEGF 121, VEGF 165, VEGF 183, VEGF 189, VEGF 206. Diğer VEGF varyantları VEGF-B, -C, -D olarak adlandırılır. VEGF 165 çoğu dokuda baskın olan formdur. Kaposi sarkomu VEGF 121 ve VEGF 165'i eksprese eder. VEGF 121 ve VEGF 165 çözünür formlardır, oysa VEGF 189 ve VEGF 206 heparin içeren membran proteoglikanlarına bağlanır. BFGF (ana form) ve PDGF gibi diğer endotelyal hücre mitojenlerinden farklı olarak VEGF, 226 amino asitlik bir öncü olarak sentezlenir.
VEGF vasküler epitel hücreleri için potansiyel bir mitojendir. Damar geçirgenliği üzerinde güçlü bir etkiye sahiptir, çeşitli deney sistemlerinde güçlü bir anjiyojenik proteindir ve patolojik durumlarda neovaskülarizasyon süreçlerinde rol alır. VEGF ile bFGF arasında anjiyogenezin indüksiyonu üzerinde sinerjistik bir etki vardır. VEGF'nin damar geçirgenliğini etkileme yeteneği, normal altı ve patolojik koşullar altında kan-beyin bariyerinin fonksiyonlarını değiştirmede bu büyüme faktörünün rol oynama olasılığını ima etmektedir. VEGF-A ayrıca endotel hücrelerinde NO sentetaz yolu yoluyla vazodilatasyona neden olur ve monosit göçünü aktive edebilir.
VEGF-A hastaların plazma ve serumunda tespit edilebilmektedir ancak serumdaki düzeyi anlamlı derecede yüksektir. Beyin tümörlü hastalarda oluşan kistlerin içeriğinde veya asit sıvısında son derece yüksek seviyelere rastlanabilmektedir. Trombositler agregasyon üzerine VEGFA'yı serbest bırakır ve tümör hücreleri için başka bir ana kaynak olabilir. Çeşitli çalışmalar derneğin olduğunu gösterdi yüksek seviye Maligniteli hastalarda prognozu kötü olan serum VEGF-A, yüksek trombosit sayılarıyla korele olabilir. Tümörler, kemik iliğinde megakaryosit üretimini uyaran ve trombosit sayısını artıran sitokinler ve büyüme faktörleri salgılayabilir. Bu da VEGF-A'nın tümöre taşınmasında başka bir dolaylı artışa yol açabilir. Ayrıca VEGF-A, artan anjiyogenez veya artan damar geçirgenliği ile ilişkili diğer birçok patolojik süreçte rol oynar. VEGF-A'nın önemli bir rol oynadığı örnekler arasında sedef hastalığı ve romatoid artritin yanı sıra yumurtalık hiperstimülasyon sendromu yer alır. Diyabetik retinopati aynı zamanda göz içi VEGF-A'nın yüksek seviyeleri ile de ilişkilidir ve VEGFA fonksiyonunun inhibisyonu, korpus luteum fonksiyonunun tıkanması nedeniyle kısırlığa yol açabilir. VEGF-A'nın tümör büyümesi açısından önemi, in vivo proliferasyonu bloke etmek için VEGF reseptörlerinin kullanılmasının yanı sıra VEGF'ye veya VEGF reseptörlerinden birine karşı antikorların bloke edilmesiyle açıkça gösterilmiştir. Sonuç olarak VEGF-A fonksiyonuna müdahale, anjiyogenezi ve metastazı bloke etmeyi amaçlayan ilaçların geliştirilmesinde önemli bir ilgi alanı haline geldi. Şu anda dünya çapında 110'dan fazla ilaç şirketi bu tür antagonistlerin geliştirilmesinde yer alıyor. Yaklaşımları arasında VEGF-A veya reseptörlerinin antagonistleri, seçici tirozin kinaz inhibitörleri yer alır. VEGF sinyalini hedeflemenin birçok hastalık için çok önemli terapötik etkileri olabilir ve gelecekteki (anti)anjiyogenik tedavilerin geliştirilmesi için bir temel oluşturabilir.
Vasküloendotelyal büyüme faktörü C (VEGF-C)
VEGF-C VEGF ailesine aittir. Anjiyojenik ve lenfanjiyogenik özelliklere sahip olduğu gösterilmiştir. VEGF ailesi ve reseptörleri vasküler endotelyumun gelişiminde ve büyümesinde rol oynar. Bu ailenin iki proteini, VEGF-C ve -D, mitojen görevi görerek VEGFR3 reseptörü yoluyla lenfatik damarların endotel hücreleri üzerinde düzenleyici bir etki gösterir.
VEGF-C'nin ekspresyonu onkohematolojik hastalıklarla ilişkilidir. VEGF-C'nin reseptörlerle birlikte ekspresyonu, tümör hücrelerinin hayatta kalmasını ve çoğalmasını destekler. VEGF-C'nin artan ekspresyonu şu şekilde gösterilir: malign tümörlerİnvazyon, lenf nodu metastazı ve azalmış hayatta kalma ile ilişkili olduğu gastrointestinal sistem.
Vasküloendotelyal büyüme faktörü D (VEGF-D)
VEGF-D (aynı zamanda c-fos-indüklenebilir faktör veya FIGF olarak da bilinir) VEGF-C'ye çok benzer. VEGF-C'ye benzer yapısal homolojiye ve reseptör özgüllüğüne sahiptir, dolayısıyla VEGF-D ve VEGF-C'nin VEGF alt ailesi içinde sınıflandırılabileceğine inanılmaktadır. VEGF-D başlangıçta merkezi VEGF reseptör bağlanma homoloji alanına (VHD) ek olarak benzersiz N- ve C-terminal propeptidlerini içeren bir öncü protein olarak sentezlenir. VEGF ailesinin diğer üyelerinde N- ve C-terminal propeptidleri bulunmamıştır. Bu propeptidler biyosentez sırasında proteolitik olarak parçalanır ve bunun sonucunda tek değerlikli VHD dimerlerinden oluşan olgun, salgılanmış bir formun oluşması sağlanır.
VEGF-C gibi, VEGF-D de hücre yüzeyinde tirozin kinaz VEGF reseptörü 2'ye (VEGF R2/Flk-1/KDR) ve VEGFR3'e bağlanır. Bu reseptörler vasküler ve lenfatik endotel hücrelerinde lokalizedir ve anjiyogenez ve lenfojenezden sorumludur. VEGFD'nin olgun formu bu reseptörlere, VEGF-D'nin orijinal pro formundan daha büyük bir afiniteyle bağlanır. VEGF-D geninin gelişmekte olan embriyolarda, özellikle de pulmoner mezenşimde ekspresyonu gösterilmiştir. VEGF-D aynı zamanda tümör hücrelerinde de lokalizedir. Yetişkin dokularda VEGF-D mRNA kalpte, akciğerlerde, iskelet kasında ve ince bağırsakta eksprese edilir.
VEGF reseptörleri (sVEGFR-1, sVEGFR-2)
Birçok sitokin reseptörü, proteolitik bölünme ve hücre yüzeyinden ayrılmanın ardından çözünür bir formda bulunur. Bu çözünür reseptörler dolaşımdaki sitokinleri bağlayabilir ve nötralize edebilir. VEGF-A için üç reseptör vardır: VEGFR-1 (Flt-1), -2 (KDR) ve -3 (Flt-4). Hepsi hücre dışı alanlarda yedi Ig benzeri tekrar içerir. VEGFR1-R3 esas olarak kan damarlarının astarının çoğalan endotelinde ve/veya nüfuz eden endotelde eksprese edilir. katı tümörler. Ancak VEGFR2, VEGFR1'den daha yaygın olarak temsil edilir ve vasküler orijinli tüm endotelyal hücrelerde eksprese edilir. VEGFR2 ayrıca lamina seminifer tübüllerdeki endotelyal ve perivasküler kılcal hücrelerde, Leydig hücrelerinde ve Sertoli hücrelerinde de mevcuttur. VEGFR2 VEGF-A, -C ve -D'yi bağlar. Hem PIGF'yi hem de VEGF'yi yüksek afiniteyle bağlayan VEGFR1'den farklı olarak VEGFR2, PIGF'yi yüksek afiniteyle değil yalnızca VEGF'yi bağlar.
Bu reseptörler anjiyogenezde önemli bir rol oynar. sVEGFR-1 bu sürecin bir inhibitörüdür. VEGF'ye bağlanarak VEGF'nin hedef hücrelerle etkileşimini engeller. VEGFR2'nin antikorlar tarafından fonksiyonel olarak etkisizleştirilmesi, anjiyogenez sürecini bozabilir ve tümör hücresi istilasını önleyebilir. Vasküler endotel hücrelerinde HIV-1 Tat proteininin neden olduğu anjiyogeneze VEGFR2 aracılık eder. Tat, VEGFR2'yi spesifik olarak bağlar ve aktive eder. Tat kaynaklı anjiyogenez, VEGFR2'yi bloke edebilen ajanlar tarafından inhibe edilir.
Fibroblast büyüme faktörü (FGF)
FGF ailesi şu anda 19 farklı protein içermektedir. Başlangıçta iki form karakterize edildi: asidik (aFGF) ve bazik (bFGF).
a ve bFGF farklı genlerin ürünleridir ve %53'e kadar homolojiye sahiptir. aFGF molekülü m.m.'ye sahip basit bir polipeptit zinciri ile temsil edilir. 16,8kDa. Aa. bFGF'nin farklı formları 16,8 ila 25 kDa aralığındadır. bFGF formları arasında fonksiyonel bir fark bulunmadı.
FGF'nin biyolojik aktiviteleri çeşitlidir. Bunlar nöroektodermal ve mezenkimal kökenli çeşitli hücreler için mitojenlerdir, potansiyel mitojenler ve anjiyogenez uyarıcılarıdır, çeşitli nöron tiplerindeki hücrelerin in vivo ve in vitro farklılaşmasını destekler ve uyarırlar. Aile, a ve bFGF'ye ek olarak onkoproteinler int-2 (FGF-3) ve hst (FGF-4), FGF-5, keratinosit büyüme faktörü ve vasküler endotelyal büyüme faktörünü içerir. FGF-3 ve -4, muhtemelen potansiyel bir onkogen olan bFGF ile yakından ilişkilidir. Klinik veriler bFGF'nin tümör neoanjiyogenezindeki rolünü desteklemektedir. Bu nedenle, bu faktörün seviyesindeki bir artış, birçok katı tümörde, lösemide, çocuklarda ve yetişkinlerde lenfomalarda sürecin agresiflik derecesi ile ilişkilidir ve agresiflik için prognostik bir faktör olarak hizmet edebilir. tümör süreci. bFGF, embriyogenez sırasında vasküler sistemin gelişimi ve sürdürülmesi için gereklidir; aynı zamanda erken iyileşme ve kardiyovasküler hastalıklarda ana anjiyogenik faktördür.
Epidermal büyüme faktörü (EGF)
EGF, m.m.'ye sahip küresel bir proteindir. 6,4 kDa, 53 amino asit kalıntısından oluşur ve endodermal, ektodermal ve mezodermal kökenli çeşitli hücreler üzerinde güçlü bir mitojen görevi görür. EGF kanda, beyin omurilik sıvısında, sütte, tükürükte, mide ve pankreas sıvılarında bulunur. İdrardaki ürogastron olarak bilinen bir büyüme faktörü de EGF ile aynıdır. EGF sentezinin ana bölgesi Tükürük bezleri. EGF, in vitro olarak fibroblastlar, böbrek epiteli, glial hücreler, yumurtalık granüloza hücreleri ve tiroid hücreleri dahil olmak üzere epidermal ve epitelyal hücrelerin çoğalmasını kontrol eder ve uyarır. EGF ayrıca embriyonik hücrelerin çoğalmasını uyarır ve kalsiyumun vücuttan salınmasını arttırır. kemik dokusu. Kemik erimesini destekler ve fibroblastlar ve epitel hücreleri için güçlü bir kemo-çekicidir. EGF tek başına ve diğer sitokinlerle kombinasyon halinde yara iyileşmesi ve anjiyogenez süreçlerine aracılık eden en önemli faktördür. Aynı zamanda mide asidi sekresyonunun inhibitörü olarak da görev yapar. Bazılarında biyolojik sıvılar Tükürük, idrar, mide suyu, seminal sıvı ve süt gibi EGF'nin yüksek seviyeleri mevcuttur.
EGF karsinogenezde önemli bir rol oynar. Belirli koşullar altında hücre malignitesine neden olabilir. EGF, proto-onkogenler c-fos ve c-myc'yi indükler. İmmünoreaktif EGF'nin biyolojik etkileri TGF-a'nınkine benzer. Her iki faktörün de aynı reseptörlere bağlandığına dikkat etmek önemlidir. Ancak EGF'nin etkinliği TGF-α'ya göre %50 daha yüksektir.
Dönüştürücü büyüme faktörü α (TGF-α)
TGF-α'nın ana kaynağı karsinomlardır. Makrofajlar ve keratinositler (muhtemelen diğerleri) epitel hücreleri) ayrıca TGF-a salgılar. TGF-α, fibroblastları ve endotel gelişimini uyarır. Anjiogenik bir faktördür. EGF gibi TGF-a da hücre çoğalmasının düzenlenmesinde ve ayrıca tümör hücresi büyümesinin düzenlenmesinde rol oynar.
Dönüştürücü büyüme faktörü β (TGF-β)
TGF-β ailesi, bir grup homolog heterodimerik protein TGFβ-1, -2, -3 ve -4'ü içerir. Hücreler tarafından salgılanan ana izoform bağışıklık sistemi, TGF-β1'dir. Tüm TGF-β'ler 112 amino asit kalıntısından oluşur. TGF-β2'nin yapısı, ilk 20 amino asit kalıntısı üzerinde TGF-β1 ile %50 homolojiye ve fragman 21-36 için %85'e sahiptir. TGF-β1 ve -β2 arasında fonksiyonel aktivite açısından herhangi bir fark bulunmadı. TGF-β birçok hücre ve doku türü tarafından üretilir: aktive edilmiş T lenfositleri ve makrofajlar, trombositler, böbrekler, plasenta.
Faktör, ana dimerle birlikte öncü molekülün ek zincirlerinin parçalarını içeren inaktif bir formda üretilir. Aktivasyon, proteinazların (plazmin, katepsin vb.) yardımıyla bu fragmanların bölünmesi şeklinde gerçekleşir. TGF-β aynı zamanda çeşitli hücreleri de hedefler çünkü yüksek afiniteli reseptörünün ekspresyonu yaygındır. TGFβ bağışıklık sistemi üzerinde etkili olduğunda, inhibitör etkiler baskındır. Faktör hematopoezi, inflamatuar sitokinlerin sentezini, lenfositlerin IL-2, -4 ve -7'ye tepkisini ve sitotoksik NK ve T hücrelerinin oluşumunu baskılar. Aynı zamanda hücreler arası matris proteinlerinin sentezini arttırır, yara iyileşmesini destekler ve anabolik etkiye sahiptir.
Polimorfonükleer lökositlerle ilişkili olarak TGF-β, inflamatuar sitokinlerin bir antagonisti olarak görev yapar. TGF-β geninin kapatılması, otoimmün bir sürece dayanan ölümcül genelleştirilmiş bir inflamatuar patolojinin gelişmesine yol açar. Bu nedenle, bağışıklık tepkisinin ve her şeyden önce inflamatuar tepkinin geri bildirim düzenlemesinin bir unsurudur. TGF-β aynı zamanda humoral yanıtın gelişimi için de önemlidir: immünoglobulinlerin biyosentezini IgA izotipine çevirir. Anjiyogenezi uyarır. Plazma TGF-β düzeyleri tümör vaskülarizasyonuyla pozitif korelasyon gösterir.
Trombosit Türetilmiş Büyüme Faktörü (PDGF)
PDGF, insan kanında bulunan potansiyel mitojenik polipeptitlerden biridir. İki zincirden oluşur: AA-, BB- ve AB izoformlarında bağlanan A ve B. Bu üç izoform hem fonksiyonel özellikler hem de salgılanma şekli açısından farklılık gösterir. AA ve AB formları üretici hücreden hızla salgılanırken, BB formu esas olarak üretici hücreyle ilişkili kalır. PDGF'nin yalnızca dimerik formları reseptörlere bağlanabilir. İki farklı tipte reseptör tanımlanmıştır. α reseptörü A veya B polipeptidine bağlanırken, β reseptörü yalnızca B polipeptidine bağlanır. Biyolojik etkilerin tüm spektrumu bu üç PDGF molekülü ve iki reseptörden, bunların diferansiyel ekspresyonundan ve aktivitelerini düzenleyen karmaşık hücre içi mekanizmalardan kaynaklanmaktadır. Serumdaki PDGF'nin kaynağı trombosit a-granülleridir, ancak makrofajlar ve endotel hücreleri de bu faktörü üretebilir. Belirli aşamalarda yenidoğan aortunun plasenta hücreleri ve düz kas hücreleri de PDGF kaynağı olarak görev yapar.
AA izoformu tercihen fibroblastlar, vasküler düz kas hücreleri, osteoblastlar, astrositler, COLO (kolon karsinomu) ve WLM (Wilm tümörü) hücreleri tarafından salgılanır. BB sentezi makrofajlar, Langerhans adacık hücreleri, anjiyojenik olmayan epitel ve SW (tiroid karsinomu) hücre dizisi ile ilişkilidir. Her iki zinciri (A ve B) üreten hücreler arasında nöronlar, böbrek mesangial hücreleri, glioma ve mezotelyoma hücre dizileri ve trombositler bulunur. İlk veriler insan trombositlerinin yaklaşık %70 PDGF-AB ve %30 -BB içerdiğini ileri sürdü. Ancak daha yeni çalışmalar %70'e kadar PDGF-AA'nın mevcut olabileceğini ve daha önceki bulguların yapay olduğunu göstermiştir. Salgılanan PDGF dimer(ler)inin tipi, üretilen mRNA'ya bağlıdır ve aynı zamanda translasyon verimliliği, sekresyon ve hücre içi bozulmadan da etkilenebilir.
B zincirinin ve c-sis proto-onkogeninin yapısal özdeşliği, PDGF'nin enfekte hücrelerin virüs kaynaklı malign transformasyonunda rol oynayabileceğini düşündürmektedir. PDGF, akut inflamasyonun, yara iyileşmesinin ve skar oluşumunun düzenlenmesinde rol oynar. Alveolar makrofajlardan salınan PDGF, pulmoner fibrozis gelişiminde rol oynar. Ayrıca PDGF'nin ateroskleroz, glomerülonefrit, miyelofibroz ve keloid oluşumunun gelişimi ile ilişkili olduğu da tespit edilmiştir. EGF gibi PDGF de fos, myc ve jun gibi proto-onkogenlerin ekspresyonunu indükler. PDGF aynı zamanda CNS nöronlarında da her yerde mevcuttur; burada hücrenin hayatta kalması ve yenilenmesinde önemli bir rol oynadığı, glial hücre proliferasyonu ve farklılaşmasına aracılık ettiği düşünülmektedir.
Plasental büyüme faktörü (PlGF)
PlGF - m.m.'li glikoprotein. 46-50 kDa, VEGF ailesine aittir (%42 VEGF ile homoloji). PIGF ayrıca, daha uzaktan da olsa, PDGF büyüme faktörleri ailesiyle homologdur. PIGF'nin iki izoformu vardır: -1 ve -2, PIGF-2'de bir heparin bağlama alanının varlığında farklılık gösterir. PIGF, ekstravillöz trofoblastın çoğalmasına aracılık eder. Adından da anlaşılacağı gibi PIGF ilk kez normal koşullar altında insan plasentasında tanımlandı. Kılcal damarlar ve göbek damarı endoteli, kemik iliği, uterus, NK hücreleri ve keratinositler gibi diğer dokularda da eksprese edilir. PIGF ayrıca yara iyileşmesi ve tümör oluşumu dahil olmak üzere çeşitli patolojik durumlarda da artar. VEGF ile karşılaştırıldığında PIGF'nin neovaskülarizasyondaki rolü daha az açıktır. Endotel hücrelerinin in vitro ömrünü, büyümesini ve göçünü artırabilir ve bazı in vivo modellerde vasküler oluşumu teşvik edebilir. PIGF aktivitesi, faktörün VEGFR1 ile doğrudan etkileşimi yoluyla ortaya çıkabilir. VEGFR1'in VEGF için bir rezervuar görevi gördüğü ve reseptöre bağlandıktan sonra PlGF'nin VEGF'yi değiştirerek VEGFR2'yi aktive etmek üzere serbest bıraktığı öne sürülmüştür. PIGF, VEGF'nin indüklediği anjiyogenezi ve vasküler geçirgenliği sinerjistik olarak arttırabilir. PIGF konsantrasyonu, fizyolojik gebeliğin birinci trimesterinin sonundan ikinci trimesterinin sonuna kadar 4 kat artar.
Hepatosit büyüme faktörü (HGF)
Saçılma faktörü (SF) olarak da adlandırılan HGF, bir disülfid bağıyla bağlanan iki alt birimden oluşur: a (69 kDa) ve β (34 kDa). HGF, organogenez ve doku onarımındaki işleviyle ilişkili olan bir mitojen görevi gören çok işlevli bir sitokindir. Kan damarı oluşumunu ve hücre çoğalmasını uyarma yeteneğine sahip olması, akciğer, meme, pankreas, adenokarsinom, multipl miyelom ve hepatoselüler karsinomda malign büyüme ve metastazda rol oynadığını düşündürmektedir. Meme kanseri tümör hücrelerinde HGF, bcl-x ekspresyonunu güçlü bir şekilde indükler ve dolayısıyla apoptozu inhibe eder. HGF, kemik iliği stromal hücreleri tarafından sürekli olarak üretilir ve hematopoezi uyarır.
Anjiyogenin (ANG)
ANG, m.m.'ye sahip tek zincirli glikosile edilmemiş bir polipeptittir. RISBASE ribonükleaz ailesine (özel biyolojik fonksiyonlara sahip ribonükleazlar) ait olan 14 kDa. Bu aileye ait moleküller ribonükleaz aktivitesinin yanı sıra özel biyolojik etkilere de sahiptir. ANG, pankreatik ribonükleaz ile %35 dizi özdeşliğine sahiptir. Amino asit seviyesinde insan anjiyogeninin fare ANG'sine %75 oranında özdeş olduğu ve fare sistemlerinde "işe yaradığı" gösterilmiştir. ANG, endotel hücreleri, düz kas hücreleri, fibroblastlar, kolumnar bağırsak epiteli, lenfositler, primer adenokarsinom hücreleri ve bazı tümör hücre dizileri tarafından eksprese edilir. Anjiyogenin reseptörü bilinmemektedir. Anjiogeninin eylemleri için bir reseptör veya bağlayıcı molekül olarak aktin'in gerekli olduğuna inanılmaktadır.
Fonksiyonel olarak ANG çoğunlukla anjiyogenez süreciyle ilişkilidir. Başlangıçta aktin'e bağlandığı, ardından aktin-ANG kompleksinin ayrışmasının ardından doku plazminojen aktivatörünün aktivasyonunun gerçekleştiği düşünülmektedir. Sonuç olarak, laminin ve fibronektin gibi bazal membran bileşenlerinin parçalanmasını destekleyen plazmin oluşur. Bazal membranın tahrip edilmesi, neovaskülarizasyon sırasında endotel hücre göçü için gerekli bir önkoşuldur. ANG öncelikli olarak damar dışı veya perivasküler olarak etki ediyor gibi görünse de, dolaşımdaki ANG normal serumda ng/mL düzeyindeki konsantrasyonlarda tespit edilmiştir. Patolojik süreçlerde pankreas kanseri ve arter tıkanıklığı olan hastalarda yüksek ANG seviyeleri tespit edildi.
Anjiyopoietinler-1 ve -2 (Ang)
Ang-1 ve -2, vasküler dokunun gelişimini düzenleyen büyüme faktörleri ailesine ait glikoproteinlerdir. Ang-1, 498 amino asit kalıntısından oluşur, Ang-2 - 467'den oluşur. Ang-1 ve -2'nin AK dizileri %60 aynıdır. Her iki Ang da ağırlıklı olarak endotel hücrelerinde bulunan reseptör tirozin kinaz-2 (Tie-2) ile etkileşime girer. Bununla birlikte Ang-1'in en az üç alternatif birleştirme varyantı vardır ve iki alternatif form Tie-2'yi etkinleştirmede başarısız olur. Böylece Ang-1'in ana aktif formunun endojen baskılayıcıları olarak görev yaparlar. Ek olarak Ang-1 ve -2, Tie-2 reseptörüyle etkileşimde rakip olarak hareket eder, dolayısıyla Ang-2, hücre tipine bağlı olarak Tie-2 reseptörünün baskılayıcısı veya aktivatörü olarak görev yapar.
Ang-1 ve -2, vasküler dokunun hızlı gelişimi sırasında embriyoda yüksek oranda eksprese edilir. Ang-1 geninin silinmesi, kalp ve kan damarlarının gelişimindeki ciddi kusurlardan dolayı embriyoda ölümcül sonuçlara yol açmaktadır. Ang-2, embriyonun damar sisteminin oluşumunda Ang-1 kadar önemli bir rol oynamasa da yokluğunda damarlanma da bozulur ve bu da erken ölüme neden olur. Yetişkin organizmada, Ang-1 ağırlıklı olarak endotelyal hücreler, megakaryositler ve trombositler tarafından sentezlenir ve Ang-2 lokal olarak eksprese edilir: yumurtalıklar, uterus ve plasenta tarafından. Ang-1 kan damarlarının gelişimini ve yeniden şekillenmesini düzenler ve endotel hücrelerinin hayatta kalma oranını artırır. Ang-1'in Tie-2 ile etkileşimi sırasında endotel hücrelerinin hayatta kalması, PI3K/AKT mekanizmasını içerir ve aynı etkileşim sırasında (ligand/reseptör) hücre göçü, birkaç kinazın (PI3K, PAK, FAK) katılımıyla gerçekleşir. Buna karşılık, Ang-2 tek başına hareket ederek endotel hücre ölümünü ve damar gerilemesini başlatır, ancak VEGF ile sinerjistik olarak yeni damarların oluşumunu destekleyebilir. Ang-1 VEGF ile sinerjistik etki gösterirse aşırı üretimi doku vaskülarizasyonunun artmasına neden olur. Bu nedenle Ang-1 ve -2, kural olarak, vasküler büyümeyi birlikte düzenleyen antagonistler olarak hareket eder.
Anjiyopoietinlerin etkisi kan dolaşımının vasküler endoteli ile sınırlı değildir - lenfoid sistemin damarlarının oluşumunda yer alabilirler. Ang-1'in başka biyolojik etkileri de vardır; örneğin nötrofillerin ve eozinofillerin yapışmasını ve göçünü arttırır ve damar duvarının geçirgenliğini düzenler. Ang-1 ayrıca büyümeyi ve hayatta kalmayı teşvik edebilir sinir hücreleri Dendritik hücrelerin organizasyonunu düzenler. Artan seviyeler Ang-1 ve -2 anjiyogenezi artırır malign tümörler. Dolaşan Ang-1'in yüksek konsantrasyonları hipertansiyon ve kanser patolojileriyle ilişkilidir.
Pigment epitelyal kaynaklı faktör (PEDF)
PEDF (mw 50 kDa, serpin ailesine aittir) ilk olarak retina epitel hücreleri tarafından salgılanan ve in vitro ve in vivo nöronal hayatta kalmayı destekleyen bir faktör olarak tanımlandı. Öte yandan, PEDF'nin kılcal endotelyal hücrelerin apoptozunu indükleme, dolayısıyla retinanın avasküler doğasını koruma özelliğine sahip olduğu gösterilmiştir. Retinal innervasyon ve mikro damar sisteminin düzensizliği ile karakterize edilen birçok oftalmik hastalıkta PEDF, oküler hastalıklarda önemli bir düzenleyicidir. Ek olarak, Schwann hücreleri tarafından üretilen PEDF, nöroblastoma hücrelerinde farklılaşmış, daha az malign bir fenotipi indüklediğinden, Schwann hücrelerinin daha fazla büyümesini ve hayatta kalmasını teşvik ettiğinden ve anjiyogenezi inhibe ettiğinden, PEDF'nin deneysel nöroblastomda çok işlevli antitümör aktivitesine sahip olduğu gösterilmiştir.
Nitrik oksit (NO)
NO'nun biyolojik etkileri, güçlü vazodilatör özelliklerinden sorumlu olan endotel bağımlı gevşetici faktör (EDRF) olarak tanımlanmasının ardından geniş çapta tanınmıştır. NO, o zamandan beri, düzenleyici bir pleiotropik biyolojik aracı olarak tanımlanmıştır. çeşitli işlevler: sinir aktivitesinden bağışıklık sisteminin düzenlenmesine kadar. Yaklaşık birkaç saniyelik kısa bir in vivo yarı ömre sahip bir serbest radikaldir. Bu bağlamda, daha stabil olan NO metabolitlerinin seviyesi, nitritler (NO 2-) ve nitratlar (NO 3-), biyolojik sıvılarda NO'nun dolaylı olarak belirlenmesi için kullanılır. Örnekler arasında sepsis, üreme, enfeksiyonlar, hipertansiyon, egzersiz, tip 2 diyabet, hipoksi ve kanserle ilişkili değişen düzeyler yer alır.
NO, L-arginin'in NADPH'nin katılımıyla oksidasyonu ile oluşur. Oksidasyon, sitrülin oluşumu ile NO sentaz (NOS) ailesinin üç enzim izoformundan birinin katılımıyla meydana gelir. NOS ailesinin üyeleri arasında nöronal (nNOS/NOS1), endotelyal (eNOS/NOS3) ve indüklenebilir (iNOS/NOS2) NO sentezleri bulunur. Adından da anlaşılacağı gibi nNOS, CNS ve PNS nöronları tarafından bol miktarda eksprese edilir ve aynı zamanda iskelet kası miyositleri, akciğer epitel hücreleri ve deri mast hücreleri dahil diğer doku hücrelerinde de bulunur; eNOS endotel tarafından eksprese edilir ve ayrıca nöronlarda, cilt fibroblastlarında, keratinositlerde ve foliküler hücrelerde de tespit edilebilir. tiroid bezi, hepatositler ve düz kas hücreleri. iNOS, kondrositler, epitel hücreleri, hepatositler, glial doku ve bağışıklık sisteminin çeşitli hücre tipleri dahil olmak üzere çeşitli dokularda eksprese edilir. Genel olarak, eNOS ve nNOS ekspresyonu sürekli olarak meydana gelir ve Ca2+'ya bağımlı kalmodulin tarafından düzenlenirken, iNOS sentezi endotoksin ve inflamatuar sitokinler tarafından indüklenir ve Ca2+'ya nispeten duyarsızdır.
NO'nun lipitlerde çözünmesi nedeniyle depolanmaz, yeniden sentezlenir ve membranlardan serbestçe yayılır. NO'nun hedef hücreler üzerindeki etkileri çeşitli mekanizmalar aracılığıyla gerçekleşir. Örneğin, guanilil siklaz (GC) enziminin NO aracılı aktivasyonu, ikinci haberci 3',5'-siklik guanozin monofosfatın (cGMP) oluşumunu katalize eder. cGMP, düz kas kasılmasının düzenlenmesi, hücre ömrü, çoğalma, aksonal fonksiyon, sinaptik plastisite, inflamasyon, anjiyogenez ve siklik nükleotid kapılı kanal aktivitesi gibi bir dizi biyolojik fonksiyonda rol oynar. NO aynı zamanda peroksinitrite (ONOO-) dönüşme, S-nitrozotiyollerin oluşumu ve arginin depolarının azaltılması mekanizmaları yoluyla bir antitümör ve antimikrobiyal ajandır. NO'nun bir başka varsayılan rolü, sitokrom oksidazın inhibisyonu yoluyla mitokondriyal solunumun inhibisyonudur. NO ayrıca, sistein kalıntılarının tiyol grubu yoluyla bağlanma yoluyla translasyon sonrası nitrosilasyon yoluyla protein aktivitesini de değiştirebilir.
Matris metaloproteinazlar (MMP'ler)
İnsan MMP'leri, matris parçalayıcı enzimlerin bir ailesidir. MMP'ler hücre dışı matrisin hemen hemen tüm bileşenlerini parçalama yeteneğine sahiptir. bağ dokuları(kollajen, fibronektin, laminin, proteoglikanlar vb.). Amino asit sekansı seviyesindeki benzerliklere ek olarak, tüm MMP'ler, hücre dışı faktörlerin etkisi altında aktif substrat parçalayıcı proteinazlara dönüştürülen aktif olmayan öncüllerden oluşur. MMP oluşumunun kaynakları fibroblastlar, makrofajlar, damar duvarındaki düz kas hücreleri ve nötrofillerdir. Herhangi bir tümör, stromal hücrelerde MMP oluşumunun güçlü bir uyarıcısıdır. MMP'ler, tümör büyümesini ve metastazı istila etmeyi teşvik ederken aynı zamanda neoanjiyogenezin güçlü uyarıcılarıdır. Endojen ve sentetik MMP inhibitörleri, temel amacı neoanjiyogenezi baskılamak olan potansiyel antitümör ajanları olarak kullanılır.
Endostatin
M.m. ile kollajen VIII'in biyolojik olarak aktif C-terminal fragmanı. 20kDa. Kollajen benzeri proteinlerin ailesine aittir. Normal koşullar altında aşırı damar büyümesini önlemek için yeni damarların oluşumu ve orijinal damarların yeniden şekillenmesi süreçleri uygun büyüme faktörleri tarafından kontrol edilir. Tümör anjiyogenezi sırasında kan damarlarının büyüyen tümör kütlesine nüfuz ettiği gözlenir. Endostatin spesifik olarak endotel hücre proliferasyonunu inhibe eder. Buna göre anjiyogenezi ve tümör büyümesini inhibe eder. Endostatin tedavisi şu anda faz 1 klinik denemelerinden geçmektedir.
Tanı açısından önemli diğer büyüme faktörleri
Kök Hücre Faktörü (SCF)
SCF'nin üreticileri kemik iliği stromal hücreleri, fibroblastlar, endotel hücreleri ve Sertoli hücreleridir. Ana hedef hücreleri, çeşitli hematopoetik soylara ait hücrelerin ve mast hücrelerinin erken işlenmiş öncüleri olan hematopoetik kök hücrelerdir. SCF, multipotent progenitör hücrelerin farklılaşmasını IL-3, GM-CSF ve IL-7 ve eritropoietin ile sinerjistik olarak aktive eder. Timustaki T-lenfosit öncüllerinin en genç formlarının çoğalmasının sürdürülmesinde rol oynar. Bir ilişkide Mast hücreleriönemli bir büyüme faktörü ve kemotaktik ajandır.
SCF'nin önemli klinik önemi Lenfosit ve eritrosit öncüllerinin farklılaşmasının indükleyicisi olarak. SCF'nin belirlenmesi miyelodisplastik sendromun tedavisinde ve kemik iliği nakli sonrasında büyük ilgi görmektedir.
Lösemi hücre inhibitör faktörü (LIF)
LIF hematopoietik hücre öncüllerinin çoğalmasını arttırır. LIF'in kanser hastalarında kaşeksi sendromunun gelişmesine neden olduğu gösterilmiştir. LIF reseptör bileşeni gp130 (CD130), IL-6 ve -11 reseptörlerinin bir parçasıdır.
Beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF)
Ailede bu faktörün yanı sıra sinir büyüme faktörü, nörotrofinler-3 ve -4 de yer alıyor. BDNF, başta beyindeki kolinerjik nöronlar olmak üzere sinir dokusunun büyümesini uyarır. BDNF'nin bu hücrelerin büyümesini, metabolizmasını ve iç yapısını etkilediği gösterilmiştir. Nörotropik faktörlerin temel amacı nöronları apoptozdan korumaktır.2013 yılında paten kayarken fibula kırığı yaşadı. Ne yapacağımı bilemediğim için BSPM'ye gittim ve orada beni alçıya aldılar. Bir hafta sonra bir şeylerin ters gittiğini fark ettim ve arkadaşlarım bana Oleg Arkadyevich Yukhimchuk ile iletişime geçmemi tavsiye etti.
Birkaç gün sonra konsültasyona geldiğimde kemiklerin gerektiği gibi iyileşmediğini ve plak takmak için ameliyata ihtiyacım olduğunu öğrendim.
Oleg Arkadyevich ve ekibinin hastaya karşı hizmeti ve tutumu birinci sınıf! Her şey hızlı, net, profesyonel ve esprili. Operasyondan sonra - tam teşekküllü “servis” desteği. Ayak bileği iyileşti, eskisi gibi çalışıyor, ince bir yara izi dışında herhangi bir ağrı ya da kırık belirtisi yok. 2018'de dizimden sakatlandım ve şüphesiz tekrar Oleg Arkadyevich'e döndüm. Söylemeye gerek yok, yine düzelttiler, yardım ettiler ve bana güven verdiler! Genel olarak harika bir doktor ve harika bir insan! İçtenlikle tavsiye ederim!
Irina Zhivotko
Bir yıl önce ağır yaralandım
Bir yıl önce ayak bileği ekleminde ciddi bir yaralanma, 2 kemikten oluşan karmaşık bir kırık, yer değiştirme, bağ kopması ve kısmi kas hasarı yaşadım.
Avrupa'da yaşıyorum. Birçok klinikle temasa geçtim... Sayısız konsültasyon ve teşhisten sonra maalesef doktorlardan kesin bir sonuç alamadım. Bana dile getirilen sonuç şuydu: "Eskisi gibi yürümeniz pek mümkün değil."
Arkadaşlarımın tavsiyesi üzerine profesyonel yardım almak için en iyi cerrahlardan/travmatologlardan biri olan, özellikle Oleg Arkadievich Yukhimchuk olan Ukrayna kliniğine başvurdum.
Sonuç:
1. Net, hızlı bir profesyonel muayene ve ameliyat olmaya karar verdim.
2. Operasyon iyi geçti. İmplantlar yerleştirildi.
3. Ameliyat sonrası üst düzey rehabilitasyon danışmanlığı aldım.
4. En ufak bir yaralanma belirtisi olmadan TAMAMEN iyileşti!
DOKTORLARIMIZA BRAVO!!!
Doktoru uzun zamandır tanıyoruz, defalarca tedavi ettik
Doktoru uzun zamandır tanıyoruz, 2006'daki kazadan sonra ailenin tüm üyelerini, yani annemi birden fazla kez tedavi ettik. Bileklerin çoğunun (omuz, omuz, kaburga) kırılmasıyla uzaktan ameliyat oldu, uzun süre çalışıyor, ona bebek bakıcılığı yapıyor, şehri kulübede büyütüyor. Size ve tüm vatanınıza sağlık, Doktor! Yaladığımız anda pipeti güçlendirmemiz gerektiğini önceden biliyoruz!
Kvitochka
Zaten toplamda 10'dan fazla kaya
10 yıldan fazla bir süredir tüm vatanım Oleg Arkadiyovich için ölüyor. Artık nitelikli ve etkili yardıma ihtiyaç duyulacak. 21'inci 2017'de Rock bacağını kırdı, iki kaval kemiğini kırdı ve diğer eklemlerin de kırıkların olduğu yerden "gül deseni" şeklinde içleri çıkarıldı. Hemen Oleg Arkadiyovich'e gittik, önemli bir operasyon yapıldı, iki plaka takıldı... aynen öyle, ben zaten polis olmadan yürüyordum, sonra onlar kırıktan önceki gibi yürümeye başladılar. Bu sevgili Doktor'a.
Antonina
Bir yıldan fazla süredir Aşil iltihabından acı çekiyordum,
Oleg Arkadyevich'in hizmetlerini periyodik olarak kullanıyorum ve onu arkadaşlarıma tavsiye ediyorum.
Bir yıldan fazla süredir aşil iltihabından acı çekiyordum, zaten sabahları Charlie Chaplin gibi yürüyordum 🙁
Oleg Arkadyevich beni bir ay içinde yere yatırdı. Muazzam bir deneyim, Altın eller, Parlak kafa ve basitçe iyi adam. Çok teşekkür ederim!!!
Not: Aktif olarak sporla uğraşan ve bunun sonucunda sakatlananlara Oleg Arkadyevich'i şiddetle tavsiye ediyorum.
İskender
Oleg Arkadievich, çok teşekkür ederim!!!
Oleg Arkadievich, çok teşekkür ederim!!! 2015 yılında babam ameliyat oldu, kendisi de doktor, iş yerinde zamanının %99'unu ayakta geçiriyor ve sizlerin sayesinde aynı ruhla ama artık protezle devam ediyor. kalça eklemi. Ben de cerrahım ve her şeyin nasıl gittiğini hatırlıyorum, bunu hem öncesinde hem de öncesinde söyleyebilirim. ameliyat sonrası dönemçok sorunsuz geçti. 1,5 ay sonra babam zaten ameliyathanedeydi ( kadın doğum uzmanı-jinekolog), gerçi bunu erken söylediğinizi hatırlıyorum :)) ama dayanamadı. Zaten bu yıl Hoverla'yı 3. kez fethettim) Sizi her 14 Şubat'ta - operasyon gününde anıyoruz. TEŞEKKÜR EDERİM!!!
Tip 2 diyabetli hastalarda cerrahi müdahaleler sırasında
Tip 2 diyabette anjiyogenezde bir dengesizlik vardır. Diyabet hiperglisemi ve çeşitli metabolik bozukluklarla karakterizedir. Proanjiyojenik ve antianjiyogenik düzenleyiciler arasındaki dengeyi bozarak yeni damarların yetersiz oluşumuna yol açarlar. şeker hastalığı(SD). Buna karşılık, anjiyogenez ve vaskülojenez bozuklukları, diyabetin vasküler komplikasyonlarının gelişiminde önemli mekanizmalardır. Böylece makrovasküler komplikasyonların gelişimine anjiyogenez ve vaskülojenez yoğunluğunun baskılanması eşlik eder.
Kötü kontrol edilen diyabette (DM), yumuşak dokuların iyileşme süreci yavaşlar. Bu durumda faktörlerden biri, implant cerrahisinin bir parçası olarak yumuşak diş eti dokusu oluşturma olasılığını sınırlayan lokal büyüme faktörlerinin seviyesindeki azalmadır. Ayrıca diyabet hastalarında fibroblastların ürettiği kolajen miktarının azaldığı, bunun da yara kasılmasında yavaşlamaya yol açtığı kanıtlanmıştır. İhlal Karbonhidrat metabolizması matriks metaloproteazlarda (MMP'ler) bir artış ve nitrik oksitte (NO) bir azalmayı gerektirir, bu da ECM oluşumunda yavaşlamaya neden olan büyüme faktörü beta 1'i (TGFβ1) dönüştürür. Klinik çalışmalar, diyabette anjiyogenez dengesizliğinin hem anjiyogenez inhibitörleri hem de uyarıcıları kullanılarak sağlanabileceğini göstermektedir. Kök hücreler ve büyüme faktörleri kullanılarak anjiyogenez ve vaskülojenezin uyarılması – umut verici yön Yumuşak dokuların iyileşme sürecinin azalmasını ve makroagniopati oluşumunu etkileyen, diyabette agnogenez eksikliğinin tedavisi.
Yukarıdakiler dikkate alındığında, diyabetli hastalarda postoperatif dönemde sikotinler ve vasküler endotelyal büyüme faktörü nedeniyle anjiyogenez sürecinin uyarılması ümit verici görünmektedir.
Vasküler endotelyal büyüme faktörü ve sikotinin anjiyogenezi uyararak yumuşak doku onarımı faktörlerinden biri olan doku oksijen satürasyonunu (pO2) artırdığı bilinmektedir. Bu büyüme faktörünün seviyesindeki bir azalma, epitelizasyon sürecinin yavaşlamasına yol açar. Araştırma sonuçları, büyüme faktörlerinin ve sitokinlerin, diyabetli hastalarda onarıcı süreçlerin hızı ve kalitesi üzerinde belirleyici bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir.
Bu nedenle diş hekimliğinde diş eti dokusunu büyütürken, implantolojik operasyonlarda vasküler endotel büyüme faktörü ile doyurulmuş kollajen membranları kullanabilir veya hastanın kanından alınan trombosit açısından zengin plazmanın verilmesine dayalı "Plasmodent" prosedürünü gerçekleştirebilirsiniz. Bu tür plazma büyüme faktörlerini içerir ve anjiyogenez sürecinin bir uyarıcısıdır. Günümüzde diyabetli hastalarda implantolojik operasyonlar ancak glikolize hemoglobin düzeyi 6,0'ın altında olduğunda yapılmaktadır. Bu gösterge, ameliyat sırasında ve ameliyat sonrası dönemde hastanın geçici olarak insülin enjeksiyonlarına aktarılmasıyla elde edilir. Ancak tip 2 diyabette hastada insülin direncine bağlı olarak hiperinsülinemi vardır. Yumuşak doku onarımı sürecini uyarmak için vasküler endotelyal büyüme faktörünün kullanılmasının, glikolize hemoglobin göstergesinin daha yüksek değerlere kaymasına izin vermesi ve hiperglisemiden kaynaklanan agnogenez bozukluklarını vasküler endotelyal büyüme faktörü ile telafi etmesi mümkündür. Trombosit açısından zengin plazmanın uygulanması prosedürünün, diyabetli hastalara yönelik herhangi bir cerrahi prosedürde kullanılabileceği görülmektedir.
Zaten Temmuz ayında, bacaklardaki vasküler iskemi tedavisine yönelik ilk Rus gen terapisi ilacı piyasaya çıkabilir. Geçen Eylül ayında, neovasculgen (adı verilen) Roszdravnadzor'a kayıtlıydı. Yakında devlet ihalelerine sunulması mümkün. İlacı yaratan biyoteknoloji şirketi, "hücresel, gen ve genom sonrası teknolojilere dayalı" ilaç ve hizmetler geliştiren ve tanıtmaya çalışan İnsan Kök Hücre Enstitüsü, yeni ürünün bilimde bir atılım olduğunu söylüyor. Ancak pek çok uzman yeni ilaca farklı bakıyor ve bunun aslında "hastanın kafa karışıklığıyla" ilgili olduğunu öne sürüyor.
İnsan Kök Hücre Enstitüsü (HSCI) Tıbbi Direktörü Roman Deev, 3 Haziran'da yaptığı konuşmada, şu anda dünyada biri neovasküler gen olmak üzere sadece üç gen tedavisi ilacının ruhsatlı olduğunu, Avrupa'da ise genel olarak bu ilacın kullanıldığını kaydetti. ilk gen terapisi ilacı. Deev, "Gen terapisi alanındaki 1.500 klinik denemeden yaklaşık 20'si vasküler patolojisi olan hastaların tedavisini hedefliyor ve neovaskülgen zaten etkinliğini göstermişken, bazı ilaçlar kullanımdan kaldırıldı" diye vurguladı. Görünüşe göre yerli ilaç üreticilerinin gurur duyacakları bir şey var! Peki yeni ilaç gerçekten etkili ve güvenli mi ve kullanımının hastalara maliyeti ne kadar olacak?
Kanıta Dayalı Tıp Uzmanları Derneği, İnsan Kök Hücre Enstitüsü'nün bilimsel bir kurum değil, ticari bir kuruluş olduğuna dikkat çekiyor.Genetikçiler tarafından oluşturulan ilaç, Yaroslavl, Ryazan ve Moskova'daki kliniklerde test edildi ve 40 yaşın üzerindeki hastalara kronik bacak iskemisinin ameliyat edilemeyen formları için reçete edildi. İki enjeksiyon yapıldı. Doktorların, ilacı uyguladıktan sonra hastanın enjeksiyondan önceki gibi 100 metre değil, 800 metreye kadar ağrısız yürüyebildiğine dair kanıtları var.
İki enjeksiyonun maliyeti yaklaşık 100 bin ruble. HSCI direktörü Artur Isaev, "Neovasküljenin etki mekanizması terapötik anjiyogenez ilkesine dayanmaktadır" dedi. – İlaç, vasküler endotelyal büyüme faktörünün sentezinden sorumlu bir bölgeyi içeren dairesel bir DNA molekülüdür. İlacın lokal olarak uygulanması yeni kan damarlarının büyümesini ve gelişmesini teşvik eder." Araştırmacılar, ilacın birçok hasta için amputasyona alternatif olabileceğinden emin. Profesör R.E.'ye göre terapinin "başarısı" yüzdesi. Kalinin (Ryazan Tıp Devlet Üniversitesi),% 93,6'ya ulaştı.
Rusya'da anjiyoplasti sistemi ve kan damarlarının damar tedavisi kurulmamıştır. Ne kabul edilir" yüksek teknoloji yardımı"Amputasyonların önlenmesi, yıllar önce çoğu ülkede rutin bir uygulama haline geldi.
Rusya'da ilaçlar konusunda da işler kötü. Adını taşıyan Cerrahi Enstitüsü Kıdemli Araştırmacısı. Vishnevsky Leonid Blatun, gelişmiş merhem ve ilaçların bulunmasına rağmen, Rusya Federasyonu kliniklerindeki hastaların "gerçekten yalnızca en eski araçlara erişebildiğini" söylüyor. modern araçlar tedavi standartlarında yer almamaktadır.
Neovasküler gen ne kadar güvenli? İnsan hücresine yeni bir gen verildiğinde hastanın kanser riski taşıyabileceğinin altı çizilmelidir. Bu etki mekanizmasına sahip ilaçların daha önce onay almamasının nedeni budur. Rusya Akademisyeni, Kimyasal Biyoloji ve Temel Tıp Enstitüsü Müdürü Valentin Vlasov, "Araştırmacının bir hücre büyüme faktörü üzerinde hareket edebileceği, onu protein büyümesini sağlayacak bir otojen sunarak uyarabileceği teorisi genel olarak doğrudur" diyor. Bilimler Akademisi. - Yani, yardımla gen teknolojisi Bir virüs alınır ve gerekli geni hücreye iletir.
Bu konuda
Kolluk kuvvetleri, ölümcül hasta oğlu için Rusya'da kayıtlı olmayan bir ilacı posta yoluyla sipariş eden Moskova'da ikamet eden Elena Bogolyubova'ya karşı ceza davası başlatmadı.
Valentin Vlasov, "Kök Hücre Enstitüsü'nün projesine ve neovasculgen ilacına aşinayım" diyor. - İÇİNDE bu durumda ve bir virüs vektöründen söz edilmiyor. Bazı durumlarda bunu dışlamıyorum Kısa bir zaman Enjeksiyondan sonra bu ürün sayesinde protein sentezi oluşuyor ve hastaya kötü bir şey getirmiyor gibi görünüyor ama iyi bir şey getiriyor mu, bunu ileri sürmek için çok ciddi bir kanıta ihtiyaç var.”
Uzman, sunulan fotoğraflardan böyle bir sonuca varmanın oldukça zor olduğunu kaydetti: “Onlara nasıl bakılacağı, röntgenlerin hangi çözünürlükte çekildiği, nasıl geliştirildiği - bunların hepsi araştırmacıların vicdanında. Görünüşe göre küçük gemiler dallanıyor. İlaca ilişkin rapor şatafatlıydı ama eğer böyle bir etki varsa, çok kısa süreli olduğunu, ancak birkaç gün sürebileceğini söyleyebilirim. Ve ilacın mucizevi bir etki yaratmasını beklemenin hiçbir anlamı yok.” Akademisyen Vlasov'a göre bilim adamlarının uzun vadeli protein üretimine ulaşması gerekiyor ve bu da ancak istenen genin hücreye "yerleştirilmesiyle" sağlanabiliyor, ancak araştırmacılar bunu henüz hasta için güvenli bir şekilde yapamadı.
Neovasculgen ilacıyla ilgili çalışmanın sonuçlarının yayınlandığı dergi bile aynı şirkete aitmiş gibi görünüyor. Uzmanlara göre, sorular klinik araştırmaların yürütülmesindeki aceleden ve bunlarda randomizasyon eksikliğinden (sonuçlara olan ilgiyi dışlayan özel bir algoritma) ortaya çıkıyor. İlacın veriliş yeri ve açıklaması – “plazmit yapısı” – şüphelere yol açtı.
Sonuç olarak uzmanlar, kan akışının olmadığı büyük damarlar eski haline getirilmediği için bunun bir "tüketici kafa karışıklığı" durumu olabileceği sonucuna vardılar. Araştırmacılar hastalara iki yıl süreyle fayda sözü verdiler ancak deneme aslında sadece altı ay sürdü. Böyle bir ilacın beyan edilen yan etkilerinin bulunmaması da şüphelidir.Bilim adamlarının yeni tedavi seçenekleri bulma arzusu tartışılmaz. Ancak tüm bunlar, uygulamadan önce uzun yıllar süren araştırma ve önemli kanıtlar gerektirir.
Kritik iskemisi olan hastalar alt uzuvlar Vakaların %20-50'sinde birincil amputasyonlar yaşanır, ancak ameliyat edilenlerin yalnızca yarısından biraz fazlası bir yıl sonra her iki bacağını da koruyamaz. Her beş kişiden biri ölüyor ve her dördüncü vakada “büyük bir amputasyon” yapılıyor. Açıkçası, pek çok hasta mucizevi bir tedavi için kelimenin tam anlamıyla sıraya girecek. Bunların arasında çok sayıda şeker hastası olacak.
Rusya'da diyabetik ayak sendromu ile komplike olan diyabetli hasta sayısı yaklaşık 4 milyon kişidir. Vakaların yarısında böyle bir komplikasyon amputasyonun ana göstergesidir. Hastaların neredeyse yarısında bu komplikasyonun tedavisi geç başlamaktadır. Üstelik karşılaştırıldığında Avrupa ülkeleri Rusya'da bacak damarlarında çok az sayıda düşük travmatik endovasküler operasyon gerçekleştirilmektedir. Rusya Devlet Tıp Üniversitesi'ne göre. N.I. Pirogov, AB ülkelerinde komplikasyonların yüzde 8'i amputasyonla sonuçlanıyor periferik damarlar bacaklarda ise bu rakam Rusya'da önemli ölçüde daha yüksektir ve diyabette bu oran %50'nin üzerine çıkmaktadır. Rusya Tıp Bilimleri Akademisi Başkanı Endokrinoloji Direktörü'ne göre bilim merkezi Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı Ivan Dedov, diyabetik ayak sendromunun diyabetli hastaların yaklaşık %8-10'unu etkilediğini ve bunların %50'ye kadarının risk altında olarak sınıflandırılabileceğini belirtiyor. Amputasyon sonrası hastaların ölüm oranı iki katına çıkıyor ancak bu tür hastalar ameliyat edilmezse iki yıl içinde kangrenden ölecek.
Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF; İngilizce Vasküler endotelyal büyüme faktörü) - vaskülogenezi (embriyonik vasküler sistemin oluşumu) ve anjiyogenezi (mevcut damarlarda yeni damarların büyümesi) uyarmak için hücreler tarafından üretilen bir sinyal proteini dolaşım sistemi). Şu anda bilinen birkaç tane var Çeşitli faktörler Bu ailenin (ki bu da bugün oldukça geniş bir büyüme faktörleri sınıfının bir alt sınıfıdır)
VEGF proteinleri, kan dolaşımının yetersiz olduğu durumlarda dokulara oksijen sağlanmasından sorumlu sistemin bir parçası olarak görev yapar. Bronşiyal astım ve diyabette kan serumundaki VEGF konsantrasyonu artar. VEGF'nin ana işlevleri vücutta yeni kan damarlarının oluşturulmasıdır. embriyonik gelişme veya yaralanma sonrasında kas büyümesinde artış fiziksel egzersiz, karşılık teminat dolaşımı(mevcut gemileri bloke ederken yeni gemilerin oluşturulması).
Artan VEGF aktivitesi çeşitli hastalıklara yol açabilir. Bu nedenle, katı kanser tümörleri, yeterli kan desteği olmadan belirli bir sınırlı boyuttan daha fazla büyüyemez; VEGF'yi eksprese edebilen tümörler büyüyebilir ve metastaz yapabilir. VEGF'nin aşırı ekspresyonu aşağıdakilere neden olabilir: damar hastalıkları vücudun belirli kısımları (özellikle gözlerin retinası). Bazıları son yıllarda yaratıldı ilaçlar(bevacizumab gibi) VEGF'yi inhibe ederek bu tür hastalıkların seyrini kontrol edebilir veya yavaşlatabilir.
Mevcut araştırmalar VEGF proteinlerinin anjiyogenezin tek aktivatörü olmadığını göstermektedir. Özellikle, FGF2 Ve HGF aynı zamanda güçlü anjiyojenik faktörlerdir.
sınıflandırma
İnsan vücudundaki en önemli rol VEGF ailesinden bir protein tarafından oynanır. VEGF-A. Bu aile aynı zamanda şunları içerir: plasental büyüme faktörü (PGF) ve proteinler VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D. Bunların hepsi VEGF-A'dan sonra keşfedildi (keşfedilmeden önce VEGF-A proteinine kısaca VEGF deniyordu). Yukarıdakilerin yanı sıra virüslerin kodladığı VEGF proteini de keşfedildi ( VEGF-E) ve bazı yılanların zehirinde bulunan VEGF proteini ( VEGF-F).
| Tip | İşlev |
|---|---|
| VEGF-A |
|
| VEGF-B | Embriyonik anjiyogenez (özellikle miyokardiyal doku) |
| VEGF-C | Lenfatik damarların anjiyogenezi |
| VEGF-D | Akciğerlerde lenfatik damarların gelişimi |
| DOMUZ | Vaskülojenez (ayrıca iskemi, iltihaplanma, yara iyileşmesi ve kanserde anjiyogenez) |
VEGF-A proteininin aktivitesi (adından da anlaşılacağı gibi) esas olarak vasküler endotelyal hücrelerde incelenmiştir, ancak diğer hücre tiplerinin işleyişini etkilemektedir (örneğin, monosit/makrofaj göçünü uyarır, nöronları, hücreleri etkiler). kanserli tümörler, böbrek epitel hücreleri). Araştırmada laboratuvar ortamında VEGF-A'nın endotel hücre mitogenezini ve göçünü uyardığı gösterilmiştir. VEGF-A aynı zamanda mikrovasküler geçirgenliği de geliştirir ve arttırır ve orijinal olarak "Damar Geçirgenlik Faktörü" olarak adlandırılmıştır.
Alternatif sınıflandırma
"VEGF proteinleri" kavramı, 8 ekzon içeren tek bir genin haberci RNA'sının (mRNA) alternatif şekilde birleştirilmesinden ortaya çıkan iki protein grubunu kapsayan geniş bir kavramdır. Bu iki grup, terminal 8. ekzonun birleşme bölgesinde farklılık gösterir: proksimal bölgeye sahip proteinler VEGFxxx olarak adlandırılır ve distal bölgeye sahip olanlar VEGFxxxb olarak adlandırılır. Ek olarak, ekzon 6 ve 7'nin alternatif eklenmesi heparin bağlama özelliklerini ve amino asit kompozisyonunu değiştirir (insanlarda: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; kemirgenlerde bu proteinlerin ortologları bir amino asit eksik içerir) ). Terminal birleşme bölgesi (ekson 8), proteinlerin proanjiyojenik (anjiyogenez sırasında kullanılan proksimal birleşme bölgesi) veya antianjiyogenik (normal dokuda kullanılan distal birleşme bölgesi) olup olmadığını belirlediğinden, bu bölgeler VEGF varyantları için önemli fonksiyonel sonuçlara sahiptir. Ek olarak, ekzon 6 ve 7'nin dahil edilmesi veya hariç tutulması, hücre yüzeyindeki heparan sülfat proteoglikanlar ve nöropilin koreseptörleri ile etkileşime aracılık eder ve bunların VEGF reseptörlerine bağlanma ve aktive etme yeteneklerini arttırır. VEGFR). Son zamanlarda, farelerde VEGF-C proteininin, anjiyojenik etkiler uygulamadan, subventriküler bölgelerde nörogenezin önemli bir indükleyicisi olduğu gösterilmiştir.
VEGF reseptörü
VEGF protein ailesinin tüm üyeleri, hücre yüzeyindeki tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörlere bağlanarak hücresel tepkileri uyarır; bu proteinlerin aktivasyonu transfosforilasyonları yoluyla gerçekleşir. Tüm VEGF reseptörleri, 7 immünoglobulin benzeri bölgeden oluşan bir hücre dışı kısma, bir transmembran bölgeye ve bir tirozin kinaz alanını içeren bir hücre içi kısma sahiptir.
VEGFR-1, VEGFR-2 ve VEGFR-3 olarak adlandırılan üç tip reseptör vardır. Ayrıca alternatif birleştirmeye bağlı olarak reseptörler membrana bağlı veya serbest olabilir.
VEGF-A proteini, VEGFR-1 (Flt-1) ve VEGFR-2 (KDR/Flk-1) reseptörlerine bağlanır; bu durumda VEGFR-2 reseptörü, VEGF'ye karşı bilinen hemen hemen tüm hücre reaksiyonlarında aracı olarak görev yapar. VEGFR-1 reseptörünün fonksiyonları daha az iyi tanımlanmıştır (her ne kadar VEGFR-2 sinyalini modüle ettiğine inanılsa da). VEGFR-1'in bir başka işlevi de, VEGF proteinini VEGFR-2 reseptöründen izole ederek "boş" bir reseptör görevi görebilmesidir (bu, embriyonik gelişim sırasında anjiyogenez sırasında özellikle önemli görünmektedir).
VEGF-C ve VEGF-D proteinleri (VEGF-A değil), aracı olarak görev yapan üçüncü reseptörün (VEGFR-3) ligandlarıdır. lenf damar yapımı.
Hücreler tarafından üretim
Yeterli oksijen alamayan hücrelerde VEGFxxx proteinlerinin üretimi tetiklenebilmektedir. Bir hücre oksijen eksikliği yaşadığında transkripsiyon faktörlerinden biri olan hipoksiyi tetikleyen faktörden birini üretir ( HIF). Bu faktör (diğer fonksiyonlara ek olarak - özellikle eritropoezin modülasyonu, yani kemik iliğinde kırmızı kan hücrelerinin oluşum süreci) VEGFxxx proteinlerinin salınımını uyarır. Dolaşımdaki VEGFxxx proteini daha sonra endotel hücreleri üzerindeki VEGF reseptörüne bağlanır ve tirozin kinaz etkisini aktive ederek anjiyogenezi tetikler.
Amfizemi olan hastalarda pulmoner arterlerde VEGF düzeylerinde azalma bulundu.
Böbrekte, glomerüllerde VEGFxxx ekspresyonunun artması doğrudan proteinüri ile ilişkili glomerüler hipertrofiye neden olur.
VEGF seviyelerindeki değişiklikler preeklampsinin erken evrelerine işaret edebilir.
Anti-VEGF tedavisi
Anti-VEGF tedavisi belirli kanser türlerinin tedavisinde önemli bir rol oynar (özellikle -
