Apakah maksud sel tumor tidak bermutasi? Rawatan biologi kanser paru-paru dengan mutasi gen

Apabila pada tahun 1962 seorang saintis Amerika menemui dalam ekstrak kelenjar air liur tikus bahan kompleks, faktor pertumbuhan epidermis (EGF), yang terdiri daripada lebih daripada lima dozen asid amino, dia tidak tahu bahawa dia telah mengambil langkah pertama ke arah penemuan besar, yang akan ditakdirkan untuk mengubah wajah kanser paru-paru. Tetapi hanya pada permulaan abad ke-21 akan diketahui dengan pasti bahawa mutasi pada reseptor yang diikat oleh EGF boleh menjadi titik permulaan dalam perkembangan salah satu tumor yang paling agresif - kanser paru-paru.

Apakah faktor pertumbuhan epidermis?

Faktor pertumbuhan epidermis (versi bahasa Inggeris) Pertumbuhan Epidermis Faktor, atau EGF, adalah protein yang merangsang pertumbuhan dan pembezaan sel yang melapisi permukaan badan (epidermis), rongga dan membran mukus.

Perlu diingatkan bahawa EGF adalah protein yang diperlukan untuk badan kita. Oleh itu, faktor pertumbuhan epidermis yang terletak di dalam kelenjar air liur memastikan pertumbuhan normal epitelium esofagus dan perut. Di samping itu, EGF terdapat dalam plasma darah, air kencing, dan susu.

EGF melakukan tugasnya dengan mengikat reseptor faktor pertumbuhan epidermis, EGFR, yang terletak di permukaan sel. Ini membawa kepada pengaktifan enzim tyrosine kinase, yang menghantar isyarat tentang keperluan untuk aktiviti aktif. Akibatnya, beberapa proses berurutan berlaku, termasuk peningkatan dalam kadar pengeluaran protein dan sintesis molekul yang memastikan penyimpanan dan pelaksanaan program pembangunan organisma hidup, DNA. Hasilnya ialah pembahagian sel.

Jika anda menghidap kanser paru-paru, anda mungkin akan mendengar tentang kedua-dua faktor pertumbuhan epidermis dan reseptor faktor epidermis. Selalunya dalam arahan untuk ubat-ubatan dan kesusasteraan, apabila bercakap tentang reseptor faktor pertumbuhan epidermis, mereka menggunakan singkatan bahasa Inggeris EGFR - dari frasa Inggeris reseptor faktor pertumbuhan epidermis.

Pada 90-an abad yang lalu, peranan reseptor faktor pertumbuhan epidermis sebagai onkogen, memainkan peranan utama dalam perkembangan beberapa penyakit malignan, menjadi jelas.

Faktor pertumbuhan epidermis dan kanser

Pada akhir abad ke-20, beberapa kajian telah dijalankan mengesahkan kepentingan EGF dalam perkembangan penyakit malignan. Pada tahun 1990, saintis Amerika membuktikan bahawa menghalang pengikatan faktor pertumbuhan epidermis kepada reseptor dan, akibatnya, menghalang pengaktifan enzim tyrosine kinase menghentikan pertumbuhan sel malignan.

Sudah tentu, bukan semua orang dan tidak selalu faktor pertumbuhan epidermis "mencetuskan" proses pembahagian sel yang tidak normal. Agar protein normal yang diperlukan untuk fungsi badan kita tiba-tiba menjadi musuh terburuknya, perubahan genetik atau mutasi mesti berlaku dalam molekul reseptor faktor pertumbuhan epidermis, yang membawa kepada peningkatan berganda dalam bilangan reseptor EGF - ekspresi berlebihan mereka.

Mutasi mungkin disebabkan oleh faktor yang berpotensi agresif persekitaran, sebagai contoh, toksin, serta merokok, pengambilan karsinogen daripada makanan. Dalam sesetengah kes, "kerosakan" dalam reseptor faktor pertumbuhan epidermis terkumpul selama beberapa generasi, dihantar daripada ibu bapa kepada kanak-kanak. Kemudian mereka bercakap tentang mutasi keturunan.

Mutasi dalam EGFR menyebabkan proses pembahagian sel menjadi tidak terkawal sepenuhnya, mengakibatkan perkembangan kanser.

Perlu diingatkan bahawa "kerosakan" dalam molekul reseptor faktor pertumbuhan epidermis dikaitkan dengan beberapa jenis kanser. Pertama sekali, ini adalah kanser paru-paru bukan sel kecil (NSCLC). Lebih kurang kerap, mutasi dan, sebagai akibatnya, ekspresi berlebihan EGFR membawa kepada perkembangan tumor leher, otak, kolon, ovari, serviks, Pundi kencing, buah pinggang, payudara, endometrium.

Adakah anda mengalami mutasi faktor pertumbuhan epidermis?

Dalam beberapa kategori pesakit, kemungkinan "pecahan" meningkat dengan ketara. Oleh itu, diketahui bahawa mutasi reseptor faktor pertumbuhan epidermis berlaku lebih kerap pada orang yang tidak pernah merokok. Ini tidak bermakna perokok tembakau kurang berkemungkinan jatuh sakit. kanser paru-paru– sebaliknya, diketahui bahawa tabiat buruk menyebabkan perkembangan penyakit dalam 90% kes. Cuma kanser paru-paru berkembang melalui mekanisme yang berbeza dalam perokok.

Mutasi reseptor faktor pertumbuhan epidermis lebih kerap dijumpai pada pesakit dengan adenokarsinoma paru-paru yang tidak pernah merokok. "Kegagalan" EGFR juga dikesan pada wanita dalam kebanyakan kes.

Keputusan indikatif yang mencerminkan pengedaran mutasi faktor pertumbuhan epidermis di kalangan orang Rusia diperolehi dalam satu kajian domestik yang besar, yang meneliti data daripada lebih daripada 10 ribu pesakit kanser paru-paru. Mereka menunjukkan bahawa mutasi EGFR ditemui:

• Dalam 20.2% pesakit dengan adenokarsinoma, 4.2% pesakit karsinoma sel skuamosa dan 6.7% pesakit dengan karsinoma paru-paru sel besar
• 38.2% tidak wanita merokok dan hanya dalam 15.5% lelaki yang tidak merokok
• Dalam 22% wanita merokok dan 6.2% lelaki merokok

Di samping itu, kajian mendapati bahawa kemungkinan "pecahan" dalam reseptor faktor pertumbuhan epidermis meningkat dengan usia pada pesakit dengan adenokarsinoma, meningkat daripada 3.7% pada usia 18-30 tahun kepada 18.5% pada usia 81-100 tahun.

Keputusan kajian asing, yang melibatkan lebih daripada 2000 pesakit dengan adenokarsinoma paru-paru, menunjukkan bahawa mutasi EGFR telah dikenalpasti:

• Dalam 15% pesakit yang merokok pada masa lalu
• 6% daripada pesakit adalah perokok semasa
• 52% pesakit yang tidak pernah merokok

Data ini mengesahkan bahawa mutasi reseptor faktor pertumbuhan epidermis juga boleh ditemui pada mereka yang tidak dapat membayangkan hidup tanpa rokok, hanya lebih jarang daripada penganut gaya hidup sihat.

Walaupun trend yang sangat jelas dalam penyebaran "mutasi pemandu" EGFR, jawapan yang tepat kepada soalan sama ada anda mengalami "kerosakan" ini hanya boleh diperoleh daripada keputusan ujian genetik molekul, yang dijalankan untuk semua pesakit kanser paru-paru .

Jika anda mempunyai mutasi EGFR

Hanya sepuluh tahun yang lalu, separuh daripada pesakit kanser paru-paru kurang berkemungkinan untuk berjaya melawan tumor. Walau bagaimanapun, hari ini ubat telah tersedia yang telah mengubah keadaan ini secara radikal. Kami bercakap tentang terapi yang disasarkan, yang telah tersedia dalam dekad yang lalu.

Kehadiran mutasi faktor pertumbuhan epidermis, yang disahkan oleh hasil kajian genetik molekul, memberi peluang kepada ahli onkologi untuk memperkenalkan ubat yang disasarkan ke dalam rejimen rawatan. Penciptaan yang disasarkan ubat-ubatan untuk rawatan kanser paru-paru adalah satu kejayaan dalam onkologi moden.

Ubat yang disasarkan bertindak pada punca penyakit malignan, mempengaruhi mekanisme yang mencetuskan pertumbuhan dan pembahagian sel tanpa had. Mereka menyekat enzim tyrosine kinase, yang menghantar isyarat untuk "memulakan permusuhan" dan, sebenarnya, mengaktifkan proses pembiakan dan pertumbuhan sel.

Ubat yang disasarkan "berfungsi" hanya jika mutasi yang sepadan ada. Jika tiada "pecahan" gen, ia tidak berkesan!

Terapi kanser yang disasarkan boleh melambatkan perkembangannya dengan ketara, termasuk berbanding kemoterapi standard. Ini adalah kelebihan ketara ubat yang disasarkan.

Kelangsungan hidup tanpa kemajuan ialah masa dari memulakan ubat sehingga penyakit anda berkembang.

Keupayaan ubat yang disasarkan (EGFR tyrosine kinase inhibitors) untuk memanjangkan masa untuk perkembangan tumor telah terbukti dalam analisis besar yang meneliti keputusan 23 kajian yang melibatkan lebih daripada 14 ribu pesakit dengan kanser paru-paru bukan sel kecil dengan mutasi reseptor faktor pertumbuhan epidermis. .

Adalah penting untuk diperhatikan bahawa dengan adanya mutasi EGFR, rawatan kanser, sebagai peraturan, tidak terhad kepada ubat yang disasarkan. Anda mesti bersedia untuk terapi yang kompleks, panjang dan kompleks, termasuk campur tangan pembedahan, terapi radiasi dan lain-lain.

Jika anda tidak mempunyai mutasi EGFR

Keputusan ujian genetik molekul negatif untuk mutasi EGFR tidak bermakna terapi yang disasarkan tidak akan membantu anda. Pertama sekali, adalah penting untuk mengetahui sama ada terdapat "pecah" lain yang ditemui dalam tumor anda. Walaupun mutasi reseptor faktor pertumbuhan epidermis adalah yang paling biasa di kalangan pesakit kanser paru-paru, kemungkinan "ralat" lain yang lebih jarang berlaku tidak boleh diketepikan.

Protokol moden, yang bergantung kepada pakar onkologi apabila memilih rejimen rawatan individu untuk NSCLC, amat mengesyorkan menjalankan analisis genetik molekul terperinci untuk mengenal pasti bukan sahaja "mutasi pemacu" yang paling biasa, tetapi juga "kerosakan" yang jarang berlaku. Pilihan moden ubat sasaran membolehkan anda memilih ubat "sasaran" untuk kebanyakan mutasi yang diketahui dalam kanser paru-paru.

Jika tiada "ralat" genetik ditemui dalam sampel tumor anda, terapi yang disasarkan sebenarnya tidak ditunjukkan untuk anda. Dadah yang direka untuk memukul mata tidak diambil tanpa tujuan, kerana ia tidak akan berkesan. Tetapi pakar onkologi mempunyai pilihan terapeutik lain yang akan berkesan dalam kes anda: kemoterapi dan, mungkin, imunoterapi. Namun anda mesti ingat - rejimen rawatan individu anda akan ditentukan oleh doktor anda yang hadir, berdasarkan data mengenai jenis histologi tumor anda, peringkat penyakit, dsb.

Bibliografi

1. Divgi C.R., et al. Fasa I dan Percubaan Pengimejan Indium 111-Berlabel Reseptor Faktor Pertumbuhan Epidermis Antibodi Monoklonal 225 dalam Pesakit Dengan Karsinoma Paru Sel Skuamosa. JNCI J Natl. Kanser Inst. Oxford University Press, 1991. Vol.83, No.2, P. 97-104.
2. Imyanitov E.N., et al. Taburan Mutasi EGFR dalam 10,607 Pesakit Rusia dengan Kanser Paru-paru. Mol. Diagnos. Di sana. Penerbitan Antarabangsa Springer, 2016. Vol.20, No.4, P. 40-406.
3. D'Angelo S.P., et al. Insiden pemadaman EGFR exon 19 dan L858R dalam spesimen tumor daripada lelaki dan perokok rokok dengan adenokarsinoma paru-paru. J. Clin. Oncol. Persatuan Onkologi Klinikal Amerika, 2011. Vol.29, No. 15, P. 2066-2070.
4. Sharma S.V., et al. Mutasi reseptor faktor pertumbuhan epidermis dalam kanser paru-paru. Nat. Rev. Kanser. 2007. Jld.7, No. 3, Hlm. 169-181.
5. Lynch T.J., et al. Mengaktifkan Mutasi dalam Reseptor Faktor Pertumbuhan Epidermis yang Mendasari Responsif Kanser Paru Bukan Sel Kecil kepada Gefitinib. N.Engl. J. Med. Persatuan Perubatan Massachusetts, 2004. Jld 350, No. 21, P. 2129-2139.
6. Lee C.K., et al. Kesan Perencat EGFR dalam Kanser Paru-paru Bukan Sel Kecil terhadap Kemandirian Tanpa Kemajuan dan Keseluruhan: Analisis Meta. JNCI J Natl. Kanser Inst. Oxford University Press, 2013. Jld 105, No. 9, P. 595-605.

Kepelbagaian genetik tumor kanser ternyata jauh lebih besar daripada yang dijangkakan mengikut pengiraan yang paling berani - tumor tiga sentimeter boleh mempunyai kira-kira seratus ribu mutasi!

Sel menjadi kanser akibat pengumpulan mutasi: perubahan dalam urutan gen membawa kepada fakta bahawa protein yang salah disintesis dalam sel, termasuk yang mengawal pembahagian sel, mengakibatkan tumor malignan. Adalah diketahui bahawa terdapat banyak mutasi dalam sel-sel kanser, dan ia adalah disebabkan oleh kepelbagaian mutasi yang menyebabkan kanser boleh menahan pelbagai rejimen rawatan. Tetapi berapa banyak? Adakah realistik untuk mengira bilangan mutasi dalam tumor, memandangkan sel-selnya yang berbeza mungkin berbeza antara satu sama lain kepada tahap yang berbeza-beza dalam profil mutasinya?

Penyelidik dari Pusat Perubatan Universiti Chicago dan Institut Genomik di Beijing cuba mengira mutasi dalam tumor hati manusia yang kecil: saiznya kira-kira 3.5 cm diameter, dan ia terdiri daripada lebih daripada satu bilion sel. 300 sampel telah diambil daripadanya untuk analisis DNA. Selepas mutasi dikira dalam setiap tiga ratus zon, hasilnya diekstrapolasi ke seluruh tumor, dan ternyata bahawa secara keseluruhannya perlu ada kira-kira 100,000 (!) kerosakan DNA, sepadan dengan kawasan pengekodan gen (iaitu, di mana maklumat tentang urutan asid amino protein disulitkan). Nilai ini melebihi pengiraan yang paling berani - sehingga kini ia dipercayai sel kanser berbeza daripada individu yang sihat dengan beberapa ratus atau beberapa ribu kecacatan mutasi (anggaran maksimum hanya 20,000 mutasi). Hasil kajian telah diterbitkan dalam jurnal Proceedings of Nasional Akademi Sains.

Sudah tentu, harus diingat bahawa mutasi tidak diagihkan secara sama rata, dan kebanyakannya berlaku pada frekuensi yang agak rendah. Penulis karya itu sendiri mengatakan bahawa 99% mutasi yang berbeza berlaku dalam kurang daripada seratus sel, dan sel dengan kecacatan genetik yang jarang berlaku lebih suka bersama. Bagaimanapun, data baru memberitahu kita bahawa dalam tumor kanser terdapat banyak mutasi "dalam simpanan", yang jelas tiada keperluan mendesak, yang tidak berada di bawah tekanan pemilihan, iaitu, ia tidak mewakili keperluan penting untuk sel kanser. Sudah diketahui umum bahawa tumor mempunyai mutasi yang bermanfaat (untuk kanser), atau mutasi pemacu yang membantu tumor berkembang, dan mutasi "penumpang" yang tidak mempunyai kesan ke atas pertumbuhan dan hanya berlalu dari generasi ke generasi. lama dahulu, tetapi tidak seseorang akan menyangka bahawa kanser boleh mempunyai kepelbagaian genetik yang begitu hebat.

Ini menimbulkan masalah besar untuk perubatan: seperti yang kita katakan pada mulanya, kanser boleh bertahan kerana mutasi yang memberikan ketahanan terhadap ubat, dan dengan pelbagai mutasi yang begitu besar, agak mudah untuk mencari mutasi yang diingini; sesetengah "penumpang ” Mutasi tiba-tiba akan menjadi sangat diperlukan dalam keadaan yang berubah - contohnya, apabila menukar rejimen rawatan. (Sememangnya, kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa prognosis klinikal bertambah teruk dengan peningkatan kepelbagaian genetik tumor.) Jadi dengan terapi anti-kanser, anda perlu menyingkirkan sepenuhnya semua sel kanser secepat dan selengkap mungkin, yang sangat-sangat sukar.

Kanser meragut jutaan nyawa setiap tahun. Kanser adalah punca kedua kematian utama selepas penyakit jantung, dan dari segi ketakutan yang menyertainya, ia pasti yang pertama. Keadaan ini timbul kerana persepsi bahawa kanser sukar untuk didiagnosis dan hampir mustahil untuk dicegah.

Walau bagaimanapun, setiap kes kanser kesepuluh adalah manifestasi mutasi yang wujud dalam gen kita sejak lahir. Sains moden memungkinkan untuk menangkap mereka dan mengurangkan risiko penyakit dengan ketara.

Pakar dalam bidang onkologi memberitahu kita apa itu kanser, berapa banyak keturunan mempengaruhi kita, siapa yang sepatutnya ujian genetik sebagai langkah pencegahan dan bagaimana ia boleh membantu jika kanser telah dikesan.

Ilya Fomintsev

Pengarah Eksekutif Yayasan Pencegahan Kanser "Tidak sia-sia"

Kanser pada asasnya penyakit genetik. Mutasi yang menyebabkan kanser sama ada diwarisi, dan kemudian ia hadir dalam semua sel badan, atau ia muncul dalam beberapa tisu atau sel tertentu. Seseorang mungkin mewarisi daripada ibu bapa mereka mutasi tertentu dalam gen yang melindungi daripada kanser, atau mutasi yang sendiri boleh menyebabkan kanser.

Mutasi bukan keturunan berlaku dalam sel yang sihat pada mulanya. Ia berlaku di bawah pengaruh faktor karsinogenik luaran, seperti merokok atau sinaran ultraungu. Kanser terutamanya berkembang pada orang umur matang: proses kejadian dan pengumpulan mutasi boleh mengambil masa beberapa dekad. Orang ramai melalui jalan ini lebih cepat jika mereka mewarisi kecacatan semasa lahir. Oleh itu, dalam sindrom tumor, kanser berlaku pada usia yang jauh lebih muda.

Musim bunga ini adalah musim yang indah - tentang kesilapan rawak yang timbul semasa penggandaan molekul DNA dan merupakan sumber utama mutasi onkogenik. Dalam kanser seperti kanser prostat, sumbangannya boleh mencapai 95%.

Selalunya, penyebab kanser adalah mutasi bukan keturunan: apabila seseorang tidak mewarisi sebarang kecacatan genetik, tetapi sepanjang hayat, kesilapan terkumpul di dalam sel, yang lambat laun membawa kepada pembentukan tumor. Pengumpulan lebih lanjut kerosakan ini sudah ada di dalam tumor boleh menjadikannya lebih malignan atau membawa kepada kemunculan sifat baru.

Walaupun pada hakikatnya dalam kebanyakan kes kanser berlaku disebabkan oleh mutasi rawak, kita mesti mengambil serius faktor keturunan. Jika seseorang mengetahui tentang mutasi yang diwarisinya, dia boleh menghalang perkembangan penyakit tertentu yang dia berisiko tinggi.

Terdapat tumor dengan ketara faktor keturunan. Ini adalah, sebagai contoh, kanser payudara dan kanser ovari. Sehingga 10% daripada kanser ini dikaitkan dengan mutasi dalam gen BRCA1 dan BRCA2. Jenis kanser yang paling biasa di kalangan populasi lelaki kita, kanser paru-paru, kebanyakannya disebabkan oleh faktor luaran, dan lebih khusus lagi, merokok. Tetapi jika kita menganggapnya sebab luaran hilang, maka peranan keturunan akan lebih kurang sama seperti dalam kanser payudara. Iaitu, dalam istilah relatif untuk kanser paru-paru, mutasi keturunan kelihatan agak lemah, tetapi dalam jumlah mutlak ini masih agak ketara.

Di samping itu, komponen keturunan menunjukkan dirinya dengan ketara dalam kanser perut dan pankreas, kanser kolorektal, tumor otak.

Anton Tikhonov

pengarah saintifik syarikat bioteknologi yRisk

Kebanyakan kanser timbul daripada gabungan kejadian rawak pada peringkat sel dan faktor luaran. Walau bagaimanapun, dalam 5-10% kes, keturunan memainkan peranan yang menentukan dalam kejadian kanser.

Mari kita bayangkan bahawa salah satu mutasi onkogenik muncul dalam sel kuman yang cukup bertuah untuk menjadi manusia. Setiap satu daripada kira-kira 40 trilion sel orang ini (dan keturunannya) akan mengandungi mutasi. Akibatnya, setiap sel perlu mengumpul lebih sedikit mutasi untuk menjadi kanser, dan risiko untuk mengembangkan jenis kanser tertentu dalam pembawa mutasi akan menjadi lebih tinggi.

Peningkatan risiko mendapat kanser diturunkan dari generasi ke generasi bersama dengan mutasi dan dipanggil sindrom tumor keturunan. Sindrom tumor berlaku agak kerap - dalam 2-4% orang, dan menyebabkan 5-10% kes kanser.

Terima kasih kepada Angelina Jolie, sindrom tumor yang paling terkenal telah menjadi kanser payudara dan ovari keturunan, yang disebabkan oleh mutasi dalam gen BRCA1 dan BRCA2. Wanita dengan sindrom ini mempunyai risiko 45-87% untuk mendapat kanser payudara, manakala risiko purata jauh lebih rendah iaitu 5.6%. Kemungkinan mengembangkan kanser di organ lain juga meningkat: ovari (dari 1 hingga 35%), pankreas, dan pada lelaki juga kelenjar prostat.

Hampir setiap orang mempunyai bentuk keturunan barah. Sindrom tumor diketahui yang menyebabkan kanser perut, usus, otak, kulit, kelenjar tiroid, rahim dan jenis tumor lain yang kurang biasa.

Mengetahui bahawa anda atau saudara anda mempunyai sindrom tumor keturunan boleh menjadi sangat berguna untuk mengurangkan risiko mendapat kanser, diagnosis awal peringkat awal, dan lebih berkesan merawat penyakit ini.

Pengangkutan sindrom boleh ditentukan menggunakan ujian genetik, dan ciri-ciri berikut dalam sejarah keluarga anda akan menunjukkan bahawa anda perlu mengambil ujian.

Berbilang kes jenis kanser yang sama dalam keluarga;

Penyakit pada usia awal untuk petunjuk tertentu (untuk kebanyakan petunjuk - sebelum 50 tahun);

Satu kes jenis kanser tertentu (contohnya, kanser ovari);

Kanser dalam setiap organ berpasangan;

Seorang saudara mempunyai lebih daripada satu jenis kanser.

Jika mana-mana perkara di atas adalah biasa dalam keluarga anda, anda harus berunding dengan pakar genetik yang akan menentukan sama ada terdapat petunjuk perubatan untuk mengambil ujian genetik. Pembawa sindrom tumor keturunan harus menjalani saringan kanser yang menyeluruh untuk mengesan kanser pada peringkat awal. Dan dalam beberapa kes, risiko mendapat kanser boleh dikurangkan dengan ketara melalui pembedahan pencegahan dan profilaksis ubat.

Walaupun fakta bahawa sindrom tumor keturunan sangat biasa, Barat sistem kebangsaan Penjagaan kesihatan belum lagi memperkenalkan ujian genetik untuk pembawa mutasi ke dalam amalan yang meluas. Ujian disyorkan hanya jika terdapat sejarah keluarga tertentu yang mencadangkan sindrom tertentu, dan hanya jika orang itu diketahui mendapat manfaat daripada ujian.

Malangnya, pendekatan konservatif ini merindui banyak pembawa sindrom: terlalu sedikit orang dan doktor mengesyaki kewujudan bentuk kanser keturunan; berisiko tinggi penyakit itu tidak selalu menunjukkan dirinya dalam sejarah keluarga; Ramai pesakit tidak tahu tentang penyakit saudara mereka, walaupun ada yang bertanya.

Semua ini adalah manifestasi etika perubatan moden, yang menyatakan bahawa seseorang hanya perlu tahu apa yang akan membawanya lebih banyak mudarat daripada kebaikan.

Lebih-lebih lagi, doktor berhak untuk menilai apa faedah, apa kemudaratan, dan bagaimana mereka berkaitan antara satu sama lain, secara eksklusif kepada diri mereka sendiri. Pengetahuan perubatan adalah gangguan yang sama dalam kehidupan duniawi seperti pil dan operasi, dan oleh itu ukuran pengetahuan harus ditentukan oleh profesional dalam pakaian cerah, jika tidak, tiada apa yang akan berlaku.

Saya, seperti rakan sekerja saya, percaya bahawa hak untuk mengetahui tentang kesihatan diri sendiri adalah milik orang, bukan komuniti perubatan. Kami melakukan ujian genetik untuk sindrom tumor keturunan supaya mereka yang ingin mengetahui tentang risiko mereka mendapat kanser boleh menggunakan hak ini dan bertanggungjawab ke atas kehidupan dan kesihatan mereka sendiri.

Vladislav Mileiko

Pengarah Diagnostik Onkologi Atlas

Apabila kanser berkembang, sel berubah dan kehilangan "rupa" genetik asal mereka yang diwarisi daripada ibu bapa mereka. Oleh itu, untuk menggunakan ciri molekul kanser untuk rawatan, tidak cukup untuk mengkaji mutasi yang diwarisi sahaja. Untuk mengetahui titik lemah tumor, ujian molekul sampel yang diperoleh daripada biopsi atau pembedahan mesti dijalankan.

Ketidakstabilan genomik membolehkan tumor mengumpul keabnormalan genetik yang mungkin memberi manfaat kepada tumor itu sendiri. Ini termasuk mutasi dalam onkogen - gen yang mengawal pembahagian sel. Mutasi sedemikian boleh meningkatkan aktiviti protein, menjadikannya tidak sensitif terhadap isyarat perencatan, atau menyebabkan peningkatan pengeluaran enzim. Ini membawa kepada pembahagian sel yang tidak terkawal, dan seterusnya kepada metastasis.

apakah terapi yang disasarkan

Sesetengah mutasi mempunyai kesan yang diketahui: kita tahu dengan tepat bagaimana ia mengubah struktur protein. Ini memungkinkan untuk membangunkan molekul ubat yang hanya akan bertindak sel tumor, dan pada masa yang sama tidak akan memusnahkan sel-sel normal badan. Dadah sedemikian dipanggil disasarkan. Agar terapi sasaran moden berfungsi, adalah perlu untuk mengetahui apakah mutasi dalam tumor sebelum menetapkan rawatan.

Mutasi ini boleh berbeza-beza walaupun dalam jenis kanser yang sama (nosologi) dalam pesakit yang berbeza, dan juga dalam tumor pesakit yang sama. Oleh itu, untuk sesetengah ubat, ujian genetik molekul disyorkan dalam arahan untuk ubat tersebut.

Menentukan perubahan molekul tumor (profil molekul) ialah pautan penting dalam rantaian membuat keputusan klinikal, dan kepentingannya hanya akan meningkat dari semasa ke semasa.

Sehingga kini, lebih 30,000 kajian terapi antitumor sedang dijalankan di seluruh dunia. Menurut pelbagai sumber, sehingga separuh daripada mereka menggunakan biomarker molekul untuk memasukkan pesakit dalam kajian atau memantau mereka semasa rawatan.

Tetapi apakah faedah yang diberikan oleh pemprofilan molekul kepada pesakit? Di manakah tempatnya amalan klinikal hari ini? Walaupun ujian adalah wajib untuk beberapa ubat, ini hanyalah puncak gunung ais keupayaan ujian molekul semasa. Hasil penyelidikan mengesahkan pengaruh pelbagai mutasi terhadap keberkesanan ubat, dan sebahagian daripadanya boleh didapati dalam cadangan komuniti klinikal antarabangsa.

Walau bagaimanapun, sekurang-kurangnya 50 gen tambahan dan biomarker diketahui, analisis yang mungkin berguna dalam memilih terapi dadah(Chakravarty et al., JCO PO 2017). Definisi mereka memerlukan penggunaan kaedah moden analisis genetik seperti penjujukan throughput yang tinggi(NGS). Penjujukan membolehkan untuk mengesan bukan sahaja mutasi biasa, tetapi juga untuk "membaca" urutan lengkap gen yang signifikan secara klinikal. Ini membolehkan kita mengenal pasti semua kemungkinan perubahan genetik.

Pada peringkat menganalisis keputusan, kaedah bioinformatik khas digunakan yang membantu mengenal pasti penyimpangan daripada genom biasa, walaupun jika perubahan penting berlaku dalam peratusan kecil sel. Tafsiran hasil yang diperoleh hendaklah berdasarkan prinsip perubatan berasaskan bukti, kerana kesan biologi yang dijangkakan tidak selalu disahkan dalam kajian klinikal.

Disebabkan oleh kerumitan menjalankan penyelidikan dan mentafsir keputusan, pemprofilan molekul belum lagi menjadi "standard emas" dalam onkologi klinikal. Walau bagaimanapun, terdapat situasi di mana analisis ini boleh mempengaruhi pilihan rawatan dengan ketara.

Kemungkinan terapi standard telah habis

Malangnya, walaupun dengan rawatan yang betul, penyakit ini boleh berkembang, dan tidak selalu ada pilihan terapi alternatif dalam piawaian untuk penyakit kanser ini. Dalam kes ini, pemprofilan molekul boleh mengenal pasti sasaran untuk terapi eksperimen, termasuk dalam ujian klinikal (cth TAPUR).

julat mutasi yang berpotensi ketara adalah luas

Sesetengah kanser, seperti kanser paru-paru bukan sel kecil atau melanoma, diketahui mempunyai banyak perubahan genetik, kebanyakannya mungkin menjadi sasaran untuk terapi yang disasarkan. Dalam kes ini, pemprofilan molekul bukan sahaja dapat mengembangkan pilihan pilihan rawatan yang mungkin, tetapi juga membantu mengutamakan pemilihan ubat.

Jenis tumor atau tumor yang jarang berlaku dengan prognosis yang buruk pada mulanya

Penyelidikan molekul dalam kes sedemikian membantu untuk menentukan lebih banyak lagi rangkaian penuh pilihan rawatan yang mungkin.

Pemprofilan molekul dan pemperibadian rawatan memerlukan kerjasama pakar dari beberapa bidang: biologi molekul, bioinformatik dan onkologi klinikal. Oleh itu, penyelidikan sedemikian, sebagai peraturan, kos lebih daripada biasa ujian makmal, dan nilainya dalam setiap kes khusus hanya boleh ditentukan oleh pakar.

Kanser telah diketahui oleh manusia sejak sekian lama. Ini adalah penyakit di mana hampir tiada kejayaan dicapai dalam rawatan sepanjang sejarah manusia. Dengan kemunculan antibiotik, orang ramai terlupa tentang jangkitan yang dahsyat, dari wabak hingga sifilis. Walau bagaimanapun, apabila populasi dunia semakin meningkat, kemungkinan setiap daripada kita untuk menghadapi kanser dalam hidup kita sentiasa meningkat. Malangnya, walaupun beratus-ratus bilion dolar dibelanjakan di negara maju sejak akhir 1980-an dan beberapa dekad penyelidikan, kami tidak melihat kejayaan ketara dalam rawatan kanser. Peningkatan jangka hayat pesakit kanser dalam tempoh 20-30 tahun yang lalu tidak berlaku kerana terapi revolusioner telah tersedia, tetapi terutamanya kerana kanser telah didiagnosis pada peringkat awal. Masalahnya ialah ubat memungkinkan untuk mendiagnosis penyakit pada fasa apabila, tanpa rawatan, secara literal dalam setahun bilangan sel dalam tumor kanser akan menjadi sedemikian rupa sehingga berat atau isipadu tumor akan diukur dalam ratusan gram .

1. Latar belakang genetik

Tubuh manusia, seperti badan mana-mana haiwan, mengandungi gen genomnya yang digunakan oleh kanser untuk perkembangannya. Pada pandangan pertama, ini kelihatan bertentangan dengan intuisi. Untuk berkembang dari satu sel menjadi manusia memerlukan penggunaan mekanisme yang berbahaya atau tidak diperlukan pada masa dewasa. Khususnya, untuk mengelakkan janin daripada ditolak daripada ibu, sel-sel embrio belajar untuk menipunya sistem imun, menyamar sebagai salah satu daripada mereka sendiri, dan dengan itu menghalang sistem imun ibu daripada memusnahkan embrio. Terdapat banyak patologi yang berkaitan dengan ini. Ini adalah keuntungan evolusi, tetapi gen yang sama ini, apabila diaktifkan pada masa dewasa, boleh membantu sel kanser menipu sistem imun dan menghalang sel kanser daripada dimusnahkan.

2. Penyebab kanser yang berkaitan dengan usia

Malah, dalam tubuh setiap orang dewasa yang sihat, terdapat berjuta-juta sel kanser yang seimbang dengan badan, sentiasa dikesan dan dimusnahkan oleh sel-sel sistem imun. Walau bagaimanapun, dengan usia, bilangan pelbagai kesilapan dalam pelaksanaan program genetik mula meningkat, dan pada satu ketika jumlah tekanan melebihi keupayaan sistem kawalan kerosakan. Pada masa ini, sel-sel kanser dikeluarkan. Bahaya terletak pada hakikat bahawa, dengan semua petunjuk, ini adalah sel-sel organisma yang sama. Pada mulanya, mereka mempunyai kod genetik yang hampir sama dengan semua sel manusia yang lain, dan ini tidak membenarkan sistem perlindungan mengenal pasti mereka dengan cepat.

3. Mutasi sel kanser

Sel-sel kanser mula bermutasi dengan cepat, dan salinan baru genom ini melawan sistem pertahanan badan. Bentuk baru sel-sel ini timbul yang sama sekali tidak seperti sel asal atau sel mana-mana pesakit lain. Penyelidikan menunjukkan bahawa dalam tumor kanser pesakit yang sama bukan hanya satu jenis kanser, tetapi banyak jenis. Sebenarnya, kita tidak bercakap tentang memerangi mana-mana satu penyakit, tetapi memerangi bentuk penyakit yang berbeza dan agak berbeza. Dalam pengertian ini, tidak ada satu penyakit - kanser. wujud jumlah yang besar bentuk kanser yang berbeza, dan walaupun dalam kes setiap pesakit, banyak pelbagai bentuk barah. Tepat kerana sebab ini cara yang berkesan Tiada kawalan ke atas tumor kanser selain daripada pembedahan dan bentuk kemoterapi atau radioterapi yang sangat agresif.

4. Kurang terapi anti-kanser

Faktor lain yang merumitkan ialah imuniti adalah pertahanan utama seseorang terhadap kanser. Sel-sel imun dan sel-sel tumor membahagi dengan cepat, dan kebanyakan terapi yang bertujuan untuk memusnahkan sel-sel yang membahagi dengan cepat juga membawa kepada pemusnahan atau penindasan fungsi imun. Oleh itu, banyak terapi mengakibatkan kerosakan toksikologi yang teruk kepada badan dan pada masa yang sama menekan sistem imun. Kami bercakap tentang fakta bahawa untuk banyak wang di hospital yang sangat mahal, hayat pesakit meningkat kurang dari setahun.

5. Kemungkinan dadah yang disasarkan

Ini menimbulkan persoalan: di manakah kita boleh mendapatkan harapan bahawa kanser akan sembuh? Kemajuan pesat tidak boleh dijangka, tetapi penyelidikan baru-baru ini menawarkan sedikit harapan. Kita perlu mencari cara untuk membezakan antara sel kanser dan sel orang yang sihat dan menghasilkan terapi khusus yang disasarkan yang membolehkan sistem imun sama ada mengenali atau secara khusus memusnahkan sel-sel yang sangat berbeza daripada tisu yang sihat.

Di jalan ini untuk tahun lepas terdapat kemajuan yang ketara. Khususnya, untuk beberapa jenis kanser, adalah mungkin untuk membangunkan ubat yang disasarkan yang boleh bertindak terhadap gen yang sangat spesifik yang hanya diaktifkan dalam sel kanser. Oleh itu, dalam beberapa tahun kebelakangan ini, kemajuan ketara telah dibuat dalam onkologi pediatrik, di mana peratusan pesakit yang masih hidup telah meningkat dengan ketara. Terdapat juga tindak balas yang besar ("tindak balas pesakit") dalam beberapa bentuk kanser, seperti kanser payudara. Penanda khusus telah dibangunkan yang membolehkan untuk mengenal pasti populasi pesakit yang pasti cara khusus akan berguna dan memperoleh peratusan penyembuhan yang sangat besar dalam kategori tertentu, walaupun untuk kumpulan kecil pesakit.

Pendekatan ini mempunyai kelebihan tertentu, tetapi juga keburukan. Untuk menggunakan pil atau terapi, anda perlu genotip orang dahulu, dan kemudian tentukan bahawa, sebagai contoh, hanya 2% daripada 100% orang akan bertindak balas terhadap terapi ini. Ini menjadikannya amat sukar penyelidikan klinikal dalam onkologi. Jika hanya peratusan atau beberapa peratus daripada keseluruhan populasi pesakit yang bertindak balas terhadap ubat yang diberikan, maka alasan syarikat farmaseutikal untuk membangunkan ubat ini sebahagian besarnya hilang. Lagipun, jika bilangan pesakit diukur dalam puluhan atau ratusan ribu, ubat tersebut akan menerima status "ubat yatim piatu", hanya berfungsi untuk kumpulan pesakit yang sangat sempit, yang tidak mungkin dapat menghasilkan kesan yang berkesan. permintaan untuk membayar penyelidikan.

Pada masa ini, bioteknologi kemungkinan besar akan bergerak ke arah mencari mekanisme sejagat yang akan menindas secara berkesan tumor kanser menggunakan mekanisme unik tertentu. Sama seperti embrio menipu sistem imun ibu untuk terus hidup, sel kanser menggunakan mekanisme ini untuk mengawal sistem imun. Mengganggu mekanisme ini tidak akan menyebabkan sebarang kemudaratan kepada sel yang sihat, tetapi kemungkinan besar akan membantu sistem imun atau beberapa terapi imun untuk mengatasi kanser. Pada tahun 2013, dalam fasa kedua, ubat dari GSK menunjukkan kejayaan buat kali pertama, mereka berjaya mendapatkan ubat imunostimulasi yang meningkatkan prognosis kelangsungan hidup pesakit dalam kombinasi dengan pelbagai bentuk terapi atau secara bebas.

6. Glikolisis sebagai sumber tenaga

Seperti yang anda ketahui, sel kanser menggunakan cara pernafasan yang berbeza. Apabila sistem imun cuba membunuh sel tertentu badan, kematian sel datang melalui pemusnahan mitokondria - ini adalah organel khas, bahagian sel yang bertanggungjawab untuk pengeluaran tenaga. Sel-sel kanser yang telah dapat mematikan atau menyingkirkan mitokondria jelas tidak boleh dibunuh dengan cara ini, jadi dalam masa beberapa minggu atau bulan selepas serangan kanser pada manusia, hampir semua sel kanser bernafas tanpa mitokondria, menggunakan yang sama sekali berbeza. mekanisme untuk mendapatkan tenaga, yang dipanggil "glikolisis". Glikolisis tidak berkesan, jadi sel yang sihat tidak menggunakannya. Dadah yang mematikan glikolisis boleh menyebabkan sel-sel kanser kelaparan dan membunuhnya sama ada secara bersendirian atau digabungkan dengan ubat lain. Ia berada di laluan ini ke Kebelakangan ini dalam ujian praklinikal dan fasa awal ujian klinikal kemajuan telah dibuat dengan ubat-ubatan yang mengawal bentuk yang berbeza metabolisme kanser.

Masih tiada bukti, selain ujian haiwan, bahawa pendekatan ini atau pendekatan yang dikaitkan dengan terapi imun akan membolehkan kita suatu hari nanti bercakap tentang kemungkinan menyembuhkan pesakit kanser. Walau bagaimanapun, hakikat bahawa dari percubaan beberapa dekad yang lalu untuk membangunkan ubat yang disasarkan untuk kumpulan sempit orang terhadap penanda tertentu, penyelidik sekali lagi mula bergerak ke arah mencari ubat antikanser sejagat dengan tindakan yang luas, membolehkan kita berharap lambat laun penyakit ini akan dapat dikawal.

Pemadaman Sesetengah gen boleh menyebabkan disregulasi pertumbuhan sel, jadi jika mereka berada dalam keadaan homozigot, ia boleh membawa kepada perkembangan kanser. Gen bcr, bersama dengan rakan translokasinya, membentuk protein kompleks yang menyebabkan ekspresi berterusan enzim tyrosine kinase, perangsang pembahagian sel.

Untuk penyahaktifan gen penekan tumor kerosakan diperlukan dalam kedua-dua alel gen, oleh itu mekanisme resesif seperti ini adalah tipikal untuk bentuk kanser keturunan, apabila kerosakan kongenital atau penghapusan salah satu alel ditambah semasa hidup oleh kerosakan pada alel berpasangan, yang membawa kepada perkembangan tumor. Jadual menunjukkan ciri-ciri gen yang menyekat perkembangan tumor, membezakannya daripada onkogen.

Antara yang paling banyak dikaji penyakit Jenis ini termasuk sindrom Li-Fraumeni dan tumor Wilms. Nadson mencadangkan bahawa retinoblastoma berkembang dalam dua peringkat, dengan kehilangan alel yang diwarisi berlaku selepas kehilangan alel pelengkap. Nampaknya, kehilangan alel kedua berlaku semasa proses penggabungan semula atau mitosis kromosom nondisjunction.

Pada pesakit retinoblastoma Risiko mendapat osteosarcoma meningkat 300 kali ganda. Masih tidak jelas mengapa tumor ini sangat terhad kepada dua lokasi ini (tulang dan mata). Gen Rb terletak pada kromosom 13ql4.

Ciri-ciri tersendiri onkogen dan gen penekan tumor

Gen tumor Wilma terletak di kromosom 11p13, dan, seperti retinoblastoma, ketiadaan gen ini dilaporkan secara berkala pada pesakit dengan kanser bukan keturunan seperti osteosarcoma. Bentuk tumor Wilma yang diwarisi agak jarang berlaku, dan 50% orang yang mengalami kerosakan pada gen ini tidak mengalami tumor. Walau bagaimanapun, dalam sesetengah pesakit dengan bentuk bukan keturunan, pemadaman rantai 11p13 didaftarkan, dan kajian polimorfisme set kromosom menunjukkan kehilangan rantau kromosom ini dalam 50% pesakit.

Pembangunan Sindrom Li-Fraumeni disebabkan oleh mutasi kongenital gen p53. Dalam keluarga dengan mutasi ini, terdapat risiko sarkoma pada zaman kanak-kanak, perkembangan awal kanser payudara pada separuh wanita, dan peningkatan risiko kanser otak, kanser adrenal dan leukemia dalam semua ahli keluarga. Protein p53 ialah fosfoprotein nuklear yang mengawal selia kitaran sel. Mutasi sporadisnya sering diperhatikan dalam pelbagai jenis kanser.

gen BRCA1 Dan BRCA2 adalah gen penekan tumor untuk kanser payudara. Mutasi kongenital dihantar oleh kromosom ibu dan bapa masing-masing 17 dan 13. Kehilangan alel yang sihat seterusnya mengakibatkan ketidakaktifan gen. Kedua-dua gen ini mengekod protein yang bertanggungjawab untuk pembaikan DNA dan mengekalkan integriti genom sel.

Kehilangan aktiviti mereka membawa kepada pengumpulan kesilapan genetik dan, sebagai akibatnya, kepada perkembangan kanser. Lelaki dengan mutasi dalam gen ini mempunyai peningkatan risiko mendapat kanser prostat.