Ngayon ay itinatag na ang pagpapahaba ng aksyon mga sangkap na panggamot ay maaaring makamit sa pamamagitan ng pagbabawas ng rate ng kanilang paglabas mula sa form ng dosis, pagtitiwalag ng gamot sa mga organo at tisyu, pagbabawas ng antas at rate ng hindi aktibo ng mga gamot sa pamamagitan ng mga enzyme at ang rate ng paglabas mula sa katawan. Ito ay kilala na ang maximum na konsentrasyon ng isang gamot sa dugo ay direktang proporsyonal sa ibinibigay na dosis, ang rate ng pagsipsip at inversely proporsyonal sa rate ng paglabas ng sangkap mula sa katawan.
Ang matagal na pagkilos ng mga gamot ay maaaring makamit sa pamamagitan ng paggamit iba't ibang pamamaraan, bukod sa kung saan maaari nating makilala ang mga pangkat ng physiological, kemikal at teknolohikal na pamamaraan.
Physiological na pamamaraan
Ang mga pamamaraan ng physiological ay mga pamamaraan na nagbibigay ng pagbabago sa bilis ng pagsipsip o paglabas ng isang sangkap sa ilalim ng impluwensya ng iba't ibang salik (pisikal na mga kadahilanan, mga kemikal na sangkap) sa katawan.
Ito ay kadalasang nakakamit sa mga sumusunod na paraan:
paglamig ng tissue sa lugar ng iniksyon ng gamot;
Paggamit ng isang bloodsucker cup;
pangangasiwa ng mga hypertonic na solusyon;
pangangasiwa ng mga vasoconstrictor (vasoconstrictors);
pagsugpo sa renal excretory function (halimbawa, ang paggamit ng etamide upang pabagalin ang paglabas ng penicillin), atbp.
Gayunpaman, dapat tandaan na ang mga pamamaraang ito ay maaaring maging hindi ligtas para sa pasyente, at samakatuwid ay bihirang ginagamit. Ang isang halimbawa ay magkasanib na paggamit sa dentistry lokal na anesthetics at mga vasoconstrictor upang pahabain ang lokal na anesthetic na epekto ng dating dahil sa pagbawas ng lumen mga daluyan ng dugo. Bilang isang side effect, ang tissue ischemia ay bubuo, na humahantong sa pagbawas sa supply ng oxygen at pag-unlad ng hypoxia hanggang sa tissue necrosis.
Mga pamamaraan ng kemikal
Mga pamamaraan ng kemikal - mga pamamaraan ng pagpapahaba, sa pamamagitan ng pagbabago ng istruktura ng kemikal ng sangkap na panggamot sa pamamagitan ng kumplikado, pinapalitan ang ilang panksyunal na grupo sa iba, polymerization, esterification, pagbuo ng mga matipid na natutunaw na asin, atbp.
Sa kasong ito, ang mga pangunahing sangkap na panggamot ay nakakabit sa mga cation exchanger na may mga grupo ng sulfo - O-SO2 (nilikha sa pakikipag-ugnay sa likidong pH 2.0) o sa mga pangkat ng carboxyl (pH 5.0-6.0). Ang huli ay naglalabas ng mga cation sa gastric juice nang napakabilis, habang ang mga sulfonic cation exchanger ay gumagawa ng mas mabagal. Ang proseso ng pagpapalitan ng ion sa gastrointestinal tract nagpapatuloy sa loob ng mahabang panahon, at ang rate ng paglabas ng gamot sa buong gastrointestinal tract ay nananatiling humigit-kumulang pareho at sa kaso ng pagdaragdag ng gamot sa malalakas na ion exchangers (halimbawa, sulfion exchangers) ay depende sa ionic strength ng digestive juice at halos hindi nakasalalay sa pH. Ang paglabas ng sangkap ng gamot ay pinabagal bilang resulta ng libreng pagsasabog ng mga molekula ng sangkap na ito sa pamamagitan ng network ng mga polymer chain na bumubuo sa ion exchanger. Sa kasong ito, ang rate ng paglabas ay nag-iiba depende sa laki ng mga particle ng ion exchanger, pati na rin ang bilang ng mga sanga ng mga polymer chain.
Ang mga sangkap na may acidic na kalikasan, halimbawa mga derivatives ng barbituric acid, ay idinaragdag sa mga anion exchanger para sa layunin ng pagpapahaba. Gayunpaman, sa gastrointestinal tract ang mga naturang sangkap ay inilabas ng hindi hihigit sa 80%.
Ang mga palitan ng ion na may mga panggamot na sangkap na na-adsorbed sa kanila ay ginawa sa anyo ng mga hard gelatin capsule na may mga takip o sa anyo ng mga tablet. Ang mga paghahanda ng ganitong uri ay mga tablet na naglalaman ng mga panggamot na sangkap na nauugnay sa mga cation exchanger (halimbawa, alkaloids: ephedrine, atropine, hyoscyamine, hyoscine, reserpine) o may mga anion exchanger (barbiturates).
Mga gamot na sangkap na naglalaman ng mga libreng grupo ng amino upang pahabain ang kanilang therapeutic action nauugnay sa tannin. Ang aminotannin complex ay nabuo bilang isang resulta ng reaksyon solusyon sa alkohol panggamot na sangkap na may labis na tannin. Ang complex ay pagkatapos ay precipitated na may tubig at yodo at sumailalim sa vacuum drying. Ang kumplikado ay hindi malulutas, ngunit sa pagkakaroon ng mga electrolyte o may pagbaba sa pH ay unti-unting nailalabas nito ang gamot. Magagamit sa anyo ng tablet.
Ang pagbuo ng mga kumplikadong compound na may mga nakapagpapagaling na sangkap ay maaaring isagawa gamit ang polygalacturonic acids (polygalacturonic quinidine), carboxymethylcellulose (digitoxin) o dextran (halimbawa, ang gamot na "Izodex", na isang complex ng isoniazid at radiation-activated dextran).
Mga teknolohikal na pamamaraan
Ang isang makabuluhang disbentaha ng modernong mga form ng dosis ay ang kahirapan sa paglikha ng isang pare-parehong therapeutic na konsentrasyon ng gamot sa katawan. Sa muling pagtanggap solong dosis, ang pinakamainam na therapeutic na konsentrasyon ng gamot ay pinananatili sa katawan hindi tuloy-tuloy, ngunit pana-panahon (Larawan 31.1). Ang maximum ng konsentrasyon nito ay kahalili ng mga pagtanggi, na makabuluhang humina therapeutic effect gamot. Samantala, ang epekto ng mga laganap na chemotherapeutic agent tulad ng sulfonamides at antibiotics ay malapit na nauugnay sa kanilang epektibong konsentrasyon sa dugo at mga tisyu. Matagumpay na therapy tuberculosis, ketong, at maraming iba pang mga sakit ay posible lamang kung ang isang pare-parehong epektibong konsentrasyon ng sangkap ng gamot ay pinananatili sa katawan sa loob ng mahabang panahon, kung minsan ay sinusukat sa mga buwan.
Ang mga form ng dosis na ginagawang posible upang lumikha ng isang therapeutic na konsentrasyon ng isang gamot sa katawan at pantay na mapanatili ito sa loob ng mahabang panahon ay samakatuwid ay malaking interes sa praktikal na gamot. Sa pamamagitan ng pagpapahaba ng pagkilos ng form ng dosis, ang mga sumusunod na layunin ay nakamit:
1) mabilis na paglabas ng sangkap ng gamot, sa isang sapat na halaga upang lumikha ng isang pinakamainam na therapeutic na konsentrasyon sa katawan, at kasunod na pagpapanatili ng nakamit na antas ng konsentrasyon habang bumababa ito (bilang resulta ng hindi aktibo, paglabas, atbp.) sa pamamagitan ng patuloy na paglabas ng karagdagang dami ng sangkap ng gamot;
2) pagbabawas ng bilang ng mga dosis ng form ng dosis;
3) pagbabawas kabuuang bilang isang sangkap na panggamot na kinakailangan upang makamit ang isang therapeutic effect na may kaugnayan sa mas kumpletong paggamit nito.
4) pagtitipid ng oras mga Tauhang nagbibigay serbisyo, na may praktikal na kahalagahan para sa paggamot ng mga pasyente sa mga klinika.
Mga pangunahing direksyon sa teknolohiya ng parenteral na mga form ng dosis ng pinahabang pagkilos
Ang mekanismo ng pagpapahaba ng mga gamot na pinangangasiwaan ng parenteral ay nauugnay sa kanilang mga katangian ng physicochemical at ang mga tiyak na pag-andar ng ilang mga organo. Bilang isang resulta, ang mga sumusunod na pangunahing prinsipyo para sa pagpapahaba ng pagkilos ng mga parenteral na gamot ay lumitaw: ang prinsipyo ng tagal, pagharang ng excretion, biological restitution at pagbabago ng mga kondisyon ng resorption (resorption depot).
Prinsipyo ng tagal. Itinuro ang pagbabago sa istrukturang kemikal ng mga sangkap at ang paggawa ng mga derivatives nito na may higit na katatagan. Halimbawa, ephedrine o phenamine sa halip na adrenaline, folliculin benzoate sa halip na folliculin, testosterone propionate sa halip na testosterone, phenoxymethylpenicillin sa halip na potassium at sosa asin atbp.
Hinaharang ang pagpili. Ginagawa ito sa dalawang paraan: una, sa pamamagitan ng paggamit ng mga sangkap na kadalasang inilalabas mga tubule ng bato at dahil sa mapagkumpitensyang relasyon sa gamot na sangkap, pinapabagal nila ang paglabas ng huli; pangalawa, ang paggamit ng mga sangkap na pumipigil sa aktibidad ng mga sistema ng enzyme kung saan nakasalalay ang paglipat ng mga gamot sa pamamagitan ng mga selula ng mga tubule ng bato.
Pagbabalik ng biochemical. Gamit ang kakayahang ibalik ang mga nawalang ari-arian. Kung, halimbawa, sa halip na strychnine, ang derivative nito, ang strychnine oxide, na hindi gaanong nakakalason kaysa sa strychnine, ay ipinakilala sa katawan, kung gayon ang sangkap na ito ay dahan-dahang mababawasan sa strychnine, at sa gayon ay magpapahaba ng epekto.
Depot ng resorption. Ito ay nilikha sa pamamagitan ng pagbabago ng mga kondisyon ng pagsipsip ng nakapagpapagaling na sangkap; isang "depot" ay nabuo sa site ng pangangasiwa ng nakapagpapagaling na sangkap (mga solusyon sa langis: mga suspensyon, emulsyon, atbp.).
Pangunahing direksyon sa teknolohiya ng mga form ng oral na dosis ng pinahabang pagkilos
Ang mga pag-unlad ay matagumpay ding isinasagawa sa larangan ng paglikha ng mga porma ng oral na dosis ng pinalawig na pagkilos, sa kabila ng pagiging kumplikado at pagka-orihinal ng mga relasyon sa resorption sa kaso ng paggamit ng mga form ng oral na dosis. Ang pinahabang-release na mga form ng dosis para sa oral na paggamit ay may ilang mga pakinabang kaysa sa parenteral. Ang oral na ruta ng pangangasiwa ng gamot ay ang pinakasimple at pinaka maginhawa, hindi nangangailangan ng espesyal na sinanay na mga tauhan at pantulong na paraan ng pangangasiwa, inaalis ang mga komplikasyon at masakit na sensasyon nauugnay sa iniksyon, nakaka-trauma sa psyche ng mga pasyente, lalo na sa mga bata. Malinaw na sa maraming kaso, isang beses o dalawang beses araw-araw na pangangasiwa ng pinahabang-release na oral dosage form ay maaaring magbigay ng therapeutic effect, katumbas ng nakuha sa parenteral.
Ang pagpapahaba ng epekto ng mga gamot na ibinibigay sa bibig ay maaaring makamit sa pamamagitan ng: pagpapabagal sa rate ng hindi aktibo ng gamot, pagpapabagal sa rate ng pagsipsip ng gamot, at pagpigil sa paglabas nito mula sa katawan.
Pagpapabagal sa rate ng inactivation ng gamot. Ang prinsipyong ito ng pagpapahaba ng pagkilos nito ay batay sa pagsugpo sa pagkilos ng mga enzyme na kasangkot sa hindi aktibo ng mga gamot. Ito ay kilala na ang pagkilos ng acetylcholine ay inhibited ng enzyme cholinesterase. Halimbawa, kung ang anticholinesterase ay pinangangasiwaan nang sabay-sabay sa acetylcholine, ang epekto ng acetylcholine ay makabuluhang pinahaba bilang isang resulta ng isang pagbagal sa rate ng hydrolysis nito. Ang kahalagahan ng prinsipyo ng pagpigil sa pagpapalabas ng isang gamot mula sa katawan upang pahabain ang pagkilos nito ay nabanggit na kapag isinasaalang-alang ang mga form ng dosis ng parenteral.
Ang pagbagal ng rate ng pagsipsip ng mga gamot. Ito ang pangunahing ruta ng pagpapahaba dahil nagreresulta ito sa mga sangkap na natitira sa katawan nang mas matagal. Ang mga sumusunod na pamamaraan ay kilala na nagpapabagal sa rate ng pagsipsip ng mga nakapagpapagaling na sangkap: ang paggamit ng mga resin ng palitan ng ion, ang pagsipsip ng isang nakapagpapagaling na sangkap mula sa isang adsorbent carrier, polymerization, esterification, complexation, pagbabago ng istraktura ng kemikal, pagbagal ng rate ng pagkawatak-watak ng mga solidong form ng dosis.
Paggamit ng ion exchange resins. Ang palitan ng ion ay nangyayari kapag ang mga digestive juice ay kumikilos sa kemikal na istraktura ng sangkap ng gamot na sinamahan ng isang tiyak na uri ng dagta ng pagpapalitan ng ion, at sa gayon ay pinakawalan ang sangkap ng gamot sa loob ng mahabang panahon. Batay sa ion exchange resins, ang mga tablet na naglalaman ng tropane alkaloids, sleeping pills at ilang iba pang gamot ay binuo.
Adsorption. Ito ay kilala na gamitin ang phenomenon ng adsorption upang pahabain ang pagkilos. Halimbawa, phenamine tablets: ang mga tablet ay naglalaman ng caffeine sa shell, at sa core - dibasic phenamine phosphate, na nauugnay sa isang adsorbent (walang malasakit na sintetikong dagta). Ang patong ay mabilis na naglalabas ng caffeine, pagkatapos nito ay dahan-dahang inilalabas ang phenamine mula sa core ng tablet. Ang epekto ng ilang hormones ay pinahaba din gamit ang aluminum o zinc hydroxide o phosphates bilang carrier.
Polimerisasyon. Ipinakita ng eksperimento na ang mga polymeric medicinal substance na may malaking molekular na timbang ay may higit pa pangmatagalang aksyon. Ang pamamaraang ito ng pagpapahaba ng pagkilos ng mga gamot ay itinuturing na promising.
Esteripikasyon. Esterification ng isa o higit pang hydroxyl group sa ilang partikular na molekula ng hormone organikong asido nagpapatagal sa pagkilos ng mga hormone na ito. Mayroong isang opisyal na paghahanda ng chloramphenicol stearate, na may matagal na epekto. Ang panterapeutika na konsentrasyon ng chloramphenicol sa dugo ay nakakamit nang mas mabagal, ngunit tumatagal nang mas mahaba kaysa kapag gumagamit ng isang libreng antibyotiko. Bilang karagdagan, bilang isang resulta ng esterification na may stearic acid, ang chloramphenicol ay mawawala ang mapait na lasa nito, na napakahalaga kapag inireseta ito sa mga bata.
Kumplikasyon. Mayroong impormasyon tungkol sa posibilidad ng pagpapahaba ng pagkilos ng mga nakapagpapagaling na sangkap sa pamamagitan ng pagbuo ng mga colloidal complex, sa partikular na mga tannate: codeine, atropine, morphine.
Pagbabago sa istrukturang kemikal. Bawal na gamot na may naka-target na pagbabago. ang kemikal na istraktura nito sa katawan ay dahan-dahang na-convert sa orihinal nitong anyo. Sa pamamagitan ng pagsasama-sama ng isang nakapagpapagaling na sangkap na may hindi nagbabago at binagong istraktura ng kemikal sa isang form ng dosis, ang pagkilos nito ay pinahaba. Halimbawa, para sa phenobarbitone tablets (phenobarbital group) na nakuha sa ganitong paraan, ang tagal ng pagkilos ay nagbago mula 2-3 hanggang 12 oras.
Pinapabagal ang rate ng disintegration ng solid dosage forms. Ang paraan ng pagpapahaba ng pagkilos ng mga nakapagpapagaling na sangkap sa pamamagitan ng pagpapabagal sa rate ng disintegration ng solid dosage form ay natagpuan na ang pinaka malawak na aplikasyon sa pagsasanay, lalo na para sa mga tablet at spansul.
Mga long-acting na tablet. May tatlong kilalang mekanismo para sa pagpapalabas ng gamot mula sa mga tablet: paglabas sa ilalim ng impluwensya ng digestive enzymes; ilabas sa pamamagitan ng leaching o leaching; paglabas sa pamamagitan ng pagkalagot ng shell ng isang sangkap na namumulaklak ng tubig.
Sa unang kaso, ang nakapagpapagaling na sangkap ay dapat na nakapaloob sa isang kumplikadong mga excipients na dahan-dahang nawasak sa gastrointestinal tract sa ilalim ng pagkilos ng mga digestive enzymes. Habang inilalabas ito, nagsisimula ang pagsipsip ng gamot.
Ang paglabas ng gamot sa pamamagitan ng leaching ay nakakamit sa pamamagitan ng paglalagay ng gamot sa isang shell, na bahagi nito, kapag natunaw, ay bumubuo ng mga pores kung saan ang gamot ay kinukuha ng gastric o bituka juice. Ang isa pang paraan ay posible - ang paglikha ng mga skeletal tablet (Larawan 31.2), mula sa kung saan ang nakapagpapagaling na sangkap ay unti-unting hinuhugasan ng mga juice ng katawan.
Ang isang kinakailangan para sa pagpapalabas ng gamot sa pamamagitan ng pagkalagot ng butil ng butil ay ang paggamit ng water-swellable excipient (halimbawa, gelatin) at isang water-permeable film coating. Kaagad pagkatapos kunin ang tablet, ang mga butil ay nakikipag-ugnayan sa gastric juice, na unti-unting tumagos sa coating at pumapasok sa granule core. Nagsisimulang tumaas ang dami ng namumulaklak na tubig. Ang pamamaga ay umabot sa isang puwersa na sinisira nito ang pelikula at ang sangkap ng gamot ay inilabas sa kapaligiran.
Mga tablet na paulit-ulit na aksyon. Sa una, sinubukan nilang makamit ang isang matagal na epekto ng mga gamot sa pamamagitan ng sabay-sabay na pag-inom ng dalawang tableta, na ang isa ay nawasak sa tiyan sa loob ng mga unang minuto pagkatapos ng pangangasiwa, ang isa ay may proteksiyon na patong na naantala ang pagkawasak ng gamot sa loob ng ilang oras. Kasunod nito, dalawang tableta (dalawang dosis) ang pinalitan sa pamamagitan ng pag-inom ng isang tableta na naglalaman ng dalawa solong dosis panggamot na sangkap, na pinaghihiwalay ng isang proteksiyon na patong (Larawan 31.3). Ang dosis ng gamot na nakapaloob sa panlabas na layer ng tablet ay inilabas sa tiyan; ang core ng tableta ay nagkawatak-watak na sa bituka, na naglalabas ng pangalawang dosis. ganyan mga form ng dosis, na naglalaman ng dalawang dosis ng gamot, na inilabas sa magkaibang pagitan, ay tinatawag na repeat-acting dosage forms. Ang parehong prinsipyo ay ginamit sa paggawa ng mga multiple-repeat na tablet, ang dalas ng paglabas ng gamot na kung saan ay nakamit sa pamamagitan ng paggamit ng multilayer coatings.
Mga tablet sa pagpapanatili. Ang resulta karagdagang pag-unlad Ang isang solusyon sa problema ng pagpapahaba ng pagkilos ng mga gamot ay ang mga tablet sa pagpapanatili (maintenance release). Ang ganitong mga tablet ay binubuo ng isang core at isang patong (Larawan 31.4). Ang patong ay naglalaman ng isang therapeutic, tinatawag na paunang dosis ng gamot, na inilabas sa tiyan sa mga unang minuto pagkatapos ng pagkuha ng tablet at lumilikha ng isang therapeutic na konsentrasyon ng sangkap sa katawan. Ang core ng tablet ay naglalaman ng isang tiyak na halaga (karaniwan ay halos dalawang dosis) ng isang sangkap ng gamot, na, salamat sa iba't ibang mga teknolohikal na pamamaraan at mga excipient, ay pantay na inilabas sa isang naibigay na oras, at sa gayon ay pinapanatili sa mahabang panahon ang pagbaba ng konsentrasyon na nakuha ng paunang dosis . Pwede mong gamitin mga espesyal na makina pindutin ang 3 layer ng granulates o ilapat ang mga ito sa pamamagitan ng pag-pan. Ang resulta ay mga multilayer na tablet, na higit na nagpapahusay sa pagpapahaba ng epekto.
Mahabang kumikilos na mga spansul. Ang mga spansules (Larawan 31.5) ay mga hard gelatin capsule na may mga takip na puno ng maliliit na butil ng microdragees. Ang mga butil na ito ay maaari ding maging microcapsules. Upang makamit ang pagpapahaba ng pagkilos, magpatuloy sa mga sumusunod: bahagi ng microdragees o microcapsule ay hindi pinahiran at inilaan para sa paunang pagkilos; ilalabas nila ang gamot sa tiyan sa lalong madaling panahon pagkatapos ng paglunok. Ang natitirang bahagi ng microdragee ay natatakpan ng isang shell ng iba't ibang kapal at iba't ibang komposisyon, na siyang magpapasiya ibang bilis kanilang pagkakawatak-watak. Ang mga microdragees ay may iba't ibang kulay, na tumutulong upang makilala sa pagitan ng mga serye na may iba't ibang mga shell. Ang kinakailangang bilang ng mga coated at uncoated microdragées ay inilalagay sa isang gelatin capsule. Ito ay magiging isang kabuuang dosis, ang epekto nito, dahil sa iba't ibang oras ng paglabas ng gamot mula sa mga butil, ay pinalawig sa 12 oras o higit pa (pagsasama sa pangkalahatang epekto matagal na pagkilos). Ang bentahe ng mga spansules kaysa sa extended-release na mga tablet ay ang maliit na sukat ng microdragées (microcapsules), na nagpapadali sa kanilang pagdaan sa pylorus. Bilang karagdagan, ang pamamahagi ng dosis sa daan-daang butil ay nagbibigay ng mas kumpletong therapeutic effect.
Magbigay tayo ng isang halimbawa ng teknolohiya ng spansul na naglalaman ng antispasmodics: isang solusyon ng gelatin o gum na naglalaman ng mga alkaloids (atropine, homatropine, hyoscyamine) at mga sedative mula sa barbituric acid derivatives ay inilalapat sa mga kristal ng asukal. Upang pabagalin ang disintegration, ginagamit ang isang wax-fat coating, na bumubuo ng 10, 20, 30% ng masa ng microdragee na walang patong. Upang matiyak ang paunang pagkilos, ang mga uncoated microdragees ay inilalagay din sa kapsula.
Ang mga tablet ay partikular na interesado sa mga matagal na form ng dosis.
Ang mga extended-release na tablet (mga kasingkahulugan - mga tablet na may matagal na pagkilos, mga tablet na may matagal na paglabas) ay mga tablet kung saan ang sangkap ng gamot ay inilabas nang dahan-dahan at pantay-pantay o sa ilang bahagi. Ang mga tabletang ito ay nagpapahintulot sa iyo na magbigay ng isang therapeutically effective na konsentrasyon ng mga gamot sa katawan sa loob ng mahabang panahon.
Ang mga pangunahing bentahe ng mga form na ito ng dosis ay:
posibilidad ng pagbawas ng dalas ng pagtanggap;
posibilidad ng pagbawas ng dosis ng kurso;
ang kakayahang alisin ang nakakainis na epekto ng mga gamot sa gastrointestinal tract;
ang kakayahang bawasan ang mga pagpapakita ng mga pangunahing epekto.
Ang mga sumusunod na kinakailangan ay nalalapat sa pinahabang mga form ng dosis:
ang konsentrasyon ng mga nakapagpapagaling na sangkap habang ang mga ito ay inilabas mula sa gamot ay hindi dapat sumailalim sa makabuluhang pagbabagu-bago at dapat na pinakamainam sa katawan para sa isang tiyak na tagal ng panahon;
ang mga excipient na ipinakilala sa form ng dosis ay dapat na ganap na maalis mula sa katawan o hindi aktibo;
Ang mga paraan ng pagpapahaba ay dapat na simple at madaling ipatupad at hindi dapat magkaroon ng negatibong epekto sa katawan.
Ang pinaka-physiologically walang malasakit na paraan ay pagpapahaba sa pamamagitan ng pagbagal ng pagsipsip ng mga gamot. Depende sa ruta ng pangangasiwa, ang mga matagal na form ay nahahati sa mga retard dosage form at depot dosage form. Isinasaalang-alang ang mga kinetics ng proseso, ang mga form ng dosis na may panaka-nakang paglabas, tuloy-tuloy at naantala na paglabas ay nakikilala. Ang mga form ng dosis ng depot (mula sa French depot - bodega, itabi. Mga kasingkahulugan - mga form ng dosis na idineposito) ay matagal na mga form ng dosis para sa mga injection at implantation, na tinitiyak ang paglikha ng isang supply ng gamot sa katawan at ang kasunod na mabagal na paglabas nito.
Mga form ng dosis depot palaging pumapasok sa parehong kapaligiran kung saan sila nag-iipon, sa kaibahan sa nagbabagong kapaligiran ng gastrointestinal tract. Ang kalamangan ay maaari silang ibigay sa mas mahabang pagitan (minsan hanggang isang linggo).
Sa mga form na ito ng dosis, ang pagbagal ng pagsipsip ay kadalasang nakakamit sa pamamagitan ng paggamit ng mga hindi natutunaw na compound ng mga sangkap na panggamot (mga asin, ester, kumplikadong compound), pagbabago ng kemikal - halimbawa, microcrystallization, paglalagay ng mga gamot sa isang malapot na daluyan (langis, waks, gelatin o synthetic medium), gamit ang mga sistema ng paghahatid - microspheres, microcapsules, liposomes.
Kasama sa modernong nomenclature ng mga depot dosage form ang:
Mga form ng iniksyon - oil solution, depot suspension, oil suspension, microcrystalline suspension, micronized oil suspension, insulin suspension, microcapsules para sa iniksyon.
Mga form ng pagtatanim - depot tablets, subcutaneous tablets, subcutaneous capsules (depot capsules), intraocular films, therapeutic system ocular at intrauterine. Upang magtalaga ng parenteral application at inhalation dosage forms, ang terminong "extended release" o mas karaniwang "modified release" ay ginagamit.
Mga form ng dosis huminto(mula sa Latin na retardo - slow down, tardus - tahimik, mabagal; kasingkahulugan - retardets, retarded dosage forms) - ito ay mga prolonged dosage form na nagbibigay ng supply ng substance ng gamot sa katawan at ang kasunod na mabagal na paglabas nito. Ang mga form ng dosis na ito ay ginagamit pangunahin nang pasalita, ngunit kung minsan ay ginagamit para sa rectal administration.
Upang makakuha ng mga form ng dosis ng retard, ginagamit ang mga pisikal at kemikal na pamamaraan.
Kasama sa mga pisikal na pamamaraan ang mga pamamaraan ng patong para sa mga mala-kristal na particle, butil, tablet, kapsula; paghahalo ng mga panggamot na sangkap sa mga sangkap na nagpapabagal sa pagsipsip, biotransformation at paglabas; paggamit ng mga hindi matutunaw na base (matrices), atbp.
Pangunahing mga pamamaraan ng kemikal ay adsorption sa ion exchangers at ang pagbuo ng mga complex. Ang mga sangkap na nakagapos sa ion exchange resin ay nagiging hindi matutunaw at ang kanilang paglabas mula sa mga dosage form sa digestive tract ay nakabatay lamang sa ion exchange. Ang rate ng paglabas ng sangkap ng gamot ay nag-iiba depende sa antas ng paggiling ng ion exchanger at ang bilang ng mga branched chain nito.
Depende sa teknolohiya ng produksyon, mayroong dalawang pangunahing uri ng retard dosage form - reservoir at matrix.
Mga hulma ng uri ng tangke Ang mga ito ay isang core na naglalaman ng isang sangkap ng gamot at isang polymer (membrane) shell, na tumutukoy sa rate ng paglabas. Ang reservoir ay maaaring isang solong form ng dosis (tablet, kapsula) o isang microform ng dosis, na marami sa mga ito ang bumubuo sa huling anyo (mga pellet, microcapsule).
Matrix type retard forms naglalaman ng isang polymer matrix kung saan ang gamot na sangkap ay ipinamamahagi at napakadalas ay nasa anyo ng isang simpleng tablet. Ang mga form ng dosis ng retard ay kinabibilangan ng enteric granules, retard dragees, enteric-coated dragees, retard at retard forte capsules, enteric-coated capsules, retard solution, rapid retard solution, retard suspension, two-layer tablets, enteric tablets, frame tablets, multilayer tablets , tablets retard, rapid retard, retard forte, retard mite at ultraretard, multiphase coated tablets, film coated tablet, atbp.
Isinasaalang-alang ang mga kinetics ng proseso, ang mga form ng dosis ay nakikilala sa pana-panahong pagpapalabas, tuluy-tuloy na paglabas at naantala na paglabas.
Mga form ng dosis ng periodic release (kasingkahulugan ng intermittent-release dosage forms) ay mga prolonged dosage form kung saan, kapag ibinibigay sa katawan, ang sangkap ng gamot ay inilalabas sa mga bahagi, na mahalagang kahawig ng mga plasmatic na konsentrasyon na nilikha ng normal na dosing tuwing apat na oras. Tinitiyak nila ang paulit-ulit na pagkilos ng gamot.
Sa mga form na ito ng dosis, ang isang dosis ay pinaghihiwalay mula sa isa pa sa pamamagitan ng isang barrier layer, na maaaring maging pelikula, pinindot o pinahiran. Depende sa komposisyon nito, ang dosis ng sangkap ng gamot ay maaaring ilabas alinman sa pamamagitan ng tinukoy na oras anuman ang lokalisasyon ng gamot sa gastrointestinal tract, o sa isang tiyak na oras sa kinakailangang bahagi ng digestive tract.
Kaya, kapag gumagamit ng acid-resistant coatings, ang isang bahagi ng sangkap ng gamot ay maaaring ilabas sa tiyan, at ang isa sa mga bituka. Kasabay nito, ang panahon pangkalahatang aksyon Ang tagal ng gamot ay maaaring pahabain depende sa bilang ng mga dosis ng nakapagpapagaling na sangkap na nakapaloob dito, iyon ay, sa bilang ng mga layer ng tablet. Kasama sa mga periodic release dosage form ang mga bilayer na tablet at multilayer na tablet.
Sustained release dosage forms - ang mga ito ay matagal na mga form ng dosis, kapag ibinibigay sa katawan, ang paunang dosis ng sangkap ng gamot ay inilabas, at ang natitirang (pagpapanatili) na mga dosis ay inilabas kasama ng pare-pareho ang bilis, naaayon sa rate ng pag-aalis at pagtiyak ng pare-pareho ng nais na konsentrasyon ng therapeutic. Ang mga form ng dosis na may tuluy-tuloy, pantay na pinalawig na paglabas ay nagbibigay ng epekto sa pagpapanatili ng gamot. Ang mga ito ay mas epektibo kaysa sa pana-panahong mga form ng paglabas, dahil nagbibigay sila ng isang pare-pareho na konsentrasyon ng gamot sa katawan sa isang antas ng therapeutic na walang binibigkas na mga sukdulan, at hindi labis na karga ang katawan na may labis na mataas na konsentrasyon.
Kasama sa mga continuous-release dosage form ang mga frame tablet, microform tablet at capsule, at iba pa.
Mga form ng dosis ng naantalang pagpapalabas - ang mga ito ay matagal na mga form ng dosis, kapag ipinakilala sa katawan, ang paglabas ng sangkap ng gamot ay nagsisimula sa ibang pagkakataon at tumatagal ng mas matagal kaysa sa isang regular na form ng dosis. Nagbibigay sila ng naantalang simula ng pagkilos ng gamot. Ang isang halimbawa ng mga form na ito ay ang mga suspensyon na ultralong, ultralente na may insulin.
Ang konsepto ng "long-acting na gamot" ay ginagamit upang makilala ang mga naturang gamot na nagbibigay ng higit pa mahabang panahon therapeutic effect ng medicinal substance na nakapaloob sa kanila kaysa sa conventional drugs na may parehong substance. Ang isang matagal na kumikilos na gamot ay dapat maglabas ng isang dosis ng gamot nang tuluy-tuloy sa isang tiyak na panahon, kaya pinapanatili ang isang pare-pareho ang pinakamainam na antas ng sangkap na ito sa katawan at inaalis ang mga hindi kinakailangang pagtaas at pagbaba sa konsentrasyon nito.
Sa isang solong (isang beses) na pagpapakilala ng isang nakapagpapagaling na sangkap sa katawan ng pasyente sa anyo ng anumang form ng dosis, ang isang tiyak na konsentrasyon ng sangkap na ito ay nilikha sa dugo at mga tisyu ng pasyente, na nagbabago sa paglipas ng panahon depende sa rate ng pagsipsip , distribusyon, biotransformation (metabolismo) at elimination (excretion) . Ang haba ng pananatili ng isang sangkap ng gamot sa katawan ay tinutukoy ng biological na kalahating buhay nito, ibig sabihin, ang oras na kinakailangan upang hindi aktibo ang 50% ng sangkap ng gamot na ipinakilala sa katawan. Hindi aktibo o pag-alis ng isang sangkap mula sa mga sistemang biyolohikal organismo ay nangyayari bilang isang resulta ng biotransformation ng sangkap na ito o ang paglabas ng sangkap sa isang hindi nagbabagong anyo. Kaya, ang biological na kalahating buhay ng isang sangkap ng gamot ay isang sukatan ng rate ng hindi aktibo at nagpapakita kung gaano katagal (sa mga oras) pagkatapos maabot ang konsentrasyon ng balanse ng sangkap sa dugo at mga tisyu sa katawan, ang nagresultang halaga ay bumababa ng kalahati. Kaya, ang kalahating buhay ng diphtheria toxoid ay 5 araw 6 na oras, sulfathiazole - 3 oras 30 minuto, sulphamethylpyridine (Kinex) - 34 na oras, sulfadimethoxine (Madribon) - 41 oras, ethyl alcohol- 1 oras 35 minuto, Congo pula - 2 oras 28 minuto, streptomycin - 1 oras 12 minuto, phenoxymethylpenicillin - 2 oras 40 minuto, a-aminobenzylpenicillin (ampicillin) - 11 oras, ang pharmacological effect ng isang solong dosis produktong panggamot nagpapakita ng sarili sa loob ng 3-6 na oras, na nangangailangan ng paulit-ulit na paggamit ng gamot na ito sa buong araw.
Naitatag na ngayon na ang pagpapahaba ng pagkilos ng mga nakapagpapagaling na sangkap ay maaaring matiyak sa pamamagitan ng:
- · pagbabawas ng rate ng kanilang paglabas mula sa form ng dosis;
- · pagtitiwalag ng sangkap na panggamot sa mga organo at tisyu;
- · pagbabawas ng antas at rate ng inactivation ng mga nakapagpapagaling na sangkap sa pamamagitan ng mga enzyme at ang rate ng paglabas mula sa katawan.
Ito ay kilala na ang maximum na konsentrasyon ng isang gamot sa dugo ay direktang proporsyonal sa ibinibigay na dosis, ang rate ng pagsipsip at inversely proporsyonal sa rate ng paglabas ng sangkap mula sa katawan.
Ang matagal na pagkilos ng mga gamot ay maaaring makamit gamit ang iba't ibang mga pamamaraan, kung saan ang mga grupo ng physiological, kemikal at teknolohikal na pamamaraan ay maaaring makilala.
Physiological na pamamaraan
Ang mga pamamaraan ng physiological ay mga pamamaraan na nagbibigay ng pagbabago sa rate ng pagsipsip o paglabas ng isang sangkap sa ilalim ng impluwensya ng iba't ibang mga kadahilanan (pisikal na mga kadahilanan, mga kemikal) sa katawan.
Ito ay kadalasang nakakamit sa mga sumusunod na paraan:
- - paglamig ng mga tisyu sa lugar ng iniksyon ng gamot;
- - paggamit ng garapon na sumisipsip ng dugo;
- - pangangasiwa ng mga hypertonic na solusyon;
- - pangangasiwa ng mga vasoconstrictor (vasoconstrictors);
- - pagsugpo sa renal excretory function (halimbawa, ang paggamit ng etamide upang pabagalin ang paglabas ng penicillin), atbp.
Gayunpaman, dapat tandaan na ang mga pamamaraang ito ay maaaring maging hindi ligtas para sa pasyente, at samakatuwid ay bihirang ginagamit. Ang isang halimbawa ay ang pinagsamang paggamit sa dentistry ng mga lokal na anesthetics at vasoconstrictors upang pahabain ang lokal na anesthetic na epekto ng dating sa pamamagitan ng pagbabawas ng lumen ng mga daluyan ng dugo. Ang adrenaline ay kadalasang ginagamit bilang isang vasoconstrictor; pinipigilan nito ang mga daluyan ng dugo at pinapabagal ang pagsipsip ng anesthetic mula sa lugar ng iniksyon. Bilang isang side effect, ang tissue ischemia ay bubuo, na humahantong sa pagbawas sa supply ng oxygen at pag-unlad ng hypoxia hanggang sa tissue necrosis.
Mga pamamaraan ng kemikal
Ang mga pamamaraan ng kemikal ay mga pamamaraan ng pagpapahaba, sa pamamagitan ng pagbabago ng istrukturang kemikal ng isang sangkap na panggamot sa pamamagitan ng pagpapalit ng ilang mga functional na grupo sa iba, gayundin sa pamamagitan ng pagbuo ng mga hindi natutunaw na mga complex. Halimbawa, ang mga nakapagpapagaling na sangkap na naglalaman ng mga libreng amino group ay nauugnay sa tannin upang pahabain ang kanilang therapeutic effect.
Ang aminotannin complex ay nabuo bilang isang resulta ng reaksyon ng isang solusyon sa alkohol ng isang nakapagpapagaling na sangkap na may labis na tannin. Ang complex ay pagkatapos ay precipitated na may tubig at yodo at sumailalim sa vacuum drying. Ang kumplikado ay hindi malulutas, ngunit sa pagkakaroon ng mga electrolyte o may pagbaba sa pH ay unti-unting nailalabas nito ang gamot. Magagamit sa anyo ng tablet.
Ang pagbuo ng mga kumplikadong compound na may mga nakapagpapagaling na sangkap ay maaaring isagawa gamit ang: polygalacturonic acids (polygalacturonic quinidine), carboxymethylcellulose (digitoxin) o dextran (halimbawa, ang anti-tuberculosis na gamot na Izodex, na isang complex ng isoniazid at radiation-activated dextran ( Larawan 2.1.)).
kanin. 2.1
Mga teknolohikal na pamamaraan
Ang mga teknolohikal na pamamaraan para sa pagpapahaba ng pagkilos ng mga panggamot na sangkap ay naging pinakalaganap at kadalasang ginagamit sa pagsasanay. Sa kasong ito, ang pagpapalawig ng bisa ay nakamit gamit ang mga sumusunod na pamamaraan:
· Pagtaas ng lagkit ng dispersion medium.
Ang pamamaraang ito ay dahil sa ang katunayan na habang ang lagkit ng mga solusyon ay tumataas, ang pagsipsip ng gamot mula sa form ng dosis ay bumabagal. Ang gamot na sangkap ay ipinakilala sa isang dispersion medium na may mataas na lagkit. Ang ganitong daluyan ay maaaring magsilbi bilang parehong hindi nabubuhay sa tubig at may tubig na mga solusyon. Kailan mga form ng iniksyon posibleng gamitin mga solusyon sa langis, mga suspensyon ng langis (kabilang ang micronized). Ang mga paghahanda ng mga hormone at ang kanilang mga analogue, antibiotic at iba pang mga sangkap ay ginawa sa mga form na ito ng dosis.
Ang pagpapahaba ng epekto ng iba ay maaari ding makuha sa pamamagitan ng paggamit ng iba bilang dispersion medium. di-may tubig na mga solvent, tulad ng:
- - polyethylene oxides (polyethylene glycols - malapot na likido (M r
- - propylene glycols.
Bilang karagdagan sa paggamit ng di-may tubig na media, maaari ka ring gumamit ng mga solusyon na may tubig na may pagdaragdag ng mga sangkap na nagpapataas ng lagkit - natural (collagen, pectin, gelatin, alginates, gelatin, aubazidan, agarid, atbp.), Semi-synthetic at synthetic polymers (cellulose derivatives (MC, CMC) ), polyacrylamide, polyvinyl alcohol, polyvinypyrrolidone, atbp.).
SA Kamakailan lamang Ang paraan ng paglalagay ng isang nakapagpapagaling na sangkap sa isang gel ay naging laganap sa pagsasanay sa parmasyutiko. Bilang isang gel para sa produksyon ng matagal mga gamot Ang mga IUD ng iba't ibang mga konsentrasyon ay ginagamit, na nagbibigay-daan sa iyo upang ayusin ang oras ng pagpapahaba. Ang mga regulator ng lagkit ay ipinapasok din sa high-viscosity dispersion media, na tumutulong na pabagalin ang paglabas ng mga aktibong sangkap. Kasama sa mga naturang regulator ang sobrang purong agar, mga pormasyon na nakabatay sa selulusa, alak at malic acid, sobrang dalisay na nalulusaw sa tubig na almirol, sodium lauryl sulfate, atbp.
Ang pagpapahaba ng pagkilos ng mga form ng dosis ng ophthalmic
Halimbawa, patak para sa mata na may pilocarpine hydrochloride, na inihanda sa distilled water, ay hinuhugasan mula sa ibabaw ng kornea pagkatapos ng 6-8 minuto. Ang parehong mga patak, na inihanda sa isang 1% na solusyon ng methylcellulose (MC) at may mataas na lagkit, at samakatuwid ay nakadikit sa ibabaw ng suction, ay nananatili dito sa loob ng 1 oras. Ang mekanismo ng pagkilos ay ang mga sumusunod: viscous drop sa mahabang panahon ay matatagpuan sa conjunctival sac, unti-unting natutunaw sa likido ng luha, na nagreresulta sa patuloy na paghuhugas ng kornea gamit ang gamot. Mga aktibong sangkap dahan-dahang hinihigop sa pamamagitan nito sa tissue ng mata. Sa karaniwan, binabawasan ng mga prolongator ang bilang ng mga gamot na iniinom ng kalahati nang walang pagkawala therapeutic properties, ngunit pag-iwas sa pangangati at mga reaksiyong alerdyi tissue ng mata.
· Immobilization ng mga gamot
Ang mga immobilized dosage form ay mga dosage form kung saan ang gamot na sangkap ay pisikal o kemikal na nakagapos sa isang solidong carrier - isang matrix upang patatagin at pahabain ang pagkilos. Ito ay maaaring makamit sa pamamagitan ng hindi tiyak na mga pakikipag-ugnayan ng van der Waals, mga bono ng hydrogen, mga pakikipag-ugnayang electrostatic at hydrophobic sa pagitan ng carrier at ng mga pang-ibabaw na grupo ng sangkap ng gamot. Ang kontribusyon ng bawat uri ng pagbubuklod ay nakasalalay sa kemikal na katangian ng carrier at mga functional na grupo sa ibabaw ng molekula ng tambalang gamot. Ang imobilization ng isang nakapagpapagaling na sangkap sa sintetiko at natural na mga matrice ay ginagawang posible na bawasan ang dosis at dalas ng pangangasiwa ng gamot, pinoprotektahan ang mga tisyu mula sa nakakainis na epekto. Kaya, ang mga gamot sa immobilized na mga form ng dosis ay may kakayahang mag-adsorbing ng mga nakakalason na sangkap dahil sa pagkakaroon ng isang copolymer matrix.
Kaya, ang pisikal na immobilization ng mga panggamot na sangkap ay humahantong sa paglikha ng mga solid dispersed system (SDS); Ang mga form ng dosis na may chemically immobilized medicinal substance ay inuri bilang mga therapeutic chemical system.
