Съдържание
1. Регулиране на неоангиогенезата
2. Туморна ангиогенеза
Васкулоендотелен растежен фактор
. Васкулоендотелен растежен фактор С
. Васкулоендотелен растежен фактор D
. VEGF рецептори
. Фактор на растежа на фибробластите
. Епидермален растежен фактор
. Трансформиращ растежен фактор α
. Трансформиращ растежен фактор β
. Тромбоцитен растежен фактор
. Фактор на растежа на плацентата
. Фактор на растежа на хепатоцитите
. Ангиогенин
. Ангиопоетини-1 и -2
. Пигментен фактор от епителен произход
. Азотен оксид
. Матриксни металопротеинази
. ендостатин
. Фактор на стволови клетки
. Инхибиторен фактор на левкемични клетки
. Невротропен фактор, получен от мозъка
Съкращения на раздела
EGF - епидермален растежен фактор
FGF - фибробластен растежен фактор
HGF - хепатоцитен растежен фактор
IGF - инсулиноподобни растежни фактори
MMPS - матрични металопротеинази
PDGF - тромбоцитен растежен фактор
PLGF - плацентарен растежен фактор
TGF - трансформиращи растежни фактори
ТИМП инхибитори
MMP SCF - фактор на стволови клетки
VEGF - васкулоендотелен растежен фактор
Растежните фактори са полипептиди с молекулно тегло 5-50 kDa, обединени в група трофични регулаторни вещества. Подобно на хормоните, тези фактори имат широк спектър от биологични ефекти върху много клетки - те стимулират или инхибират митогенезата, хемотаксиса и диференциацията. За разлика от хормоните, растежните фактори обикновено се произвеждат от неспециализирани клетки, открити във всички тъкани, и имат ендокринни, паракринни и автокринни ефекти. Ендокринните фактори се произвеждат и транспортират до отдалечени целеви клетки чрез кръвния поток. Достигайки своята „цел”, те взаимодействат със специализирани рецептори с висок афинитет на целевите клетки. Паракринните фактори се различават по това, че се разпространяват чрез дифузия. Рецепторите на прицелните клетки обикновено се намират близо до клетките продуценти. Автокринните фактори засягат клетките, които са пряк източник на тези фактори. Повечето полипептидни растежни фактори действат по паракринен или автокринен начин. Някои фактори обаче, като например инсулиноподобен растежен фактор (IGF), могат да имат ендокринни ефекти.
Регулиране на неоангиогенезата
Нормалното функциониране на тъканите зависи от редовното доставяне на кислород от кръвоносните съдове. Разбирането как се образуват кръвоносните съдове фокусира голяма част от изследователските усилия през последното десетилетие. Васкулогенезата в ембрионите е процесът, чрез който кръвоносните съдове се формират de novo от прекурсори на ендотелни клетки. Ангиогенезата е процес на образуване на нови кръвоносни съдове от вече съществуваща съдова система. Той играе важна роляв развитието, нормален растеж на тъканите, заздравяване на рани, репродуктивен цикъл при жените (развитие на плацентата и жълто тяло, овулация) и също играе важна роля в различни заболявания. Особен интерес е фокусиран върху туморния растеж. Това е образуването на ново кръвоснабдяване, което позволява на тумора да расте. Този процес, описан като туморна ангиогенеза, също е неразделна част от разпространението на туморните клетки и растежа на метастазите. Процесът на неоангиогенеза е необходим за дълготрайна адаптация на тъканите при условия на увреждане. В този случай се получава частично освобождаване на растежни фактори в кръвта, което има диагностично значение.
Различават се следните етапи на неоангиогенезата:
1. повишена ендотелна пропускливост и разрушаване на базалната мембрана;
2. миграция на ендотелни клетки;
3. пролиферация на ендотелни клетки;
4. “узряване” на ендотелните клетки и съдово ремоделиране.
Основният механизъм за регулиране на процесите на неоангиогенеза е освобождаването на ангиогенни фактори, източници на които могат да бъдат ендотелни и мастоцити, макрофаги и др. Под въздействието на ангиогенни фактори ендотелните клетки се активират (главно в посткапилярните венули) и мигрират отвъд базална мембрана с образуване на клонове на главните съдове. Предполага се, че в механизма на миграцията на ендотелните клетки голямо значениеиграе активиране на експресията на ендотелни адхезионни молекули, например Е-селектин. В стабилно състояние ендотелните клетки не пролиферират и само от време на време (веднъж на 7-10 години) се делят. Под въздействието на ангиогенни растежни фактори и цитокини се активира пролиферацията на ендотелните клетки, която завършва с ремоделиране на съда, след което новообразуваният съд придобива стабилно състояние.
Растежът на нови съдове се определя от баланса между неговите стимулатори и инхибитори. При ниско съотношение на стимуланти към инхибитори на васкуларното образуване, неоангиогенезата е блокирана или напротив, при високи съотношения, неоангиогенезата се задейства активно.
Стимулатори на неоангиогенезата: васкулоендотелен растежен фактор (VEGF), фибробластен растежен фактор (FGF), ангиогенин, епидермален растежен фактор (EGF), тромбоцитен растежен фактор (PDGF), трансформиращи растежни фактори α (TGF-α) и β (TGF- β), инсулиноподобен растежен фактор 1 (IGF-1), NO, интерлевкин-8 и неспецифични фактори като матрични металопротеинази (MMP).
Инхибитори на неоангиогенезата: ендостатин, разтворими VEGF рецептори (sVEGFR), тромбоспондин, ангиостатин (плазминогенен фрагмент), вазостатин, рестин, ММР инхибитори (TIMP-1, TIMP-2).
Туморна ангиогенеза
За разлика от нормалната, нормална васкулатура, която узрява и се стабилизира бързо, туморните кръвоносни съдове имат структурни и функционални аномалии. Не съдържат перицити – клетки, функционално свързани със съдовия ендотел и изключително важни за стабилизирането и узряването на съдовите структури. В допълнение, съдови1. 2. 3. 4. Тази туморна мрежа има хаотична организация, с изкривяване и повишена съдова пропускливост и нейното оцеляване и пролиферация зависят от растежните фактори. Тези съдови аномалии, които до голяма степен се дължат на прекомерното производство на растежни фактори, създават благоприятни условия за растеж на тумора.
Раковите клетки се характеризират с повишаване на нивото на стимулаторите на неоангиогенезата. При липса на кръвоснабдяване туморите получават кислород и хранителни вещества чрез дифузия и обикновено не растат повече от 1-2 mm в диаметър. Началото на ангиогенезата води до образуването на ново кръвоснабдяване и улеснява бързия растеж и метастази на тумора, който по този начин е станал активен. Въпреки че много растежни фактори участват в туморната ангиогенеза, VEGF е установено, че е най-мощният и доминиращ от тях. Нарушаването на кръвоснабдяването на тумора може да потисне последващия му растеж. Предполага се, че блокирането на туморния растеж е възможно чрез потискане на образуването и активността на растежни фактори на ангиогенезата или чрез директно повлияване на новообразувани, незрели кръвоносни съдове. Този метод на въздействие върху тумора не води до унищожаване, а само ограничава растежа му, превръщайки заболяването в бавен хроничен процес. Анти-VEGF терапията потиска растежа на нови туморни съдове и предизвиква обръщане на новообразуваните съдови легла.
Васкулоендотелен растежен фактор (VEGF, VEGF A)
VEGF е хетеродимерен гликопротеинов растежен фактор, произведен от различни типове клетки. Идентифицирани са поне 5 варианта на VEGF-A: VEGF 121, VEGF 165, VEGF 183, VEGF 189, VEGF 206. Други VEGF варианти са обозначени с VEGF-B, -C, -D. VEGF 165 е преобладаващата форма в повечето тъкани. Саркомът на Капоши експресира VEGF 121 и VEGF 165. VEGF 121 и VEGF 165 са разтворими форми, докато VEGF 189 и VEGF 206 са свързани с хепарин-съдържащи мембранни протеогликани. За разлика от други митогени на ендотелни клетки като bFGF (основната форма) и PDGF, VEGF се синтезира като прекурсор от 226 аминокиселини.
VEGF е потенциален митоген за васкуларните епителни клетки. Той има силен ефект върху съдовата пропускливост, е мощен ангиогенен протеин в различни експериментални системи и участва в процесите на неоваскуларизация в патологични ситуации. Съществува синергичен ефект между VEGF и bFGF върху индуцирането на ангиогенеза. Способността на VEGF да повлиява съдовата пропускливост предполага възможността за участието на този растежен фактор в промяната на функциите на кръвно-мозъчната бариера при субнормални и патологични състояния. VEGF-A също така причинява вазодилатация чрез NO синтетазния път в ендотелните клетки и може да активира миграцията на моноцити.
VEGF-A може да бъде открит в плазмата и серума на пациентите, но нивото му в серума е значително по-високо. Изключително високи нива могат да бъдат намерени в съдържанието на кисти, образувани при пациенти с мозъчни тумори или в асцитна течност. Тромбоцитите освобождават VEGFA при агрегация и могат да бъдат друг основен източник за туморни клетки. Различни изследванияпоказа, че асоциацията високо нивоСерумният VEGF-A с лоша прогноза при пациенти със злокачествени заболявания може да корелира с повишен брой тромбоцити. Туморите могат да секретират цитокини и растежни фактори, които стимулират производството на мегакариоцити в костния мозък и увеличават броя на тромбоцитите. Това, от своя страна, може да доведе до друго, индиректно увеличение на доставката на VEGF-A към тумора. Освен това, VEGF-A участва в много други патологични процеси, свързани с повишена ангиогенеза или повишена съдова пропускливост. Примери, при които VEGF-A играе важна роля, включват псориазис и ревматоиден артрит, както и синдром на хиперстимулация на яйчниците. Диабетната ретинопатия също е свързана с високи вътреочни нива на VEGF-A и инхибирането на функцията на VEGFA може да доведе до безплодие поради блокиране на функцията на жълтото тяло. Значението на VEGF-A за туморния растеж е ясно демонстрирано чрез използване на VEGF рецептори за блокиране на пролиферацията in vivo, както и блокиране на антитела срещу VEGF или един от VEGF рецепторите. В резултат на това намесата във функцията на VEGF-A се превърна в основна област на интерес за разработването на лекарства, насочени към блокиране на ангиогенезата и метастазите. В момента повече от 110 фармацевтични компании по света участват в разработването на такива антагонисти. Техните подходи включват антагонисти на VEGF-A или неговите рецептори, селективни инхибитори на тирозин киназата. Насочването към VEGF сигнализиране може да има много важни терапевтични последици за много заболявания и да служи като основа за разработването на бъдещи (анти)ангиогенни терапии.
Васкулоендотелен растежен фактор С (VEGF-C)
VEGF-C принадлежи към семейството на VEGF. Доказано е, че има ангиогенни и лимфангиогенни свойства. Фамилията VEGF и техните рецептори участват в развитието и растежа на съдовия ендотел. Два протеина от това семейство, VEGF-C и -D, упражняват регулаторен ефект върху ендотелните клетки на лимфните съдове чрез VEGFR3 рецептора, действайки като митогени.
Експресията на VEGF-C е свързана с онкохематологични заболявания. Експресията на VEGF-C заедно с рецепторите насърчава оцеляването и пролиферацията на туморни клетки. Повишената експресия на VEGF-C е посочена в злокачествени тумориСтомашно-чревен тракт, където корелира с инвазия, метастази в лимфни възли и намалена преживяемост.
Васкулоендотелен растежен фактор D (VEGF-D)
VEGF-D (известен също като c-fos-индуцируем фактор или FIGF) е много подобен на VEGF-C. Той има структурна хомология и рецепторна специфичност, подобни на VEGF-C, така че се смята, че VEGF-D и VEGF-C могат да бъдат класифицирани в подсемейството на VEGF. VEGF-D първоначално се синтезира като прекурсорен протеин, съдържащ уникални N- и C-терминални пропептиди в допълнение към централния VEGF рецептор-свързващ хомологичен домен (VHD). N- и С-терминални пропептиди не са открити в други членове на семейството на VEGF. Тези пропептиди се разцепват протеолитично по време на биосинтеза, което води до образуването на зряла, секретирана форма, състояща се от моновалентни VHD димери.
Подобно на VEGF-C, VEGF-D се свързва на клетъчната повърхност с тирозин киназа VEGF рецептор 2 (VEGF R2/Flk-1/KDR) и VEGFR3. Тези рецептори са локализирани върху васкуларни и лимфни ендотелни клетки и са отговорни за ангиогенезата и лимфогенезата. Зрялата форма на VEGFD се свързва с тези рецептори с по-голям афинитет от оригиналната проформа на VEGF-D. Показана е експресията на VEGF-D гена в развиващите се ембриони, особено в белодробния мезенхим. VEGF-D също е локализиран в туморни клетки. В тъканите на възрастни VEGF-D иРНК се експресира в сърцето, белите дробове, скелетните мускули и тънките черва.
VEGF рецептори (sVEGFR-1, sVEGFR-2)
Много цитокинови рецептори съществуват в разтворима форма след протеолитично разцепване и отделяне от клетъчната повърхност. Тези разтворими рецептори са способни да свързват и неутрализират цитокините в кръвообращението. Има три рецептора за VEGF-A: VEGFR-1 (Flt-1), -2 (KDR) и -3 (Flt-4). Всички те съдържат седем Ig-подобни повторения в извънклетъчните домени. VEGFR1-R3 се експресират главно в пролифериращия ендотел на лигавицата на кръвоносните съдове и/или проникващи солидни тумори. VEGFR2 обаче е по-широко представен от VEGFR1 и се експресира във всички ендотелни клетки от съдов произход. VEGFR2 също присъства в ендотелните и периваскуларните капилярни клетки в ламината на семенните тубули, клетките на Лайдиг и клетките на Сертоли. VEGFR2 свързва VEGF-A, -C и -D. За разлика от VEGFR1, който свързва както PlGF, така и VEGF с висок афинитет, VEGFR2 свързва само VEGF, а не PlGF с висок афинитет.
Тези рецептори играят важна роля в ангиогенезата. sVEGFR-1 е инхибитор на този процес. Чрез свързване с VEGF, той предотвратява взаимодействието на VEGF с целевите клетки. Функционалното инактивиране на VEGFR2 от антитела може да наруши процеса на ангиогенеза и да предотврати инвазията на туморни клетки. В съдовите ендотелни клетки индуцираната от HIV-1 Tat протеин ангиогенеза се медиира от VEGFR2. Tat специфично се свързва и активира VEGFR2. Индуцираната от Tat ангиогенеза се инхибира от средства, които могат да блокират VEGFR2.
Фибробластен растежен фактор (FGF)
Фамилията FGF в момента включва 19 различни протеина. Първоначално бяха характеризирани две форми: кисела (aFGF) и основна (bFGF).
a и bFGF са продукти на различни гени и имат до 53% хомология. Молекулата aFGF е представена от проста полипептидна верига с m.m. 16,8 kDa. Ммм различните форми на bFGF варират от 16,8 до 25 kDa. Не са открити функционални разлики между формите на bFGF.
Биологичните активности на FGF са разнообразни. Те са митогени за различни клетки от невроектодермален и мезенхимен произход, потенциални митогени и стимулатори на ангиогенезата, поддържат и стимулират диференциацията на клетки от различни типове неврони in vivo и in vitro. В допълнение към a и bFGF, семейството включва онкопротеините int-2 (FGF-3) и hst (FGF-4), FGF-5, кератиноцитен растежен фактор и съдов ендотелен растежен фактор. FGF-3 и -4 са тясно свързани с bFGF, който сам по себе си е вероятно да бъде потенциален онкоген. Клиничните данни подкрепят ролята на bFGF в туморната неоангиогенеза. По този начин повишаването на нивото на този фактор корелира със степента на агресивност на процеса при много солидни тумори, левкемия, лимфоми при деца и възрастни и може да служи като прогностичен фактор за агресивността туморен процес. bFGF е необходим за развитието и поддържането на съдовата система по време на ембриогенезата; той също е основният ангиогенен фактор при ранно възстановяване и сърдечно-съдови заболявания.
Епидермален растежен фактор (EGF)
EGF е глобуларен протеин с m.m. 6,4 kDa, състоящ се от 53 аминокиселинни остатъка, който действа като мощен митоген върху различни клетки от ендодермален, ектодермален и мезодермален произход. EGF се намира в кръвта, цереброспиналната течност, млякото, слюнката, стомашния и панкреатичния сок. Растежният фактор в урината, известен като урогастрон, също е идентичен на EGF. Основното място на синтеза на EGF е слюнчените жлези. EGF контролира и стимулира пролиферацията на епидермални и епителни клетки, включително фибробласти, бъбречен епител, глиални клетки, овариални гранулозни клетки и клетки на щитовидната жлеза in vitro. EGF също така стимулира пролиферацията на ембрионалните клетки и увеличава освобождаването на калций от костна тъкан. Той насърчава костната резорбция и е силен хемоатрактант за фибробластите и епителните клетки. EGF самостоятелно и в комбинация с други цитокини е най-важният фактор, медииращ процесите на зарастване на рани и ангиогенеза. Той също така действа като инхибитор на секрецията на стомашна киселина. В някои биологични течности, като слюнка, урина, стомашен сок, семенна течност и мляко, присъстват високи нива на EGF.
EGF играе важна роля в канцерогенезата. При определени условия може да причини злокачествено заболяване на клетките. EGF индуцира протоонкогените c-fos и c-myc. Биологичните ефекти на имунореактивния EGF са подобни на тези на TGF-α. Важно е да се отбележи, че и двата фактора се свързват с едни и същи рецептори. Въпреки това, ефективността на EGF е 50% по-висока от TGF-α.
Трансформиращ растежен фактор α (TGF-α)
Основният източник на TGF-α са карциномите. Макрофаги и кератиноцити (възможно и други) епителни клетки) също секретират TGF-α. TGF-α стимулира фибробластите и развитието на ендотела. Това е ангиогенен фактор. Подобно на EGF, TGF-α участва в регулирането на клетъчната пролиферация, както и в регулирането на растежа на туморни клетки.
Трансформиращ растежен фактор β (TGF-β)
Семейството TGF-p включва група от хомоложни хетеродимерни протеини TGFp-1, -2, -3 и -4. Основната изоформа, секретирана от клетките имунна система, е TGF-β1. Всички TGF-βs се състоят от 112 аминокиселинни остатъка. Структурата на TGF-p2 има 50% хомология с TGF-p1 върху първите 20 аминокиселинни остатъка и 85% за фрагмент 21-36. Не са открити разлики във функционалната активност между TGF-β1 и -β2. TGF-β се произвежда от много видове клетки и тъкани: активирани Т-лимфоцити и макрофаги, тромбоцити, бъбреци, плацента.
Факторът се произвежда в неактивна форма, съдържаща, заедно с основния димер, фрагменти от допълнителни вериги на прекурсорната молекула. Активирането се осъществява под формата на разцепване на тези фрагменти с помощта на протеинази (плазмин, катепсин и др.). TGF-β също е насочен към различни клетки, тъй като експресията на неговия рецептор с висок афинитет е широко разпространена. Когато TGFβ действа върху имунната система, инхибиторните ефекти преобладават. Факторът потиска хемопоезата, синтеза на възпалителни цитокини, реакцията на лимфоцитите към IL-2, -4 и -7 и образуването на цитотоксични NK и Т клетки. В същото време подобрява синтеза на протеини на междуклетъчния матрикс, подпомага заздравяването на рани и има анаболен ефект.
По отношение на полиморфонуклеарните левкоцити, TGF-β действа като антагонист на възпалителните цитокини. Изключването на TGF-β гена води до развитие на фатална генерализирана възпалителна патология, която се основава на автоимунен процес. По този начин той е елемент от обратната регулация на имунния отговор и преди всичко на възпалителния отговор. В същото време TGF-β също е важен за развитието на хуморалния отговор: той превключва биосинтезата на имуноглобулини към IgA изотипа. Стимулира ангиогенезата. Плазмените нива на TGF-β положително корелират с туморната васкуларизация.
Тромбоцитен растежен фактор (PDGF)
PDGF е един от потенциалните митогенни полипептиди, открити в човешката кръв. Състои се от две вериги: А и В, свързани в АА-, ВВ- и АВ изоформи. Тези три изоформи се различават както по функционални свойства, така и по начин на секреция. Докато АА и АВ формите бързо се секретират от продуцентската клетка, ВВ формата остава главно свързана с продуциращата клетка. Само димерни форми на PDGF могат да се свързват с рецепторите. Идентифицирани са два различни типа рецептори. α рецепторът свързва или А, или В полипептид, докато β рецепторът се свързва само с В полипептид. Целият спектър от биологични ефекти се дължи на тези три PDGF молекули и два рецептора, тяхната диференциална експресия и сложни вътреклетъчни механизми, регулиращи тяхната активност. Източникът на PDGF в серума са тромбоцитните α-гранули, въпреки че макрофагите и ендотелните клетки също могат да произвеждат този фактор. На определени етапи клетките на плацентата и гладкомускулните клетки на аортата на новороденото също служат като източник на PDGF.
Изоформата АА се секретира предимно от фибробласти, съдови гладкомускулни клетки, остеобласти, астроцити, COLO (карцином на дебелото черво) и WLM (тумор на Wilm) клетки. Синтезът на ВВ е свързан с макрофаги, островни клетки на Лангерханс, неангиогенен епител и SW (тиреоиден карцином) клетъчна линия. Клетките, които произвеждат и двете вериги (А и В), включват неврони, бъбречни мезангиални клетки, клетъчни линии на глиома и мезотелиом и тромбоцити. Първоначалните данни предполагат, че човешките тромбоцити съдържат приблизително 70% PDGF-AB и 30% -BB. Въпреки това, по-нови проучвания показват, че може да присъства до 70% PDGF-AA, а по-ранните открития са артефакт. Типът на секретирания димер(и) на PDGF зависи от произведената иРНК и може също да бъде повлиян от ефективността на транслацията, секрецията и вътреклетъчното разграждане.
Структурната идентичност на B веригата и c-sis протоонкогена предполага, че PDGF може да играе роля в индуцираната от вирус злокачествена трансформация на инфектирани клетки. PDGF участва в регулирането на острото възпаление, заздравяването на рани и образуването на белези. PDGF, освободен от алвеоларните макрофаги, участва в развитието на белодробна фиброза. Установено е също, че PDGF е свързан с развитието на атеросклероза, гломерулонефрит, миелофиброза и образуване на келоиди. Подобно на EGF, PDGF индуцира експресията на протоонкогени като fos, myc и jun. PDGF също присъства повсеместно в невроните на ЦНС, където се смята, че играе важна роля в клетъчното оцеляване и регенерация, като медиира пролиферацията и диференциацията на глиални клетки
Плацентарен растежен фактор (PlGF)
PlGF - гликопротеин с м.м. 46-50 kDa, принадлежащи към семейството на VEGF (42% хомология с VEGF). PlGF също е хомоложен, макар и по-отдалечен, на семейството на PDGF растежни фактори. Има две изоформи на PlGF: -1 и -2, различаващи се по наличието на хепарин-свързващ домен в PlGF-2. PlGF медиира пролиферацията на екстравилозен трофобласт. Както подсказва името му, PlGF е идентифициран за първи път при нормални условия в човешката плацента. Той се експресира в други тъкани като капиляри и ендотелиум на пъпната вена, костен мозък, матка, NK клетки и кератиноцити. PlGF също се повишава при различни патологични състояния, включително заздравяване на рани и образуване на тумори. В сравнение с VEGF, ролята на PlGF в неоваскуларизацията е по-малко ясна. Той може да увеличи продължителността на живота, растежа и миграцията на ендотелните клетки in vitro и да насърчи съдовото образуване в някои in vivo модели. Активността на PlGF може да възникне чрез директно взаимодействие на фактора с VEGFR1. Предполага се, че VEGFR1 действа като резервоар за VEGF и че PlGF се свързва с рецептора, измествайки VEGF, освобождавайки го, за да активира VEGFR2. PlGF може синергично да подобри VEGF-индуцираната ангиогенеза и васкуларната пропускливост. Концентрацията на PlGF нараства 4 пъти от края на първия до края на втория триместър на физиологичната бременност.
Хепатоцитен растежен фактор (HGF)
HGF, наричан още фактор на разсейване (SF), се състои от две субединици, свързани чрез дисулфидна връзка: α (69 kDa) и β (34 kDa). HGF е многофункционален цитокин, който действа като митоген, което е свързано с неговата функция в органогенезата и възстановяването на тъканите. Той има способността да стимулира образуването на кръвоносни съдове и клетъчната пролиферация, което предполага участието му в злокачествен растеж и метастази в белите дробове, гърдата, панкреаса, аденокарцином, мултиплен миелом и хепатоцелуларен карцином. В туморните клетки на рак на гърдата HGF индуцира силно bcl-x експресия и по този начин инхибира апоптозата. HGF се произвежда непрекъснато от стромалните клетки на костния мозък и стимулира хематопоезата.
ангиогенин (ANG)
ANG е едноверижен негликозилиран полипептид с m.m. 14 kDa, който принадлежи към семейството рибонуклеази RISBASE (рибонуклеази със специални биологични функции). Молекулите от това семейство проявяват не само рибонуклеазна активност, но имат и специални биологични ефекти. ANG има 35% идентичност на последователността с панкреатичната рибонуклеаза. Доказано е, че на ниво аминокиселини, човешкият ангиогенин е 75% идентичен с миши ANG и „работи“ в миши системи. ANG се експресира от ендотелни клетки, гладкомускулни клетки, фибробласти, колонен чревен епител, лимфоцити, първични аденокарциномни клетки и някои туморни клетъчни линии. Ангиогениновият рецептор е неизвестен. Смята се, че актинът, като рецептор или свързваща молекула, е необходим за действията на ангиогенина.
Функционално АНГ най-често се свързва с процеса на ангиогенеза. Смята се, че първоначално се свързва с актин, последвано от дисоциация на комплекса актин-ANG, последвано от активиране на тъканния плазминогенен активатор. В резултат на това се образува плазмин, който насърчава разграждането на компонентите на базалната мембрана като ламинин и фибронектин. Разрушаването на базалната мембрана е необходимо предварително условие за миграцията на ендотелните клетки по време на неоваскуларизацията. Въпреки че ANG изглежда действа предимно екстраваскуларно или периваскуларно, циркулиращият ANG е открит в нормален серум при концентрации от порядъка на ng/mL. При патологични процеси са открити повишени нива на ANG при пациенти, страдащи от рак на панкреаса и артериална оклузия.
Ангиопоетини-1 и -2 (Ang)
Ang-1 и -2 са гликопротеини, принадлежащи към семейството на растежни фактори, които регулират развитието на съдовата тъкан. Ang-1 се състои от 498 аминокиселинни остатъка, Ang-2 - от 467. АК последователностите на Ang-1 и -2 са 60% идентични. И двата Angs взаимодействат с рецептора тирозин киназа-2 (Tie-2), който присъства предимно в ендотелните клетки. Има обаче поне три алтернативни варианта на снаждане на Ang-1, като две алтернативни форми не успяват да активират Tie-2. По този начин те действат като ендогенни супресори на основната активна форма на Ang-1. В допълнение, Ang-1 и -2 действат като конкуренти за взаимодействие с рецептора Tie-2, така че Ang-2, в зависимост от типа клетка, действа или като супресор, или като активатор на рецептора Tie-2.
Ang-1 и -2 са силно експресирани в ембриона по време на бързото развитие на съдовата тъкан. Изтриването на гена Ang-1 води до летални последици в ембриона поради сериозни дефекти в развитието на сърцето и кръвоносните съдове. Въпреки че Ang-2 не играе толкова важна роля, колкото Ang-1 при формирането на съдовата система на ембриона, в негова липса васкуларизацията също е нарушена, което причинява ранна смърт. При възрастния организъм Ang-1 се синтезира предимно от ендотелни клетки, мегакариоцити и тромбоцити, а Ang-2 се експресира локално: от яйчниците, матката и плацентата. Ang-1 регулира развитието и ремоделирането на кръвоносните съдове и увеличава оцеляването на ендотелните клетки. Оцеляването на ендотелните клетки по време на взаимодействието на Ang-1 с Tie-2 включва механизма PI3K/AKT, а клетъчната миграция по време на същото взаимодействие (лиганд/рецептор) се осъществява с участието на няколко кинази (PI3K, PAK, FAK). Обратно, Ang-2, действайки самостоятелно, инициира смърт на ендотелни клетки и съдова регресия, въпреки че синергично с VEGF може да насърчи образуването на нови съдове. Ако Ang-1 действа синергично с VEGF, неговото свръхпроизводство води до повишена тъканна васкуларизация. По този начин Ang-1 и -2, като правило, действат като антагонисти, които съвместно регулират съдовия растеж.
Действието на ангиопоетините не се ограничава до съдовия ендотел на кръвния поток - те могат да участват в образуването на съдовете на лимфоидната система. Ang-1 има и други биологични ефекти, например, подобрява адхезията и миграцията на неутрофили и еозинофили и регулира пропускливостта на съдовата стена. Ang-1 може също да индуцира растеж и оцеляване нервни клетки, регулира организацията на дендритните клетки. Повишени нива Ang-1 и -2 подобряват ангиогенезата злокачествени тумори. Високите концентрации на циркулиращия Ang-1 са свързани с хипертония и ракови патологии.
Пигментен епителен фактор (PEDF)
PEDF (mw 50 kDa, принадлежи към семейството на серпин) за първи път е идентифициран като фактор, секретиран от епителните клетки на ретината и насърчаващ оцеляването на невроните in vitro и in vivo. От друга страна е доказано, че PEDF има свойството да индуцира апоптоза на капилярни ендотелни клетки, като по този начин поддържа аваскуларния характер на ретината. При много офталмологични заболявания, характеризиращи се с дисрегулация на инервацията на ретината и микроваскулатурата, PEDF е важен регулатор при очни заболявания. Освен това е доказано, че PEDF има многофункционална антитуморна активност при експериментален невробластом, тъй като PEDF, произведен от Schwann клетки, индуцира диференциран, по-малко злокачествен фенотип в клетките на невробластома, насърчава по-нататъшния растеж и оцеляването на Schwann клетки и инхибира ангиогенезата.
Азотен оксид (NO)
Биологичните ефекти на NO са широко признати след идентифицирането му като ендотелиум-зависим релаксиращ фактор (EDRF), отговорен за неговите мощни вазодилататорни свойства. Оттогава NO е идентифициран като плейотропен биологичен медиатор, който регулира различни функции: от нервната дейност към регулирането на имунната система. Това е свободен радикал с кратък in vivo полуживот от около няколко секунди. В тази връзка нивото на по-стабилни NO метаболити, нитрити (NO 2-) и нитрати (NO 3-) се използва за индиректно определяне на NO в биологични течности. Примерите включват променени нива, свързани със сепсис, репродукция, инфекции, хипертония, упражнения, диабет тип 2, хипоксия и рак.
NO се образува при окисление на L-аргинин с участието на NADPH. Окисляването се извършва с участието на една от трите изоформи на ензими от семейството на NO синтаза (NOS) с образуването на цитрулин. Членовете на семейството NOS включват невронни (nNOS/NOS1), ендотелни (eNOS/NOS3) и индуцируеми (iNOS/NOS2) NO синтази. Както подсказва името му, nNOS се експресира в изобилие от неврони на CNS и PNS и също се намира в клетки на други тъкани, включително миоцити на скелетните мускули, белодробни епителни клетки и кожни мастоцити; eNOS се експресира от ендотела и може също да бъде открит в неврони, кожни фибробласти, кератиноцити и фоликуларни клетки щитовидната жлеза, хепатоцити и гладкомускулни клетки. iNOS се експресира в различни тъкани, включително хондроцити, епителни клетки, хепатоцити, глиална тъкан и различни видове клетки на имунната система. Като цяло експресията на eNOS и nNOS се осъществява непрекъснато и се регулира от Ca2+-зависим калмодулин, докато синтезът на iNOS се индуцира от ендотоксин и възпалителни цитокини и е относително нечувствителен към Ca2+.
Поради факта, че NO е разтворим в липиди, той не се съхранява, а се синтезира de novo и дифундира свободно през мембраните. Ефектите на NO върху прицелните клетки се медиират чрез различни механизми. Например, NO-медиирано активиране на ензима гуанилил циклаза (GC) катализира образуването на втория посредник 3',5'-цикличен гуанозин монофосфат (cGMP). cGMP участва в редица биологични функции, като регулиране на свиването на гладката мускулатура, живота на клетката, пролиферация, аксонална функция, синаптична пластичност, възпаление, ангиогенеза и активност на цикличен нуклеотиден канал. NO също е противотуморен и антимикробен агент чрез механизми на превръщане в пероксинитрит (ONOO-), образуване на S-нитрозотиоли и намаляване на запасите от аргинин. Друга предполагаема роля на NO е инхибирането на митохондриалното дишане чрез инхибиране на цитохромоксидазата. NO може също да модифицира протеиновата активност чрез пост-транслационно нитрозилиране чрез прикрепване чрез тиоловата група от цистеинови остатъци.
Матриксни металопротеинази (ММР)
Човешките ММР са семейство ензими, разграждащи матрицата. MMPs имат способността да разграждат почти всички компоненти на извънклетъчната матрица, открита в съединителни тъкани(колаген, фибронектин, ламинин, протеогликани и др.). В допълнение към приликите на ниво аминокиселинна последователност, всички ММР се образуват от неактивни прекурсори, които се превръщат в активни субстрат-разграждащи протеинази под въздействието на извънклетъчни фактори. Източниците на образуване на MMP са фибробласти, макрофаги, гладкомускулни клетки на съдовата стена и неутрофили. Всеки тумор е мощен индуктор на образуването на ММР в стромалните клетки. Докато насърчават инвазията на туморния растеж и метастазите, MMPs са в същото време мощни стимулатори на неоангиогенезата. Като потенциални противотуморни средства се използват ендогенни и синтетични ММР инхибитори, чиято основна цел е да потиснат неоангиогенезата.
ендостатин
Биологично активен С-терминален фрагмент на колаген VIII с m.m. 20 kDa. Принадлежи към семейството на колагеноподобните протеини. За да се избегне прекомерен съдов растеж при нормални условия, процесите на образуване на нови и ремоделиране на оригинални съдове се контролират от подходящи растежни фактори. По време на туморната ангиогенеза се наблюдава проникване на кръвоносни съдове в нарастващата туморна маса. Ендостатинът специфично инхибира пролиферацията на ендотелните клетки. Съответно, той инхибира ангиогенезата и туморния растеж. Терапията с ендостатин в момента преминава фаза 1 на клинични изпитвания.
Други диагностично значими растежни фактори
Фактор на стволови клетки (SCF)
Производители на SCF са стромалните клетки на костния мозък, фибробластите, ендотелните клетки и клетките на Сертоли. Неговите основни таргетни клетки са хемопоетични стволови клетки, ранно ангажирани прекурсори на клетки от различни хемопоетични линии и мастни клетки. SCF активира диференциацията на мултипотентни прогениторни клетки синергично с IL-3, GM-CSF и IL-7 и еритропоетин. Той участва в поддържането на пролиферацията на най-младите форми на Т-лимфоцитните прекурсори в тимуса. Обвързан мастни клеткитой е основен растежен фактор и хемотаксичен агент.
SCF има важно значение клинично значение, като индуктор на диференциация на лимфоцитни и еритроцитни прекурсори. Определянето на SCF представлява значителен интерес при лечението на миелодиспластичен синдром и след трансплантация на костен мозък.
Инхибиторен фактор на левкемични клетки (LIF)
LIF усилва пролиферацията на прекурсори на хемопоетични клетки. Доказано е, че LIF причинява развитието на синдром на кахексия при пациенти с рак. LIF рецепторният компонент gp130 (CD130) е част от рецепторите за IL-6 и -11.
Мозъчен невротрофичен фактор (BDNF)
Наред с този фактор семейството включва нервен растежен фактор, невротрофини-3 и -4. BDNF стимулира растежа на нервната тъкан, главно на холинергичните неврони в мозъка. Доказано е, че BDNF влияе върху растежа, метаболизма и вътрешната структура на тези клетки. Основната цел на невротропните фактори е да предпазват невроните от апоптоза.През 2013 г., докато караше ролкови кънки, тя получи фрактура на фибулата. Не знаейки какво да правя, отидох в БСПМ, където ми сложиха гипс. Седмица по-късно разбрах, че нещо не е наред и приятели ме посъветваха да се свържа с Олег Аркадиевич Юхимчук.
Няколко дни по-късно дойдох на консултация, където разбрах, че костите не зарастват правилно и се налага операция за поставяне на пластина.
Обслужването и отношението към пациента от страна на Олег Аркадиевич и неговия екип е на първо ниво! Всичко е бързо, ясно, професионално и с хумор. След операцията - пълноценна "сервизна" поддръжка. Глезенът е възстановен, функционира както преди, без болка или следи от фрактура, с изключение на тънък белег. През 2018 г. имах контузия на коляното и без съмнение отново се обърнах към Олег Аркадиевич. Излишно е да казвам, че го оправиха отново, помогнаха и ме успокоиха! Като цяло страхотен лекар и прекрасен човек! Искрено го препоръчвам!
Ирина Животко
Преди година бях тежко ранен
Преди година получих тежка травма на глезенната става, комплексно счупване на 2 кости с разместване, скъсани връзки и частично мускулно увреждане.
Аз живея в Европа. Свързах се с много клиники... След множество консултации и диагностика, за съжаление, не получих еднозначно заключение от лекарите. Заключението, което ми каза, беше: „Едва ли ще ходиш както преди.“
По препоръка на мои приятели се обърнах за професионална помощ към украинската клиника, един от най-добрите хирурзи/травматолози, по-точно Олег Аркадиевич Юхимчук.
Резултат:
1. Ясен, бърз професионален преглед и взех решение да се подложа на операция.
2. Операцията мина добре. Бяха поставени импланти.
3. Получих консултация за следоперативна рехабилитация на високо ниво.
4. НАПЪЛНО възстановен без ни най-малък намек за нараняване!
БРАВО НА НАШИТЕ ЛЕКАРИ!!!
Познаваме лекаря отдавна, лекували сме го много пъти
С лекаря се познаваме отдавна, лекувал е всички членове на семейството повече от веднъж, известен още като мама след инцидента през 2006 г. С фрактури на повечето китки (рамо, рамо, ребра), тя претърпя операция в далечината, работи дълго време, гледа бебе onukiv, расте града в дачата. Здраве на Вас, докторе, и на цялата Ви родина! Предварително знаем, че щом го оближем, трябва да укрепим сламката!
Квиточка
Вече повече от 10 скали общо
Вече повече от 10 години цялата ми родина умира за Олег Аркадийович. Оттук нататък ще е необходима квалифицирана и ефективна помощ. На 21-ви 2017 г. Рок счупи крака си, счупи две кости на пищяла, а другите кокалчета бяха изкормени на мястото на фрактурите в „розов модел“. Веднага отидохме при Олег Аркадийович, беше извършена важна операция, поставиха две пластини... точно така, аз вече вървях без полиция, а след това те започнаха да ходят както преди фрактурата. На този скъп доктор.
Антонина
Страдах от възпаление на ахилеса повече от година,
Периодично използвам услугите на Олег Аркадиевич и го препоръчвам на приятели.
Страдах от възпаление на ахилеса повече от година, вече ходех сутрин като Чарли Чаплин 🙁
Олег Аркадиевич ме постави на пода в рамките на един месец. Колосален опит, Златни ръце, Светла глава и просто добър човек. Благодаря ти много!!!
P.S. За тези, които активно се занимават със спорт и в резултат на това се нараняват, силно препоръчвам Олег Аркадиевич.
Александър
Олег Аркадиевич, благодаря ви много!!!
Олег Аркадиевич, благодаря ви много!!! През 2015 г. баща ми беше опериран, той самият е лекар, прекарва 99% от времето си на работа и благодарение на вас продължава в същия дух, но вече с протези. тазобедрена става. Аз самият съм хирург и си спомням как вървеше всичко, мога да кажа, че и преди, и постоперативен периодмина много гладко. След 1,5 месеца татко вече беше в операционната зала ( акушер-гинеколог), въпреки че си спомням, че каза това рано :)), но той не издържа. Вече тази година покорих Ховерла за 3-ти път) Помним те всеки 14 февруари - деня на операцията. БЛАГОДАРЯ ТИ!!!
По време на хирургични интервенции при пациенти с диабет тип 2
При диабет тип 2 има дисбаланс в ангиогенезата. Диабетът се характеризира с хипергликемия и различни метаболитни нарушения. Те нарушават баланса между проангиогенните и антиангиогенните регулатори и водят до неадекватно образуване на нови съдове по време на захарен диабет(SD). На свой ред, нарушенията на ангиогенезата и васкулогенезата са важни механизми в развитието на съдови усложнения на диабета. По този начин развитието на макроваскуларни усложнения е придружено от потискане на интензивността на ангиогенезата и васкулогенезата.
При лошо контролиран захарен диабет (ЗД) процесът на оздравяване на меките тъкани се забавя. В този случай един от факторите е намаляването на нивото на локалните растежни фактори, което ограничава възможността за изграждане на мека тъкан на венците като част от операцията за имплантиране. Доказано е също, че при пациенти с диабет количеството на колагена, произведен от фибробластите, е намалено, което води до забавяне на свиването на раната. Нарушение въглехидратния метаболизъмводи до повишаване на матричните металопротеази (MMPs) и намаляване на азотния оксид (NO), трансформиращ растежен фактор бета 1 (TGFβ1), което причинява забавяне на образуването на ECM. Клиничните проучвания показват, че при захарен диабет дисбалансът на ангиогенезата може да бъде постигнат, като се използват както инхибитори на ангиогенезата, така и нейни стимулатори. Стимулиране на ангиогенезата и васкулогенезата с помощта на стволови клетки и растежни фактори – обещаваща посокалечение на дефицит на агногенеза при захарен диабет, което засяга намаляването на процеса на оздравяване на меките тъкани и образуването на макроагниопатия.
Като се има предвид гореизложеното, в следоперативния период при пациенти с диабет изглежда обещаващо да се стимулира процесът на ангиогенеза, дължащ се на цитотини и съдов ендотелен растежен фактор.
Известно е, че съдовият ендотелен растежен фактор и цитотинът стимулират ангиогенезата и по този начин повишават тъканното насищане с кислород (pO2), което е един от факторите за възстановяване на меките тъкани. Намаляването на нивото на този растежен фактор води до забавяне на процеса на епителизация. Резултатите от изследванията показват, че растежните фактори и цитокините имат решаващо влияние върху скоростта и качеството на репаративните процеси при пациенти със захарен диабет.
Така че в стоматологията, когато отглеждате тъкан на венците, имплантологични операции, можете да използвате колагенови мембрани, наситени със съдов ендотелен растежен фактор или да извършите процедурата „Plasmodent“, базирана на въвеждането на богата на тромбоцити плазма, взета от кръвта на пациента. Такава плазма съдържа растежни фактори и е стимулатор на процеса на ангиогенеза. В момента имплантологичните операции се извършват при пациенти с диабет само когато нивото на гликирания хемоглобин е под 6,0. Този показател се постига чрез временно прехвърляне на пациента на инсулинови инжекции по време на операцията и следоперативния период. Въпреки това, при диабет тип 2 пациентът има хиперинсулинемия поради инсулинова резистентност. Възможно е използването на васкуларен ендотелен растежен фактор за стимулиране на процеса на възстановяване на меките тъкани да позволи изместване на показателя гликиран хемоглобин към по-високи стойности, компенсирайки нарушенията на агногенезата от хипергликемия с васкуларен ендотелен растежен фактор. Изглежда, че процедурата за прилагане на богата на тромбоцити плазма може да се използва при всяка хирургична процедура при пациенти с диабет.
Още през юли на пазара може да се появи първото руско лекарство за генна терапия за лечение на съдова исхемия на краката. Миналия септември неоваскулген (както се нарича) беше регистриран в Росздравнадзор. Възможно е скоро да бъде предложен за държавна поръчка. Биотехнологичната компания, създала лекарството, Институтът за човешки стволови клетки, който разработва и се опитва да популяризира лекарства и услуги, „базирани на клетъчни, генни и постгеномни технологии“, говори за новия продукт като за пробив в науката. Много експерти обаче гледат на новото лекарство по различен начин, като твърдят, че всъщност става дума за „объркване на пациентите“.
В речта си на 3 юни медицинският директор на Института за човешки стволови клетки (HSCI) Роман Деев отбеляза, че в момента в света са регистрирани само три лекарства за генна терапия, едно от които е неоваскулген, а в Европа това е общо взето първото лекарство за генна терапия. „От 1500 клинични изпитвания в областта на генната терапия, около 20 са насочени към лечение на пациенти със съдова патология, като неоваскулгенът вече показа своята ефективност, докато някои лекарства са отпаднали“, подчерта Деев. Изглежда, че местните производители на лекарства имат с какво да се гордеят! Но наистина ли новото лекарство е ефективно и безопасно и колко ще струва употребата му на пациентите?
Дружеството на специалистите по медицина, базирана на доказателства, обръща внимание, че Институтът по човешки стволови клетки не е научна институция, а търговска организация.Създаденото от генетиците лекарство е тествано в клиники в Ярославъл, Рязан и Москва, предписано е за неоперабилни форми на хронична исхемия на краката на пациенти над 40-годишна възраст. Бяха поставени две инжекции. Лекарите имат доказателства, че след прилагане на лекарството пациентът може да измине без болка не 100 метра, както преди инжекцията, а до 800 метра.
Цената на две инжекции е около 100 хиляди рубли. „Механизмът на действие на neovasculgen се основава на принципа на терапевтичната ангиогенеза“, обясни директорът на HSCI Артур Исаев. – Лекарството представлява кръгова ДНК молекула, която съдържа участък, отговорен за синтеза на васкуларен ендотелен растежен фактор. Локалното приложение на лекарството стимулира растежа и развитието на нови кръвоносни съдове. Изследователите са уверени, че за много пациенти лекарството може да се превърне в алтернатива на ампутацията. Процентът на „успех“ на терапията, според професор R.E. Калинин (Рязански медицински държавен университет), възлиза на 93,6%.
В Русия системата за ангиопластика и съдово лечение на кръвоносните съдове не е установена. Какво се счита за " високотехнологична помощ“, предотвратяване на ампутации, стана рутинна практика в повечето страни преди много години.
Нещата в Русия също са зле с лекарствата. Старши изследовател в Института по хирургия на името на. Вишневски Леонид Блатун казва, че въпреки наличието на съвременни мехлеми и лекарства, пациентите в клиниките на Руската федерация „наистина имат достъп само до най-остарели средства“, тъй като модерни средстване са включени в стандартите за лечение.
Колко безопасен е neovasculgen? Трябва да се подчертае, че когато нов ген се въведе в човешка клетка, пациентът може да изпита риск от рак. Ето защо лекарства с този начин на действие не са получили одобрение преди това. „Теорията, че изследователят може да въздейства върху клетъчен растежен фактор, да го стимулира чрез въвеждане на автоген, който ще произведе растеж на протеини, като цяло е вярна“, казва Валентин Власов, директор на Института по химическа биология и фундаментална медицина, академик на Руската федерация. академия на науките. - Тоест с помощта генна технологиявзема се вирус и той доставя необходимия ген в клетката.
По тази тема
Органите на реда не образуваха наказателно дело срещу жителката на Москва Елена Боголюбова, която поръча по пощата лекарство, нерегистрирано в Русия, за нелечимо болния си син.
„Запознат съм с проекта на Института за стволови клетки и лекарството неоваскулген“, казва Валентин Власов. - ВЪВ в такъв случайи дума не става за вирусен вектор. Не изключвам, че в някои много кратко времеслед инжектирането се получава протеинов синтез с помощта на този продукт и той не изглежда да носи нищо лошо на пациента, но дали носи нещо добро, за да се твърди това, е необходима много сериозна база от доказателства.
Експертът отбеляза, че е доста трудно да се направи такова заключение от предоставените снимки: „Как да ги гледате, с каква разделителна способност са направени рентгеновите лъчи, как са проявени - всичко това е на съвестта на изследователите. Изглежда, че малките съдове се разклоняват. Докладът за лекарството беше помпозен, но мога да кажа, че ако има такъв ефект, той е много кратък във времето, може да продължи само няколко дни. И няма причина да очакваме чудотворен ефект от лекарството. Според академик Власов учените трябва да постигнат дългосрочно производство на протеини и това може да се постигне само чрез „вмъкване“ на желания ген в клетка, но изследователите все още не са успели да направят това безопасно за пациента.
Дори списанието, в което са публикувани резултатите от изследването на лекарството neovasculgen, изглежда принадлежи на същата компания. Според експерти въпросите възникват от бързането при провеждането на клинични изпитвания и липсата на рандомизация в тях (специален алгоритъм за провеждането им, който изключва интерес към резултатите). Мястото на приложение на лекарството и описанието му - "плазмиден конструкт" - предизвика съмнения.
В резултат на това експертите стигнаха до извода, че това може да е случай на „объркване на потребителите“, тъй като големите съдове, в които няма кръвен поток, не се възстановяват. Изследователите обещаха ползи за пациентите в продължение на две години, но изпитанието всъщност продължи само шест месеца. Не се оспорва и липсата на декларирани странични ефекти от такова лекарство. Но всичко това изисква много години изследвания и значителни доказателства преди прилагането.
Пациенти с критична исхемия долните крайницив 20–50% от случаите се извършват така наречените първични ампутации, но само малко повече от половината от оперираните запазват двата крака след една година. Всеки пети умира, а при всеки четвърти се извършва „голяма ампутация“. Очевидно много пациенти буквално ще стоят на опашка за чудодейно лекарство. Сред тях ще има огромен брой диабетици.
В Русия броят на пациентите със захарен диабет, усложнен от синдром на диабетно стъпало, е около 4 милиона души. Подобно усложнение в половината от случаите е основният индикатор за ампутация. При почти половината от пациентите лечението на това усложнение започва късно. Освен това в сравнение с европейски държавиВ Русия се извършват много малко нискотравматични ендоваскуларни операции на съдовете на краката. Според Руския държавен медицински университет. Н.И. Пирогов, в страните от ЕС 8% от усложненията завършват с ампутация периферни съдовекраката, докато в Русия тази цифра е значително по-висока и при захарен диабет достига повече от 50%. Според президента на Руската академия на медицинските науки, директор на ендокринологичния научен центърМинистерството на здравеопазването и социалното развитие Иван Дедов, синдромът на диабетното стъпало засяга около 8-10% от пациентите с диабет, като до 50% от тях могат да бъдат класифицирани като рискови. След ампутациите смъртността на пациентите се удвоява, но ако такива пациенти не бъдат оперирани, те ще умрат от гангрена в рамките на две години.
Васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF; Английски Васкуларен ендотелен растежен фактор) - сигнализиращ протеин, произведен от клетките за стимулиране на васкулогенезата (формиране на ембрионалната съдова система) и ангиогенезата (растеж на нови съдове в съществуващ съдова система). В момента са известни няколко различни факториот това семейство (което от своя страна е подклас на доста обширен клас от растежни фактори днес).
VEGF протеините служат като част от система, отговорна за възстановяване на доставката на кислород към тъканите в ситуации, когато кръвообращението е недостатъчно. Концентрацията на VEGF в кръвния серум се повишава при бронхиална астма и захарен диабет. Основните функции на VEGF са създаването на нови кръвоносни съдове в ембрионално развитиеили след нараняване, повишен мускулен растеж след физически упражнения, разпоредба съпътстваща циркулация(създаване на нови съдове при блокиране на съществуващи).
Повишената активност на VEGF може да доведе до различни заболявания. По този начин солидните ракови тумори не могат да растат по-големи от определен ограничен размер, без да получат адекватно кръвоснабдяване; тумори, които могат да експресират VEGF, могат да растат и да метастазират. Свръхекспресията на VEGF може да причини съдови заболяванияопределени части на тялото (по-специално ретината на очите). Някои създадени през последните години лекарства(като бевацизумаб) могат чрез инхибиране на VEGF да контролират или забавят хода на такива заболявания.
Настоящите изследвания показват, че VEGF протеините не са единственият активатор на ангиогенезата. В частност, FGF2И HGFсъщо са мощни ангиогенни фактори.
Класификация
Най-важна роля в човешкия организъм играе протеин от семейството на VEGF, т.нар VEGF-A. Това семейство също включва плацентарен растежен фактор (PGF) и протеини VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D. Всички те са открити по-късно от VEGF-A (преди откриването им протеинът VEGF-A се нарича просто VEGF). Наред с тях е открит VEGF протеинът, кодиран от вируси ( VEGF-E) и протеина VEGF, открит в отровата на някои змии ( VEGF-F).
| Тип | функция |
|---|---|
| VEGF-A |
|
| VEGF-B | Ембрионална ангиогенеза (по-специално миокардна тъкан) |
| VEGF-C | Ангиогенеза на лимфните съдове |
| VEGF-D | Развитие на лимфните съдове в белите дробове |
| PIGF | Васкулогенеза (както и ангиогенеза при исхемия, възпаление, заздравяване на рани и рак) |
Активността на протеина VEGF-A е изследвана (както подсказва името му) главно в съдови ендотелни клетки, въпреки че засяга функционирането на други видове клетки (например стимулира миграцията на моноцити/макрофаги, засяга невроните, клетките ракови тумори, бъбречни епителни клетки). В изследванията инвитроДоказано е, че VEGF-A стимулира митогенезата и миграцията на ендотелните клетки. VEGF-A също подобрява и повишава микроваскуларната пропускливост и първоначално е наречен "фактор на съдовата пропускливост".
Алтернативна класификация
Концепцията за "VEGF протеини" е широка концепция, обхващаща две групи протеини, които възникват от алтернативен сплайсинг на информационна РНК (mRNA) на един ген, съдържащ 8 екзона. Тези две групи се различават по мястото на снаждане на крайния 8-ми екзон: протеини с проксимално място са обозначени като VEGFxxx, а тези с дистален сайт са обозначени като VEGFxxxb. В допълнение, алтернативното снаждане на екзони 6 и 7 променя техните хепарин-свързващи свойства и аминокиселинен състав (при хора: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; при гризачи ортолозите на тези протеини съдържат една аминокиселина по-малко ). Тези области имат важни функционални последици за VEGF вариантите, тъй като крайното място на снаждане (екзон 8) определя дали протеините са проангиогенни (проксимално място на снаждане, използвано по време на ангиогенеза) или антиангиогенни (дистално място на снаждане, използвано в нормална тъкан). В допълнение, включването или изключването на екзони 6 и 7 медиират взаимодействия с хепаран сулфат протеогликани и невропилинови корецептори на клетъчната повърхност, повишавайки тяхната способност да свързват и активират VEGF рецепторите ( VEGFR). Наскоро беше показано, че при мишки VEGF-C протеинът е важен индуктор на неврогенезата в субвентрикуларните зони, без да упражнява ангиогенни ефекти.
VEGF рецептор
Всички членове на семейството VEGF протеини стимулират клетъчните реакции чрез свързване към рецептори с тирозин киназна активност на клетъчната повърхност; активирането на тези протеини става чрез тяхното трансфосфорилиране. Всички VEGF рецептори имат извънклетъчна част, състояща се от 7 имуноглобулиноподобни области, една трансмембранна област и вътреклетъчна част, съдържаща тирозин киназен домен.
Има три вида рецептори, обозначени като VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. Също така, в зависимост от алтернативния сплайсинг, рецепторите могат да бъдат мембранно свързани или свободни.
Протеинът VEGF-A се свързва с рецепторите VEGFR-1 (Flt-1) и VEGFR-2 (KDR/Flk-1); в този случай рецепторът VEGFR-2 действа като медиатор в почти всички известни клетъчни реакции към VEGF. Функциите на VEGFR-1 рецептора са по-малко дефинирани (въпреки че се смята, че модулира VEGFR-2 сигнализирането). Друга функция на VEGFR-1 е, че той може да действа като "празен" рецептор, изолирайки протеина VEGF от рецептора VEGFR-2 (което изглежда особено важно по време на ангиогенезата по време на ембрионалното развитие).
Протеините VEGF-C и VEGF-D (но не и VEGF-A) са лиганди за третия рецептор (VEGFR-3), който действа като посредник лимфангиогенеза.
Производство от клетки
Производството на VEGFxxx протеини може да се задейства в клетки, които не получават достатъчно кислород. Когато една клетка изпитва недостиг на кислород, тя произвежда един от транскрипционните фактори - хипоксия-индуцируем фактор ( HIF). Този фактор (в допълнение към други функции - по-специално, модулиране на еритропоезата, т.е. процесът на образуване на червени кръвни клетки в костния мозък) стимулира освобождаването на протеини VEGFxxx. След това циркулиращият протеин VEGFxxx се свързва с VEGF рецептора на ендотелните клетки и активира действието на тирозин киназата, задействайки ангиогенезата.
При пациенти, страдащи от емфизем, са установени понижени нива на VEGF в белодробните артерии.
В бъбреците повишената експресия на VEGFxxx в гломерулите директно причинява гломерулна хипертрофия, свързана с протеинурия.
Промените в нивата на VEGF могат да показват ранните стадии на прееклампсия.
Анти-VEGF терапия
Анти-VEGF терапията играе важна роля в лечението на някои видове рак (по-специално -
