Kada je 1962. američki naučnik otkrio u ekstraktu pljuvačna žlezda miševa kompleksne supstance, epidermalnog faktora rasta (EGF), koji se sastoji od više od pet desetina aminokiselina, nije imao pojma da je napravio prvi korak ka veliko otkriće, koji će biti predodređen da promijeni lice raka pluća. Ali tek početkom 21. veka će se sa sigurnošću saznati da mutacije na receptoru za koje se EGF vezuje mogu postati polazna tačka u razvoju jednog od najagresivnijih tumora – raka pluća.
Šta je epidermalni faktor rasta?
Epidermalni faktor rasta (engleska verzija) Epidermalni rast Faktor ili EGF je protein koji stimulira rast i diferencijaciju stanica koje oblažu površinu tijela (epidermis), šupljine i sluzokože.
Treba napomenuti da je EGF protein neophodan našem organizmu. Dakle, epidermalni faktor rasta koji se nalazi u pljuvačnim žlijezdama osigurava normalan rast epitela jednjaka i želuca. Osim toga, EGF se nalazi u krvnoj plazmi, urinu i mlijeku.
EGF radi svoj posao tako što se vezuje za receptor epidermalnog faktora rasta, EGFR, koji se nalazi na površini ćelija. To dovodi do aktivacije enzima tirozin kinaze, koji prenose signal o potrebi za aktivnom aktivnošću. Kao rezultat toga, događa se nekoliko uzastopnih procesa, uključujući povećanje brzine proizvodnje proteina i sintezu molekula koji osigurava skladištenje i implementaciju programa razvoja živih organizama, DNK. Rezultat toga je dioba stanica.
Ako imate rak pluća, vjerovatno ćete čuti i za epidermalni faktor rasta i za receptor epidermalnog faktora. Vrlo često se u uputstvima za lijekove i literaturi, kada se govori o receptoru epidermalnog faktora rasta, koristi engleska skraćenica EGFR - od engleske sintagme epidermalni faktor rasta receptor.
Devedesetih godina prošlog stoljeća postala je očigledna uloga receptora epidermalnog faktora rasta kao onkogena, koji ima vodeću ulogu u nastanku niza malignih bolesti.
Epidermalni faktor rasta i rak
Krajem 20. stoljeća sprovedeno je nekoliko studija koje su potvrdile značaj EGF-a u nastanku malignih bolesti. Američki naučnici su 1990. godine dokazali da blokiranje vezivanja epidermalnog faktora rasta za receptore i kao rezultat toga sprečavanje aktivacije enzima tirozin kinaze zaustavlja rast malignih ćelija.
Naravno, ne svi i ne uvijek epidermalni faktor rasta „pokreću“ procese abnormalne diobe stanica. Da bi normalan protein neophodan za funkcioniranje našeg tijela odjednom postao njegov najveći neprijatelj, u molekuli receptora epidermalnog faktora rasta moraju doći do genetskih promjena ili mutacija koje dovode do višestrukog povećanja broja EGF receptora – njihove prekomjerne ekspresije.
Mutacije mogu biti uzrokovane potencijalno agresivnim faktorima okruženje, na primjer, toksini, kao i pušenje, unos kancerogenih tvari iz hrane. U nekim slučajevima, "oštećenja" receptora epidermalnog faktora rasta se akumuliraju tokom nekoliko generacija, prenoseći se s roditelja na djecu. Tada govore o nasljednim mutacijama.
Mutacije u EGFR uzrokuju da proces diobe stanica potpuno izmakne kontroli, što rezultira razvojem raka.
Treba napomenuti da su "kvarovi" u molekulu receptora epidermalnog faktora rasta povezani s nekoliko vrsta raka. Prije svega, ovo je karcinom pluća ne-malih stanica (NSCLC). Mnogo rjeđe, mutacije i, kao posljedica toga, prekomjerna ekspresija EGFR dovode do razvoja tumora vrata, mozga, debelog crijeva, jajnika, grlića materice, Bešika, bubrezi, dojke, endometrijum.
Imate li mutaciju epidermalnog faktora rasta?
Kod nekih kategorija pacijenata, vjerovatnoća „sloma“ je značajno povećana. Dakle, poznato je da se mutacija receptora epidermalnog faktora rasta mnogo češće javlja kod ljudi koji nikada nisu pušili. To ne znači da je kod pušača manja vjerovatnoća da će se razboljeti. rak pluća– naprotiv, poznato je loša navika uzrokuje razvoj bolesti u 90% slučajeva. Samo što se rak pluća kod pušača razvija drugačijim mehanizmom.
Mutacije receptora epidermalnog faktora rasta češće se nalaze kod pacijenata sa adenokarcinomom pluća koji nikada nisu pušili. „Kvari“ EGFR-a se u većini slučajeva otkrivaju i kod žena.
Indikativni rezultati koji odražavaju distribuciju mutacija epidermalnog faktora rasta među Rusima dobijeni su u jednoj velikoj domaćoj studiji, koja je ispitivala podatke više od 10 hiljada pacijenata sa karcinomom pluća. Pokazali su da su pronađene EGFR mutacije:
- Kod 20,2% pacijenata sa adenokarcinomom, 4,2% pacijenata karcinom skvamoznih ćelija i 6,7% pacijenata sa krupnoćelijskim karcinomom pluća
- 38,2% ne žene pušače i samo u 15,5% muškaraca nepušača
- Kod 22% žena pušača i 6,2% muškaraca pušača
Osim toga, studija je otkrila da se vjerovatnoća “sloma” receptora epidermalnog faktora rasta povećava s godinama kod pacijenata sa adenokarcinomom, raste sa 3,7% u dobi od 18-30 godina na 18,5% u dobi od 81-100 godina.
Rezultati jedne strane studije, koja je uključivala više od 2000 pacijenata sa adenokarcinomom pluća, pokazali su da je identifikovana mutacija EGFR:
- Kod 15% pacijenata koji su pušili u prošlosti
- 6% pacijenata bili su trenutni pušači
- 52% pacijenata koji nikada nisu pušili
Ovi podaci potvrđuju da se mutacije receptora epidermalnog faktora rasta mogu naći i kod onih koji ne mogu zamisliti život bez cigarete, samo mnogo rjeđe nego kod pristalica zdravog načina života.
Unatoč vrlo jasnom trendu širenja EGFR “mutacija pokretača”, tačan odgovor na pitanje da li imate tu “oštećenje” može se dobiti samo iz rezultata molekularno-genetičkog testiranja, koje se provodi za sve pacijente s rakom pluća. .
Ako imate EGFR mutaciju
Prije samo deset godina, polovina pacijenata oboljelih od raka pluća imala je mnogo manje šanse da se uspješno bori protiv tumora. Međutim, danas su dostupni lijekovi koji su radikalno promijenili ovu situaciju. Riječ je o ciljanoj terapiji koja je postala dostupna u posljednjoj deceniji.
Prisustvo mutacije epidermalnog faktora rasta, potvrđeno rezultatima molekularno-genetičke studije, daje onkolozima priliku da uvedu ciljane lijekove u režim liječenja. Kreiranje ciljanih lijekovi za liječenje raka pluća bio je iskorak u modernoj onkologiji.
Ciljani lijekovi djeluju na korijenski uzrok maligne bolesti, utječući na sam mehanizam koji pokreće neograničen rast i diobu stanica. Oni blokiraju enzim tirozin kinazu, koji prenosi signal za „pokretanje neprijateljstava” i, zapravo, aktivira procese reprodukcije i rasta stanica.
Ciljani lijekovi “rade” samo ako su prisutne odgovarajuće mutacije. Ako nema „razbijanja gena“, oni su neefikasni!
Ciljana terapija raka može značajno odgoditi njegovo napredovanje, uključujući u poređenju sa standardnom kemoterapijom. Ovo je značajna prednost ciljanih lijekova.
Preživljavanje bez progresije je vrijeme od početka uzimanja lijeka do napredovanja bolesti.
Sposobnost ciljanih lijekova (EGFR inhibitora tirozin kinaze) da produže vrijeme do progresije tumora dokazana je u velikoj analizi u kojoj su ispitani rezultati 23 studije koje su uključivale više od 14 hiljada pacijenata s karcinomom pluća nemalih stanica s mutacijom receptora epidermalnog faktora rasta. .
Važno je napomenuti da u prisustvu EGFR mutacije, liječenje raka, po pravilu, nije ograničeno na ciljane lijekove. Morate biti spremni za složenu, dugotrajnu i složenu terapiju, uključujući hirurška intervencija, terapija zračenjem i sl.
Ako nemate EGFR mutaciju
Negativan rezultat molekularnog genetskog testa na EGFR mutaciju ne znači da vam ciljana terapija neće pomoći. Prije svega, važno je otkriti da li se u vašem tumoru nalazi još neki „lom“. Iako je mutacija receptora epidermalnog faktora rasta najčešća među pacijentima s karcinomom pluća, ne može se isključiti mogućnost drugih, rjeđih "grešaka".
Moderni protokoli, na koje se onkolozi oslanjaju pri odabiru individualnog režima liječenja za NSCLC, snažno preporučuju provođenje detaljne molekularne genetičke analize kako bi se identificirale ne samo najčešće “mutacije pokretača”, već i rijetke “kvarove”. Moderan izbor ciljani lijekovi vam omogućavaju da odaberete "ciljani" lijek za većinu poznatih mutacija u raku pluća.
Ako u vašem uzorku tumora nije pronađena genetska "greška", ciljana terapija vam zaista nije indicirana. Lijekovi koji su dizajnirani da pogode oko ne uzimaju se bez svrhe, jer jednostavno neće djelovati. Ali onkolozi imaju i druge terapijske opcije koje će biti efikasne u vašem slučaju: hemoterapija i, eventualno, imunoterapija. Ipak, morate zapamtiti - Vaš individualni režim liječenja će odrediti Vaš ljekar, na osnovu podataka o histološkom tipu tumora, stadiju bolesti itd.
Bibliografija
- Divgi C.R., et al. Faza I i ispitivanje monoklonskog antitela 225 receptora antiepidermalnog faktora rasta označenog indijem 111 kod pacijenata sa skvamoznim karcinomom pluća. JNCI J Natl. Cancer Inst. Oxford University Press, 1991. Vol.83, br.2, str. 97-104.
- Imjanitov E.N., et al. Distribucija EGFR mutacija kod 10.607 ruskih pacijenata sa karcinomom pluća. Mol. Dijagn. Ther. Springer International Publishing, 2016. Vol.20, br.4, str. 40-406.
- D'Angelo S.P., et al. Incidencija delecija EGFR eksona 19 i L858R u uzorcima tumora muškaraca i pušača cigareta s adenokarcinomom pluća. J. Clin. Oncol. Američko društvo za kliničku onkologiju, 2011. Vol.29, br. 15, str. 2066-2070.
- Sharma S.V., et al. Mutacije receptora epidermalnog faktora rasta kod raka pluća. Nat. Rev. Rak. 2007. Vol.7, br. 3, str. 169-181.
- Lynch T.J., et al. Aktivirajuće mutacije u receptoru epidermalnog faktora rasta u osnovi odgovora ne-malih ćelija raka pluća na gefitinib. N.Engl. J. Med. Massachusetts Medical Society, 2004. Tom 350, broj 21, str. 2129-2139.
- Lee C.K., et al. Utjecaj inhibitora EGFR kod karcinoma pluća ne-malih ćelija na opće preživljavanje bez progresije: meta-analiza. JNCI J Natl. Cancer Inst. Oxford University Press, 2013. Tom 105, broj 9, str. 595-605.
Ispostavilo se da je genetska raznolikost tumora raka mnogo veća nego što se očekivalo prema najhrabrijim proračunima - tumor od tri centimetra može imati oko sto hiljada mutacija!
Stanice postaju kancerogene zbog nagomilavanja mutacija: promjene u genskim sekvencama dovode do toga da se u ćeliji sintetiziraju pogrešni proteini, uključujući i one koji kontroliraju diobu stanica, što rezultira malignim tumorom. Poznato je da postoji dosta mutacija u ćelijama raka, te da upravo zbog raznolikosti mutacija rak može odoljeti raznim režimima liječenja. Ali koliko je puno? Da li je realno izbrojati broj mutacija u tumoru, s obzirom da se njegove različite ćelije mogu međusobno razlikovati u različitom stepenu u svom mutacionom profilu?
Istraživači iz Medicinski centar Univerzitet u Čikagu i Genomski institut u Pekingu pokušali su da izbroje mutacije u malom tumoru ljudske jetre: njegova veličina bila je oko 3,5 cm u prečniku, a sastojala se od više od milijardu ćelija. Od nje je uzeto 300 uzoraka za DNK analizu. Nakon što su mutacije izbrojane u svakoj od tri stotine zona, rezultat je ekstrapoliran na cijeli tumor i ispostavilo se da da bi ukupno trebalo biti oko 100.000 (!) DNK oštećenja, što odgovara kodirajućim regijama gena (odnosno onima u kojima su informacije o sekvenci aminokiselina proteina šifrirane). Ova vrijednost je premašila najhrabrije proračune - do sada se vjerovalo da je to ćelije raka razlikuju se od zdravih pojedinaca po nekoliko stotina ili nekoliko hiljada mutacijskih defekata (maksimalna procjena je bila samo 20.000 mutacija). Rezultati studije objavljeni su u časopisu Proceedings of the National Akademija nauka.
Naravno, treba imati na umu da mutacije nisu ravnomjerno raspoređene, a većina ih se javlja na prilično niskoj frekvenciji. Sami autori rada kažu da se 99% različitih mutacija javlja u manje od stotinu ćelija, a ćelije sa rijetkim genetskim defektima radije su zajedno. u svakom slučaju, novi podaci nam govore da u tumoru raka ima puno mutacija "u rezervi", za kojima očigledno nema hitne potrebe, koji nisu pod pritiskom selekcije, odnosno ne predstavljaju vitalnu potrebu za ćeliju raka. Već je dobro poznato da tumori imaju korisne (za rak) mutacije, ili mutacije pokretača koje pomažu tumoru da raste, i “putničke” mutacije koje nemaju utjecaja na rast i jednostavno prelaze s generacije na generaciju. davno, ali ne moglo bi se pomisliti da rak može imati tako veliku genetsku raznolikost.
To predstavlja veliki problem za medicinu: kao što smo rekli na početku, rak može preživjeti zahvaljujući mutacijama koje pružaju otpornost na lijekove, a uz tako ogroman raspon mutacija, vrlo lako će se pronaći željena mutacija; neki „putnik ” mutacija će se odjednom pokazati vrlo potrebnom u promijenjenim uvjetima - na primjer, prilikom promjene režima liječenja. (Zaista, prethodne studije su to pokazale klinička prognoza pogoršava sa povećanjem genetske raznolikosti tumora.) Dakle, antikancerogenom terapijom treba što brže i što potpunije da se riješite apsolutno svih ćelija raka, što je jako, jako teško.
Rak odnese milione života svake godine. Rak je drugi vodeći uzrok smrti nakon kardiovaskularne bolesti, a po strahu koji ga prati, definitivno je prvi. Ova situacija je nastala zbog percepcije da je rak teško dijagnosticirati i gotovo nemoguće spriječiti.
Međutim, svaki deseti slučaj raka je manifestacija mutacija svojstvenih našim genima od rođenja. Moderna znanost omogućava da ih se uhvati i značajno smanji rizik od bolesti.
Stručnjaci iz oblasti onkologije nam govore šta je rak, koliko nas nasledstvo utiče, ko bi trebalo genetsko testiranje kao preventivnu mjeru i kako može pomoći ako je rak već otkriven.
Ilya Fomintsev
Izvršni direktor Fondacije za prevenciju raka “Nije uzalud”
Rak je u suštini genetska bolest. Mutacije koje uzrokuju rak su ili naslijeđene i tada su prisutne u svim stanicama tijela, ili se pojavljuju u nekom tkivu ili specifičnoj ćeliji. Osoba može od svojih roditelja naslijediti određenu mutaciju u genu koji štiti od raka, ili mutaciju koja sama po sebi može dovesti do raka.
Nenasljedne mutacije javljaju se u prvobitno zdravim stanicama. Nastaju pod uticajem spoljašnjih kancerogenih faktora, kao što su pušenje ili ultraljubičasto zračenje. Rak se uglavnom razvija kod ljudi zrelo doba: proces nastanka i nakupljanja mutacija može trajati nekoliko decenija. Ljudi prolaze tim putem mnogo brže ako su nasledili defekt pri rođenju. Stoga se kod tumorskih sindroma rak javlja u mnogo mlađoj dobi.
Ovog proljeća izašla je jedna divna - o slučajnim greškama koje nastaju prilikom udvostručavanja molekula DNK i glavni su izvor onkogenih mutacija. Kod karcinoma kao što je rak prostate, njihov doprinos može dostići 95%.
Najčešće su uzrok raka upravo nenasljedne mutacije: kada osoba nije naslijedila nikakve genetske defekte, već se tijekom života nakupljaju greške u stanicama koje prije ili kasnije dovode do stvaranja tumora. Dalje nakupljanje ovih oštećenja već unutar tumora može ga učiniti malignijim ili dovesti do pojave novih svojstava.
Unatoč činjenici da se u većini slučajeva rak javlja zbog nasumične mutacije, moramo veoma ozbiljno shvatiti nasledni faktor. Ako osoba zna za nasljedne mutacije koje ima, može spriječiti razvoj određene bolesti za koju je vrlo rizična.
Postoje tumori sa izraženim nasledni faktor. To su, na primjer, rak dojke i rak jajnika. Do 10% ovih karcinoma povezano je s mutacijama u genima BRCA1 i BRCA2. Najčešći tip raka u našoj muškoj populaciji, karcinom pluća, uglavnom je uzrokovan vanjskim faktorima, tačnije pušenjem. Ali ako to pretpostavimo vanjski razlozi nestao, tada bi uloga naslijeđa bila približno ista kao kod raka dojke. Odnosno, u relativnom smislu za rak pluća, nasljedne mutacije su prilično slabo vidljive, ali u apsolutnom broju to je još uvijek prilično značajno.
Osim toga, nasljedna komponenta se dosta značajno manifestira kod raka želuca i pankreasa, kolorektalni karcinom, tumori mozga.
Anton Tikhonov
naučni direktor biotehnološke kompanije yRisk
Većina karcinoma nastaje kombinacijom slučajnih događaja na ćelijskom nivou i vanjski faktori. Međutim, u 5-10% slučajeva, nasljedstvo igra predodredjujuću ulogu u nastanku raka.
Zamislimo da se jedna od onkogenih mutacija pojavila u zametnoj ćeliji koja je imala sreću da postane čovjek. Svaka od otprilike 40 triliona ćelija ove osobe (i njegovih potomaka) će sadržavati mutaciju. Posljedično, svaka stanica će morati akumulirati manje mutacija da bi postala kancerogena, a rizik od razvoja određene vrste raka kod nosioca mutacije bit će znatno veći.
Povećani rizik od razvoja raka prenosi se s generacije na generaciju zajedno s mutacijom i naziva se sindromom nasljednog tumora. Tumorski sindromi se javljaju prilično često - kod 2-4% ljudi, a uzrokuju 5-10% slučajeva raka.
Zahvaljujući Angelini Jolie, najpoznatiji tumorski sindrom postao je nasljedni rak dojke i jajnika, koji je uzrokovan mutacijama gena BRCA1 i BRCA2. Žene sa ovim sindromom imaju 45-87% rizik od razvoja raka dojke, dok je prosječan rizik mnogo niži i iznosi 5,6%. Povećava se i vjerovatnoća razvoja raka u drugim organima: jajnicima (od 1 do 35%), pankreasu, a kod muškaraca i prostate.
Gotovo svi imaju nasljedne oblike rak. Poznati su tumorski sindromi koji uzrokuju rak želuca, crijeva, mozga, kože, štitne žlijezde, materice i druge manje česte vrste tumora.
Saznanje da vi ili vaši rođaci imate nasljedni tumorski sindrom može biti vrlo korisno kako biste smanjili rizik od razvoja raka, rano ga dijagnosticirajte rana faza, te efikasnije liječiti bolest.
Nosivost sindroma može se utvrditi genetskim testom, a sljedeće karakteristike vaše porodične anamneze će ukazati na to da biste trebali poduzeti test.
Više slučajeva iste vrste raka u porodici;
Bolesti u ranoj dobi za datu indikaciju (za većinu indikacija - prije 50 godina);
Jedan slučaj specifične vrste raka (na primjer, rak jajnika);
Rak u svakom od uparenih organa;
Rodbina ima više od jedne vrste raka.
Ako je nešto od navedenog uobičajeno u vašoj porodici, trebate se posavjetovati sa genetičarom koji će utvrditi da li postoji medicinska indikacija za uzimanje genetskog testa. Nosioci nasljednih tumorskih sindroma trebali bi se podvrgnuti temeljnom skriningu raka kako bi se rak otkrio u ranoj fazi. A u nekim slučajevima, rizik od razvoja raka može se značajno smanjiti preventivnom operacijom i profilaksom lijekova.
Uprkos činjenici da su nasljedni tumorski sindromi vrlo česti, zapadni nacionalni sistemi Zdravstvo još nije uvelo genetsko testiranje na nosioce mutacija u široku praksu. Testiranje se preporučuje samo ako postoji specifična porodična anamneza koja ukazuje na određeni sindrom, i samo ako se zna da osoba ima koristi od testiranja.
Nažalost, ovaj konzervativni pristup propušta mnoge nosioce sindroma: premalo ljudi i doktora sumnja na postojanje nasljednih oblika raka; visokog rizika bolest se ne manifestira uvijek u porodičnoj anamnezi; mnogi pacijenti ne znaju za bolesti svojih rođaka, čak ni kada ima koga da pita.
Sve je to manifestacija moderne medicinske etike koja kaže da čovjek treba samo znati šta će mu donijeti više štete nego koristi.
Štaviše, doktori zadržavaju pravo da prosuđuju šta je korist, šta šteta i u kakvom su međusobnom odnosu. Medicinsko znanje je isto mešanje u ovozemaljski život kao i tablete i operacije, i zato meru znanja treba da odrede profesionalci u sjajnoj odeći, inače se ništa neće dogoditi.
Ja, kao i moje kolege, smatram da pravo na znanje o svom zdravlju pripada ljudima, a ne medicinskoj zajednici. Radimo genetsko testiranje na nasljedne tumorske sindrome kako bi oni koji žele znati o svojim rizicima od razvoja raka mogli iskoristiti ovo pravo i preuzeti odgovornost za svoj život i zdravlje.
Vladislav Mileiko
Direktor Atlas onkološke dijagnostike
Kako se rak razvija, ćelije se mijenjaju i gube svoj izvorni genetski "izgled" naslijeđen od roditelja. Stoga, da bi se koristile molekularne karakteristike raka za liječenje, nije dovoljno proučavati samo naslijeđene mutacije. Da bi se otkrile slabosti tumora, mora se izvršiti molekularno testiranje uzoraka dobijenih biopsijom ili operacijom.
Genomska nestabilnost omogućava tumoru da akumulira genetske abnormalnosti koje mogu biti korisne za sam tumor. To uključuje mutacije u onkogenima - genima koji reguliraju diobu stanica. Takve mutacije mogu uvelike povećati aktivnost proteina, učiniti ih neosjetljivim na inhibitorne signale ili uzrokovati povećanu proizvodnju enzima. To dovodi do nekontrolirane diobe stanica, a potom i do metastaza.
šta je ciljana terapija
Neke mutacije imaju poznate efekte: znamo tačno kako one mijenjaju strukturu proteina. To omogućava razvoj molekula lijeka koji će djelovati samo na njih tumorske ćelije, a u isto vrijeme neće uništiti normalne ćelije tijela. Takvi lijekovi se zovu ciljano. Da bi savremena ciljana terapija djelovala, potrebno je znati koje su mutacije u tumoru prije prepisivanja liječenja.
Ove mutacije mogu varirati čak i unutar iste vrste raka (nozologija) kod različitih pacijenata, pa čak i kod tumora istog pacijenta. Stoga se za neke lijekove preporučuje molekularno genetičko testiranje u uputama za lijek.
Utvrđivanje molekularnih promjena tumora (molekularno profiliranje) je važna karika u lancu donošenja kliničkih odluka, a njegova važnost će se vremenom samo povećavati.
Do danas se širom svijeta provodi više od 30.000 studija antitumorske terapije. Prema različitim izvorima, do polovica njih koristi molekularne biomarkere kako bi uključila pacijente u studiju ili ih pratila tokom liječenja.
Ali kakve prednosti molekularno profilisanje pruža pacijentu? Gdje mu je mjesto kliničku praksu danas? Iako je testiranje obavezno za brojne lijekove, ovo je samo vrh ledenog brega trenutnih mogućnosti molekularnog testiranja. Rezultati istraživanja potvrđuju utjecaj različitih mutacija na djelotvornost lijekova, a neke od njih nalaze se u preporukama međunarodnih kliničkih zajednica.
Međutim, poznato je najmanje 50 dodatnih gena i biomarkera, čija bi analiza mogla biti korisna pri odabiru terapija lijekovima(Chakravarty et al., JCO PO 2017). Njihova definicija zahtijeva upotrebu savremenim metodama genetske analize kao npr sekvenciranje visoke propusnosti(NGS). Sekvenciranje omogućava otkrivanje ne samo uobičajenih mutacija, već i "čitanje" kompletne sekvence klinički značajnih gena. To nam omogućava da identifikujemo sve moguće genetske promjene.
U fazi analize rezultata koriste se posebne bioinformatičke metode koje pomažu u prepoznavanju odstupanja od normalnog genoma, čak i ako dođe do bitne promjene u malom postotku stanica. Tumačenje dobijenog rezultata treba da se zasniva na principima medicina zasnovana na dokazima, budući da očekivani biološki učinak nije uvijek potvrđen kliničkim studijama.
Zbog složenosti provođenja istraživanja i interpretacije rezultata, molekularno profiliranje još nije postalo „zlatni standard“ u kliničkoj onkologiji. Međutim, postoje situacije u kojima ova analiza može značajno uticati na izbor tretmana.
Mogućnosti standardne terapije su iscrpljene
Nažalost, čak i uz pravilan tretman, bolest može napredovati i ne postoji uvijek izbor alternativnu terapiju u okviru standarda za ovu bolest raka. U ovom slučaju, molekularno profiliranje može identificirati mete za eksperimentalnu terapiju, uključujući klinička ispitivanja (npr. TAPUR).
raspon potencijalno značajnih mutacija je širok
Poznato je da neki karcinomi, kao što je rak pluća ne-malih ćelija ili melanom, imaju mnoge genetske promjene, od kojih mnoge mogu biti mete za ciljanu terapiju. U ovom slučaju, molekularno profiliranje ne samo da može proširiti izbor mogućih opcija liječenja, već i pomoći u određivanju prioriteta izbora lijekova.
Rijetke vrste tumora ili tumori s inicijalno lošom prognozom
Molekularno istraživanje u takvim slučajevima pomaže da se utvrdi više punu paletu moguće opcije liječenja.
Molekularno profilisanje i personalizacija tretmana zahtevaju saradnju stručnjaka iz nekoliko oblasti: molekularne biologije, bioinformatike i kliničke onkologije. Stoga takva istraživanja po pravilu koštaju više nego inače laboratorijske pretrage, a njegovu vrijednost u svakom konkretnom slučaju može odrediti samo stručnjak.
Rak je poznat čovječanstvu od davnina. Ovo je bolest kod koje kroz ljudsku istoriju nije postignut gotovo nikakav uspjeh u liječenju. Sa pojavom antibiotika, ljudi su praktično zaboravili na strašne infekcije, od kuge do sifilisa. Međutim, kako svjetska populacija stari, vjerovatnoća da će se svako od nas susresti s rakom u životu stalno raste. Nažalost, uprkos stotinama milijardi dolara potrošenih u razvijenim zemljama od kasnih 1980-ih i decenijama istraživanja, nismo vidjeli značajne pomake u liječenju raka. Do produženja životnog vijeka pacijenata oboljelih od raka u posljednjih 20-30 godina nije došlo zato što su revolucionarne terapije postale dostupne, već uglavnom zato što je rak dijagnosticiran u ranijoj fazi. Problem je u tome što medicina omogućava da se bolest dijagnostikuje u fazi kada će, bez lečenja, bukvalno za godinu dana broj ćelija u kanceroznom tumoru biti takav da će se težina ili zapremina tumora meriti stotinama grama. .
1. Genetska pozadina
Ljudsko tijelo, kao i tijelo bilo koje životinje, u svom genomu sadrži gene koje rak koristi za svoj razvoj. Na prvi pogled ovo izgleda kontraintuitivno. Za rast iz jedne ćelije u ljudsko biće potrebna je upotreba mehanizama koji su opasni ili nepotrebni u odrasloj dobi. Konkretno, kako bi spriječile da fetus bude odbačen od majke, embrionalne ćelije nauče je prevariti. imunološki sistem, predstavljajući se kao jedan od svojih i na taj način sprečavaju imuni sistem majke da uništi embrion. Mnogo je patologija povezanih s ovim. Ovo je evolucijski dobitak, ali ovi isti geni, kada se aktiviraju u odrasloj dobi, mogu pomoći ćeliji raka da zavara imunološki sistem i spriječi da se ćelije raka unište.
2. Uzroci karcinoma povezani sa godinama
Zapravo, u tijelu svake zdrave odrasle osobe postoje milioni ćelija raka koje su u ravnoteži sa tijelom, stalno otkrivaju i uništavaju ćelije imunološkog sistema. Međutim, sa godinama, broj raznih grešaka u izvršavanju genetskog programa počinje da raste, a u nekom trenutku količina stresa premašuje mogućnosti sistema za kontrolu oštećenja. U ovom trenutku se oslobađaju ćelije raka. Opasnost leži u tome što se, po svemu sudeći, radi o ćelijama istog organizma. U početku imaju skoro isti genetski kod kao i sve druge ljudske ćelije, a to ne dozvoljava zaštitni sistemi brzo ih identifikovati.
3. Mutacija ćelija raka
Ćelije raka počinju brzo da mutiraju, a nove kopije ovog genoma bore se protiv odbrambenog sistema tijela. Pojavljuju se novi oblici ovih ćelija koji su apsolutno različiti ni od originalnih ćelija ni od ćelija bilo kog drugog pacijenta. Istraživanja pokazuju da u kanceroznom tumoru istog pacijenta ne postoji samo jedna vrsta raka, već više vrsta. Zapravo, ne govorimo o borbi protiv jedne bolesti, već o borbi protiv različitih, prilično različitih oblika bolesti. U tom smislu ne postoji jedna bolest - rak. Postoji velika količina različitih oblika karcinoma, pa čak i u slučaju svakog pacijenta, mnogo razne forme rak. Upravo iz ovog razloga efikasan lek Ne postoji kontrola nad kancerogenim tumorom osim operacije i vrlo agresivnih oblika kemoterapije ili radioterapije.
4. Nedostatak terapija protiv raka
Još jedan komplicirajući faktor je da je imunitet glavna odbrana osobe od raka. Imune ćelije i tumorske ćelije se brzo dijele, a većina terapija usmjerenih na uništavanje stanica koje se brzo dijele također dovodi do uništenja ili supresije imunološke funkcije. Tako mnoge terapije dovode do teških toksikoloških oštećenja organizma i istovremeno potiskuju imuni sistem. Govorimo o tome da se za mnogo novca u veoma skupim bolnicama život pacijenata produžava za manje od godinu dana.
5. Mogućnosti ciljanih lijekova
Ovo postavlja pitanje: gdje možemo naći nadu da će rak ikada biti izliječen? Ne može se očekivati brzi napredak, ali nedavna istraživanja pružaju određenu nadu. Moramo pronaći načine da razlikujemo ćelije raka i ćelije zdravi ljudi i osmislite ciljane, specifične terapije koje omogućavaju imunološkom sistemu da prepozna ili specifično uništi one ćelije koje se veoma razlikuju od onih u zdravom tkivu.
Na ovom putu za poslednjih godina došlo je do značajnog napretka. Konkretno, za neke vrste raka, bilo je moguće razviti ciljane lijekove koji mogu djelovati protiv vrlo specifičnih gena koji se aktiviraju samo u stanicama raka. Tako je posljednjih godina učinjen značajan napredak u pedijatrijskoj onkologiji, gdje je značajno povećan procenat preživjelih pacijenata. Također je postojao veliki odgovor („odgovor pacijenata“) kod nekih oblika raka, kao što je rak dojke. Razvijeni su specifični markeri koji su omogućili identifikaciju populacije pacijenata za koje su određene specifičnim sredstvima bilo bi korisno i dobilo bi veoma veliki procenat izlječenja u određenim kategorijama, čak i za male grupe pacijenata.
Ovaj pristup ima određene prednosti, ali i nedostatke. Da biste koristili tabletu ili terapiju, prvo ćete morati genotipizirati ljude, a zatim utvrditi da će, na primjer, samo 2% od 100% ljudi odgovoriti na ovu terapiju. To ga čini izuzetno teškim klinička istraživanja u onkologiji. Ako samo postotak ili nekoliko posto cjelokupne populacije pacijenata reaguje na određeni lijek, onda u velikoj mjeri nestaje razlog zbog kojeg farmaceutske kompanije razvijaju ove lijekove. Na kraju krajeva, ako se broj pacijenata mjeri u desetinama ili stotinama hiljada, takav lijek će dobiti status „lijeka siročad“, koji će djelovati samo na vrlo usku grupu pacijenata, što je malo vjerovatno da će moći stvoriti učinkovit lijek. potražnje kako bi se platilo istraživanje.
Trenutno će se biotehnologija najvjerovatnije kretati u smjeru traženja univerzalnih mehanizama koji će efikasno potisnuti kancerozni tumori koristeći određene jedinstvene mehanizme. Baš kao što embrion obmanjuje imuni sistem majke da bi ostao živ, ćelije raka koriste ovaj mehanizam za kontrolu imunološkog sistema. Narušavanje ovog mehanizma neće uzrokovati nikakvu štetu zdravim ćelijama, ali će najvjerovatnije pomoći imunološkom sistemu ili nekoj imunološkoj terapiji da se izbori sa rakom. 2013. godine, u drugoj fazi, lijek iz GSK-a je po prvi put pokazao uspjeh, uspjeli su nabaviti imunostimulirajuće lijekove koji povećavaju prognozu preživljavanja pacijenata u kombinaciji sa različitim oblicima terapije ili samostalno.
6. Glikoliza kao izvor energije
Kao što znate, ćelije raka koriste potpuno drugačiji način disanja. Kada imuni sistem pokuša da ubije određenu ćeliju u telu, ćelijska smrt dolazi do uništenja mitohondrija - ovo je posebna organela, deo ćelije koji je odgovoran za proizvodnju energije. One ćelije raka koje su uspjele da se isključe ili oslobode mitohondrija očito ne mogu biti ubijene na ovaj način, pa u roku od nekoliko sedmica ili mjeseci nakon pojave raka kod ljudi, gotovo sve stanice raka dišu bez mitohondrija, koristeći potpuno drugačiji mehanizam za dobijanje energije, koji se naziva "glikoliza". Glikoliza je neefikasna, pa je zdrave ćelije ne koriste. Lijekovi koji su isključili glikolizu mogli bi izgladnjivati stanice raka i ubiti ih, bilo same ili u kombinaciji s drugim lijekovima. Nalazi se na ovom putu do U poslednje vreme u pretkliničkim ispitivanjima i ranim fazama kliničkim ispitivanjima napravljen je napredak sa lijekovima koji kontroliraju različitih oblika metabolizam raka.
Još uvijek nema dokaza, osim testiranja na životinjama, da će nam ovaj pristup ili pristup povezan s imunoterapijom omogućiti da jednog dana govorimo o mogućnosti izlječenja pacijenata od raka. Međutim, činjenica da iz pokušaja posljednjih desetljeća da se razviju ciljani lijek za usku grupu ljudi protiv određenih markera, istraživači ponovo počinju da se kreću u smjeru potrage za univerzalnim lijekovima protiv raka sa široka akcija, omogućava nam da se nadamo da će pre ili kasnije ova bolest biti kontrolisana.
Brisanje Neki geni mogu dovesti do disregulacije rasta stanica, tako da ako su u homozigotnom stanju, to može dovesti do razvoja raka. Bcr gen, zajedno sa svojim translokacijskim partnerom, formira kompleksni protein koji uzrokuje konstantnu ekspresiju enzima tirozin kinaze, stimulatora diobe stanica.
Za deaktivacije tumor supresorski gen oštećenje je potrebno u oba alela gena, pa je takav recesivni mehanizam tipičan za nasljedne oblike karcinoma, kada se urođeno oštećenje ili brisanje jednog od alela tijekom života dopunjava oštećenjem uparenog alela, što dovodi do razvoja tumor. Tabela pokazuje karakteristike geni koji potiskuju razvoj tumora, po čemu se razlikuju od onkogena.
Među najproučavanijima bolesti Ovaj tip uključuje Li-Fraumeni sindrom i Wilmsov tumor. Nadson je predložio da se retinoblastom razvija u dvije faze, pri čemu se gubitak naslijeđenog alela javlja nakon gubitka komplementarnog alela. Očigledno, gubitak drugog alela nastaje tokom procesa rekombinacije ili mitotičkog nedisjunkcije hromozoma.
Kod pacijenata retinoblastom Rizik od razvoja osteosarkoma povećava se 300 puta. Još uvijek nije jasno zašto su ovi tumori tako strogo ograničeni na ove dvije lokacije (kost i oko). Rb gen se nalazi na hromozomu 13ql4.
Osobine onkogena i tumor supresorskih gena
Wilma gen za tumor se nalazi u 11p13 hromozom i, kao i kod retinoblastoma, periodično se prijavljuje odsustvo ovog gena kod pacijenata sa nenasljednim karcinomima kao što je osteosarkom. Naslijeđeni oblici Wilma tumora su prilično rijetki, a 50% ljudi s oštećenjem ovog gena ne razvija tumore. Međutim, kod nekih pacijenata sa nenaslednim oblicima registrovana je delecija lanca 11p13, a studije polimorfizma hromozomskog seta pokazuju gubitak ove hromozomske regije kod 50% pacijenata.
Razvoj Li-Fraumeni sindrom uzrokovane kongenitalnom mutacijom gena p53. U porodicama sa ovom mutacijom postoji rizik od sarkoma u djetinjstvu, ranog razvoja raka dojke kod ženske polovine, te povećan rizik od raka mozga, raka nadbubrežne žlijezde i leukemije kod svih članova porodice. P53 protein je nuklearni fosfoprotein koji reguliše ćelijski ciklus. Njegove sporadične mutacije se često primjećuju kod različitih vrsta karcinoma.
BRCA1 geni I BRCA2 su tumor supresorski geni za rak dojke. Kongenitalne mutacije prenose se majčinim i očevim hromozomima 17 i 13, respektivno. Naknadni gubitak zdravog alela dovodi do inaktivacije gena. Oba ova gena kodiraju proteine odgovorne za popravku DNK i održavanje integriteta ćelijskog genoma.
Gubitak njihove aktivnosti dovodi do gomilanje genetskih grešaka i, kao posljedicu, do razvoja raka. Muškarci sa mutacijama u ovim genima imaju povećan rizik dobiti rak prostate.
