6 Nedostaci Niska bioraspoloživost (u odnosu na praškove i tečne dozne oblike) Nedovoljna stabilnost u određenim klimatskim uslovima Fenomen cementacije tableta Nemogućnost davanja pacijentu bez svijesti Nadražujuće dejstvo eksploziva Jaka iritacija sluzokože u području rastvaranja i apsorpcije
7 Klasifikacija tableta 1. Po načinu proizvodnje: - presovane (same tablete) – 98%; - trituracija 2. Po sastavu: - jednostavna - složena 3. Po strukturi: - homogena - okvirna - višeslojna - sa ili bez premaza - retard (od mikrokapsula) itd.
8 4. Po prirodi premaza: - presvučene - presovane - filmske 5. Po području, načinu i mjestu primjene: - za unutrašnje (želudačne, sublingvalne, obrazne) - za eksterne (priprema otopina, vaginalne, rektalne, oftalmološke ) - Implantacija
14 Oblik i veličina čestica Anizodijametrijski (asimetrične, različite ose). Izduženi oblik - dužina znatno premašuje poprečne dimenzije (štapići, igle itd.), ili lamelarni, kada su dužina i širina znatno veće od debljine (ploče, ljuske, tablete, listovi itd.).
18 Vlaženje a) kod potpunog vlaženja, tečnost se potpuno širi po površini praha; b) djelimičnim vlaženjem voda se djelimično širi po površini; c) potpuno nekvašenje, kap vode se ne širi, zadržavajući oblik blizak sfernom.
20 Tehnološka svojstva tabletiranih materijala Frakcioni (granulometrijski) sastav ili granulometrijski sastav materijala, određen analizom PS-a, zavisi od: - oblika i veličine čestica PS-a, utiče na: - stepen tečljivosti praha tableta - tačnost doze lijeka - kvalitativne karakteristike tableta
21 Zapreminska masa (gustina) masa jedinice zapremine slobodno sipanog materijala NM zavisi od: - frakcionog sastava, - vlažnosti, - gustine praha Određuje se slobodnim punjenjem praha u određenu zapreminu, nakon čega sledi mućkanje vaganjem tačnost od 0,01 g NM utiče na: - na protok praha
23 Poroznost - prisustvo šupljina između čestica i unutar pojedinačnih čestica Što je veća poroznost, to se manje supstance stavlja u kalup Otvorena poroznost - između i unutar čestica postoji izlaz prema van Određivanje poroznosti: - pritiskom na nulu poroznost - metodom istiskivanja - otvorene pore se zamjenjuju tekućinom pod vakuumom (određivanje razlike u zapreminama prije i nakon evakuacije)
26
27 Slučajevi direktnog presovanja Jednostavnim direktnim presovanjem Prisilnim unosom tabletnog materijala iz levka mašine za tabletiranje u matricu, za šta su potrebni posebni uređaji Prešanje sa prethodnom kristalizacijom supstanci Prešanje sa pomoćnim supstancama
28 Slučajevi direktnog presovanja Prešanje sa prethodnom kristalizacijom supstanci (acetilsalicilna i askorbinska kiselina). Prešanje s pomoćnim tvarima (bromokamfor, heksametilentetramin i PAS-natrij, tvari za labavljenje i antifrikcione tvari uvode se u sastav mase za presovanje)
29 POMOĆNE SUPSTANCE U TEHNOLOGIJI TABLETA Za davanje tablete određene mase koriste se punioci (sadržaj nije standardizovan) - skrob, glukoza, saharoza, laktoza, bazični magnezijum karbonat, magnezijum oksid, natrijum hlorid, natrijum bikarbonat, bela glina, mikrokristalna celuloza (MCC) ), metilceluloza (MC), natrijeva so karboksimetilceluloze, kalcijum karbonat, disupstituisani kalcijum fosfat, glicin, dekstrin, amilopektin, ultraamilpektin, sorbitol, manitol, pektin i drugi saharozu
30 novih pomoćnih tvari za tabletiranje: modificirani škrob - škrob-1500 (Colocron, SAD), tabletoza (Meggle, Njemačka), sorbitol i „konjugirani“ kalcijum karbonat i sorbitol - Formaxx® CaCO3 70 (Merck KGaA), Povidon 630-S (BASF , Njemačka), komprimirana saharoza - Compri Sugar® (Suedzucker AG), sorbitol za direktnu kompresiju - Parteck® SI (Merck KGaA), manitol za direktnu kompresiju - Parteck® M (Merck KGaA), mikrokristalna celuloza - Microcel® MC 102 ( Blanver Farmoquimica Ltda), kombinacija laktoze monohidrata sa dvije vrste PVP-a - Ludipress (BASF, Njemačka) i dr. Koriste se sledeći dezintegranti: natrijum kroskarmeloza - Explocel i Solutab® (Blanver Farmoquimica Ltda), natrijum skrob glikolat (Avebe, Holandija) i natrijum skrob glikolat - Explosol® (Blanver Farmoquimica Ltda).
31 Veziva se uvode u suvom obliku ili u rastvoru za granulaciju u sastav masa za tabletiranje tokom granulacije kako bi se obezbedila čvrstoća granula i tableta (nestandardna, 1-5%) - Prečišćena voda, etil alkohol, skrobna pasta, šećerni sirup , rastvori: karboksimetilceluloza CMC ), hidroksietilceluloza (OEC), hidroksipropilmetilceluloza (OPMC); polivinil alkohol (PVA), polivinilpirolidon (PVP), alginska kiselina, natrijum alginat, želatin, itd.
32 Dezintegranti Omogućavaju brzo mehaničko uništavanje tableta u tečnom mediju 1) sredstva za bubrenje – supstance koje pucaju tabletu nakon bubrenja u kontaktu sa tečnošću (nije norma). - alginska kiselina i njena natrijumova so, - amilopektin, - ultra amilopektin, - metilceluloza (MC), - natrijumova so karboksimetilceluloze (Na KMC), - mikrokristalna celuloza, - agar-agar - polivinilpirolidon (PVP).
39 Boje za poboljšanje izgleda i označavanje terapijske grupe lijekova - indigo (plava), - tartrazin (žuta), - osin - mješavina indiga i tartrazina ( zelene boje) - titanijum dioksid (bijeli). -prirodne boje: hlorofil, karotenoidi, obojeni masni šećeri
46 Suva granulacija 1) Granulacija mlevenjem - granule se dobijaju od osušene tabletne mase, prethodno navlažene. španski Excelsior, vertikalni granulatori 2) Ako je vlaženje nemoguće - mlevenje briketa 3) Granulacija topljenjem - za supstance koje ne kolabiraju na temperaturi topljenja
47
57 Marmerizer Marmerizer ploča Brzina rotacije o/min Vrijeme uhodavanja 2 min
65 Odabir oblika i veličine tableta Glavni zahtjev je namjena tableta i doza lijeka (za djecu - bez oštrih rubova i uglova, vaginalne - u obliku torpeda, prstenova) Oblik osigurava strukturna i mehanička svojstva tablete (snaga) Optimalni odnos visine i prečnika tablete je visina 30-40% prečnika OST-a “Tablete, vrste i veličine”
67 Crank tablet mašine Prevedeno rotacionim pokretima u translaciji Niska produktivnost M.b sanjke i cipela (razlikuju se po principu kretanja utovarnog lijevka) Imaju 1 set alata za presovanje Radnik je gornji udarac, donji izbacuje tabletu.
72 Faze procesa tabletiranja 1. zbijanje-predprešanje nastaje kada se čestice materijala spajaju i zbijaju bez deformacija zbog pomjeranja čestica jedna u odnosu na drugu i popunjavanja šupljina. Počinje pri niskim pritiscima, energija se troši na savladavanje unutrašnjeg otpora
75 Izbacivanje Gornji proboj počinje da se diže, donji ga prati i zaustavlja se tačno na rezu, gurajući tabletu na površinu stola. Brzina kretanja gornjeg udarca mora biti veća od donje, inače će tableta U RTM-u, pomeranjem rotora, tableta se dovodi do posebnog noža za odsecanje i usmerava tabletu u ležište.
81 Oblaganje tableta. izgled, mehanička gustoća, skrivaju neprijatan okus, miris i svojstva bojenja tableta, štite od utjecaja okoline, lokaliziraju ili produžavaju djelovanje lijeka, štite sluznicu gastrointestinalnog trakta od destruktivnog djelovanja lijekova
83 Prajmer se izvodi sa ciljem stvaranja hrapave površine na tabletama - osnovnog sloja, na koji se zatim lako nanosi drugi sloj koji će dobro prianjati. Navlažite šećernim sirupom i ravnomjerno pospite brašnom, a nakon 3-4 minute baznim magnezijum karbonatom. Operacija se ponavlja 2-3 puta.
85 Brušenje. Zaglađivanje površina, hrapavosti, malih izbočina i strugotina na površini školjki vrši se u rotirajućem zatvaraču s malom količinom šećernog sirupa uz dodatak 1% želatine. Tablete se zatim suše 3040 minuta.
88 Premazi rastvorljivi u želudačni sok-dietilaminometilceluloza, -benzilaminoceluloza, -para-aminobenzoati šećera i acetata celuloze itd. Tablete su obložene rastvorima ovih supstanci u organskim rastvaračima: etanolu, izopropanolu, acetonu.
89 Enteričke rastvorljive prevlake - acetilftalil celuloze, - metaftalil celuloze, - polivinil acetat ftalat, - dekstrin, - laktoza, - manitol ftalati, - kopolimeri vinil acetata sa akrilnom, metakrilnom kiselinom; -poliakrilne smole. Formači filma se nanose na tabletu u obliku rastvora u etanolu, izopropanolu, etil acetatu, acetonu, toluenu ili mešavinama ovih rastvarača.
90 Nerastvorljivi premazi su filmovi mikroporozne strukture. -sintetički derivati celuloze (etilceluloza i celuloza acetat) Primenjuju se na tabletama u obliku rastvora u etanolu, izopropanolu, acetonu, hloroformu, etil acetatu, toluenu. 92 Fluid Bed Coating 95 Punjenje i pakovanje tableta Konturna ćelijska ambalaža Kao termoformirajući film najčešće se koristi kruti neplastificirani ili slabo plastificirani polivinil hlorid, koji se dobro oblikuje i toplinski spaja raznim materijalima (folija, papir, karton, obložen termolakom) .
Dobija se presovanjem ili oblikovanjem lekovitih supstanci ili mešavine lekovitih i pomoćnih supstanci, namenjenih za unutrašnju ili spoljašnju upotrebu.
To su čvrsta porozna tijela koja se sastoje od malih čvrstih čestica povezanih jedna s drugom na mjestima dodira.
Tablete su se počele koristiti prije oko 150 godina i trenutno su najčešći oblik doziranja. Ovo je dalje objašnjeno pozitivne osobine:
Potpuna mehanizacija procesa proizvodnje, osiguravajući visoku produktivnost, čistoću i higijenu tableta.
Preciznost doziranja lekovitih supstanci unesenih u tablete.
Prenosivost /mala zapremina/ tableta, pruža pogodnost za izdavanje, čuvanje i transport lekova.
Dobra očuvanost lekovitih supstanci u tabletama i mogućnost povećanja za nestabilne supstance nanošenjem zaštitnih premaza.
Prerušavanje los ukus, miris, svojstva bojenja ljekovitih tvari zbog primjene školjki.
Mogućnost kombinovanja medicinskih supstanci koje su fizički nekompatibilne hemijska svojstva u drugima dozni oblici Oh.
Lokalizacija djelovanja lijeka u gastrointestinalnom traktu.
Produženje djelovanja lijekova.
Regulacija sekvencijalne apsorpcije pojedinačnih ljekovitih tvari iz tablete složenog sastava - stvaranje višeslojnih tableta.
Uz to, tableti imaju i neke nedostaci:
Tokom skladištenja, tablete mogu izgubiti dezintegraciju (cement) ili, obrnuto, kolapsirati.
Uz tablete se u organizam unose pomoćne tvari koje ponekad izazivaju nuspojave (na primjer, talk iritira sluznicu).
Određene ljekovite tvari (na primjer, natrij ili kalijev bromidi) stvaraju koncentrirane otopine u zoni rastvaranja, što može uzrokovati jaku iritaciju sluznice.
Tablete mogu imati različitih oblika, ali najčešći je okrugli oblik sa ravnom ili bikonveksnom površinom. Prečnik tableta se kreće od 3 do 25 mm. Tablete prečnika većeg od 25 mm nazivaju se briketi.
2. Klasifikacija tableta
1. Prema načinu proizvodnje:
pritisnuto - dobijeno kada visoki pritisci na tablet mašinama;
trituracija - dobija se oblikovanjem vlažnih masa trljanjem u posebne forme, nakon čega slijedi sušenje.
oralno - uzima se oralno, apsorbira se u želucu ili crijevima. Ovo je glavna grupa tableta;
sublingvalno - otapa se u ustima, ljekovite tvari se apsorbiraju u oralnoj sluznici;
implantacija - implantirana/ušivena/ pod kožu ili intramuskularno, pružajući dugotrajan terapeutski efekat;
Tablete za ekstemporanu pripremu otopina za injekcije;
Tablete za pripremu ispiranja, tuširanja i drugih otopina;
pilule posebne namjene- uretralni, vaginalni i rektalni.
Preciznost doziranja- ne smije biti odstupanja u težini pojedinačnih tableta preko prihvatljivim standardima. Osim toga, odstupanja u sadržaju ljekovitih supstanci u tableti također ne smiju prelaziti prihvatljive standarde.
Snaga- tablete ne bi trebalo da se mrve pod mehaničkim opterećenjem tokom pakovanja, transporta i skladištenja.
Dezintegracija- tablete se moraju raspasti (uništati u tečnosti) u rokovima utvrđenim regulatornom i tehničkom dokumentacijom.
Rastvorljivost- oslobađanje (izlučivanje) aktivni sastojci u tečnost iz tableta ne bi trebalo da prelazi određeno vreme. Brzina i potpunost ulaska aktivnih supstanci u organizam (bioraspoloživost) zavisi od rastvorljivosti.
1. Frakcijski (granulometrijski) sastav. Ovo je raspodjela čestica praha prema finoći. Određivanje frakcionog sastava vrši se prosijavanjem praha kroz set sita, nakon čega se vaga svaka frakcija i izračunava njihov procenat.
Frakcijski sastav ovisi o obliku i veličini čestica praha. Većina tvari ima anizodijametrične (asimetrične) čestice. Mogu biti izdužene (štapići, iglice itd.) ili lamelarne (ploče, ljuske, listovi itd.). Manji broj ljekovitih prahova ima izodijametrične (simetrične) čestice - u obliku kocke, poliedra itd.
2. Nasipna gustina (težina). Masa po jedinici zapremine praha. Izraženo u kilogramima po kubnom metru (kg/m3). Postoje slobodna nasipna gustina - (minimalna ili gazirana) i vibracija (maksimalna slobodna nasipna gustina) se određuje sipanjem praha u određenu zapreminu (na primjer, gradirani cilindar) i zatim vaganjem. Nasipna gustoća vibracija se određuje sipanjem uzorka praha u cilindar i mjerenjem volumena nakon vibracijskog zbijanja. Nasipna gustina zavisi od frakcionog sastava, vlažnosti, formečestice, gustina (istina) i poroznost materijala.
Prava gustina materijala podrazumeva se kao masa po jedinici zapremine u odsustvu pora/praznina/u supstanci.
Nasipna gustina utiče na protočnost praha i tačnost doziranja. Koristi se za izračunavanje niza tehnoloških pokazatelja:
a) Koeficijent zbijanja vibracija( K v ) nalazi se kao omjer razlike između vibracijske (p v) i slobodne (p„) gustoće i gustoće vibracija:
Što je niži Kv, to je veća tačnost doziranja.
b) Relativna gustina izračunato omjerom nasipne gustine i /prave/ gustine materijala u procentima.
Relativna gustina karakteriše udio prostora koji zauzima praškasti materijal. Što je manja relativna gustina, one potrebna je veća količina praha da bi se dobila tableta. Ovo ima tendenciju da smanji produktivnost i tačnost doziranja tablet mašine.
3. Protočnost (fluidnost)- kompleksan parametar koji karakteriše
sposobnost materijala da se izlije iz kontejnera pod vlastitom gravitacijom,
formirajući kontinuirani stabilan tok.
Protočnost se povećava pod utjecajem sljedećih faktora: povećanje veličine čestica i nasipne gustine, izodijametarski oblik čestica, smanjenje međučestičnog i vanjskog trenja i vlažnosti. Prilikom obrade prahova moguća je njihova elektrifikacija (formiranje površinskih naboja) zbog čega se čestice lijepe za radne površine strojeva i jedna za drugu, što narušava tečnost.
Protočnost karakteriziraju uglavnom 2 parametra: stopu padavina i ugao mirovanja.
Brzina taloženja je masa praha izlivenog iz rupe fiksne veličine u vibrirajućem konusnom lijevu u jedinici vremena (g/s).
Kada se rasuti materijal izlije iz lijevka na horizontalnu ravan, on se raspršuje po njemu, poprimajući oblik tobogana u obliku konusa. Ugao između generatrise konusa I Osnova ovog slajda se naziva ugao mirovanja, izražen u stepenima.
Walter M.B. a koautori su predložili klasifikaciju protočnosti materijala. U zavisnosti od količine padavina i ugla mirovanja, vidi se materijali podeljeni u 6 klasa. Dobra protočnost - sa protokom većom od 6,5 g/s i uglom manjim od 28°, loša - manjim od 2 g/s i više od 45°.
4. Sadržaj vlage (vlažnost)- sadržaj vlage u prahu /granulatu/ u procentima. Sadržaj vlage ima veliki uticaj na tečnost i kompresibilnost praha, tako da materijal koji se tabletira mora imati optimalan sadržaj vlage za svaku supstancu.
Sadržaj vlage se određuje sušenjem ispitnog uzorka na temperaturi od 100-105°C do konstantne težine. Ova metoda je precizna, ali nezgodna zbog svog trajanja. Za brzo određivanje koristite metodu sušenja infracrvenim zracima (u roku od nekoliko minuta na ekspresnim mjeračima vlage).
5. Kompresibilnost praha- ovo je sposobnost međusobnog privlačenja i prianjanja pod pritiskom. Snaga tableta zavisi od stepena ispoljavanja ove sposobnosti, pa se kompresibilnost tableta procenjuje pritiskom na čvrstoću tableta u Njutnima (N) ili MegaPaskalima (MPa). Da bi se to postiglo, uzorak praha težine 0,3 ili 0,5 g utiskuje se u matricu promjera 9, odnosno 11 mm pod pritiskom od 120 MPa. Kompresibilnost se smatra dobrom ako je čvrstoća 30-40 N.
Kompresibilnost zavisi od oblika čestica (anizodijametrijski se bolje presuju), vlažnosti, unutrašnjeg trenja i naelektrisanja prahova.
6. Sila guranja tableta iz matrice. Karakterizira trenje i prianjanje između bočne površine tablete i zida matriksa. Uzimajući u obzir silu uzgona, predviđa se dodavanje ekscipijenata.
Sila izbacivanja se povećava sa visokim procentom sitnih čestica, mlevenjem, optimalnom vlažnošću i pritiskom pritiska. Sila uzgona (F v) određena je u Njutnima, a pritisak uzgona (P„) se izračunava u MPa koristeći formulu:
, Gdje
S b - bočna površina tablete, m 2
4. Teorijska osnova pritiskom
Metoda presovanja medicinskih praškastih materijala odnosi se na proces spajanja materijala u čvrstu fazu („hladno zavarivanje“). Cijeli proces presovanja može se shematski podijeliti u 3 faze. Ove faze su međusobno povezane, ali u svakoj od njih se javljaju mehanički procesi koji se međusobno razlikuju.
U prvoj fazi, čestice se spajaju i zbijaju bez deformacije zbog punjenja praznina. U drugoj fazi dolazi do elastične, plastične i krhke deformacije čestica praha, njihovog međusobnog klizanja i formiranja kompaktnog tijela dovoljno mehaničke čvrstoće. U trećoj fazi dolazi do volumetrijske kompresije rezultirajućeg kompaktnog tijela.
Ima ih nekoliko mehanizmi za kombinovanje čestica praha tokom presovanja:
Snažan kontakt može nastati kao rezultat mehaničkog zaplitanja čestica nepravilnog oblika ili njihovog uklinjavanja u međučestične prostore. U ovom slučaju, što je složenija površina čestica, to je tableta čvršće sabijena.
Pod uticajem pritiska pritiska, čestice se zbližavaju i stvaraju se uslovi za ispoljavanje međumolekulskih i elektrostatičkih interakcijskih sila. Intermolekularne privlačne sile (Vander Waals) nastaju kada se čestice približavaju jedna drugoj na udaljenosti od oko 10 -6 -10 -7 cm.
Vlaga prisutna u presovanom materijalu ima značajan uticaj na proces presovanja. U skladu sa teorijom P.A. Rebindera, sile međučestične interakcije određene su prisustvom tečnih faza na površini čvrstih čestica. U hidrofilnim supstancama, adsorbirana voda s debljinom filma do 3 mikrona je gusta i čvrsto vezana. U ovom slučaju, tablete su najtrajnije. I smanjenje i povećanje vlažnosti dovodi do To smanjenje jačine tablete.
5. Glavne grupe ekscipijenata za tabletiranje
Pomoćne tvari daju prašcima tableta potrebna tehnološka svojstva. One utječu ne samo na kvalitetu tableta, već i na bioraspoloživost ljekovite supstance, stoga na izbor pomoćnih tvari za svaku tabletu medicinski proizvod moraju biti naučno utemeljene.
Sve pomoćne tvari prema namjeni podijeljene su u nekoliko grupa:
punila (razrjeđivači)- to su supstance koje se koriste da tableti daju određenu težinu uz malu dozu aktivnih sastojaka. U te svrhe se često koriste saharoza, laktoza, glukoza, natrijum hlorid, bazični magnezijum karbonat itd. Da bi se poboljšala biodostupnost slabo rastvorljivih i hidrofobnih lekova, koriste se uglavnom razblaživači rastvorljivi u vodi.
Binders koristi se za granulaciju i osigurava potrebnu čvrstoću granula i tableta. U tu svrhu koristi se voda, etanol, rastvori želatine, skroba, šećera, natrijum alginata, prirodne gume, derivata celuloze (MC, NaKMLJ, OPMC), polivinilpirolidona (PVP) itd. Prilikom dodavanja supstanci ove grupe potrebno je voditi računa o mogućnosti pogoršanja raspadanje tableta i brzina oslobađanja lijeka.
Sredstva za otapanje koristi se za osiguravanje potrebnog raspadanja tableta ili rastvaranja ljekovitih supstanci. Na osnovu mehanizma djelovanja, prašci za pecivo se dijele u tri grupe:
b) Poboljšanje vlaženja i vodopropusnosti- skrob, Tween-80, itd.
V) Supstance koje stvaraju gas: mješavina limunske i vinske kiseline s natrijum bikarbonatom ili kalcijum karbonatom - kada se otopi, komponente smjese oslobađaju ugljični dioksid i razbijaju tabletu.
4. Klizanje i podmazivanje(anti-frikcione i anti-adhezivne) supstance - smanjuju trenje čestica međusobno i sa površinama alata za presovanje. Ove supstance se koriste u obliku sitnih prahova.
a) Klizanje - poboljšava tečnost smjese tableta. To su škrob, talk, aerosil, polietilen oksid 400.
5) Lubrikanti - smanjuju silu izbacivanja tableta iz matrice. Ova grupa uključuje stearinsku kiselinu i njene soli, talk, ugljovodonike, polietilen oksid 4000.
Osim toga, gore navedene tvari (iz obje grupe) sprječavaju prianjanje praha na zidove pečata i kalupa i uklanjaju elektrostatička naelektrisanja sa površine čestica.
Boje dodaju tabletama za poboljšanje izgleda ili određivanje terapijske grupe. U tu svrhu koriste se: titanijum dioksid (bijeli pigment), indigo karmin (plavi), kiseli crveni 2C, tropeolin 0 (žuti), ruberosum (crveni), flavourosum (žuti), cerulesum (plavi) itd.
Ispravke- supstance koje se koriste za poboljšanje ukusa i mirisa. U te svrhe koristi se šećer, vanilin, kakao itd.
6. Tehnologija tableta
Najzastupljenije su tri tehnološke sheme za proizvodnju tableta: mokro granuliranje, suvo granuliranje i direktna kompresija.
Tehnološki proces se sastoji od sljedećih faza:
1. Priprema ljekovitih i pomoćnih supstanci.
vaganje (mjerenje);
mljevenje;
skrining;
Mešanje pudera.
Granulacija (bez stupnja za direktno presovanje).
Pritiskom.
Oblaganje tableta (faza može izostati).
Kontrola kvaliteta.
Pakovanje, etiketiranje.
Najprofitabilniji direktno presovanje(bez faze granulacije), ali za ovaj proces komprimovani prahovi moraju imati optimalna tehnološka svojstva. Samo mali broj nezrnatih prahova, kao što su natrijum hlorid, kalijum jodid, natrijum bromid, itd., ima ove karakteristike.
Jedna od metoda za pripremu ljekovitih tvari za direktnu kompresiju je usmjerena kristalizacija. Metoda je ova. da se izborom određenih uslova kristalizacije dobijaju kristalni prahovi sa optimalnim tehnološkim svojstvima.
Tehnološke karakteristike nekih ljekovitih prahova mogu se poboljšati odabirom pomoćnih tvari. Međutim, većina ljekovitih tvari zahtijeva složeniju pripremu - granulaciju.
Granulacija je proces pretvaranja praškastog materijala u čestice (zrna) određene veličine. Postoje: 1) mokra granulacija (sa vlaženjem praha pre/ili tokom procesa granulacije) i 2) suva granulacija.
6.1. Vlažna granulacija
Mokro zastakljivanje može se izvesti pritiskom (brisanjem) vlažnih masa; u suspendiranom (fluidiziranom) sloju ili sušenjem raspršivanjem.
Vlažna granulacija sa ekstruzijom sastoji se od sljedećih uzastopnih operacija: miješanje lijeka i ekscipijenata; miješanje praha s tekućinama za granuliranje; trljanje (prešanje) navlaženih masa kroz sita; sušenje i brisanje prašine.
Operacije miješanja i vlaženja obično se kombiniraju i izvode u mikserima. Trljanje navlaženih masa kroz sita vrši se pomoću granulatora (mašina za brisanje).
Dobijene granule se suše u raznim vrstama sušara. Metoda koja najviše obećava je sušenje u fluidiziranom sloju. U komori sa lažnim (perforiranim) dnom formira se fluidizovani sloj praha (granulata), kroz koji pod visokim pritiskom prolazi vrući vazduh. Njegove glavne prednosti su visok intenzitet procesa, smanjenje specifičnih troškova energije, mogućnost potpune automatizacije procesa i očuvanje tečnosti proizvoda. Fabrika u Penzi "Dezhimoborudovanie" proizvodi sušare ovog tipa SP-30, SP-60, SP-100.
U nekim uređajima se kombiniraju operacije granulacije i sušenja. Za ljekovite tvari koje ne podnose kontakt sa metalom mreže u vlažnom stanju, koristi se i vlaženje masa, nakon čega slijedi sušenje i mljevenje u „zrnca“.
Praškanje granulata se vrši slobodnim nanošenjem fino usitnjenih supstanci (klizanje, podmazivanje, labavljenje) na površinu granula. Praškanje granulata se obično vrši u mikserima.
Granulacija u suspendiranom (fluidiziranom) sloju omogućava vam da kombinujete operacije mešanja, granulacije, sušenja i prašenja u jednom aparatu. Granulacija materijala u fluidiziranom sloju uključuje miješanje praha u suspendiranom sloju, a zatim njihovo vlaženje tekućinom za granuliranje uz kontinuirano miješanje. Za granulaciju se koriste granulatorske sušare kao što su SG-30, SG-60.
Granulacija sušenjem raspršivanjem. Suština ove metode je da se otopina ili vodena suspenzija raspršuje mlaznicama u komoru za sušenje kroz koju prolazi zagrijani zrak. Prilikom prskanja stvara se veliki broj kapljica. Kapi brzo gube vlagu zbog svoje velike površine. U tom slučaju nastaju sferne granule. Ova metoda je prikladna za termolabilne tvari, jer je kontakt s vrućim zrakom u ovom slučaju minimalan.
Suva (presovana) granulacija- ovo je zbijanje prahova ili njihovih mješavina u posebnim granulatorima bez vlaženja kako bi se dobile trajne granule. Ova metoda se obično koristi u slučajevima kada se lijek raspada u prisustvu vode.
Suva granulacija se izvodi:
briketiranje,
topljenje ,
direktno formiranjem granula (pres granulacija).
Briketiranje izvode se na mašinama za briketiranje ili
Firma "HUTT" (Nemačka) nudi veliki broj mašina za formiranje granula u kojima se mešavina praha odmah sabija da bi se dobile granule.
Da bi se povećala tečnost granula, one se valjaju u sferni oblik u posebnom marmerizeru.
Pritiskom(samo tabletiranje) se vrši pomoću posebnih presa - mašina za tabletiranje.
Glavni dijelovi tablet mašine Svaki sistem se sastoji od klipova za prešanje - bušilica i kalupa sa rupama - utičnica. Donji proboj ulazi u rupu matrice, ostavljajući određeni prostor u koji se ulijeva tabletna masa. Nakon toga, gornji udarac se spušta i sabija masu. Zatim se gornji udarac podiže, a zatim donji, istiskujući gotovu tabletu.
Za tabletiranje koriste se dvije vrste mašina za tabletiranje: KTM - radilica (ekscentrična) I RTM - rotirajući (okretni ili rotirajući). Za mašine tipa KTM, matrica je nepokretna kada se matrice popune. Kod mašina tipa RTM, matrice se kreću zajedno sa matričnim stolom, jedinica za utovar (ulagač sa lijevkom) miruje. Mašine se također razlikuju po mehanizmu za presovanje. U KTM-u, donji udar je nepomičan, pritisak se vrši gornjim udarcem oštrog udarca. U RTM-u, presovanje se vrši glatko, koristeći oba proboja, uz prethodno presovanje. Stoga je kvalitet tableta dobijenih na RTM-u veći.
Mašine tipa KTM su niske produktivnosti i koriste se u ograničenom obimu. Najviše korišćene mašine su mašine tipa RTM sa kapacitetom do 500 hiljada tableta na sat.
Tablet mašine proizvode:“Kilian” i “Fette” (Nemačka), “Manesti” (Engleska), “Stoke” (SAD) itd. U Rusiji se široko koriste mašine koje proizvode Minmedbiospeitekhoborudovanie i NPO Progress, Sankt Peterburg. Dizajn mašina tipa RTM i tipa KTM - u udžbeniku Muravyov I.A., str. 358.
Savremene mašine za tabletiranje tipa RTM su složeni uređaji sa vibracionim hranilicama, vakuumskim dovodom praha u matrice, obezbeđujući ujednačeno doziranje. Obično imaju automatsku kontrolu težine tableta i pritiska kompresije. Dizajn mašina osigurava sigurnost od eksplozije. Sredstva za uklanjanje prašine se koriste za uklanjanje frakcija prašine sa površine tableta koje izlaze iz prese.
Gotove tablete su pakirane ili obložene.
7. Oblaganje tableta
Izraz "premaz" za tablete ima dvostruko značenje: odnosi se i na sam premaz i na proces nanošenja na jezgro. Kao strukturni element doznog oblika, obloga tablete (ljuska) obavlja dvije glavne funkcije: zaštitnu i terapeutsku.
U ovom slučaju se postižu sljedeći ciljevi:
Zaštita sadržaja tableta od štetnih faktora spoljašnje okruženje(svjetlo, vlaga, kisik, ugljični dioksid, mehanički stres, probavni enzimi, itd.).
Korekcija svojstava tableta (ukus, miris, boja, jačina, svojstva bojenja, izgled).
Promjena terapijskog učinka (produženje, lokalizacija, ublažavanje iritativnog djelovanja lijekova).
Prema svojoj strukturi i načinu nanošenja, obloge za tablete se dijele u tri grupe:
premazani /"šećer"/;
film;
pressed;
Filmski premazi nanosi se ili prskanjem (praškanjem) sa rastvorom za oblaganje u posudi ili fluidizovanom sloju, ili uranjanjem u rastvor za stvaranje filma (naizmenično potapanje zrna na vakuumsko fiksirane ploče ili u centrifugalnoj instalaciji) nakon čega sledi sušenje.
Presovani premazi nanosi se samo na jedan način pritiskom na specijalnim mašinama za dvostruko presovanje tableta.
Oblaganje tableta školjkama je jedna od faza u općoj tehnološkoj shemi tabletiranja. U ovom slučaju, gotove tablete (obično bikonveksnog oblika) djeluju kao međuproizvodi, tj. jezgre na koje se nanosi ljuska. Ovisno o načinu primjene i vrsti ljuske, postoje određene razlike u broju i izvedbi tehnoloških operacija.
7.1. Osušeni premazi
Nanošenje "šećernog" premaza vrši se tradicionalnim (uz operaciju ispitivanja) i suspenzijskim metodama.
Tradicionalna opcija sastoji se od nekoliko dodatne operacije: premazivanje (premaz), nanošenje (testiranje), brušenje (glačanje) i sjaj (glazura). Za prajming, jezgra tableta u rotirajućem zatvaraču se navlaže šećernim sirupom i posipaju brašnom dok površina tableta ne bude ravnomjerno obložena (3-4 minute). Zatim se ljepljivi sloj dehidrira posipanjem baze magnezijevog karbonata ili njene mješavine brašnom i šećerom u prahu, čime se sprječava da se tablete navlaže i izgube snagu. Nakon 25-30 minuta masa se suši toplim vazduhom i sve radnje se ponavljaju do 4 puta.
Prilikom testiranja, na prajmerisana zrna - mešavinu brašna i šećernog sirupa (prvo sa posipanjem bazičnog magnezijum karbonata, a zatim bez njega) nanosi se testo od brašna, uz obavezno sušenje svakog sloja. Ukupno se izvodi do 14 slojeva (ili dok se težina tablete s ljuskom ne udvostruči).
Brušenje ljuske radi uklanjanja nepravilnosti i hrapavosti vrši se nakon omekšavanja površine šećernim sirupom sa dodatkom 1% želatine valjanjem u zapiraču.
Stoga je opcija suspenzije postala progresivnija metoda pomicanja.
opcija suspenzije, kada se nanošenje slojeva vrši iz mlaznice ili sipanjem suspenzije bazičnog magnezijevog karbonata na šećerni sirup uz dodatak BMC, aerosila, titan dioksida, talka. Proces premazivanja se smanjuje za 6-8 puta.
Bez obzira na opciju pomicanja, proces premazivanja završava operacijom glancanja. Masa za sjaj je rastopljena voska sa biljnim uljima, topljena kakao maslaca ili emulzija spermaceta, koja se unosi u zagrejanu masu obloženih tableta u poslednjoj fazi pečenja. Sjaj se može dobiti i u posebnom opduktoru, čiji su zidovi prekriveni slojem voska ili sjajnog materijala. Sjaj ne samo da poboljšava izgled obloženih premaza, već i daje određenu otpornost premazu na vlagu i čini obložene tablete lakšim za gutanje.
Prednosti premazanih premaza:
odlična prezentacija;
lakoća gutanja;
dostupnost opreme, materijala i tehnologije;
brzina oslobađanja droge.
Nedostaci premazanih premaza:
trajanje procesa;
opasnost od hidrolitičkog i termičkog uništavanja aktivnih tvari;
značajno povećanje mase (do udvostručenja).
Nanošenje tankog zaštitnog filma na tablete iz otopine koja stvara film uz naknadno uklanjanje otapala je moguće:
1. sloj po sloj prskanje u kotlu za premazivanje,
2. u pseudo ključanju,
3. uranjanje jezgara u rastvor koji stvara film u polju centrifugalnih sila uz sušenje u struji rashladne tečnosti dok tablete slobodno padaju.
Uobičajene operacije pri nanošenju filmskog premaza (bez obzira na metodu i opremu) su prevrtanje (zaglađivanje oštrih rubova na jezgri) i uklanjanje prašine pomoću zračnog mlaza, usisavanja ili prosijavanja. Ovo osigurava ujednačenu debljinu ljuske po cijeloj površini tableta.
Stvarno oblaganje jezgri najčešće se provodi ponovljenim periodičnim prskanjem tableta otopinom za stvaranje filma iz mlaznice u kotlu za oblaganje ili u instalaciji pseudo-ključajućeg sloja (sa ili bez naizmjeničnog sušenja).
Ovisno o vrsti otapala za formiranje filma, neke operacije (faze) procesa premazivanja i oprema se razlikuju. Dakle, kada se koriste organski rastvarači (aceton, metilen hlorid, hloroform-etanol, etil acetat-izopropanol) obično nije potrebno povišena temperatura za sušenje, ali postoji potreba za operacijom hvatanja i regeneracije para rastvarača. Stoga se koriste instalacije zatvorenog ciklusa (na primjer, UZTs-25).
Koristeći vodeni rastvori formiračima filma, javlja se još jedan problem: zaštita zrna od vlage u prvoj fazi premazivanja. Da biste to učinili, površina zrna je hidrofobirana uljima nakon uklanjanja prašine.
Metoda uranjanja se koristi vrlo rijetko. Poznata je njegova istorijska varijanta naizmjeničnog uranjanja zrna fiksiranih vakuumom na perforirane ploče s naknadnim sušenjem. Moderna modifikacija metode uranjanja u centrifugalni aparat opisana je u udžbeniku izd. L.A. Ivanova.
Prednosti filmskih premaza:
implementacija svih namjena primjene školjki;
niska relativna masa (3-5%);
brzina nanošenja (2-6 sati).
Nedostaci filmskih premaza:
velike koncentracije para organskih rastvarača u zraku (potreba da ih se uhvati ili neutralizira)
ograničen izbor tvoraca filma.
Ova vrsta premaza se pojavila zahvaljujući upotrebi mašina za tablete sa dvostrukom kompresijom, koje su jedinica sa dva rotora sa sinhronim prenosnim karuselom (transportnim rotorom). Engleska mašina tipa "Draikota" (iz kompanije Manesti) ima dva rotora sa 16 šupljina, domaći RTM-24 ima dva rotora sa 24 šupljine. Produktivnost mašine je 10-60 hiljada tableta na sat.
Na jednom rotoru se presuju jezgra, koja se transportnim vrtuljkom sa uređajima za centriranje prenose na drugi rotor za presovanje ljuske. Premaz se formira u dva koraka: prvo se granulat za donji dio ljuske dovodi u matrično gnijezdo; zatim se vrtuljak za prijenos koristi da centrira jezgro tamo i unese ga malom presom u granulat; Nakon ubacivanja druge porcije granulata u prostor iznad tablete, premaz se konačno utiskuje gornjim i donjim udarcima. Prednosti presovanih premaza:
potpuna automatizacija procesa;
brzina nanošenja;
nema uticaja na jezgro temperature i rastvarača.
Nedostaci presovanih premaza:
visoka poroznost i stoga niska otpornost na vlagu;
Obložene tablete se dalje prenose u pakovanje i pakovanje.
8. Tablete za trituraciju
Tablete za trituraciju nazivaju se tablete koje se formiraju od navlažene mase trljanjem u poseban oblik, nakon čega slijedi sušenje. Izrađuju se u slučajevima kada je potrebno dobiti mikrotablete (prečnika 1-2 mm) ili ako prilikom presovanja može doći do promjene ljekovite tvari. Na primjer, tablete nitroglicerina se pripremaju kao trituracijske tablete kako bi se izbjegla eksplozija kada je nitroglicerin izložen visokom pritisku.
Tablete za trituraciju dobijaju se od fino mlevenih lekovitih i pomoćnih supstanci. Smjesa se navlaži i utrlja u matričnu ploču s velikim brojem rupa. Zatim se tablete, koristeći udarce, istiskuju iz kalupa i suše. Druga metoda je sušenje tableta direktno u matricama.
Tablete za trituraciju se brzo i lako otapaju u vodi, jer imaju poroznu strukturu i ne sadrže netopive pomoćne tvari. Stoga su ove tablete obećavajuće za pripremu kapi za oči i rastvori za injekcije.
9. Procjena kvaliteta tableta
Široka distribucija tableta, zbog niza prednosti u odnosu na druge oblike doziranja, zahtijeva standardizaciju u mnogim aspektima. Svi pokazatelji kvaliteta tableta konvencionalno se dijele na fizičke, kemijske i bakteriološke. Na pokazatelje fizičkog kvaliteta tablete uključuju:
geometrijski (oblik, vrsta površine, prisustvo ivice, odnos debljine i prečnika, itd.);
stvarno fizički (masa, tačnost doziranja mase, pokazatelji čvrstoće, poroznost, nasipna gustina);
izgled (boja, mrlja, očuvanost oblika i površine, prisustvo znakova i natpisa, vrsta i struktura preloma po prečniku);
odsustvo mehaničkih inkluzija.
postojanost hemijskog sastava (usklađenost s kvantitativnim sadržajem recepture, ujednačenost doziranja, stabilnost skladištenja, rok trajanja);
rastvorljivost i dezintegracija;
farmakološki pokazatelji aktivnosti lekovitih supstanci (poluživot, konstanta eliminacije, stepen bioraspoloživosti itd.)
sterilitet (implantacija i injekcija);
nedostatak crijevne mikroflore;
maksimalna kontaminacija saprofitima i gljivama.
Većina svjetske farmakopeje usvojila je sljedeće osnovne zahtjeve za kvalitet tableta:
izgled;
dovoljna snaga;
dezintegracija i rastvorljivost;
Mikrobiološka čistoća.
Opšti članak Globalnog fonda XI standardizira:
oblik tablete (okrugla ili druga):
priroda površine (ravna ili bikonveksna, glatka i ujednačena, sa natpisima, simbolima, oznakama);
maksimalne količine aditiva za klizanje i podmazivanje;
Najčešći su tri tehnološke sheme za proizvodnju tableta: korištenjem mokre ili suhe granulacije i direktne kompresije.
Glavne faze procesa proizvodnje tableta su sljedeće:
- - vaganje, nakon čega se sirovine šalju na prosijavanje pomoću sita na vibracionom principu rada;
- - granulacija;
- - kalibracija;
- - presovanje za proizvodnju tableta;
- - pakovanje u blistere.
- - paket.
Priprema polaznih materijala za tabletiranje svodi se na njihovo otapanje i vješanje.
Vaganje sirovina se vrši u dimovodnim komorama sa aspiracijom. Nakon vaganja, sirovine se šalju na prosijavanje pomoću vibracionih sita.
Miješanje. Lekovi i ekscipijenti koji čine mešavinu tableta moraju se dobro izmešati ujednačena distribucija njih u opštoj masi. Dobivanje smjese za tablete koja je homogena po sastavu vrlo je važna i prilično složena tehnološka operacija. Zbog činjenice da prašci imaju različita fizičko-hemijska svojstva: disperziju, nasipnu gustinu, vlažnost, tečnost itd. U ovoj fazi se koriste šaržni mikseri lopatičnog tipa, oblik lopatica može biti različit, ali najčešće crv. ili u obliku slova Z. Miješanje se često vrši i u granulatoru.
Granulacija. Ovo je proces pretvaranja praškastog materijala u zrna određene veličine, što je neophodno da bi se poboljšala tečnost smjese tableta i spriječilo njeno raslojavanje. Granulacija može biti “mokra” ili “suha”. Prva vrsta granulacije povezana je s upotrebom tekućina - otopina pomoćnih tvari; kod suhog granuliranja ili se ne koriste tečnosti za vlaženje, ili se koriste samo u jednoj specifičnoj fazi pripreme materijala za tabletiranje.
Vlažna granulacija se sastoji od sljedećih operacija:
- - tvari za mljevenje u fini prah;
- - vlaženje praha rastvorom vezivnih supstanci;
- - trljanje nastale mase kroz sito;
- - sušenje i prerada granulata.
Brušenje. Obično se operacije miješanja i ravnomjernog vlaženja praškaste smjese različitim otopinama za granulaciju kombinuju i izvode u jednom mikseru. Ponekad se operacije miješanja i granuliranja kombiniraju u jednom aparatu (brzi miješalice - granulatori). Miješanje se postiže snažnim, prisilnim kružnim miješanjem čestica i njihovim guranjem jedne protiv druge. Proces miješanja do homogene smjese traje 3 - 5 minuta. Zatim se tečnost za granulaciju dodaje prethodno izmješanom prahu u mikser i miješa se još 3 - 10 minuta. Nakon što je proces granulacije završen, otvara se ventil za istovar, a strugačem koji se polako okreće, gotov proizvod se izlijeva. Drugi dizajn aparata koristi se za kombiniranje operacija miješanja i granuliranja - centrifugalna mješalica smreke - granulator.
Hidratacija. Preporučljivo je koristiti vodu, alkohol, šećerni sirup, rastvor želatine i 5% škrobnu pastu kao vezivo. Potrebna količina veziva određuje se eksperimentalno za svaku masu tablete. Da bi prašak uopšte bio granuliran, mora se do određene mere navlažiti. Dovoljnost vlage ocjenjuje se na sljedeći način: mala količina mase (0,5 - 1 g) se sabija između velike i kažiprst: dobijeni "kolač" ne bi trebalo da se lepi za prste (prekomerna vlaga) i da se mrvi kada padne sa visine od 15 - 20 cm (nedovoljna vlaga). Vlaženje se vrši u mikseru sa lopaticama u obliku slova S (sigma) koje se rotiraju sa različitim brzinama: sprijeda - pri brzini od 17 - 24 o / min, i pozadi - 8 - 11 o / min, oštrice se mogu rotirati u suprotnom smjeru. Za pražnjenje miksera, telo se naginje i masa se gura van pomoću lopatica.
Trljanje (zapravo granuliranje). Granulacija se vrši trljanjem dobijene mase kroz sito od 3-5 mm (br. 20, 40 i 50). Upotreba pletenih žičanih sita nije dozvoljena kako bi se izbjeglo prodiranje ostataka žice u masu tableta. Brisanje se vrši pomoću posebnih mašina za trljanje - granulatora. Granulirana masa se sipa u vertikalni perforirani cilindar i trlja kroz rupe pomoću opružnih noževa.
Sušenje i prerada granula. Dobijene ranule se u tankom sloju razbacuju po paletama i ponekad suše na zraku na sobnoj temperaturi, ali češće na temperaturi od 30 - 40? C u sušionicama ili sušionicama. Preostala vlaga u granulama ne smije prelaziti 2%.
U poređenju sa sušenjem u sušarama, koje su niske produktivnosti i u kojima trajanje sušenja dostiže 20 - 24 sata, sušenje granula u fluidiziranom (fluidiziranom) sloju se smatra perspektivnijim. Njegove glavne prednosti su: visok intenzitet procesa; smanjenje specifičnih troškova energije; mogućnost potpune automatizacije procesa.
Ali vrhunac tehničkog savršenstva i najperspektivniji je aparat, koji kombinuje operacije mešanja, granulacije, sušenja i zaprašivanja. To su dobro poznati uređaji SG-30 i SG-60, koje je razvio Lenjingradski NPO Progres.
Ako se operacije mokre granulacije izvode u posebnim aparatima, onda nakon suve granulacije slijedi suva granulacija. Nakon sušenja, granulat nije jednolična masa i često sadrži grudvice ljepljivih granula. Zbog toga se granulat ponovo unosi u mašinu za čišćenje. Nakon toga, nastala prašina se prosijava iz granulata.
Budući da granule dobijene nakon suve granulacije imaju hrapavu površinu, što otežava njihovo ispadanje iz lijevka za punjenje tokom procesa tabletiranja, a osim toga, granule se mogu zalijepiti za matricu i udarce tablet prese, što uzrokuje , pored gubitka težine, nedostataka na tabletama, pribjegavaju operaciji „zaprašivanja“ granulata. Ova operacija se izvodi slobodnim nanošenjem fino mljevenih tvari na površinu granula. Zaprašivanjem se u masu tableta unose klizne i rahljajuće tvari
Suva granulacija. U nekim slučajevima, ako se ljekovita tvar raspadne u prisustvu vode, pribjegava se suhoj granulaciji. Da bi se to postiglo, briketi se presuju iz praha, koji se zatim melju da bi se dobio griz. Nakon prosijavanja prašine, zrna se tabletiraju. Trenutno, suha granulacija se odnosi na metodu u kojoj se praškasti materijal podvrgava početnom sabijanju (prešanju) kako bi se dobio granulat, koji se potom tabletira - sekundarno sabijanje. Prilikom početnog zbijanja u masu se ubacuju suhi ljepkovi (MC, CMC, PEO) koji osiguravaju prianjanje čestica hidrofilnih i hidrofobnih tvari pod pritiskom. PEO u kombinaciji sa škrobom i talkom dokazano je pogodan za suhu granulaciju. Kada se koristi samo PEO, masa se lijepi za udarce.
Prešanje (zapravo tabletiranje). To je proces formiranja tableta od zrnastog ili praškastog materijala pod pritiskom. U savremenoj farmaceutskoj proizvodnji tabletiranje se vrši na specijalnim presama - rotacionim mašinama za tabletiranje (RTM). Kompresija na mašinama za tabletiranje vrši se pomoću alata za presovanje koji se sastoji od matrice i dva probijača.
Tehnološki ciklus tabletiranja u RTM-u sastoji se od niza uzastopnih operacija: doziranje materijala, presovanje (formiranje tablete), istiskivanje i ispuštanje. Sve gore navedene operacije se izvode automatski jedna za drugom pomoću odgovarajućih aktuatora.
Direktno pritiskanje. Ovo je proces presovanja nezrnatih prahova. Direktno presovanje eliminiše 3-4 tehnološke operacije i time ima prednost u odnosu na tabletiranje sa preliminarnom granulacijom praha. Međutim, uprkos očiglednim prednostima, direktno prešanje se polako uvodi u proizvodnju.
To se objašnjava činjenicom da za produktivan rad mašina za tabletiranje, komprimovani materijal mora imati optimalne tehnološke karakteristike (protočnost, stišljivost, vlažnost itd.) Samo mali broj negranuliranih prahova ima takve karakteristike - natrijum hlorid, kalijum jodid, natrijum i amonijum bromid, heksometilentetramin, bromokamfor i druge supstance koje imaju izometrijski oblik čestica približno istog granulometrijskog sastava i ne sadrže veliki broj malih frakcija. Dobro pritiskaju.
Jedna od metoda za pripremu ljekovitih supstanci za direktnu kompresiju je usmjerena kristalizacija - postiže se dobivanje tabletirane tvari u kristalima zadate tečljivosti, stišljivosti i vlažnosti. posebnim uslovima kristalizacija. Ovom metodom se dobija acetilsalicilna kiselina i askorbinska kiselina.
Široka primjena direktnog prešanja može se osigurati povećanjem protočnosti negranuliranih prahova, kvalitetnim miješanjem suhih ljekovitih i pomoćnih tvari, te smanjenjem sklonosti tvari odvajanju.
Uklanjanje prašine. Sredstva za uklanjanje prašine se koriste za uklanjanje frakcija prašine sa površine tableta koje izlaze iz prese. Tablete prolaze kroz rotirajući perforirani bubanj i čiste se od prašine koja se usisava usisivačem.
Nakon proizvodnje tableta, slijedi faza njihovog pakovanja u blistere na blister mašinama i pakovanja. U velikim proizvodnjama, mašine za blister i kartone (potonje takođe uključuju mašinu za štancanje i mašinu za obeležavanje) se kombinuju u jedan tehnološki ciklus. Proizvođači blister mašina opremaju svoje mašine dodatnom opremom i isporučuju gotovu liniju kupcu. U niskoproduktivnim i pilot-proizvodnjama moguće je izvršiti niz operacija ručno u tom smislu, ovaj rad daje primjere mogućnosti kupovine pojedinih elemenata opreme.
Tri najčešće tehnologije su šeme za dobijanje tableta: pomoću mokre ili suve granulacije i direktnog presovanja.
Priprema polaznih materijala za tabletiranje svodi se na njihovo rastvaranje i vješanje. Vaganje sirovina se vrši u dimovodnim komorama sa aspiracijom. Nakon vaganja, sirovine se šalju na prosijavanje pomoću vibracionih sita.
Miješanje
Komponente smjese za tablete Lekovi i ekscipijenti moraju se dobro izmešati kako bi se ravnomerno rasporedili u ukupnoj masi. Dobivanje smjese za tablete koja je homogena po sastavu vrlo je važna i prilično složena tehnološka operacija. Zbog činjenice da prašci imaju različita fizičko-hemijska svojstva: disperziju, nasipnu gustinu, vlažnost, tečnost itd. U ovoj fazi se koriste šaržni mikseri lopatičnog tipa, oblik lopatica može biti različit, ali najčešće crv. ili u obliku slova Z.
Granulacija
Ovo je proces pretvaranja praškastog materijala u zrna određene veličine, što je neophodno da bi se poboljšala tečnost smjese tableta i spriječilo njeno raslojavanje. Granulacija može biti “mokra” ili “suha”.
Vlažna granulacija povezane s upotrebom tekućina - otopina pomoćnih supstanci;
At suva granulacija ili ne pribjegavaju pomoći tekućinama za vlaženje, ili se koriste samo u jednoj specifičnoj fazi pripreme materijala za tabletiranje.
Vlažna granulacija se sastoji od sljedećih operacija:
- Brušenje. Ova operacija se obično izvodi u kugličnim mlinovima. Prašak se prosijava kroz sito.
- Hidratacija. Preporučljivo je koristiti vodu, alkohol, šećerni sirup, rastvor želatine i 5% škrobnu pastu kao vezivo. Potrebna količina veziva određuje se eksperimentalno za svaku masu tablete. Da bi prašak uopšte bio granuliran, mora se do određene mere navlažiti. Dovoljnost hidratacije ocjenjuje se na sljedeći način: mala količina mase (0,5 - 1 g) stisne se između palca i kažiprsta; dobijeni „kolač“ ne bi trebalo da se lepi za prste (prekomerna vlaga) i da se mrvi kada padne sa visine od 15–20 cm (nedovoljna vlaga). Vlaženje se vrši u mikseru sa lopaticama u obliku slova S (sigma), koje se rotiraju različitim brzinama: prednji - brzinom od 17 - 24 o/min, a zadnji - 8 - 11 o/min, lopatice se mogu rotirati u suprotnom smeru smjer. Za pražnjenje miksera, telo se naginje i masa se gura van pomoću lopatica.
- Trljanje (zapravo granuliranje). Granulacija se vrši trljanjem dobijene mase kroz sito od 3-5 mm (br. 20, 40 i 50). Upotreba pletenih žičanih sita nije dozvoljena kako bi se izbjeglo prodiranje ostataka žice u masu tableta. Brisanje se vrši pomoću posebnih mašina za brisanje - granulatora. Granulirana masa se sipa u vertikalni perforirani cilindar i trlja kroz rupe pomoću opružnih noževa.
- Sušenje i prerada granula. Dobijene ranule se razbacuju u tankom sloju po paletama i ponekad se suše na zraku na sobnoj temperaturi, ali češće na temperaturi od 30 - 40 C u sušionicama ili sušionicama. Preostala vlaga u granulama ne smije prelaziti 2%.
Ispitivali smo rad metode mokre granulacije trljanjem ili presovanjem. Obično se operacije miješanja i ravnomjernog vlaženja praškaste smjese različitim otopinama za granulaciju kombinuju i izvode u jednom mikseru. Ponekad se operacije miješanja i granuliranja kombiniraju u jednom aparatu (brzi miješalice - granulatori). Miješanje se postiže snažnim, prisilnim kružnim miješanjem čestica i njihovim guranjem jedne protiv druge. Proces miješanja da se dobije homogena smjesa traje 3-5". Zatim se granulirajuća tekućina dodaje prethodno izmiješanom prahu u mikser i miješa se još 3-10". Nakon što je proces granulacije završen, otvara se ventil za istovar, a strugačem koji se polako okreće, gotov proizvod se izlijeva. Drugi dizajn aparata za kombinovanje operacija mešanja i granulacije je centrifugalni mikser - granulator.
U poređenju sa sušenjem u sušarama, koje su niskoproduktivne i u kojima trajanje sušenja doseže 20-24 sata, sušenje granula u fluidiziranom (fluidiziranom) sloju se smatra perspektivnijim. Njegove glavne prednosti su: visok intenzitet procesa; smanjenje specifičnih troškova energije; mogućnost potpune automatizacije procesa.
Ako se operacije mokre granulacije izvode u posebnim aparatima, onda nakon suve granulacije slijedi suva granulacija. Nakon sušenja, granulat nije jednolična masa i često sadrži grudvice ljepljivih granula. Zbog toga se granulat ponovo unosi u mašinu za čišćenje. Nakon toga, nastala prašina se prosijava iz granulata.
Budući da granule dobijene nakon suve granulacije imaju hrapavu površinu, što otežava njihovo ispadanje iz lijevka za punjenje tokom procesa tabletiranja, a osim toga, granule se mogu zalijepiti za matricu i udarce tablet prese, što uzrokuje , pored gubitka težine, nedostataka na tabletama, pribjegavaju operaciji „zaprašivanja“ granulata. Ova operacija se izvodi slobodnim nanošenjem fino mljevenih tvari na površinu granula. Zaprašivanjem se u masu tableta unose klizne i rastresljive tvari.
Suva granulacija
U nekim slučajevima, ako se ljekovita tvar raspadne u prisustvu vode, pribjegava se suhoj granulaciji. Da bi se to postiglo, briketi se presuju iz praha, koji se zatim melju da bi se dobio griz. Nakon prosijavanja prašine, zrna se tabletiraju. Trenutno se pod suvom granulacijom podrazumijeva metoda u kojoj se praškasti materijal podvrgava početnom sabijanju (prešanju) kako bi se dobio granulat, koji se potom tabletira - sekundarno sabijanje. Prilikom početnog zbijanja u masu se ubacuju suhi ljepkovi (MC, CMC, PEO) koji osiguravaju prianjanje čestica hidrofilnih i hidrofobnih tvari pod pritiskom. PEO u kombinaciji sa škrobom i talkom dokazano je pogodan za suhu granulaciju. Kada se koristi samo PEO, masa se lijepi za udarce.
Pritiskom
Ovo proces formiranja tableta od zrnastog ili praškastog materijala pod pritiskom. U savremenoj farmaceutskoj proizvodnji tabletiranje se vrši na specijalnim presama - rotacionim mašinama za tabletiranje (RTM). Kompresija na mašinama za tabletiranje vrši se pomoću alata za presovanje koji se sastoji od matrice i dva probijača.
Tehnološki ciklus tabletiranja u RTM-u sastoji se od niza uzastopnih operacija: doziranje materijala, presovanje (formiranje tablete), istiskivanje i ispuštanje. Sve gore navedene operacije se izvode automatski jedna za drugom pomoću odgovarajućih aktuatora.
Direktno pritiskanje
Ovo je proces presovanja nezrnastih prahova. Direktno presovanje eliminiše 3-4 tehnološke operacije i time ima prednost u odnosu na tabletiranje sa preliminarnom granulacijom praha. Međutim, uprkos očiglednim prednostima, direktno prešanje se polako uvodi u proizvodnju. To se objašnjava činjenicom da za produktivan rad mašina za tabletiranje presovani materijal mora imati optimalne tehnološke karakteristike (protočnost, prešanja, vlažnost itd.) Samo mali broj nezrnatih prahova ima takve karakteristike - natrijum hlorid, kalijum jodid, natrijum i amonijum bromid, heksometilentetramin, bromokamfor i druge supstance koje imaju izometrijski oblik čestica približno istog granulometrijskog sastava i ne sadrže veliki broj malih frakcija. Dobro pritiskaju.
Jedna od metoda za pripremu ljekovitih supstanci za direktnu kompresiju je usmjerena kristalizacija - postiže se proizvodnja tabletirane supstance u kristalima zadate tečljivosti, stišljivosti i vlažnosti kroz posebne uslove kristalizacije. Ovom metodom nastaju acetilsalicilna kiselina i askorbinska kiselina.
Široka primjena direktnog prešanja može se osigurati povećanjem protočnosti negranuliranih prahova, kvalitetnim miješanjem suhih ljekovitih i pomoćnih tvari, te smanjenjem sklonosti tvari odvajanju.
Uklanjanje prašine
Sredstva za uklanjanje prašine se koriste za uklanjanje frakcija prašine sa površine tableta koje izlaze iz prese. Tablete prolaze kroz rotirajući perforirani bubanj i čiste se od prašine koja se usisava usisivačem.
Tablete za trituraciju
Tablete za trituraciju nazivaju se tablete koje se formiraju od navlažene mase trljanjem u poseban oblik, nakon čega slijedi sušenje. Za razliku od presovanih tableta, tablete za trituraciju nisu podložne pritisku: adhezija čestica ovih tableta nastaje samo kao rezultat autohezije tokom sušenja, stoga tablete za trituraciju imaju manju čvrstoću od presovanih. Tablete za trituraciju pripremaju se u slučajevima kada je upotreba pritiska nepoželjna ili nemoguća. Ovo se može dogoditi kada je doza lijeka mala i dodavanje velikih količina velikih količina pomoćnih tvari je nepraktično. Zbog njihove male veličine (d = 1-2 mm) tehnički je teško proizvesti takve tablete na mašini za tabletiranje. Tablete za trituraciju se također pripremaju kada djelovanje dodavanja može uzrokovati promjenu ljekovite supstance. Na primjer, kada se pripremaju tablete nitroglicerina, može doći do eksplozije kada se koristi dodatak. Takođe je preporučljivo pripremiti tablete za trituraciju u slučajevima kada su potrebne tablete koje se brzo i lako otapaju u vodi. Za njihovu proizvodnju nisu potrebne klizne tvari, koje su netopiva jedinjenja. Tablete za trituraciju su porozne i krhke i stoga se brzo otapaju u dodiru s tekućinom, što je pogodno za proizvodnju tableta za injekcije i kapi za oči.
Laktoza, saharoza, glukoza, kaolin, CaCO3 se koriste kao ekscipijenti za tablete za trituraciju. Prilikom njihovog prijema, praškasta smjesa se navlaži 50-70% alkohola dok se ne dobije plastična masa, koja se zatim lopaticom utrlja u ploču - matricu, postavljenu na staklo. Zatim se pomoću klipova mokre tablete izvlače iz kalupa i suše na zraku ili u pećnici na temperaturi od 30-40°C. Prema drugoj metodi, tablete se suše, već osušene tablete se istiskuju direktno u ploče i pomoću bušilica.
Izgledi za razvoj tablet tehnologije
- Višeslojne tablete omogućavaju kombinovanje lekovitih supstanci sa nekompatibilnim fizičkim i hemijskim svojstvima, produžavaju dejstvo lekovitih supstanci i regulišu redosled njihove apsorpcije u određenim vremenskim periodima. Za njihovu proizvodnju koriste se ciklične mašine za tabletiranje. Ljekovite tvari namijenjene različitim slojevima dovode se u mašinski ulagač iz posebnog spremnika. Nova ljekovita supstanca se ulijeva u matriks jedan po jedan, a donji udar se spušta sve niže i niže. Svaka ljekovita supstanca ima svoju boju, a njihovo djelovanje se manifestuje uzastopno, redom rastvaranja slojeva. Za proizvodnju slojevitih tableta razne strane kompanije proizvode posebne RTM modele, a posebno kompanija "W. Fette" (Nemačka).
- Tablete sa okvirom(ili tablete s nerastvorljivim kosturom) - za njihovo dobivanje koriste se pomoćne tvari koje čine mrežnu strukturu (matriks) u koju je uključena ljekovita tvar. Takva tableta podsjeća na spužvu, čije su pore ispunjene rastvorljivom ljekovitom tvari. Ova tableta se ne raspada u gastrointestinalnom traktu. Ovisno o prirodi matrice, može nabubriti i polako se otopiti ili zadržati geometrijski oblik tokom cijelog boravka u tijelu i izlučuje se nepromijenjen u obliku porozne mase u kojoj su pore ispunjene tekućinom. Frame tablete su lijekovi dugog djelovanja. Ljekovita supstanca se oslobađa iz njih ispiranjem. Štoviše, brzina njegovog oslobađanja ne ovisi o sadržaju enzima u okruženje, niti na njegovu pH vrijednost i ostaje prilično konstantan dok tableta prolazi kroz gastrointestinalni trakt. Brzina oslobađanja lijeka određena je faktorima kao što su priroda pomoćnih tvari i rastvorljivost lijekova, omjer lijekova i tvari koje formiraju matriks, poroznost tablete i način njene pripreme. Pomoćne tvari za formiranje matrica dijele se na hidrofilne, hidrofobne, inertne i neorganske. Hidrofilne matrice - od polimera koji bubre (hidrokoloida): hidroksipropilC, hidroksipropilmetilC, hidroksietilmetilC, metil metakrilata, itd. Hidrofobne matrice - (lipid) - od prirodnih voskova ili od sintetičkih mono-, di- i triglicerida, biljna ulja, masni viši alkoholi itd. Inertne matrice se prave od nerastvorljivih polimera: etilC, polietilen, polimetil metakrilat itd. Za stvaranje kanala u sloju polimera nerastvorljivog u vodi koriste se supstance rastvorljive u vodi (PEG, PVP, laktoza, pektin itd.). ) dodaju se. Ispirući se iz okvira tablete stvaraju uslove za postepeno oslobađanje molekula lijeka. Za dobijanje neorganskih matrica koriste se netoksične nerastvorljive supstance: Ca2HPO4, CaSO4, BaSO4, aerosil itd. Okvirne tablete se dobijaju direktnim presovanjem mešavine lekovitih i pomoćnih supstanci, presovanjem mikrogranula ili mikrokapsula lekovitih supstanci.
- Tablete sa jonskim izmenjivačem– produženje delovanja lekovite supstance moguće je povećanjem njene molekule usled taloženja na i oko smole. Supstance vezane za smolu postaju netopive, a oslobađanje lijeka u digestivnom traktu zasniva se samo na ionskoj izmjeni. Tablete sa ionskim izmjenjivačem održavaju nivo djelovanja ljekovite tvari 12 sati.
Materijal za proizvodnju tableta direktnom kompresijom mora imati dobru stišljivost, tečnost, optimalnu vlažnost, imati približno isti granulometrijski sastav i izometrijski oblik čestica.
Tehnološki sistem:
1) Vaganje – merenje polaznog materijala.
2) Brušenje.
Suštinski zahtjev za metodu direktne kompresije je potreba da se osigura ujednačenost sadržaja aktivne komponente. Da bi se postigla visoka homogenost smjese, teže najfinijem mljevenju lijeka. U tu svrhu koriste se mlinovi za ultrafino mljevenje, na primjer, mlazni mlinovi - materijal se drobi u struji energetskog nosača (vazduh, inertni plin) koji se dovodi u mlin brzinom koja doseže nekoliko stotina m/s.
3) Mešanje. Direktno pritiskanje u savremenim uslovima– ovo je presovanje mješavine koja se sastoji od lijekova, punila i ekscipijenata => miješanje je neophodno za postizanje homogenosti. Visoka homogenost smjese postiže se u centrifugalnim miješalicama.
4) Pritiskom.
Na rotacionoj mašini za tablete (RTM). Da bi se izbjeglo raslojavanje i pukotine tableta, potrebno je odabrati optimalni pritisak presovanja. Utvrđeno je da oblik proboja utiče na ujednačenost distribucije sila pritiska po prečniku tablete: plosnati udarci bez ivica doprinose dobijanju najjačih tableta.
Za direktno presovanje preporučuje se RTM-3028, koji ima uređaj za vakuum dovod praha u matricu. U trenutku utovara materijala kroz rupu povezanu sa vakuumskom linijom, iz šupljine matrice se isisava vazduh. U tom slučaju prah ulazi u matricu pod vakuumom, što osigurava velika brzina i poboljšava tačnost doziranja. Međutim, postoje nedostaci - vakuumski dizajn se brzo začepljuje prahom.
Dijagram hardvera za proizvodnju tableta
TS-1 Pripremni
Sita sa otvorom veličine 0,2-0,5 mm
TS-2 Miješanje
Pužni mikser
TS-3 tabletiranje
TS-4 Kontrola kvaliteta tableta
Mikrometar
Analitičke bilance
Uređaj "Erveka", za def. kompresivna snaga
Friabilator za definisanu otpornost na habanje
Uređaj "Ljuljajuća korpa".
Uređaj za rotiranje korpe
Spektrofotometar
TS-5 Pakovanje i etiketiranje
Automatska mašina za pakovanje tableta u bezćelijsku ambalažu
A) Škrob– punilo (potrebno jer ima malo lijeka – manje od 0,05 g); dezintegrant koji poboljšava kvašenje tablete i potiče stvaranje hidrofilnih pora u njoj, tj. smanjuje vrijeme raspadanja; škrobna pasta je vezivno sredstvo.
ovlaživanje: ako je potrebno dodati malu količinu ovlaživača, onda se vezivo unosi u smjesu u suhom obliku, ako je količina humektanta velika, onda se vezivo unosi u obliku otopine.
Želatin– vezivo, za jačinu granula i tableta
Stearinska kiselina– klizna supstanca (podmazivanje i sprečavanje lepljenja) – olakšava lakše izbacivanje tableta iz matrice, sprečavajući stvaranje ogrebotina na njihovim ivicama; sredstva protiv prianjanja sprečavaju da se masa zalijepi za zidove pečata i kalupa, kao i da se čestice zalijepe.
Talk- klizna supstanca (baš kao stearinska kiselina + osigurava klizanje - to je njen glavni učinak) - ravnomjeran protok tabletne mase iz spremnika u matricu, što jamči tačnost i konzistentnost doziranja lijeka. Rezultat je neprekidan rad tablet mašine i visokokvalitetni tableti.
Aerosil, talk i stearinska kiselina– uklanjaju elektrostatički naboj sa čestica granulata, čime se poboljšava njihova tečnost.
Da bi se povećala kompresibilnost lekovitih supstanci tokom direktnog kompresije, dodajte suha ljepila - najčešće mikrokristalna celuloza (MCC) ili polietilen oksid (PEO). Zbog svoje sposobnosti da apsorbuje vodu i hidrira pojedine slojeve tableta, MCC blagotvorno deluje na oslobađanje lekova. Sa MCC-om je moguće proizvesti izdržljive, ali ne uvijek lako raspadljive tablete. Da bi se poboljšala dezintegracija tableta sa MCC, preporučuje se dodavanje ultraamilopektina.
Direktno pritiskanje pokazuje upotrebu modifikovani skrobovi. Potonji ulaze u kemijsku interakciju s lijekovima, značajno utječući na njihovo oslobađanje i biološku aktivnost.
Često se koristi mlečni šećer kao sredstvo za poboljšanje tečljivosti prahova, kao i granulirani kalcijum sulfat, koji ima dobru fluidnost i osigurava proizvodnju tableta dovoljne mehaničke čvrstoće. Koristi se i ciklodekstrin koji povećava mehaničku čvrstoću tableta i njihovu dezintegraciju.
Direktno pritiskanje u savremenim uslovima, ovo je presovanje mešavine koja se sastoji od lekovitih supstanci, punila i ekscipijenata. Suštinski zahtjev za metodu direktne kompresije je potreba da se osigura ujednačenost sadržaja aktivne komponente. Da bi se postigla visoka homogenost mješavine koja je neophodna da bi se osigurao terapeutski učinak svake tablete, teže najfinijem mljevenju ljekovite tvari.
Poteškoće u direktnoj kompresiji su također povezane s defektima tableta, kao što su raslojavanje i pukotine. Direktnim prešanjem gornji i donji dio tablete najčešće se odvajaju u obliku čunjeva. Jedan od glavnih razloga za stvaranje pukotina i delaminacija u tabletama je heterogenost njihovih fizičkih, mehaničkih i reoloških svojstava zbog utjecaja vanjskog i unutrašnjeg trenja i elastične deformacije zidova matrice. Eksterno trenje je odgovorno za prijenos praškaste mase u radijalnom smjeru, što dovodi do neujednačene gustine tableta. Kada se pritisak pritiska ukloni zbog elastične deformacije zidova matrice, tableta doživljava značajna tlačna naprezanja, koja dovode do pukotina u njenim oslabljenim dijelovima zbog neujednačene gustine tablete zbog vanjskog trenja odgovornog za prijenos praškaste mase u radijalnog smjera.
Trenje na bočnoj površini matrice takođe utiče na izbacivanje tablete. Štaviše, najčešće do delaminacije dolazi u trenutku kada dio tablete napusti matriks, jer se u tom trenutku pojavljuje elastični naknadni efekat dijela tablete kada se istisne iz matrice, dok dio tablete koji se nalazi u matriksu ne ispada. ipak imaju priliku da se slobodno deformišu. Utvrđeno je da na neravnomjernu raspodjelu sila pritiska po prečniku tablete utiče oblik probijača. Plosnati, ne zakošeni udarci proizvode najjače tablete. Najmanje izdržljive tablete sa čipovima i delaminacijama uočene su kada se pritiskaju dubokim udarcima. Plosnati udarci sa zakošenim i sferni udarci sa normalnom sferom zauzimaju srednji položaj. Također se primjećuje da što je veći pritisak pritiska, to su veći preduslovi za stvaranje pukotina i raslojavanja.
