Արագ անոթային աճի գործոն. Անոթային էնդոթելային աճի գործոններ

Բովանդակություն

1. Նեոանգիոգենեզի կարգավորում

2. Ուռուցքային անգիոգենեզ

Vasculoendothelial աճի գործոն

. Vasculoendothelial աճի գործոն C

. Անոթային էնդոթելային աճի գործոն D

. VEGF ընկալիչները

. Ֆիբրոբլաստների աճի գործոն

. Էպիդերմիսի աճի գործոն

. Փոխակերպող աճի գործոն α

. Փոխակերպող աճի գործոն β

. Թրոմբոցիտներից ստացված աճի գործոն

. Պլասենցայի աճի գործոն

. Հեպատոցիտների աճի գործոն

. Անգիոգենին

. Անգիոպոետիններ-1 և -2

. Էպիթելային ծագման պիգմենտային գործոն

. Ազոտի օքսիդ

. Մատրիցային մետալոպրոտեինազներ

. Էնդոստատին

. Ցողունային բջիջների գործոն

. Լեյկեմիայի բջիջների արգելակման գործոնը

. Ուղեղից ստացված նեյրոտրոֆիկ գործոն

Բաժնի հապավումներ

EGF - էպիդերմիսի աճի գործոն

FGF - ֆիբրոբլաստների աճի գործոն

HGF - հեպատոցիտների աճի գործոն

IGF - ինսուլինանման աճի գործոններ

MMPS - մատրիցային մետալոպրոտեինազներ

PDGF - թրոմբոցիտներից ստացված աճի գործոն

PLGF - պլասենցայի աճի գործոն

TGF - փոխակերպող աճի գործոններ

TIMP ինհիբիտորներ

MMP SCF - ցողունային բջիջների գործոն

VEGF - vasculoendothelial աճի գործոն

Աճի գործոնները 5-50 կԴա մոլեկուլային քաշ ունեցող պոլիպեպտիդներն են՝ միավորված տրոֆիկ կարգավորող նյութերի խմբի մեջ։ Հորմոնների նման, այս գործոններն ունեն կենսաբանական ազդեցությունների լայն շրջանակ բազմաթիվ բջիջների վրա՝ նրանք խթանում կամ արգելակում են միտոգենեզը, քիմոտաքսիսը և տարբերակումը: Ի տարբերություն հորմոնների, աճի գործոնները սովորաբար արտադրվում են բոլոր հյուսվածքներում հայտնաբերված ոչ մասնագիտացված բջիջներով և ունեն էնդոկրին, պարակրին և աուտոկրին ազդեցություն: Էնդոկրին գործոնները արտադրվում և տեղափոխվում են հեռավոր թիրախային բջիջներ արյան միջոցով: Հասնելով իրենց «նպատակին», նրանք փոխազդում են թիրախային բջիջների մասնագիտացված բարձր մերձեցման ընկալիչների հետ: Պարակրին գործոնները տարբերվում են նրանով, որ տարածվում են դիֆուզիայի միջոցով։ Թիրախային բջիջների ընկալիչները սովորաբար տեղակայված են արտադրող բջիջների մոտ: Ավտոկրին գործոնները ազդում են բջիջների վրա, որոնք այդ գործոնների անմիջական աղբյուրն են: Պոլիպեպտիդների աճի գործոնների մեծ մասը գործում է պարակրին կամ ավտոկրին եղանակով: Այնուամենայնիվ, որոշ գործոններ, ինչպիսիք են ինսուլինանման աճի գործոնը (IGF), կարող են ունենալ էնդոկրին ազդեցություն:

Նեոանգիոգենեզի կարգավորում

Հյուսվածքների բնականոն գործունեությունը կախված է արյան անոթների կողմից թթվածնի կանոնավոր մատակարարումից: Իմանալով, թե ինչպես են ձևավորվում արյան անոթները, վերջին տասնամյակում կենտրոնացած է հետազոտական ​​ջանքերի մեծ մասը: Սաղմերի մեջ անոթների ձևավորումն այն գործընթացն է, որով արյան անոթները դե նոր ձևավորվում են էնդոթելային բջիջների պրեկուրսորներից: Անգիոգենեզը նախկինում գոյություն ունեցող անոթային համակարգից նոր արյունատար անոթների ձևավորման գործընթաց է: Նա խաղում է կարևոր դերզարգացման մեջ, հյուսվածքների նորմալ աճ, վերքերի ապաքինում, վերարտադրողական ցիկլ կանանց մոտ (պլասենցայի զարգացում և դեղին մարմին, օվուլյացիա) և նաև մեծ դեր է խաղում տարբեր հիվանդություններ. Առանձնահատուկ հետաքրքրությունը կենտրոնացած է ուռուցքի աճի վրա: Դա նոր արյան մատակարարման ձևավորումն է, որը թույլ է տալիս ուռուցքին աճել: Այս գործընթացը, որը նկարագրվում է որպես ուռուցքային անգիոգենեզ, նույնպես անբաժանելի է ուռուցքային բջիջների տարածման և մետաստազների աճի մեջ: Նեոանգիոգենեզի պրոցեսն անհրաժեշտ է վնասվածության պայմաններում հյուսվածքների երկարատև ադապտացիայի համար։ Այս դեպքում տեղի է ունենում աճի գործոնների մասնակի արտազատում արյան մեջ, որն ունի ախտորոշիչ նշանակություն։

Առանձնացվում են նեոանգիոգենեզի հետևյալ փուլերը.

1. էնդոթելային թափանցելիության բարձրացում և նկուղային թաղանթի ոչնչացում;

2. էնդոթելային բջիջների միգրացիա;

3. էնդոթելային բջիջների բազմացում;

4. Էնդոթելիային բջիջների «հասունացում» և անոթների վերափոխում.

Նեոանգիոգենեզի պրոցեսների կարգավորման հիմնական մեխանիզմը անգիոգեն գործոնների արտազատումն է, որոնց աղբյուրները կարող են լինել էնդոթելային և մաստ բջիջները, մակրոֆագները և այլն: Անգիոգեն գործոնների ազդեցության տակ էնդոթելիային բջիջները ակտիվանում են (հիմնականում հետմազանոթ վենուլներում) և գաղթում նկուղային թաղանթ՝ հիմնական անոթների ճյուղերի ձևավորմամբ։ Ենթադրվում է, որ էնդոթելային բջիջների միգրացիայի մեխանիզմում մեծ նշանակությունխաղում է էնդոթելիային սոսնձման մոլեկուլների արտահայտման ակտիվացում, օրինակ՝ E-selectin: Կայուն վիճակում էնդոթելիային բջիջները չեն բազմանում և միայն երբեմն (7-10 տարին մեկ) բաժանվում են։ Անգիոգեն աճի գործոնների և ցիտոկինների ազդեցությամբ ակտիվանում է էնդոթելային բջիջների բազմացումը, որն ավարտվում է անոթների վերափոխմամբ, որից հետո նոր ձևավորված անոթը ձեռք է բերում կայուն վիճակ։

Նոր անոթների աճը որոշվում է դրա խթանիչների և արգելակիչների միջև հավասարակշռությամբ: Խթանիչների և անոթային ձևավորման արգելակիչների ցածր հարաբերակցությամբ նեոանգիոգենեզը արգելափակված է կամ ցածր ինտենսիվությամբ, ընդհակառակը, բարձր հարաբերակցությամբ ակտիվորեն հրահրվում է նեոանգիոգենեզը:

Նեոանգիոգենեզի խթանիչներ՝ անոթային էնդոթելիային աճի գործոն (VEGF), ֆիբրոբլաստների աճի գործոն (FGF), անգիոգենին, էպիդերմիսի աճի գործոն (EGF), թրոմբոցիտներից ստացված աճի գործոն (PDGF), փոխակերպող աճի գործոն α (TGF-α) և β (TGF-): β), ինսուլինանման աճի գործոն 1 (IGF-1), NO, ինտերլեյկին-8 և ոչ սպեցիֆիկ գործոններ, ինչպիսիք են մատրիցային մետալոպրոտեինազները (MMPs):

Նեոանգիոգենեզի ինհիբիտորներ՝ էնդոստատին, լուծվող VEGF ընկալիչներ (sVEGFR), թրոմբոսպոնդին, անգիոստատին (պլազմինոգենի հատված), վազոստատին, ռեստին, MMP ինհիբիտորներ (TIMP-1, TIMP-2):

Ուռուցքային անգիոգենեզ

Ի տարբերություն նորմալ, նորմալ անոթների, որոնք արագ հասունանում և կայունանում են, ուռուցքային արյունատար անոթներն ունեն կառուցվածքային և ֆունկցիոնալ աննորմալություններ: Նրանք չեն պարունակում պերիցիտներ՝ բջիջներ, որոնք ֆունկցիոնալորեն կապված են անոթային էնդոթելիումի հետ և չափազանց կարևոր են անոթային կառուցվածքների կայունացման և հասունացման համար: Բացի այդ, անոթային1. 2. 3. 4. Այս ուռուցքային ցանցն ունի քաոսային կազմակերպվածություն՝ պտտվող և անոթային թափանցելիության բարձրացումով, և դրա գոյատևումն ու տարածումը կախված են աճի գործոններից։ Այս անոթային անոմալիաները, որոնք մեծապես պայմանավորված են աճի գործոնների ավելցուկային արտադրությամբ, ստեղծում են բարենպաստ պայմաններ ուռուցքի աճի համար։

Քաղցկեղի բջիջները բնութագրվում են նեոանգիոգենեզի խթանիչների մակարդակի բարձրացմամբ: Արյան մատակարարման բացակայության դեպքում ուռուցքները դիֆուզիայի միջոցով ստանում են թթվածին և սննդանյութեր և սովորաբար չեն աճում 1-2 մմ տրամագծով: Անգիոգենեզի սկիզբը հանգեցնում է նոր արյան մատակարարման ձևավորմանը և հեշտացնում է ուռուցքի արագ աճը և մետաստազիզացումը, որն այդպիսով ակտիվացել է: Չնայած աճի բազմաթիվ գործոններ ներգրավված են ուռուցքային անգիոգենեզում, պարզվել է, որ VEGF-ը դրանցից ամենաուժեղն ու գերիշխողն է: Ուռուցքի արյան մատակարարման խախտումը կարող է ճնշել նրա հետագա աճը։ Ենթադրվում է, որ ուռուցքի աճի արգելափակումը հնարավոր է ճնշելով անգիոգենեզի աճի գործոնների ձևավորումն ու ակտիվությունը կամ ուղղակիորեն ազդելով նոր ձևավորված, անհաս արյունատար անոթների վրա: Ուռուցքի վրա ազդելու այս մեթոդը չի հանգեցնում վերացման, այլ միայն սահմանափակում է նրա աճը՝ հիվանդությունը վերածելով դանդաղ քրոնիկական պրոցեսի։ Anti-VEGF թերապիան ճնշում է նոր ուռուցքային անոթների աճը և առաջացնում է նոր ձևավորված անոթային մահճակալների շրջադարձ:

Անոթային էնդոթելային աճի գործոն (VEGF, VEGF A)

VEGF-ը տարբեր տեսակի բջիջների կողմից արտադրվող հետերոդիմերային գլիկոպրոտեինի աճի գործոն է: Հայտնաբերվել է VEGF-A-ի առնվազն 5 տարբերակ՝ VEGF 121, VEGF 165, VEGF 183, VEGF 189, VEGF 206: VEGF այլ տարբերակները նշանակված են VEGF-B, -C, -D: VEGF 165-ը հյուսվածքների մեծ մասում գերակշռող ձևն է: Կապոսիի սարկոման արտահայտում է VEGF 121 և VEGF 165: VEGF 121 և VEGF 165 լուծվող ձևեր են, մինչդեռ VEGF 189 և VEGF 206-ը կապված են հեպարին պարունակող թաղանթային պրոտեոգլիկանների հետ: Ի տարբերություն այլ էնդոթելային բջիջների միտոգենների, ինչպիսիք են bFGF-ը (հիմնական ձևը) և PDGF-ը, VEGF-ը սինթեզվում է որպես 226 ամինաթթուների պրեկուրսոր:

VEGF-ը պոտենցիալ միտոգեն է անոթային էպիթելի բջիջների համար: Այն ուժեղ ազդեցություն ունի անոթային թափանցելիության վրա, հզոր անգիոգեն սպիտակուց է տարբեր փորձարարական համակարգերում և մասնակցում է նեովասկուլյարիզացիայի գործընթացներին պաթոլոգիական իրավիճակներում: VEGF-ի և bFGF-ի միջև կա սիներգետիկ ազդեցություն անգիոգենեզի ինդուկցիայի վրա: VEGF-ի կարողությունը ազդելու անոթային թափանցելիության վրա ենթադրում է այս աճի գործոնի ներգրավման հնարավորությունը ենթնորմալ և պաթոլոգիական պայմաններում արյունաուղեղային արգելքի գործառույթները փոխելու գործում: VEGF-A-ն նաև անոթների լայնացում է առաջացնում էնդոթելային բջիջներում NO սինթետազային ուղու միջոցով և կարող է ակտիվացնել մոնոցիտների միգրացիան:

VEGF-A-ն կարող է հայտնաբերվել հիվանդների պլազմայում և շիճուկում, սակայն դրա մակարդակը շիճուկում զգալիորեն ավելի բարձր է: Չափազանց բարձր մակարդակները կարող են հայտնաբերվել ուղեղի ուռուցքներով հիվանդների կամ ասցիտային հեղուկի մեջ ձևավորված կիստաների պարունակության մեջ: Թրոմբոցիտները ագրեգացման ժամանակ ազատում են VEGFA-ն և կարող են լինել ուռուցքային բջիջների ևս մեկ հիմնական աղբյուր: Տարբեր ուսումնասիրություններցույց տվեց, որ ասոցիացիան բարձր մակարդակՎատ կանխագուշակմամբ շիճուկ VEGF-A չարորակ նորագոյացություններ ունեցող հիվանդների մոտ կարող է կապված լինել թրոմբոցիտների քանակի բարձրացման հետ: Ուռուցքները կարող են արտազատել ցիտոկիններ և աճի գործոններ, որոնք խթանում են ոսկրածուծում մեգակարիոցիտների արտադրությունը և ավելացնում թրոմբոցիտների քանակը: Սա, իր հերթին, կարող է հանգեցնել ուռուցքին VEGF-A-ի առաքման հերթական, անուղղակի աճի: Ավելին, VEGF-A-ն ներգրավված է բազմաթիվ այլ պաթոլոգիական գործընթացներում, որոնք կապված են անգիոգենեզի բարձրացման կամ անոթային թափանցելիության բարձրացման հետ: Օրինակներ, որտեղ VEGF-A-ն կարևոր դեր է խաղում, ներառում են պսորիազը և ռևմատոիդ արթրիտը, ինչպես նաև ձվարանների հիպերստիմուլյացիայի համախտանիշը: Դիաբետիկ ռետինոպաթիան նաև կապված է VEGF-A-ի ներակնային բարձր մակարդակների հետ, և VEGFA ֆունկցիայի արգելակումը կարող է հանգեցնել անպտղության՝ դեղին մարմնի ֆունկցիայի արգելափակման պատճառով: VEGF-A-ի կարևորությունը ուռուցքի աճի համար հստակ ցույց է տրվել՝ օգտագործելով VEGF ընկալիչները՝ արգելափակելու տարածումը in vivo, ինչպես նաև արգելափակելով հակամարմինները VEGF-ի կամ VEGF ընկալիչներից մեկի նկատմամբ: Որպես հետևանք, VEGF-A ֆունկցիայի միջամտությունը դարձել է անգիոգենեզի և մետաստազների արգելափակմանն ուղղված դեղերի մշակման հիմնական հետաքրքրություն: Ներկայում ավելի քան 110 դեղագործական ընկերություններ ամբողջ աշխարհում ներգրավված են նման անտագոնիստների մշակման մեջ: Նրանց մոտեցումները ներառում են VEGF-A-ի կամ նրա ընկալիչների անտագոնիստները, ընտրովի թիրոզինկինազի ինհիբիտորները: VEGF ազդանշանային թիրախավորումը կարող է շատ կարևոր թերապևտիկ հետևանքներ ունենալ բազմաթիվ հիվանդությունների համար և հիմք ծառայել ապագա (հակա)անգիոգեն թերապիայի զարգացման համար:

Անոթային էնդոթելային աճի գործոն C (VEGF-C)

VEGF-C-ն պատկանում է VEGF ընտանիքին: Ապացուցված է, որ այն ունի անգիոգեն և լիմֆանգիոգեն հատկություններ: VEGF ընտանիքը և նրանց ընկալիչները ներգրավված են անոթային էնդոթելիի զարգացման և աճի մեջ: Այս ընտանիքի երկու սպիտակուցներ՝ VEGF-C և -D, կարգավորիչ ազդեցություն են թողնում լիմֆատիկ անոթների էնդոթելային բջիջների վրա՝ VEGFR3 ընկալիչի միջոցով՝ հանդես գալով որպես միտոգեններ։

VEGF-C-ի արտահայտումը կապված է օնկոհեմատոլոգիական հիվանդությունների հետ: VEGF-C-ի արտահայտումը ընկալիչների հետ միասին նպաստում է ուռուցքային բջիջների գոյատևմանը և տարածմանը: VEGF-C-ի արտահայտվածության բարձրացումը նշվում է չարորակ ուռուցքներՍտամոքս-աղիքային տրակտ, որտեղ այն կապված է ներխուժման, ավշային հանգույցների մետաստազիայի և գոյատևման նվազման հետ:

Անոթային էնդոթելային աճի գործոն D (VEGF-D)

VEGF-D-ը (նաև հայտնի է որպես c-fos-ինդուկտիվ գործոն կամ FIGF) շատ նման է VEGF-C-ին: Այն ունի կառուցվածքային հոմոլոգիա և ընկալիչների առանձնահատկություն, որը նման է VEGF-C-ին, ուստի ենթադրվում է, որ VEGF-D-ն և VEGF-C-ն կարող են դասակարգվել VEGF ենթաընտանիքի մեջ: VEGF-D-ն ի սկզբանե սինթեզվում է որպես պրեկուրսոր սպիտակուց, որը պարունակում է եզակի N- և C-տերմինալ պրոպեպտիդներ՝ ի լրումն VEGF ընկալիչների կապող հոմոոլոգիական կենտրոնական տիրույթի (VHD): N- և C-տերմինալ պրոպեպտիդներ չեն հայտնաբերվել VEGF ընտանիքի այլ անդամների մոտ: Այս պրոպեպտիդները կենսասինթեզի ընթացքում պրոտեոլիտիկորեն ճեղքվում են, ինչի արդյունքում ձևավորվում է հասուն, արտազատվող ձև, որը բաղկացած է միավալենտ VHD դիմերներից:

Ինչպես VEGF-C-ն, VEGF-D-ը բջջային մակերեսի վրա կապվում է տիրոզին կինազային VEGF ընկալիչ 2-ին (VEGF R2/Flk-1/KDR) և VEGFR3-ին: Այս ընկալիչները տեղայնացված են անոթային և լիմֆատիկ էնդոթելային բջիջների վրա և պատասխանատու են անգիոգենեզի և լիմֆոգենեզի համար: VEGFD-ի հասուն ձևը կապվում է այս ընկալիչների հետ ավելի մեծ մերձեցմամբ, քան VEGF-D-ի սկզբնական պրո ձևը: Ցուցադրվել է VEGF-D գենի արտահայտությունը զարգացող սաղմերում, հատկապես թոքային մեզենխիմում: VEGF-D-ը տեղայնացված է նաև ուռուցքային բջիջներում: Մեծահասակների հյուսվածքներում VEGF-D mRNA-ն արտահայտվում է սրտում, թոքերում, կմախքի մկաններում և բարակ աղիքներում։

VEGF ընկալիչներ (sVEGFR-1, sVEGFR-2)

Բազմաթիվ ցիտոկինային ընկալիչներ գոյություն ունեն լուծվող ձևով՝ պրոտեոլիտիկ տրոհումից և բջջի մակերեսից բաժանվելուց հետո: Այս լուծելի ընկալիչները կարող են կապել և չեզոքացնել շրջանառության մեջ գտնվող ցիտոկինները: VEGF-A-ի երեք ընկալիչ կա՝ VEGFR-1 (Flt-1), -2 (KDR) և -3 (Flt-4): Դրանք բոլորը պարունակում են յոթ Ig նման կրկնություններ արտաբջջային տիրույթներում: VEGFR1-R3-ը հիմնականում արտահայտվում է արյան անոթների լորձաթաղանթի բազմացող էնդոթելիում և/կամ ներթափանցող պինդ ուռուցքներ. Այնուամենայնիվ, VEGFR2-ը ավելի լայնորեն ներկայացված է, քան VEGFR1-ը և արտահայտված է անոթային ծագման բոլոր էնդոթելային բջիջներում: VEGFR2-ը առկա է նաև էնդոթելային և պերիվասկուլյար մազանոթային բջիջներում՝ շերտավոր սերմնահեղուկ խողովակներում, Լեյդիգի բջիջներում և Սերտոլի բջիջներում: VEGFR2-ը կապում է VEGF-A, -C և -D: Ի տարբերություն VEGFR1-ի, որը կապում է և՛ PlGF-ին, և՛ VEGF-ին բարձր մերձեցմամբ, VEGFR2-ը կապում է միայն VEGF-ին և ոչ թե PlGF-ին բարձր մերձեցմամբ:

Այս ընկալիչները կարևոր դեր են խաղում անգիոգենեզում: sVEGFR-1-ը այս գործընթացի արգելակողն է: Միանալով VEGF-ին, այն կանխում է VEGF-ի փոխազդեցությունը թիրախային բջիջների հետ: VEGFR2-ի ֆունկցիոնալ ապաակտիվացումը հակամարմիններով կարող է խաթարել անգիոգենեզի գործընթացը և կանխել ուռուցքային բջիջների ներխուժումը: Անոթային էնդոթելիային բջիջներում ՄԻԱՎ-1 Tat սպիտակուցի կողմից առաջացած անգիոգենեզը միջնորդվում է VEGFR2-ով: Tat-ը հատուկ կապում և ակտիվացնում է VEGFR2-ը: Tat-ի պատճառած անգիոգենեզը արգելակվում է այնպիսի գործակալների կողմից, որոնք կարող են արգելափակել VEGFR2-ը:

Ֆիբրոբլաստների աճի գործոն (FGF)

FGF ընտանիքը ներկայումս ներառում է 19 տարբեր սպիտակուցներ: Սկզբում բնութագրվում էր երկու ձև՝ թթվային (aFGF) և հիմնային (bFGF):

a-ն և bFGF-ը տարբեր գեների արտադրանք են և ունեն մինչև 53% հոմոոլոգիա: aFGF մոլեկուլը ներկայացված է պարզ պոլիպեպտիդային շղթայով m.m. 16,8 կԴա: Մմ bFGF-ի տարբեր ձևերը տատանվում են 16,8-ից մինչև 25 կԴա: bFGF ձևերի միջև ֆունկցիոնալ տարբերություններ չեն հայտնաբերվել:

FGF-ի կենսաբանական գործունեությունը բազմազան է: Դրանք միտոգեններ են նեյրոէկտոդերմալ և մեզենխիմալ ծագման տարբեր բջիջների համար, պոտենցիալ միտոգեններ և անգիոգենեզի խթանիչներ, աջակցում և խթանում են տարբեր նեյրոնային տիպերի բջիջների տարբերակումը in vivo և in vitro: Բացի a-ից և bFGF-ից, ընտանիքը ներառում է oncoproteins int-2 (FGF-3) և hst (FGF-4), FGF-5, կերատինոցիտների աճի գործոնը և անոթային էնդոթելային աճի գործոնը: FGF-3-ը և -4-ը սերտորեն կապված են bFGF-ի հետ, որն ինքնին ամենայն հավանականությամբ պոտենցիալ օնկոգեն է: Կլինիկական տվյալները հաստատում են bFGF-ի դերը ուռուցքային նեոանգիոգենեզում: Այսպիսով, այս գործոնի մակարդակի բարձրացումը կապված է գործընթացի ագրեսիվության աստիճանի հետ երեխաների և մեծահասակների մոտ շատ պինդ ուռուցքների, լեյկոզների, լիմֆոմաների հետ և կարող է ծառայել որպես ագրեսիվության կանխատեսող գործոն: ուռուցքային գործընթաց. bFGF-ն անհրաժեշտ է սաղմնածինության ընթացքում անոթային համակարգի զարգացման և պահպանման համար, այն նաև հանդիսանում է վաղ վերականգնման և սրտանոթային հիվանդությունների հիմնական անգիոգեն գործոնը:

Էպիդերմիսի աճի գործոն (EGF)

EGF-ը գնդաձեւ սպիտակուց է՝ մ.մ. 6,4 կԴա, որը բաղկացած է 53 ամինաթթուների մնացորդներից, որը գործում է որպես հզոր միտոգեն էնդոդերմալ, էկտոդերմալ և մեզոդերմալ ծագման տարբեր բջիջների վրա։ EGF-ը հայտնաբերվում է արյան, ողնուղեղային հեղուկի, կաթի, թքի, ստամոքսի և ենթաստամոքսային գեղձի հյութերի մեջ: Մեզում աճի գործոնը, որը հայտնի է որպես ուրոգաստրոն, նույնպես նույնական է EGF-ին: EGF-ի սինթեզի հիմնական տեղամասն է թքագեղձեր. EGF-ն վերահսկում և խթանում է էպիդերմիսի և էպիթելի բջիջների, այդ թվում՝ ֆիբրոբլաստների, երիկամային էպիթելիի, գլիալ բջիջների, ձվարանների գրանուլոզայի և վահանաձև գեղձի բջիջների բազմացումը in vitro: EGF-ը նաև խթանում է սաղմնային բջիջների բազմացումը և մեծացնում է կալցիումի արտազատումը ոսկրային հյուսվածք. Այն նպաստում է ոսկրերի ներծծմանը և ֆիբրոբլաստների և էպիթելային բջիջների համար ուժեղ քիմոգրավիչ է: EGF-ը միայնակ և այլ ցիտոկինների հետ համատեղ հանդիսանում է վերքերի բուժման և անգիոգենեզի գործընթացները միջնորդող ամենակարևոր գործոնը: Այն նաև գործում է որպես ստամոքսաթթվի արտազատման արգելակիչ։ Որոշ կենսաբանական հեղուկներ, ինչպիսիք են թուքը, մեզը, ստամոքսահյութը, սերմնահեղուկը և կաթը, առկա են EGF-ի բարձր մակարդակ:

EGF-ը կարևոր դեր է խաղում քաղցկեղի առաջացման գործում: Որոշակի պայմաններում այն ​​կարող է առաջացնել բջիջների չարորակ ուռուցք: EGF-ն առաջացնում է c-fos և c-myc պրոօնկոգենները: Իմունոռեակտիվ EGF-ի կենսաբանական ազդեցությունները նման են TGF-α-ի: Կարևոր է նշել, որ երկու գործոններն էլ կապվում են նույն ընկալիչների հետ: Այնուամենայնիվ, EGF-ի արդյունավետությունը 50%-ով բարձր է TGF-α-ից:

Փոխակերպող աճի գործոն α (TGF-α)

TGF-α-ի հիմնական աղբյուրը քաղցկեղն է: Մակրոֆագներ և կերատինոցիտներ (հնարավոր է, ուրիշներ) էպիթելայն բջիջներ) նաև արտազատում են TGF-α: TGF-α խթանում է ֆիբրոբլաստների և էնդոթելիի զարգացումը: Դա անգիոգեն գործոն է։ Ինչպես EGF-ն, այնպես էլ TGF-α-ն մասնակցում է բջիջների բազմացման կարգավորմանը, ինչպես նաև ուռուցքային բջիջների աճի կարգավորմանը։

Փոխակերպող աճի գործոն β (TGF-β)

TGF-β ընտանիքը ներառում է մի խումբ հոմոլոգ հետերոդիմերային սպիտակուցներ TGFβ-1, -2, -3 և -4: Բջիջների կողմից արտազատվող հիմնական իզոֆորմը իմմունային համակարգ, TGF-β1 է: Բոլոր TGF-β-երը բաղկացած են 112 ամինաթթուների մնացորդներից: TGF-β2-ի կառուցվածքը ունի 50% հոմոոլոգիա TGF-β1-ի հետ առաջին 20 ամինաթթուների մնացորդների նկատմամբ և 85% 21-36 հատվածի համար: TGF-β1-ի և -β2-ի միջև ֆունկցիոնալ գործունեության տարբերություններ չեն հայտնաբերվել: TGF-β-ն արտադրվում է բազմաթիվ տեսակի բջիջների և հյուսվածքների կողմից՝ ակտիվացված T-լիմֆոցիտներ և մակրոֆագներ, թրոմբոցիտներ, երիկամներ, պլասենտա:

Գործոնը արտադրվում է ոչ ակտիվ ձևով, որը պարունակում է հիմնական դիմերի հետ միասին պրեկուրսորային մոլեկուլի լրացուցիչ շղթաների բեկորներ: Ակտիվացումը տեղի է ունենում պրոտեինազների (պլազմին, կաթեպսին և այլն) օգնությամբ այդ բեկորների ճեղքման տեսքով։ TGF-β-ը նաև թիրախավորում է մի շարք բջիջներ, քանի որ դրա բարձր մերձեցման ընկալիչի արտահայտությունը լայնորեն տարածված է: Երբ TGFβ-ն գործում է իմունային համակարգի վրա, գերակշռում են արգելակիչ ազդեցությունները։ Գործոնը ճնշում է արյունաստեղծությունը, բորբոքային ցիտոկինների սինթեզը, լիմֆոցիտների արձագանքը IL-2-ին, -4-ին և -7-ին, ինչպես նաև NK և T ցիտոտոքսիկ բջիջների ձևավորումը: Միևնույն ժամանակ, այն ուժեղացնում է միջբջջային մատրիցայի սպիտակուցների սինթեզը, նպաստում է վերքերի ապաքինմանը և ունի անաբոլիկ ազդեցություն։

Պոլիմորֆոնուկլեար լեյկոցիտների հետ կապված՝ TGF-β-ը հանդես է գալիս որպես բորբոքային ցիտոկինների անտագոնիստ։ TGF-β գենի անջատումը հանգեցնում է մահացու ընդհանրացված բորբոքային պաթոլոգիայի զարգացմանը, որը հիմնված է աուտոիմուն պրոցեսի վրա։ Այսպիսով, դա իմունային պատասխանի հետադարձ կարգավորման տարր է և, առաջին հերթին, բորբոքային արձագանքը: Միևնույն ժամանակ, TGF-β-ն կարևոր է նաև հումորային արձագանքի զարգացման համար՝ այն իմունոգլոբուլինների կենսասինթեզը փոխարկում է IgA իզոտիպի։ Խթանում է անգիոգենեզը. Պլազմայում TGF-β մակարդակները դրականորեն փոխկապակցված են ուռուցքի անոթավորման հետ:

Թրոմբոցիտներից ստացված աճի գործոն (PDGF)

PDGF-ն մարդու արյան մեջ հայտնաբերված պոտենցիալ միտոգեն պոլիպեպտիդներից մեկն է: Բաղկացած է երկու շղթայից՝ A և B, որոնք կապված են AA-, BB- և AB իզոֆորմներով: Այս երեք իզոֆորմները տարբերվում են ինչպես ֆունկցիոնալ հատկություններով, այնպես էլ սեկրեցիայի եղանակով: Մինչ AA և AB ձևերը արագորեն արտազատվում են արտադրող բջիջից, BB ձևը հիմնականում կապված է արտադրող բջիջի հետ: Միայն PDGF-ի դիմերային ձևերը կարող են կապվել ընկալիչների հետ: Հայտնաբերվել են ընկալիչների երկու տարբեր տեսակներ. α ընկալիչը կապում է կամ A կամ B պոլիպեպտիդը, մինչդեռ β ընկալիչը կապում է միայն B պոլիպեպտիդին: Կենսաբանական ազդեցությունների ողջ սպեկտրը պայմանավորված է այս երեք PDGF մոլեկուլներով և երկու ընկալիչներով, նրանց դիֆերենցիալ արտահայտությամբ և դրանց գործունեությունը կարգավորող բարդ ներբջջային մեխանիզմներով: Շիճուկում PDGF-ի աղբյուրը թրոմբոցիտների α-գրանուլներն են, չնայած մակրոֆագերը և էնդոթելային բջիջները նույնպես կարող են առաջացնել այս գործոնը: Որոշ փուլերում որպես PDGF-ի աղբյուր են ծառայում նաև նորածին աորտայի պլասենցայի բջիջները և հարթ մկանային բջիջները:

AA իզոֆորմը գերադասելիորեն արտազատվում է ֆիբրոբլաստների, անոթների հարթ մկանային բջիջների, օստեոբլաստների, աստրոցիտների, COLO (հաստ աղիքի քաղցկեղ) և WLM (Wilm's ուռուցք) բջիջների կողմից: BB սինթեզը կապված է մակրոֆագների, Լանգերհանսի կղզիների բջիջների, ոչ անգիոգեն էպիթելի և SW (վահանաձև գեղձի քաղցկեղ) բջջային գծի հետ: Բջիջները, որոնք արտադրում են երկու շղթաներ (A և B) ներառում են նեյրոններ, երիկամների մեսանգիալ բջիջներ, գլիոմա և մեսոթելիոմա բջջային գծեր և թրոմբոցիտներ: Նախնական տվյալները ցույց են տվել, որ մարդու թրոմբոցիտները պարունակում են մոտավորապես 70% PDGF-AB և 30% -BB: Այնուամենայնիվ, ավելի վերջին ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ մինչև 70% PDGF-AA կարող է առկա լինել, և ավելի վաղ հայտնաբերված բացահայտումները արտեֆակտ են: Արտացվող PDGF դիմեր(ներ)ի տեսակը կախված է արտադրված mRNA-ից և կարող է ազդել նաև թարգմանության արդյունավետության, սեկրեցիայի և ներբջջային դեգրադացիայի վրա:

B շղթայի և c-sis պրոտո-օնկոգենի կառուցվածքային նույնականությունը ենթադրում է, որ PDGF-ն կարող է դեր խաղալ վարակված բջիջների վիրուսից առաջացած չարորակ վերափոխման մեջ: PDGF-ն մասնակցում է սուր բորբոքումների կարգավորմանը, վերքերի ապաքինմանը և սպիների առաջացմանը: Ալվեոլային մակրոֆագներից ազատված PDGF-ն մասնակցում է թոքային ֆիբրոզի զարգացմանը: Հաստատվել է նաև, որ PDGF-ն կապված է աթերոսկլերոզի, գլոմերուլոնեֆրիտի, միելոֆիբրոզի և կելոիդների առաջացման հետ: Ինչպես EGF-ն, PDGF-ն էլ խթանում է պրոտո-օնկոգենների արտահայտումը, ինչպիսիք են fos-ը, myc-ը և jun-ը: PDGF-ն նաև ամենուր առկա է կենտրոնական նյարդային համակարգի նեյրոններում, որտեղ ենթադրվում է, որ այն կարևոր դեր է խաղում բջիջների գոյատևման և վերականգնման գործում՝ միջնորդելով գլիալ բջիջների տարածման և տարբերակման մեջ:

Պլասենցայի աճի գործոն (PlGF)

PlGF - glycoprotein հետ m.m. 46-50 կԴա, պատկանում է VEGF ընտանիքին (42% հոմոլոգիա VEGF-ի հետ): PlGF-ն նույնպես հոմոլոգ է, թեև ավելի հեռու, PDGF աճի գործոնների ընտանիքին: Գոյություն ունեն PlGF-ի երկու իզոֆորմներ՝ -1 և -2, որոնք տարբերվում են PlGF-2-ում հեպարին կապող տիրույթի առկայությամբ: PlGF-ն միջնորդում է էքստրավիլային տրոֆոբլաստների տարածումը: Ինչպես ենթադրում է նրա անունը, PlGF-ն առաջին անգամ հայտնաբերվել է նորմալ պայմաններում մարդու պլասենտայում: Այն արտահայտված է այլ հյուսվածքներում, ինչպիսիք են մազանոթները և պորտալարային երակային էնդոթելը, ոսկրածուծը, արգանդը, ԼՂ բջիջները և կերատինոցիտները: PlGF-ն ավելանում է նաև տարբեր պաթոլոգիական պայմաններում, ներառյալ վերքերի ապաքինումը և ուռուցքի ձևավորումը: VEGF-ի համեմատ, PlGF-ի դերը նեովասկուլյարիզացիայի մեջ ավելի քիչ պարզ է: Այն կարող է մեծացնել էնդոթելիային բջիջների կյանքի տևողությունը, աճը և միգրացիան in vitro, ինչպես նաև խթանել անոթների ձևավորումը որոշ in vivo մոդելներում: PlGF ակտիվությունը կարող է առաջանալ գործոնի անմիջական փոխազդեցության միջոցով VEGFR1-ի հետ: Առաջարկվել է, որ VEGFR1-ը գործում է որպես VEGF-ի ռեզերվուար, և որ PlGF-ը կապվում է ընկալիչին՝ տեղաշարժելով VEGF-ն՝ ազատելով այն՝ ակտիվացնելու VEGFR2-ը: PlGF-ն կարող է սիներգետիկորեն ուժեղացնել VEGF-ով պայմանավորված անգիոգենեզը և անոթային թափանցելիությունը: PlGF-ի կոնցենտրացիան ֆիզիոլոգիական հղիության առաջին եռամսյակի վերջից մինչև երկրորդ եռամսյակի վերջը ավելանում է 4 անգամ:

Հեպատոցիտների աճի գործոն (HGF)

HGF, որը նաև կոչվում է ցրման գործոն (SF), բաղկացած է երկու ենթամիավորներից, որոնք կապված են դիսուլֆիդային կապով. α (69 կԴա) և β (34 կԴա): HGF-ն բազմաֆունկցիոնալ ցիտոկին է, որը գործում է որպես միտոգեն, որը կապված է օրգանոգենեզի և հյուսվածքների վերականգնման գործում իր գործառույթի հետ: Այն ունի արյան անոթների ձևավորումը և բջիջների բազմացումը խթանելու հատկություն՝ ենթադրելով դրա մասնակցությունը թոքերի, կրծքագեղձի, ենթաստամոքսային գեղձի, ադենոկարցինոմայի, բազմակի միելոմայի և լյարդային քաղցկեղի չարորակ աճի և մետաստազների մեջ: Կրծքագեղձի քաղցկեղի ուռուցքային բջիջներում HGF-ն ուժեղ կերպով հրահրում է bcl-x արտահայտությունը և այդպիսով արգելակում է ապոպտոզը: HGF-ն անընդհատ արտադրվում է ոսկրածուծի ստրոմալ բջիջների կողմից և խթանում է արյունաստեղծությունը:

Անգիոգենին (ANG)

ANG-ը մեկ շղթայական ոչ գլիկոզիլացված պոլիպեպտիդ է մ.մ. 14 կԴա, որը պատկանում է RISBASE ռիբոնուկլեազների ընտանիքին (հատուկ կենսաբանական ֆունկցիաներով ռիբոնուկլեազներ)։ Այս ընտանիքի մոլեկուլներն ունեն ոչ միայն ռիբոնուկլեազային ակտիվություն, այլև ունեն հատուկ կենսաբանական ազդեցություն։ ANG-ն ունի 35% հաջորդականություն ենթաստամոքսային գեղձի ռիբոնուկլեազի հետ: Ապացուցված է, որ ամինաթթուների մակարդակում մարդու անգիոգենինը 75%-ով նույնական է մկների ԱՆԳ-ին և «աշխատում» է մկների համակարգերում: ANG-ն արտահայտվում է էնդոթելային բջիջներով, հարթ մկանային բջիջներով, ֆիբրոբլաստներով, աղիների սյունակային էպիթելիով, լիմֆոցիտներով, առաջնային ադենոկարցինոմայի բջիջներով և որոշ ուռուցքային բջջային գծերով։ Անգիոգենինի ընկալիչն անհայտ է: Ենթադրվում է, որ ակտինը, որպես ընկալիչ կամ կապող մոլեկուլ, անհրաժեշտ է անգիոգենինի գործողությունների համար:

Ֆունկցիոնալ առումով ANG-ն առավել հաճախ կապված է անգիոգենեզի գործընթացի հետ: Ենթադրվում է, որ այն սկզբում կապում է ակտինին, որին հաջորդում է ակտին-ԱՆԳ համալիրի տարանջատումը, որին հաջորդում է հյուսվածքային պլազմինոգենի ակտիվացնողի ակտիվացումը: Արդյունքում ձևավորվում է պլազմին, որը նպաստում է նկուղային մեմբրանի բաղադրիչների քայքայմանը, ինչպիսիք են լամինինը և ֆիբրոնեկտինը: Նեովասկուլյարիզացիայի ընթացքում էնդոթելային բջիջների միգրացիայի համար անհրաժեշտ նախապայման է նկուղային թաղանթի ոչնչացումը։ Չնայած ANG-ն, ըստ երևույթին, գործում է հիմնականում արտաանոթային կամ պերիվասկուլյար կերպով, շրջանառվող ANG-ը հայտնաբերվել է նորմալ շիճուկում նգ/մլ կարգի կոնցենտրացիաներում: Պաթոլոգիական պրոցեսների ժամանակ հայտնաբերվել են ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղով և զարկերակների խցանմամբ տառապող հիվանդների մոտ ANG-ի բարձր մակարդակ:

Անգիոպոետիններ-1 և -2 (Ang)

Ang-1-ը և -2-ը գլիկոպրոտեիններ են, որոնք պատկանում են աճի գործոնների ընտանիքին, որոնք կարգավորում են անոթային հյուսվածքի զարգացումը։ Ang-1-ը բաղկացած է 498 ամինաթթուների մնացորդներից, Ang-2-ը՝ 467-ից: Ang-1-ի և -2-ի AK հաջորդականությունները 60%-ով նույնական են: Երկու անգերը փոխազդում են թիրոզին կինազա-2 (Tie-2) ընկալիչի հետ, որն առկա է հիմնականում էնդոթելային բջիջների վրա: Այնուամենայնիվ, կան Ang-1-ի առնվազն երեք այլընտրանքային միացման տարբերակներ, որոնց երկու այլընտրանքային ձևերը չեն կարողանում ակտիվացնել Tie-2-ը: Այսպիսով, նրանք գործում են որպես Ang-1-ի հիմնական ակտիվ ձևի էնդոգեն ճնշողներ: Բացի այդ, Ang-1-ը և -2-ը հանդես են գալիս որպես մրցակիցներ Tie-2 ընկալիչի հետ փոխազդեցության համար, ուստի Ang-2-ը, կախված բջջի տեսակից, գործում է որպես կամ ճնշող կամ որպես Tie-2 ընկալիչի ակտիվացնող:

Ang-1-ը և -2-ը սաղմի մեջ բարձր արտահայտված են անոթային հյուսվածքի արագ զարգացման ժամանակ։ Ang-1 գենի ջնջումը հանգեցնում է մահացու հետեւանքների սաղմի վրա՝ սրտի և արյան անոթների զարգացման լուրջ թերությունների պատճառով: Թեև Ang-2-ը այնքան էական դեր չի խաղում, որքան Ang-1-ը սաղմի անոթային համակարգի ձևավորման գործում, սակայն դրա բացակայության դեպքում խանգարվում է նաև անոթայինացումը, ինչը հանգեցնում է վաղ մահվան: Հասուն օրգանիզմում Ang-1-ը սինթեզվում է հիմնականում էնդոթելային բջիջների, մեգակարիոցիտների և թրոմբոցիտների կողմից, իսկ Ang-2-ն արտահայտվում է տեղում՝ ձվարանների, արգանդի և պլասենցայի միջոցով: Ang-1-ը կարգավորում է արյան անոթների զարգացումը և վերափոխումը և մեծացնում է էնդոթելային բջիջների գոյատևումը: Էնդոթելային բջիջների գոյատևումը Ang-1-ի և Tie-2-ի փոխազդեցության ժամանակ ներառում է PI3K/AKT մեխանիզմը, և բջիջների միգրացիան նույն փոխազդեցության ժամանակ (լիգանդ/ընկալիչ) տեղի է ունենում մի քանի կինազների (PI3K, PAK, FAK) մասնակցությամբ: Ի հակադրություն, Ang-2-ը, միայնակ գործելով, սկսում է էնդոթելային բջիջների մահը և անոթների ռեգրեսիան, թեև VEGF-ի հետ սիներգետիկորեն այն կարող է նպաստել նոր անոթների ձևավորմանը: Եթե ​​Ang-1-ը գործում է VEGF-ի հետ սիներգետիկորեն, ապա դրա գերարտադրությունը հանգեցնում է հյուսվածքների անոթների ավելացման: Այսպիսով, Ang-1-ը և -2-ը, որպես կանոն, հանդես են գալիս որպես անտագոնիստներ, որոնք համատեղ կարգավորում են անոթային աճը։

Անգիոպոետինների գործողությունը չի սահմանափակվում արյան անոթային էնդոթելիումով. նրանք կարող են մասնակցել ավշային համակարգի անոթների ձևավորմանը: Ang-1-ն ունի այլ կենսաբանական ազդեցություններ, օրինակ՝ ուժեղացնում է նեյտրոֆիլների և էոզինոֆիլների կպչունությունը և միգրացիան, ինչպես նաև կարգավորում է անոթային պատի թափանցելիությունը։ Ang-1-ը կարող է նաև առաջացնել աճ և գոյատևում նյարդային բջիջները, կարգավորում է դենդրիտային բջիջների կազմակերպումը։ Բարձրացված մակարդակներ Ang-1 և -2 ուժեղացնում են անգիոգենեզը չարորակ ուռուցքներ. Շրջանառվող Ang-1-ի բարձր կոնցենտրացիաները կապված են հիպերտոնիայի և քաղցկեղի պաթոլոգիաների հետ:

Պիգմենտային էպիթելիից ստացված գործոն (PEDF)

PEDF-ը (մվտ 50 կԴա, պատկանում է սերպինի ընտանիքին) առաջին անգամ բացահայտվել է որպես ցանցաթաղանթի էպիթելային բջիջների կողմից արտազատվող գործոն և նպաստում է նեյրոնների գոյատևմանը in vitro և in vivo: Մյուս կողմից, ապացուցվել է, որ PEDF-ն ունի մազանոթային էնդոթելի բջիջների ապոպտոզ առաջացնելու հատկություն՝ դրանով իսկ պահպանելով ցանցաթաղանթի ավասկուլյար բնույթը: Շատ ակնաբուժական հիվանդությունների դեպքում, որոնք բնութագրվում են ցանցաթաղանթի նյարդայնացման և միկրոանոթային համակարգի դիսկարգավորմամբ, PEDF-ը աչքի հիվանդությունների կարևոր կարգավորիչ է: Բացի այդ, PEDF-ն ունի բազմաֆունկցիոնալ հակաուռուցքային ակտիվություն փորձարարական նեյրոբլաստոմայում, քանի որ Schwann բջիջների կողմից արտադրված PEDF-ն առաջացնում է տարբերակված, պակաս չարորակ ֆենոտիպ նեյրոբլաստոմայի բջիջներում, նպաստում է Շվանի բջիջների հետագա աճին և գոյատևմանը և արգելակում է անգիոգենեզը:

Ազոտի օքսիդ (NO)

NO-ի կենսաբանական ազդեցությունը լայնորեն ճանաչվել է այն բանից հետո, երբ այն ճանաչվել է որպես էնդոթելից կախված հանգստացնող գործոն (EDRF), որը պատասխանատու է իր հզոր վազոդիլացնող հատկությունների համար: NO-ն այն ժամանակվանից ճանաչվել է որպես պլեյոտրոպ կենսաբանական միջնորդ, որը կարգավորում է տարբեր գործառույթներՆյարդային ակտիվությունից մինչև իմունային համակարգի կարգավորում: Այն ազատ ռադիկալ է՝ կարճ in vivo կիսամյակով՝ մոտ մի քանի վայրկյան: Այս առումով կենսաբանական հեղուկներում NO-ի անուղղակի որոշման համար օգտագործվում է ավելի կայուն NO մետաբոլիտների՝ նիտրիտների (NO 2-) և նիտրատների (NO 3-) մակարդակը։ Օրինակները ներառում են փոփոխված մակարդակները, որոնք կապված են sepsis-ի, վերարտադրության, վարակների, հիպերտոնիայի, ֆիզիկական վարժությունների, 2-րդ տիպի շաքարախտի, հիպոքսիայի և քաղցկեղի հետ:

NO-ն առաջանում է L-արգինինի օքսիդացումից՝ NADPH-ի մասնակցությամբ։ Օքսիդացումը տեղի է ունենում NO սինթազայի (NOS) ընտանիքի ֆերմենտների երեք իզոֆորմներից մեկի մասնակցությամբ՝ ցիտրուլինի ձևավորմամբ։ NOS ընտանիքի անդամները ներառում են նեյրոնային (nNOS/NOS1), էնդոթելային (eNOS/NOS3) և ինդուկտիվ (iNOS/NOS2) NO սինթազները։ Ինչպես ցույց է տալիս նրա անունը, nNOS-ն առատորեն արտահայտվում է CNS-ի և PNS-ի նեյրոններով և հայտնաբերվում է նաև այլ հյուսվածքների բջիջներում, այդ թվում՝ կմախքի մկանների միոցիտներում, թոքերի էպիթելային բջիջներում և մաշկի կայմ բջիջներում։ eNOS-ն արտահայտվում է էնդոթելիում և կարող է հայտնաբերվել նաև նեյրոններում, մաշկի ֆիբրոբլաստներում, կերատինոցիտներում և ֆոլիկուլյար բջիջներում: վահանաձև գեղձ, հեպատոցիտներ և հարթ մկանային բջիջներ: iNOS-ն արտահայտվում է տարբեր հյուսվածքներում, ներառյալ խոնդրոցիտները, էպիթելային բջիջները, հեպատոցիտները, գլիալ հյուսվածքը և իմունային համակարգի տարբեր բջիջների տեսակները: Ընդհանուր առմամբ, eNOS-ի և nNOS-ի արտահայտությունը շարունակաբար տեղի է ունենում և կարգավորվում է Ca2+-ից կախված կալմոդուլինով, մինչդեռ iNOS-ի սինթեզը հրահրվում է էնդոտոքսինով և բորբոքային ցիտոկիններով և համեմատաբար անզգայուն է Ca2+-ի նկատմամբ:

Շնորհիվ այն բանի, որ NO-ն լուծվում է լիպիդներում, այն չի պահվում, այլ սինթեզվում է de novo և ազատորեն ցրվում է թաղանթներով։ Թիրախային բջիջների վրա NO-ի ազդեցությունը միջնորդավորված է տարբեր մեխանիզմներով: Օրինակ, գուանիլիլ ցիկլազ (GC) ֆերմենտի NO-ի միջնորդավորված ակտիվացումը կատալիզացնում է երկրորդ սուրհանդակ 3',5'-ցիկլային գուանոզին մոնոֆոսֆատի (cGMP) ձևավորումը: cGMP-ն ներգրավված է մի շարք կենսաբանական գործառույթներում, ինչպիսիք են հարթ մկանների կծկումների կարգավորումը, բջիջների կյանքի տևողությունը, տարածումը, աքսոնային ֆունկցիան, սինապտիկ պլաստիկությունը, բորբոքումը, անգիոգենեզը և ցիկլային նուկլեոտիդային ալիքի ակտիվությունը: NO-ն նաև հակաուռուցքային և հակամանրէային միջոց է պերօքսինիտրիտի (ONOO-) փոխակերպման մեխանիզմների միջոցով, S-nitrosothiols ձևավորելու և արգինինի պաշարների նվազեցման միջոցով: NO-ի մեկ այլ ենթադրյալ դերը միտոքոնդրիումային շնչառության արգելակումն է ցիտոքրոմ օքսիդազի արգելակման միջոցով: NO-ն կարող է նաև փոփոխել սպիտակուցի ակտիվությունը հետթարգմանական նիտրոզիլացման միջոցով՝ ցիստեինի մնացորդների թիոլ խմբի միջոցով կցվելու միջոցով:

Մատրիցային մետալոպրոտեինազներ (MMPs)

Մարդու MMP-ները մատրիցը քայքայող ֆերմենտների ընտանիք են: MMP-ները կարող են քայքայել արտաբջջային մատրիցայի գրեթե բոլոր բաղադրիչները, որոնք գտնվում են այնտեղ միացնող հյուսվածքներ(կոլագեն, ֆիբրոնեկտին, լամինին, պրոտեոգլիկաններ և այլն): Ի հավելումն ամինաթթուների հաջորդականության մակարդակի նմանությունների, բոլոր MMP-ները ձևավորվում են ոչ ակտիվ պրեկուրսորներից, որոնք արտաբջջային գործոնների ազդեցության տակ վերածվում են ակտիվ սուբստրատը քայքայող պրոտեինազների: MMP-ների առաջացման աղբյուրներն են ֆիբրոբլաստները, մակրոֆագները, անոթային պատի հարթ մկանային բջիջները և նեյտրոֆիլները: Ցանկացած ուռուցք ստրոմալ բջիջներում MMP-ների առաջացման հզոր ինդուկտոր է: Նպաստելով ուռուցքի աճի և մետաստազների ներխուժմանը, MMP-ները միևնույն ժամանակ նեոանգիոգենեզի հզոր խթանիչներ են: Էնդոգեն և սինթետիկ MMP-ների ինհիբիտորները օգտագործվում են որպես պոտենցիալ հակաուռուցքային գործակալներ, որոնց հիմնական նպատակը նեոանգիոգենեզի ճնշումն է:

Էնդոստատին

Կենսաբանորեն ակտիվ կոլագենի VIII C-տերմինալ ֆրագմենտը մ.մ. 20 կԴա: Պատկանում է կոլագենանման սպիտակուցների ընտանիքին։ Նորմալ պայմաններում անոթների ավելորդ աճից խուսափելու համար նոր անոթների ձևավորման և վերափոխման գործընթացները վերահսկվում են համապատասխան աճի գործոններով: Ուռուցքային անգիոգենեզի ժամանակ նկատվում է արյունատար անոթների ներթափանցում աճող ուռուցքային զանգվածի մեջ։ Էնդոստատինը հատուկ արգելակում է էնդոթելային բջիջների բազմացումը: Ըստ այդմ, այն արգելակում է անգիոգենեզը և ուռուցքի աճը: Էնդոստատինային թերապիան ներկայումս անցնում է 1-ին փուլի կլինիկական փորձարկումներ:

Այլ ախտորոշիչ աճի գործոններ

Ցողունային բջիջների գործոն (SCF)

SCF-ի արտադրողները ոսկրածուծի ստրոմալ բջիջներն են, ֆիբրոբլաստները, էնդոթելային բջիջները և Սերտոլի բջիջները: Նրա հիմնական թիրախային բջիջներն են արյունաստեղծ ցողունային բջիջները՝ տարբեր արյունաստեղծ տոհմերի բջիջների և մաստ բջիջների վաղ առաջացած պրեկուրսորները: SCF-ն ակտիվացնում է բազմապրոգենիտոր բջիջների տարբերակումը սիներգետիկորեն IL-3, GM-CSF և IL-7 և էրիթրոպոետինի հետ: Այն ներգրավված է տիմուսում T-lymphocyte պրեկուրսորների ամենաերիտասարդ ձևերի տարածման պահպանման գործում: Հարաբերությունների մեջ կայմ բջիջներըայն հանդիսանում է հիմնական աճի գործոն և քիմոտակտիկ միջոց:

SCF-ն ունի կարևոր կլինիկական նշանակություն, լինելով լիմֆոցիտների և էրիթրոցիտների պրեկուրսորների տարբերակման ինդուկտոր։ SCF-ի որոշումը էական հետաքրքրություն է ներկայացնում միելոդիսպլաստիկ համախտանիշի բուժման և ոսկրածուծի փոխպատվաստումից հետո:

Լեյկեմիայի բջիջների արգելակման գործոն (LIF)

LIF-ն ուժեղացնում է արյունաստեղծ բջիջների պրեկուրսորների տարածումը: Ապացուցված է, որ LIF-ը քաղցկեղով հիվանդների մոտ առաջացնում է կախեքսիայի համախտանիշի զարգացում: LIF ընկալիչի բաղադրիչը gp130 (CD130) IL-6 և -11 ընկալիչների մի մասն է:

Ուղեղից ստացված նեյրոտրոֆիկ գործոն (BDNF)

Այս գործոնի հետ մեկտեղ ընտանիքը ներառում է նյարդային աճի գործոն, նեյրոտրոֆիններ-3 և -4: BDNF-ն խթանում է նյարդային հյուսվածքի, հիմնականում ուղեղի խոլիներգիկ նեյրոնների աճը: Ապացուցված է, որ BDNF-ն ազդում է այս բջիջների աճի, նյութափոխանակության և ներքին կառուցվածքի վրա: Նեյրոտրոֆիկ գործոնների հիմնական նպատակը նեյրոնները ապոպտոզից պաշտպանելն է։

2013 թվականին անվաչմուշկներով սահելիս նա ստացել է ֆիբուլայի կոտրվածք։ Չիմանալով ինչ անել, ես գնացի ԲՍՓՄ, որտեղ ինձ գիպսի մեջ դրեցին: Մեկ շաբաթ անց ես հասկացա, որ ինչ-որ բան այն չէ, և ընկերներն ինձ խորհուրդ տվեցին կապ հաստատել Օլեգ Արկադևիչ Յուխիմչուկի հետ:
Մի քանի օր անց ես եկա կոնսուլտացիայի, որտեղ իմացա, որ ոսկորները նորմալ չեն լավանում, և ինձ պետք է վիրահատություն՝ ափսե տեղադրելու համար։
Օլեգ Արկադևիչի և նրա թիմի ծառայությունն ու վերաբերմունքը հիվանդի նկատմամբ բարձր մակարդակի վրա է: Ամեն ինչ արագ է, պարզ, պրոֆեսիոնալ և հումորով: Վիրահատությունից հետո՝ «ծառայության» լիարժեք աջակցություն: Կոճը վերականգնվել է, գործում է նախկինի պես, ցավ ու կոտրվածքի նշաններ չկան, բացի բարակ սպիից։ 2018-ին ծնկի վնասվածք ունեի, և անկասկած նորից դիմեցի Օլեգ Արկադևիչին։ Ավելորդ է ասել, որ նորից ուղղեցին, օգնեցին ու հանգստացրին ինձ։ Ընդհանուր առմամբ, հիանալի բժիշկ և հիանալի մարդ: Ես անկեղծորեն խորհուրդ եմ տալիս այն:

Իրինա Ժիվոտկո

Մեկ տարի առաջ ես ծանր վիրավորվեցի

Մեկ տարի առաջ ես կոճային հոդի լուրջ վնասվածք ստացա, 2 ոսկորների բարդ կոտրվածք՝ տեղաշարժով, կապանների պատռված և մկանների մասնակի վնասում։
Ես ապրում եմ Եվրոպայում։ Ես կապվել եմ բազմաթիվ կլինիկաների հետ... Բազմաթիվ կոնսուլտացիաներից ու ախտորոշումներից հետո, ցավոք, բժիշկներից միանշանակ եզրակացություն չստացա։ Ինձ հնչեցված եզրակացությունը հետևյալն էր. «Դուք դժվար թե առաջվա պես քայլեք»։
Ընկերներիս առաջարկությամբ ես դիմեցի ուկրաինական կլինիկային՝ լավագույն վիրաբույժներից/վնասվածքաբաններից մեկին, մասնավորապես՝ Օլեգ Արկադիևիչ Յուխիմչուկին մասնագիտական ​​օգնության համար։
Արդյունք:
1. Հստակ, արագ մասնագիտական ​​զննում, և ես որոշում եմ կայացրել վիրահատվելու։
2. Վիրահատությունը լավ է անցել։ Տեղադրվել են իմպլանտներ։
3. Ստացել եմ բարձր մակարդակի հետվիրահատական ​​վերականգնողական խորհրդատվություն:
4. ԱՄԲՈՂՋԱՊԵՏ ապաքինվել է առանց վնասվածքի նվազագույն նշույլի:
ԲՐԱՎՈ ՄԵՐ ԲԺԻՇԿՆԵՐԻՆ!!!

Մենք բժշկին վաղուց ենք ճանաչում՝ բազմիցս բուժվելով

Մենք բժշկին վաղուց ենք ճանաչում, քանի որ մեկ անգամ չէ, որ բուժել ենք ընտանիքի բոլոր անդամներին՝ 2006 թվականին տեղի ունեցած դժբախտ պատահարից հետո նույնանուն մայրիկին: Դաստակների մեծ մասի (ուսի, ուսի, կողերի) կոտրվածքներով նա հեռվում վիրահատվել է, երկար ժամանակ աշխատում է, դայակներ է պահում, ամառանոցում մեծացնում է քաղաքը։ Առողջություն ձեզ, բժիշկ, և ձեր ողջ հայրենիքին: Մենք նախապես գիտենք, որ հենց լիզում ենք, պետք է ամրացնենք ծղոտը։

Կվիտոչկա

Ընդհանուր առմամբ արդեն ավելի քան 10 ժայռեր

Արդեն ավելի քան 10 տարի է, ինչ Օլեգ Արկադիյովիչն ավերել է իմ ողջ հայրենիքը։ Այսուհետ կպահանջվի որակյալ և արդյունավետ օգնություն։ 2017թ.-ի 21-ին Ռոքը կոտրել է ոտքը, կոտրել երկու ոսկորներ, իսկ մյուս ծնկները կոտրվածքների տեղում «վարդի օրինաչափությամբ» արտազատվել են: Անմիջապես գնացինք Օլեգ Արկադիյովիչի մոտ, կարեւոր վիրահատություն արվեց, երկու ափսե տեղադրեցին... հենց այդպես, ես արդեն քայլում էի առանց ոստիկանների, իսկ հետո նրանք սկսեցին քայլել, ինչպես կոտրվածքից առաջ։ Այս սիրելի բժշկին։

Անտոնինա

Ես տառապում էի Աքիլլեսի բորբոքումից ավելի քան մեկ տարի,

Ես պարբերաբար օգտվում եմ Օլեգ Արկադևիչի ծառայություններից և խորհուրդ եմ տալիս նրան ընկերներին:
Մեկ տարուց ավելի տառապում էի աքիլեսյան բորբոքումից, արդեն առավոտները քայլում էի Չարլի Չապլինի նման 🙁
Օլեգ Արկադևիչն ինձ մեկ ամսվա ընթացքում դրեց հատակին։ Հսկայական փորձ, ոսկե ձեռքեր, պայծառ գլուխ և պարզապես լավ մարդ. Շատ շնորհակալություն!!!

P.S. Նրանց, ովքեր ակտիվորեն զբաղվում են սպորտով և արդյունքում վնասվածքներ են ստանում, ես խստորեն խորհուրդ եմ տալիս Օլեգ Արկադևիչին։

Ալեքսանդր

Օլեգ Արկադիևիչ, շատ շնորհակալ եմ!!!

Օլեգ Արկադիևիչ, շատ շնորհակալ եմ!!! 2015-ին հայրս վիրահատվել է, ինքը բժիշկ է, աշխատանքի ժամանակ 99%-ը ոտքի վրա է անցկացնում, և ձեր շնորհիվ նույն ոգով է շարունակում, բայց հիմա պրոթեզավորումով։ հիփ համատեղ. Ես ինքս վիրաբույժ եմ, և հիշում եմ, թե ինչպես է ամեն ինչ անցել, կարող եմ ասել, որ և՛ նախկինում, և՛ հետվիրահատական ​​շրջանշատ սահուն անցավ: 1,5 ամիս անց հայրս արդեն վիրահատարանում էր ( մանկաբարձ-գինեկոլոգ), չնայած հիշում եմ, որ դու այսքան շուտ ասացիր :)), բայց նա չդիմացավ: Արդեն այս տարի ես նվաճեցի Հովերլան 3-րդ անգամ) Մենք ձեզ հիշում ենք ամեն փետրվարի 14-ին՝ վիրահատության օրը։ ՇՆՈՐՀԱԿԱԼՈՒԹՅՈՒՆ!!!

2-րդ տիպի շաքարախտով հիվանդների վիրաբուժական միջամտությունների ժամանակ

2-րդ տիպի շաքարախտի դեպքում նկատվում է անգիոգենեզի անհավասարակշռություն: Շաքարախտը բնութագրվում է հիպերգլիկեմիայի և նյութափոխանակության տարբեր խանգարումներով: Դրանք խախտում են պրոանգիոգեն և հակաանգիոգեն կարգավորիչների հավասարակշռությունը և հանգեցնում են նոր անոթների անբավարար ձևավորմանը: շաքարային դիաբետ(SD): Իր հերթին, անգիոգենեզի և վասկուլոգենեզի խանգարումները կարևոր մեխանիզմներ են շաքարախտի անոթային բարդությունների զարգացման գործում: Այսպիսով, մակրոանոթային բարդությունների զարգացումը ուղեկցվում է անգիոգենեզի և անոթոգենեզի ինտենսիվության ճնշմամբ։
Վատ վերահսկվող շաքարային դիաբետի (DM) դեպքում փափուկ հյուսվածքների բուժման գործընթացը դանդաղում է: Այս դեպքում գործոններից մեկը տեղային աճի գործոնների մակարդակի նվազումն է, ինչը սահմանափակում է լնդերի փափուկ հյուսվածքի ձևավորման հնարավորությունը՝ որպես իմպլանտի վիրահատության մաս: Ապացուցված է նաև, որ շաքարային դիաբետով հիվանդների մոտ ֆիբրոբլաստների արտադրած կոլագենի քանակը նվազում է, ինչը հանգեցնում է վերքի կծկման դանդաղմանը։ Խախտում ածխաջրերի նյութափոխանակությունենթադրում է մատրիցային մետալոպրոտեազների (MMPs) ավելացում և ազոտի օքսիդի (NO) նվազում՝ փոխակերպելով աճի բետա 1 գործոնը (TGFβ1), ինչը հանգեցնում է ECM-ի ձևավորման դանդաղմանը: Կլինիկական ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ շաքարային դիաբետի դեպքում անգիոգենեզի անհավասարակշռությունը կարելի է ձեռք բերել ինչպես անգիոգենեզի ինհիբիտորների, այնպես էլ դրա խթանիչների միջոցով: Անգիոգենեզի և անոթոգենեզի խթանում ցողունային բջիջների և աճի գործոնների միջոցով. խոստումնալից ուղղությունՇաքարային դիաբետի ագնոգենեզի անբավարարության բուժում, որն ազդում է փափուկ հյուսվածքների բուժման գործընթացի կրճատման և մակրոագնիոպաթիայի ձևավորման վրա:
Հաշվի առնելով վերը նշվածը, դիաբետով հիվանդների հետվիրահատական ​​շրջանում խոստումնալից է թվում ցիկոտինների և անոթային էնդոթելային աճի գործոնի շնորհիվ անգիոգենեզի խթանումը։
Հայտնի է, որ անոթային էնդոթելային աճի գործոնը և ցիկոտինը խթանում են անգիոգենեզը և դրանով իսկ մեծացնում հյուսվածքների թթվածնով հագեցվածությունը (pO2), որը փափուկ հյուսվածքների վերականգնման գործոններից մեկն է։ Այս աճի գործոնի մակարդակի նվազումը հանգեցնում է էպիթելացման գործընթացի դանդաղմանը: Հետազոտության արդյունքները ցույց են տալիս, որ աճի գործոնները և ցիտոկինները որոշիչ ազդեցություն ունեն շաքարային դիաբետով հիվանդների վերականգնողական գործընթացների արագության և որակի վրա:
Այսպիսով, ստոմատոլոգիայում լնդերի հյուսվածք աճեցնելիս, իմպլանտոլոգիական վիրահատություններում կարելի է օգտագործել կոլագենի թաղանթները՝ հագեցած անոթային էնդոթելիային աճի գործոնով կամ իրականացնել «Plasmodent» պրոցեդուրան՝ հիմնված հիվանդի արյունից վերցված թրոմբոցիտներով հարուստ պլազմայի ներմուծման վրա: Նման պլազման պարունակում է աճի գործոններ և հանդիսանում է անգիոգենեզի գործընթացի խթանիչ։ Ներկայումս իմպլանտոլոգիական վիրահատությունները շաքարային դիաբետով հիվանդների մոտ կատարվում են միայն այն դեպքում, երբ գլիկացված հեմոգլոբինի մակարդակը 6,0-ից պակաս է։ Այս ցուցանիշը ձեռք է բերվում վիրահատության և հետվիրահատական ​​շրջանում հիվանդին ժամանակավորապես ինսուլինի ներարկումների տեղափոխելու միջոցով։ Այնուամենայնիվ, 2-րդ տիպի շաքարախտով հիվանդը հիպերինսուլինեմիա ունի ինսուլինի դիմադրության պատճառով: Հնարավոր է, որ փափուկ հյուսվածքների վերականգնման գործընթացը խթանելու համար անոթային էնդոթելիային աճի գործոնի օգտագործումը թույլ կտա գլիկացված հեմոգլոբինի ցուցիչը տեղափոխել ավելի բարձր արժեքներ՝ փոխհատուցելով հիպերգլիկեմիայից ագնոգենեզի խանգարումները անոթային էնդոթելային աճի գործոնով: Թվում է, որ թրոմբոցիտներով հարուստ պլազմայի կիրառման ընթացակարգը կարող է օգտագործվել շաքարային դիաբետով հիվանդների ցանկացած վիրաբուժական միջամտության ժամանակ:

Արդեն հուլիսին շուկայում կարող է հայտնվել ոտքերի անոթային իշեմիայի բուժման ռուսական գենային թերապիայի առաջին դեղամիջոցը։ Անցյալ սեպտեմբերին նեովասկուլգենը (ինչպես այն կոչվում է) գրանցվեց Roszdravnadzor-ում։ Հնարավոր է, որ շուտով այն առաջարկվի պետական ​​գնումների։ Դեղը ստեղծած բիոտեխնոլոգիական ընկերությունը՝ Human Stem Cell Institute-ը, որը մշակում և փորձում է խթանել դեղերն ու ծառայությունները «բջջային, գենային և հետգենոմային տեխնոլոգիաների հիման վրա», նոր արտադրանքի մասին խոսում է որպես գիտության մեջ առաջընթացի: Այնուամենայնիվ, շատ փորձագետներ այլ կերպ են դիտարկում նոր դեղամիջոցը՝ պնդելով, որ այն իրականում «հիվանդների շփոթության» մասին է։

Հունիսի 3-ի իր ելույթում Մարդկային ցողունային բջիջների ինստիտուտի (HSCI) բժշկական տնօրեն Ռոման Դևը նշեց, որ ներկայումս աշխարհում գրանցված է գենային թերապիայի ընդամենը երեք դեղամիջոց, որոնցից մեկը նեովասկուլգենն է, իսկ Եվրոպայում դա ընդհանուր առմամբ գենային թերապիայի առաջին դեղամիջոցը. «Գենային թերապիայի ոլորտում 1500 կլինիկական փորձարկումներից մոտ 20-ը ուղղված են անոթային պաթոլոգիա ունեցող հիվանդների բուժմանը, և նեովասկուլգենն արդեն ցույց է տվել իր արդյունավետությունը, մինչդեռ որոշ դեղամիջոցներ դուրս են մնացել», - ընդգծեց Դևը: Թվում է, թե հայրենական դեղարտադրողները հպարտանալու բան ունեն: Բայց արդյո՞ք նոր դեղամիջոցն իսկապես արդյունավետ և անվտանգ է, և որքան կարժենա դրա օգտագործումը հիվանդներին:

Ապացույցների վրա հիմնված բժշկության մասնագետների հասարակությունն ուշադրություն է հրավիրում այն ​​փաստի վրա, որ Մարդու ցողունային բջիջների ինստիտուտը գիտական ​​հաստատություն չէ, այլ կոմերցիոն կազմակերպություն։

Գենետիկների կողմից ստեղծված դեղամիջոցը փորձարկվել է Յարոսլավլի, Ռյազանի և Մոսկվայի կլինիկաներում, որը նշանակվել է 40 տարեկանից բարձր հիվանդներին ոտքերի քրոնիկական իշեմիայի անվիրահատելի ձևերի համար: Երկու ներարկում է արվել։ Բժիշկները ապացույցներ ունեն, որ դեղը ընդունելուց հետո հիվանդը կարող էր առանց ցավի քայլել ոչ թե 100 մետր, ինչպես ներարկումից առաջ, այլ մինչև 800 մետր։

Երկու ներարկումների արժեքը մոտ 100 հազար ռուբլի է: «Նեովասկուլգենի գործողության մեխանիզմը հիմնված է թերապևտիկ անգիոգենեզի սկզբունքի վրա», - բացատրեց HSCI-ի տնօրեն Արթուր Իսաևը: – Դեղը շրջանաձև ԴՆԹ մոլեկուլ է, որը պարունակում է անոթային էնդոթելային աճի գործոնի սինթեզի համար պատասխանատու հատված: Դեղամիջոցի տեղական ընդունումը խթանում է նոր արյունատար անոթների աճն ու զարգացումը»։ Հետազոտողները վստահ են, որ շատ հիվանդների համար դեղամիջոցը կարող է դառնալ անդամահատման այլընտրանք: Թերապիայի «հաջողության» տոկոսը, ըստ պրոֆեսոր Ռ.Է. Կալինինը (Ռյազանի բժշկական պետական ​​համալսարան), կազմել է 93,6%:

Ռուսաստանում անգիոպլաստիկայի և արյան անոթների անոթային բուժման համակարգը չի հաստատվել: Ինչ է համարվում « բարձր տեխնոլոգիական օգնություն«Ամբուտացիաների կանխարգելումը տարիներ առաջ դարձել է սովորական պրակտիկա շատ երկրներում։

Դեղորայքով էլ Ռուսաստանում գործերը վատ են. անվան վիրաբուժության ինստիտուտի ավագ գիտաշխատող։ Վիշնևսկի Լեոնիդ Բլատուն ասում է, որ չնայած առաջադեմ քսուքների և դեղամիջոցների առկայությանը, Ռուսաստանի Դաշնության կլինիկաներում հիվանդներին «իրոք հասանելի են միայն ամենահնացած միջոցները», քանի որ. ժամանակակից միջոցներներառված չեն բուժման ստանդարտներում:

Որքանո՞վ է անվտանգ նեովասկուլգենը: Պետք է ընդգծել, որ երբ նոր գենը ներմուծվում է մարդու բջիջ, հիվանդը կարող է զգալ քաղցկեղի վտանգ։ Ահա թե ինչու գործողության այս եղանակով դեղերը նախկինում հավանություն չեն ստացել: «Այն տեսությունը, որ հետազոտողը կարող է գործել բջիջների աճի գործոնի վրա, խթանել այն՝ ներմուծելով աուտոգեն, որը կառաջացնի սպիտակուցի աճ, ընդհանուր առմամբ ճիշտ է», - ասում է Քիմիական կենսաբանության և հիմնարար բժշկության ինստիտուտի տնօրեն, ռուս ակադեմիկոս Վալենտին Վլասովը։ Գիտությունների ակադեմիա. -Այսինքն՝ օգնությամբ գենային տեխնոլոգիավերցվում է վիրուս, և այն բջիջ է փոխանցում անհրաժեշտ գենը:

Այս թեմայով

Իրավապահ մարմինները քրեական գործ չեն հարուցել Մոսկվայի բնակչուհի Ելենա Բոգոլյուբովայի դեմ, ով Ռուսաստանում չգրանցված դեղամիջոց է պատվիրել իր մահացու հիվանդ որդու համար փոստով։

«Ես ծանոթ եմ Ցողունային բջիջների ինստիտուտի նախագծին և նեովասկուլգեն դեղամիջոցին», - ասում է Վալենտին Վլասովը: - ՄԵՋ այս դեպքումիսկ վիրուսի վեկտորի մասին խոսք չկա։ Չեմ բացառում, որ որոշ չափով կարճ ժամանակներարկումից հետո այս մթերքի օգնությամբ տեղի է ունենում սպիտակուցի սինթեզ, և դա կարծես թե վատ բան չի բերում հիվանդին, բայց արդյոք դա լավ բան է բերում, դա պնդելու համար անհրաժեշտ է շատ լուրջ ապացույցների բազա»։

Փորձագետը նշեց, որ ներկայացված լուսանկարներից բավականին դժվար է նման եզրակացություն անել. «Ինչպես նայել դրանց, ինչ լուծաչափով են արվել ռենտգենյան ճառագայթները, ինչպես են դրանք մշակվել, այս ամենը հետազոտողների խղճի վրա է: Թվում է, թե փոքր անոթները ճյուղավորվում են։ Դեղամիջոցի մասին զեկույցը շքեղ էր, բայց կարող եմ ասել, որ եթե այդպիսի ազդեցություն կա, ապա այն շատ կարճ է ժամանակի մեջ, կարող է տևել ընդամենը մի քանի օր։ Իսկ դեղամիջոցից հրաշք ազդեցություն ակնկալելու պատճառ չկա»։ Ըստ ակադեմիկոս Վլասովի, գիտնականները պետք է հասնեն երկարաժամկետ սպիտակուցի արտադրությանը, և դրան կարելի է հասնել միայն ցանկալի գենը բջջի մեջ «ներդնելով», բայց հետազոտողները դեռ չեն կարողացել դա անել հիվանդի համար անվտանգ:

Նույնիսկ ամսագիրը, որում հրապարակվել են նեովասկուլգեն դեղամիջոցի ուսումնասիրության արդյունքները, կարծես այն պատկանում է նույն ընկերությանը։ Փորձագետների կարծիքով, հարցեր են ծագում կլինիկական փորձարկումների անցկացման շտապողականությունից և դրանցում պատահականության բացակայությունից (դրանց անցկացման հատուկ ալգորիթմ, որը բացառում է արդյունքների նկատմամբ հետաքրքրությունը): Դեղամիջոցի ընդունման վայրը և դրա նկարագրությունը՝ «պլազմիդային կոնստրուկտ», կասկածներ են առաջացրել:

Արդյունքում փորձագետները եկել են այն եզրակացության, որ դա կարող է լինել «սպառողների շփոթության» դեպք, քանի որ մեծ անոթները, որոնցում արյան հոսք չկա, չեն վերականգնվում։ Հետազոտողները երկու տարի օգուտներ էին խոստացել հիվանդներին, սակայն փորձարկումն իրականում տևեց ընդամենը վեց ամիս: Նման դեղամիջոցի կողմից հայտարարված կողմնակի ազդեցությունների բացակայությունը նույնպես կասկածելի է, բուժման նոր տարբերակներ գտնելու գիտնականների ցանկությունը չի վիճարկվում։ Բայց այս ամենը պահանջում է երկար տարիների հետազոտություն և նշանակալի ապացույցներ մինչև կիրառումը:

Կրիտիկական իշեմիա ունեցող հիվանդներ ստորին վերջույթներԴեպքերի 20-50%-ում տեղի են ունենում այսպես կոչված առաջնային անդամահատումներ, սակայն վիրահատվածների կեսից մի փոքր ավելին է պահում երկու ոտքը մեկ տարի անց: Ամեն հինգերորդը մահանում է, իսկ ամեն չորրորդ դեպքում կատարվում է «խոշոր անդամահատում»։ Ակնհայտ է, որ շատ հիվանդներ բառացիորեն հերթ են կանգնելու հրաշք բուժման համար: Նրանց թվում կլինեն մեծ թվով դիաբետով հիվանդներ։

Ռուսաստանում դիաբետիկ ոտնաթաթի համախտանիշով բարդացած շաքարային դիաբետով հիվանդների թիվը կազմում է մոտ 4 միլիոն մարդ։ Նման բարդությունը դեպքերի կեսում անդամահատման հիմնական ցուցանիշն է։ Հիվանդների գրեթե կեսում այս բարդության բուժումը սկսվում է ուշ: Ընդ որում, համեմատ Եվրոպական երկրներՌուսաստանում շատ քիչ են ցածր տրավմատիկ էնդովասկուլյար վիրահատություններ ոտքերի անոթների վրա։ Ըստ Ռուսաստանի պետական ​​բժշկական համալսարանի. Ն.Ի. Պիրոգով, ԵՄ երկրներում բարդությունների 8%-ն ավարտվում է անդամահատմամբ ծայրամասային անոթներոտքերը, մինչդեռ Ռուսաստանում այս ցուցանիշը զգալիորեն ավելի բարձր է, իսկ շաքարային դիաբետի դեպքում հասնում է ավելի քան 50%-ի: Ռուսաստանի բժշկական գիտությունների ակադեմիայի նախագահ, Էնդոկրինոլոգիականի տնօրեն գիտական ​​կենտրոնԱռողջապահության և սոցիալական զարգացման նախարար Իվան Դեդովի, դիաբետիկ ոտնաթաթի համախտանիշը ազդում է շաքարախտով հիվանդների մոտ 8-10%-ի վրա, և նրանցից մինչև 50%-ը կարող է դասակարգվել որպես ռիսկային խմբի: Ամպուտացիաներից հետո հիվանդների մահացությունը կրկնապատկվում է, բայց եթե նման հիվանդներին չվիրահատեն, երկու տարվա ընթացքում նրանք կմահանան գանգրենայից։

Անոթային էնդոթելային աճի գործոն (VEGF; Անգլերեն Անոթային էնդոթելային աճի գործոն) - ազդանշանային սպիտակուց, որը արտադրվում է բջիջների կողմից՝ խթանելու անոթագենեզը (սաղմնային անոթային համակարգի ձևավորումը) և անգիոգենեզը (նոր անոթների աճը գոյություն ունեցող անոթներում։ անոթային համակարգ) Ներկայումս հայտնի են մի քանիսը տարբեր գործոններայս ընտանիքի (որն իր հերթին այսօր աճի գործոնների բավականին ընդարձակ դասի ենթադաս է):

VEGF սպիտակուցները ծառայում են որպես համակարգի մի մաս, որը պատասխանատու է հյուսվածքներին թթվածնի մատակարարումը վերականգնելու համար այն իրավիճակներում, երբ արյան շրջանառությունը անբավարար է: VEGF-ի կոնցենտրացիան արյան շիճուկում ավելանում է բրոնխիալ ասթմայի և շաքարային դիաբետի դեպքում: VEGF-ի հիմնական գործառույթներն են նոր արյունատար անոթների ստեղծումը սաղմնային զարգացումկամ վնասվածքից հետո, մկանների աճից հետո ֆիզիկական վարժություն, տրամադրում գրավի շրջանառություն(նոր անոթների ստեղծում՝ առկաները արգելափակելիս)։

VEGF-ի ակտիվության բարձրացումը կարող է հանգեցնել տարբեր հիվանդությունների: Այսպիսով, պինդ քաղցկեղի ուռուցքները չեն կարող աճել ավելի մեծ, քան որոշակի սահմանափակ չափս՝ առանց համապատասխան արյան մատակարարման: ուռուցքները, որոնք կարող են արտահայտել VEGF, կարող են աճել և մետաստազացնել: VEGF-ի գերարտահայտումը կարող է առաջացնել անոթային հիվանդություններմարմնի որոշ մասեր (մասնավորապես, աչքերի ցանցաթաղանթ): Ոմանք ստեղծել են վերջին տարիներին դեղեր(ինչպես, օրինակ, բևասիզումաբը) կարող է, արգելակելով VEGF-ը, վերահսկել կամ դանդաղեցնել նման հիվանդությունների ընթացքը:

Ընթացիկ հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ VEGF սպիտակուցները անգիոգենեզի միակ ակտիվացնողը չեն: Մասնավորապես, FGF2Եվ HGFնաև ուժեղ անգիոգեն գործոններ են:

Դասակարգում

Մարդու մարմնում ամենակարևոր դերը խաղում է VEGF ընտանիքի սպիտակուցը, որը կոչվում է VEGF-A. Այս ընտանիքը ներառում է նաև պլասենցայի աճի գործոն (PGF) և սպիտակուցներ VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D. Դրանք բոլորը հայտնաբերվել են ավելի ուշ, քան VEGF-A-ն (մինչ հայտնաբերումը VEGF-A սպիտակուցը պարզապես կոչվում էր VEGF): Վերոնշյալի հետ մեկտեղ հայտնաբերվել է վիրուսներով կոդավորված VEGF սպիտակուցը ( VEGF-Eև որոշ օձերի թույնի մեջ հայտնաբերված VEGF սպիտակուցը ( VEGF-F).

Տիպ	Գործառույթ
VEGF-A	Էնդոթելային բջիջների միգրացիա Էնդոթելային բջիջների միտոզ Մեթանի մոնօքսիգենազի ակտիվություն Ինտեգրինի ակտիվություն α V β 3 Արյան անոթներում բացերի ստեղծում Էնդոթելային բջիջներում ծակոտիների ստեղծում Քիմոտաքսիս մակրոֆագների և գրանուլոցիտների համար
VEGF-B	Սաղմնային անգիոգենեզ (մասնավորապես, սրտամկանի հյուսվածք)
VEGF-C	Լիմֆատիկ անոթների անգիոգենեզ
VEGF-D	Թոքերում լիմֆատիկ անոթների զարգացում
PIGF	Վասկուլոգենեզ (ինչպես նաև անգիոգենեզ իշեմիայի, բորբոքման, վերքերի բուժման և քաղցկեղի ժամանակ)

VEGF-A սպիտակուցի ակտիվությունն ուսումնասիրվել է (ինչպես ենթադրում է նրա անունը) հիմնականում անոթային էնդոթելիային բջիջներում, չնայած այն ազդում է այլ տեսակի բջիջների աշխատանքի վրա (օրինակ՝ խթանում է մոնոցիտների/մակրոֆագների միգրացիան, ազդում է նեյրոնների, բջիջների վրա։ քաղցկեղային ուռուցքներ, երիկամային էպիթելի բջիջներ): Հետազոտության մեջ արհեստական ​​պայմաններումԱպացուցված է, որ VEGF-A-ն խթանում է էնդոթելային բջիջների միտոգենեզը և միգրացիան: VEGF-A-ն նաև ուժեղացնում և բարձրացնում է միկրոանոթային թափանցելիությունը և սկզբնապես կոչվում էր «Անոթային թափանցելիության գործոն»:

Այլընտրանքային դասակարգում

«VEGF սպիտակուցներ» հասկացությունը լայն հասկացություն է, որը ներառում է սպիտակուցների երկու խումբ, որոնք առաջանում են 8 էկզոն պարունակող մեկ գենի սուրհանդակային ՌՆԹ-ի (mRNA) այլընտրանքային միացումից: Այս երկու խմբերը տարբերվում են տերմինալ 8-րդ էկզոնի միացման տեղում. պրոքսիմալ տեղամաս ունեցող սպիտակուցները նշանակվում են VEGFxxx, իսկ հեռավոր տեղանք ունեցողները՝ VEGFxxxb: Բացի այդ, 6 և 7 էկզոնների այլընտրանքային զուգավորումը փոխում է նրանց հեպարին կապող հատկությունները և ամինաթթուների բաղադրությունը (մարդկանց մոտ՝ VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; կրծողների մոտ այս սպիտակուցներից ավելի քիչ օրթոլոգներ են պարունակում։ ) Այս շրջանները ունեն կարևոր ֆունկցիոնալ հետևանքներ VEGF տարբերակների համար, քանի որ տերմինալային զուգակցման տեղամասը (էկզոն 8) որոշում է, թե արդյոք սպիտակուցները պրոանգիոգեն են (անգիոգենեզի ժամանակ օգտագործվող մոտակա միացման տեղ), թե հակաանգիոգեն (նորմալ հյուսվածքներում օգտագործվող հեռավոր միացման տեղ): Բացի այդ, 6 և 7 էկզոնների ընդգրկումը կամ բացառումը միջնորդում է փոխազդեցությունը հեպարան սուլֆատի պրոտեոգլիկանների և նեյրոպիլինի կորընկալիչների հետ բջջային մակերեսի վրա՝ մեծացնելով նրանց կարողությունը կապելու և ակտիվացնելու VEGF ընկալիչները ( VEGFR) Վերջերս ցույց տվեցին, որ մկների մոտ VEGF-C սպիտակուցը հանդիսանում է ենթափորոքային գոտիներում նեյրոգենեզի կարևոր ինդուկտոր՝ առանց անգիոգեն ազդեցություն գործադրելու:

VEGF ընկալիչ

VEGF սպիտակուցների ընտանիքի բոլոր անդամները խթանում են բջջային պատասխանները՝ կապվելով բջջի մակերեսի վրա թիրոզինկինազային ակտիվությամբ ընկալիչների հետ։ Այս սպիտակուցների ակտիվացումը տեղի է ունենում դրանց տրանսֆոսֆորիլացման միջոցով: Բոլոր VEGF ընկալիչները ունեն արտաբջջային մաս, որը բաղկացած է 7 իմունոգլոբուլինանման շրջաններից, մեկ տրանսմեմբրանային շրջանից և ներբջջային մասից, որը պարունակում է թիրոզին կինազային տիրույթ:

Գոյություն ունեն երեք տեսակի ընկալիչներ՝ նշանակված VEGFR-1, VEGFR-2 և VEGFR-3: Բացի այդ, կախված այլընտրանքային միացումից, ընկալիչները կարող են լինել թաղանթով կապված կամ ազատ:

VEGF-A սպիտակուցը կապվում է VEGFR-1 (Flt-1) և VEGFR-2 (KDR/Flk-1) ընկալիչների հետ; այս դեպքում VEGFR-2 ընկալիչը հանդես է գալիս որպես միջնորդ VEGF-ի նկատմամբ գրեթե բոլոր հայտնի բջիջների ռեակցիաներում: VEGFR-1 ընկալիչի գործառույթները ավելի քիչ հստակ սահմանված են (չնայած ենթադրվում է, որ այն մոդուլացնում է VEGFR-2 ազդանշանը): VEGFR-1-ի մեկ այլ գործառույթն այն է, որ այն կարող է հանդես գալ որպես «դատարկ» ընկալիչ՝ առանձնացնելով VEGF սպիտակուցը VEGFR-2 ընկալիչից (որը հատկապես կարևոր է սաղմնային զարգացման ընթացքում անգիոգենեզի ժամանակ):

VEGF-C և VEGF-D (բայց ոչ VEGF-A) սպիտակուցները երրորդ ընկալիչի (VEGFR-3) լիգանդներ են, որը հանդես է գալիս որպես միջնորդ: լիմֆանգիոգենեզ.

Արտադրությունը բջիջների կողմից

VEGFxxx սպիտակուցների արտադրությունը կարող է առաջանալ բջիջներում, որոնք բավարար թթվածին չեն ստանում: Երբ բջիջը զգում է թթվածնի անբավարարություն, այն առաջացնում է տրանսկրիպցիոն գործոններից մեկը՝ հիպոքսիա առաջացնող գործոն ( HIF) Այս գործոնը (ի լրումն այլ գործառույթների, մասնավորապես, էրիթրոպոեզի մոդուլյացիան, այսինքն՝ ոսկրածուծում կարմիր արյան բջիջների ձևավորման գործընթացը) խթանում է VEGFxxx սպիտակուցների արտազատումը: Շրջանառվող VEGFxxx սպիտակուցը այնուհետև միանում է էնդոթելի բջիջների վրա գտնվող VEGF ընկալիչին և ակտիվացնում թիրոզինկինազի գործողությունը՝ առաջացնելով անգիոգենեզ:

Էմֆիզեմայով տառապող հիվանդների մոտ հայտնաբերվել է VEGF-ի մակարդակի նվազում թոքային զարկերակներում:

Երիկամում, գլոմերուլներում VEGFxxx-ի արտահայտվածության ավելացումն ուղղակիորեն առաջացնում է գլոմերուլային հիպերտրոֆիա՝ կապված պրոտեինուրիայի հետ:

VEGF մակարդակի փոփոխությունները կարող են ցույց տալ պրեէկլամպսիայի վաղ փուլերը:

Anti-VEGF թերապիա

Anti-VEGF թերապիան կարևոր դեր է խաղում քաղցկեղի որոշ տեսակների բուժման մեջ (մասնավորապես.