Daftar isi
1. Regulasi neoangiogenesis
2. Angiogenesis tumor
Faktor pertumbuhan vaskuloendotelial
. Faktor pertumbuhan vaskuloendotelial C
. Faktor pertumbuhan vaskuloendotelial D
. Reseptor VEGF
. Faktor pertumbuhan fibroblas
. Faktor pertumbuhan epidermis
. Mengubah faktor pertumbuhan α
. Mengubah faktor pertumbuhan β
. Faktor pertumbuhan turunan trombosit
. Faktor pertumbuhan plasenta
. Faktor pertumbuhan hepatosit
. Angiogenin
. Angiopoietin-1 dan -2
. Faktor pigmen asal epitel
. Oksida nitrat
. Metalloproteinase matriks
. Endostatin
. Faktor sel induk
. Faktor penghambat sel leukemia
. Faktor neurotropik yang diturunkan dari otak
Singkatan Bagian
EGF - faktor pertumbuhan epidermis
FGF - faktor pertumbuhan fibroblas
HGF - faktor pertumbuhan hepatosit
IGF - faktor pertumbuhan seperti insulin
MMPS - matriks metaloproteinase
PDGF - faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit
PLGF - faktor pertumbuhan plasenta
TGF - mengubah faktor pertumbuhan
penghambat TIMP
MMP SCF - faktor sel induk
VEGF - faktor pertumbuhan vaskuloendotelial
Faktor pertumbuhan adalah polipeptida dengan berat molekul 5-50 kDa, digabungkan menjadi sekelompok zat pengatur trofik. Seperti halnya hormon, faktor-faktor ini memiliki beragam efek biologis pada banyak sel - faktor-faktor ini merangsang atau menghambat mitogenesis, kemotaksis, dan diferensiasi. Berbeda dengan hormon, faktor pertumbuhan biasanya diproduksi oleh sel-sel tidak terspesialisasi yang ditemukan di semua jaringan dan memiliki efek endokrin, parakrin, dan autokrin. Faktor endokrin diproduksi dan diangkut ke sel target yang jauh melalui aliran darah. Untuk mencapai "tujuan" mereka, mereka berinteraksi dengan reseptor sel target berafinitas tinggi yang khusus. Faktor parakrin berbeda karena mereka menyebar melalui difusi. Reseptor sel target biasanya terletak di dekat sel produsen. Faktor autokrin mempengaruhi sel yang merupakan sumber langsung dari faktor tersebut. Kebanyakan faktor pertumbuhan polipeptida bekerja secara parakrin atau autokrin. Namun, faktor-faktor tertentu, seperti faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF), dapat mempunyai efek endokrin.
Regulasi neoangiogenesis
Fungsi normal jaringan bergantung pada pengiriman oksigen secara teratur melalui pembuluh darah. Memahami bagaimana pembuluh darah terbentuk telah memfokuskan sebagian besar upaya penelitian dalam dekade terakhir. Vaskulogenesis pada embrio adalah proses pembentukan pembuluh darah secara de novo dari prekursor sel endotel. Angiogenesis adalah proses pembentukan pembuluh darah baru dari sistem pembuluh darah yang sudah ada sebelumnya. Ia memainkan peran penting dalam perkembangan, pertumbuhan jaringan normal, penyembuhan luka, siklus reproduksi pada wanita (perkembangan plasenta dan korpus luteum, ovulasi) dan juga memainkan peran utama dalam berbagai penyakit. Minat khusus difokuskan pada pertumbuhan tumor. Pembentukan suplai darah barulah yang memungkinkan tumor tumbuh. Proses ini, yang disebut sebagai angiogenesis tumor, juga merupakan bagian integral dalam penyebaran sel tumor dan pertumbuhan metastasis. Proses neoangiogenesis diperlukan untuk adaptasi jaringan jangka panjang dalam kondisi kerusakan. Dalam hal ini, terjadi pelepasan sebagian faktor pertumbuhan ke dalam darah, yang memiliki signifikansi diagnostik.
Tahapan neoangiogenesis berikut dibedakan:
1. peningkatan permeabilitas endotel dan penghancuran membran basal;
2. migrasi sel endotel;
3. proliferasi sel endotel;
4. “pematangan” sel endotel dan remodeling pembuluh darah.
Mekanisme utama untuk mengatur proses neoangiogenesis adalah pelepasan faktor angiogenik, yang sumbernya dapat berupa sel endotel dan sel mast, makrofag, dll. Di bawah pengaruh faktor angiogenik, sel endotel diaktifkan (terutama di venula pascakapiler) dan bermigrasi melampaui batas. membran basal dengan terbentuknya cabang-cabang pembuluh utama. Diasumsikan dalam mekanisme migrasi sel endotel sangat penting memainkan aktivasi ekspresi molekul adhesi endotel, misalnya E-selectin. Dalam keadaan stabil, sel endotel tidak berproliferasi dan hanya kadang-kadang (setiap 7-10 tahun sekali) membelah. Di bawah pengaruh faktor pertumbuhan angiogenik dan sitokin, proliferasi sel endotel diaktifkan, yang berakhir dengan remodeling pembuluh darah, setelah itu pembuluh darah yang baru terbentuk memperoleh keadaan stabil.
Pertumbuhan pembuluh darah baru ditentukan oleh keseimbangan antara stimulator dan inhibitornya. Pada rasio stimulan terhadap penghambat pembentukan vaskular yang rendah, neoangiogenesis terhambat atau intensitasnya rendah, sebaliknya, pada rasio tinggi, neoangiogenesis dipicu secara aktif.
Stimulan neoangiogenesis: faktor pertumbuhan vaskuloendotelial (VEGF), faktor pertumbuhan fibroblas (FGF), angiogenin, faktor pertumbuhan epidermal (EGF), faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGF), transformasi faktor pertumbuhan α (TGF-α) dan β (TGF- β), faktor pertumbuhan seperti insulin 1 (IGF-1), NO, interleukin-8 dan faktor nonspesifik seperti matriks metalloproteinase (MMPs).
Inhibitor neoangiogenesis: endostatin, reseptor VEGF terlarut (sVEGFR), trombospondin, angiostatin (fragmen plasminogen), vasostatin, restin, inhibitor MMP (TIMP-1, TIMP-2).
Angiogenesis tumor
Berbeda dengan pembuluh darah normal yang matang dan stabil dengan cepat, pembuluh darah tumor memiliki kelainan struktural dan fungsional. Mereka tidak mengandung perisit - sel yang secara fungsional berhubungan dengan endotel vaskular dan sangat penting untuk stabilisasi dan pematangan struktur pembuluh darah. Selain itu, vaskular1. 2. 3. 4. Jaringan tumor ini mempunyai organisasi yang kacau, dengan berliku-liku dan peningkatan permeabilitas pembuluh darah, dan kelangsungan hidup serta proliferasinya bergantung pada faktor pertumbuhan. Kelainan pembuluh darah ini, yang sebagian besar disebabkan oleh produksi faktor pertumbuhan yang berlebihan, menciptakan kondisi yang mendukung pertumbuhan tumor.
Sel kanker ditandai dengan peningkatan tingkat stimulator neoangiogenesis. Dengan tidak adanya suplai darah, tumor memperoleh oksigen dan nutrisi melalui difusi dan biasanya diameternya tidak tumbuh lebih dari 1-2 mm. Permulaan angiogenesis mengarah pada pembentukan suplai darah baru dan memfasilitasi pertumbuhan cepat dan metastasis tumor, yang kemudian menjadi aktif. Meskipun banyak faktor pertumbuhan yang terlibat dalam angiogenesis tumor, VEGF terbukti menjadi faktor yang paling kuat dan dominan. Gangguan suplai darah ke tumor dapat menghambat pertumbuhan selanjutnya. Diasumsikan bahwa penghambatan pertumbuhan tumor dimungkinkan dengan menekan pembentukan dan aktivitas faktor pertumbuhan angiogenesis atau dengan secara langsung mempengaruhi pembuluh darah yang baru terbentuk dan belum matang. Cara mempengaruhi tumor ini tidak menyebabkan pemberantasan, namun hanya membatasi pertumbuhannya, mengubah penyakit menjadi proses kronis yang lamban. Terapi anti-VEGF menekan pertumbuhan pembuluh darah tumor baru dan menyebabkan pembalikan pembuluh darah yang baru terbentuk.
Faktor pertumbuhan vaskuloendotelial (VEGF, VEGF A)
VEGF adalah faktor pertumbuhan glikoprotein heterodimerik yang diproduksi oleh berbagai jenis sel. Setidaknya 5 varian VEGF-A telah diidentifikasi: VEGF 121, VEGF 165, VEGF 183, VEGF 189, VEGF 206. Varian VEGF lainnya diberi nama VEGF-B, -C, -D. VEGF 165 adalah bentuk dominan di sebagian besar jaringan. Sarkoma Kaposi mengekspresikan VEGF 121 dan VEGF 165. VEGF 121 dan VEGF 165 merupakan bentuk larut, sedangkan VEGF 189 dan VEGF 206 terikat pada proteoglikan membran yang mengandung heparin. Tidak seperti mitogen sel endotel lainnya seperti bFGF (bentuk utama) dan PDGF, VEGF disintesis sebagai prekursor 226 asam amino.
VEGF merupakan mitogen potensial untuk sel epitel pembuluh darah. Ini memiliki efek kuat pada permeabilitas pembuluh darah, merupakan protein angiogenik yang kuat dalam berbagai sistem eksperimental, dan mengambil bagian dalam proses neovaskularisasi dalam situasi patologis. Terdapat efek sinergis antara VEGF dan bFGF pada induksi angiogenesis. Kemampuan VEGF untuk mempengaruhi permeabilitas pembuluh darah menyiratkan kemungkinan keterlibatan faktor pertumbuhan ini dalam mengubah fungsi sawar darah-otak dalam kondisi subnormal dan patologis. VEGF-A juga menyebabkan vasodilatasi melalui jalur NO sintetase pada sel endotel dan dapat mengaktifkan migrasi monosit.
VEGF-A dapat dideteksi dalam plasma dan serum pasien, namun kadarnya dalam serum jauh lebih tinggi. Kadar yang sangat tinggi dapat ditemukan pada isi kista yang terbentuk pada pasien tumor otak atau pada cairan asites. Trombosit melepaskan VEGFA setelah agregasi dan mungkin menjadi sumber utama sel tumor. Berbagai penelitian menunjukkan bahwa asosiasi level tinggi Serum VEGF-A dengan prognosis buruk pada pasien keganasan mungkin berkorelasi dengan peningkatan jumlah trombosit. Tumor dapat mengeluarkan sitokin dan faktor pertumbuhan yang merangsang produksi megakariosit di sumsum tulang dan meningkatkan jumlah trombosit. Hal ini, pada gilirannya, dapat menyebabkan peningkatan tidak langsung lainnya dalam pengiriman VEGF-A ke tumor. Selain itu, VEGF-A terlibat dalam banyak proses patologis lain yang terkait dengan peningkatan angiogenesis atau peningkatan permeabilitas pembuluh darah. Contoh dimana VEGF-A memainkan peran penting termasuk psoriasis dan rheumatoid arthritis, serta sindrom hiperstimulasi ovarium. Retinopati diabetik juga dikaitkan dengan tingginya kadar VEGF-A intraokular, dan penghambatan fungsi VEGFA dapat menyebabkan infertilitas karena penyumbatan fungsi korpus luteum. Pentingnya VEGF-A untuk pertumbuhan tumor telah ditunjukkan dengan jelas melalui penggunaan reseptor VEGF untuk memblokir proliferasi in vivo, serta memblokir antibodi terhadap VEGF atau salah satu reseptor VEGF. Akibatnya, gangguan pada fungsi VEGF-A telah menjadi perhatian utama untuk pengembangan obat yang ditujukan untuk memblokir angiogenesis dan metastasis. Saat ini, lebih dari 110 perusahaan farmasi di seluruh dunia terlibat dalam pengembangan antagonis tersebut. Pendekatan mereka termasuk antagonis VEGF-A atau reseptornya, inhibitor tirosin kinase selektif. Menargetkan sinyal VEGF mungkin memiliki implikasi terapeutik yang sangat penting bagi banyak penyakit dan menjadi dasar pengembangan terapi (anti)angiogenik di masa depan.
Faktor pertumbuhan vaskuloendotelial C (VEGF-C)
VEGF-C milik keluarga VEGF. Telah terbukti memiliki sifat angiogenik dan limfangiogenik. Keluarga VEGF dan reseptornya terlibat dalam pengembangan dan pertumbuhan endotel vaskular. Dua protein dari keluarga ini, VEGF-C dan -D, memberikan efek pengaturan pada sel endotel pembuluh limfatik melalui reseptor VEGFR3, bertindak sebagai mitogen.
Ekspresi VEGF-C dikaitkan dengan penyakit onkohematologi. Ekspresi VEGF-C bersama dengan reseptor meningkatkan kelangsungan hidup dan proliferasi sel tumor. Peningkatan ekspresi VEGF-C ditunjukkan pada tumor ganas Saluran cerna, yang berkorelasi dengan invasi, metastasis kelenjar getah bening, dan penurunan kelangsungan hidup.
Faktor pertumbuhan vaskuloendotelial D (VEGF-D)
VEGF-D (juga dikenal sebagai faktor terinduksi c-fos, atau FIGF) sangat mirip dengan VEGF-C. Ia memiliki homologi struktural dan spesifisitas reseptor yang mirip dengan VEGF-C, sehingga diyakini bahwa VEGF-D dan VEGF-C dapat diklasifikasikan ke dalam subfamili VEGF. VEGF-D awalnya disintesis sebagai protein prekursor yang mengandung propeptida terminal N dan C yang unik selain domain homologi pengikat reseptor (VHD) pusat VEGF. Propeptida terminal N dan C belum ditemukan pada anggota keluarga VEGF lainnya. Propeptida ini dibelah secara proteolitik selama biosintesis, menghasilkan pembentukan bentuk matang yang disekresikan yang terdiri dari dimer VHD monovalen.
Seperti VEGF-C, VEGF-D berikatan pada permukaan sel dengan reseptor VEGF tirosin kinase 2 (VEGF R2/Flk-1/KDR) dan VEGFR3. Reseptor ini terlokalisasi pada sel endotel vaskular dan limfatik dan bertanggung jawab untuk angiogenesis dan limfogenesis. Bentuk VEGFD yang matang berikatan dengan reseptor ini dengan afinitas yang lebih besar dibandingkan bentuk pro asli VEGF-D. Ekspresi gen VEGF-D dalam perkembangan embrio, terutama di mesenkim paru, telah ditunjukkan. VEGF-D juga terlokalisasi di sel tumor. Pada jaringan dewasa, mRNA VEGF-D diekspresikan di jantung, paru-paru, otot rangka, dan usus kecil.
Reseptor VEGF (sVEGFR-1, sVEGFR-2)
Banyak reseptor sitokin ada dalam bentuk larut setelah pembelahan dan pemisahan proteolitik dari permukaan sel. Reseptor larut ini mampu mengikat dan menetralkan sitokin yang beredar. Ada tiga reseptor untuk VEGF-A: VEGFR-1 (Flt-1), -2 (KDR) dan -3 (Flt-4). Semuanya mengandung tujuh pengulangan mirip Ig di domain ekstraseluler. VEGFR1-R3 terutama diekspresikan dalam proliferasi endotel lapisan pembuluh darah dan/atau penetrasi tumor padat. VEGFR2, bagaimanapun, lebih banyak terwakili daripada VEGFR1 dan diekspresikan di semua sel endotel yang berasal dari pembuluh darah. VEGFR2 juga terdapat dalam sel kapiler endotel dan perivaskular di lamina tubulus seminiferus, sel Leydig, dan sel Sertoli. VEGFR2 mengikat VEGF-A, -C dan -D. Berbeda dengan VEGFR1, yang mengikat PlGF dan VEGF dengan afinitas tinggi, VEGFR2 hanya mengikat VEGF dan bukan PlGF dengan afinitas tinggi.
Reseptor ini memainkan peran penting dalam angiogenesis. sVEGFR-1 adalah penghambat proses ini. Dengan mengikat VEGF, ia mencegah VEGF berinteraksi dengan sel target. Inaktivasi fungsional VEGFR2 oleh antibodi dapat mengganggu proses angiogenesis dan mencegah invasi sel tumor. Dalam sel endotel vaskular, angiogenesis yang diinduksi protein HIV-1 Tat dimediasi oleh VEGFR2. Tat secara khusus mengikat dan mengaktifkan VEGFR2. Angiogenesis yang diinduksi Tat dihambat oleh agen yang dapat memblokir VEGFR2.
Faktor pertumbuhan fibroblas (FGF)
Keluarga FGF saat ini mencakup 19 protein berbeda. Dua bentuk awalnya dikarakterisasi: asam (aFGF) dan basa (bFGF).
a dan bFGF adalah produk dari gen yang berbeda dan memiliki homologi hingga 53%. Molekul aFGF diwakili oleh rantai polipeptida sederhana dengan m.m. 16,8 kDa. Mm. berbagai bentuk bFGF berkisar antara 16,8 hingga 25 kDa. Tidak ada perbedaan fungsional yang ditemukan antara bentuk bFGF.
Aktivitas biologis FGF beragam. Mereka adalah mitogen untuk berbagai sel yang berasal dari neuroektodermal dan mesenkim, mitogen potensial dan stimulator angiogenesis, mendukung dan merangsang diferensiasi sel dari berbagai jenis saraf in vivo dan in vitro. Selain a dan bFGF, famili ini mencakup onkoprotein int-2 (FGF-3) dan hst (FGF-4), FGF-5, faktor pertumbuhan keratinosit, dan faktor pertumbuhan endotel vaskular. FGF-3 dan -4 berkerabat dekat dengan bFGF, yang kemungkinan merupakan onkogen potensial. Data klinis mendukung peran bFGF dalam neoangiogenesis tumor. Dengan demikian, peningkatan tingkat faktor ini berkorelasi dengan tingkat agresivitas proses pada banyak tumor padat, leukemia, limfoma pada anak-anak dan orang dewasa dan dapat berfungsi sebagai faktor prognostik agresivitas. proses tumor. bFGF diperlukan untuk pengembangan dan pemeliharaan sistem vaskular selama embriogenesis; ini juga merupakan faktor angiogenik utama dalam pemulihan dini dan penyakit kardiovaskular.
Faktor pertumbuhan epidermis (EGF)
EGF adalah protein globular dengan m.m. 6,4 kDa, terdiri dari 53 residu asam amino, yang bertindak sebagai mitogen kuat pada berbagai sel yang berasal dari endodermal, ektodermal, dan mesodermal. EGF ditemukan dalam darah, cairan serebrospinal, susu, air liur, cairan lambung dan pankreas. Faktor pertumbuhan urin yang dikenal sebagai urogastrone juga identik dengan EGF. Situs utama sintesis EGF adalah kelenjar ludah. EGF mengontrol dan merangsang proliferasi sel epidermis dan epitel, termasuk fibroblas, epitel ginjal, sel glial, sel granulosa ovarium, dan sel tiroid secara in vitro. EGF juga merangsang proliferasi sel embrio dan meningkatkan pelepasan kalsium jaringan tulang. Ini mendorong resorpsi tulang dan merupakan kemoatraktan yang kuat untuk fibroblas dan sel epitel. EGF sendiri dan dalam kombinasi dengan sitokin lain merupakan faktor terpenting yang memediasi proses penyembuhan luka dan angiogenesis. Ini juga bertindak sebagai penghambat sekresi asam lambung. Dalam beberapa cairan biologis, seperti air liur, urin, cairan lambung, cairan mani dan susu, terdapat kadar EGF yang tinggi.
EGF memainkan peran penting dalam karsinogenesis. Dalam kondisi tertentu dapat menyebabkan keganasan sel. EGF menginduksi proto-onkogen c-fos dan c-myc. Efek biologis dari EGF imunoreaktif mirip dengan TGF-α. Penting untuk dicatat bahwa kedua faktor tersebut berikatan dengan reseptor yang sama. Namun efektivitas EGF 50% lebih tinggi dibandingkan TGF-α.
Mengubah faktor pertumbuhan α (TGF-α)
Sumber utama TGF-α adalah karsinoma. Makrofag dan keratinosit (mungkin yang lain) sel epitel) juga mensekresi TGF-α. TGF-α merangsang fibroblas dan perkembangan endotel. Ini adalah faktor angiogenik. Seperti EGF, TGF-α terlibat dalam regulasi proliferasi sel, serta regulasi pertumbuhan sel tumor.
Mengubah faktor pertumbuhan β (TGF-β)
Keluarga TGF-β mencakup sekelompok protein heterodimerik homolog TGFβ-1, -2, -3 dan -4. Isoform utama yang disekresikan oleh sel sistem imun, adalah TGF-β1. Semua TGF-β terdiri dari 112 residu asam amino. Struktur TGF-β2 memiliki 50% homologi dengan TGF-β1 pada 20 residu asam amino pertama dan 85% untuk fragmen 21-36. Tidak ada perbedaan aktivitas fungsional yang ditemukan antara TGF-β1 dan -β2. TGF-β diproduksi oleh berbagai jenis sel dan jaringan: limfosit T dan makrofag yang diaktifkan, trombosit, ginjal, plasenta.
Faktor tersebut diproduksi dalam bentuk tidak aktif, mengandung, bersama dengan dimer utama, fragmen rantai tambahan dari molekul prekursor. Aktivasi terjadi dalam bentuk pembelahan fragmen tersebut dengan bantuan proteinase (plasmin, cathepsin, dll). TGF-β juga menargetkan berbagai sel karena ekspresi reseptor afinitas tingginya tersebar luas. Ketika TGFβ bekerja pada sistem kekebalan, efek penghambatan mendominasi. Faktor tersebut menekan hematopoiesis, sintesis sitokin inflamasi, respon limfosit terhadap IL-2, -4 dan -7, serta pembentukan sel NK dan T sitotoksik. Pada saat yang sama, ini meningkatkan sintesis protein matriks antar sel, meningkatkan penyembuhan luka, dan memiliki efek anabolik.
Sehubungan dengan leukosit polimorfonuklear, TGF-β bertindak sebagai antagonis sitokin inflamasi. Mematikan gen TGF-β menyebabkan perkembangan patologi inflamasi umum yang fatal, yang didasarkan pada proses autoimun. Dengan demikian, ini merupakan elemen regulasi umpan balik dari respon imun dan, yang terpenting, respon inflamasi. Pada saat yang sama, TGF-β juga penting untuk pengembangan respon humoral: TGF-β mengubah biosintesis imunoglobulin menjadi isotipe IgA. Merangsang angiogenesis. Kadar TGF-β plasma berkorelasi positif dengan vaskularisasi tumor.
Faktor Pertumbuhan Turunan Trombosit (PDGF)
PDGF merupakan salah satu polipeptida mitogenik potensial yang ditemukan dalam darah manusia. Terdiri dari dua rantai: A dan B, dihubungkan dalam isoform AA-, BB- dan AB. Ketiga isoform ini berbeda dalam sifat fungsional dan cara sekresinya. Walaupun bentuk AA dan AB dengan cepat disekresikan dari sel produsen, bentuk BB sebagian besar tetap berasosiasi dengan sel produksi. Hanya PDGF bentuk dimer yang dapat berikatan dengan reseptor. Dua jenis reseptor berbeda telah diidentifikasi. Reseptor α mengikat polipeptida A atau B, sedangkan reseptor β hanya mengikat polipeptida B. Seluruh spektrum efek biologis disebabkan oleh ketiga molekul PDGF dan dua reseptor ini, perbedaan ekspresi dan mekanisme intraseluler kompleks yang mengatur aktivitasnya. Sumber PDGF dalam serum adalah butiran α trombosit, meskipun makrofag dan sel endotel juga dapat memproduksi faktor ini. Pada tahap tertentu, sel plasenta dan sel otot polos aorta bayi baru lahir juga berfungsi sebagai sumber PDGF.
Isoform AA lebih disukai disekresi oleh fibroblas, sel otot polos pembuluh darah, osteoblas, astrosit, sel COLO (karsinoma usus besar) dan sel WLM (tumor Wilm). Sintesis BB berhubungan dengan makrofag, sel pulau Langerhans, epitel non-angiogenik dan garis sel SW (karsinoma tiroid). Sel yang menghasilkan kedua rantai (A dan B) termasuk neuron, sel mesangial ginjal, garis sel glioma dan mesothelioma, dan trombosit. Data awal menunjukkan bahwa trombosit manusia mengandung sekitar 70% PDGF-AB dan 30% -BB. Namun, penelitian yang lebih baru menunjukkan bahwa hingga 70% PDGF-AA mungkin ada, dan temuan sebelumnya hanyalah sebuah artefak. Jenis dimer PDGF yang disekresikan bergantung pada mRNA yang dihasilkan dan juga dapat dipengaruhi oleh efisiensi translasi, sekresi, dan degradasi intraseluler.
Identitas struktural rantai B dan proto-onkogen c-sis menunjukkan bahwa PDGF mungkin berperan dalam transformasi ganas sel yang terinfeksi yang disebabkan oleh virus. PDGF terlibat dalam regulasi peradangan akut, penyembuhan luka dan pembentukan bekas luka. PDGF yang dilepaskan dari makrofag alveolar terlibat dalam perkembangan fibrosis paru. PDGF juga telah diketahui berhubungan dengan perkembangan aterosklerosis, glomerulonefritis, mielofibrosis, dan pembentukan keloid. Seperti EGF, PDGF menginduksi ekspresi proto-onkogen seperti fos, myc dan jun. PDGF juga terdapat di mana-mana di neuron SSP, yang dianggap memainkan peran penting dalam kelangsungan hidup dan regenerasi sel, memediasi proliferasi dan diferensiasi sel glial.
Faktor pertumbuhan plasenta (PlGF)
PlGF - glikoprotein dengan m.m. 46-50 kDa, termasuk dalam keluarga VEGF (42% homologi dengan VEGF). PlGF juga homolog, meskipun lebih jauh, dengan kelompok faktor pertumbuhan PDGF. Ada dua isoform PlGF: -1 dan -2, berbeda dengan adanya domain pengikat heparin di PlGF-2. PlGF memediasi proliferasi trofoblas ekstravili. Sesuai dengan namanya, PlGF pertama kali diidentifikasi dalam kondisi normal di plasenta manusia. Hal ini diekspresikan di jaringan lain seperti kapiler dan endotel vena umbilikalis, sumsum tulang, rahim, sel NK dan keratinosit. PlGF juga meningkat pada berbagai kondisi patologis, termasuk penyembuhan luka dan pembentukan tumor. Dibandingkan dengan VEGF, peran PlGF dalam neovaskularisasi masih kurang jelas. Hal ini dapat meningkatkan umur, pertumbuhan dan migrasi sel endotel in vitro, dan mendorong pembentukan pembuluh darah pada beberapa model in vivo. Aktivitas PlGF dapat terjadi melalui interaksi langsung faktor tersebut dengan VEGFR1. Telah diusulkan bahwa VEGFR1 bertindak sebagai reservoir untuk VEGF, dan PlGF berikatan dengan reseptor, menggantikan VEGF, melepaskannya untuk mengaktifkan VEGFR2. PlGF secara sinergis dapat meningkatkan angiogenesis yang diinduksi VEGF dan permeabilitas pembuluh darah. Konsentrasi PlGF meningkat 4 kali lipat dari akhir trimester pertama hingga akhir trimester kedua kehamilan fisiologis.
Faktor pertumbuhan hepatosit (HGF)
HGF, juga disebut faktor hamburan (SF), terdiri dari dua subunit yang dihubungkan oleh ikatan disulfida: α (69 kDa) dan β (34 kDa). HGF merupakan sitokin multifungsi yang berperan sebagai mitogen yang dikaitkan dengan fungsinya dalam organogenesis dan perbaikan jaringan. Ia memiliki kemampuan untuk merangsang pembentukan pembuluh darah dan proliferasi sel, menunjukkan keterlibatannya dalam pertumbuhan ganas dan metastasis di paru-paru, payudara, pankreas, adenokarsinoma, mieloma multipel, dan karsinoma hepatoseluler. Pada sel tumor kanker payudara, HGF dengan kuat menginduksi ekspresi bcl-x dan dengan demikian menghambat apoptosis. HGF terus diproduksi oleh sel stroma sumsum tulang dan merangsang hematopoiesis.
Angiogenin (ANG)
ANG adalah polipeptida non-glikosilasi rantai tunggal dengan m.m. 14 kDa, yang termasuk dalam keluarga ribonuklease RISBASE (ribonuklease dengan fungsi biologis khusus). Molekul keluarga ini tidak hanya menunjukkan aktivitas ribonuklease, tetapi juga memiliki efek biologis khusus. ANG memiliki 35% identitas urutan dengan ribonuklease pankreas. Telah terbukti bahwa pada tingkat asam amino, angiogenin manusia 75% identik dengan ANG tikus dan “bekerja” pada sistem tikus. ANG diekspresikan oleh sel endotel, sel otot polos, fibroblas, epitel kolumnar usus, limfosit, sel adenokarsinoma primer, dan beberapa garis sel tumor. Reseptor angiogenin tidak diketahui. Dipercaya bahwa aktin, sebagai reseptor atau molekul pengikat, diperlukan untuk kerja angiogenin.
Secara fungsional, ANG paling sering dikaitkan dengan proses angiogenesis. Diperkirakan awalnya berikatan dengan aktin, diikuti dengan disosiasi kompleks aktin-ANG diikuti dengan aktivasi aktivator plasminogen jaringan. Akibatnya, plasmin terbentuk, yang mendorong degradasi komponen membran basal seperti laminin dan fibronektin. Penghancuran membran basal merupakan prasyarat yang diperlukan untuk migrasi sel endotel selama proses neovaskularisasi. Meskipun ANG tampaknya bekerja terutama secara ekstravaskular atau perivaskular, ANG yang bersirkulasi telah terdeteksi dalam serum normal pada konsentrasi sekitar ng/mL. Dalam proses patologis, peningkatan kadar ANG terdeteksi pada pasien yang menderita kanker pankreas dan oklusi arteri.
Angiopoietin-1 dan -2 (Ang)
Ang-1 dan -2 merupakan glikoprotein yang termasuk dalam keluarga faktor pertumbuhan yang mengatur perkembangan jaringan pembuluh darah. Ang-1 terdiri dari 498 residu asam amino, Ang-2 - dari 467. Urutan AK Ang-1 dan -2 60% identik. Kedua Angs berinteraksi dengan reseptor tirosin kinase-2 (Tie-2), yang terdapat terutama pada sel endotel. Namun, setidaknya ada tiga varian penyambungan alternatif Ang-1, dengan dua bentuk alternatif gagal mengaktifkan Tie-2. Dengan demikian, mereka bertindak sebagai penekan endogen dari bentuk aktif utama Ang-1. Selain itu, Ang-1 dan -2 bertindak sebagai pesaing dalam interaksi dengan reseptor Tie-2, sehingga Ang-2, tergantung pada jenis selnya, bertindak sebagai penekan atau penggerak reseptor Tie-2.
Ang-1 dan -2 sangat diekspresikan dalam embrio selama perkembangan pesat jaringan pembuluh darah. Penghapusan gen Ang-1 menyebabkan konsekuensi mematikan pada embrio karena cacat serius pada perkembangan jantung dan pembuluh darah. Meskipun Ang-2 tidak memainkan peran penting seperti Ang-1 dalam pembentukan sistem vaskular embrio, jika tidak ada, vaskularisasi juga terganggu, yang menyebabkan kematian dini. Pada organisme dewasa, Ang-1 disintesis terutama oleh sel endotel, megakaryosit dan trombosit, dan Ang-2 diekspresikan secara lokal: oleh ovarium, rahim, dan plasenta. Ang-1 mengatur perkembangan dan remodeling pembuluh darah dan meningkatkan kelangsungan hidup sel endotel. Kelangsungan hidup sel endotel selama interaksi Ang-1 dengan Tie-2 melibatkan mekanisme PI3K/AKT, dan migrasi sel selama interaksi yang sama (ligan/reseptor) terjadi dengan partisipasi beberapa kinase (PI3K, PAK, FAK). Sebaliknya, Ang-2, yang bekerja sendiri, memulai kematian sel endotel dan regresi pembuluh darah, meskipun secara sinergis dengan VEGF dapat mendorong pembentukan pembuluh darah baru. Jika Ang-1 bertindak secara sinergis dengan VEGF, produksi berlebih menyebabkan peningkatan vaskularisasi jaringan. Jadi, Ang-1 dan -2 biasanya bertindak sebagai antagonis yang bersama-sama mengatur pertumbuhan pembuluh darah.
Tindakan angiopoietin tidak terbatas pada endotel vaskular aliran darah - mereka dapat mengambil bagian dalam pembentukan pembuluh darah sistem limfoid. Ang-1 memiliki efek biologis lain, misalnya meningkatkan adhesi dan migrasi neutrofil dan eosinofil, serta mengatur permeabilitas dinding pembuluh darah. Ang-1 juga dapat menginduksi pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel saraf, mengatur organisasi sel dendritik. Peningkatan level Ang-1 dan -2 meningkatkan angiogenesis tumor ganas. Konsentrasi tinggi Ang-1 yang bersirkulasi berhubungan dengan hipertensi dan patologi kanker.
Faktor turunan epitel pigmen (PEDF)
PEDF (mw 50 kDa, milik keluarga ular) pertama kali diidentifikasi sebagai faktor yang disekresi oleh sel epitel retina dan meningkatkan kelangsungan hidup saraf in vitro dan in vivo. Di sisi lain, PEDF telah terbukti memiliki sifat menginduksi apoptosis sel endotel kapiler, sehingga mempertahankan sifat avaskular retina. Pada banyak penyakit mata yang ditandai dengan disregulasi persarafan retina dan mikrovaskular, PEDF merupakan pengatur penting dalam penyakit mata. Selain itu, PEDF telah terbukti memiliki aktivitas antitumor multifungsi pada neuroblastoma eksperimental, karena PEDF yang diproduksi oleh sel Schwann menginduksi fenotip yang tidak terlalu ganas dalam sel neuroblastoma, mendorong pertumbuhan lebih lanjut dan kelangsungan hidup sel Schwann, dan menghambat angiogenesis.
Nitrit oksida (TIDAK)
Efek biologis NO telah diketahui secara luas setelah diidentifikasi sebagai faktor relaksasi yang bergantung pada endotelium (EDRF), yang bertanggung jawab atas sifat vasodilatornya yang kuat. NO telah diidentifikasi sebagai mediator biologis pleiotropik yang mengatur berbagai fungsi: dari aktivitas saraf hingga pengaturan sistem kekebalan. Ini adalah radikal bebas dengan waktu paruh in vivo yang pendek sekitar beberapa detik. Dalam hal ini, tingkat metabolit NO yang lebih stabil, nitrit (NO 2-) dan nitrat (NO 3-) digunakan untuk penentuan NO secara tidak langsung dalam cairan biologis. Contohnya termasuk perubahan kadar yang berhubungan dengan sepsis, reproduksi, infeksi, hipertensi, olahraga, diabetes tipe 2, hipoksia, dan kanker.
NO dibentuk oleh oksidasi L-arginin dengan partisipasi NADPH. Oksidasi terjadi dengan partisipasi salah satu dari tiga isoform enzim dari keluarga NO sintase (NOS) dengan pembentukan citrulline. Anggota keluarga NOS termasuk sintase NO neuronal (nNOS/NOS1), endotel (eNOS/NOS3), dan NO yang dapat diinduksi (iNOS/NOS2). Seperti namanya, nNOS banyak diekspresikan oleh neuron SSP dan PNS dan juga ditemukan di sel jaringan lain, termasuk miosit otot rangka, sel epitel paru, dan sel mast kulit; eNOS diekspresikan oleh endotelium dan juga dapat dideteksi pada neuron, fibroblas kulit, keratinosit, dan sel folikel. kelenjar tiroid, hepatosit dan sel otot polos. iNOS diekspresikan dalam berbagai jaringan, termasuk kondrosit, sel epitel, hepatosit, jaringan glial, dan berbagai jenis sel sistem kekebalan. Secara umum, ekspresi eNOS dan nNOS terjadi terus menerus dan diatur oleh calmodulin yang bergantung pada Ca2+, sedangkan sintesis iNOS diinduksi oleh endotoksin dan sitokin inflamasi dan relatif tidak sensitif terhadap Ca2+.
Karena NO larut dalam lipid, NO tidak disimpan, tetapi disintesis secara de novo dan berdifusi bebas melalui membran. Efek NO pada sel target dimediasi melalui berbagai mekanisme. Misalnya, aktivasi enzim guanylyl cyclase (GC) yang dimediasi NO mengkatalisis pembentukan second messenger 3',5'-cyclic guanosine monophosphate (cGMP). cGMP terlibat dalam sejumlah fungsi biologis, seperti regulasi kontraksi otot polos, masa hidup sel, proliferasi, fungsi aksonal, plastisitas sinaptik, peradangan, angiogenesis, dan aktivitas saluran gerbang nukleotida siklik. NO juga merupakan agen antitumor dan antimikroba melalui mekanisme konversi menjadi peroksinitrit (ONOO-), pembentukan S-nitrosothiol, dan pengurangan simpanan arginin. Peran lain yang diduga dari NO adalah penghambatan respirasi mitokondria melalui penghambatan sitokrom oksidase. NO juga dapat memodifikasi aktivitas protein melalui nitrosilasi pasca translasi melalui perlekatan melalui gugus tiol residu sistein.
Matriks metaloproteinase (MMP)
MMP manusia adalah keluarga enzim pendegradasi matriks. MMP memiliki kemampuan untuk mendegradasi hampir seluruh komponen matriks ekstraseluler yang terdapat di dalamnya jaringan ikat(kolagen, fibronektin, laminin, proteoglikan, dll). Selain kesamaan pada tingkat urutan asam amino, semua MMP terbentuk dari prekursor tidak aktif yang diubah menjadi proteinase pengurai substrat aktif di bawah pengaruh faktor ekstraseluler. Sumber pembentukan MMPs adalah fibroblas, makrofag, sel otot polos dinding pembuluh darah, dan neutrofil. Tumor apa pun merupakan penginduksi kuat pembentukan MMP di sel stroma. Selain mendorong invasi pertumbuhan tumor dan metastasis, MMP juga merupakan stimulator neoangiogenesis yang kuat. Inhibitor MMP endogen dan sintetik digunakan sebagai agen antitumor potensial, yang tujuan utamanya adalah untuk menekan neoangiogenesis.
Endostatin
Fragmen C-terminal kolagen VIII yang aktif secara biologis dengan m.m. 20 kDa. Milik keluarga protein mirip kolagen. Untuk menghindari pertumbuhan pembuluh darah yang berlebihan dalam kondisi normal, proses pembentukan pembuluh darah baru dan remodeling pembuluh darah asli dikendalikan oleh faktor pertumbuhan yang sesuai. Selama angiogenesis tumor, penetrasi pembuluh darah ke dalam massa tumor yang sedang tumbuh diamati. Endostatin secara spesifik menghambat proliferasi sel endotel. Oleh karena itu, ini menghambat angiogenesis dan pertumbuhan tumor. Terapi endostatin saat ini sedang menjalani uji klinis fase 1.
Faktor pertumbuhan lain yang signifikan secara diagnostik
Faktor Sel Induk (SCF)
Produsen SCF adalah sel stroma sumsum tulang, fibroblas, sel endotel, dan sel Sertoli. Sel target utamanya adalah sel induk hematopoietik, prekursor awal sel dari berbagai garis keturunan hematopoietik dan sel mast. SCF mengaktifkan diferensiasi sel progenitor multipoten secara sinergis dengan IL-3, GM-CSF dan IL-7 serta eritropoietin. Ini terlibat dalam mempertahankan proliferasi bentuk prekursor limfosit T termuda di timus. Dalam suatu hubungan sel mast itu adalah faktor pertumbuhan utama dan agen kemotaktik.
SCF penting signifikansi klinis, menjadi penginduksi diferensiasi prekursor limfosit dan eritrosit. Penentuan SCF sangat menarik dalam pengobatan sindrom myelodysplastic dan setelah transplantasi sumsum tulang.
Faktor penghambat sel leukemia (LIF)
LIF meningkatkan proliferasi prekursor sel hematopoietik. LIF telah terbukti menyebabkan perkembangan sindrom cachexia pada pasien kanker. Komponen reseptor LIF gp130 (CD130) merupakan bagian dari reseptor IL-6 dan -11.
Faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF)
Selain faktor ini, keluarga tersebut juga mencakup faktor pertumbuhan saraf, neurotropin-3 dan -4. BDNF merangsang pertumbuhan jaringan saraf, terutama neuron kolinergik di otak. BDNF telah terbukti mempengaruhi pertumbuhan, metabolisme, dan struktur internal sel-sel ini. Tujuan utama faktor neurotropik adalah untuk melindungi neuron dari apoptosis.Pada tahun 2013, saat bermain sepatu roda, dia mengalami patah tulang fibula. Karena tidak tahu harus berbuat apa, saya pergi ke BSPM dan mereka memasang gips pada saya. Seminggu kemudian saya menyadari ada sesuatu yang tidak beres, dan teman-teman menyarankan saya untuk menghubungi Oleg Arkadyevich Yukhimchuk.
Beberapa hari kemudian saya datang untuk konsultasi, dan saya mengetahui bahwa tulangnya tidak sembuh dengan baik dan saya memerlukan operasi untuk memasang pelat.
Pelayanan dan sikap terhadap pasien dari Oleg Arkadyevich dan timnya adalah yang terbaik! Semuanya cepat, jelas, profesional, dan lucu. Setelah operasi - dukungan "layanan" penuh. Pergelangan kaki sudah pulih, berfungsi seperti semula, tidak ada rasa sakit atau tanda patah tulang, kecuali bekas luka tipis. Pada tahun 2018, saya mengalami cedera lutut, dan tidak diragukan lagi, saya beralih ke Oleg Arkadyevich lagi. Tak perlu dikatakan lagi, mereka memperbaikinya lagi, membantu dan meyakinkan saya! Secara keseluruhan, seorang dokter yang hebat dan orang yang luar biasa! Saya dengan tulus merekomendasikannya!
Irina Zhivotko
Setahun yang lalu saya terluka parah
Setahun yang lalu saya mengalami cedera serius pada sendi pergelangan kaki, patah tulang kompleks pada 2 tulang dengan perpindahan, pecahnya ligamen dan kerusakan sebagian otot.
Saya tinggal di Eropa. Saya menghubungi banyak klinik... Setelah banyak konsultasi dan diagnosa, sayangnya, saya tidak menerima kesimpulan yang jelas dari para dokter. Kesimpulan yang saya sampaikan adalah: “Anda tidak mungkin bisa berjalan seperti sebelumnya.”
Atas rekomendasi teman-teman saya, saya meminta bantuan profesional ke klinik Ukraina, salah satu ahli bedah/ahli traumatologi terbaik, khususnya Oleg Arkadievich Yukhimchuk.
Hasil:
1. Pemeriksaan profesional yang jelas dan cepat dan saya mengambil keputusan untuk menjalani operasi.
2. Operasi berjalan dengan baik. Implan dipasang.
3. Saya menerima konsultasi rehabilitasi pasca operasi tingkat tinggi.
4. SEPENUHNYA pulih tanpa sedikit pun cedera!
BRAVO KEPADA DOKTER KAMI!!!
Kami sudah mengenal dokter itu sejak lama, sudah berkali-kali merawatnya
Kami sudah lama mengenal dokter tersebut, sudah lebih dari satu kali merawat seluruh anggota keluarga alias Ibu pasca kecelakaan tahun 2006. Dengan patah tulang di sebagian besar pergelangan tangan (bahu, bahu, tulang rusuk), ia menjalani operasi jarak jauh, bekerja lama, mengasuh onuk, mengembangkan kota di dacha. Kesehatan untuk Anda, Dokter, dan untuk seluruh tanah air Anda! Kita tahu sebelumnya bahwa begitu kita menjilatnya, kita perlu memperkuat sedotannya!
Kvitochka
Totalnya sudah lebih dari 10 batu
Selama lebih dari 10 tahun sekarang, seluruh tanah air saya telah dihancurkan oleh Oleg Arkadiyovich. Mulai saat ini, bantuan yang berkualitas dan efektif akan dibutuhkan. Pada tanggal 21 tahun 2017, Rock mengalami patah kaki, patah dua tulang kering, dan buku-buku jari lainnya terkoyak di lokasi patah tulang dalam “pola mawar”. Kami segera menemui Oleg Arkadiyovich, operasi penting dilakukan, dua pelat dipasang... begitu saja, saya sudah berjalan tanpa polisi, dan kemudian mereka mulai berjalan seperti sebelum patah tulang. Kepada Dokter tersayang ini.
Antonina
Saya menderita radang otot Achilles selama lebih dari setahun,
Saya secara berkala menggunakan layanan Oleg Arkadyevich dan merekomendasikannya kepada teman-teman.
Saya menderita radang otot Achilles selama lebih dari setahun, saya sudah berjalan di pagi hari seperti Charlie Chaplin 🙁
Oleg Arkadyevich menurunkan saya dalam waktu satu bulan. Pengalaman kolosal, Tangan emas, Kepala cerah, dan sederhana orang baik. Terima kasih banyak!!!
P.S. Bagi mereka yang aktif dalam olahraga dan akibatnya mengalami cedera, saya sangat merekomendasikan Oleg Arkadyevich.
Alexander
Oleg Arkadievich, terima kasih banyak!!!
Oleg Arkadievich, terima kasih banyak!!! Pada tahun 2015, ayah saya dioperasi; dia sendiri adalah seorang dokter; dia menghabiskan 99% waktunya berdiri di tempat kerja, dan terima kasih kepada Anda, dia melanjutkan dengan semangat yang sama, tetapi sekarang dengan prostetik. sendi pinggul. Saya sendiri seorang ahli bedah, dan saya ingat bagaimana semuanya berjalan, saya dapat mengatakan itu sebelumnya dan periode pasca operasi berjalan dengan sangat lancar. Setelah 1,5 bulan, ayah sudah berada di ruang operasi ( dokter kandungan-ginekologi), meskipun saya ingat Anda mengatakannya sepagi ini :)) tetapi dia tidak tahan. Sudah tahun ini saya menaklukkan Hoverla untuk ketiga kalinya) Kami mengingat Anda setiap tanggal 14 Februari - hari operasi. TERIMA KASIH!!!
Selama intervensi bedah pada pasien dengan diabetes tipe 2
Pada diabetes tipe 2 terjadi ketidakseimbangan angiogenesis. Diabetes ditandai dengan hiperglikemia dan berbagai gangguan metabolisme. Mereka mengganggu keseimbangan antara regulator proangiogenik dan antiangiogenik dan menyebabkan pembentukan pembuluh darah baru yang tidak memadai diabetes mellitus(SD). Pada gilirannya, gangguan angiogenesis dan vaskulogenesis merupakan mekanisme penting dalam perkembangan komplikasi vaskular diabetes. Dengan demikian, perkembangan komplikasi makrovaskular disertai dengan penekanan intensitas angiogenesis dan vaskulogenesis.
Pada diabetes mellitus (DM) yang tidak terkontrol, proses penyembuhan jaringan lunak melambat. Dalam hal ini, salah satu faktornya adalah penurunan tingkat faktor pertumbuhan lokal, yang membatasi kemungkinan terbentuknya jaringan lunak gusi sebagai bagian dari operasi implan. Telah terbukti juga bahwa pada pasien diabetes, jumlah kolagen yang diproduksi oleh fibroblas berkurang, sehingga memperlambat kontraksi luka. Pelanggaran metabolisme karbohidrat memerlukan peningkatan matriks metaloprotease (MMPs) dan penurunan oksida nitrat (NO), mengubah faktor pertumbuhan beta 1 (TGFβ1), yang menyebabkan perlambatan pembentukan ECM. Studi klinis menunjukkan bahwa pada diabetes mellitus, ketidakseimbangan angiogenesis dapat dicapai dengan menggunakan inhibitor angiogenesis dan stimulatornya. Stimulasi angiogenesis dan vaskulogenesis menggunakan sel induk dan faktor pertumbuhan – arah yang menjanjikan pengobatan defisiensi agnogenesis pada diabetes melitus yang berdampak pada terhambatnya proses penyembuhan jaringan lunak dan terbentuknya makroagniopati.
Mengingat hal di atas, pada periode pasca operasi pada pasien diabetes tampaknya menjanjikan untuk merangsang proses angiogenesis karena sikotin dan faktor pertumbuhan endotel vaskular.
Diketahui bahwa faktor pertumbuhan endotel vaskular dan sikotin merangsang angiogenesis, sehingga meningkatkan saturasi oksigen jaringan (pO2), yang merupakan salah satu faktor perbaikan jaringan lunak. Penurunan tingkat faktor pertumbuhan ini menyebabkan perlambatan proses epitelisasi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa faktor pertumbuhan dan sitokin mempunyai pengaruh yang menentukan terhadap kecepatan dan kualitas proses reparatif pada pasien diabetes melitus.
Jadi dalam kedokteran gigi, ketika menumbuhkan jaringan gusi, operasi implantologi, Anda dapat menggunakan membran kolagen yang jenuh dengan faktor pertumbuhan endotel vaskular atau melakukan prosedur “Plasmodent”, berdasarkan pengenalan plasma kaya trombosit yang diambil dari darah pasien. Plasma tersebut mengandung faktor pertumbuhan dan merupakan stimulator proses angiogenesis. Saat ini, operasi implantologi dilakukan pada pasien diabetes hanya jika kadar hemoglobin terglikasi kurang dari 6,0. Indikator ini dicapai dengan memindahkan sementara pasien ke suntikan insulin selama operasi dan periode pasca operasi. Namun pada diabetes tipe 2 pasien mengalami hiperinsulinemia akibat resistensi insulin. Ada kemungkinan bahwa penggunaan faktor pertumbuhan endotel vaskular untuk merangsang proses perbaikan jaringan lunak akan memungkinkan indikator hemoglobin terglikasi bergeser ke nilai yang lebih tinggi, mengkompensasi gangguan agnogenesis akibat hiperglikemia dengan faktor pertumbuhan endotel vaskular. Tampaknya prosedur pemberian plasma kaya trombosit dapat digunakan dalam prosedur bedah apa pun untuk pasien diabetes.
Pada bulan Juli, obat terapi gen Rusia pertama untuk pengobatan iskemia vaskular di kaki mungkin muncul di pasaran. September lalu, neovasculgen (begitu sebutannya) telah didaftarkan ke Roszdravnadzor. Kemungkinan akan segera ditawarkan untuk pengadaan pemerintah. Perusahaan bioteknologi yang menciptakan obat tersebut, Human Stem Cell Institute, yang mengembangkan dan mencoba mempromosikan obat-obatan dan layanan “berdasarkan teknologi seluler, gen, dan pasca-genomik,” menyebut produk baru ini sebagai terobosan dalam sains. Namun, banyak ahli memandang obat baru ini secara berbeda, dengan alasan bahwa ini sebenarnya tentang “kebingungan pasien”.
Dalam pidatonya pada tanggal 3 Juni, direktur medis Human Stem Cell Institute (HSCI), Roman Deev, mencatat bahwa saat ini hanya tiga obat terapi gen yang terdaftar di dunia, salah satunya adalah neovasculgen, dan di Eropa umumnya adalah neovasculgen. obat terapi gen pertama. “Dari 1.500 uji klinis di bidang terapi gen, sekitar 20 ditujukan untuk mengobati pasien dengan patologi vaskular, dan neovasculgen telah menunjukkan keefektifannya, sementara beberapa obat sudah tidak lagi digunakan,” tegas Deev. Tampaknya produsen obat dalam negeri punya sesuatu yang bisa dibanggakan! Namun apakah obat baru ini benar-benar efektif dan aman, dan berapa biaya penggunaannya bagi pasien?
Perkumpulan Spesialis Kedokteran Berbasis Bukti menarik perhatian pada fakta bahwa Institut Sel Punca Manusia bukanlah lembaga ilmiah, melainkan organisasi komersial.Obat yang dibuat oleh ahli genetika telah diuji di klinik di Yaroslavl, Ryazan, dan Moskow, dan diresepkan untuk bentuk iskemia kaki kronis yang tidak dapat dioperasi kepada pasien berusia di atas 40 tahun. Dua suntikan diberikan. Dokter punya bukti bahwa setelah pemberian obat, pasien bisa berjalan tanpa rasa sakit bukan 100 meter seperti sebelum disuntik, tapi hingga 800 meter.
Biaya dua suntikan adalah sekitar 100 ribu rubel. “Mekanisme kerja neovasculgen didasarkan pada prinsip angiogenesis terapeutik,” jelas direktur HSCI Artur Isaev. – Obat adalah molekul DNA sirkular yang mengandung daerah yang bertanggung jawab untuk sintesis faktor pertumbuhan endotel vaskular. Pemberian obat secara lokal merangsang pertumbuhan dan perkembangan pembuluh darah baru.” Para peneliti yakin bahwa bagi banyak pasien, obat ini dapat menjadi alternatif selain amputasi. Persentase “keberhasilan” terapi, menurut Profesor R.E. Kalinin (Universitas Negeri Kedokteran Ryazan), sebesar 93,6%.
Di Rusia, sistem angioplasti dan perawatan vaskular pada pembuluh darah belum terbentuk. Apa yang dianggap " bantuan teknologi tinggi", mencegah amputasi, menjadi praktik rutin di sebagian besar negara beberapa tahun yang lalu.
Keadaan di Rusia juga buruk dalam hal obat-obatan. Peneliti Senior di Institut Bedah dinamai. Vishnevsky Leonid Blatun mengatakan bahwa meskipun tersedia salep dan obat-obatan canggih, pasien di klinik-klinik Federasi Rusia “benar-benar hanya memiliki akses terhadap cara-cara yang paling ketinggalan jaman”, karena sarana modern tidak termasuk dalam standar pengobatan.
Seberapa amankah neovasculgen? Harus ditekankan bahwa ketika gen baru dimasukkan ke dalam sel manusia, pasien mungkin mengalami risiko kanker. Inilah sebabnya mengapa obat dengan cara kerja ini sebelumnya belum mendapat persetujuan. “Teori bahwa seorang peneliti dapat bertindak berdasarkan faktor pertumbuhan sel, menstimulasinya dengan memasukkan autogen yang akan menghasilkan pertumbuhan protein, secara umum benar,” kata Valentin Vlasov, direktur Institut Biologi Kimia dan Pengobatan Fundamental, Akademisi Universitas Rusia. Akademi Ilmu Pengetahuan. - Artinya, dengan bantuan teknologi gen virus diambil dan mengirimkan gen yang dibutuhkan ke dalam sel.
Pada topik ini
Lembaga penegak hukum tidak memulai kasus pidana terhadap warga Moskow Elena Bogolyubova, yang memesan obat yang tidak terdaftar di Rusia melalui pos untuk putranya yang sakit parah.
“Saya akrab dengan proyek Stem Cell Institute dan obat neovasculgen,” kata Valentin Vlasov. - DI DALAM pada kasus ini dan tidak ada pembicaraan tentang vektor virus. Saya tidak mengecualikan hal itu pada saat-saat tertentu waktu yang singkat setelah injeksi, sintesis protein terjadi dengan bantuan produk ini, dan tampaknya tidak membawa dampak buruk bagi pasien, tetapi apakah itu membawa kebaikan, untuk menegaskan hal ini, diperlukan bukti yang sangat serius.”
Pakar tersebut mencatat bahwa cukup sulit untuk menarik kesimpulan seperti itu dari foto-foto yang diberikan: “Bagaimana cara melihatnya, dengan resolusi apa sinar-X diambil, bagaimana pengembangannya - ini semua tergantung pada hati nurani para peneliti. Tampaknya kapal-kapal kecil sedang bercabang. Laporan tentang obat itu sangat sombong, tetapi saya dapat mengatakan bahwa jika efek seperti itu ada, maka waktunya sangat singkat, hanya dapat bertahan beberapa hari. Dan tidak ada alasan untuk mengharapkan efek ajaib dari obat tersebut.” Menurut Akademisi Vlasov, para ilmuwan perlu mencapai produksi protein jangka panjang, dan ini hanya dapat dicapai dengan “memasukkan” gen yang diinginkan ke dalam sel, namun para peneliti belum dapat melakukannya dengan aman untuk pasien.
Bahkan jurnal yang mempublikasikan hasil penelitian obat neovasculgen sepertinya milik perusahaan yang sama. Menurut para ahli, pertanyaan muncul karena tergesa-gesa dalam melakukan uji klinis dan kurangnya pengacakan di dalamnya (algoritme khusus untuk melakukan uji klinis yang mengecualikan minat pada hasil). Tempat pemberian obat dan deskripsinya – “konstruksi plasmid” – menimbulkan keraguan.
Akibatnya, para ahli sampai pada kesimpulan bahwa ini mungkin merupakan kasus “kebingungan konsumen”, karena pembuluh darah besar yang tidak memiliki aliran darah tidak dapat dipulihkan. Para peneliti menjanjikan manfaat bagi pasien selama dua tahun, namun uji coba sebenarnya hanya berlangsung enam bulan. Tidak adanya efek samping yang dinyatakan dari obat tersebut juga mencurigakan. Keinginan para ilmuwan untuk menemukan pilihan pengobatan baru tidak dapat disangkal. Namun semua ini memerlukan penelitian bertahun-tahun dan bukti signifikan sebelum diterapkan.
Pasien dengan iskemia kritis anggota tubuh bagian bawah pada 20–50% kasus, terjadi apa yang disebut dengan amputasi primer, namun hanya sedikit lebih dari separuh pasien yang dioperasi tetap dapat mempertahankan kedua kakinya setelah satu tahun. Setiap orang kelima meninggal, dan dalam setiap kasus keempat dilakukan “amputasi besar”. Tentu saja, banyak pasien yang benar-benar mengantri untuk mendapatkan kesembuhan ajaib. Di antara mereka akan ada banyak sekali penderita diabetes.
Di Rusia, jumlah penderita diabetes melitus dengan komplikasi sindrom kaki diabetik adalah sekitar 4 juta orang. Komplikasi seperti itu pada separuh kasus merupakan indikator utama amputasi. Pada hampir separuh pasien, pengobatan untuk komplikasi ini dimulai terlambat. Apalagi dibandingkan dengan negara-negara Eropa Di Rusia, sangat sedikit operasi endovaskular dengan trauma rendah pada pembuluh darah kaki yang dilakukan. Menurut Universitas Kedokteran Negeri Rusia. N.I. Pirogov, di negara-negara UE, 8% komplikasi berakhir dengan amputasi pembuluh perifer kaki, sedangkan di Rusia angka ini jauh lebih tinggi dan pada diabetes melitus mencapai lebih dari 50%. Menurut Presiden Akademi Ilmu Kedokteran Rusia, Direktur Endokrinologi pusat ilmiah Kementerian Kesehatan dan Pembangunan Sosial Ivan Dedov, sindrom kaki diabetik mempengaruhi sekitar 8-10% pasien diabetes, dan hingga 50% di antaranya diklasifikasikan sebagai berisiko. Setelah amputasi, angka kematian pasien meningkat dua kali lipat, tetapi jika pasien tersebut tidak dioperasi, mereka akan meninggal karena gangren dalam waktu dua tahun.
Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF; Bahasa inggris Faktor pertumbuhan endotel vaskular) - protein pemberi sinyal yang diproduksi oleh sel untuk merangsang vasculogenesis (pembentukan sistem pembuluh darah embrionik) dan angiogenesis (pertumbuhan pembuluh darah baru di sistem pembuluh darah yang sudah ada sistem vaskular). Saat ini ada beberapa yang diketahui berbagai faktor dari keluarga ini (yang, pada gilirannya, merupakan subkelas dari kelas faktor pertumbuhan yang cukup luas saat ini).
Protein VEGF berfungsi sebagai bagian dari sistem yang bertanggung jawab untuk memulihkan pasokan oksigen ke jaringan dalam situasi di mana sirkulasi darah tidak mencukupi. Konsentrasi VEGF dalam serum darah meningkat pada asma bronkial dan diabetes melitus. Fungsi utama VEGF adalah pembentukan pembuluh darah baru perkembangan embrio atau setelah cedera, peningkatan pertumbuhan otot setelahnya Latihan fisik, persediaan sirkulasi agunan(pembuatan kapal baru sambil memblokir kapal yang sudah ada).
Peningkatan aktivitas VEGF dapat memicu berbagai penyakit. Dengan demikian, tumor kanker padat tidak dapat tumbuh lebih besar dari ukuran terbatas tertentu tanpa mendapat suplai darah yang cukup; tumor yang dapat mengekspresikan VEGF dapat tumbuh dan bermetastasis. Ekspresi VEGF yang berlebihan dapat menyebabkan penyakit pembuluh darah bagian tubuh tertentu (khususnya retina). Beberapa dibuat dalam beberapa tahun terakhir obat-obatan(seperti bevacizumab), dengan menghambat VEGF, dapat mengendalikan atau memperlambat perjalanan penyakit tersebut.
Penelitian saat ini menunjukkan bahwa protein VEGF bukan satu-satunya penggerak angiogenesis. Secara khusus, FGF2 Dan HGF juga merupakan faktor angiogenik yang kuat.
Klasifikasi
Peran paling penting dalam tubuh manusia dimainkan oleh protein dari keluarga VEGF yang disebut VEGF-A. Keluarga ini juga termasuk faktor pertumbuhan plasenta (PGF) dan protein VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D. Semuanya ditemukan lebih lambat dari VEGF-A (sebelum penemuannya, protein VEGF-A disebut VEGF). Bersamaan dengan ini, protein VEGF, yang dikodekan oleh virus, juga ditemukan ( VEGF-E), dan protein VEGF yang ditemukan dalam bisa beberapa ular ( VEGF-F).
| Jenis | Fungsi |
|---|---|
| VEGF-A |
|
| VEGF-B | Angiogenesis embrionik (khususnya, jaringan miokard) |
| VEGF-C | Angiogenesis pembuluh limfatik |
| VEGF-D | Perkembangan pembuluh limfatik di paru-paru |
| BABI | Vaskulogenesis (serta angiogenesis pada iskemia, peradangan, penyembuhan luka dan kanker) |
Aktivitas protein VEGF-A telah dipelajari (seperti namanya) terutama pada sel endotel vaskular, meskipun ia mempengaruhi fungsi jenis sel lain (misalnya, merangsang migrasi monosit/makrofag, mempengaruhi neuron, sel tumor kanker, sel epitel ginjal). Dalam penelitian secara in vitro VEGF-A telah terbukti merangsang mitogenesis dan migrasi sel endotel. VEGF-A juga meningkatkan dan meningkatkan permeabilitas mikrovaskuler dan pada awalnya diberi nama "Faktor Permeabilitas Vaskular".
Klasifikasi alternatif
Konsep "protein VEGF" adalah konsep luas yang mencakup dua kelompok protein yang muncul dari penyambungan alternatif messenger RNA (mRNA) dari satu gen yang mengandung 8 ekson. Kedua kelompok ini berbeda dalam lokasi sambungan ekson terminal ke-8: protein dengan situs proksimal disebut VEGFxxx, dan protein dengan situs distal disebut VEGFxxxb. Selain itu, penyambungan alternatif ekson 6 dan 7 mengubah sifat pengikatan heparin dan komposisi asam aminonya (pada manusia: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; pada hewan pengerat, ortolog dari protein ini mengandung satu asam amino lebih sedikit ). Daerah ini memiliki konsekuensi fungsional yang penting untuk varian VEGF, karena situs sambungan terminal (ekson 8) menentukan apakah protein bersifat proangiogenik (situs sambungan proksimal yang digunakan selama angiogenesis) atau antiangiogenik (situs sambungan distal yang digunakan pada jaringan normal). Selain itu, masuk atau keluarnya ekson 6 dan 7 memediasi interaksi dengan proteoglikan heparan sulfat dan koreseptor neuropilin pada permukaan sel, meningkatkan kemampuannya untuk mengikat dan mengaktifkan reseptor VEGF ( VEGFR). Baru-baru ini, ditunjukkan bahwa pada tikus, protein VEGF-C merupakan penginduksi penting neurogenesis di zona subventrikular, tanpa menimbulkan efek angiogenik.
reseptor VEGF
Semua anggota keluarga protein VEGF merangsang respons seluler dengan mengikat reseptor dengan aktivitas tirosin kinase pada permukaan sel; aktivasi protein ini terjadi melalui transfosforilasinya. Semua reseptor VEGF memiliki bagian ekstraseluler yang terdiri dari 7 daerah mirip imunoglobulin, satu daerah transmembran dan bagian intraseluler yang mengandung domain tirosin kinase.
Ada tiga jenis reseptor, yang disebut VEGFR-1, VEGFR-2 dan VEGFR-3. Selain itu, bergantung pada penyambungan alternatif, reseptor dapat terikat pada membran atau bebas.
Protein VEGF-A berikatan dengan reseptor VEGFR-1 (Flt-1) dan VEGFR-2 (KDR/Flk-1); dalam hal ini, reseptor VEGFR-2 bertindak sebagai mediator di hampir semua reaksi sel yang diketahui terhadap VEGF. Fungsi reseptor VEGFR-1 kurang jelas (meskipun diyakini memodulasi sinyal VEGFR-2). Fungsi lain dari VEGFR−1 adalah ia dapat bertindak sebagai reseptor “kosong”, mengisolasi protein VEGF dari reseptor VEGFR-2 (yang tampaknya sangat penting selama angiogenesis selama perkembangan embrio).
Protein VEGF-C dan VEGF-D (tetapi bukan VEGF-A) adalah ligan untuk reseptor ketiga (VEGFR-3), yang bertindak sebagai perantara limfangiogenesis.
Produksi oleh sel
Produksi protein VEGFxxx dapat dipicu pada sel yang tidak menerima cukup oksigen. Ketika sel mengalami kekurangan oksigen, ia menghasilkan salah satu faktor transkripsi - faktor yang diinduksi hipoksia ( HIF). Faktor ini (selain fungsi lainnya - khususnya modulasi eritropoiesis, yaitu proses pembentukan sel darah merah di sumsum tulang) merangsang pelepasan protein VEGFxxx. Protein VEGFxxx yang bersirkulasi kemudian berikatan dengan reseptor VEGF pada sel endotel dan mengaktifkan aksi tirosin kinase, memicu angiogenesis.
Pada pasien yang menderita emfisema, ditemukan penurunan kadar VEGF di arteri pulmonalis.
Di ginjal, peningkatan ekspresi VEGFxxx di glomeruli secara langsung menyebabkan hipertrofi glomerulus yang berhubungan dengan proteinuria.
Perubahan kadar VEGF mungkin mengindikasikan tahap awal preeklampsia.
Terapi anti-VEGF
Terapi anti-VEGF memainkan peran penting dalam pengobatan jenis kanker tertentu (khususnya -
