Ahli perinatologi modern memiliki begitu banyak variasi alat pemeriksaan janin sehingga orang tua kini jarang harus memikirkan dua daftar nama, pria dan wanita, sekaligus. Dan jika interpretasi USG sangat jarang, tetapi masih bisa salah, maka kariotipe janin - menentukan set kromosom - bila dilakukan dengan hati-hati, tidak akan pernah gagal.
Karena alasan inilah para dokter Swiss sangat terkejut ketika seorang gadis yang sehat lahir saat melahirkan tujuh tahun lalu.
Kariotipe janin tidak prosedur wajib, namun karena ibu hamil sudah tua, dokter menyarankan prosedur ini untuk menyingkirkan kelainan kromosom bawaan. Mereka bertanggung jawab atas 50% aborsi spontan dan sekitar 7% bayi lahir mati. Dan frekuensi terjadinya sindrom Down yang disebabkan oleh tiga kali lipat kromosom ke-21 membuat orang tua serius memikirkan diagnosis dini.
Dilakukan secara bertahap perkembangan embrio dan analisis kariotipe berulang, yang dilakukan setelah lahir karena alasan yang jelas, tidak mengungkapkan adanya kelainan pada struktur salah satu dari 46 kromosom, yang daftarnya diakhiri dengan pasangan XY. Tapi di depan dokter jelas ada seorang gadis.
DI DALAM praktek klinis Ini bukanlah kasus pertama, dan situasi seperti itu termasuk dalam definisi sindrom Shereshevsky-Turner. Ia dapat berkembang dengan kariotipe 45X0, ketika dari dua kromosom seks hanya ada satu - perempuan, atau, dalam kasus chimerisme, 46Xq - ketika tubuh memiliki sel dengan set kromosom yang berbeda.
Dalam hal ini, dokter melakukan pemeriksaan menyeluruh bahkan saat lahir untuk mengangkat kelenjar seks yang belum berkembang dan rentan terhadap pembentukan tumor. Selama operasi, kejutannya semakin besar - para ahli bedah tidak menemukan jejak keterbelakangan, atau lebih tepatnya, keragu-raguan dalam arah perkembangannya, gonad, testis yang menyusut atau lainnya. anomali kongenital. Sebaliknya, para penulis publikasi dalam Jurnal Genetika Manusia Amerika
Mereka melihat bahwa “anak laki-laki kromosom” memiliki vagina yang lengkap, leher rahim, dan ovarium yang normal dan sehat.
Mereka mengambil sedikit dari yang terakhir untuk analisis genetik dan sitologi. Asumsi pertama - bahwa penyebabnya adalah cacat di wilayah SRY, yang terletak pada kromosom Y "pria" dan memainkan peran penting dalam penentuan jenis kelamin, tidak dapat dibuktikan.
Anna Biason-Lauber dari Rumah Sakit Anak Universitas, yang memimpin penelitian ini, percaya bahwa CBX2 membantu gen SRY menjalankan fungsinya. Itulah sebabnya, meskipun terdapat SRY lengkap pada kromosom Y lengkap, jenis kelamin perempuan dari anak tersebut tidak diragukan lagi.
Dalam sebagian besar kasus, SRY memicu kerja dua protein bahkan pada tahap perkembangan embrio. Salah satunya mendorong konversi testosteron menjadi estradiol, yang merangsang perkembangan gonad pria. Faktor kedua yang dikodekan oleh SRY mencegah perkembangan saluran Müllerian, saluran tuba masa depan yang menjadi ciri tubuh wanita.
Kini para ilmuwan menghadapi pertanyaan lain: bisakah seorang anak perempuan memiliki anak?
Tikus laboratorium dengan cacat serupa pada kromosom 17 adalah steril. Namun, dalam kasus anak berusia 7 tahun yang dirawat oleh tim peneliti, semuanya tidak begitu jelas. Bagaimanapun, ovarium, yang bertanggung jawab untuk penyimpanan dan pembentukan sel germinal, dan semua organ genital yang diperlukan, ada dan benar-benar sehat.
Penyakit kromosom merupakan kelompok yang parah penyakit keturunan disebabkan oleh perubahan jumlah kromosom pada kariotipe atau perubahan struktur pada individu kromosom. Kelompok penyakit ini ditandai dengan kelainan bawaan multipel, keterbelakangan pertumbuhan intrauterin dan pascakelahiran, perkembangan psikomotorik, dismorfia kraniofasial, disfungsi sistem saraf, endokrin dan kekebalan (Vorsanova S.G.
Dkk., 1999; Puzyrev V.P. dkk., 1997).
Frekuensi kelainan kromosom adalah 5-7 per 1000 kelahiran. Pada kelompok umum bayi prematur, kelainan kromosom menyumbang sekitar 3%. Selain itu, pada anak prematur dengan kelainan bawaan, tingkat kelainan kromosom mencapai 18%, dan dengan adanya kelainan bawaan multipel - lebih dari 45% (Vorsanova S.G. et al., 1999).
Faktor etiologi patologi kromosom adalah semua jenis mutasi kromosom (delesi, duplikasi, inversi, translokasi) dan beberapa mutasi genom (aneuploidi, triploidi, tetraploidi).
Faktor penyebab terjadinya kelainan kromosom antara lain radiasi pengion, paparan bahan kimia tertentu, infeksi parah, dan keracunan. Satu dari faktor eksternal adalah usia orang tua: ibu dan ayah yang lebih tua lebih mungkin melahirkan anak dengan kelainan kariotipe. Peran penting Kombinasi kelainan kromosom yang seimbang berperan dalam terjadinya kelainan kromosom. Formulir lengkap sindrom kromosom muncul sebagai akibat dari pengaruh faktor-faktor berbahaya pada sel germinal selama meiosis, sedangkan dalam bentuk mosaik, peristiwa negatif terjadi selama kehidupan intrauterin janin selama mitosis (Vorsanova S.G. et al., 1999).
Sindrom Down - trisomi pada kromosom 21 (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Frekuensi pada bayi baru lahir adalah 1:700-1:800. Varian sitogenetik sindrom Down diwakili oleh grisomi lengkap sederhana 21 (94-95%), bentuk translokasi (4%), bentuk mosaik (sekitar 2%). Rasio bayi laki-laki dan perempuan pada bayi baru lahir dengan sindrom Down adalah 1:1.
Anak-anak dengan sindrom Down dilahirkan cukup bulan, tetapi dengan malnutrisi prenatal yang cukup parah (8-10% di bawah rata-rata). Penderita Down Syndrome ditandai dengan brachycephaly, bentuk mata Mongoloid, wajah bulat, pipih, tengkuk datar, batang hidung datar, epicanthus, lidah besar, biasanya menonjol, kelainan bentuk daun telinga, hipotonia otot, clinodactyly V, brachymesophalangyly V, hipoplasia berat pada bagian tengah. phalanx dan lipatan fleksi tunggal pada jari kelingking, perubahan dermatoglifi (lipatan 4 digit), perawakan pendek. Patologi mata meliputi bintik-bintik Brushfield, dan katarak sering ditemukan pada anak-anak yang lebih besar. Sindrom Down ditandai dengan kelainan bawaan pada jantung (40%) dan saluran pencernaan (15%). Jenis kelainan jantung bawaan yang paling umum adalah kelainan septum, yang paling parah adalah komunikasi atrioventrikular (sekitar 36%). Malformasi kongenital pada saluran pencernaan diwakili oleh atresia dan stenosis usus duabelas jari. Anak-anak dengan sindrom Down ditandai dengan keterbelakangan mental yang parah: 90% anak-anak mengalami keterbelakangan mental dalam tahap kebodohan.
Kekalahan sistem imun disajikan imunodefisiensi sekunder disebabkan oleh kerusakan komponen seluler dan humoral. Pasien dengan sindrom ini sering menderita leukemia.
Untuk memastikan diagnosis, studi sitogenetik dilakukan. Perbedaan diagnosa dilakukan dengan kelainan kromosom lain, hipotiroidisme kongenital.
Pengobatannya bersifat simtomatik, koreksi bedah VPR.
Sindrom Patau - trisomi kromosom ke-13 (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Frekuensi terjadinya sindrom ini adalah 1:5000 bayi baru lahir. Varian sitogenetik: trisomi lengkap sederhana pada kromosom 13 dan berbagai bentuk translokasi. Rasio jenis kelaminnya mendekati 1:1.
Anak-anak dengan sindrom Patau dilahirkan dengan malnutrisi prenatal yang sebenarnya (25-30% di bawah rata-rata). Polihidramnion merupakan komplikasi kehamilan yang umum (sekitar 50%). Sindrom Patau ditandai dengan beberapa BIIP pada tengkorak dan wajah: celah pada bibir atas dan langit-langit (biasanya bilateral), berkurangnya lingkar tengkorak (jarang trigonocephaly diamati), miring, dahi rendah, fisura palpebra sempit, jembatan hidung cekung, pangkal hidung lebar, dataran rendah dan cangkang telinga berubah bentuk, cacat kulit kepala. Posisi polidaktili dan fleksor tangan dicatat (jari kedua dan keempat dibawa ke telapak tangan dan ditutupi seluruhnya atau sebagian oleh jari pertama dan kelima).
Pasien dengan sindrom Patau ditandai dengan kelainan organ dalam berikut ini: kelainan septum jantung, rotasi usus yang tidak sempurna, kista ginjal, dan kelainan genital. Kebanyakan anak dengan sindrom Patau meninggal pada hari atau bulan pertama kehidupannya (sekitar 95% sebelum 1 tahun).
Untuk memastikan diagnosis, studi sitogenetik dilakukan. Diagnosis banding dilakukan dengan bentuk kelainan kromosom lainnya, sindrom Meckel, sindrom orofacial-digital tipe II, Opitz trigonocephaly.
Sindrom Edwards - trisomi 18 (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Frekuensi terjadinya sindrom ini adalah 1:5000-7000 pada bayi baru lahir. Varian sitogenetik hampir seluruhnya disebabkan oleh trisomi 18 lengkap yang sederhana dan, yang lebih jarang, bentuk penyakit mosaik. Rasio jenis kelaminnya adalah M:F = 1:3.
Anak-anak dengan sindrom Edwards dilahirkan dengan malnutrisi prenatal yang parah (berat lahir - 2200). Tengkoraknya berbentuk dolichocephalic, mikrostomia, celah mata yang sempit dan pendek, glabella yang menonjol, telinga yang cacat dan letaknya rendah. Posisi fleksor tangan merupakan ciri khasnya, namun berbeda dengan sindrom Patau, adduksi jari kedua dan ketiga lebih terasa, jari-jari ditekuk hanya pada sendi interphalangeal pertama.
Sindrom Edwards ditandai dengan kelainan jantung dan pembuluh darah besar (sekitar 90% kasus). Cacat septum ventrikel mendominasi. Frekuensi cacat katup tinggi: pada 30% kasus terdapat aplasia pada salah satu daun katup semilunar aorta dan/atau arteri pulmonalis. Cacat ini memiliki signifikansi diagnostik, karena jarang terjadi pada penyakit kromosom lainnya. Cacat pada saluran pencernaan (sekitar 50% kasus), mata, paru-paru, dan sistem kemih dijelaskan. Anak-anak dengan sindrom Edwards meninggal usia dini dari komplikasi yang disebabkan oleh BIIP.
Untuk memastikan diagnosis, pemeriksaan kariotipe dilakukan. Diagnosis banding dilakukan dengan sindrom Smith-Lemli-Opitz, cerebro-oculo-facioskeletal, asosiasi VATER-ac.
Sindrom Shereshevsky Turner ( Bochkov N-P., 1997; Vorsanova S.G. dkk., 1999; Lazyuk G.I., 1991). Frekuensi terjadinya sindrom ini adalah 1:2000-1:5000 pada bayi baru lahir. Bentuk sitogenetik beragam. Dalam 50-70% kasus, monosomi sejati diamati di semua sel (45, XO). Ada bentuk kelainan kromosom lain: penghapusan lengan pendek atau panjang kromosom X, isokromosom, kromosom cincin, berbagai bentuk mosaikisme (30-40%).
Pada bayi baru lahir dan bayi, terdapat leher pendek dengan kelebihan kulit dan lipatan pterigoid, edema limfatik pada kaki, tungkai, tangan dan lengan bawah, yang merupakan cerminan kelainan perkembangan berbagai bagian. Sistem limfatik. Pada sepertiga pasien, diagnosis dibuat pada periode neonatal. Selanjutnya, manifestasi klinis utama adalah perawakan pendek, keterbelakangan ciri-ciri seksual sekunder, hipogonadisme, dan infertilitas. Cacat jantung, ginjal, dada lebar, epicanthus, micrognathia, dan langit-langit tinggi dijelaskan.
Untuk memastikan diagnosis, studi sitogenetik dilakukan.
Pengobatan", koreksi bedah penyakit jantung bawaan (PJK), koreksi plastik leher, terapi penggantian hormon.
Sindrom Wolf-Hirschhorn adalah monosomi parsial lengan pendek kromosom 4 (Kozlova S.I. et al., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Frekuensi - 1:100.000 bayi baru lahir. Sindrom ini disebabkan oleh penghapusan segmen lengan pendek kromosom keempat. Di antara anak-anak dengan sindrom Wolf-Hirschhorn, anak perempuan mendominasi.
Keterlambatan nyata dalam perkembangan fisik dan psikomotorik adalah salah satu tanda klinis utama dari sindrom ini. Pada penyakit ini, hipotrofi prenatal lebih parah dibandingkan penyakit kromosom lainnya: rata-rata berat lahir anak cukup bulan adalah 2000. Dismorfia kraniofasial berikut adalah karakteristiknya: mikrosefali sedang, hidung berparuh, hipertelorisme, epicanthus, daun telinga besar dan menonjol, celah bibir dan langit-langit, kelainan bola mata, bentuk mata anti-Mongoloid, mulut kecil. Hipospadia, kriptorkismus, fosa sakral, kelainan bentuk kaki, dan sindrom kejang juga ditemukan. Lebih dari 50% anak-anak mengalami kelainan bawaan pada jantung, ginjal, dan saluran pencernaan.
Sindrom “Cry of the cat” adalah monosomi parsial dari lengan pendek kromosom 5, sindrom (5p) (Kozlova S.I. et al., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Frekuensi terjadinya sindrom ini adalah 1:45.000 pada bayi baru lahir. Dalam kebanyakan kasus, penghapusan lengan pendek kromosom kelima terdeteksi, mosaikisme karena penghapusan, pembentukan kromosom cincin, dan translokasi terjadi (sekitar 15%). Anak perempuan dengan sindrom ini lebih sering terjadi dibandingkan anak laki-laki.
Yang paling khas tanda-tanda klinis sindrom 5p- adalah tangisan spesifik, mengingatkan pada mengeong kucing, dan keterbelakangan mental dan fisik. Anomali kraniofasial berikut telah dijelaskan: mikrosefali, dataran rendah, kelainan bentuk telinga, wajah bulan, hipertelorisme, epicanthus, strabismus, hipotonia otot, diastasis recti. “Tangisan kucing” biasanya disebabkan oleh perubahan pada laring (penyempitan, tulang rawan lunak, pembengkakan dan lipatan selaput lendir yang tidak biasa, pengecilan epiglotis).
Malformasi kongenital organ dalam jarang terjadi. Ada kelainan bawaan pada jantung, sistem saraf pusat, ginjal, dan saluran pencernaan. Kebanyakan pasien meninggal pada tahun-tahun pertama kehidupannya, sekitar 10% mencapai usia sepuluh tahun.
Untuk memastikan diagnosis, studi sitogenetik dilakukan. Diagnosis banding dibuat dengan kelainan kromosom lainnya.
Sindrom mikrositogenetik. Kelompok penyakit ini mencakup sindrom yang disebabkan oleh pembelahan kecil atau duplikasi bagian kromosom yang ditentukan secara ketat. Sifat etiologi sebenarnya ditentukan dengan menggunakan metode sitogenetik molekuler (Bochkov N.P., 1997).
Sindrom Cornelia de Lange (Kozlova S.I. dkk., 1996; Puzyrev V.G. dkk., 1997). Frekuensi terjadinya sindrom ini adalah 1:12.000 pada bayi baru lahir. Sindrom ini disebabkan oleh mikroduplikasi lengan panjang kromosom 3 - dup (3) (q25-q29). Rasio jenis kelamin M:F = 1:1.
Biasanya anak mengalami keterbelakangan pertumbuhan dan perkembangan psikomotorik. Sindrom ini ditandai dengan dismorfia kraniofasial berikut: mikrosefali, sinofris, alis tipis, bulu mata panjang melengkung, hidung kecil dengan lubang hidung terbuka ke depan, telinga cacat, filter panjang, tipis bibir atas, langit tinggi dan langit-langit mulut sumbing. Ciri khasnya adalah acromicria, oligodactyly, clinodactyly V, dan hipoplasia radial. Miopia, astigmatisme, atrofi saraf optik, strabismus, tumbuh gigi terlambat, ruang interdental besar, hipertrikosis, suara tinggi, dan hipertonisitas otot telah dijelaskan. Sindrom ini ditandai dengan kelainan bawaan berikut: penyakit ginjal polikistik, hidronefrosis, stenosis pilorus, kriptorkismus, hipospadia, kelainan usus, penyakit jantung bawaan.
Dua varian klinis dari sindrom ini telah dijelaskan. Versi klasiknya disertai dengan malnutrisi prenatal yang parah, keterbelakangan perkembangan fisik dan mental yang signifikan, dan malformasi berat. Jinak - anomali wajah dan tulang, sedikit keterlambatan dalam perkembangan psikomotorik, kelainan bawaan, biasanya tidak khas.
Diagnosis ditegakkan secara klinis berdasarkan ciri-ciri fenotipe. Diagnosis banding dibuat dengan sindrom Coffin-Siris.
Sindrom Lissencephaly (sindrom Miller-Dieker)
(Kozlova S.I. dkk., 1996; Puzyrev V.II. dkk., 1997). Sindrom ini disebabkan oleh mikrodelesi pada lengan pendek kromosom 17 - del (17) (hal 13.3). Rasio jenis kelamin M:F = 1:1.
Penyakit ini ditandai dengan keterlambatan perkembangan psikomotorik dan sindrom kejang. Dismorfia kraniofasial meliputi: mikrosefali, dahi tinggi, menyempit wilayah temporal, oksiput menonjol, telinga berputar dengan pola halus, bentuk mata anti-Mongoloid, hipertelorisme mata, mulut “ikan mas”, mikrognathia, hipertrikosis wajah. Ditandai dengan polidaktili, campodaktili, lipatan palmar melintang, hipotonia otot, kesulitan menelan, apnea, peningkatan refleks tendon, kekakuan deserebrasi.
CNR berikut telah dijelaskan: BIIC, agenesis ginjal, atresia duodenum, kriptorkismus. Pasien meninggal pada usia dini. Otopsi mengungkapkan tidak adanya alur dan konvolusi di belahan otak.
Diagnosis ditegakkan berdasarkan ciri-ciri fenotip dan Gambaran klinis, serta data penelitian genetika molekuler. Perbedaan diagnosa dilakukan dengan patologi kromosom, sindrom Zellweger.
Sindrom Smith-Magenis (Smith A.S.M. dkk., 2001). Frekuensi terjadinya sindrom ini adalah 1:25.000 pada bayi baru lahir. Sindrom ini disebabkan oleh penghapusan interstisial lengan pendek kromosom 17 - del (17) (pi 1.2). Dalam 50% kasus, penurunan dijelaskan aktivitas motorik janin pada masa prenatal. Berat badan dan tinggi badan anak saat lahir adalah normal, namun selanjutnya indikator tinggi badan dan berat badannya tertinggal dari norma usia.
Sindrom Smith-Magenis ditandai dengan fenotip tertentu, keterbelakangan perkembangan mental dan fisik, serta karakteristik perilaku. Dismorfia wajah meliputi: hipoplasia pada wajah bagian tengah, wajah lebar, persegi, brachycephaly, dahi menonjol, sinophrisis, bentuk mata Mongoloid, mata cekung, batang hidung lebar, hidung pendek terangkat, mikrognatia, bibir atas tebal dan terbalik. Salah satu ciri khasnya gejala klinis adalah hipotonia otot, hiporefleksia, gangguan menghisap, menelan, dan refluks gastroesofageal dicatat. Gangguan tidur (mengantuk, sering tertidur, lesu) terjadi pada masa bayi.
Diagnosis didasarkan pada kombinasi karakteristik fenotipik dan perilaku serta data dari penelitian genetika molekuler. Diagnosis banding dilakukan dengan sindrom Prader-Willi, Williams, Martin-Bell, sindrom velocardiofacial.
Sindrom Beckwith-Wiedemann (Kozlova S.I. dkk., 1996). Sindrom ini termasuk dalam kelompok sindrom dengan perkembangan fisik lanjut dan disebabkan oleh duplikasi lengan pendek kromosom 11: dup(ll)(pl5).
Saat lahir, biasanya terjadi makrosomia dengan peningkatan massa otot dan lapisan lemak subkutan (berat lebih dari 4 kg). Dalam beberapa kasus, perkembangan fisik lanjut berkembang setelah kelahiran. Pada periode neonatal, hipoglikemia dapat terjadi. Yang paling umum adalah makroglosia, omfalokel, dan terkadang divergensi otot rektus abdominis. Tanda khas dari sindrom ini adalah lekukan vertikal pada daun telinga, lebih jarang - lekukan bulat pada permukaan belakang heliks. Gejala khasnya adalah visceromegali: pembesaran hati, ginjal, pankreas, jantung, rahim, kandung kemih, dan timus dijelaskan. Mikrosefali, hidrosefalus, tengkuk yang menonjol, maloklusi, eksoftalmus, hemigynertrofi, keadaan imunodefisiensi adalah karakteristiknya, dan keterbelakangan mental sedang mungkin terjadi. Usia tulang lebih maju dari usia paspor. Dalam 5% kasus, mereka berkembang tumor ganas. Hiperkolesterolemia, hiperligshdemia, dan hyocalcemia terdeteksi.
Diagnosis ditegakkan berdasarkan kombinasi data klinis dan hasil penelitian genetik molekuler. Diagnosis banding harus dibuat dengan hipotiroidisme kongenital dan omphalocele.
Sistem kromosom dalam inti sel adalah hasil evolusi yang panjang, mengandung alat kontrol sel yang kompleks yang mengontrol spesifik metabolisme. Ketika generasi berganti, stabilitas sistem ini dijamin melalui meiosis dan fertilisasi. Selama perkembangan individu, kromosom, berkat autoreproduksi dan mekanisme mitosis, terus ditransmisikan ke miliaran sel somatik. Cukup jelas bahwa jika terjadi gangguan kuantitatif atau kualitatif pada peralatan kromosom manusia, timbul berbagai penyimpangan dari perkembangan normal.
Pelanggaran kualitatif dan kuantitatif terhadap sifat genotipe manusia dikaitkan dengan munculnya mutasi gen. Perubahan struktur molekul DNA ini mempengaruhi sebagian kecil kromosom sehingga tidak terlihat di bawah mikroskop. Setiap gen mutan baru melalui autoreproduksi kromosom
diwariskan kepada semua generasi berikutnya. Ini mutasi gen dapat secara dramatis mengganggu perkembangan dan menyebabkan penyakit bawaan. Pada kromosom X saja, lebih dari 70 lokus saat ini diketahui menunjukkan mutasi gen, yang masing-masing menyebabkan penyakit keturunan tertentu.
Gangguan kuantitatif pada komposisi nukleus sangat penting untuk penyakit keturunan pada manusia. Kromosom tambahan muncul dalam kumpulan kromosom atau kromosom individu hilang, akibatnya sistem informasi genetik integral yang diciptakan secara historis terganggu dan kuantitatif dan pelanggaran kualitatif perkembangan individu.
Studi klasik pada Drosophila, Datura, dan objek lainnya telah lama menunjukkan bahwa jenis perubahan yang paling umum adalah aneuploidi, yaitu penambahan atau hilangnya kromosom individu dari suatu kumpulan, atau poliploidi, yaitu peningkatan berganda dalam kumpulan kromosom. Telah terbukti bahwa semua perubahan jumlah kromosom ini menyebabkan perubahan dalam perkembangan individu.
Aneuploidi pada manusia dapat mempengaruhi salah satu dari 23 pasang kromosomnya. Mungkin ada 23 jenis zigot dengan 47 dan jumlah jenis zigot yang sama dengan 45 kromosom. Masing-masing dari mereka, karena perubahan spesifik dalam keseimbangan gen, pasti mengalami gangguan perkembangan tertentu. Ada kemungkinan bahwa dalam banyak kasus, gangguan ini begitu parah sehingga embrio mati. Tahun-tahun terakhir menyaksikan kemajuan luar biasa dalam sitogenetika manusia, menunjukkan adanya sejumlah jenis mutasi kromosom yang menyebabkan penyakit serius. penyakit bawaan, alasan kemunculannya hingga saat ini sama sekali tidak dapat dipahami.
Contoh pertama peran trisomi pada sepasang kromosom tertentu dalam menyebabkan penyakit bawaan yang parah adalah gambaran set kromosom pada penderita sindrom Down. Penderita sindrom Down menderita kelainan fisik pada struktur wajah, kelopak mata, lidah, dan bagian tubuh lainnya serta kebodohan bawaan yang parah. Sindrom Down tidak jarang terjadi. Hal ini terjadi di banyak tempat dan mencakup 0,15% dari seluruh kelahiran.
Lejeune, Turpin dan Gautner di Perancis membuat penemuan tak terduga. Membudidayakan fibroblas dan sel sumsum tulang pasien dengan penyakit Down, mereka menemukan bahwa sel-sel ini, tidak seperti sel normal, memiliki 47 kromosom (Gbr. 145). Ternyata kromosom ke-21 itu ekstra. Kromosom akrosentrik kecil inilah yang ternyata terwakili dalam jumlah tiga kali lipat pada kumpulan pasien sindrom Down.
Sejumlah kelainan kromosom telah diidentifikasi pada kromosom seks manusia.
Telah ditetapkan (Gbr. 146) bahwa individu bahkan memiliki empat kromosom X (XXXX). Ketika sindrom super-Klinefelter muncul, ditemukan struktur pria yang menyimpang XXXY dan bahkan XXXXY. Ya, di antara orang-orang yang menyimpang XXXXYSelain itu, terjadi kelainan tulang, keterbelakangan testis yang parah, dan kebodohan. Pada saat yang sama, dalam kasus ini, peran khusus kromosom X dalam menentukan tipe perkembangan pria ditunjukkan dengan jelas. Laki-laki juga digambarkan memiliki kelebihan Y-kromosom - XYY (Gbr. 147).
Kajian tentang kelainan jumlah kromosom seks sangat difasilitasi oleh M. Barr dan rekan-rekannya
Penemuan yang disebut kromatin seks. Terlihat bahwa 65-75% inti interfase pada mamalia betina dan manusia tepat di bawah cangkang telur mengandung badan kromatin kompak, yang disebut kromatin seks (Gbr. 148). Analisis sifat kromatin seks menunjukkan bahwa ia muncul di bawah membran inti dalam satu atau lagi, dan jumlah badan kromatin sama dengan jumlah kromosom X dikurangi satu. Oleh karena itu, pada pria yang memiliki satu kromosom X, biasanya, tidak ada badan kromatin di inti interfase. Pada wanita, dengan adanya dua kromosom X, satu badan kromatin muncul, pada individu XXX, dua badan kromatin, dll. Studi tentang kromatin seks sendiri sangat sederhana dan efektif; itu diproduksi pada apusan inti sel interfase yang diambil dari kerokan mukosa mulut. Hal ini memungkinkan untuk mendeteksi dengan sangat cepat pelanggaran komposisi kromosom seks pada pasien, karena setiap jenis pelanggaran jumlah normal kromosom seks (XY) kromosom disertai dengan munculnya sejumlah badan kromatin yang sesuai.
Upaya kini telah dilakukan untuk melakukan survei massal terhadap populasi menggunakan metode kromatin seks dengan tujuan menganalisis secara luas sejauh mana kelainan kromosom seks umum terjadi pada manusia.
Ketika sel germinal matang selama meiosis, nondisjungsi dapat mempengaruhi pasangan kromosom mana pun, termasuk salah satu dari 22 pasang autosom. Akibat kelainan ini, sperma atau sel telur manusia mengandung, alih-alih kumpulan kromosom haploid normal, satu kromosom ekstra atau, sebaliknya, salah satu kromosom dari pasangan mana pun hilang. Setelah pembuahan gamet tersebut oleh gamet lain yang normal, individu berkembang di dalam sel-sel tubuhnya terdapat autosom tambahan atau kekurangan autosom.
Pada tahun 1959, penyakit kromosom pertama ditemukan - sindrom Down, yang kami jelaskan di atas. Saat ini, sejumlah penyakit kromosom yang disebabkan oleh pelanggaran jumlah autosom telah teridentifikasi. Dalam beberapa kasus, cacat perkembangan individu yang disebabkan oleh trisomi mencapai ekspresi yang sangat tajam. Misalnya:
a) trisomi pada salah satu kromosom kelompok 13-15 menyebabkan keterbelakangan mental yang parah, kejang, tuli, langit-langit mulut sumbing, cacat penglihatan, kelainan bentuk kaki, hematoma;
b) trisomi pada kromosom 17 menyebabkan mulut “segitiga” pada bayi baru lahir, tidak adanya leher, kelainan telinga, kelainan jantung;
c) trisomi pada kromosom ke-18 menyebabkan keterbelakangan otot rangka, rahang, degenerasi telinga, posisi jari telunjuk salah, dan cacat kaki;
d) trisomi pada kromosom ke-21 - kebodohan klinis (sindrom Down);
e) trisomi pada kromosom ke-22 - kasus skizofrenia. Untuk penyakit Down, telah terbukti bahwa kemungkinan terjadinya penyakit ini meningkat seiring bertambahnya usia ibu. Jadi, pada usia ibu sampai dengan 30 tahun, kemungkinan nondisjungsi kromosom 21 dan akibatnya kelahiran anak dengan sindrom Down adalah sekitar 0,05%; pada usia 30-35 tahun - sekitar 0,33%; pada usia 40-44 tahun - lebih dari 1% dan kemudian meningkat lebih tajam (hingga 12,5%) pada usia 45-47 tahun. Kecenderungan yang sama terhadap peningkatan nondisjungsi kromosom seiring bertambahnya usia ibu ditemukan pada pasangan autosom lainnya.
Trisomi untuk sejumlah autosom menyebabkan sangat konsekuensi yang parah. Ternyata frekuensi kemunculan trisomik pada semua pasangan autosom cukup tinggi. Namun, dalam banyak kasus, trisomik ini menyebabkan gangguan perkembangan sehingga janin meninggal. Hal ini menjadi penyebab banyak aborsi spontan dan bayi lahir mati.
Kelas khusus mutasi kromosom adalah penataan ulang struktural kromosom. Dalam satu kasus, munculnya penyakit Down dikaitkan dengan translokasi seluruh tubuh kromosom 21 ke salah satu autosom. Pasien memiliki 46 kromosom, bukan 47, seperti yang biasanya terjadi pada sindrom Down. Namun nyatanya jumlahnya ada 47, karena seluruh tubuh kromosom ke-21 dipindahkan ke kromosom lain.
Untuk pertama kalinya, ketergantungan penyakit tertentu pada translokasi dijelaskan di Perancis. Seorang pasien dengan polidispondilia (keterbelakangan fisik dan mental, cacat tulang belakang yang kompleks) memiliki 45 kromosom, bukan 46 kromosom normal. Namun, tidak adanya salah satu kromosom akrosentrik kecil (kromosom ke-22) dalam kasus ini bukanlah kasus kehilangan yang sederhana. Ternyata hampir seluruh tubuh kromosom akrosentrik ini ditranslokasi ke lengan salah satu autosom akrosentrik besar (kromosom 13). Pasien mengalami translokasi antara kromosom ke-13 dan ke-22.
Ini adalah salah satu kasus sering terjadinya translokasi pada kelompok akrosentrik (13, 14, 15, 21, 22 pasang kromosom), karena hubungannya dengan nukleolus, tempat mereka berasosiasi satu sama lain.
Di antara mutasi struktural pada manusia, ditemukan penghapusan, yaitu hilangnya bagian individu kromosom. Kasus penghapusan pertama diidentifikasi di Inggris pada seorang wanita yang memiliki sejumlah cacat dalam perkembangan seksual dan perkembangan mental. Ternyata 2/3 substansinya hilang pada salah satu kromosom X.
Penemuan penghapusan kromosom ke-21 yang dilakukan oleh ahli sitogenetika di Philadelphia berperan besar dalam pengembangan doktrin dasar kromosom penyakit keturunan. Leukemia myeloid kronis pada manusia ditemukan berhubungan dengan cacat yang sangat spesifik pada susunan kromosom sel darah putih. Perubahan tersebut adalah pada satu kromosom 21, hingga 1/3 substansinya hilang. Kromosom ke-21 yang rusak ini dikenal sebagai kromosom Philadelphia (simbol Ph). Dalam hal ini, pertumbuhan darah yang ganas ternyata berhubungan dengan perubahan struktural tertentu pada kromosom tertentu.
Dalam beberapa kasus, perubahan kompleks pada struktur inti manusia menyebabkan munculnya cacat keturunan yang kompleks. Dalam hal ini, kasus analisis pada tingkat kromosom munculnya sindrom Down dan leukemia pada anak laki-laki yang sakit sangat menarik (Gbr. 149). Telah ditetapkan bahwa di antara pasien dengan sindrom Down, leukemia terjadi 15 kali lebih sering dibandingkan pada orang tanpa sindrom ini. Sejumlah peneliti telah menunjukkan bahwa sindrom Down secara individual dikaitkan dengan adanya kromosom ekstra (ke-21). Dalam contoh studi tentang hidup berdampingan antara sindrom Down dan leukemia, situasi kromosom ternyata baru dan sangat menarik.
Analisis silsilah keluarga besar, struktur jumlah anggotanya dipelajari inti sel(Gbr. 150), menunjukkan bahwa anak laki-laki yang menderita leukemia dan juga menderita sindrom Down, memiliki penataan ulang kromosom yang kompleks (Gbr. 150, AKU AKU AKU, 20). Inti sel anak laki-laki ini mengandung 46 kromosom, yang berarti strukturnya tampak normal. Namun, analisis sitologi terperinci menunjukkan bahwa dalam inti pasien, satu kromosom dari kelompok 13-15 (Gbr. 151) ternyata berhubungan melalui translokasi dengan salah satu kromosom akrosentrik (dari kelompok pasangan 21-22 atau denganY-kromosom). Selain itu, salah satu kromosom akrosentrik ini memiliki lengan pendek yang memanjang. Oleh karena itu, kariotipe pasien mengalami translokasi
antara dua kromosom dan duplikasi bagian dari salah satu kromosom. Kita lihat (Gbr. 150,AKU AKU AKU, 17, 18, 21), bahwa di antara tiga saudara laki-laki pasien, dua memiliki translokasi pada kariotipenya, dan salah satunya (Gbr. 150, AKU AKU AKU, 17) hanya memiliki translokasi, dan yang lainnya memiliki translokasi dan fragmen sentris kecil (Gbr. 150, AKU AKU AKU, 21). Keduanya normal orang sehat. Saudari yang memiliki kariotipe normal (Gbr. 150, AKU AKU AKU, 19), cukup sehat. Ayah dari anak-anak ini memiliki struktur kromosom yang normal (Gbr. 150, II, 4). Ibu dari keluarga ini (Gbr. 150, II, 5) memiliki translokasi dan fragmen sentris kecil. Dia menunjukkan beberapa kelainan kecil namun jelas (tidak bisa berjalan sampai dia berusia lima tahun, perawakannya sangat pendek, dll.). Dalam dua kasus, perubahan kromosom ditemukan di antara sel-sel dengan kariotipe normal pada anggota keluarga ini. Jadi, paman dari anak laki-laki yang sakit (Gbr. 150, II, 2), memiliki satu set kromosom normal, di salah satu sel ditemukan gambaran jelas translokasi antar kromosom dalam kelompok 7- 12. Berikut adalah contoh luar biasa dari variabilitas kromosom yang tinggi dalam suatu keluarga. Dalam beberapa kasus, adanya penataan ulang kromosom tidak mempengaruhi kesehatan pembawanya (Gbr. 150, AKU AKU AKU, 17, 21), dalam kasus lain ternyata diketahui pengaruh buruk kariotipe terganggu (Gbr. 150, II, 5). Terakhir, dengan adanya perubahan spesifik pada struktur kromosom berupa kombinasi translokasi dengan duplikasi pada salah satu bagian kromosom, maka terjadilah penyakit ganda spesifik berupa sindrom Down dan leukemia. Sekarang diketahui bahwa sindrom Down terjadi ketika berbagai perubahan kromosom, di mana, bagaimanapun, di dalam Dalam semua kasus, tampaknya mereka terlibat
kromosom yang sama, yaitu kromosom berpasangan 21. Telah ditunjukkan di atas bahwa trisomi pada kromosom ini mengarah pada perkembangan sindrom ini. Ada bukti yang menunjukkan bahwa sindrom yang sama berkembang pada orang yang memiliki kromosom yang sama 21 melakukan translokasi dengan beberapa kromosom lain. Dalam kasus yang dijelaskan di atas, adanya satu translokasi tidak menyebabkan sindrom Down. Kombinasi translokasi dengan duplikasi salah satu kromosom menyebabkan sindrom Down dan leukemia.
Materi yang dijelaskan menunjukkan pentingnya gangguan struktur kromosom pada inti sel manusia terhadap munculnya sel tertentu penyakit serius. Penemuan-penemuan ini menyebabkan pesatnya perkembangan bidang baru genetika medis, yaitu sitogenetika penyakit keturunan pada manusia dan sitogenetika kanker.
- Sumber-
Dubinin, N.P. Cakrawala genetika / N.P. Dubinin. – M.: Pendidikan, 1970.- 560 hal.
Tampilan Postingan: 1.722
Kromosom 17
Proses pengumpulan pengetahuan tidak hanya berarti munculnya koneksi baru antar neuron, tetapi juga penghapusan koneksi lama. Di otak embrionik, sel-sel saraf membentuk jaringan koneksi yang jauh lebih kompleks, banyak di antaranya rusak dan hilang seiring bertambahnya usia. Misalnya, pada bayi baru lahir, separuh sel di korteks visual otak menerima impuls dari kedua mata sekaligus. Segera setelah lahir, sebagai akibat dari pemangkasan radikal pada akson berlebih, korteks visual belahan otak terbagi menjadi area yang memproses informasi hanya dari mata kiri atau kanan. Penghapusan koneksi yang tidak penting menyebabkan spesialisasi fungsional wilayah otak. Dengan cara yang sama, seorang pematung membuang bagian-bagian berlebih pada balok marmer untuk melepaskan karya seni yang tersembunyi. Pada mamalia yang buta sejak lahir, spesialisasi korteks visual tidak terjadi.
Menghilangkan koneksi yang tidak perlu antar sel saraf berarti tidak hanya memutus sinapsis. Sel-sel itu sendiri mati. Kita sudah berkali-kali mendengar cerita sedih bahwa sel-sel saraf mati dan tidak pernah pulih kembali. Anda bisa kehilangan hingga 1 juta sel saraf per hari. Tapi seekor tikus dengan gen yang cacat selesai-9 sel saraf tidak mati, yang tidak membuatnya lebih pintar. Sebaliknya, tikus seperti itu akan menemui akhir yang menyedihkan dengan otak yang besar namun belum berkembang sama sekali. Pada embrio di bulan-bulan terakhir perkembangannya dan pada bayi, sel-sel saraf di otak mati dengan kecepatan yang luar biasa. Tapi ini bukan akibat penyakitnya, tapi cara perkembangan otaknya. Jika sel tidak mati, kita tidak akan bisa berpikir.
Didorong oleh gen tertentu yang memiliki gen tersebut selesai-9, sel-sel tubuh yang sehat melakukan bunuh diri massal. (Gen keluarga yang berbeda diserahkan menyebabkan kematian sel pada organ lain.) Kematian sel dilakukan sesuai dengan rencana yang telah ditentukan. Jadi, pada cacing nematoda mikroskopis, embrio sebelum lahir dari telur terdiri dari 1090 sel, tetapi kemudian 131 sel mati, meninggalkan organisme dewasa dengan tepat 959 sel. Sel-sel ini seolah-olah mengorbankan dirinya demi kesejahteraan tubuh, seperti tentara yang meneriakkan “Demi Tanah Air”, melancarkan serangan mematikan, atau seperti lebah pekerja yang mati meninggalkan sengatannya di tubuh tamu tak diundang. . Analoginya, tidak terlalu mengada-ada. Hubungan antar sel-sel tubuh sangat mirip dengan hubungan antar lebah dalam sarangnya. Nenek moyang semua sel dalam tubuh dulunya adalah organisme bersel tunggal yang hidup bebas. “Keputusan” mereka untuk membentuk koperasi, yang diambil 600 juta tahun yang lalu, merupakan konsekuensi dari alasan yang sama yang memaksa nenek moyang serangga sosial untuk bersatu menjadi satu keluarga (hanya hal ini terjadi kemudian, sekitar 50 juta tahun yang lalu). Makhluk yang berkerabat secara genetis, dalam satu kasus pada tingkat sel, dan dalam kasus lain pada tingkat organisme, ternyata jauh lebih tahan terhadap perubahan nasib ketika mereka mendistribusikan fungsi di antara mereka sendiri, meninggalkan fungsi reproduksi dalam satu kasus kepada sel kelamin, dan yang kedua adalah ratu keluarga.
Analoginya ternyata sangat bagus sehingga memungkinkan para ilmuwan untuk lebih memahami sifat dari banyak penyakit somatik tidak menular. Pemberontakan sering terjadi di antara prajurit yang menentang perintah, dan di antara lebah, disiplin dipertahankan tidak hanya melalui naluri, tetapi juga melalui kewaspadaan kolektif dan pengusiran orang-orang malas dari sarangnya. Pada tingkat genetik, kesetiaan lebah pekerja kepada ratunya didukung oleh fakta bahwa ratu lebah kawin dengan beberapa pejantan sekaligus. Heterogenitas genetik pada keturunannya tidak memberikan kesempatan untuk mewujudkan gen yang bertujuan untuk memecah keluarga dan kembali ke gaya hidup menyendiri. Masalah pemberontakan juga akut pada sel-sel organisme multiseluler. Beberapa sel terus-menerus melupakan tugas patriotik mereka, yaitu menyediakan segala yang dibutuhkan sel reproduksi. Sebaliknya, mereka mulai membelah diri dan berperilaku seperti organisme independen. Bagaimanapun, setiap sel adalah keturunan nenek moyang yang hidup bebas. Penghentian pembelahan bertentangan dengan kecenderungan dasar perkembangan semua organisme hidup, atau lebih tepatnya, gen mereka, untuk bereproduksi. Di semua jaringan tubuh, sel-sel yang memberontak dan membelah secara acak muncul setiap hari. Jika tubuh tidak dapat menghentikannya, tumor kanker akan muncul.
Namun biasanya tubuh mempunyai cara untuk menekan pemberontakan sel kanker. Setiap sel mengandung sistem gen yang menjaga tubuh dan mengaktifkan program penghancuran diri pada tanda-tanda pertama pembelahan sel yang tidak terkendali. Gen bunuh diri seluler yang paling terkenal, yang banyak artikelnya telah ditulis sejak ditemukan pada tahun 1979, adalah gen TP53, terletak di lengan pendek kromosom 17. Dalam bab ini kita akan membahas masalah kanker dari sudut pandang gen, yang tugasnya memastikan penghancuran diri sel kanker.
Pada saat Richard Nixon mendeklarasikan perang terhadap kanker pada tahun 1971, para ilmuwan tidak tahu apa-apa tentang musuh mereka, selain fakta nyata bahwa sel-sel membelah dengan cepat di jaringan yang terkena kanker. Jelas juga bahwa dalam banyak kasus, onkologi bukanlah penyakit menular atau penyakit keturunan. Secara umum diterima bahwa kanker bukanlah penyakit yang berdiri sendiri, tetapi merupakan manifestasi dari berbagai macam disfungsi tubuh, sering kali dikaitkan dengan paparan faktor eksternal yang menyebabkan pembelahan sel yang tidak terkendali. Jadi, penyapu cerobong asap “mendapatkan” kanker skrotum akibat kontak terus-menerus dengan tar; Paparan sinar-X atau radiasi menyebabkan leukemia; perokok dan pembangun yang bekerja dengan asbes terkena kanker paru-paru, dll., dll. Juga jelas bahwa pengaruh faktor karsinogenik mungkin tidak langsung, tetapi terkait dengan melemahnya sistem kekebalan tubuh secara umum.
Masalah kanker dipandang dari sudut yang berbeda berkat penemuan beberapa kelompok ilmuwan yang bersaing. Jadi, pada tahun 1960, Bruce Ames dari California menunjukkan bahwa kesamaan yang dimiliki oleh karsinogen seperti sinar-X dan tar adalah kemampuannya untuk menghancurkan DNA. Ames mengemukakan bahwa penyebab kanker terletak pada gen.
Penemuan lain terjadi jauh lebih awal, pada tahun 1909: Peyton Rous membuktikan sifat menular dari sarkoma ayam. Karyanya luput dari perhatian untuk waktu yang lama, karena infeksi cukup sulit direproduksi dalam percobaan tersebut. Namun pada tahun 1960an, banyak oncovirus hewan baru yang dideskripsikan, termasuk virus sarcoma ayam. Pada usia 86 tahun, Rous menerima Hadiah Nobel atas penemuan awalnya. Segera, oncovirus manusia ditemukan dan menjadi jelas bahwa seluruh kelompok penyakit onkologis, seperti kanker serviks, harus dianggap menular sampai batas tertentu.
Segera setelah genom organisme dapat diurutkan (dibaca), para ilmuwan mengetahui bahwa virus sarkoma Rous yang terkenal membawa gen khusus yang disebut src, yang bertanggung jawab atas transformasi onkologis sel. “Onkogen” mereka sendiri telah ditemukan dalam genom oncovirus lain. Sama seperti Ames, ahli virologi melihat sifat genetik dari onkologi. Namun pada tahun 1975, teori yang muncul tentang peran gen dalam perkembangan kanker dijungkirbalikkan. Ternyata gennya mengerikan src Itu sama sekali bukan berasal dari virus. Ini adalah gen normal organisme apa pun - ayam, tikus, dan organisme kita - yang dicuri oleh virus sarkoma Rous yang berbahaya dari salah satu inangnya.
Dokter yang lebih konservatif telah lama menolak untuk mengakui dasar genetik kanker - lagipula, dengan pengecualian beberapa kasus yang jarang terjadi, onkologi bukanlah penyakit keturunan. Mereka lupa bahwa genom memiliki sejarahnya sendiri tidak hanya dari generasi ke generasi, tetapi juga pada setiap sel tubuh. Penyakit genetik pada organ individu atau sel individu, meskipun tidak diturunkan, tetap merupakan penyakit genetik klasik. Pada tahun 1979, untuk mengkonfirmasi peran gen dalam kanker, tumor secara eksperimental diinduksi pada tikus dengan menyuntikkan DNA dari sel kanker ke dalam sel.
Para ilmuwan segera mempunyai hipotesis mengenai kelas gen apa yang mungkin termasuk dalam onkogen. Tentu saja, gen-gen ini harus bertanggung jawab atas pertumbuhan dan pembelahan sel. Sel-sel kita membutuhkan gen-gen tersebut untuk pertumbuhan embrio prenatal dan untuk perkembangan anak-anak, serta untuk penyembuhan dan penyembuhan luka. Namun yang sangat penting adalah gen-gen ini tetap dimatikan sepanjang waktu. Dimasukkannya gen-gen tersebut secara tidak terkendali dapat menyebabkan bencana. Dalam “tumpukan” 100 triliun sel yang terus membelah, onkogen memiliki banyak peluang untuk melewati batasan dan tetap aktif bahkan tanpa bantuan mutagen seperti asap rokok atau sinar ultraviolet matahari. Untungnya, sel juga memiliki gen yang berperan membunuh sel yang membelah dengan cepat. Gen pertama ditemukan pada pertengahan 1980-an oleh Henry Harris dari Oxford, dan diberi nama penekan tumor. Tindakan mereka berlawanan dengan aktivitas onkogen. Mereka menjalankan fungsinya dengan cara yang berbeda. Biasanya, siklus perkembangan sel terhambat pada tahap tertentu hingga mekanisme pengendalian internal memeriksa kondisi sel. Jika alarmnya salah, kunci sel akan terbuka. Menjadi jelas bahwa agar sel kanker dapat muncul, dua peristiwa harus terjadi di dalamnya: masuknya onkogen dan hancurnya gen penekan. Kemungkinan terpenuhinya kedua kondisi tersebut cukup rendah, namun hal tersebut bukanlah akhir dari segalanya. Setelah menipu gen penekan, sel kanker kini harus menjalani kontrol genetik yang lebih ketat. Gen khusus diaktifkan akibat pembelahan sel yang tidak alami dan menginstruksikan gen lain untuk mensintesis zat yang membunuh sel dari dalam. Peran ini diambil alih oleh gen TP53.
Gen TP53 pertama kali ditemukan oleh David Lane di Dundee, Inggris. Awalnya disalahartikan sebagai onkogen. Baru kemudian diketahui bahwa perannya adalah menekan sel kanker. Lane dan rekannya Peter Hall pernah berdebat di sebuah pub tentang tujuan sebuah gen. TP53, dan Hall mengusulkan untuk menggunakan dirinya sendiri, seperti kelinci percobaan, untuk membuktikan peran gen anti-kanker. Untuk mendapatkan izin melakukan percobaan pada hewan, seseorang harus menunggu berbulan-bulan, dan ada seorang sukarelawan di dekatnya. Hall menyinari area kecil kulit di lengannya beberapa kali, dan Lane mengambil sampel jaringan untuk biopsi selama dua minggu. Peningkatan signifikan dalam kandungan protein p53 dalam sel ditemukan - produk gen TP53 setelah iradiasi. Percobaan menunjukkan bahwa gen tersebut diaktifkan sebagai respons terhadap aksi faktor karsinogenik. Lane melanjutkan penelitiannya tentang protein p53 sebagai obat antikanker. Pada saat buku ini diterbitkan, uji klinis obat tersebut pada sekelompok sukarelawan di bawah pengawasan dokter akan dimulai di Dundee. Sebuah kota kecil di Skotlandia di muara Sungai Tay, yang sampai sekarang hanya terkenal dengan kain goni dan selai jeruk, secara bertahap berubah menjadi pusat penelitian kanker global. Protein p53 telah menjadi obat antikanker ketiga yang menjanjikan yang dikembangkan oleh para ilmuwan Dundee.
Mutasi pada gen TP53- salah satu syarat penting untuk kanker yang mematikan. Pada 55% kasus kanker pada manusia, cacat pada gen ini ditemukan pada sel kanker, dan pada kanker paru-paru, mutasi ditemukan pada lebih dari 90% kasus. Pada orang dengan cacat gen bawaan TP53 pada setidaknya satu kromosom, kemungkinan terkena kanker di usia muda mencapai 95%. Misalnya saja kanker kolorektal. Penyakit ini biasanya diawali dengan mutasi pada gen supresor APC. Jika mutasi onkogen berikut terjadi pada polip yang berkembang RAS, kemudian muncul tumor adenoma di lokasi polip. Penyakit ini memasuki fase yang lebih berbahaya setelah mutasi ketiga pada salah satu gen penekan yang belum teridentifikasi. Namun tumor tersebut menjadi karsinoma yang mematikan hanya setelah mutasi keempat pada gen tersebut terjadi TP53. Pola perkembangan serupa juga berlaku pada bentuk kanker lainnya. Dan itu selalu merupakan mutasi terakhir yang terjadi pada gen tersebut TP53.
Sekarang Anda dapat melihat mengapa diagnosis dini kanker sangat penting untuk keberhasilan pengobatan. Semakin besar tumornya, semakin besar kemungkinan terjadinya mutasi lain, baik karena teori probabilitas umum maupun sebagai akibat dari frekuensi pembelahan sel yang semakin cepat, yang menyebabkan kesalahan dalam genom. Orang yang rentan terhadap kanker sering kali mengalami mutasi pada apa yang disebut gen mutator, yang menyebabkan peningkatan jumlah mutasi acak pada genom. Gen-gen ini kemungkinan besar mencakup gen kanker payudara, BRCA1 Dan BRCA2, yang kita bicarakan ketika mempertimbangkan kromosom 13. Sel kanker berada di bawah tekanan proses evolusi yang sama yang membebani populasi kelinci. Sama seperti keturunan dari sepasang kelinci yang bereproduksi dengan cepat akan segera menggantikan tetangga mereka yang lebih pasif, dalam tumor kanker, garis sel yang tumbuh dengan cepat akan menggantikan sel yang tumbuh sedang. Seperti halnya pada populasi kelinci, hanya mereka yang terampil bersembunyi dari burung hantu dan rubah yang bertahan dan meninggalkan keturunan, dalam tumor kanker, dari sekian banyak mutasi, hanya dipilih yang membantu sel kanker berhasil melawan pertahanan tubuh. Perkembangan tumor kanker terjadi sangat sesuai dengan teori evolusi Darwin. Meskipun mutasinya sangat beragam, perjalanan penyakit kanker pada banyak kasus serupa. Mutasi bersifat acak, namun arah proses selektif dan mekanismenya sama pada semua orang.
Hal ini juga menjadi jelas mengapa kemungkinan kanker meningkat dua kali lipat setiap dekadenya usia kita, karena penyakit ini sebagian besar menyerang orang lanjut usia. Akibat mutasi acak, beberapa orang dalam suatu populasi cepat atau lambat mengalami mutasi pada gen penekan, seperti TP53, atau pada onkogen, yang menyebabkan konsekuensi yang tidak dapat diubah dan seringkali fatal. Pangsa onkologi di antara penyebab kematian manusia berkisar antara 10 hingga 50% berbanding terbalik dengan tingkat perkembangan kedokteran. Semakin baik dokter mengatasi penyakit lain, semakin lama rata-rata harapan hidup dan, karenanya, semakin banyak mutasi yang berhasil diakumulasikan oleh seseorang, dan semakin besar kemungkinan terjadinya kanker. Kemungkinan bahwa, akibat mutasi acak, gen penekan penting akan rusak dan onkogen berbahaya akan diaktifkan sangatlah rendah. Namun jika probabilitas ini kita kalikan dengan jumlah sel dalam tubuh dan jumlah pembelahan, maka pada waktu tertentu probabilitas tersebut akan berubah menjadi sebuah pola. “Satu mutasi fatal per 100 triliun pembelahan sel menjadi hal yang langka,” kata Robert Weinberg dalam kesempatan tersebut.
Mari kita lihat lebih dekat gennya TP53. Gen tersebut terdiri dari 1.179 “huruf” dan mengkodekan protein p53 yang cukup sederhana, yang dengan cepat dihancurkan di dalam sel oleh protein lain dan “hidup” rata-rata tidak lebih dari 20 menit. Apalagi selama ini protein p53 dalam keadaan tidak aktif. Tetapi begitu sinyal-sinyal tertentu muncul di dalam sel, sintesis protein meningkat dengan cepat, dan degradasinya oleh enzim sel berhenti. Apa sinyal-sinyal ini masih belum jelas. Tentu saja, fragmen DNA akibat rusaknya atau kesalahan penyalinan kromosom adalah salah satu sinyalnya. Fragmen DNA yang rusak juga mempengaruhi aktivitas protein p53 itu sendiri. Seperti tentara pasukan khusus, molekul protein ikut serta dalam pertempuran. Kita dapat membayangkan protein p53 yang gagah berjalan ke atas panggung dan menyatakan, “Mulai sekarang, saya yang bertanggung jawab atas operasi ini.” Fungsi utama protein p53 adalah memungkinkan gen dan protein lain berfungsi. Peristiwa lebih lanjut berkembang menurut salah satu skenario berikut: sel menghentikan proliferasi dan replikasi DNA sampai situasinya diklarifikasi oleh protein perbaikan khusus, atau program penghancuran diri diaktifkan.
Sinyal lain yang mengaktifkan protein p53 adalah kurangnya oksigen dalam sel, yang merupakan ciri khas tumor kanker. Di dalam tumor yang berkembang pesat, suplai darah terganggu dan sel-sel mulai mati lemas. Neoplasma ganas mengatasi masalah ini dengan memproduksi hormon khusus yang memaksa tubuh menumbuhkan arteri baru untuk memberi makan tumor. Arteri inilah, yang mengingatkan pada cakar kanker, itulah nama tumor yang digunakan di Yunani Kuno. Seluruh arah pengembangan obat kanker dikhususkan untuk pencarian zat yang menghambat proses tersebut angiogenesis- pembentukan pembuluh darah baru pada tumor kanker. Tapi biasanya protein p53 memahami situasinya bahkan sebelum tumor memulai angiogenesis dan menghancurkannya pada tahap awal perkembangannya. Pada jaringan dengan suplai darah yang buruk, seperti kulit, sinyal kekurangan oksigen tidak cukup jelas, sehingga memungkinkan tumor berkembang dan menetralkan protein p53. Ini mungkin mengapa melanoma kulit sangat berbahaya.
Tidak mengherankan jika protein p53 diberi nama “Pembela Genom”, atau bahkan “Malaikat Penjaga Genom”. Gen TP53 adalah sesuatu seperti kapsul berisi racun di mulut seorang prajurit, yang hanya larut saat tanda pertama pengkhianatan. Bunuh diri sel ini disebut apoptosis, dari kata Yunani untuk gugurnya daun musim gugur. Ini adalah obat alami paling efektif melawan kanker dan merupakan garis pertahanan terakhir tubuh. Kini terdapat semakin banyak bukti bahwa hampir semua pengobatan kanker modern yang berhasil mempengaruhi protein p53 dan rekan-rekannya. Sebelumnya diyakini bahwa efek radioterapi dan kemoterapi dikurangi menjadi penghancuran DNA pada sel yang membelah dengan cepat. Namun jika demikian, mengapa pengobatan efektif dalam beberapa kasus, sementara pada kasus lain tidak berpengaruh? Ada saatnya dalam perkembangan tumor kanker ketika sel-selnya berhenti merespons radioterapi dan kemoterapi. Apa alasannya? Jika terapi hanya membunuh sel-sel yang sedang tumbuh, efektivitas pengobatan akan meningkat seiring dengan pertumbuhan tumor yang lebih cepat.
Scott Lowe dari Cold Spring Harbor Laboratory menemukan jawaban atas pertanyaan ini. “Terapi antikanker memang merusak beberapa DNA dalam sel yang sedang tumbuh,” katanya, “tetapi tidak cukup untuk membunuh mereka.” Namun fragmen DNA yang hancur adalah stimulator terbaik dari aktivitas protein p53, yang memicu proses penghancuran diri sel kanker. Jadi, radio dan kemoterapi lebih mirip vaksinasi - proses mengaktifkan pertahanan internal tubuh. Data eksperimental segera muncul untuk mengkonfirmasi teori Lowe. Radiasi, serta bahan kimia 5-fluorouracil, etoposide dan doxorubicin, yang sering digunakan dalam kemoterapi, menginduksi apoptosis dalam kultur jaringan laboratorium yang terinfeksi oncovirus. Dan jika, pada stadium akhir penyakit, sel kanker berhenti merespons terapi, hal ini selalu disertai dengan mutasi pada gen. TP53. Pada tumor kulit, paru-paru, payudara, rektum, darah dan prostat yang tidak dapat diobati, terjadi mutasi pada gen TP53 terjadi pada tahap awal penyakit.
Penemuan ini penting untuk mencari cara baru untuk memerangi kanker. Daripada mencari zat yang membunuh sel yang sedang tumbuh, dokter sebaiknya mencari zat yang memicu proses bunuh diri sel. Hal ini tidak berarti bahwa kemoterapi tidak ada gunanya, namun keefektifannya merupakan hasil suatu kebetulan. Kini setelah mekanisme efek terapeutik pada sel kanker menjadi lebih jelas, kita dapat mengharapkan terobosan kualitatif dalam penciptaan obat baru. Dalam waktu dekat, setidaknya pasien dapat terhindar dari penderitaan yang tidak perlu. Jika seorang dokter menggunakan pengujian genetik untuk menentukan suatu gen TP53 sudah hancur, pasien tidak perlu menjalani terapi yang menyakitkan tetapi tidak berguna di bulan-bulan terakhir hidupnya.
Onkogen, dalam keadaan normalnya yang tidak bermutasi, diperlukan agar sel dapat tumbuh dan membelah sepanjang hidup tubuh: kulit harus beregenerasi, sel darah baru harus terbentuk, tulang harus tumbuh bersama, luka harus disembuhkan, dll. Mekanisme untuk menekan pertumbuhan kanker sel harus diatur agar tidak mengganggu pertumbuhan dan perkembangan normal tubuh. Tubuh memiliki sarana yang memungkinkan sel tidak hanya membelah dengan cepat, tetapi juga dengan cepat berhenti tumbuh pada waktu yang tepat. Baru sekarang menjadi jelas bagaimana mekanisme ini diterapkan dalam sel hidup. Jika mekanisme kontrol ini dikembangkan oleh manusia, kita akan kagum dengan kejeniusannya yang tidak manusiawi.
Sekali lagi, apoptosis adalah elemen kunci dari sistem. Onkogen menyebabkan sel tumbuh dan membelah, namun pada saat yang sama, yang mengejutkan, beberapa di antaranya bertindak sebagai pemicu bunuh diri sel. Misalnya saja gen saya bertanggung jawab atas pertumbuhan dan kematian sel, namun fungsi pembunuhannya untuk sementara diblokir oleh faktor eksternal yang disebut sinyal kehidupan. Jika sinyal kehidupan berhenti datang, dan protein gen saya masih dalam bentuk aktif, terjadi kematian sel. Sang Pencipta, mengetahui sifat gen yang tidak terkendali saya, asalkan memiliki dua fungsi yang berlawanan. Jika di salah satu sel terdapat gen saya menjadi tidak terkendali, gen yang sama menyebabkan sel melakukan bunuh diri segera setelah sinyal pertumbuhan berhenti datang. Pencipta juga mengambil tindakan pencegahan tambahan dengan menghubungkan tiga onkogen berbeda secara bersamaan, Saya, Bcl-2 Dan Ras, sehingga mereka saling mengontrol. Pertumbuhan sel normal hanya mungkin terjadi jika ketiga gen mengoordinasikan pekerjaannya satu sama lain. Menurut para ilmuwan yang menemukan fenomena ini, “segera setelah proporsinya dilanggar, penutup jebakan akan terpicu, dan sel mati atau dalam keadaan sedemikian rupa sehingga tidak lagi menimbulkan ancaman onkologis.”
Kisah saya tentang protein p53, seperti keseluruhan buku saya, harus menjadi argumen perselisihan dengan mereka yang menganggap penelitian genetika berbahaya bagi umat manusia dan mengusulkan untuk membatasi ilmuwan dengan segala cara dalam menembus rahasia alam. Semua upaya untuk memahami cara kerja sistem biologis yang kompleks tanpa menyentuhnya adalah kesalahan dan sia-sia. Kerja keras para dokter dan ilmuwan yang telah mempelajari kanker selama berabad-abad, meskipun patut mendapat pengakuan, masih belum banyak menghasilkan kemajuan dibandingkan dengan pencapaian dekade terakhir, ketika para dokter mulai menemukan metode penelitian genetika. Salah satu orang pertama yang menyuarakan gagasan Proyek Genom Manusia adalah peraih Hadiah Nobel Italia Renato Dulbecco pada tahun 1986, yang secara sederhana menyatakan bahwa ini adalah satu-satunya cara untuk mengalahkan kanker. Untuk pertama kalinya, masyarakat memiliki peluang nyata untuk mendapatkan obat dari kanker - penyebab kematian paling umum dan menakutkan bagi masyarakat modern. Dan kesempatan ini diberikan oleh para ahli genetika. Mereka yang menakut-nakuti orang dengan monster mitos eksperimen genetika harus mengingat hal ini.
Ketika alam berhasil menemukan solusi terhadap suatu permasalahan, mekanisme yang sama juga digunakan untuk memecahkan permasalahan lainnya. Selain berfungsi menghilangkan sel kanker, apoptosis juga berperan penting dalam melawan infeksi. Jika sebuah sel mengetahui bahwa ia terinfeksi virus, akan lebih baik bagi tubuh jika sel tersebut menghancurkan dirinya sendiri (semut dan lebah yang sakit juga meninggalkan koloni agar tidak menulari sesamanya). Terdapat bukti eksperimental mengenai bunuh diri sel yang terinfeksi, dan mekanisme yang digunakan beberapa virus untuk memblokir apoptosis sel telah diketahui. Fungsi protein membran virus Epstein-Barr, yang menyebabkan mononukleosis, telah dicatat. Dua protein dalam human papillomavirus, yang menyebabkan kanker serviks, memblokir gen tersebut TP53 dan gen penekan lainnya.
Seperti yang saya sebutkan di Bab 4, sindrom Huntington menyebabkan apoptosis sel-sel saraf di otak yang tidak terjadwal dan tidak dapat digantikan. Pada orang dewasa, neuron tidak pulih, sehingga kerusakan pada otak dan sumsum tulang belakang sering kali menimbulkan konsekuensi yang tidak dapat diubah. Neuron kehilangan kemampuannya untuk bereproduksi selama evolusi, karena selama perkembangan suatu organisme, setiap neuron memperoleh keunikan fungsionalnya sendiri dan signifikansi khusus dalam jaringan neuron. Mengganti neuron dengan sel yang muda, naif, dan tidak berpengalaman akan lebih banyak merugikan daripada menguntungkan. Oleh karena itu, apoptosis neuron yang terinfeksi virus, tidak seperti apoptosis pada jaringan lain, hanya menyebabkan peningkatan penyakit. Beberapa virus, karena alasan yang belum diketahui, secara aktif merangsang apoptosis sel saraf, khususnya alphavirus ensefalitis.
Apoptosis memainkan peran penting dalam penghapusan transposon aktif. Kontrol yang sangat ketat terhadap gen egois dilakukan pada sel germinal. Jelas bahwa fungsi kontrol diambil alih oleh sel folikel di ovarium dan sel Sertoli di testis. Mereka menginduksi apoptosis pada sel germinal yang matang jika mereka menunjukkan tanda-tanda aktivitas transposon. Jadi, di dalam ovarium embrio wanita berumur lima bulan terdapat hingga 7 juta sel telur. Pada saat kelahiran, hanya tersisa 2 juta sel telur, dan hanya sekitar 400 sel telur yang akan diproduksi oleh ovarium selama masa hidup seorang wanita. Semua sel lain, yang dianggap tidak cukup sempurna oleh pengontrol ketat, menerima perintah untuk bunuh diri. Organisme ini adalah negara despotik totaliter.
Dari buku Seorang Pria Menemukan Teman pengarang Lorenz Konrad Z.KESETIAAN DAN KEMATIAN Menangislah atas apa yang kini diberikan pada kita, Jika kita memang ditakdirkan untuk kehilangannya. V.Shakespeare. Soneta Saat menciptakan seekor anjing, alam rupanya tidak memperhitungkan persahabatan yang menghubungkan ciptaan ini dengan manusia. Bagaimanapun, usia seekor anjing lima kali lebih pendek dari usia pemiliknya. DI DALAM
Dari buku Naughty Child of the Biosphere [Percakapan tentang perilaku manusia ditemani burung, hewan, dan anak-anak] pengarang Dolnik Viktor RafaelevichCara menipu kematian Salah satu cara untuk mengecoh kematian adalah dengan membentuk aliansi dengannya. Anda tahu bahwa banyak spesies bersekutu satu sama lain, bahwa dengan menjalin hubungan khusus dengan pemangsa, Anda tidak hanya dapat menghindari dimakan, tetapi juga mendapatkan perlindungan. “Mekanisme” di sini sederhana saja
Dari buku Pemukim Pertama Sushi pengarang Akimushkin Igor Ivanovich"Kematian bagi para tiran!" Orang Yunani kuno adalah orang pertama yang memahami bahwa tirani mengubah rasa takut terhadap tiran menjadi cinta padanya. Dan mereka menyadari bahwa hampir mustahil bagi polis itu sendiri (negara-kota kuno) untuk lepas dari jebakan tirani. Orang Yunani menemukan cara sederhana untuk mengobatinya
Dari buku Ras Manusia oleh Barnett AnthonySiapa yang menemukan kematian? Tiga ratus lima puluh juta tahun yang lalu, daratan di planet Bumi pada umumnya tidak bernyawa dan kosong, tidak ada seorang pun yang mendengung, bersuara, berkwek, dan sebagainya. Tidak ada yang merangkak dengan perutnya, bayangkan. Tidak ada seorang pun yang memperlihatkan giginya, karena pada waktu itu tidak ada seorang pun yang mempunyai gigi. Milik mereka
Dari buku Penemuan Hebat oleh Augusta Joseph13 Hidup dan Mati Kematian, jangan sombong; meskipun mereka menyebutmu Perkasa dan Mengerikan, sebenarnya tidak. John Donne Sepanjang sejarah manusia, penyebab utama kematian dini adalah kelaparan dan penyakit menular. Dibandingkan dengan mereka, hilangnya nyawa selama ini
Dari buku Perjalanan ke Negeri Mikroba pengarang Betina VladimirKematian Om Tebing batu kapur berwarna kebiruan, terkadang landai dan terkadang curam terbentang di sepanjang sungai, belakangan ini menjadi tempat perlindungan suku pemburu Aurignacian. Di bawah batu besar, orang-orang membangun gubuk primitif tempat mereka bermalam dan bersembunyi dari cuaca.
Dari buku Jalan Rahasia Pembawa Kematian oleh Daniel MilanKematian bagi kuman! Spallanzani juga membuktikan bahwa jika cairan direbus dalam waktu lama, mikroba di dalamnya akan mati. Pada paruh pertama abad terakhir, naturalis Jerman Schwann, melanjutkan pengamatannya, menemukan bahwa suhu tinggi juga membunuh mikroba,
Dari buku DMT - Molekul Roh oleh Strassman RickBlack Death Penyakit yang menimbulkan rasa takut di masa lalu, yang banyak kita ketahui dari sejarah, adalah wabah penyakit. Nama "kematian hitam" atau "penyakit hitam" mengacu pada perjalanan penyakit secara umum, yang memiliki tiga bentuk berbeda. Salah satunya adalah bentuk wabah pes -
Dari buku The Human Genetic Odyssey oleh Wells Spencer"Kematian Hitam" Pada tahun-tahun terakhir abad ke-19. para ilmuwan menemukan agen penyebab wabah dan mengidentifikasi pembawanya. Akhirnya, upaya umat manusia selama ribuan tahun untuk menemukan senjata melawan “Maut Hitam”, yang dalam bayang-bayang pertumbuhan umat manusia, dan terkadang hanya sedikit bersinar, berhasil.
Dari buku Predator Berkulit Merah oleh Bakker Robert Dari buku Dunia Hewan. Jilid 1 [Cerita tentang platipus, echidna, kanguru, landak, serigala, rubah, beruang, macan tutul, badak, kuda nil, rusa dan masih banyak lainnya pengarang Akimushkin Igor IvanovichDeath and Decay Lake Mungo terletak di New South Wales, 1000 km sebelah barat Sydney. Dari kota terdekat yang memiliki bandara, Mildura, dibutuhkan perjalanan sejauh 120 km melalui jalan tanah melewati gurun semak belukar yang terik yang menghiasi sebagian besar wilayah Australia. Mungo sudah
Dari buku Sifat Manusia (koleksi) pengarang Mechnikov Ilya IlyichMaret Kematian Utahraptor Salju musim semi mendinginkan udara. Red tidak tidur sekejap pun sepanjang malam. Dia berbaring meringkuk dengan saudara perempuannya di satu sisi dan keponakannya di sisi lain. Hanya nafas samar yang terdengar. Di pagi hari, Red mengendus udara - udara dipenuhi dengan bau yang mengancam. Dua atau
Dari buku The Ladder of Life [Sepuluh Penemuan Evolusi Terbesar] oleh Lane NickBayar untuk kematian Kehati-hatian, ketangkasan dan kecepatan jangan disimpan. Seekor rusa hanya bisa melawan kematian dini dengan kehidupan. Di musim gugur, sinyal kelanjutannya berbunyi: “Yookh-yooh-yooh,” desahan tercekik, tiba-tiba, dan tiba-tiba, seolah menembus suara serak yang tertahan di tenggorokan,
Dari buku Kami abadi! Bukti Ilmiah tentang Jiwa pengarang Mukhin Yuri IgnatievichKematian, seperti mimpi Setiap kemajuan baru dalam ilmu pengetahuan berdampak pada studi masalah tidur yang kompleks dan menarik. Pada saat alkaloid (ptomaines) dianggap berperan penting dalam penyakit menular, mereka juga mencoba menjelaskan tidur melalui pengaruh zat serupa. Saat ini
Dari buku penulisBab 10. Kematian Mereka mengatakan bahwa uang tidak membeli kebahagiaan. Croesus, raja Lydia kuno, sekaya... ya, seperti Croesus, dan menganggap dirinya orang yang paling bahagia. Namun, ketika dia ingin politisi Athena, Solon, yang mengunjungi negaranya, mengakui hal ini, dia, yang membuat raja sangat tidak senang,
Dari buku penulisKematian sudah ketinggalan jaman Fakta kematian juga merupakan sebuah pertanyaan, karena baru-baru ini para dokter mengakui begitu banyak orang yang masih hidup sebagai orang mati dan mengizinkan mereka menguburkan begitu banyak orang sehingga bahkan bendahara Tsar Alexander III, Pangeran Karnice-Karnitsky, menangani masalah ini dan menemukan pipa yang menghubungkan dari peti mati ke
