Ketika pada tahun 1962 seorang ilmuwan Amerika menemukan ekstraknya kelenjar ludah tikus zat kompleks, faktor pertumbuhan epidermal (EGF), yang terdiri dari lebih dari lima lusin asam amino, dia tidak menyangka bahwa dia telah mengambil langkah pertama menuju penemuan besar, yang ditakdirkan untuk mengubah wajah kanker paru-paru. Namun baru pada awal abad ke-21 diketahui secara pasti bahwa mutasi pada reseptor yang mengikat EGF dapat menjadi titik awal berkembangnya salah satu tumor paling agresif - kanker paru-paru.
Apa itu faktor pertumbuhan epidermal?
Faktor pertumbuhan epidermis (versi bahasa Inggris) Pertumbuhan Epidermal Factor, atau EGF) adalah protein yang merangsang pertumbuhan dan diferensiasi sel-sel yang melapisi permukaan tubuh (epidermis), rongga dan selaput lendir.
Perlu dicatat bahwa EGF adalah protein yang diperlukan tubuh kita. Dengan demikian, faktor pertumbuhan epidermal yang terletak di kelenjar ludah memastikan pertumbuhan normal epitel esofagus dan lambung. Selain itu, EGF ditemukan dalam plasma darah, urin, dan susu.
EGF melakukan tugasnya dengan mengikat reseptor faktor pertumbuhan epidermal, EGFR, yang terletak di permukaan sel. Hal ini menyebabkan aktivasi enzim tirosin kinase, yang mengirimkan sinyal tentang perlunya aktivitas aktif. Akibatnya terjadi beberapa proses berurutan, antara lain peningkatan laju produksi protein dan sintesis molekul yang menjamin penyimpanan dan pelaksanaan program pengembangan organisme hidup, DNA. Hasil dari ini adalah pembelahan sel.
Jika Anda menderita kanker paru-paru, Anda mungkin pernah mendengar tentang faktor pertumbuhan epidermal dan reseptor faktor epidermal. Sangat sering dalam petunjuk obat-obatan dan literatur, ketika berbicara tentang reseptor faktor pertumbuhan epidermal, mereka menggunakan singkatan bahasa Inggris EGFR - dari frase bahasa Inggris reseptor faktor pertumbuhan epidermal.
Pada tahun 90-an abad terakhir, peran reseptor faktor pertumbuhan epidermal sebagai onkogen, yang memainkan peran utama dalam perkembangan sejumlah penyakit ganas, menjadi jelas.
Faktor pertumbuhan epidermis dan kanker
Pada akhir abad ke-20, beberapa penelitian dilakukan yang menegaskan pentingnya EGF dalam perkembangan penyakit ganas. Pada tahun 1990, ilmuwan Amerika membuktikan bahwa memblokir pengikatan faktor pertumbuhan epidermal ke reseptor dan, sebagai akibatnya, mencegah aktivasi enzim tirosin kinase menghentikan pertumbuhan sel-sel ganas.
Tentu saja, tidak semua orang dan tidak selalu faktor pertumbuhan epidermal “memicu” proses pembelahan sel yang tidak normal. Agar protein normal yang diperlukan agar tubuh kita berfungsi tiba-tiba menjadi musuh terburuknya, perubahan atau mutasi genetik harus terjadi pada molekul reseptor faktor pertumbuhan epidermal, yang menyebabkan peningkatan berganda dalam jumlah reseptor EGF - ekspresi berlebihnya.
Mutasi mungkin disebabkan oleh faktor yang berpotensi agresif lingkungan, misalnya racun, serta merokok, asupan karsinogen dari makanan. Dalam beberapa kasus, “kerusakan” pada reseptor faktor pertumbuhan epidermal terakumulasi selama beberapa generasi, ditularkan dari orang tua ke anak. Kemudian mereka berbicara tentang mutasi keturunan.
Mutasi pada EGFR menyebabkan proses pembelahan sel menjadi tidak terkendali, sehingga mengakibatkan berkembangnya kanker.
Perlu dicatat bahwa “kerusakan” pada molekul reseptor faktor pertumbuhan epidermal berhubungan dengan beberapa jenis kanker. Pertama-tama, ini adalah kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC). Lebih jarang, mutasi dan, sebagai konsekuensinya, ekspresi EGFR yang berlebihan menyebabkan perkembangan tumor pada leher, otak, usus besar, ovarium, leher rahim, kandung kemih, ginjal, payudara, endometrium.
Apakah Anda mengalami mutasi faktor pertumbuhan epidermal?
Pada beberapa kategori pasien, kemungkinan “kerusakan” meningkat secara signifikan. Dengan demikian, diketahui bahwa mutasi pada reseptor faktor pertumbuhan epidermal lebih sering terjadi pada orang yang tidak pernah merokok. Hal ini tidak berarti bahwa perokok lebih kecil kemungkinannya untuk sakit. kanker paru-paru– sebaliknya, diketahui bahwa kebiasaan buruk menyebabkan perkembangan penyakit pada 90% kasus. Hanya saja kanker paru-paru berkembang melalui mekanisme yang berbeda pada perokok.
Mutasi reseptor faktor pertumbuhan epidermal lebih sering ditemukan pada pasien adenokarsinoma paru yang tidak pernah merokok. “Kegagalan” EGFR juga terdeteksi pada wanita dalam banyak kasus.
Hasil indikatif yang mencerminkan distribusi mutasi faktor pertumbuhan epidermal di antara orang Rusia diperoleh dalam sebuah penelitian besar di dalam negeri, yang meneliti data lebih dari 10 ribu pasien kanker paru-paru. Mereka menunjukkan bahwa mutasi EGFR ditemukan:
- Pada 20,2% pasien dengan adenokarsinoma, 4,2% pasien karsinoma sel skuamosa dan 6,7% pasien dengan karsinoma paru sel besar
- 38,2% tidak wanita perokok dan hanya pada 15,5% pria bukan perokok
- Pada 22% wanita perokok dan 6,2% pria perokok
Selain itu, penelitian ini menemukan bahwa kemungkinan “kerusakan” reseptor faktor pertumbuhan epidermal meningkat seiring bertambahnya usia pada pasien adenokarsinoma, meningkat dari 3,7% pada usia 18-30 tahun menjadi 18,5% pada usia 81-100 tahun.
Hasil penelitian di luar negeri yang melibatkan lebih dari 2000 pasien adenokarsinoma paru menunjukkan bahwa mutasi EGFR teridentifikasi:
- Pada 15% pasien yang pernah merokok di masa lalu
- 6% pasien adalah perokok aktif
- 52% pasien yang tidak pernah merokok
Data ini menegaskan bahwa mutasi reseptor faktor pertumbuhan epidermal juga dapat ditemukan pada mereka yang tidak dapat membayangkan hidup tanpa rokok, hanya saja lebih jarang dibandingkan pada penganut gaya hidup sehat.
Meskipun terdapat tren yang jelas dalam penyebaran “mutasi pendorong” EGFR, jawaban akurat terhadap pertanyaan apakah Anda memiliki “kerusakan” ini hanya dapat diperoleh dari hasil pengujian genetik molekuler, yang dilakukan untuk semua pasien kanker paru-paru. .
Jika Anda memiliki mutasi EGFR
Sepuluh tahun yang lalu, setengah dari pasien kanker paru-paru kecil kemungkinannya untuk berhasil melawan tumor tersebut. Namun, saat ini telah tersedia obat-obatan yang secara radikal mengubah situasi ini. Kita berbicara tentang terapi bertarget, yang telah tersedia dalam dekade terakhir.
Kehadiran mutasi faktor pertumbuhan epidermal, yang dikonfirmasi oleh hasil studi genetik molekuler, memberikan kesempatan kepada ahli onkologi untuk memasukkan obat yang ditargetkan ke dalam rejimen pengobatan. Penciptaan yang ditargetkan obat untuk pengobatan kanker paru-paru merupakan terobosan dalam onkologi modern.
Obat yang ditargetkan bekerja pada akar penyebab penyakit ganas, memengaruhi mekanisme yang memicu pertumbuhan dan pembelahan sel tanpa batas. Mereka memblokir enzim tirosin kinase, yang mengirimkan sinyal untuk “memulai permusuhan” dan, pada kenyataannya, mengaktifkan proses reproduksi dan pertumbuhan sel.
Obat yang ditargetkan “bekerja” hanya jika terdapat mutasi yang sesuai. Jika tidak ada “penguraian” gen, mereka tidak efektif!
Terapi kanker yang ditargetkan dapat memperlambat perkembangannya secara signifikan, termasuk dibandingkan dengan kemoterapi standar. Ini merupakan keuntungan signifikan dari obat yang ditargetkan.
Kelangsungan hidup bebas perkembangan adalah waktu sejak mulai menggunakan obat hingga penyakit Anda berkembang.
Kemampuan obat yang ditargetkan (EGFR tyrosine kinase inhibitors) untuk memperpanjang waktu perkembangan tumor dibuktikan dalam analisis besar yang meneliti hasil 23 penelitian yang melibatkan lebih dari 14 ribu pasien kanker paru non-sel kecil dengan mutasi reseptor faktor pertumbuhan epidermal .
Penting untuk dicatat bahwa dengan adanya mutasi EGFR, pengobatan kanker biasanya tidak terbatas pada obat yang ditargetkan. Anda harus bersiap untuk terapi yang kompleks, panjang dan kompleks, termasuk intervensi bedah, terapi radiasi dll.
Jika Anda tidak memiliki mutasi EGFR
Hasil tes genetik molekuler negatif untuk mutasi EGFR tidak berarti terapi yang ditargetkan tidak akan membantu Anda. Pertama-tama, penting untuk mengetahui apakah ada “kerusakan” lain yang ditemukan pada tumor Anda. Meskipun mutasi reseptor faktor pertumbuhan epidermal adalah yang paling umum terjadi pada pasien kanker paru-paru, kemungkinan terjadinya “kesalahan” lain yang lebih jarang tidak dapat dikesampingkan.
Protokol modern, yang diandalkan oleh ahli onkologi ketika memilih rejimen pengobatan individu untuk NSCLC, sangat menyarankan dilakukannya analisis genetik molekuler yang terperinci untuk mengidentifikasi tidak hanya “mutasi pemicu” yang paling umum, tetapi juga “kerusakan” yang jarang terjadi. Pilihan masa kini obat yang ditargetkan memungkinkan Anda memilih obat “target” untuk sebagian besar mutasi yang diketahui pada kanker paru-paru.
Jika tidak ada “kesalahan” genetik yang ditemukan pada sampel tumor Anda, terapi bertarget sebenarnya tidak diindikasikan untuk Anda. Obat-obatan yang dirancang untuk tepat sasaran bukan digunakan tanpa tujuan, karena tidak akan berhasil. Namun ahli onkologi memiliki pilihan terapi lain yang efektif dalam kasus Anda: kemoterapi dan, mungkin, imunoterapi. Namun Anda harus ingat - rejimen pengobatan individual Anda akan ditentukan oleh dokter Anda, berdasarkan data jenis histologis tumor Anda, stadium penyakit, dll.
Referensi
- Divgi CR, dkk. Uji Coba Fase I dan Pencitraan Antibodi Monoklonal Reseptor Faktor Pertumbuhan Anti-Epidermal Berlabel Indium 111 pada Pasien Karsinoma Paru Sel Skuamosa. JNCI J Natal. Institut Kanker. Oxford University Press, 1991. Vol.83, No.2, Hal.97-104.
- Imyanitov E.N., dkk. Distribusi Mutasi EGFR pada 10.607 Pasien Kanker Paru Rusia. mol. Diagnosis. Ada. Penerbitan Internasional Springer, 2016. Vol.20, No.4, Hal.40-406.
- D'Angelo SP, dkk. Insiden penghapusan EGFR ekson 19 dan L858R pada spesimen tumor dari pria dan perokok dengan adenokarsinoma paru. J.Klin. Onkol. Perkumpulan Onkologi Klinis Amerika, 2011. Vol.29, No.15, Hal.2066-2070.
- Sharma S.V., dkk. Mutasi reseptor faktor pertumbuhan epidermal pada kanker paru-paru. Nat. Putaran. Kanker. 2007. Jilid 7, No.3, Hal.169-181.
- Lynch TJ, dkk. Mengaktifkan Mutasi pada Reseptor Faktor Pertumbuhan Epidermal yang Mendasari Responsivitas Kanker Paru Non-Sel Kecil terhadap Gefitinib. N.Inggris. J.Med. Masyarakat Medis Massachusetts, 2004. Jil. 350, No. 21, Hal. 2129-2139.
- Lee CK, dkk. Dampak Inhibitor EGFR pada Kanker Paru Non-Sel Kecil terhadap Kelangsungan Hidup Bebas Perkembangan dan Keseluruhan: Analisis Meta. JNCI J Natal. Institut Kanker. Oxford University Press, 2013. Jilid 105, No.9, Hal.595-605.
Keragaman genetik tumor kanker ternyata jauh lebih besar dari yang diperkirakan menurut perhitungan paling berani - dalam tumor berukuran tiga sentimeter mungkin terdapat sekitar seratus ribu mutasi!
Sel menjadi kanker karena akumulasi mutasi: perubahan urutan gen menyebabkan sintesis protein yang salah di dalam sel, termasuk protein yang mengontrol pembelahan sel, sehingga mengakibatkan tumor ganas. Diketahui bahwa terdapat cukup banyak mutasi pada sel kanker, dan justru karena keragaman mutasi itulah kanker dapat melawan berbagai rejimen pengobatan. Tapi berapa banyak? Apakah realistis untuk menghitung jumlah mutasi pada suatu tumor, mengingat sel-sel yang berbeda mungkin berbeda satu sama lain hingga tingkat yang berbeda-beda dalam profil mutasinya?
Peneliti dari Pusat medis Universitas Chicago dan Institut Genomik di Beijing mencoba menghitung mutasi pada tumor kecil hati manusia: ukurannya berdiameter sekitar 3,5 cm, dan terdiri dari lebih dari satu miliar sel. 300 sampel diambil darinya untuk analisis DNA. Setelah mutasi dihitung di masing-masing dari tiga ratus zona, hasilnya diekstrapolasi ke seluruh tumor, dan ternyata bahwa secara total seharusnya ada sekitar 100.000 (!) kerusakan DNA, sesuai dengan wilayah pengkodean gen (yaitu, wilayah yang informasinya dienkripsi tentang urutan asam amino protein). Nilai ini melebihi perhitungan paling berani - sampai sekarang diyakini demikian sel kanker berbeda dari individu sehat dalam beberapa ratus atau beberapa ribu cacat mutasi (perkiraan maksimum hanya 20.000 mutasi). Hasil penelitian tersebut dipublikasikan di jurnal Proceedings of Nasional
Akademi Ilmu Pengetahuan. Tentu saja perlu diingat bahwa mutasi tidak terdistribusi secara merata, dan sebagian besar terjadi pada frekuensi yang cukup rendah. Penulis penelitian tersebut sendiri mengatakan bahwa 99% mutasi yang berbeda terjadi pada kurang dari seratus sel, dan sel dengan cacat genetik langka lebih memilih untuk berkumpul. Dengan satu atau lain cara, data baru memberi tahu kita bahwa pada tumor kanker terdapat banyak mutasi “cadangan”
Hal ini menimbulkan masalah besar bagi dunia kedokteran: seperti yang kami katakan di awal, kanker dapat bertahan hidup berkat mutasi yang menyebabkan resistensi terhadap obat, dan dengan jumlah mutasi yang begitu besar, akan sangat mudah untuk menemukan mutasi yang diinginkan; ” mutasi tiba-tiba menjadi sangat diperlukan dalam kondisi yang berubah - misalnya, ketika mengubah rejimen pengobatan. (Memang, penelitian sebelumnya telah menunjukkan hal itu prognosis klinis memburuk dengan meningkatnya keragaman genetik tumor.) Jadi dengan terapi antikanker, Anda harus menyingkirkan semua sel kanker secepat dan selengkap mungkin, dan ini sangat, sangat sulit.
Kanker merenggut jutaan nyawa setiap tahunnya. Kanker merupakan penyebab kematian nomor dua setelahnya penyakit kardiovaskular, dan dalam hal ketakutan yang menyertainya, ini pasti yang pertama. Situasi ini muncul karena persepsi bahwa kanker sulit didiagnosis dan hampir mustahil dicegah.
Namun, setiap sepuluh kasus kanker merupakan manifestasi mutasi yang tertanam dalam gen kita sejak lahir. Ilmu pengetahuan modern memungkinkan untuk menangkapnya dan secara signifikan mengurangi risiko penyakit.
Para ahli di bidang onkologi memberi tahu kita apa itu kanker, seberapa besar pengaruh faktor keturunan terhadap kita, dan siapa yang harus melakukannya pengujian genetik sebagai tindakan pencegahan dan bagaimana hal itu dapat membantu jika kanker sudah terdeteksi.
Ilya Fomintsev
Direktur Eksekutif Yayasan Pencegahan Kanker “Tidak sia-sia”
Kanker pada dasarnya adalah penyakit genetik. Mutasi yang menyebabkan kanker bisa diturunkan, dan kemudian muncul di semua sel tubuh, atau muncul di beberapa jaringan atau sel tertentu. Seseorang mungkin mewarisi dari orang tuanya mutasi spesifik pada gen yang melindungi terhadap kanker, atau mutasi yang dapat menyebabkan kanker.
Mutasi non-keturunan terjadi pada sel-sel yang awalnya sehat. Mereka terjadi di bawah pengaruh faktor karsinogenik eksternal seperti merokok atau radiasi ultraviolet. Kanker terutama berkembang pada manusia usia dewasa: proses terjadinya dan akumulasi mutasi dapat memakan waktu beberapa dekade. Orang-orang melewati jalur ini lebih cepat jika mereka mewarisi cacat saat lahir. Oleh karena itu, pada sindrom tumor, kanker terjadi pada usia yang jauh lebih muda.
Musim semi ini muncul hal yang luar biasa - tentang kesalahan acak yang muncul selama penggandaan molekul DNA dan merupakan sumber utama mutasi onkogenik. Pada penyakit kanker seperti kanker prostat, kontribusinya bisa mencapai 95%.
Paling sering, penyebab kanker justru mutasi non-keturunan: ketika seseorang tidak mewarisi cacat genetik apa pun, tetapi sepanjang hidup, kesalahan menumpuk di dalam sel, yang cepat atau lambat mengarah pada pembentukan tumor. Akumulasi lebih lanjut dari kerusakan yang sudah ada di dalam tumor dapat membuatnya menjadi lebih ganas atau menyebabkan munculnya sifat baru.
Terlepas dari kenyataan bahwa dalam banyak kasus, kanker terjadi karena mutasi acak, kita harus memperhatikan faktor keturunan dengan sangat serius. Jika seseorang mengetahui tentang mutasi bawaan yang dimilikinya, ia dapat mencegah berkembangnya penyakit tertentu yang berisiko sangat tinggi baginya.
Ada tumor yang diucapkan faktor keturunan. Misalnya saja kanker payudara dan kanker ovarium. Hingga 10% dari kanker ini berhubungan dengan mutasi pada gen BRCA1 dan BRCA2. Jenis kanker yang paling umum terjadi pada populasi pria, kanker paru-paru, sebagian besar disebabkan oleh faktor eksternal, dan lebih khusus lagi, merokok. Namun jika kita berasumsi demikian alasan eksternal menghilang, maka peran faktor keturunan akan kurang lebih sama dengan kanker payudara. Artinya, secara relatif pada kanker paru-paru, mutasi herediter terlihat agak lemah, namun secara absolut masih cukup signifikan.
Selain itu, komponen keturunan memanifestasikan dirinya cukup signifikan pada kanker lambung dan pankreas, kanker kolorektal, tumor otak.
Anton Tikhonov
direktur ilmiah perusahaan bioteknologi yRisk
Kebanyakan kanker timbul dari kombinasi kejadian acak pada tingkat sel dan faktor eksternal. Namun, dalam 5-10% kasus, faktor keturunan memainkan peran yang menentukan terjadinya kanker.
Bayangkan salah satu mutasi onkogenik muncul pada sel germinal yang cukup beruntung menjadi manusia. Masing-masing dari sekitar 40 triliun sel manusia (dan keturunannya) akan mengandung mutasi. Akibatnya, setiap sel perlu mengumpulkan lebih sedikit mutasi untuk menjadi kanker, dan risiko berkembangnya jenis kanker tertentu pada pembawa mutasi akan jauh lebih tinggi.
Peningkatan risiko terkena kanker diturunkan dari generasi ke generasi seiring dengan mutasi dan disebut sindrom tumor herediter. Sindrom tumor cukup sering terjadi - pada 2-4% orang, dan menyebabkan 5-10% kasus kanker.
Berkat Angelina Jolie, sindrom tumor yang paling terkenal adalah kanker payudara dan ovarium herediter, yang disebabkan oleh mutasi pada gen BRCA1 dan BRCA2. Wanita dengan sindrom ini memiliki risiko 45-87% terkena kanker payudara, sedangkan rata-rata risikonya jauh lebih rendah yaitu 5,6%. Kemungkinan terkena kanker pada organ lain juga meningkat: ovarium (dari 1 menjadi 35%), pankreas, dan pada pria juga kelenjar prostat.
Hampir setiap orang memiliki bentuk keturunan kanker. Sindrom tumor diketahui menyebabkan kanker lambung, usus, otak, kulit, kelenjar tiroid, rahim dan jenis tumor lain yang kurang umum.
Mengetahui bahwa Anda atau kerabat Anda mengidap sindrom tumor herediter bisa sangat berguna untuk mengurangi risiko terkena kanker, diagnosis sejak dini. tahap awal, dan lebih efektif mengobati penyakit ini.
Pembawaan sindrom ini dapat ditentukan dengan menggunakan tes genetik, dan ciri-ciri riwayat keluarga Anda berikut ini akan menunjukkan bahwa Anda harus mengikuti tes tersebut.
Beberapa kasus dari jenis kanker yang sama dalam satu keluarga;
Penyakit pada usia dini untuk indikasi tertentu (untuk sebagian besar indikasi - sebelum 50 tahun);
Satu kasus dari jenis kanker tertentu (misalnya kanker ovarium);
Kanker di masing-masing organ berpasangan;
Seorang kerabat menderita lebih dari satu jenis kanker.
Jika salah satu hal di atas umum terjadi pada keluarga Anda, sebaiknya konsultasikan dengan ahli genetika yang akan menentukan apakah ada indikasi medis untuk melakukan tes genetik. Pembawa sindrom tumor herediter harus menjalani pemeriksaan kanker menyeluruh untuk mendeteksi kanker pada tahap awal. Dan dalam beberapa kasus, risiko terkena kanker dapat dikurangi secara signifikan melalui pembedahan preventif dan profilaksis obat.
Meskipun sindrom tumor herediter sangat umum terjadi, penyakit Barat sistem nasional Layanan kesehatan belum menerapkan pengujian genetik untuk pembawa mutasi ke dalam praktik secara luas. Pengujian direkomendasikan hanya jika terdapat riwayat keluarga tertentu yang menunjukkan adanya sindrom tertentu, dan hanya jika orang tersebut diketahui mendapat manfaat dari pengujian.
Sayangnya, pendekatan konservatif ini mengabaikan banyak pembawa sindrom ini: terlalu sedikit orang dan dokter yang mencurigai adanya bentuk kanker herediter; risiko tinggi penyakit ini tidak selalu muncul dalam riwayat keluarga; banyak pasien yang tidak mengetahui penyakit kerabatnya, meskipun ada yang bertanya.
Semua ini merupakan perwujudan etika kedokteran modern, yang menyatakan bahwa seseorang hendaknya hanya mengetahui apa yang lebih merugikannya daripada kebaikannya.
Selain itu, dokter berhak menilai apa manfaatnya, apa kerugiannya, dan bagaimana hubungannya satu sama lain, hanya untuk dirinya sendiri. Pengetahuan medis adalah campur tangan dalam kehidupan duniawi seperti pil dan operasi, dan oleh karena itu ukuran pengetahuan harus ditentukan oleh para profesional yang berpakaian cerah, jika tidak, tidak akan terjadi apa-apa.
Saya, seperti rekan-rekan saya, percaya bahwa hak untuk mengetahui kesehatan diri sendiri adalah milik masyarakat, bukan komunitas medis. Kami melakukan pengujian genetik untuk sindrom tumor herediter sehingga mereka yang ingin mengetahui risiko terkena kanker dapat menggunakan hak ini dan bertanggung jawab atas kehidupan dan kesehatan mereka sendiri.
Vladislav Mileiko
Direktur Diagnostik Onkologi Atlas
Ketika kanker berkembang, sel-sel berubah dan kehilangan “tampilan” genetik aslinya yang diwarisi dari orang tuanya. Oleh karena itu, untuk menggunakan ciri-ciri molekuler kanker untuk pengobatan, tidak cukup hanya mempelajari mutasi bawaan saja. Untuk mengetahui kelemahan tumor, Anda perlu melakukan pengujian molekuler terhadap sampel yang diperoleh dari biopsi atau pembedahan.
Ketidakstabilan genom memungkinkan tumor mengakumulasi kelainan genetik yang mungkin bermanfaat bagi tumor itu sendiri. Ini termasuk mutasi pada onkogen - gen yang mengatur pembelahan sel. Mutasi tersebut dapat meningkatkan aktivitas protein secara signifikan, menjadikannya tidak sensitif terhadap sinyal penghambatan, atau menyebabkan peningkatan produksi enzim. Hal ini menyebabkan pembelahan sel yang tidak terkendali, dan kemudian bermetastasis.
apa itu terapi yang ditargetkan
Beberapa mutasi mempunyai efek yang diketahui: kita tahu persis bagaimana mutasi tersebut mengubah struktur protein. Hal ini memungkinkan untuk mengembangkan molekul obat yang hanya akan bekerja pada sel tumor, dan pada saat yang sama tidak akan merusak sel-sel normal tubuh. Obat-obatan seperti itu disebut ditargetkan. Agar terapi bertarget modern dapat berhasil, perlu diketahui mutasi apa yang terjadi pada tumor sebelum meresepkan pengobatan.
Mutasi ini dapat bervariasi bahkan pada jenis kanker yang sama (nosologi) pada pasien yang berbeda, dan bahkan pada tumor pasien yang sama. Oleh karena itu, untuk beberapa obat, pengujian genetik molekuler dianjurkan dalam petunjuk obat tersebut.
Menentukan perubahan molekuler suatu tumor (profil molekuler) merupakan mata rantai penting dalam rantai pengambilan keputusan klinis, dan kepentingannya akan semakin meningkat seiring berjalannya waktu.
Hingga saat ini, lebih dari 30.000 penelitian tentang terapi antitumor sedang dilakukan di seluruh dunia. Menurut berbagai sumber, hingga setengah dari mereka menggunakan biomarker molekuler untuk melibatkan pasien dalam penelitian atau untuk memantau mereka selama pengobatan.
Namun manfaat apa yang diberikan profil molekuler kepada pasien? Dimana tempatnya praktek klinis Hari ini? Meskipun pengujian bersifat wajib untuk sejumlah obat, hal ini hanyalah puncak gunung es dari kemampuan pengujian molekuler saat ini. Hasil penelitian mengkonfirmasi pengaruh berbagai mutasi terhadap efektivitas obat, dan beberapa di antaranya dapat ditemukan dalam rekomendasi komunitas klinis internasional.
Namun, setidaknya ada 50 gen dan biomarker tambahan yang diketahui, yang analisisnya dapat berguna dalam pemilihan terapi obat(Chakravarty dkk., JCO PO 2017). Definisi mereka memerlukan penggunaan metode modern analisis genetik seperti pengurutan throughput yang tinggi(NGS). Pengurutan memungkinkan untuk mendeteksi tidak hanya mutasi umum, tetapi juga untuk “membaca” urutan lengkap gen yang signifikan secara klinis. Hal ini memungkinkan kita untuk mengidentifikasi semua kemungkinan perubahan genetik.
Pada tahap analisis hasil, metode bioinformatika khusus digunakan untuk membantu mengidentifikasi penyimpangan dari genom normal, bahkan jika perubahan penting terjadi pada sebagian kecil sel. Penafsiran hasil yang diperoleh harus didasarkan pada prinsip pengobatan berbasis bukti, karena efek biologis yang diharapkan tidak selalu dikonfirmasi dalam studi klinis.
Karena rumitnya melakukan penelitian dan menafsirkan hasil, profil molekuler belum menjadi “standar emas” dalam onkologi klinis. Namun, ada situasi di mana analisis ini dapat mempengaruhi pilihan pengobatan secara signifikan.
Kemungkinan terapi standar telah habis
Sayangnya, meski dengan pengobatan yang tepat, penyakit ini bisa berkembang, dan tidak selalu ada pilihan terapi alternatif dalam standar untuk penyakit kanker ini. Dalam hal ini, profil molekuler dapat mengidentifikasi target untuk terapi eksperimental, termasuk dalam uji klinis (misalnya TAPUR).
kisaran mutasi yang berpotensi signifikan sangat luas
Beberapa jenis kanker, seperti kanker paru-paru non-sel kecil atau melanoma, diketahui memiliki banyak perubahan genetik, banyak di antaranya mungkin menjadi target terapi yang ditargetkan. Dalam hal ini, profil molekuler tidak hanya dapat memperluas pilihan pilihan pengobatan, namun juga membantu memprioritaskan pemilihan obat.
Jenis tumor atau tumor langka dengan prognosis awalnya buruk
Penelitian molekuler dalam kasus seperti itu membantu untuk menentukan lebih banyak spektrum penuh pilihan pengobatan yang mungkin.
Pembuatan profil molekuler dan personalisasi pengobatan memerlukan kolaborasi spesialis dari beberapa bidang: biologi molekuler, bioinformatika, dan onkologi klinis. Oleh karena itu, penelitian semacam itu biasanya lebih mahal dari biasanya tes laboratorium, dan nilainya dalam setiap kasus tertentu hanya dapat ditentukan oleh seorang spesialis.
Kanker sudah dikenal umat manusia sejak lama. Ini adalah penyakit yang hampir tidak ada keberhasilan yang dicapai dalam pengobatannya sepanjang sejarah manusia. Dengan munculnya antibiotik, orang-orang praktis melupakan infeksi yang mengerikan, mulai dari wabah penyakit hingga sifilis. Namun, seiring bertambahnya usia populasi dunia, kemungkinan kita terkena kanker dalam hidup kita terus meningkat. Sayangnya, meskipun ratusan miliar dolar telah dihabiskan di negara-negara maju sejak akhir tahun 1980an dan penelitian selama beberapa dekade, kita belum melihat terobosan signifikan dalam pengobatan kanker. Peningkatan angka harapan hidup pasien kanker selama 20-30 tahun terakhir terjadi bukan karena tersedianya terapi revolusioner, namun terutama karena kanker telah didiagnosis pada stadium dini. Masalahnya adalah obat-obatan memungkinkan untuk mendiagnosis penyakit pada fase ketika, tanpa pengobatan, dalam setahun jumlah sel dalam tumor kanker akan sedemikian rupa sehingga berat atau volume tumor akan diukur dalam ratusan gram. .
1. Latar belakang genetik
Tubuh manusia, seperti tubuh hewan apa pun, mengandung gen dalam genomnya yang digunakan oleh kanker untuk perkembangannya. Sekilas, hal ini tampak berlawanan dengan intuisi. Untuk tumbuh dari satu sel menjadi manusia memerlukan penggunaan mekanisme yang berbahaya atau tidak diperlukan di masa dewasa. Khususnya, untuk mencegah janin ditolak dari ibu, sel-sel embrio belajar menipu ibu sistem imun, menyamar sebagai anaknya sendiri, dan dengan demikian mencegah sistem kekebalan ibu menghancurkan embrio. Ada banyak patologi yang terkait dengan hal ini. Ini merupakan kemajuan evolusioner, namun gen yang sama, ketika diaktifkan di masa dewasa, dapat membantu sel kanker mengelabui sistem kekebalan tubuh dan mencegah kehancuran sel kanker.
2. Penyebab kanker terkait usia
Faktanya, di dalam tubuh setiap orang dewasa yang sehat, terdapat jutaan sel kanker yang seimbang dengan tubuh, terus-menerus terdeteksi dan dihancurkan oleh sel-sel sistem kekebalan tubuh. Namun seiring bertambahnya usia, jumlah berbagai kesalahan dalam pelaksanaan program genetik mulai meningkat, dan pada titik tertentu jumlah stres melebihi kemampuan sistem pengendalian kerusakan. Pada saat inilah sel kanker dilepaskan. Bahayanya terletak pada kenyataan bahwa, dengan semua indikasi, ini adalah sel-sel dari organisme yang sama. Pada awalnya, mereka memiliki kode genetik yang hampir sama dengan semua sel manusia lainnya, dan hal ini tidak memungkinkan sistem pelindung mengidentifikasi mereka dengan cepat.
3. Mutasi sel kanker
Sel kanker mulai bermutasi dengan cepat, dan salinan baru genom ini melawan sistem pertahanan tubuh. Bentuk-bentuk baru dari sel-sel ini muncul yang sama sekali berbeda dengan sel asli atau sel-sel pasien lainnya. Penelitian menunjukkan bahwa tumor kanker pada pasien yang sama tidak hanya mengandung satu jenis kanker, melainkan banyak jenis. Faktanya, kita tidak berbicara tentang melawan satu penyakit, namun melawan berbagai bentuk penyakit yang berbeda. Dalam pengertian ini, tidak ada satu penyakit pun - kanker. Ada jumlah yang sangat besar berbagai bentuk kanker, dan bahkan dalam kasus setiap pasien, banyak sekali berbagai bentuk kanker. Karena alasan inilah cara yang efektif Tidak ada pengendalian terhadap tumor kanker selain pembedahan dan bentuk kemoterapi atau radioterapi yang sangat agresif.
4. Kurangnya terapi anti kanker
Faktor rumit lainnya adalah kekebalan merupakan pertahanan utama seseorang terhadap kanker. Sel kekebalan dan sel tumor membelah dengan cepat, dan sebagian besar terapi yang ditujukan untuk menghancurkan sel yang membelah dengan cepat juga menyebabkan kerusakan atau penekanan fungsi kekebalan. Oleh karena itu, banyak terapi mengakibatkan kerusakan toksikologi yang parah pada tubuh dan pada saat yang sama menekan sistem kekebalan. Kita berbicara tentang fakta bahwa dengan banyak uang di rumah sakit yang sangat mahal, umur pasien meningkat kurang dari setahun.
5. Kemungkinan obat yang ditargetkan
Hal ini menimbulkan pertanyaan: di manakah kita dapat menemukan harapan bahwa kanker akan dapat disembuhkan? Kemajuan pesat tidak dapat diharapkan, namun penelitian terbaru menawarkan beberapa harapan. Kita perlu menemukan cara untuk membedakan antara sel kanker dan sel orang sehat dan menghasilkan terapi spesifik dan bertarget yang memungkinkan sistem kekebalan mengenali atau menghancurkan sel-sel yang sangat berbeda dari sel-sel jaringan sehat.
Di jalur ini untuk beberapa tahun terakhir telah terjadi kemajuan yang signifikan. Khususnya, untuk beberapa jenis kanker, dimungkinkan untuk mengembangkan obat yang ditargetkan yang dapat melawan gen yang sangat spesifik yang hanya diaktifkan pada sel kanker. Oleh karena itu, dalam beberapa tahun terakhir, kemajuan signifikan telah dicapai dalam bidang onkologi pediatrik, di mana persentase pasien yang bertahan hidup telah meningkat secara signifikan. Terdapat juga respons yang besar (“respon pasien”) pada beberapa bentuk kanker, seperti kanker payudara. Penanda khusus dikembangkan yang memungkinkan untuk mengidentifikasi populasi pasien tertentu sarana tertentu akan berguna dan memperoleh persentase kesembuhan yang sangat besar dalam kategori tertentu, bahkan untuk kelompok kecil pasien.
Pendekatan ini mempunyai kelebihan tertentu, tetapi juga kelemahan. Untuk menggunakan pil atau terapi, pertama-tama Anda harus melakukan genotipe orang, lalu menentukan bahwa, misalnya, hanya 2% dari 100% orang yang akan merespons terapi ini. Hal ini membuatnya sangat sulit studi klinis dalam onkologi. Jika hanya persentase atau beberapa persen dari seluruh populasi pasien yang memberikan respons terhadap obat tertentu, maka alasan bagi perusahaan farmasi untuk mengembangkan obat tersebut sebagian besar akan hilang. Lagi pula, jika jumlah pasien diukur dalam puluhan atau ratusan ribu, obat tersebut akan menerima status “obat yatim piatu”, hanya bekerja untuk kelompok pasien yang sangat sempit, yang kemungkinan besar tidak akan mampu menciptakan efektivitas. permintaan untuk membiayai penelitian tersebut.
Saat ini, bioteknologi kemungkinan besar akan bergerak menuju pencarian mekanisme universal yang dapat menekan secara efektif tumor kanker menggunakan mekanisme unik tertentu. Sama seperti embrio yang menipu sistem kekebalan tubuh ibu agar tetap hidup, sel kanker menggunakan mekanisme ini untuk mengendalikan sistem kekebalan. Mengganggu mekanisme ini tidak akan membahayakan sel-sel sehat, namun kemungkinan besar akan membantu sistem kekebalan atau terapi kekebalan untuk mengatasi kanker. Pada tahun 2013, pada tahap kedua, obat dari GSK untuk pertama kalinya menunjukkan keberhasilan, mereka berhasil memperoleh obat imunostimulan yang meningkatkan prognosis kelangsungan hidup pasien yang dikombinasikan dengan berbagai bentuk terapi maupun secara mandiri.
6. Glikolisis sebagai sumber energi
Seperti yang Anda ketahui, sel kanker menggunakan cara bernapas yang sangat berbeda. Ketika sistem kekebalan mencoba membunuh sel tertentu dalam tubuh, kematian sel terjadi melalui penghancuran mitokondria - ini adalah organel khusus, bagian sel yang bertanggung jawab untuk produksi energi. Sel-sel kanker yang telah mampu mematikan atau menghilangkan mitokondria jelas tidak dapat dibunuh dengan cara ini, sehingga dalam beberapa minggu atau bulan setelah timbulnya kanker pada manusia, hampir semua sel kanker bernafas tanpa mitokondria, menggunakan cara yang sama sekali berbeda. mekanisme untuk memperoleh energi , yang disebut "glikolisis". Glikolisis tidak efektif, sehingga sel-sel sehat tidak menggunakannya. Obat-obatan yang mematikan glikolisis dapat membuat sel-sel kanker kelaparan dan membunuh sel-sel tersebut, baik jika dikonsumsi sendiri atau dikombinasikan dengan obat lain. Itu ada di jalur ini akhir-akhir ini dalam uji praklinis dan fase awal uji klinis kemajuan telah dicapai dengan obat-obatan yang mengendalikan bentuk yang berbeda metabolisme kanker.
Masih belum ada bukti, selain pengujian pada hewan, bahwa pendekatan ini atau pendekatan yang terkait dengan terapi kekebalan akan memungkinkan kita suatu hari nanti membicarakan kemungkinan menyembuhkan pasien kanker. Namun, fakta bahwa dari upaya beberapa dekade terakhir untuk mengembangkan obat yang ditargetkan untuk sekelompok kecil orang terhadap penanda tertentu, para peneliti kembali mulai bergerak ke arah pencarian obat antikanker universal dengan tindakan yang luas, memungkinkan kita berharap cepat atau lambat penyakit ini bisa dikendalikan.
Penghapusan Beberapa gen dapat menyebabkan disregulasi pertumbuhan sel, sehingga jika berada dalam keadaan homozigot dapat menyebabkan berkembangnya kanker. Gen bcr, bersama dengan mitra translokasinya, membentuk protein kompleks yang menyebabkan ekspresi konstan enzim tirosin kinase, suatu stimulator pembelahan sel.
Untuk penonaktifan gen penekan tumor kerusakan diperlukan pada kedua alel gen, oleh karena itu mekanisme resesif seperti itu merupakan karakteristik dari bentuk kanker herediter, ketika kerusakan bawaan atau penghapusan salah satu alel ditambah selama hidup dengan kerusakan pada alel berpasangan, yang mengarah pada perkembangan. sebuah tumor. Tabel menunjukkan ciri ciri gen yang menekan perkembangan tumor, membedakannya dari onkogen.
Di antara yang paling banyak dipelajari penyakit Jenis ini termasuk sindrom Li-Fraumeni dan tumor Wilms. Nadson mengusulkan bahwa retinoblastoma berkembang dalam dua tahap, dengan hilangnya alel yang diwariskan terjadi setelah hilangnya alel komplementer. Rupanya, hilangnya alel kedua terjadi selama proses rekombinasi atau nondisjungsi kromosom mitosis.
Pada pasien retinoblastoma Risiko terkena osteosarkoma meningkat 300 kali lipat. Masih belum jelas mengapa tumor ini hanya terbatas pada dua lokasi tersebut (tulang dan mata). Gen Rb terletak pada kromosom 13ql4.
Ciri khas onkogen dan gen penekan tumor
Gen tumor Wilma terletak di kromosom 11p13, dan, seperti halnya retinoblastoma, tidak adanya gen ini dilaporkan secara berkala pada pasien dengan kanker non-keturunan seperti osteosarkoma. Bentuk tumor Wilma yang diturunkan cukup jarang terjadi, dan 50% orang yang mengalami kerusakan pada gen ini tidak mengembangkan tumor. Namun, pada beberapa pasien dengan bentuk non-keturunan, penghapusan rantai 11p13 tercatat, dan penelitian polimorfisme set kromosom menunjukkan hilangnya wilayah kromosom ini pada 50% pasien.
Perkembangan Sindrom Li-Fraumeni disebabkan oleh mutasi bawaan gen p53. Dalam keluarga dengan mutasi ini, terdapat risiko sarkoma di masa kanak-kanak, perkembangan awal kanker payudara pada separuh wanita, dan peningkatan risiko kanker otak, kanker adrenal, dan leukemia pada seluruh anggota keluarga. Protein p53 adalah fosfoprotein nuklir yang mengatur siklus sel. Mutasi sporadisnya sering diamati pada berbagai jenis kanker.
gen BRCA1 Dan BRCA2 adalah gen penekan tumor untuk kanker payudara. Mutasi bawaan masing-masing ditularkan oleh kromosom ibu dan ayah 17 dan 13. Hilangnya alel sehat selanjutnya mengakibatkan inaktivasi gen. Kedua gen ini mengkode protein yang bertanggung jawab untuk perbaikan DNA dan menjaga integritas genom sel.
Hilangnya aktivitas mereka menyebabkan akumulasi kesalahan genetik dan, sebagai akibatnya, berkembangnya kanker. Pria yang mengalami mutasi pada gen ini peningkatan risiko terkena kanker prostat.
