Bardzo istotne są zagadnienia farmakoterapii w okresie ciąży i laktacji. Znaczna liczba powikłań ciąży, a także chorób pozagenitalnych. napotkane podczas niego żądanie terapia lekowa, często wieloskładnikowe. To samo dotyczy okresu laktacji.
Jednocześnie wielu lekarzy pierwszego kontaktu i lekarzy wąskich specjalności jest całkowicie nieświadomych zagrożeń, jakie niosą ze sobą niektóre leki dla kobiety w ciąży, jej płodu i dziecka karmionego piersią. Farmaceuci również często wydają leki bez uwzględnienia powyższych. Konsekwencje takich pochopnych działań mogą być negatywne. Powinno stać się niezmienną zasadą dla lekarzy każdej specjalności i farmaceutów (farmaceutów) przed przepisaniem (sprzedażą) leku każdy leki dla kobiety w wieku rozrodczym, konieczne jest wyjaśnienie obecności lub braku ciąży lub laktacji. Ciąża jest specyficznym stanem kobiety, który wymaga zwiększonej ostrożności przy przepisywaniu leków. Głównym problemem farmakoterapii w ciąży jest równowaga pomiędzy stopniem ryzyka a potencjalną korzyścią z przepisania leku. Substancje lecznicze można podzielić na trzy grupy (Karpov O.I., Zaitsev A.A., 1998):
1) Nie przenikać przez łożysko, nie powodując w ten sposób bezpośredniego uszkodzenia płodu;
2) Penetracja łożyska, ale bez wywierania nacisku szkodliwy wpływ do owoców;
3) Przenika przez łożysko i gromadzi się w tkankach płodu, dlatego istnieje ryzyko uszkodzenia tego ostatniego.
Większość leków przenika do łożyska w wyniku dyfuzji i (lub) transportu aktywnego. Skuteczność penetracji zależy od wielu czynników (wielkość cząstek leku rozpuszczalnych w lipidach, stopień jonizacji i wiązania białek, grubość błony łożyskowej i natężenie przepływu krwi w łożysku). Wraz ze wzrostem wieku ciążowego zwiększa się stopień przenikania leków przez łożysko do krwioobiegu płodu i płynu owodniowego. Właściwości embriotoksyczne leków w dużej mierze zależą od okresu rozwoju wewnątrzmacicznego płodu oraz aktywności farmakologicznej i dawki leku.
Podawanie leków wymaga szczególnej uwagi i ostrożności w pierwszych tygodniach ciąży i okresie okołoporodowym. Zawsze należy ocenić związek pomiędzy możliwe ryzyko powikłań i oczekiwanego pozytywnego działania leku. Oprócz stosowania embriotoksycznego terapia lekowa jest obarczony przejawem działania teratogennego, które obejmuje pojawienie się u noworodka nie tylko organicznego, ale także nieprawidłowości funkcjonalne. W kierunku rozwoju wady wrodzone może wynikać z chorób genetycznych, nieprawidłowości macicy, infekcji (zwłaszcza wirusowych), urazów płodu, niedoborów hormonów lub witamin (zwłaszcza kwas foliowy), różny czynniki fizyczne(przegrzanie, nadmierna ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe, napromieniowanie), a także palenie tytoniu, używanie alkoholu i narkotyków.
Szybko rosnące narządy płodu są bardzo podatne na działanie toksyczne w wyniku wielokrotnych podziałów komórkowych. Tkanki rosną najszybciej podczas tworzenia narządów. W tej fazie szkodliwe działanie leków lub wirusów może obejmować zniszczenie połączeń komórkowych, deformację komórek i zaprzestanie ich normalnego wzrostu. Narkotyki mogą powodować opóźnienia w rozwoju ogólnym lub umysłowym, które mogą objawiać się przez całe dzieciństwo. Po zakończeniu okresu embriogenezy nie ma już obawy o wystąpienie wad rozwojowych. Jeśli lek ma działanie toksyczne wczesny etapie rozwoju zarodka, wówczas będzie to miało najbardziej niebezpieczne konsekwencje dla nienarodzonego dziecka.
Wyróżnia się następujące krytyczne okresy w życiu zarodka, tj.: kiedy jest najbardziej wrażliwy na szkodliwe działanie narkotyków:
1) Od momentu poczęcia do 11 dni po nim.
2) Od 11 dnia do 3 tygodnia, kiedy u płodu rozpoczyna się organogeneza. Rodzaj wady zależy od wieku ciążowego. Po zakończeniu tworzenia dowolnego narządu lub układu nie obserwuje się zaburzeń w ich rozwoju.
3) Między 4. a 9. tygodniem, kiedy ryzyko opóźnienia rozwoju płodu pozostaje, ale działanie teratogenne praktycznie już nie występuje.
4) Okres płodowy: od 9 tygodnia do chwili narodzin dziecka. W tym okresie wzrostu z reguły nie występują wady strukturalne, jednak możliwe jest zaburzenie funkcji poporodowych i różne nieprawidłowości w zachowaniu.
Amerykańska Federalna Komisja ds. Żywności i Leków (FDA) oferuje następującą klasyfikację wszystkich leków:
Kategoria A - leki są całkowicie nieszkodliwe dla płodu, tj. nie ma dowodów na ich wpływ na częstość występowania wad wrodzonych lub szkodliwy wpływ na płód (na przykład wiele witamin);
Kategoria B - Doświadczenia na zwierzętach nie wykazały żadnych szkodliwych skutków, natomiast nie przeprowadzono badań kontrolnych u kobiet w ciąży. Do tej kategorii zaliczają się także leki szkodliwe dla zwierząt, ale nie dla ludzi (np. penicylina, digoksyna, epinefryna);
Kategoria C - badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub embriotoksyczne leki dla płodu, jednak nie przeprowadzono badań kontrolowanych na ludziach.Podejrzewa się, że mogą one powodować odwracalne uszkodzenia w wyniku właściwości farmakologiczne, ale nie powodujące rozwoju wad wrodzonych.Leki te można stosować tylko w tych stanach, w których korzyści z ich stosowania przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (m.in. furosemid, werapamil, beta-blokery).
KategoriaD- leki, które powodują lub co do których istnieje podejrzenie, że powodują wady wrodzone lub nieodwracalne uszkodzenie płodu. Należy rozważyć ryzyko dla płodu i potencjalne korzyści ze stosowania tego leku, które w pewnych okolicznościach mogą przewyższać ryzyko.
KategoriaX - Badania na zwierzętach i ludziach wykazały wyraźne ryzyko dla płodu związane z produktem wysokie ryzyko rozwój wad wrodzonych lub trwałe uszkodzenie płodu. Nie należy go stosować w trakcie, nie zaleca się go kobietom pragnącym zajść w ciążę (ze względu na możliwość stosowania leku w „bardzo wczesnym” okresie ciąży, tj. zanim kobieta dowie się o obecności ciąży)
Dlatego też należy unikać przepisywania leków w czasie ciąży, chyba że istnieją bezwzględne wskazania do ich stosowania.Klasyczne stwierdzenie jest prawdziwe: głównym przeciwwskazaniem jest brak wskazań. Jeśli kobieta w wieku rozrodczym musi otrzymać leczenie farmakologiczne, konieczna jest skuteczna antykoncepcja.
Racjonalne i skuteczna aplikacja przyjmowanie leków w czasie ciąży, według O.I. Karpova i A.A. Zajcewa (1998), zakłada spełnienie następujących warunków:
- Konieczne jest stosowanie leków wyłącznie o ustalonym bezpieczeństwie stosowania w czasie ciąży, o znanych szlakach metabolicznych, aby zapewnić możliwie skutki uboczne.
- Należy wziąć pod uwagę czas trwania ciąży. Ponieważ nie można określić terminu ostatecznego zakończenia embriogenezy, stosowanie leków należy odłożyć do 5. miesiąca ciąży.
- Podczas leczenia konieczne jest dokładne monitorowanie stanu matki i płodu.
Jeżeli leczenie choroby u kobiety ciężarnej wiąże się z pewnym ryzykiem dla płodu, lekarz ma obowiązek szczegółowo wyjaśnić pacjentce wszystkie pozytywne i negatywne aspekty takiego leczenia.
Stosowanie leków w okresie laktacji również nie jest pozbawione pewnych problemów. Powszechnie wiadomo, że leki stosowane przez kobietę karmiącą mają farmakologiczny wpływ na dziecko. O ile u dorosłych istnieje ścisła korelacja pomiędzy dawką leku a masą ciała i w wielu przypadkach dawka leku jest taka sama dla każdego wieku, o tyle u dzieci należy wziąć pod uwagę charakterystyczne cechy charakterystyczne dla danego wieku okresy dzieciństwa. Przykładowo okres noworodkowy charakteryzuje się niedojrzałością funkcjonalną i morfologiczną, niemowlę charakteryzuje się szybkim przyrostem masy ciała i długości, zwiększoną zawartością wody w organizmie, zespołem przejściowego niedoboru przeciwciał i wzmożonym metabolizmem itp. Dlatego przepisywanie leków kobietom karmiącym musi koniecznie zapewniać pełne bezpieczeństwo dziecka karmionego piersią.
Poniższe tabele zawierają oficjalne dane producentów niektórych leków na temat możliwości ich stosowania w czasie ciąży i laktacji. Dane te mogą czasami być niezgodne z innymi źródłami.
„TAK” – firma dopuszcza stosowanie leku.
„NIE” - stosowanie leku jest przeciwwskazane.
„Z OSTROŻNOŚCIĄ” - lek stosuje się wyłącznie zgodnie z oznaki życia.
Tabela 1. MOŻLIWOŚĆ STOSOWANIA LEKÓW W CZASIE CIĄŻY I LAKTACJI
|
GRUPA FARMAKOLOGICZNA I NAZWA LEKU |
CIĄŻA |
LAKTACJA |
||
|
Leki antyarytmiczne |
||||
|
OSTROŻNIE |
||||
|
Amiodaron (kordaron) |
||||
|
Preparaty potasowe (chlorek potasu, panangin, asparkam) |
||||
|
Lidokaina |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Nowokaina-amid |
||||
|
Rytmonorma |
||||
|
Etacyzyna |
||||
|
Leki przeciwpłytkowe i antykoagulanty |
OSTROŻNIE |
|||
|
Pośrednie antykoagulanty (pelentan, fenylina) |
||||
|
Dipirydamol (dzwonki) |
OSTROŻNIE |
|||
|
Pentoksyfilina (trental, agapuryna) |
NIE (według niektórych danych literaturowych, dozwolone, jeśli istnieją przekonujące dowody) |
|||
|
Streptokinaza i inne leki stosowane w trombolizie ogólnoustrojowej (avelizyna, kabikinaza) |
||||
|
Fraxiparyna |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Leki przeciwnadciśnieniowe |
||||
|
Apresyna |
||||
|
Guanetydyna (oktadyna) |
||||
|
Diazoksyd (hiperstat) |
||||
|
Klonidyna (hemiton, katapresan) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Metylodopa (aldomet, dopegyt) |
OSTROŻNIE |
|||
|
Papaweryna |
||||
|
Prazosyna (minipresy) |
||||
|
Alkaloidy Rauwolfia (rezerpina, raunatyna) i preparaty je zawierające (adelfan, brinerdyna, krystepina, sinepres, trirezyd itp.) |
||||
|
Fentolamina (Regityna) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Beta-blokery Atenolol |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Labetolol |
OSTROŻNIE |
|||
|
Metoprolol |
||||
|
Nadolol (korgard) |
||||
|
Okprenol (Trazicor) |
||||
|
Pindolol (wrzący) |
||||
|
Propranolol (anaprilin, obzidan) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Blokery kanału wapniowego (antagoniści Ca) Werapamil (izoptina, finoptyna, lekoptyna, falicard itp.) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Diltiazem (kardyl) |
||||
|
Isradipin (lomir) |
OSTROŻNIE |
|||
|
Nifedypina (adalat, corinfar, cordafen, fenigidyna itp.) |
OSTROŻNIE |
|||
|
Leki obniżające poziom lipidów Atromid, lowastatyna, |
||||
|
Cholestipol (cholestyd) |
||||
|
Cholestyramina |
||||
|
Diuretyki Amiloryd |
OSTROŻNIE |
|||
|
Acetazolamid (diakarb, fonduryt) |
NIE – w I trymestrze |
|||
|
Spironolakton (aldakton, veroshpiron) |
NIE – w III trymestrze |
|||
|
Triamteren |
||||
|
Furosemid (Lasix, Urix, Difurex) |
||||
|
Chlorotiazyd (hipotiazyd) |
NIE – w I trymestrze |
|||
|
Chlortalidon (higroton) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Kwas etakrynowy (zapalenie moczowodu) |
||||
|
Inhibitory ACE(kaptopril, kapoten, enalapril, Enap itp.) |
||||
|
Azotany Diazotan izosorbidu (isocet, kardiet, nitrosorbid) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Nitrogliceryna |
||||
|
Nitroprusydek sodu |
||||
|
Środki sympatykomimetyczne Dobutamina, dobutreks, dopamina, dopamina |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Izoproterenol (isadryna) |
||||
|
Norepinefryna (norepinefryna) |
||||
|
Fenylefryna (mesaton; składnik leków typu Coldrex |
||||
|
Epinefryna (adrenalina) |
OSTROŻNIE |
|||
|
Leki wpływające na mózgowy przepływ krwi i poprawiające metabolizm mózgu Nimodypina (Nimotop) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Cynaryzyna (stugeron) |
||||
|
Aminalon, gammalon |
||||
|
Instenon |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Kwas glutaminowy |
||||
|
Hydroksymaślan sodu (GHB) |
||||
|
Pikamilon |
||||
|
Piracetam (nootropil) |
||||
|
Encefabol (pirytynol) |
||||
|
Cerebrolizyna |
||||
|
Glikozydy nasercowe(strofantyna, digoksyna, korglikon itp.) |
OSTROŻNIE |
|||
|
Inne środki wazoaktywne |
||||
|
Głóg |
||||
|
Sulfokamfokaina |
||||
|
Solcoseryl (Actovegin) |
||||
|
Fosfokreatyna (neoton) |
||||
|
Detralex |
||||
|
Leki rozszerzające oskrzela Eufillin |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Orcyprenalina (alupent, astmapent) |
||||
|
Salbutamol |
||||
|
Terbutalina (brykanil) |
||||
|
Fenoterol (Berotec) |
||||
|
Środki mukolityczne i wykrztuśne Ambroksol (lazolwan) |
NIE – w I trymestrze |
|||
|
Chlorek amonu |
||||
|
Acetylocysteina (ACC) |
||||
|
Bromoheksyna |
NIE – w I trymestrze |
|||
|
Leki przeciwkaszlowe |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Glaucyna (glauvent) |
||||
|
Okseladyna (pakseladyna, |
||||
|
Libexin |
||||
|
Leki przeciwalergiczne Astemizol (Gistalong) |
||||
|
Difenhydramina (difenhydramina) |
||||
|
Klemastyna (tavegil) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Loratadyna (Claritin) |
||||
|
Prometazyna (diprazyna, pipolfen) |
||||
|
Terfenadyna (Trexyl) |
||||
|
Chloropyramina (suprastyna) |
||||
|
Kromolyn sodu (intal) |
TAK – inhalacja, NIE – doustnie |
|||
|
Wziewne kortykosteroidy(beklometazon, bekotyd itp.) |
||||
|
N-2 - blokery histaminy Ranitydyna (Histac) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Famotydyna (quamatel, ulfamid) |
||||
|
Cymetydyna (histodyl) |
||||
|
Bloker pompy protonowej omeprazol (omez) |
||||
|
M-antycholinergiki Siarczan atropiny |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Hioscyjamina (ekstrakt z belladonny) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Bromek butylu hioscyny (buscopan) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Pirenzypina (żołądek, g astrocepina) |
NIE – 1. trymestr |
|||
|
Leki zobojętniające De-nol (proyaz) |
||||
|
Sukralftat (venter) Leki zobojętniające sok żołądkowy (Almagel, Maalox, Gestid, Phospholugel, Rennie itp.) |
||||
|
ProkinetykaPrzewód pokarmowy Domperydon (Motilium) |
||||
|
Metoklopramid (cerucal, raglan) |
OSTROŻNIE |
|||
|
Cyzapryd |
||||
|
Leki przeciwbiegunkowe Węgiel aktywowany |
||||
|
Atapulgit (kaopektian) |
||||
|
Diosmektyt (smektyt) |
||||
|
Hilak-forte |
||||
|
Loperamil (imodium) |
NIE – w I trymestrze |
|||
|
Salazopirydazyna (sulfasalazyna) |
||||
|
Środki przeczyszczające Bisakodyl |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
olej rycynowy |
||||
|
Wodorotlenek magnezu |
||||
|
Guttalax |
||||
|
Regulax |
OSTROŻNIE |
|||
|
Leki przeciwwymiotne Doksylamina (donormina) |
||||
|
Ondasetron (Zofran) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Tropisteron (nawoban) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Doksylamina (donormil) |
||||
|
Regulatory mikroflory jelitowej (eubiotyki) ( Bifikol, bifiform, kolibakteryna, laktobakteryna, linex, baktisubtil, bifidumbacterin, |
||||
|
Środki choleretyczne(allochol, cholenzym). |
||||
|
Preparaty wieloenzymatyczne(festal, trawienny, mezim, trienzym itp.) |
||||
|
Hepatoprotektory |
||||
|
NIE – 1. trymestr |
||||
|
Sylibinina (silibor, karsil, legalon) |
||||
|
Niezbędny, lipostabilny |
||||
|
Antyenzymy(Gordox, Trasylol, Contrical itp.) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Prostaglandyny(mizoprostol) |
||||
|
Leki przeciwhiperglikemiczne |
||||
|
Doustne leki hipoglikemizujące |
||||
|
Leki regulujące czynność tarczycy Lewotyroksyna (L-tyroksyna) |
||||
|
Trójjodotyronina (tyrokomb) |
||||
|
Mercazolil Jodek potasu |
OSTROŻNIE |
|||
|
Leki antygonadotropowe Danazol (danon) |
||||
|
Klomifen, klostilbegit |
||||
|
Tamoksyfen (zytazonium) |
||||
|
Preparaty hormonów płciowych Estrogeny i produkty zawierające estrogeny |
||||
|
Dydrogesteron (duphaston) |
||||
|
Medroksyprogesteron (Provera, Depo-Provera) |
||||
|
Witaminy(Wszystko) |
||||
|
Preparaty siarczanu żelaza (aktyferyna, tardiferon, ferrogradumet itp.) |
||||
|
Leki wpływające na ośrodkowy układ nerwowy Walproinian sodu (Depakine, Convulex) |
||||
|
Karbamazepina (tegretol, finlepsyna) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Siarczan magnezu |
||||
|
Prymidon (heksamidyna) |
OSTROŻNIE |
|||
|
Trimetyna |
||||
|
Fenytoina (difenina) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Etosuksymid (Suxilep) |
||||
|
Leki przeciwdepresyjne Amitryptylina (tryptizol, Elivel) |
OSTROŻNIE - |
|||
|
Dezypramina (petylil) |
OSTROŻNIE |
|||
|
Doksepina |
||||
|
Imipramina (imizyna, melipramina) |
||||
|
Klomipramina (anafranil) |
||||
|
Sertralina (Zoloft) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Nortryptylina |
OSTROŻNIE |
|||
|
Pirazydol |
||||
|
Fluoroacyzyna |
||||
|
Fluoksetyna (Prozac) |
||||
|
Barbiturany Amobarbital, pentobarbital (etaminal sodu) |
||||
|
Fenobarbital (i leki go zawierające: bellaspon, walokordyna, bellataminal, sedalgin itp.) |
OSTROŻNIE |
|||
|
Benzodiazepiny Alprazolam (kassadan) |
||||
|
Diazepam (Relanium, Seduxen, Sibazon, Faustan, Reladorm) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Klonazepam (antelepsyna) |
||||
|
Lorazepam |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Midazolam (dormicum) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Nitrazepam (radedorm, eunoctyna) |
OSTROŻNIE |
|||
|
Oksazepam (nozepam, tazepam) |
||||
|
Temazepam (signopam) |
||||
|
Triazolam |
||||
|
Fenazepam |
||||
|
Flunitrazepam (Rohypnol) |
||||
|
Trunxen |
||||
|
Chlordiazepoksyd (Elen) |
||||
|
Neuroleptyki Alimemezin (teralen) |
||||
|
Haloperidol (senorm) |
||||
|
Droperydol |
||||
|
Tizercin |
||||
|
Neuleptil |
||||
|
Etaperazyna |
||||
|
Piportil |
||||
|
Propazyna |
||||
|
Meterazyna |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Majeptyl |
||||
|
Tiorydazyna (Melleril, Ridazyna, Sonapax) |
||||
|
Triftazyna (stelazyna) |
||||
|
Flufenazyna (Moditen) |
OSTROŻNIE |
|||
|
Chlorpromazyna (aminazyna) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Leki przeciw parkinsonizmowi Bromokryptyna (Parlodel) |
||||
|
Lewodopa (Nakom, Sinemet) |
||||
|
Parkopan (cyklodol) |
||||
|
Środki uspokajające |
||||
|
Waleriana |
||||
|
Meprobamat |
||||
|
Stymulatory OUN(kofeina) |
OSTROŻNIE |
|||
|
Nie-narkotyczne leki przeciwbólowe(leki przeciwgorączkowe) Analgin (i leki go zawierające: tempalgin, toralgin, nerek itp.) |
||||
|
Paracetamol |
||||
|
Fenacetyna |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Ketorolak (ketanow) |
||||
|
Narkotyczne środki przeciwbólowe i ich antagoniści Buprenorfina (bez długopisu, norfin) |
TAK; NIE - jeśli przez długi czas |
OSTROŻNIE |
||
|
Butorfanol (moradol) |
NIE; używany wyłącznie w celu przygotowania do porodu |
|||
|
TAK; NIE - jeśli przez długi czas |
OSTROŻNIE |
|||
|
Nalokson |
OSTROŻNIE |
|||
|
Pentazocyna (Fortral) |
NIE – w I trymestrze |
|||
|
Tramadol (tramal) |
OSTROŻNIE |
|||
|
Promedol |
TAK; NIE - jeśli przez długi czas |
OSTROŻNIE |
||
|
Fentanyl |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Glukokortykosteroidy Betametazon |
||||
|
Hydrokortyzon |
||||
|
Deksametazon |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Kortyzon |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Prednizolon, prednizon, metyloprednizolon |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Triamcynolon (kenacort, berlicort, kenalog, polkortolon) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) |
||||
|
Kwas acetylosalicylowy (aspiryna) |
NIE – I i III trymestr |
OSTROŻNIE |
||
|
Diklofenak (ortofen, rewodina, voltaren) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Ibuprofen (Brufen) |
||||
|
Indometacyna (metindol) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Ketoprofen (ketonal) |
NIE – I i III trymestr |
|||
|
Meloksykam (movalis) |
||||
|
Naproksyna (naproksen) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Piroksykam |
NIE – w III trymestrze |
|||
|
NIE – w I i III trymestrze |
||||
|
Fenylobutazon (butadion) |
||||
|
Leki przeciwdmowe Allopurinol (miluryt) |
||||
|
Probenecyd (Benemid) |
||||
|
Środki przeciwdrobnoustrojowe Antybiotyki Azlocylina |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Amoksycylina (ospamoks, flemoksyna, hikoncyl) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Amoksycylina + kwas klawulanowy (amoksyklaw, augmentyna) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Ampicylina |
||||
|
Benzylopenicylina |
||||
|
Retarpen (ektensylina) |
||||
|
Karbenicylina |
||||
|
Kloksacylina |
||||
|
Oksacylina |
||||
|
Piperacylina |
||||
|
Tikarcylina |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Cefadroksyl (Duracef) |
||||
|
Cefazolina (kefzol, reflin, cefamezyna) |
||||
|
Cefaleksyna |
||||
|
Cefalotyna (Keflin) |
||||
|
Cefapiryna (cefatreksyl) |
||||
|
Cefradyna |
||||
|
Cefaklor (Vercef) |
||||
|
Cefamandol (mandol) |
||||
|
Cefoksytyna |
||||
|
cefotetan |
||||
|
Cefuroksym (zinacef, zinnat, ketocef) |
||||
|
Moksalaktam |
||||
|
cefiksym |
||||
|
Cefodyzym |
||||
|
Cefoperazon (cefobid) |
||||
|
Cefotaksym (klaforan) |
||||
|
Cefpiramid |
||||
|
Ceftazydym (Fortum) |
||||
|
Ceftriakson (lendacyna, longacef, rocefina) |
||||
|
Cefepim (maksypim) |
||||
|
Cefpirom (keiten) |
||||
|
Imipinem (tienam) |
||||
|
Meropenem (meronem) |
OSTROŻNIE |
|||
|
Aztreonam (azaktam) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Amikacyna |
||||
|
Gentamycyna |
OSTROŻNIE |
|||
|
Kanamycyna |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Neomycyna |
OSTROŻNIE |
|||
|
Netylmycyna (netromycyna) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Streptomycyna |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Tobramycyna (brulamycyna) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Doksycyklina (Wibramycyna, Unidox) |
NIE – w II trymestrze |
OSTROŻNIE |
||
|
Metacyklina (rondomycyna) |
OSTROŻNIE |
|||
|
Tetracyklina |
OSTROŻNIE |
|||
|
Azytromycyna (sumam) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Josamycyna (vilprafen) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Klarytromycyna (klacid) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Midekamycyna (makropen) |
||||
|
Oleandomycyna |
OSTROŻNIE |
|||
|
Roksytromycyna (Rulid) |
||||
|
Spiramycyna (Rowamycyna) |
||||
|
Erytromycyna |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Ryfamycyna |
||||
|
Ryfampicyna (benemycyna, rifadyna) |
||||
|
Klindamycyna (Dalacyna C) |
||||
|
Linkomycyna |
||||
|
Chloramfenikol (chloramfenikol) |
||||
|
Wankomycyna |
OSTROŻNIE |
|||
|
Spektynomycyna (trobicyna) |
||||
|
Fosfomycyna (fosfocyna) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Mupirocyna (Bactroban) |
||||
|
Fusafungina (bioparoks) |
||||
|
Jednoskładnikowe sulfonamidy(sulgina, sulfadimetoksyna, sulfadimezyna, norsulfazol, etazol itp.) |
OSTROŻNIE |
|||
|
Ko-trimoksazol(trimetoprim + metoksazol) Bactrim, berlocid, biseptol, groseptol, oriprim, sumetrolim) |
||||
|
Fluorochinolony(maxawina, norfloksacyna, nolicyna, norbaktyna, norilet, zanocyna, ofloksacyna, tarivid, abactal, pefloksacyna, tsiprinol, tsiprobay, tsiprolet, ciprofloksacyna, tsifran, enoksacyna) |
||||
|
Chinoliny Kwas oksolinowy (gramuryna) |
||||
|
Nitroksolina (5-NOK) |
NIE – w III trymestrze |
|||
|
Kwas nalidyksowy (nevigramon, negram) |
NIE – w I trymestrze |
|||
|
Kwas pipemidowy (palin, pimidel) |
NIE – w II i III trymestrze |
|||
|
Nitrofurany Furacylina |
||||
|
Nitrofurantoina (furadonina) |
||||
|
Nifuratel (makmiror) |
||||
|
Furazydyna (furagina) |
||||
|
Furazolidon |
||||
|
Leki przeciwgruźlicze Izoniazyd |
||||
|
Pirazynamid |
||||
|
Protionamid |
||||
|
Ftivazid |
||||
|
Etambutol |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Etionamid |
||||
|
Środki przeciwpierwotniakowe Plaquenil |
NIE – w III trymestrze |
OSTROŻNIE |
||
|
Metronidazol (metrrogyl, nidazol, trichopolum, flagyl, Klion D) |
NIE – w I trymestrze |
|||
|
Ornidazol (tyberal) |
OSTROŻNIE |
|||
|
Tenonitrazol (atrican-250) |
||||
|
Tynidazol (fazyzyna) |
NIE – w I trymestrze |
|||
|
Chlorochina (delagil) |
||||
|
Środki przeciwgrzybicze Amfoterycyna B |
||||
|
Gryzeofulwina |
||||
|
Itrakonazol (orungal) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Ketokonazol (nizoral) |
||||
|
Klotrimazol (Kanesten) |
NIE – w I trymestrze |
|||
|
Mikonazol (Daktaryna) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Natamycyna (pimafucyna) |
||||
|
Naftifine (ekzoderil) |
||||
|
Nystatyna |
OSTROŻNIE |
|||
|
Terbinafina (Lamisil) |
OSTROŻNIE |
|||
|
Flukonazol (Diflukan) |
||||
|
Produkty antywirusowe Acyklowir (Virolex, Zovirax, herpewir) |
OSTROŻNIE |
OSTROŻNIE |
||
|
Remantadyna |
OSTROŻNIE |
|||
|
Rybawiryna (wirazol) |
||||
|
Zydowudyna (cydowudyna), retrowir |
||||
LITERATURA
- „Położnictwo i Ginekologia”, wyd. V. Beck, wyd. 3, przeł. z angielskiego M. 1997, 743 s.
- Bobev D.Ivanova I. „Choroby noworodka”, wyd. 3, przeł. z bułgarskiego Sofia, 1982, 296 s.
- Bratanov B. „Pediatria kliniczna”, tom 2.tłum. z bułgarskiego Sofia, 1983, 523 s.
- Jeveson P.J., Chau A.W. „Farmakokinetyka leków przeciwdrobnoustrojowych w czasie ciąży” w książce „Zdrowie reprodukcyjne”, tom 2, s. 232-354, przeł. z angielskiego.1988.
- Karpow O.I. ,Zajcew A.A. „Ryzyko używania narkotyków w czasie ciąży i laktacji”, St. Petersburg, 1998, 352 s.
- Kumerle H.P. (red.) „Farmakologia kliniczna w czasie ciąży” w 2 tomach, M. 1987.
- Mashkovsky MD „Leki” w 2 tomach, wyd. 13, Charków, 1997, 1152 s.
- Serow V.N., Strizhakov A.N. Markin S.A. „Położnictwo praktyczne” M. 1989. 512 s.
- Tarachowski M.L., Michajłenko E.T. (red.) „Farmakoterapia w położnictwie i ginekologii”, Kijów, 1985, 216 s.
ROZDZIAŁ 6. CECHY FARMAKOLOGII KLINICZNEJ U CIĄŻY, MATEK KARMIĄCYCH, NOWORODKÓW I OSÓB STARSZYCH
CECHY FARMAKOLOGII KLINICZNEJ U KOBIET W CIĄŻY
Powszechne stosowanie narkotyków w leczeniu kobiet w ciąży jest obiektywną rzeczywistością, zdeterminowaną obserwowanym pogorszeniem stanu zdrowia kobiet w wieku rozrodczym i wzrostem średniego wieku matek po raz pierwszy. O złożoności problemu bezpieczeństwa stosowania leków w leczeniu kobiet w ciąży w dużej mierze decyduje fakt, że leki mogą wpływać zarówno na procesy powstawania i funkcjonowania komórek rozrodczych, jak i na wieloetapowy proces samej ciąży (zapłodnienie, implantacja, embriogeneza, fetogeneza). Mimo że żaden lek nie jest wprowadzany do praktyki bez eksperymentalnej oceny jego teratogenności, co najmniej 3% wszystkich wad wrodzonych ma związek z zażywaniem narkotyków. Wynika to z faktu, że działanie teratogenne leków u ludzi jest trudne do przewidzenia na podstawie danych eksperymentalnych uzyskanych na zwierzętach (np. doświadczenia nie wykazały teratogenności prawdziwego teratogennego talidomidu*). Obecnie około 60-80% kobiet w ciąży przyjmuje leki (leki przeciwwymiotne, przeciwbólowe, nasenne, uspokajające, moczopędne, antybiotyki, leki zobojętniające kwas żołądkowy, leki przeciwhistaminowe, wykrztuśne itp.). W niektórych przypadkach ze względu na polipragmazję (kobieta w ciąży przyjmuje średnio cztery leki, nie licząc multiwitamin i suplementów żelaza) nie jest możliwe ustalenie sprawcy wad rozwojowych. Ponadto identyfikację tych poważnych powikłań leków komplikuje obecność innych możliwych przyczyn nieprawidłowości w rozwoju płodu (na przykład infekcje wirusowe, ryzyko zawodowe, alkoholizm itp.).
Na podstawie danych z badań klinicznych i eksperymentalnych leki dzieli się ze względu na stopień ryzyka dla płodu (tab. 6-1) na kategorie od A (brak dowodów ryzyka) do D (ryzyko potwierdzone), wyróżnia się także kategorię X (całkowicie przeciwwskazane u kobiet w ciąży). PO POŁUDNIU
Tabela 6-2. Leki bezwzględnie przeciwwskazane w ciąży (kategoria X)
Leki zaklasyfikowane do kategorii D mają niezbędny efekt terapeutyczny, ale preferują pewne sytuacje należy podawać innym lekom o podobnych właściwościach farmakologicznych (nie zaliczanych do kategorii D) i wyłącznie ze względów zdrowotnych można je przepisywać kobietom w ciąży (tab. 6-3).
Tabela 6-3. Leki o działaniu teratogennym (kategoria D)
Koniec stołu. 6-3
Krytyczne okresy ciąży
W rozwoju wewnątrzmacicznym występują okresy krytyczne, które charakteryzują się zwiększoną wrażliwością na działanie teratogenne, w tym leki.
Początkowy okres rozwoju wewnątrzmacicznego. Od momentu zapłodnienia do momentu implantacji blastocysty (koniec 1., początek 2. tygodnia ciąży). W tym okresie obserwuje się maksymalne ryzyko embriotoksycznego działania leków, które najczęściej objawia się śmiercią zarodka przed ustaleniem ciąży.
Okres embriogenezy (od 16 dnia po zapłodnieniu do końca 8 tygodnia rozwoju wewnątrzmacicznego). Niekorzystne działanie leków objawia się teratogennością i embriotoksycznością, z możliwością wystąpienia wad wrodzonych, śmierci zarodków, poronień samoistnych i przedwczesnego porodu. W okresie organogenezy i łożyskowania najbardziej wrażliwą fazą rozwoju jest pierwsze 3-6 tygodni po zapłodnieniu (okres tworzenia się narządu embrionalnego). Krytyczne okresy uszkodzenia różnych narządów różnią się ze względu na czasowe różnice w różnicowaniu tkanek.
Okres fetogenezy (od 9 tygodnia rozwoju wewnątrzmacicznego do porodu), w którym działanie leków może powodować spowolnienie wzrostu płodu. Nie można jednak całkowicie wykluczyć konkretnych skutków, ponieważ wpływają one na rozwój oczu, uszu, zębów i centralnego układu nerwowego
zajmuje znaczną część okresu płodowego. Narażenie na leki lub inne substancje w okresie płodowym może mieć długoterminowy wpływ na reakcje behawioralne i rozwój mentalny dziecko.
Cechy farmakokinetyki leków u kobiet w ciąży
Funkcje ssania. W czasie ciąży funkcje skurczowe i wydzielnicze żołądka ulegają osłabieniu, co prowadzi do wolniejszego wchłaniania słabo rozpuszczalnych leków. Jednocześnie wchłanianie innych leków może ulec zwiększeniu w wyniku wydłużenia czasu przebywania w jelicie spowodowanego zmniejszeniem jego motoryki. Indywidualne różnice we wchłanianiu leków u kobiet w ciąży zależą od czasu trwania ciąży i jej stanu układu sercowo-naczyniowego, przewodu pokarmowego i właściwości fizykochemiczne leków.
Cechy dystrybucji. W czasie ciąży zmiany objętości krwi krążącej, ilości wody i tłuszczu, filtracji kłębuszkowej oraz zawartości białka w osoczu wpływają na szybkość i skuteczność dystrybucji leku.
Zwiększenie objętości płynu pozakomórkowego, objętości krwi krążącej, przepływu nerkowego i filtracji kłębuszkowej u kobiety ciężarnej, a także przedostanie się leków do płodu i płynu owodniowego prowadzą do zmniejszenia stężenia niektórych leków we krwi osocze kobiet w ciąży (w porównaniu do kobiet niebędących w ciąży).
W czasie ciąży i we wczesnym okresie poporodowym (od 15 tygodnia ciąży do 2 tygodni po porodzie) obserwowano zmniejszenie wiązania leków z białkami osocza, przede wszystkim z albuminami, co wynika ze zmniejszenia ich ilości (15 -30%), rywalizację o wiązanie z białkami pomiędzy lekami i nienasyconymi kwasami tłuszczowymi, których stężenie znacząco wzrasta w czasie ciąży. Zmniejszenie stopnia wiązania z białkami prowadzi do tego, że stężenie wolnej frakcji leków znacznie wzrasta (na przykład diazepam - ponad 3 razy).
Cechy metabolizmu. W czasie ciąży obserwuje się wielokierunkowe zmiany aktywności wielu enzymów wątrobowych biorących udział w I i II fazie metabolizmu leków, przy czym dla szeregu enzymów aktywność ta zmienia się w zależności od czasu trwania ciąży (np. aktywność cytochromu P- 450 3A4 wzrasta przez cały okres ciąży). Spadek aktywności izoenzymu cytochromu P-450 1A2 prowadzi do postępującego wydłużenia okresu półtrwania kofeiny (w pierwszym trymestrze ciąży zwiększa się
żyły 5,3 godziny, w II - 12 godzin i w III - 18 godzin). Na intensywność metabolizmu wątrobowego wpływają zmiany w regulacji hormonalnej, stosunku rzutu serca do przepływu krwi w wątrobie.
Cechy hodowli. W wyniku znacznego zwiększenia współczynnika filtracji kłębuszkowej u kobiet w ciąży (70%) i zmniejszenia stopnia wiązania z białkami, zwiększa się eliminacja leku. W późnej ciąży na szybkość wydalania przez nerki istotny wpływ ma pozycja ciała. Ciąża patologiczna wprowadza dodatkowe zmiany w farmakokinetyce
Cechy farmakokinetyki leków w łożysku
Główna wymiana ksenobiotyków między matką a płodem zachodzi przede wszystkim przez łożysko. Rozwój łożyska rozpoczyna się w pierwszym tygodniu ciąży poprzez różnicowanie trofoblastu, który pochodzi z powierzchniowej warstwy komórkowej zapłodnionego jaja. W czasie ciąży łożysko ulega zmianom funkcjonalnym, co umożliwia wymianę substancji pomiędzy płodem a matką. Wykazano, że łożysko pod względem morfologicznym i funkcjonalnym pełni rolę narządu odpowiedzialnego za transport, metabolizm i wydalanie leków dla płodu (ze względu na niedojrzałość tych układów w okresie wewnątrzmacicznego rozwoju płodu). Poprzednie założenie, że bariera łożyskowa zapewnia płód naturalną ochronę przed narażeniem na substancje egzogenne, jest prawdziwe tylko w ograniczonym stopniu. W warunkach fizjologicznych i patologicznych metabolizm łożyska jest aktywną funkcją błony łożyskowej, która sprawuje selektywną kontrolę nad przenikaniem przez nią ksenobiotyków.
Łożysko spełnia wiele funkcji, takich jak wymiana gazowa, transport składników odżywczych i produktów przemiany materii oraz produkcja hormonów, pełniąc funkcję aktywnego narządu endokrynnego niezbędnego do pomyślnego przebiegu ciąży. Taki składniki odżywcze jak glukoza, aminokwasy i witaminy przechodzą przez łożysko przez specjalne mechanizmy transportowe, które występują w matczynej części błony wierzchołkowej i płodowej części błony podstawnej syncytiotrofoblastu. Jednocześnie usuwanie produktów przemiany materii z układu krążenia płodu przez łożysko do układu krążenia matki następuje również poprzez specjalne mechanizmy transportu. W przypadku niektórych związków łożysko stanowi barierę ochronną dla rozwijającego się płodu, zapobiegając przedostawaniu się różnych ksenobiotyków z matki na płód, natomiast w przypadku niektórych związków łożysko
W przypadku innych ułatwia ich przejście zarówno do, jak i od płodu, działając ogólnie jako system detoksykacji ksenobiotyków.
Transport leków w łożysku
Znanych jest 5 mechanizmów wymiany przezłożyskowej: transfer bierny, transport aktywny, dyfuzja ułatwiona, fagocytoza i pinocytoza. Dwa ostatnie mechanizmy mają względne znaczenie w transporcie leków przez łożysko, a większość leków charakteryzuje się transportem aktywnym.
Bierna dyfuzja- forma metabolizmu w łożysku, która umożliwia cząsteczce leku przemieszczanie się zgodnie z gradientem stężeń. Ilość leków przenikających przez łożysko w drodze dyfuzji biernej zależy od ich stężenia w osoczu krwi matki, właściwości fizykochemicznych leku i łożyska. Dyfuzja pasywna jest charakterystyczna dla niskocząsteczkowych, rozpuszczalnych w tłuszczach, głównie niejonizowanych postaci leków. Jednakże szybkość biernej dyfuzji jest tak niska, że nie można ustalić równowagowych stężeń we krwi matki i płodu. Tylko część leków niezwiązanych z białkami może swobodnie przenikać przez łożysko. Wiązanie leków z białkami osocza zmienia całkowite stężenie w osoczu krwi płodu i matki. W przypadku wielu chorób matki (na przykład stanu przedrzucawkowego) zmniejsza się liczba białek wiążących leki, co prowadzi do zwiększenia transportu leków do płodu. Szybkość przenikania przez łożysko zależy głównie od stężenia niezjonizowanej postaci konkretnego leku przy danym pH krwi, rozpuszczalności w tłuszczach i wielkości cząsteczek. Substancje rozpuszczalne w tłuszczach w formie niezjonizowanej łatwo przenikają przez łożysko do krwi płodu (fenazon, tiopental). Leki o masie cząsteczkowej większej niż 500 daltonów często nie przenikają całkowicie przez łożysko (na przykład różne heparyny). Różnica między pH płodu i matki wpływa na stosunek stężenia wolnej frakcji leku u płodu i matki. W normalnych warunkach pH płodu praktycznie nie różni się od pH matki. Podczas porodu pH płodu może znacznie się obniżyć, co skutkuje zmniejszoną eliminacją podstawowych leków przez płód do matki (np. wyższe jest stężenie lidokainy w płodu, co może powodować działania niepożądane u płodu lub noworodka).
Transport aktywny Dostarczanie leku przez błonę łożyskową jest typowe dla leków strukturalnie podobnych do substancji endogennych i zależy nie tylko od wielkości cząsteczki, ale także od obecności substancji nośnikowej (transportera). Aktywne transportery leków znajdują się albo w matczynej części błony wierzchołkowej, albo na błonie płodowej
części błony podstawnej, gdzie transportują leki do i z syncytiotrofoblastu.
Łożysko zawiera różne transportery, które eliminują leki z łożyska do układu krążenia matki lub płodu, a także transportery przenoszące substraty zarówno do łożyska, jak i z łożyska. Istnieją transportery, które regulują przepływ leków tylko do łożyska. Uważa się, że rodzaj transporterów w łożysku oraz zmiany ich aktywności i ekspresji w czasie ciąży mogą mieć znaczenie dla modulowania skuteczności i toksyczności działania leków na płód.
Transporterami eliminującymi leki z łożyska są glikoproteina P, rodzina białek związanych z opornością wielolekową i białkiem oporności raka piersi. Substratem tych transporterów jest szeroki zasięg Leki: niektóre cytostatyki, leki przeciwwirusowe, leki działające na ośrodkowy układ nerwowy, leki na układ sercowo-naczyniowy.
Obecnie wykazano, że gen kodujący glikoproteinę P wykazuje polimorfizm, co może prowadzić do zmian w jego aktywności, prowadząc do zwiększenia stopnia narażenia płodu na lek.
Metabolizm leków w łożysku
Cytochrom P-450 reprezentuje grupę enzymów biorących udział w syntezie i katabolizmie hormonów steroidowych, metabolizmie dużej liczby leków i substancji toksycznych. Izoenzymy łożyskowe cytochromu P-450 znajdują się w siateczce śródplazmatycznej komórek trofoblastu. W czasie ciąży obserwuje się wielokierunkowe zmiany aktywności izoenzymów fazy I (CYP1A1, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 i 4B1) oraz enzymów fazy II (UDP-glukuronylotransferaza itp.) metabolizmu leków w łożysku. Rodzaj, ilość i aktywność izoenzymów cytochromu P-450 różnią się w zależności od okresu ciąży i stanu zdrowia matki. Większość izoenzymów cytochromu P-450 ulega ekspresji w pierwszym trymestrze ciąży, kiedy istnieje największe prawdopodobieństwo narażenia na działanie teratogenów. Różnorodne czynniki matczyne i środowiskowe mogą wpływać na aktywność enzymów metabolizujących leki w łożysku (na przykład metabolizm leków jest zmniejszony w łożysku matek zażywających narkotyki, alkohol lub palących papierosy).
Cechy farmakokinetyki leków u płodu
Funkcje ssania. Wymiana ksenobiotyków między matką a płodem odbywa się głównie poprzez łożysko. Poza tym PM
wchłaniany przez skórę płodu lub przez przewód pokarmowy z połkniętego płynu owodniowego. Ilość wchłoniętego leku będzie zależała od objętości wchłoniętego płynu owodniowego (pod koniec ciąży wynosi 5-7 ml/h). Ze względu na wczesne pojawienie się aktywności transferazy glukuronylowej w błonie śluzowej jelita cienkiego, koniugaty wydalane przez nerki płodu mogą ulegać resorpcji, co prowadzi do recyrkulacji niektórych leków i przedłużenia ich działania na płód.
Cechy dystrybucji. Zazwyczaj we wczesnych stadiach ciąży rozkład leków jest bardziej jednolity niż w późniejszych stadiach ciąży.
Leki hydrofilowe charakteryzują się większą objętością dystrybucji, natomiast leki lipofilowe kumulują się głównie w ostatnim trymestrze ciąży.
Leki w mniejszym stopniu wiążą się z białkami osocza krwi, ponieważ zawartość białka w osoczu krwi płodu jest niższa niż we krwi kobiety ciężarnej i noworodka. Ponadto zmniejszenie zdolności wiązania białek w osoczu krwi kobiety ciężarnej (konkurencyjne relacje z substratami endogennymi - hormonami, wolnymi kwasami tłuszczowymi) może mieć istotny wpływ na dystrybucję leków w układzie ciężarna-łożysko-płód . Prowadzi to do wzrostu zawartości wolnej frakcji leków i zwiększa ryzyko ich narażenia na płód, pogarszane przez specyfikę jego krążenia krwi. Po przejściu przez łożysko leki dostają się do żyły pępowinowej, z której 60-80% krwi przechodzi do wątroby przez żyła wrotna, a około 20-40% przedostaje się przez bocznik (przewód żylny) do żyły głównej dolnej i dociera do serca i mózgu, omijając wątrobę. BBB u płodu nie jest w pełni wykształcony, dlatego stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym i w mózgu może osiągnąć takie same wartości, jak stężenie tego leku w osoczu krwi.
Cechy metabolizmu. Metabolizm leków u płodu jest wolniejszy niż u dorosłych. Aktywność enzymów biorących udział w mikrosomalnym utlenianiu leków stwierdza się już pod koniec pierwszego trymestru, jednak są one bardziej aktywne w stosunku do substancji endogennych. Narządami biotransformacji ksenobiotyków u płodu (w kolejności od najważniejszego do najważniejszego) są nadnercza, wątroba, trzustka i gonady. Podczas metabolizmu niektóre leki utleniają się do epoksydów, które w większości przypadków powodują teratogenne działanie leków. Stężenie cytochromu P-450 w nadnerczach jest wyższe niż w wątrobie. Różne izoenzymy cytochromu P-450 nabywają aktywność funkcjonalną w różnych momentach rozwoju wewnątrzmacicznego płodu, co powoduje różną pojemność oksydacyjną w stosunku do
używanie różnych narkotyków, czasami klasyfikowanych jako jedna grupa substancji. Przykładowo teofilina ulega przemianom metabolicznym wcześniej i szybciej niż kofeina. Odkryto wyjątkową zdolność tkanki wątroby płodu do metylacji teofiliny, przekształcając ją w kofeinę. Inne enzymy i procesy enzymatyczne u płodu pozostają w tyle pod względem aktywności funkcjonalnej. Częstość występowania sprzęgania siarczanów w okresie prenatalnym może być konsekwencją wpływu hormonów w czasie ciąży. Biotransformacja leków poprzez wiązanie z kwasem glukuronowym jest ograniczona, jego niedobór jest częściowo kompensowany przez siarczanowanie.
Cechy hodowli. Niski stopień dojrzałości funkcjonalnej nerek w okresie płodowym powoduje, że różnią się one od czynności nerek osób dorosłych w zakresie wydalania większości leków. Ze względu na znacznie zmniejszony przepływ krwi u płodu, szybkość filtracji i aktywne wydzielanie kanalikowe są niskie.
Leki dostające się do płynu owodniowego mogą przedostać się do przewodu pokarmowego płodu i zostać ponownie wchłonięte w jelicie. Głównym narządem wydalającym większość produktów przemiany materii i leków płodu jest łożysko.
Cechy farmakodynamiki leków u płodu
Kwestia wrażliwości receptorów organizmu płodu na leki nie została dostatecznie zbadana. Istnieje opinia, że już co najwyżej wczesne stadia Podczas rozwoju płodu pojawiają się receptory wrażliwe na działanie leków. Nasilenie wpływu leku na płód determinuje prędkość przemieszczania się leku przez łożysko, czas trwania ciąży oraz charakterystykę metabolizmu u matki, płodu i łożyska.
Dojrzewanie receptorów w narządach płodu następuje w godz różne daty rozwój wewnątrzmaciczny. Na przykład w okresie ciąży trwającym 12–24 tygodni działają receptory β-adrenergiczne, podczas gdy receptory α są nadal nieaktywne.
Szczególne zagadnienia stosowania leków u kobiet w ciąży
Leki przeciwdrobnoustrojowe. Z przeprowadzonych badań farmakoepidemiologicznych wynika, że średnia częstość przepisywania leków przeciwdrobnoustrojowych u kobiet w ciąży wynosi 12,3%. Konieczność przepisania leków przeciwdrobnoustrojowych może pojawić się nawet w przypadku braku chorób zakaźnych u matki, a także w przypadku rozwoju chorób zakaźnych u płodu lub wysokiego ryzyka ich wystąpienia. Na przykład zapobieganie i leczenie toksoplazmozy u płodu za pomocą spiramycyny, zapobieganie zakażeniu wirusem HIV za pomocą leków przeciwretrowirusowych.
Większość leków przeciwdrobnoustrojowych ma niską masę cząsteczkową i łatwo przenika przez łożysko, tworząc we krwi płodu stężenia terapeutyczne porównywalne ze stężeniami leków u matki. Klasyfikację leków przeciwdrobnoustrojowych ze względu na stopień bezpieczeństwa dla płodu przedstawiono w tabeli. 6-4.
Tabela 6-4. Klasyfikacja leków przeciwdrobnoustrojowych według kategorii bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży
Penicyliny (zwłaszcza półsyntetyczne) i cefalosporyny przenikają przez łożysko, tworząc w tkankach płodu stężenie terapeutyczne (zwykle nie działają toksycznie na płód). Zdolność penicylin do przenikania przez barierę łożyskową jest odwrotnie proporcjonalna do stopnia wiązania z białkami osocza.
Makrolidy (erytromycyna, roksytromycyna, azytromycyna) słabo przenikają przez łożysko i tworzą niskie stężenia w układzie krążenia płodu. W przypadku badanych makrolidów, nie zaobserwowano wzrostu częstości występowania wad płodu podczas ich stosowania u kobiet w ciąży.
Streptomycyna szybko przenika przez łożysko (jej stężenie we krwi płodu wynosi około 50% zawartości we krwi kobiety w ciąży) i może działać neurotoksycznie (w tym ototoksycznie) oraz powodować różne zaburzenia w strukturze kości szkielet.
W ostatnim trymestrze ciąży nie należy przepisywać sulfonamidów (zwłaszcza długo działających), ponieważ intensywnie wiążą się z białkami osocza, wypierają bilirubinę i mogą powodować żółtaczkę u noworodków. Ponadto sulfonamidy (a także nitrofurany) mogą powodować niedokrwistość hemolityczną u dzieci z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Ko-trimoksazol może zaburzać metabolizm kwasu foliowego zarówno u matki, jak i u dziecka.
Metronidazol i trimetoprim nie są stosowane w pierwszym trymestrze ciąży ze względu na duże ryzyko embriotoksyczności.
W razie potrzeby zaleca się stosowanie leków przeciwzapalnych w małych dawkach i przez krótki czas. Niskie dawki kwasu acetylosalicylowego (40-150 mg/dzień) uważane są za stosunkowo bezpieczne. Podczas stosowania NLPZ w późnym okresie ciąży, ze względu na hamowanie syntezy prostaglandyn i w związku z tym osłabienie porodu, możliwe są powikłania w postaci ciąży po terminie, krwawienia u płodu i kobiety w ciąży, przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego z powstawanie nadciśnienia płucnego. To drugie jest często spowodowane silnymi NLPZ, takimi jak indometacyna i diklofenak (Tabela 6-5).
Tabela 6-5. Skutki uboczne i stosowanie leków przeciwzapalnych w czasie ciąży
Leki przeciwwymiotne. Objawy wczesnej gestozy występują u 80% kobiet w ciąży w postaci nudności i wymiotów o poranku. Objawy te pojawiają się w 4 tygodniu ciąży i ustępują (najczęściej samoistnie) w 12-14 tygodniu. Około 20% kobiet w ciąży kontynuuje terapię
Przez całą ciążę mogą wystąpić nudności i wymioty. W przypadku tego schorzenia zwykle nie ma potrzeby stosowania terapii lekowej. Jeżeli wymioty prowadzą do ciężkiego odwodnienia, utraty masy ciała i rozwoju kwasicy metabolicznej, farmakoterapia jest bezpieczniejsza dla kobiety w ciąży i płodu. Po wykluczeniu chorób organicznych ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego przepisuje się pirydoksynę (50-100 mg/d), często w połączeniu z prometazyną (10-25 mg/d), metoklopramidem (10 mg IM lub 5 mg IV co 6 godziny). Metoklopramid jest przepisywany głównie w przypadku nieuleczalnych wymiotów i z reguły tylko w późnej ciąży.
Neuroleptyki i środki uspokajające. Chlorpromazyna, stosowana w niektórych przypadkach w leczeniu gestozy, przenika przez barierę łożyskową (jej stężenie we krwi płodu wynosi około 50% zawartości we krwi matki), nie ma działania teratogennego, ale może działać hepatotoksycznie i powodować retinopatię . Na zaburzenia snu kobietom w ciąży można przepisać diazepam w umiarkowanych dawkach, jednak w ostatnich tygodniach ciąży nie należy go stosować (może powodować depresję oddechową u noworodka).
Leki przeciwnadciśnieniowe przepisywany, gdy rozkurczowe ciśnienie krwi wzrasta powyżej 90 mm Hg. W małych dawkach można stosować metylodopę i niektóre selektywne β-blokery (metoprolol). Propranolol u kobiety w ciąży może zwiększyć napięcie macicy, zmniejszyć rzut serca, powodują hipotrofię łożyska, a u płodu, przechodząc w niezmienionej postaci przez łożysko, powodują bradykardię, niedotlenienie, hipoglikemię, hiperbilirubinemię i zmniejszają częstoskurcz kompensacyjny w odpowiedzi na niedotlenienie. Pozajelitowe podanie siarczanu magnezu kobiecie w ciąży przed porodem może prowadzić do zmniejszenia napięcia mięśni szkieletowych i ciężkiego letargu u noworodka. Tiazydowe leki moczopędne mogą powodować trombocytopenię i zaburzenia równowagi elektrolitowej.
Leki hormonalne. Nie należy stosować estrogenów i progestagenów w pierwszych 4 miesiącach ciąży ze względu na ryzyko zaburzenia rozwoju serca i kończyn oraz możliwość wystąpienia pseudohermafrodytyzmu u płodów płci męskiej. Działanie teratogenne hormonalnych środków antykoncepcyjnych określa się jako zespół VACTERL (wady kręgowe, odbytu, serca, tchawicy, przełyku, nerek i nieprawidłowa budowa kończyn). Teratogenne działanie glikokortykosteroidów objawia się rozwojem zaćmy i niedorozwojem nadnerczy, jednak ryzyko ich działań niepożądanych dla płodu jest nieporównywalnie mniejsze niż korzyść dla kobiety w ciąży z ciężkimi układowymi chorobami tkanki łącznej lub astmą oskrzelową.
Leki znieczulające, narkotyczne środki przeciwbólowe, tabletki nasenne.
Eter dietylowy, chloroform, podtlenek azotu* przenikając przez łożysko, mogą powodować depresję ośrodka oddechowego u płodu, dlatego nie zaleca się ich stosowania w celu uśmierzania bólu podczas porodu i cięcia cesarskiego. Morfina, barbiturany i benzodiazepiny również szybko przenikają przez barierę łożyskową i działają hamująco na ośrodek oddechowy płodu (ich stężenie w ośrodkowym układzie nerwowym płodu jest wyższe niż u kobiet w ciąży). Jeśli kobieta w ciąży nadużywa tych leków, mogą one spowodować zespół odstawienia u noworodka.
Antykoagulanty. Heparyna sodowa nie przenika przez łożysko i w razie potrzeby zaleca się jej stosowanie u kobiet w ciąży. Pośrednie antykoagulanty przenikają przez łożysko w postaci niezmienionej i mogą powodować krwotok u płodu nawet przy braku objawów zespół krwotoczny u kobiety w ciąży. W pierwszym trymestrze ciąży pośrednie antykoagulanty mogą powodować działanie embriotoksyczne i teratogenne (niedorozwój nosa, skrócenie ramion, krótkie palce, zanik oczu, zaćmę, zaburzenia rozwoju kości).
Witaminy i preparaty ziołowe. Hipo- i hiperwitaminoza może prowadzić do zaburzeń rozwoju płodu. Niedobór witaminy B2 powoduje zaburzenia rozwoju kończyn, ich rozdwajanie podniebienia twardego; witamina A – rozszczep podniebienia i bezmózgowie; kwas foliowy - wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego, narządów wzroku (mikro- i anoftalmia, zaćma); witamina C (a także jej nadmiar) - przerwanie ciąży (niedobór witaminy C prowadzi również do zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych i upośledzenia oddychania tkankowego); niedobór witaminy E - zaburzenie rozwoju zarodka i jego śmierć (u noworodków stwierdza się nieprawidłowości w mózgu, oczach i kościach szkieletowych).
Rośliny lecznicze. DO Rośliny lecznicze których preparatami nie zaleca się stosowania przez kobiety w ciąży ze względu na zawartość alkaloidów pirolizydynowych o działaniu teratogennym, są m.in. berberys zwyczajny, pluskwiak czarny, fumaria, jałowiec pospolity, wodorosty morskie, piołun i groszek królewski.
Leki przeciwpadaczkowe. Stosowanie leków przeciwpadaczkowych w czasie ciąży zwiększa częstość występowania wad wrodzonych u płodu 2-3 razy w porównaniu z całą populacją (anomalie ośrodkowego układu nerwowego, serca i narządów płciowych, opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego, różne nieprawidłowości strukturalne płodu). czaszka twarzowa – krótki, nos siodłowy). Terapię przeciwpadaczkową w czasie ciąży należy prowadzić jednym lekiem, w minimalnie skutecznych dawkach, pod kontrolą stężenia leku w surowicy.
usta krwi i prenatalne testy diagnostyczne(USG, amniopunkcja, α-fetoproteina itp.). Zaleca się wstępne spożycie kwasu foliowego (zapobieganie wadom cewy nerwowej u płodu) i witaminy K* w ciągu miesiąca poprzedzającego poród (zapobieganie zespołowi krwotocznemu u noworodka).
Leki hipoglikemizujące. W czasie ciąży preferowane są preparaty insuliny. Pochodne sulfonylomocznika są bezpieczniejsze niż biguanidy. Należy jednak przerwać ich stosowanie na 4 dni przed spodziewanym porodem, aby uniknąć rozwoju hipoglikemii u noworodka. Leki hipoglikemizujące do podawania doustnego u kobiet w ciąży stosuje się, jeśli były skuteczne przed ciążą, jeśli w jej trakcie rozwinęła się hiperglikemia cukrzyca, kontrolowana wcześniej dietą, jeśli hiperglikemia została wykryta po raz pierwszy w czasie ciąży i nie jest kontrolowana dietą.
Zasady farmakoterapii kobiet w ciąży
Przepisując leki kobietom w ciąży, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki.
Ani jeden lek (nawet na aplikacja lokalna) nie należy uważać za całkowicie bezpieczne dla płodu, gdyż większość leków o masie cząsteczkowej do 1 kDa przechodzi przez łożysko, a w niektórych przypadkach te o dużej masie cząsteczkowej na skutek pinocytozy i innych mechanizmów transportu. Przepuszczalność łożyska wzrasta do 32-35 tygodnia ciąży. Stresujące sytuacje i gestoza mogą zwiększać przepuszczalność łożyska. W przypadku cukrzycy, stanu przedrzucawkowego i nadciśnienia tętniczego w późnej ciąży następuje względne zmniejszenie prędkości przepływu krwi przez łożysko, co z jednej strony ogranicza przepływ leków do płodu, a z drugiej strony zmniejsza ich zawartość w wypływającej krwi.
Potencjalne korzyści ze stosowania leków muszą przewyższać potencjalne ryzyko dla kobiety w ciąży i płodu wynikające z ich skutków ubocznych.
Działanie farmakodynamiczne leków u kobiet w ciąży i płodu może się znacznie różnić.
Istnieje związek pomiędzy etapem ciąży a działaniem leków.
Niektóre leki mogą powodować opóźnione niekorzystne skutki dla płodu.
Zmiany farmakokinetyki leków u kobiet w okresie ciąży determinują konieczność odpowiedniego dostosowania dawki pojedynczej, częstości podawania i drogi podawania.
Czas działania leku u płodu (w tym niepożądane skutki) znacznie więcej niż u kobiet, co wynika z niskiego stopnia ich inaktywacji i wydalania.
Na stężenie leków u płodu wpływają:
Schemat dawkowania leku – dawka pojedyncza, częstotliwość podawania, droga podawania, cel, czas trwania leczenia;
Stan funkcjonalny przewodu pokarmowego, układu sercowo-naczyniowego, wątroby, nerek kobiety ciężarnej i płodu, łożyska;
Właściwości fizykochemiczne leków - masa cząsteczkowa, lipofilowość, jonizacja, wiązanie z białkami osocza krwi, dystrybucja;
Cechy farmakokinetyki leków u płodu.
Osobliwości farmakologia kliniczna u kobiet karmiących piersią
Większość leków przyjmowanych przez matkę karmiącą przenika do mleka. Często podczas stosowania leków pielęgnacyjnych, szczególnie przez długi czas, o wąskim zakresie terapeutycznym, u dzieci mogą wystąpić działania niepożądane (tab. 6-6). Szereg leków (na przykład wpływających na wydzielanie prolaktyny, intensywność dopływu krwi do gruczołu sutkowego) może zmniejszyć lub nawet zatrzymać laktację, co oczywiście w większości przypadków jest również niekorzystne. Przenikaniu leku do mleka towarzyszy jego wiązanie z białkami i kropelkami tłuszczu. Głównymi mechanizmami przenikania leków z osocza krwi matki do mleka są dyfuzja, pinocytoza i wydzielanie wierzchołkowe. Cząsteczki niezjonizowane, szczególnie te o małej masie cząsteczkowej (do 200 Da), łatwo przenikają do mleka, natomiast łatwo ulegają jonizacji, ściśle wiążą się z białkami osocza – słabo. Słabe zasady w większym stopniu niż słabe kwasy kumulują się w mleku, które ma niższe pH niż osocze krwi. Aby ograniczyć wchłanianie leków do organizmu dziecka wraz z mlekiem matki, zaleca się zachowanie długiej przerwy pomiędzy zażywaniem leków a karmieniem piersią. Ilość leków dostających się do organizmu noworodka wraz z mlekiem wynosi zwykle 1-2% dawki przyjętej przez matkę. Dlatego większość z nich jest w miarę bezpieczna dla dzieci (nie można wykluczyć możliwości działania uczulającego leków). Istnieją jednak leki, których stosowanie u matek karmiących piersią jest przeciwwskazane i w przypadku konieczności ich stosowania należy przerwać karmienie piersią (tab. 6-7). Należy również wziąć pod uwagę indywidualną wrażliwość noworodków na dany lek. Na przykład niektóre leki sulfonamidowe przenikają do mleka w małych ilościach, ale mogą powodować niedokrwistość hemolityczną u noworodków z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Leki dostające się do mleka w ilościach
W warunkach, w których są w miarę bezpieczne dla noworodka, przy upośledzeniu funkcji wątroby lub nerek, kumulują się w organizmie matki, a ich stężenie w mleku matki wzrasta. Na przykład w przypadku przewlekłej niewydolności nerek (CRF) u matki stężenie głównego metabolitu streptomycyny, dihydrostreptomycyny, w mleku matki wzrasta 25-krotnie.
Tabela 6-6. Skutki uboczne leków przyjmowanych przez matkę karmiącą u dziecka
Koniec stołu. 6-6
Tabela 6-7. Farmakoterapia u kobiet karmiących piersią
Koniec stołu. 6-7
CECHY FARMAKOLOGII KLINICZNEJ U NOWORODKÓW
W okresie płodowym układy metabolizmu i wydalania leków nie są dostatecznie doskonałe, osiągając dorosły poziom funkcjonowania dopiero w niektórych miesiącach po urodzeniu (tab. 6-8).
Tabela 6-8. Poziom dojrzałości różne systemy ciała noworodka w zależności od wieku
Ssanie. U noworodków, zwłaszcza wcześniaków, wydzielanie kwasu solnego jest znacznie zmniejszone, tempo opróżniania żołądka jest zwykle powolne i dojrzałość osiąga dopiero po 6-8 miesiącach.
Intensywność perystaltyki, a co za tym idzie szybkość przejścia pokarmu przez jelita, jest w większości przypadków nieprzewidywalna i tylko u niewielkiej części noworodków zależy od charakteru karmienia. Wszystko to powoduje istotne różnice w stopniu i szybkości wchłaniania leku u dzieci w różnym wieku. Na przykład u noworodków do 15 dni obserwuje się opóźnienie wchłaniania fenytoiny, ryfampicyny, ampicyliny i cefaleksyny. Wchłanianie digoksyny i diazepamu nie zależy w istotny sposób od wieku. Biodostępność leków o wysokim klirensie wątrobowym (np. propranololu) u noworodków może być mniejsza niż u starszych dzieci, przy czym obserwuje się istotne różnice indywidualne.
Oprócz czynników fizjologicznych na wchłanianie leku mogą wpływać także różne stany patologiczne. W przypadku biegunki upośledzone jest wchłanianie ampicyliny, a w przypadku steatorrhea upośledzone jest wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Wchłanianie leków po podaniu domięśniowym zależy głównie od dopływu krwi do mięśni i obecności pewnych stanów patologicznych (na przykład obrzęków), dlatego jest bardzo zróżnicowane.
Podczas przezskórnego podawania leków noworodkom ich wchłanianie powinno być intensywniejsze niż u dorosłych. Dlatego też, jeśli np. konieczne jest miejscowe podanie glikokortykosteroidów, wybiera się lek najmniej toksyczny. Kwas borowy, który jest częścią wielu proszków, może wchłaniać się przez skórę i powodować biegunkę, nasilać kłucie i niektóre inne choroby skóry. Nawet przez nieuszkodzoną skórę noworodków mogą zostać wchłonięte pochodne aniliny (występujące w barwnikach lnu), powodując methemoglobinemię.
Dystrybucja leków. Różnice w rozmieszczeniu leków u dzieci w różnych grupach wiekowych zależą od względnej zawartości wody (u wcześniaków – 86% masy ciała, u donoszonych – 75%, do końca 1. roku życia – około 65 %), na zdolność leku do wiązania się z białkami i receptorami tkankowymi, warunki krążenia, stopień przepuszczalności barier histagema (na przykład znacznie zwiększona przepuszczalność bariery krew-mózg w przypadku większości leków lipofilowych). Zatem w mózgu noworodków stężenie morfiny jest wyższe niż u starszych dzieci. Kwasica, niedotlenienie i hipotermia również przyczyniają się do szybszego przenikania tych leków do ośrodkowego układu nerwowego, dlatego prawie nie stosuje się ich w praktyce anestezjologicznej u noworodków, a u dzieci w wieku od 6 miesięcy do roku stosuje się je w mniejszych dawkach.
W przypadku kwasicy (bardzo typowej dla chorych dzieci) na ogół znacząco zmienia się rozkład leków: zwiększa się wchłanianie leków kwaśnych przez tkanki, a zmniejsza się leków zasadowych (wpływ pH na stopień jonizacji słabych elektrolitów). Toksyczne działanie kwasu acetylosalicylowego u dzieci obserwuje się częściej niż u dorosłych, ponieważ wraz ze spadkiem pH krwi zmniejsza się stopień jonizacji salicylanów, co prowadzi do zwiększenia ich przenikania przez bariery tkankowe. Klirens nerkowy salicylanów zwiększa się wraz ze wzrostem pH moczu.
U noworodków objętość płynu pozakomórkowego wynosi około 45% (u wcześniaków – do 50%) masy ciała, natomiast u dzieci w wieku 4-6 miesięcy – 30%, 1 roku – 25%; Obserwuje się także jego intensywną codzienną wymianę (u niemowlęcia wymieniane jest 56% płynu zewnątrzkomórkowego, u osoby dorosłej – tylko 14%). Ułatwia to szybką penetrację leków hydrofilowych do płynu pozakomórkowego i równie szybką ich eliminację. Jednocześnie u noworodków występuje zmniejszona ilość tkanki tłuszczowej: u wcześniaków stanowi ona około 3% całkowitej masy ciała, u wcześniaków 12% (w porównaniu do 30% u dzieci w wieku 1 roku i 18% u młodych, zdrowych). ludzie). Ponieważ dystrybucja leków pomiędzy płynem zewnątrzkomórkowym a magazynem tłuszczu zachodzi zgodnie z ich lipo- i hydrofilowością, te właściwości leków odgrywają wiodącą rolę w dystrybucji leków. Leki dobrze rozpuszczalne w wodzie i słabo wiążące się z białkami intensywnie przenikają do płynu pozakomórkowego, a ich stężenie we krwi spada. Dlatego czasami wskazane jest dawkowanie leków (na przykład sulfonamidów, benzylopenicyliny, amoksycyliny) w oparciu o płyn zewnątrzkomórkowy, a nie całkowitą masę ciała. W przypadku odwodnienia lub wstrząsu zmniejsza się objętość płynu pozakomórkowego i wzrasta stężenie leków rozpuszczalnych w wodzie w osoczu krwi, a zatem zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych.
Objętość dystrybucji wielu leków (digoksyny, leków przeciwdrgawkowych, leków uspokajających, uspokajających) u dzieci jest większa niż u dorosłych. Objętość dystrybucji (w przeciwieństwie do okresu półtrwania) nie ma tak samo wyraźnej zależności od wieku, a wskaźnik ten osiąga wartości dla dorosłych szybciej niż okres półtrwania.
Wiązanie z białkami osocza. U noworodków w porównaniu do dorosłych wiązanie leków z białkami osocza krwi jest mniejsze (dlatego stężenie wolnej frakcji leków jest większe), ponieważ mają one mniej białek osocza krwi (w szczególności albumin), istnieją różnice jakościowe w zdolność wiązania białek, a także wysokie stężenie wolnych kwasów tłuszczowych, bilirubiny i hormonów (dostających się do organizmu w okresie prenatalnym)
Riode), konkurując z lekami w zakresie wiązania z białkami osocza. Zawartość albumin, ich zdolność wiązania, a także całkowity białka osiągają poziom u dorosłych pod koniec pierwszego roku życia. Upośledzone wiązanie leków z białkami często obserwuje się u noworodków i dzieci z kwasicą, mocznicą, zespołem nerczycowym, przy niewystarczającym spożyciu białka z pożywienia, a także w przypadku zatrucia niektórymi lekami. Same leki mogą również zakłócać wiązanie substancji endogennych z białkami. Zatem salicylany i większość sulfonamidów, które aktywnie wiążą się z albuminami osocza, wypierają bilirubinę. Kiedy wzrasta stężenie nieskoniugowanej bilirubiny w osoczu krwi, pojawia się żółtaczka, bilirubina łatwo przenika przez BBB (szczególnie na tle kwasicy, hipotermii, hipoglikemii). Ta interakcja może zwiększać ryzyko encefalopatii bilirubinowej u noworodka. Podobny wpływ na wiązanie bilirubiny z białkami osocza mają rozpuszczalne w wodzie pochodne witaminy K.
Metabolizm leków
Podobnie jak u dorosłych, głównym narządem odpowiedzialnym za metabolizm leków u noworodków jest wątroba. Ponieważ układ cytochromu P-450 staje się w pełni rozwinięty dopiero w momencie urodzenia, działa on wolniej niż u dorosłych. Reakcje fazy I, a także metylacja, są zmniejszone po urodzeniu. Prowadzi to do powstawania różnych metabolitów u noworodków. Na przykład noworodki metabolizują około 30% teofiliny do kofeiny w porównaniu do dorosłych. Większość enzymów reakcji I fazy osiąga poziom u dorosłych po 6 miesiącach, a aktywność dehydrogenazy alkoholowej pojawia się po 2 miesiącach, osiągając poziom u dorosłych po 5 latach (Tabela 6-8).
Reakcje II fazy syntezy odpowiadają za usunięcie substancji endogennych i wielu egzogennych. Niedojrzałość szlaku glukuronidacji może prowadzić do rozwoju zespołu Graya u noworodków otrzymujących chloramfenikol. Wcześniaki i noworodki urodzone o czasie umierają z powodu tego zespołu z powodu rozwoju niedokrwistości i zapaści naczyniowej z powodu wysokich stężeń nieskoniugowanego chloramfenikolu, którego okres półtrwania wynosi u tych pacjentów 26 godzin w porównaniu z 4 godzinami u starszych dzieci.
U noworodków reakcje koniugacyjne są bardziej intensywne niż u dorosłych. Na przykład u dzieci paracetamol jest wydalany głównie w postaci koniugatu siarczanowego, a u dorosłych w postaci glukuronidu. Enzymy reakcji II fazy osiągają poziom u dorosłych między 3 a 6 miesiącem życia.
Hydroksylacja oksydacyjna u noworodków (zwłaszcza wcześniaków) przebiega powoli, w związku z czym wydalanie fenobarbitalu, lidokainy, fenytoiny i diazepamu jest znacznie zmniejszone. Zatem okres półtrwania diazepamu zmniejsza się wraz z wiekiem (38–120 godzin u wcześniaków, 22–46 godzin u noworodków donoszonych i 15–21 godzin u dzieci w wieku 1–2 lat). Ze względu na te właściwości farmakokinetyczne, u noworodków, gdy diazepam jest przepisywany kobietom w ciąży na krótko przed porodem, obserwuje się znaczną kumulację leku i jego metabolitów. Intensywność hydrolizy estrów jest również zmniejszona u noworodków, ponieważ aktywność esteraz zależy od wieku. To wyjaśnia depresję oddechową i bradykardię u noworodków, gdy do znieczulenia porodu stosuje się środki znieczulające miejscowo.
Oprócz fizjologicznych cech metabolizmu związanych z wiekiem, na szybkość biotransformacji leków u noworodków wpływają inne czynniki.
Szybkość metabolizmu leków zależy również od ich wiązania z białkami osocza: na przykład słabe wiązanie fenytoiny prowadzi do zwiększenia szybkości jej metabolizmu.
Szereg chorób i stanów patologicznych dodatkowo wpływa na biotransformację leków i w związku z tym wpływa na siłę, a nawet modyfikuje ich działanie farmakodynamiczne, co komplikuje racjonalną farmakoterapię noworodków. Okres półtrwania większości leków wydłuża się we wczesnym dzieciństwie, co determinuje konieczność zmniejszenia dawki leku lub zwiększenia odstępu pomiędzy dawkami. Maksymalne wydłużenie okresu półtrwania leków obserwuje się u wcześniaków, następnie stopniowo maleje, osiągając 50% wartości u dorosłych po 1-2 miesiącach.
Wydalanie. U noworodków donoszonych i wcześniaków zmniejsza się przepływ krwi przez nerki, filtracja kłębuszkowa i wydzielanie kanalikowe. Dlatego należy zmniejszyć częstość dawkowania, zwłaszcza u noworodków w wieku poniżej 3-4 tygodni. Dlatego aminoglikozydy są przepisywane co 8 godzin u starszych dzieci, co 12 godzin u wcześniaków i co 24 godziny u wcześniaków. Współczynnik filtracji kłębuszkowej u noworodków donoszonych wynosi około 50% poziomu u dorosłych i osiągany jest do 1. roku życia. Szybkość przepływu krwi przez nerki osiąga poziom u dorosłych między 5 a 12 miesiącem. Dojrzałość funkcjonowania wydzielania kanalikowego następuje później niż filtracja kłębuszkowa. U noworodków zmniejsza się wydalanie anionów organicznych, takich jak benzylopenicylina, furosemid i indometacyna. Wydzielanie kanalikowe i wchłanianie zwrotne osiągają poziom u dorosłych w wieku 7 lat.
żaden. Istnieje związek pomiędzy wydalaniem elektrolitów a pourodzeniowym rozwojem hormonalnej regulacji tego procesu. Za przyczynę niskiego stężenia moczu u noworodków uważa się nie brak hormonu antydiuretycznego, ale małą wrażliwość receptorów na niego. Wysoki poziom aldosteronu i reniny we krwi noworodków jest reakcją kompensacyjną na zmniejszenie wrażliwości receptorów na te hormony. Podczas przeprowadzania należy wziąć pod uwagę cechy wydalania wody i elektrolitów w okresie noworodkowym terapia infuzyjna i podawanie leków moczopędnych. Należy ograniczyć stosowanie elektrolitów, zwłaszcza wodorowęglanu sodu, ze względu na zmniejszone wydalanie sodu u noworodków. Zaleca się unikanie podawania sodu w pierwszych 3 dniach życia, natomiast podawanie potasu dopuszczalne jest jedynie przy prawidłowo funkcjonującej pracy nerek. Ze względu na tendencję do zatrzymywania wody i elektrolitów wskazane jest podawanie noworodkom leków moczopędnych, szczególnie w trakcie terapii infuzyjnej. Jednakże, biorąc pod uwagę niedojrzałość systemów transportu nerek i niewystarczającą podaż leków kanaliki nerkowe Aby zapewnić działanie moczopędne, należy zwiększyć dawkę tiazydowych leków moczopędnych w porównaniu z dawkami u dorosłych. Działanie furosemidu lub innych diuretyków pętlowych nie jest związane z gromadzeniem się leku w komórkach kanalików. Należy jednak wziąć pod uwagę, że u noworodka, ze względu na zmniejszoną filtrację i wydzielanie kanalikowe, okres półtrwania furosemidu jest 8 razy dłuższy niż u dorosłych i wynosi 4-9 godzin (u dorosłych 30-70 minut).
CECHY FARMAKOLOGII KLINICZNEJ
LEKI U OSÓB STARSZYCH
Farmakologia geriatryczna to dział farmakologii klinicznej zajmujący się badaniem zasad dawkowania i charakterystyki interakcji leków u pacjentów w podeszłym wieku i starczych, a także sposobów zwiększania odporności organizmu na niepożądane działanie leków. Farmakoterapię pacjentów w tej grupie wiekowej komplikuje obecność kilku chorób, a co za tym idzie stosowanie różnych leków, zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leków (u pacjentów powyżej 60. roku życia obserwuje się je 1,5 razy częściej niż u młodzież), zmiany farmakokinetyki i farmakodynamiki leków u osób starszych. Wystąpienie niepożądanych reakcji na lek może być także spowodowane tym, że pacjent pomylił lek, przyjął dodatkową dawkę itp.
Cechy farmakokinetyki leków u osób starszych
Ssanie. Osoby w podeszłym wieku charakteryzują się postępującą hipokinezą żołądka i jelit. Zmniejszenie funkcji ewakuacyjnej żołądka prowadzi do wolniejszego przedostawania się leków do jelita jelito cienkie. Ma to szczególne znaczenie w przypadku stosowania leków o krótkim okresie półtrwania i leków kwasoodpornych. Spadek szybkości wchłaniania może być również skutkiem zmian zanikowych w błonie śluzowej żołądka i jelit oraz zmniejszenia przepływu krwi w przewodzie pokarmowym. U pacjentów w podeszłym wieku często występuje achlorhydria, która może powodować zmniejszenie rozpuszczalności niektórych leków, np. tetracyklin, i pośrednio zmniejszać ich biodostępność. Wchłanianie większości leków wchłanianych na drodze dyfuzji pozostaje praktycznie niezmienione, natomiast poziom wchłaniania leków wchłanianych na drodze transportu aktywnego (np. wapnia, żelaza, witamin itp.) może być zmniejszony.
Obserwuje się również zmniejszenie wchłaniania leku wstrzyknięcie domięśniowe, co może powodować zmniejszenie szybkości pojawiania się efektu terapeutycznego. Przyczyną tego może być zmniejszenie przepływu krwi w mięśniach szkieletowych i zmniejszenie aktywność fizyczna starsi pacjenci.
Dystrybucja. Hipoalbuminemia, zmniejszenie ilości białek wiążących leki, zmniejszenie masy mięśniowej, zwiększenie masy tłuszczowej i zmniejszenie ilości wody w tkankach zmieniają dystrybucję leków u osób starszych i, odpowiednio, farmakokinetykę leków (tabela 6-9). Wiadomo, że związany z wiekiem spadek stężenia albumin (około 20%) wynika ze zmniejszenia tempa ich syntezy w wątrobie. Zmiany te wpływają na stężenie wolnej frakcji leku w przypadku wielu leków o dużej zdolności wiązania (fenytoina, warfaryna, promedol*), co może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych przy przepisywaniu standardowych dawek.
Zmniejszenie szybkości dystrybucji większości leków następuje z powodu pogorszenia prędkości przepływu krwi, zmniejszenia dopływu krwi różne narządy i tkanek z powodu stwardnienia naczyń krwionośnych i zmniejszenia pojemności minutowej serca.
Metabolizm. Zmniejszenie dopływu krwi do wątroby, jej funkcji syntezy białek i detoksykacji powoduje zmniejszenie intensywności metabolizmu leków u osób starszych. Intensywność reakcji
Metabolizm fazy I zmniejsza się wraz z wiekiem, reakcje koniugacyjne
Faza II nie ulega zmianie. W dokładnie kontrolowanym badaniu stwierdzono znaczącą zależność okresu półtrwania
diazepam od wieku. W wieku 20 lat okres półtrwania wynosił 20 godzin, wartość ta rosła liniowo i u 80-letnich pacjentów wynosiła 90 godzin (tab. 6-10). Ten schemat wydłużania się okresu półtrwania wraz z wiekiem utrzymuje się przez liczba leków, co jest spowodowane zmniejszeniem metabolizmu i klirensu LS lub obu razem (patrz Tabela 6-10).
Tabela 6-9. Niektóre zmiany związane z wiekiem, wpływając na farmakokinetykę leków
Tabela 6-10. Okres półtrwania niektórych leków u osób młodych i starszych
Wydalanie. Funkcja wydalnicza nerek pogarsza się wraz z wiekiem. Wiąże się to ze zmniejszeniem przepływu krwi przez nerki, filtracją kłębuszkową, wydzielaniem kanalikowym, a także zmniejszeniem ilości
nefrony. Stwierdzono, że u osób począwszy od 20. roku życia czynność nerek pogarsza się o 10% na każde kolejne 10 lat życia. Należy to wziąć pod uwagę przy wyborze schematu dawkowania leków wydalanych głównie przez nerki (na przykład penicylina, digoksyna). U osób w podeszłym wieku nawet prawidłowe stężenie kreatyniny nie zawsze wskazuje na prawidłową czynność wydalniczą nerek. Biorąc pod uwagę gorszy metabolizm wątrobowy i zmniejszoną funkcję wydalniczą nerek, dawki początkowe leków u osób w podeszłym wieku należy zmniejszyć o 30-50%.
Cechy farmakodynamiki leków u osób starszych
U pacjentów w podeszłym wieku mogą wystąpić trudne do przewidzenia, nietypowe, nieadekwatne do ilości podawanych leków, a nawet paradoksalne reakcje podczas stosowania np. glikozydów nasercowych, glikokortykosteroidów, azotanów, adrenomimetyków i blokerów adrenergicznych, niektórych leków hipotensyjnych, leków przeciwbólowych, barbiturany, leki uspokajające benzodiazepiny, leki przeciwparkinsonowskie i przeciwpadaczkowe. Ułatwiają to zmiany gęstości lub wrażliwości receptorów, zmniejszona aktywność fizyczna, dysfunkcja przewodu żołądkowo-jelitowego, hipowitaminoza, pogorszenie ukrwienia tkanek itp. W efekcie np. barbiturany często powodują zaburzenia świadomości lub paradoksalne pobudzenie, azotany i prokainamid – silniejszy spadek ciśnienia krwi i możliwe pogorszenie krążenia mózgowego niż u pacjentów w średnim wieku, narkotyczne leki przeciwbólowe – szybszą depresję oddechową i stymulacja ośrodków wymiotnych.
U osób starszych, którym przepisano leki psychotropowe, często występują majaczenie i zaburzenia funkcji poznawczych. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wzrasta, gdy pacjent otrzymuje kilka leków, a w przypadku przepisania więcej niż 6 rodzajów leków wzrasta 14-krotnie.
Zasady farmakoterapii u osób starszych
Decyzję o przepisaniu konkretnego leku należy podjąć dopiero po kompleksowej analizie jego wpływu na organizm starszego pacjenta, kierując się następującymi zasadami.
Należy wziąć pod uwagę zwiększoną wrażliwość osób starszych na leki (zwłaszcza na glikozydy nasercowe, leki przeciwnadciśnieniowe, uspokajające, przeciwdepresyjne), a także stan psychiczny pacjenta i czynniki społeczne.
Schemat dawkowania leku musi być ściśle indywidualny. Na początku leczenia leki są przepisywane w dawkach około 2 razy mniejszych niż
niż u pacjentów w średnim wieku. Następnie, stopniowo zwiększając dawkę, ustala się indywidualną tolerancję leku. Po osiągnięciu efekt terapeutyczny dawkę zmniejsza się do dawki podtrzymującej (z reguły jest ona niższa niż dawka przepisywana pacjentom w średnim wieku).
Jeśli to możliwe, należy unikać doustnego podawania płynnych postaci leku, ponieważ z powodu zmniejszonej ostrości wzroku i drżenia rąk pacjenci w podeszłym wieku mają trudności z ich dawkowaniem.
W warunkach stacjonarnych personel medyczny należy podać Specjalna uwaga monitorowanie terminowego przyjmowania przepisanych leków, ponieważ pacjenci mogą zapomnieć o przyjęciu kolejnej dawki leku lub przyjąć ją ponownie.
Przepisując kilka leków, należy to wziąć pod uwagę starszy wiek- czynnik ryzyka niebezpiecznych interakcji leków. Schemat dawkowania powinien opierać się na doświadczeniu, wiedzy na temat zmian farmakokinetyki, charakteru choroby oraz stanu fizjologicznego narządów i tkanek biorących udział w adsorpcji, dystrybucji, metabolizmie i wydalaniu leków.
Konieczność przepisania farmakoterapii kobietom karmiącym piersią nie jest w naszych czasach sytuacją rzadką. A jeśli w ostrej chorobie stopień łagodny grawitacja lub przewlekła patologia w stanie częściowej remisji można próbować radzić sobie bez leków, wtedy w przypadkach zagrażający życiu lub zdrowie matki, możliwość ta nawet nie jest omawiana. Żaden lekarz nie pozostawi pacjentki z ropnym zapaleniem sutka i zagrożeniem sepsą bez antybiotykoterapii ani kobiety z postępującym makroprolaktynomem bez bromokryptyny. W takich sytuacjach ukraińscy lekarze zwykle zalecają unikanie karmienia piersią. Czy zawsze taka rekomendacja jest uzasadniona? Okazuje się, że nie. W krajach rozwiniętych, gdzie sztuczne żywienie nie jest uważane za godną alternatywę dla karmienia naturalnego, od dawna zarzucono takie formalne podejście. Europejscy eksperci nie tylko pozwalają, ale także zdecydowanie zalecają zachowanie laktacji w większości przypadków leczenia farmakologicznego matki karmiącej. Aby to zrobić, musisz znać podstawowe zasady przepisywania leków w okresie laktacji, a także umieć wybrać optymalny lek.
O tym w swoim raporcie w ramach XIV Rosyjskiego Kongres Narodowy„Człowiek i medycyna” (Moskwa, 16 kwietnia) opowiadała Ludmiła Stackelberg (Berlińskie Centrum Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii
i toksyczność embrionalna).
Głównymi źródłami informacji dla lekarza przy ocenie bezpieczeństwa leków przepisywanych w okresie laktacji są instrukcje stosowania leku, podręczniki farmakologiczne, podręczniki dotyczące farmakologii klinicznej i terapii. W większości przypadków te informacje nie są wystarczające, aby lekarz mógł przeprowadzić pełną i kompleksową konsultację z pacjentką w okresie karmienia piersią. Dlatego kilka lat temu w berlińskim Centrum ds. Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii i Toksyczności Płodu utworzono call center, którego zadaniem jest udzielanie porad lekarzom, a także samym kobietom w ciąży i karmiącym piersią, w kwestiach farmakoterapii. Jakie pytania najczęściej interesują naszych pacjentów?
Analizując telefony otrzymane przez ośrodek w 2006 roku (w sumie 11 286 telefonów) stwierdzono, że około 63% pytań dotyczyło przyjmowania leków w czasie ciąży, 35% w okresie laktacji, a 2% – przyjmowania leków przez ojca dziecka. Najczęściej zadawane pytania dotyczyły bezpieczeństwa leków psychotropowych, przeciwhistaminowych, przeciwzapalnych, hormonalnych, leki przeciwbakteryjne i środki przeciwbólowe.
Jak ocenić bezpieczeństwo konkretnego leku i możliwość jego stosowania w okresie laktacji? Oczywiście zależy to od właściwości farmakokinetycznych leku. Co więcej, w w tym przypadku farmakokinetykę bada się z punktu widzenia modelu trójskładnikowego: matka – gruczoł sutkowy – dziecko.
Przede wszystkim bierze się pod uwagę drogę wprowadzenia leku do organizmu matki, jego dystrybucję, metabolizm i wydalanie. Równie ważnym czynnikiem jest charakterystyka metabolizmu w gruczole sutkowym, stopień i mechanizm przejścia do mleka (biernie, przy pomocy nośnika, aktywnie). Przenikanie leków do mleka matki ułatwiają następujące właściwości: niska masa cząsteczkowa, niski stopień dysocjacji, środowisko alkaliczne, dobra rozpuszczalność w tłuszczach, niski stopień wiązania białek. Należy pamiętać, że w pierwszych dwóch, trzech dniach po urodzeniu budowa gruczołów sutkowych jest taka, że substancje o dużej masie cząsteczkowej (immunoglobuliny, lipidy itp.) mogą przedostawać się do mleka, choć nie stanowi to zagrożenie ze względu na niewielką ilość produkowanej siary.
Należy również wziąć pod uwagę farmakokinetykę leku w organizmie dziecka: biodostępność po podaniu doustnym, metabolizm, dystrybucję w organizmie dziecka, możliwość przenikania przez bariery hematohistologiczne i drogi wydalania.
Biodostępność po podaniu doustnym odnosi się do zdolności leku do przedostawania się do krążenia ogólnoustrojowego po podaniu doustnym. Leki o nieznacznym wchłanianiu doustnym lub praktycznie nie wchłaniane przewód pokarmowy lub są neutralizowane w wątrobie przed wejściem do krążenia ogólnego. Do leków o praktycznie zerowym wchłanianiu po podaniu doustnym zalicza się insulinę, infliksymab, gentamycynę, omeprazol, ceftriakson, heparynę i enoksaparynę.
W ten sposób możemy podkreślić główne właściwości leków o niskim ryzyku podczas karmienia piersią:
- krótki okres półtrwania;
- nieaktywne lub szybko wydalane metabolity;
- niska dawka względna;
- niski potencjał toksyczny;
- niska biodostępność po podaniu doustnym.
Dwa najczęściej stosowane wskaźniki pomagają ocenić ryzyko dla dziecka podczas terapii lekowej przez matkę – względna dawka dla dzieci oraz stosunek stężenia leku w mleku matki i osoczu dziecka. Przez względną dawkę dla dziecka rozumie się część dawki stosowanej przez matkę dzienna dawka leki w% w przeliczeniu na kilogram masy ciała matki, które dziecko otrzyma przy pełnym karmieniu piersią w ciągu dnia, w przeliczeniu na masę ciała dziecka.
Stosunek stężenia leku w mleku matki do osocza niemowlęcia służy do oceny akumulacji lub rozcieńczenia leku w mleku w stosunku do osocza matki.
Istnieje wiele sposobów, aby zminimalizować ryzyko leczenia farmakologicznego u matki karmiącej. W niektórych przypadkach możliwe jest przełożenie leczenia na później lub całkowite zaprzestanie przyjmowania leków. Jeżeli nie ma możliwości zaprzestania przepisywania leków, lekarz musi oczywiście wybierać leki minimalizujące przenikanie do mleka matki. W przypadku niektórych schorzeń optymalnym rozwiązaniem może być zmiana formy lub sposobu podawania leku, np. inhalacja zamiast postaci tabletek itp.
Jedną z najważniejszych zasad farmakoterapii w okresie laktacji jest przerwa pomiędzy karmieniami do momentu osiągnięcia maksymalnego stężenia. substancja aktywna w osoczu krwi i mleku matki. Jeżeli schemat leczenia na to pozwala, lek należy przyjmować przed najdłuższym okresem snu dziecka, najczęściej wieczorem. Kiedy matka nie może odmówić leczenia, a ryzyko zażywania leku dla dziecka przewyższa korzyści płynące z karmienia piersią, uciekają się do tymczasowej przerwy lub odmowy karmienia dziecka mlekiem z piersi.
Największą ostrożność w leczeniu farmakologicznym matki karmiącej należy zachować w następujących przypadkach: okres noworodkowy, wcześniaki, chore dzieci, stosowanie dużych dawek lub długotrwałe leczenie.
Chciałabym zwrócić uwagę na sytuacje, w których pomimo panującej opinii o konieczności rezygnacji z karmienia piersią, tak drastyczny krok nie jest konieczny. Z naszego doświadczenia wynika, że laktację można utrzymać, jeśli znieczulenie miejscowe, stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, bromokryptyny, kabergoliny, tetracyklin, sulfonamidów, ko-trimoksazolu, glikokortykosteroidów, heparyny i heparyny drobnocząsteczkowej, doustnych leków przeciwzakrzepowych (profilaktyczne podanie witaminy K noworodkowi w pierwszych 4 tygodniach życia, 1 mg 3 razy w tygodniu jest konieczne).
Analiza danych literaturowych i wskaźników statystycznych pozwala stwierdzić, że lekarze mają tendencję do przeceniania efekt uboczny terapia lekowa matki na organizm dziecka. Zatem Ito i in. (1993), badając wpływ na dzieci leków stosowanych przez matkę karmiącą (liczba par dziecko-matka – 838), stwierdzili, że jedynie w 11% przypadków u dziecka występowały łagodne objawy (na tle antybiotykoterapii). - “ miękkie krzesło", stosowanie leków psychotropowych - sedacja, leki przeciwhistaminowe - pobudliwość itp.). Żadne z dzieci nie doświadczyło żadnych poważnych skutków ubocznych leczenia lekami przez matkę.
Po przeanalizowaniu stu wzmianek w dzisiejszej literaturze na temat występowania działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią podczas leczenia matek, Anderson i wsp. ustalili, że w 47 przypadkach istniał prawdopodobny związek między objawami a przyjmowaniem leków, a możliwy w 53 przypadkach. W 3 przypadkach tak było zgony, we wszystkich przypadkach stosowano leki psychotropowe, a dzieci przyjmowały dodatkowo istotne czynniki ryzyko. Pragnę zwrócić uwagę na fakt, że 78 dzieci na sto było w wieku poniżej 2 miesięcy (63 to noworodki), a tylko cztery miały więcej niż 6 miesięcy.
Jeden z zgony dziecko po farmakoterapii dla matki opisali Koren i wsp. (Lancet, 2006). Po leczeniu przeciwbólowym w związku z nacięciem krocza (paracetamol 1000 mg 2 razy dziennie + kodeina 60 mg 2 razy dziennie) u matki wystąpił stan senności. Od 2. dnia dawkę leków zmniejszono o połowę, jednak u dziecka zaczęło odczuwać osłabienie odruchu ssania, a od 7. dnia – letarg. W 12. dobie stwierdzono szarą skórę, a w 13. dobie stwierdzono zgon dziecka. Pośmiertnie oznaczono stężenie kodeiny, czynnego metabolitu morfiny, we krwi i mleku, które wynosiło odpowiednio 70 i 87 ng/ml. U dziecka i matki ustalono rodzinny polimorfizm enzymu CYP2D6 wraz z późniejszym rozwojem intensywnego, ultraszybkiego metabolizmu kodeiny do morfiny.
Najbardziej problematyczną grupą leków stosowanych w okresie laktacji są leki psychotropowe. Niemniej jednak pod ścisłym nadzorem lekarza laktacja może być utrzymana w wielu chorobach neuropsychiatrycznych. Z naszego doświadczenia wynika, że najbezpieczniejszymi lekami przeciwpadaczkowymi dla dziecka są gabapentyna, walproinian, lewetyracetam i wigabatryna.
Uważamy, że matka karmiąca może w razie potrzeby przyjmować leki przeciwdepresyjne. Wiele trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny ma niską dawkę względną (wyjątkiem są doksepina i fluoksetyna, których nie należy przyjmować w okresie laktacji).
Zgromadzone przez nas dane pozwalają stwierdzić, że spośród neuroleptyków w monoterapii można stosować fenotiazyny, klozapinę, risperidon, kwetiapinę i olanzapinę. Matka może karmić dziecko mlekiem matki podczas przyjmowania leków zawierających lit tylko wtedy, gdy rodzice nalegają, ponieważ lit ma długi okres półtrwania (17–24 godzin, do 96 godzin u noworodków), niską masę cząsteczkową i zerowe wiązanie do białek osocza i 100% biodostępności po podaniu doustnym. W takim przypadku konieczna jest stała kontrola lekarska i regularne oznaczanie stężenia litu w osoczu dziecka.
Przepisując benzodiazepiny należy wybierać leki o krótkim okresie półtrwania i stosować je w małych dawkach przez krótki czas. Najkorzystniejsze właściwości mają takie leki jak oksazepam (mała rozpuszczalność w tłuszczach, dawka względna poniżej 1%) i lormetazepam (dawka względna 0,04%, stopień wiązania z białkami osocza 88%, nieaktywny metabolit).
Przepisując leki przeciwpadaczkowe i przeciwpsychotyczne w okresie laktacji należy pamiętać o kilku podstawowych zasadach. Zazwyczaj monoterapia tymi lekami jest dobrze tolerowana przez dzieci. Gdy Terapia skojarzona należy ściśle przestrzegać indywidualne podejście przy stałym monitorowaniu stanu dziecka. Należy ostrzec matkę, że w przypadku pojawienia się najmniejszych objawów należy zgłosić się do lekarza i w miarę możliwości oznaczyć stężenie substancji czynnej w surowicy krwi dziecka.
Oprócz terapii skojarzonej z lekami psychotropowymi, dość problematyczne jest przepisywanie w okresie laktacji leków takich jak cytostatyki, radionuklidy i środki kontrastowe zawierające jod, a także stosowanie środków antyseptycznych zawierających jod na dużej powierzchni ciała. W każdym konkretnym przypadku decyzję podejmujemy indywidualnie, w wielu przypadkach konieczne może być czasowe lub trwałe zaprzestanie karmienia piersią.
Dla praktykującego lekarza ważne jest, aby wiedzieć, jakie leki z najczęściej przepisywanych grup leków należy wybierać podczas leczenia matki karmiącej. Można stosować niesteroidowe leki przeciwzapalne: ibuprofen, flurbiprofen, diklofenak, kwas mefenamowy. Dostają się do mleka w małych ilościach, mają krótki okres półtrwania i krótką formę nieaktywne metabolity. Stosowanie salicylanów, ketoprofenu, fenbufenu (aktywne metabolity), naproksenu, piroksykamu ( długi okres okres półtrwania), indometacyna (zmienny okres półtrwania wynikający z krążenia jelitowo-wątrobowego).
Na zespół bólowy Lekami z wyboru w okresie laktacji mogą być paracetamol (połączenia z kodeiną, kofeiną), ibuprofen, kwas acetylosalicylowy (w pojedynczych przypadkach), na migrenę – sumatryptan. W celu terapii przeciwbakteryjnej można przepisać penicyliny, cefalosporyny, erytromycynę, roksytromycynę.
Grupa badaczy badała bezpieczeństwo metronidazolu u matek karmiących piersią. Stosunek stężenia substancji czynnej w mleku matki i osoczu dziecka wynosi 0,9. Podczas przyjmowania pojedynczej dawki 2 g doustnie lub długotrwałej terapii 1,2 mg/dobę stężenie substancji czynnej w mleku mierzone po 2-4 godzinach wynosiło średnio 21 mcg/ml, maksymalne wynosiło 46 mcg/ml (Erickson , 1981; Heisterberg, 1983; Passmore, 1988). Dawka względna nie przekraczała 20% (średnio 12%) i odpowiadała dawce metronidazolu stosowanej u dzieci. Wśród 60 obserwowanych par matka-dziecko nie zaobserwowano przypadków szczególnej toksyczności. Przeprowadzone badania pozwalają zatem rekomendować kontynuację karmienie piersią, stosując metronidazol wieczorem po ostatnim karmieniu.
W leczeniu astmy oskrzelowej u karmiącej matki można stosować wziewne glikokortykosteroidy, agonistów beta-2-adrenergicznych, kromony, teofilinę, choroby alergiczne- loratadyna, cetyryzyna.
Przepisując farmakoterapię kobiecie karmiącej, należy również wziąć pod uwagę wpływ leków na laktację. Wiele leków jest antagonistami dopaminy i stymuluje wydzielanie prolaktyny i laktację. Należą do nich leki przeciwpsychotyczne (fenotiazyny, haloperidol, rysperydon, lewosulpiryd), α-metylodopa, domperydon, metoklopramid, rezerpina. Pochodne ergotaminy (bromokryptyna, kabergolina, lizuryd, metyloergometryna), amfetaminy, leki moczopędne i estrogeny działają odwrotnie.
Podsumowując wszystko powyższe, możemy określić podstawowe zasady terapii lekowej w okresie laktacji. Po pierwsze, należy pamiętać, że brak informacji na temat tolerancji danego leku w okresie laktacji nie oznacza braku zagrożenia. Ponadto regularnie pojawiają się wyniki nowych badań dotyczących bezpieczeństwa takiej terapii, a zalecenia dotyczące stosowania leków u kobiet karmiących piersią mogą z czasem ulegać zmianom.
Nie należy jednak dramatyzować sytuacji. Reakcje toksyczne u dzieci w trakcie leczenia farmakologicznego przez matkę pojawiają się dość rzadko i w większości przypadków mają łagodny charakter. Obecnie eksperci podkreślają, że potrzeba przerwy w laktacji występuje rzadko, a odmowa karmienia piersią występuje w pojedynczych przypadkach. Dla większości wskazania terapeutyczne Istnieją leki z wyboru, które są praktycznie bezpieczne dla dziecka karmionego piersią. Jeśli to możliwe, należy prowadzić monoterapię, przy długotrwałym leczeniu lek należy przyjmować wieczorem, po ostatnim karmieniu.
Więcej dokładna informacja Informacje o pracy Berlińskiego Centrum Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii i Toksyczności Zarodkowej można znaleźć na stronie internetowej: www.embryotox.de.
L. Stackelberga
Przygotowane przez Natalię Miszczenko
W praktyka kliniczna Lekarz rodzinny często spotyka się z sytuacjami, w których karmiąca matka musi przepisać farmakoterapię, co często prowadzi do dylematu: czy przy zażywaniu przepisanych leków można kontynuować karmienie piersią (BF), czy stosowanie leków wiąże się z ryzykiem dla dziecka i laktacji, lub, wszystkie Czy powinnaś przestać karmić piersią? Przez długi czas wierzono, że
Podczas stosowania większości leków matka karmiąca musi, przynajmniej tymczasowo, przerwać karmienie piersią. Takie podejście wynikało z braku informacji dotyczących farmakokinetyki leków, w szczególności stopnia ich kumulacji w mleku matki, a także braku informacji na temat wpływu większości leków na niemowlę.
Mając na uwadze niewątpliwe korzyści karmienia piersią zarówno dla dziecka, jak i matki, zawsze przywiązywano do tej kwestii dużą wagę. I tak w 1983 roku Amerykańska Akademia Pediatrii po raz pierwszy opublikowała informacje na temat stosowania leków w okresie karmienia piersią, biorąc pod uwagę ich wpływ na matkę, dziecko i sam proces laktacji. Informacje te są stale uzupełniane i aktualizowane i dziś na szczęście wiele luk zostało uzupełnionych. Jednym z najbardziej miarodajnych zasobów internetowych, w którym można znaleźć kompleksowe informacje na ten temat, jest baza LactMed, z której korzystają lekarze z całego świata, do tego samego zachęcamy naszych krajowych kolegów.
Nawiasem mówiąc, należy zauważyć, że w ukraińskich i rosyjskich instrukcjach dotyczących leków informacje mogą radykalnie odbiegać od zaleceń międzynarodowych i często zawierają zakaz stosowania w okresie laktacji, podczas gdy świat zgromadził wiele pozytywnych doświadczeń w stosowaniu tych leków w kobiety karmiące piersią. Najczęściej wynika to z faktu, że dla producenta lub dystrybutora nie jest opłacalne ekonomicznie przechodzenie przez wszystkie procedury w celu uzyskania zgody na stosowanie leku w okresie laktacji.
W sierpniu 2013 roku ukazała się zaktualizowana publikacja Amerykańskiej Akademii Pediatrii, w której podkreślono, że w większości przypadków karmienie piersią należy kontynuować na tle farmakoterapii, a zaprzestanie karmienia może być uzasadnione jedynie w określonych sytuacjach: podczas przyjmowania leków przeciwdepresyjnych, przeciwlękowych , leki przeciwpsychotyczne, opioidy, leki przeciwbólowe, cytostatyki, radiofarmaceutyki (na przykład I 131), leki stosowane w leczeniu narkomanii. Nie zaleca się karmienia piersią Zioła medyczne, biorąc pod uwagę, że w lekach ziołowych stwierdza się często niedopuszczalne stężenia pestycydów i soli metali ciężkich, a ponadto ich wpływ na organizm dziecka jest trudny do przewidzenia ze względu na złożony skład. Opisywano przypadki zgonów podczas stosowania ziela johimby i niektórych innych.
Generalnie uznaje się, że lekarze zalecają zbyt częste przerywanie karmienia piersią, natomiast stosowanie większości leków (w tym antybiotyków, a nawet szczepionek, z wyjątkiem szczepionki przeciw ospie i żółta febra) jest dopuszczalne i bezpieczne.
Lekarz ogólny Siergiej Makarow
Właściwości farmakokinetyczne leków przepisywanych w tym okresie mają fundamentalne znaczenie dla wdrożenia skutecznej i bezpiecznej farmakoterapii w okresie poporodowym. Według P. J. Lewisa (1982) 2/3 wszystkich leków stosowanych klinicznie u kobiet w ciąży stosuje się w okresie poporodowym. Maksymalna ilość leków przedostających się do mleka matki nie przekracza 1-2% dawki podawanej kobiecie karmiącej, a zatem prawdopodobnie nie ma wpływu na organizm dziecka.
Na przenikanie leków i ich metabolitów do mleka matki wpływają te same czynniki, co na ich przenikanie przez inne błony lipidowe. Lek znajdujący się w organizmie kobiety karmiącej przenika do mleka przez komórki nabłonkowe gruczołów sutkowych. Nabłonkowa błona lipidowa stanowi barierę między lekko zasadowymi krew w surowicy i mleko matki, które ma lekko kwaśny odczyn.
Przenikanie leków z krwi do mleka matki zależy od masy cząsteczkowej leków, ich właściwości chemicznych, stałej dysocjacji, rozpuszczalności w lipidach, stopnia jonizacji (pKa), stopnia wiązania z białkami surowicy krwi kobiety i mleka matki i wartość pH mleka matki. Poziom pH mleka matki waha się od 6,35 do 7,65. Wahania te mogą znacząco wpływać na poziom przenikania leków do mleka matki.
Leki o niskiej masie cząsteczkowej przenikają do mleka matki na drodze biernej dyfuzji; wyższy stopień przejścia jest charakterystyczny dla leków niejonizowanych, które są rozpuszczalne w lipidach. Przejście częściowo zjonizowanych leków przez membranę zależy od pH ośrodka i współczynnika M/P (M to stężenie leku w mleku matki; P to stężenie w osoczu). Ustalono, że współczynnik M/P jest niższy dla leków o odczynie kwaśnym niż zasadowym [Soradi I., 1980].
Niejonizowane substancje rozpuszczalne w tłuszczach o minimalnej zdolności wiązania z białkami osocza lepiej przenikają do mleka matki. Aby lek przedostał się z krwi do komórek pęcherzykowych gruczołu sutkowego, musi przejść przez śródbłonek naczyń włosowatych, płyn śródmiąższowy i błony komórkowe. Ponieważ niejonizowane cząsteczki leku są rozpuszczalne w tłuszczach, a tłuszcz jest główny składnik błony komórkowe, leki o niskiej masie cząsteczkowej (poniżej 200 Da), niezjonizowane i o dużej rozpuszczalności w lipidach (np. antypiryna) mogą szybko przenikać z krwi do mleka matki.
Zatem według Ph. O. Andersen (1979) wraz z mlekiem matki organizm dziecka otrzymuje takie leki jak indometacyna, antybiotyki z grupy chloramfenikolu, benzylopenicylina, tetracykliny, sulfonamidy, kwas nalidyksowy, neodikumaryna, rezerpina, aminazyna i inne pochodne fenotiazyny, leki psychotropowe, przeciwdrgawkowe .
Istotne są także takie czynniki, jak poziom ukrwienia gruczołu sutkowego, dobowa produkcja mleka matki, jego skład tłuszczowo-białkowy, a także zbieżność czasu karmienia dziecka i przyjmowania leku przez matkę.
Wiodący, ale nie zawsze czynnik decydujący to stosunek stężenia leku w mleku matki i surowicy matki. Niekorzystny wpływ leku na niemowlę obserwuje się zwykle w przypadkach, gdy współczynnik ten wynosi ≥1. Nie oznacza to jednak, że skutki uboczne muszą koniecznie wystąpić w danym stosunku. Ilość leku przenikającego przez mleko matki do dziecka zależy od stopnia wchłaniania leku w przewodzie pokarmowym matki. Na przykład digoksyna, która ma stosunkowo wysoki stosunek M/P, nie jest wykrywana we krwi dziecka w toksycznych stężeniach. Jednocześnie niektóre substancje lecznicze, dla których ten współczynnik jest niski, mogą powodować działania niepożądane u dzieci.
