لقد ثبت الآن أن إطالة العمل المواد الطبيةيمكن تحقيق ذلك عن طريق تقليل معدل إطلاقها من شكل الجرعة، وترسيب الدواء في الأعضاء والأنسجة، وتقليل درجة ومعدل تثبيط الأدوية بواسطة الإنزيمات ومعدل إفراز الجسم من الجسم. من المعروف أن الحد الأقصى لتركيز الدواء في الدم يتناسب طرديا مع الجرعة المعطاة ومعدل الامتصاص ويتناسب عكسيا مع معدل تحرر المادة من الجسم.
يمكن تحقيق التأثير المطول للأدوية باستخدامها أساليب مختلفةومن بينها يمكننا التمييز بين مجموعات من الأساليب الفسيولوجية والكيميائية والتكنولوجية.
الطرق الفسيولوجية
الطرق الفسيولوجية هي الطرق التي توفر تغييرًا في معدل امتصاص أو إفراز مادة ما تحت تأثير عوامل مختلفة (العوامل الفيزيائية, المواد الكيميائية) على الجسم.
ويتم تحقيق ذلك في أغلب الأحيان بالطرق التالية:
تبريد الأنسجة في موقع حقن الدواء.
استخدام كوب مصاص الدماء؛
إدارة حلول مفرط التوتر.
إدارة مضيقات الأوعية (مضيقات الأوعية) ؛
تثبيط وظيفة الإخراج الكلوي (على سبيل المثال، استخدام الإيتاميد لإبطاء إفراز البنسلين)، وما إلى ذلك.
ومع ذلك، تجدر الإشارة إلى أن هذه الأساليب يمكن أن تكون غير آمنة تمامًا للمريض، وبالتالي نادرًا ما يتم استخدامها. مثال على ذلك الاستخدام المشتركفي طب الأسنان تخدير موضعيومضيقات الأوعية لإطالة تأثير المخدر الموضعي للأول بسبب تقليل التجويف الأوعية الدموية. كأثر جانبي، يتطور نقص تروية الأنسجة، مما يؤدي إلى انخفاض في إمدادات الأكسجين وتطوير نقص الأكسجة حتى نخر الأنسجة.
الطرق الكيميائية
الطرق الكيميائية - طرق الإطالة، عن طريق تغيير التركيب الكيميائي للمادة الطبية من خلال التعقيد، واستبدال بعضها المجموعات الوظيفيةوبالنسبة للآخرين، البلمرة، والأسترة، وتكوين أملاح قليلة الذوبان، وما إلى ذلك.
في هذه الحالة، يتم ربط المواد الطبية الأساسية بمبادلات الكاتيون مع مجموعات السلفو - O-SO2 (التي تم إنشاؤها عند ملامسة الرقم الهيدروجيني السائل 2.0) أو مع مجموعات الكربوكسيل (الرقم الهيدروجيني 5.0-6.0). يقوم الأخير بإطلاق الكاتيونات في عصير المعدة بسرعة كبيرة، في حين تقوم مبادلات الكاتيونات السلفونية بذلك بشكل أبطأ بكثير. عملية التبادل الأيوني في الجهاز الهضمييستمر لفترة طويلة، ويظل معدل إطلاق الدواء في جميع أنحاء الجهاز الهضمي هو نفسه تقريبًا وفي حالة إضافة الدواء إلى مبادلات أيونية قوية (على سبيل المثال، مبادلات الكبريت) يعتمد على القوة الأيونية للدواء. العصارات الهضمية وتكاد تكون مستقلة عن الرقم الهيدروجيني. يتباطأ إطلاق المادة الدوائية نتيجة الانتشار الحر لجزيئات هذه المادة من خلال شبكة سلاسل البوليمر التي تشكل المبادل الأيوني. وفي هذه الحالة، يختلف معدل الإطلاق تبعًا لحجم جزيئات المبادل الأيوني، وكذلك عدد فروع سلاسل البوليمر.
تضاف المواد ذات الطبيعة الحمضية، مثل مشتقات حمض الباربيتوريك، إلى المبادلات الأنيونية بغرض الإطالة. ومع ذلك، في الجهاز الهضمي يتم إطلاق هذه المواد بما لا يزيد عن 80٪.
يتم إنتاج المبادلات الأيونية مع المواد الطبية الممتصة عليها على شكل كبسولات جيلاتينية صلبة ذات أغطية أو على شكل أقراص. المستحضرات من هذا النوع عبارة عن أقراص تحتوي على مواد طبية مرتبطة بمبادلات الكاتيون (على سبيل المثال، قلويدات: الإيفيدرين، الأتروبين، هيوسيامين، هيوسين، ريسيربين) أو مع مبادلات الأنيون (الباربيتورات).
المواد الطبية التي تحتوي على مجموعات أمينية حرة لإطالة عمرها العمل العلاجيالمرتبطة التانين. يتشكل مركب الأمينوتانين نتيجة للتفاعل محلول الكحولمادة طبية مع التانين الزائد. يتم بعد ذلك ترسيب المعقد بالماء واليود وإخضاعه للتجفيف الهوائي. المجمع غير قابل للذوبان، ولكن في وجود الشوارد أو مع انخفاض في درجة الحموضة فإنه قادر على إطلاق الدواء تدريجيا. متوفر في شكل قرص.
يمكن إجراء تكوين المركبات المعقدة بمواد طبية باستخدام أحماض polygalacturonic (polygalacturonic quinidine) أو carboxymethylcellulose (digitoxin) أو dextran (على سبيل المثال ، عقار "Izodex" ، وهو مركب من isoniazid و dextran المنشط بالإشعاع).
الأساليب التكنولوجية
العيب الكبير في أشكال الجرعات الحديثة هو صعوبة إنشاء تركيز علاجي موحد للدواء في الجسم. في إعادة القبولجرعات واحدة، يتم الحفاظ على التركيز العلاجي الأمثل للدواء في الجسم ليس بشكل مستمر، ولكن بشكل دوري (الشكل 31.1). الحد الأقصى لتركيزه يتناوب مع الانخفاضات، مما يضعف بشكل كبير تأثير علاجيدواء. وفي الوقت نفسه، فإن تأثير عوامل العلاج الكيميائي واسعة الانتشار مثل السلفوناميدات والمضادات الحيوية يرتبط ارتباطًا وثيقًا بتركيزها الفعال في الدم والأنسجة. العلاج الناجحلا يمكن علاج مرض السل والجذام والعديد من الأمراض الأخرى إلا إذا تم الحفاظ على تركيز فعال وموحد لمادة الدواء في الجسم لفترة طويلة، يتم قياسها أحيانًا بأشهر.
إن أشكال الجرعات التي تجعل من الممكن خلق تركيز علاجي للدواء في الجسم والحفاظ عليه بالتساوي لفترة طويلة هي بالتالي ذات أهمية كبيرة. الطب العملي. من خلال إطالة مفعول شكل الجرعة يتم تحقيق الأهداف التالية:
1) الإطلاق السريع للمادة الدوائية، بكمية كافية لخلق تركيز علاجي مثالي في الجسم، ثم الحفاظ لاحقًا على مستوى التركيز الذي تم تحقيقه عند انخفاضه (نتيجة للتعطيل، الإطلاق، وما إلى ذلك) عن طريق الإطلاق المستمر بكميات إضافية من المادة المخدرة؛
2) تقليل عدد جرعات شكل الجرعة؛
3) التخفيض الرقم الإجماليمادة طبية ضرورية لتحقيق تأثير علاجي فيما يتعلق باستخدامها الأكثر اكتمالا.
4) توفير الوقت موظفي الخدمةوهو أمر ذو أهمية عملية لعلاج المرضى في العيادات.
الاتجاهات الرئيسية في تكنولوجيا أشكال الجرعات الوريدية للعمل الموسع
ترتبط آلية إطالة مدة تناول الأدوية عن طريق الحقن بخصائصها الفيزيائية والكيميائية والوظائف المحددة لبعض الأعضاء. ونتيجة لذلك، نشأت المبادئ الأساسية التالية لإطالة مفعول الأدوية الوريدية: مبدأ المدة، ومنع الإفراز، والاستعادة البيولوجية، وتغيير ظروف الارتشاف (مستودع الارتشاف).
مبدأ المدة.التغيير الموجه في التركيب الكيميائي للمواد وإنتاج مشتقاتها بثبات أكبر. على سبيل المثال، الإيفيدرين أو الفينامين بدلاً من الأدرينالين، وبنزوات الفوليكولين بدلاً من الفوليكولين، وبروبيونات التستوستيرون بدلاً من التستوستيرون، والفينوكسي ميثيل بنسلين بدلاً من البوتاسيوم و ملح الصوديومإلخ.
منع الاختيار.ويتم ذلك بطريقتين: أولاً، باستخدام المواد التي يتم إطلاقها في الغالب الأنابيب الكلويةوبسبب العلاقات التنافسية مع المادة الطبية، فإنها تبطئ إطلاق هذه الأخيرة؛ ثانياً، استخدام المواد التي تثبط نشاط الأنظمة الإنزيمية التي يعتمد عليها نقل الأدوية عبر خلايا الأنابيب الكلوية.
التعويض البيوكيميائي.استخدام القدرة على استعادة الممتلكات المفقودة. على سبيل المثال، إذا تم إدخال مشتقه، أكسيد الإستركنين، وهو أقل سمية من الإستركنين، إلى الجسم بدلاً من الإستركنين، فسيتم تقليل هذه المادة ببطء إلى الإستركنين، وبالتالي إطالة أمد التأثير.
مستودع الارتشاف.يتم إنشاؤه عن طريق تغيير ظروف امتصاص المادة الطبية. يتم تشكيل "مستودع" في موقع إعطاء المادة الطبية (المحاليل الزيتية: المعلقات والمستحلبات وما إلى ذلك).
الاتجاهات الرئيسية في تكنولوجيا أشكال الجرعة الفموية للعمل الموسع
يتم أيضًا تنفيذ التطورات بنجاح في مجال إنشاء أشكال جرعات عن طريق الفم ذات تأثير ممتد، على الرغم من تعقيد وأصالة علاقات الارتشاف في حالة استخدام أشكال جرعات عن طريق الفم. تتمتع أشكال الجرعات الممتدة المفعول للاستخدام عن طريق الفم ببعض المزايا مقارنة بالأشكال الوريدية. إن الطريق الفموي لإعطاء الدواء هو الأبسط والأكثر ملاءمة، ولا يتطلب موظفين مدربين تدريباً خاصاً ووسائل مساعدة للإعطاء، ويزيل المضاعفات و الأحاسيس المؤلمةالمرتبطة بالحقن، مما يؤدي إلى صدمة نفسية للمرضى، وخاصة الأطفال. من الواضح أنه في كثير من الحالات، يمكن أن يوفر تناول جرعة فموية ممتدة المفعول مرة أو مرتين يوميًا تأثير علاجي، أي ما يعادل ذلك الذي تم تحقيقه بالحقن.
يمكن تحقيق إطالة تأثير الأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم عن طريق: إبطاء معدل تعطيل الدواء، وإبطاء معدل امتصاص الدواء، وتثبيط إطلاقه من الجسم.
تباطؤ معدل تعطيل المخدرات.يعتمد مبدأ إطالة تأثيره على قمع عمل الإنزيمات المشاركة في تعطيل الأدوية. من المعروف أن عمل الأسيتيل كولين يتم تثبيطه بواسطة إنزيم الكولينستريز. على سبيل المثال، إذا تم إعطاء مضادات الكولينستراز في وقت واحد مع الأسيتيل كولين، فإن تأثير الأسيتيل كولين يطول بشكل ملحوظ نتيجة لتباطؤ معدل تحلله المائي. لقد تمت الإشارة بالفعل إلى أهمية مبدأ منع إطلاق الدواء من الجسم من أجل إطالة تأثيره عند النظر في أشكال الجرعات الوريدية.
تباطؤ معدل امتصاص الأدوية.وهذا هو الطريق الرئيسي للإطالة لأنه يؤدي إلى بقاء المواد في الجسم لفترة أطول. من المعروف أن الطرق التالية تؤدي إلى إبطاء معدل امتصاص المواد الطبية: استخدام راتنجات التبادل الأيوني، وامتصاص مادة طبية من مادة حاملة ممتزة، والبلمرة، والأسترة، والتعقيد، وتغيير التركيب الكيميائي، وإبطاء معدل امتصاص المواد الطبية. تفكك أشكال الجرعات الصلبة.
استخدام راتنجات التبادل الأيوني. يحدث التبادل الأيوني عندما تعمل العصارات الهضمية على التركيب الكيميائي للمادة الدوائية مع نوع معين من راتنج التبادل الأيوني، وبالتالي إطلاق المادة الدوائية على مدى فترة طويلة من الزمن. واستنادا إلى راتنجات التبادل الأيوني، تم تطوير أقراص تحتوي على قلويدات التروبان، والحبوب المنومة وبعض الأدوية الأخرى.
الامتزاز. ومن المعروف استخدام ظاهرة الامتزاز لإطالة المفعول. على سبيل المثال، أقراص الفينامين: تحتوي الأقراص على مادة الكافيين في القشرة، وفي القلب - فوسفات الفينامين ثنائي القاعدة، والذي يرتبط بمادة ماصة (راتينج صناعي غير مبال). يقوم الطلاء بإطلاق مادة الكافيين بسرعة، وبعد ذلك يتم إطلاق الفينامين ببطء من قلب القرص. يتم أيضًا إطالة تأثير بعض الهرمونات باستخدام هيدروكسيد الألومنيوم أو الزنك أو الفوسفات كحامل.
البلمرة. أظهرت التجربة أن المواد الطبية البوليمرية ذات الوزن الجزيئي الكبير تحتوي على المزيد العمل على المدى الطويل. تعتبر هذه الطريقة لإطالة مفعول الأدوية واعدة.
الأسترة. أسترة مجموعة أو أكثر من مجموعات الهيدروكسيل في جزيئات هرمونية معينة حمض عضوييطيل عمل هذه الهرمونات. هناك مستحضر رسمي من ستيرات الكلورامفينيكول، والذي له تأثير طويل الأمد. يتم الوصول إلى التركيز العلاجي للكلورامفينيكول في الدم بشكل أبطأ، ولكنه يستمر لفترة أطول من استخدام مضاد حيوي مجاني. بالإضافة إلى ذلك، نتيجة الأسترة بحمض دهني، سيفقد الكلورامفينيكول مذاقه المر، وهو أمر مهم للغاية عند وصفه للأطفال.
تعقيد. هناك معلومات حول إمكانية إطالة مفعول المواد الطبية عن طريق تكوين مجمعات غروية، ولا سيما التانات: الكودايين، الأتروبين، المورفين.
التغيير في التركيب الكيميائي. مادة مخدرة مع التغيير المستهدف. ويتحول تركيبه الكيميائي في الجسم ببطء إلى شكله الأصلي. من خلال الجمع بين مادة طبية وتركيبة كيميائية غير متغيرة ومتغيرة في شكل جرعة واحدة، يتم إطالة تأثيرها. على سبيل المثال، بالنسبة لأقراص الفينوباربيتون (مجموعة الفينوباربيتال) التي تم الحصول عليها بهذه الطريقة، تغيرت مدة التأثير من 2-3 إلى 12 ساعة.
إبطاء معدل تفكك أشكال الجرعات الصلبة. لقد وُجد أن طريقة إطالة مفعول المواد الطبية عن طريق إبطاء معدل تفكك أشكال الجرعات الصلبة هي الطريقة الأكثر فعالية. تطبيق واسعفي الممارسة العملية، في المقام الأول للأقراص والسبانسول.
أقراص طويلة المفعول.هناك ثلاث آليات معروفة لتحرر الدواء من الأقراص: التحرر تحت تأثير الانزيمات الهاضمة; إطلاق عن طريق الترشيح أو الترشيح. الافراج عن طريق تمزق القشرة بواسطة مادة تورم المياه.
في الحالة الأولى، يجب أن تكون المادة الطبية محاطة بمجموعة من السواغات، التي يتم تدميرها ببطء في الجهاز الهضمي تحت تأثير الإنزيمات الهاضمة. ومع إطلاقه، يبدأ امتصاص الدواء.
يتم تحرير الدواء عن طريق الترشيح عن طريق تغليف الدواء في غلاف، يشكل جزء منه، عند إذابته، مسام يتم من خلالها استخلاص الدواء عن طريق عصير المعدة أو الأمعاء. هناك طريقة أخرى ممكنة - إنشاء أقراص هيكلية (الشكل 31.2)، والتي يتم من خلالها غسل المادة الطبية تدريجياً بواسطة عصائر الجسم.
من الشروط الأساسية لإطلاق الدواء عن طريق تمزق القشرة الحبيبية استخدام سواغ قابل للانتفاخ بالماء (على سبيل المثال، الجيلاتين) وطلاء غشاء نفاذية للماء. مباشرة بعد تناول القرص تتفاعل الحبيبات معه عصير المعدةالذي يخترق الطلاء تدريجيًا ويدخل إلى قلب الحبيبة. تبدأ مادة التورم المائي في الزيادة في الحجم. يصل التورم إلى قوة تؤدي إلى كسر الفيلم وتحرر المادة الدوائية إلى داخل الغشاء بيئة.
أقراص العمل المتكررة.في البداية، حاولوا تحقيق تأثير طويل الأمد للأدوية من خلال تناول قرصين في وقت واحد، أحدهما يتفكك في المعدة خلال الدقائق الأولى بعد تناوله، والآخر يحتوي على طبقة واقية تؤخر تفكك الدواء لعدة ساعات. وبعد ذلك، تم استبدال قرصين (جرعتين) بتناول قرص واحد يحتوي على قرصين جرعات واحدةمادة طبية مفصولة بطبقة واقية (الشكل 31.3). يتم إطلاق جرعة الدواء الموجودة في الطبقة الخارجية للقرص في المعدة؛ لقد تفكك قلب القرص بالفعل في الأمعاء، مما أدى إلى إطلاق الجرعة الثانية. هذه أشكال الجرعات، التي تحتوي على جرعتين من الدواء، والتي يتم إطلاقها على فترات مختلفة، كانت تسمى أشكال الجرعات المتكررة. تم استخدام نفس المبدأ في إنتاج الأقراص متعددة التكرار، والتي تم تحقيق تكرار إطلاق الدواء منها باستخدام طبقات متعددة الطبقات.
أقراص الصيانة.النتائج مزيد من التطويركان الحل لمشكلة إطالة مفعول الأدوية هو أقراص الصيانة (إصدار الصيانة). تتكون هذه الأقراص من قلب وطلاء (الشكل 31.4). يحتوي الغلاف على جرعة علاجية تسمى الجرعة الأولية من الدواء، والتي يتم إطلاقها في المعدة خلال الدقائق الأولى بعد تناول القرص ويخلق تركيزًا علاجيًا للمادة في الجسم. يحتوي قلب القرص على كمية معينة (عادة حوالي جرعتين) من مادة دوائية، والتي، بفضل التقنيات التكنولوجية المختلفة والسواغات، يتم إطلاقها بشكل موحد خلال فترة زمنية معينة، وبالتالي الحفاظ على التركيز المتناقص الذي تم الحصول عليه من الجرعة الأولية لفترة طويلة . يمكنك استخدام آلات خاصةاضغط على 3 طبقات من الحبيبات أو قم بتطبيقها بالغسل. والنتيجة هي أقراص متعددة الطبقات، مما يعزز تأثير الإطالة.
سبانسول طويل المفعول. Spansules (الشكل 31.5) عبارة عن كبسولات جيلاتينية صلبة ذات أغطية مملوءة بحبيبات صغيرة من الجرعات الصغيرة. يمكن أن تكون هذه الحبوب أيضًا كبسولات دقيقة. من أجل تحقيق إطالة أمد التأثير، اتبع ما يلي: يتم ترك جزء من الكبسولات الدقيقة أو الكبسولات الدقيقة غير مغلفة ومخصص للعمل الأولي؛ سوف يطلقون الدواء في المعدة بعد وقت قصير من تناوله. يتم تغطية بقية microdragee بقشرة ذات سماكة مختلفة و تكوين مختلف، والتي سوف تحدد سرعة مختلفةتفككهم. يتم تلوين الدراج الصغير بشكل مختلف، مما يساعد على التمييز بين السلاسل ذات الأغلفة المختلفة. يتم وضع العدد المطلوب من الجرعات الدقيقة المغلفة وغير المطلية في كبسولة جيلاتينية. ستكون هذه جرعة إجمالية واحدة، يمتد تأثيرها، بسبب اختلاف وقت إطلاق المادة الطبية من الحبوب، إلى 12 ساعة أو أكثر (يتم دمجها في التأثير الكليعمل طويل). تتمثل ميزة السبانسولات على الأقراص ممتدة المفعول في صغر حجم الكبسولات الدقيقة، مما يسهل مرورها عبر البواب. بالإضافة إلى ذلك، فإن توزيع الجرعة على مئات الخرزات يوفر تأثيرًا علاجيًا أكثر اكتمالاً.
دعونا نعطي مثالاً على تقنية السبانسول التي تحتوي على مضادات التشنج: يتم تطبيق محلول الجيلاتين أو الصمغ الذي يحتوي على قلويدات (الأتروبين، هوماتروبين، هيوسيامين) والمهدئات من مشتقات حمض الباربيتوريك على بلورات السكر. لإبطاء التفكك، يتم استخدام طلاء الشمع الدهني، والذي يشكل 10، 20، 30٪ من كتلة الميكرودراج بدون طلاء. لضمان التأثير الأولي، يتم أيضًا وضع جرعات صغيرة غير مغلفة في الكبسولة.
تحظى الأقراص بأهمية خاصة بين أشكال الجرعات المطولة.
الأقراص الممتدة المفعول (المرادفات - الأقراص ذات المفعول المطول، والأقراص ذات المفعول المطول) هي أقراص يتم إطلاق المادة الدوائية منها ببطء وبشكل متساوٍ أو في عدة أجزاء. تتيح لك هذه الأقراص توفير تركيز فعال علاجيًا من الأدوية في الجسم لفترة طويلة من الزمن.
المزايا الرئيسية لهذه الأشكال الصيدلانية هي:
إمكانية تقليل تردد الاستقبال.
إمكانية تقليل جرعة الدورة.
القدرة على القضاء على التأثير المزعج للأدوية على الجهاز الهضمي.
القدرة على الحد من مظاهر الآثار الجانبية الكبرى.
تنطبق المتطلبات التالية على أشكال الجرعات الموسعة:
يجب ألا يخضع تركيز المواد الطبية عند إطلاقها من الدواء لتقلبات كبيرة ويجب أن يكون مثاليًا في الجسم لفترة معينة من الزمن؛
يجب إزالة السواغات التي يتم إدخالها في شكل جرعة بالكامل من الجسم أو تعطيلها؛
يجب أن تكون طرق الإطالة بسيطة وسهلة التنفيذ وألا يكون لها تأثير سلبي على الجسم.
الطريقة الأكثر غير مبالية من الناحية الفسيولوجية هي الإطالة عن طريق إبطاء امتصاص الأدوية. اعتمادًا على طريقة الإعطاء، يتم تقسيم الأشكال المطولة إلى أشكال جرعات مثبطة وأشكال جرعات مستودعية. مع الأخذ في الاعتبار حركية العملية، يتم تمييز أشكال الجرعات ذات الإطلاق الدوري والإطلاق المستمر والمتأخر. أشكال جرعات المستودع (من المستودع الفرنسي - مستودع، جانبا. المرادفات - أشكال الجرعات المودعة) هي أشكال جرعات مطولة للحقن والزرع، مما يضمن إنشاء إمدادات من الدواء في الجسم وإطلاقه البطيء اللاحق.
أشكال الجرعة مستودعتدخل دائمًا نفس البيئة التي تتراكم فيها، على عكس البيئة المتغيرة للجهاز الهضمي. الميزة هي أنه يمكن إعطاؤها على فترات أطول (أحيانًا تصل إلى أسبوع).
في أشكال الجرعات هذه، يتم عادةً إبطاء الامتصاص عن طريق استخدام مركبات المواد الطبية ضعيفة الذوبان (الأملاح والإسترات والمركبات المعقدة)، والتعديل الكيميائي - على سبيل المثال، التبلور الدقيق، ووضع المواد الطبية في وسط لزج (زيت، شمع، جيلاتين أو وسط اصطناعي)، باستخدام أنظمة التوصيل - الكريات المجهرية، والكبسولات الدقيقة، والجسيمات الشحمية.
تشمل التسميات الحديثة لأشكال جرعات المستودعات ما يلي:
أشكال الحقن - محلول زيتي، معلق مستودعي، معلق زيتي، معلق بلوري دقيق، معلق زيتي ميكرون، معلقات أنسولين، كبسولات دقيقة للحقن.
أشكال الزرع - أقراص مستودع، أقراص تحت الجلد، كبسولات تحت الجلد (كبسولات مستودع)، أفلام داخل العين، الأنظمة العلاجيةالعين وداخل الرحم. لتعيين أشكال جرعات التطبيق بالحقن والاستنشاق، يتم استخدام مصطلح "إطلاق ممتد" أو بشكل أعم "إطلاق معدل".
أشكال الجرعة تؤخر(من اللاتينية retardo - إبطاء، tardus - هادئ، بطيء؛ مرادفات - retardets، أشكال جرعات متخلفة) - هذه أشكال جرعات مطولة توفر إمدادًا من مادة الدواء في الجسم وإطلاقها البطيء لاحقًا. تُستخدم أشكال الجرعات هذه بشكل أساسي عن طريق الفم، ولكنها تستخدم أحيانًا للإعطاء عن طريق المستقيم.
للحصول على أشكال جرعات من التخلف، يتم استخدام الطرق الفيزيائية والكيميائية.
تشمل الطرق الفيزيائية طرق طلاء الجسيمات البلورية، والحبيبات، والأقراص، والكبسولات؛ خلط المواد الطبية مع المواد التي تبطئ الامتصاص والتحول الحيوي والإفراز؛ استخدام القواعد غير القابلة للذوبان (المصفوفات)، الخ.
رئيسي الطرق الكيميائيةيتم الامتزاز على المبادلات الأيونية وتشكيل المجمعات. تصبح المواد المرتبطة براتنج التبادل الأيوني غير قابلة للذوبان ويعتمد إطلاقها من أشكال الجرعات في الجهاز الهضمي فقط على التبادل الأيوني. يختلف معدل إطلاق المادة الدوائية حسب درجة طحن المبادل الأيوني وعدد سلاسله المتفرعة.
اعتمادا على تكنولوجيا الإنتاج، هناك نوعان رئيسيان من أشكال الجرعات المثبطة - الخزان والمصفوفة.
قوالب نوع الخزان وهي عبارة عن نواة تحتوي على مادة دوائية وقشرة بوليمر (غشاء) تحدد معدل الإطلاق. يمكن أن يكون الخزان على شكل جرعة مفردة (أقراص، كبسولة) أو على شكل جرعة دقيقة، حيث يشكل العديد منها الشكل النهائي (كريات، كبسولات دقيقة).
أشكال المتخلفين من النوع المصفوفي تحتوي على مصفوفة بوليمر يتم فيها توزيع المادة الطبية وغالباً ما تأخذ شكل قرص بسيط. تشتمل أشكال جرعات المثبط على حبيبات معوية، ودراجات مثبطة، ودراجات مغلفة معويًا، وكبسولات مثبطة ومؤخرة، وكبسولات مغلفة معوية، ومحلول مثبط، ومحلول مثبط سريع، وتعليق مثبط، وأقراص ذات طبقتين، وأقراص معوية، وأقراص إطارية، وأقراص متعددة الطبقات. ، أقراص متخلفة، متخلفة سريعة، محصنة متخلفة، عث متخلف وشديد التخلف، أقراص مغلفة متعددة الأطوار، أقراص مغلفة بالفيلم، إلخ.
مع الأخذ في الاعتبار حركية العملية، تتميز أشكال الجرعات بالإفراج الدوري والإطلاق المستمر والإطلاق المتأخر.
أشكال جرعات الإصدار الدوري (مرادفة لأشكال الجرعات المتقطعة الإطلاق) هي أشكال جرعات مطولة يتم فيها إطلاق مادة الدواء في أجزاء، عند إعطائها إلى الجسم، والتي تشبه بشكل أساسي التركيزات البلازمية الناتجة عن الجرعات العادية كل أربع ساعات. أنها تضمن العمل المتكرر للدواء.
في أشكال الجرعات هذه، يتم فصل جرعة واحدة عن الأخرى بواسطة طبقة حاجزة، والتي يمكن أن تكون مغلفة أو مضغوطة أو مغلفة. اعتمادًا على تركيبته، يمكن إطلاق جرعة المادة الدوائية إما من خلاله وقت محددبغض النظر عن توطين الدواء في الجهاز الهضمي، أو في وقت معين في الجزء المطلوب من الجهاز الهضمي.
وبالتالي، عند استخدام الطلاءات المقاومة للأحماض، يمكن إطلاق جزء من مادة الدواء في المعدة، والآخر في الأمعاء. وفي نفس الوقت الفترة العمل العاميمكن تمديد مدة الدواء اعتمادا على عدد جرعات المادة الطبية الموجودة فيه، أي على عدد طبقات القرص. تشتمل أشكال جرعات الإطلاق الدورية على أقراص ثنائية الطبقة وأقراص متعددة الطبقات.
أشكال جرعات الإطلاق المستدام - هذه هي أشكال جرعات مطولة، عند تناولها في الجسم، يتم إطلاق الجرعة الأولية من مادة الدواء، ويتم إطلاق الجرعات المتبقية (الصيانة) مع سرعة ثابتةيتوافق مع معدل الإزالة وضمان ثبات التركيز العلاجي المطلوب. توفر أشكال الجرعات ذات الإطلاق المستمر والممتد بشكل موحد تأثير صيانة الدواء. إنها أكثر فعالية من أشكال الإطلاق الدورية، لأنها توفر تركيزًا ثابتًا للدواء في الجسم عند مستوى علاجي دون حدوث حالات متطرفة واضحة، ولا تفرط في الجسم بتركيزات عالية بشكل مفرط.
تشمل أشكال الجرعات ذات الإطلاق المستمر أقراص الإطار، وأقراص وكبسولات ميكروفورم، وغيرها.
أشكال جرعات متأخرة الإطلاق - هذه أشكال جرعات مطولة، عند إدخالها إلى الجسم، يبدأ إطلاق مادة الدواء في وقت لاحق ويستمر لفترة أطول من شكل الجرعة العادية. أنها توفر تأخير بداية عمل الدواء. مثال على هذه الأشكال هي المعلقات فائقة الطول، فائقة الطول مع الأنسولين.
ويستخدم مفهوم "الدواء طويل المفعول" لوصف هذه الأدوية التي توفر المزيد فترة طويلةالتأثير العلاجي للمادة الطبية الموجودة فيها أكبر من الأدوية التقليدية التي تحتوي على نفس المادة. يجب أن يطلق الدواء طويل المفعول جرعة من الدواء بشكل مستمر خلال فترة معينة، وبالتالي الحفاظ على المستوى الأمثل الثابت لهذه المادة في الجسم والقضاء على الزيادات والانخفاضات غير الضرورية في تركيزها.
مع إدخال مادة طبية مرة واحدة (مرة واحدة) في جسم المريض على شكل أي شكل جرعات، يتم إنشاء تركيز معين من هذه المادة في دم المريض وأنسجته، والذي يتغير بمرور الوقت اعتمادًا على معدل الامتصاص والتوزيع والتحول الحيوي (الاستقلاب) والتخلص (الإفراز). يتم تحديد مدة بقاء المادة الدوائية في الجسم من خلال نصف عمرها البيولوجي، أي الوقت اللازم لتعطيل 50% من المادة الدوائية التي يتم إدخالها إلى الجسم. تعطيل أو إزالة مادة من النظم البيولوجيةيحدث الكائن الحي نتيجة للتحول الحيوي لهذه المادة أو إطلاق المادة في شكل غير متغير. وبالتالي، فإن نصف العمر البيولوجي للمادة الدوائية هو مقياس لمعدل التعطيل ويوضح المدة (بالساعات) بعد الوصول إلى تركيز توازن المادة في الدم والأنسجة في الجسم، حيث تنخفض القيمة الناتجة بمقدار نصف. وهكذا، فإن نصف عمر ذوفان الخناق هو 5 أيام و 6 ساعات، سلفاثيازول - 3 ساعات و 30 دقيقة، سلفاميثيلبيريدين (كينيكس) - 34 ساعة، سلفاديميثوكسين (مادريبون) - 41 ساعة، الكحول الإيثيلي- ساعة و 35 دقيقة، أحمر الكونغو - ساعتان و 28 دقيقة، ستربتومايسين - ساعة و 12 دقيقة، فينوكسي ميثيل بنسلين - ساعتين و 40 دقيقة، أمينوبنزيل بنسلين (أمبيسيلين) - 11 ساعة، كقاعدة عامة، التأثير الدوائي لجرعة واحدة المنتجات الطبيةيتجلى خلال 3-6 ساعات، مما يستلزم تكرار استخدام هذا الدواء طوال اليوم.
لقد ثبت الآن أنه يمكن ضمان إطالة مفعول المواد الطبية عن طريق:
- · تقليل معدل تحررها من الشكل الصيدلاني.
- · ترسب المادة الطبية في الأعضاء والأنسجة.
- · تقليل درجة ومعدل تثبيط المواد الطبية بواسطة الإنزيمات ومعدل إفرازها من الجسم.
من المعروف أن الحد الأقصى لتركيز الدواء في الدم يتناسب طرديا مع الجرعة المعطاة ومعدل الامتصاص ويتناسب عكسيا مع معدل تحرر المادة من الجسم.
يمكن تحقيق التأثير المطول للأدوية باستخدام طرق مختلفة، من بينها مجموعات من الأساليب الفسيولوجية والكيميائية والتكنولوجية.
الطرق الفسيولوجية
الطرق الفسيولوجية هي طرق توفر تغييرًا في معدل امتصاص أو إفراز مادة ما تحت تأثير عوامل مختلفة (العوامل الفيزيائية والمواد الكيميائية) على الجسم.
ويتم تحقيق ذلك في أغلب الأحيان بالطرق التالية:
- - تبريد الأنسجة في موقع حقن الدواء؛
- - استخدام جرة ماص الدم؛
- - إدارة حلول مفرط التوتر.
- - إدارة مضيقات الأوعية (مضيقات الأوعية) ؛
- - تثبيط وظيفة الإخراج الكلوي (على سبيل المثال، استخدام الإيتاميد لإبطاء إفراز البنسلين)، الخ.
ومع ذلك، تجدر الإشارة إلى أن هذه الأساليب يمكن أن تكون غير آمنة تمامًا للمريض، وبالتالي نادرًا ما يتم استخدامها. ومن الأمثلة على ذلك الاستخدام المشترك في طب الأسنان للمخدرات الموضعية ومضيقات الأوعية لإطالة تأثير المخدر الموضعي للأول عن طريق تقليل تجويف الأوعية الدموية. غالبًا ما يستخدم الأدرينالين كمضيق للأوعية، فهو يضيق الأوعية الدموية ويبطئ امتصاص المخدر من موقع الحقن. كأثر جانبي، يتطور نقص تروية الأنسجة، مما يؤدي إلى انخفاض في إمدادات الأكسجين وتطوير نقص الأكسجة حتى نخر الأنسجة.
الطرق الكيميائية
الطرق الكيميائية هي طرق للإطالة، وذلك عن طريق تغيير التركيب الكيميائي للمادة الطبية عن طريق استبدال بعض المجموعات الوظيفية بأخرى، وكذلك عن طريق تكوين معقدات ضعيفة الذوبان. على سبيل المثال، ترتبط المواد الطبية التي تحتوي على مجموعات أمينية حرة بالتانين لإطالة تأثيرها العلاجي.
يتكون مركب الأمينوتانين نتيجة تفاعل محلول كحولي من مادة طبية مع كمية زائدة من التانين. يتم بعد ذلك ترسيب المعقد بالماء واليود وإخضاعه للتجفيف الهوائي. المجمع غير قابل للذوبان، ولكن في وجود الشوارد أو مع انخفاض في درجة الحموضة فإنه قادر على إطلاق الدواء تدريجيا. متوفر في شكل قرص.
يمكن إجراء تكوين المركبات المعقدة بمواد طبية باستخدام: أحماض polygalacturonic (polygalacturonic quinidine) أو carboxymethylcellulose (digitoxin) أو dextran (على سبيل المثال ، عقار Izodex المضاد للسل ، وهو مركب من الأيزونيازيد والدكستران المنشط بالإشعاع ( الشكل 2.1.) ) .
أرز. 2.1
الأساليب التكنولوجية
أصبحت الأساليب التكنولوجية لإطالة مفعول المواد الطبية أكثر انتشارًا وغالبًا ما يتم استخدامها في الممارسة العملية. وفي هذه الحالة يتم تمديد الصلاحية باستخدام التقنيات التالية:
· زيادة لزوجة وسط التشتت.
ترجع هذه الطريقة إلى حقيقة أنه مع زيادة لزوجة المحاليل، يتباطأ امتصاص الدواء من شكل الجرعة. يتم إدخال المادة الطبية في وسط تشتت ذو لزوجة عالية. مثل هذه الوسيلة يمكن أن تكون بمثابة غير مائية و محاليل مائية. متى أشكال الحقنالاستخدام المحتمل حلول النفط، معلقات الزيت (بما في ذلك ميكرون). يتم إنتاج مستحضرات الهرمونات ونظائرها والمضادات الحيوية والمواد الأخرى في أشكال الجرعات هذه.
يمكن أيضًا الحصول على التأثير المطول للآخرين باستخدام الآخرين كوسيلة للتشتت. المذيبات غير المائية، مثل:
- - أكاسيد البولي إيثيلين (بولي إيثيلين جلايكول - السوائل اللزجة (M r
- - البروبيلين جليكول.
بالإضافة إلى استخدام الوسائط غير المائية، يمكنك أيضًا استخدام المحاليل المائية مع إضافة مواد تزيد من اللزوجة - طبيعية (الكولاجين، البكتين، الجيلاتين، الجينات، الجيلاتين، الأوبازيدان، الأغارويد، إلخ)، والبوليمرات شبه الاصطناعية والاصطناعية. (مشتقات السليلوز (MC، CMC))، بولي أكريلاميد، كحول البولي فينيل، بولي فينيبيروليدون، إلخ).
في مؤخراأصبحت طريقة وضع مادة طبية في مادة هلامية منتشرة على نطاق واسع في الممارسة الصيدلانية. كجيل لإنتاج لفترات طويلة الأدويةيتم استخدام اللولب بتركيزات مختلفة، مما يسمح لك بتعديل مدة الإطالة. يتم أيضًا إدخال منظمات اللزوجة في وسائط التشتيت عالية اللزوجة، مما يساعد على إبطاء إطلاق المواد الفعالة. وتشمل هذه المنظمات أجارًا نقيًا للغاية وتكوينات قائمة على السليلوز والنبيذ و حمض الماليك، النشا النقي القابل للذوبان في الماء، كبريتات لوريل الصوديوم، إلخ.
إطالة عمل أشكال جرعات العيون
على سبيل المثال، قطرات للعينيتم غسل هيدروكلوريد البيلوكاربين المحضر في الماء المقطر من سطح القرنية بعد 6-8 دقائق. يتم الاحتفاظ بنفس القطرات المحضرة في محلول 1٪ من ميثيل السليلوز (MC) ولها لزوجة عالية، وبالتالي التصاق بسطح الشفط، لمدة ساعة واحدة. آلية العمل هي كما يلي: انخفاض لزج لفترة طويلةيقع في كيس الملتحمة، ويذوب تدريجيا في السائل المسيل للدموع، مما يؤدي إلى غسل القرنية المستمر بالدواء. مكونات نشطةيمتص ببطء من خلاله إلى أنسجة العين. في المتوسط، تقلل المطولات عدد الأدوية التي يتم تناولها بمقدار النصف دون خسارة الخصائص العلاجيةولكن تجنب تهيج و ردود الفعل التحسسيةأنسجة العين.
· تجميد المخدرات
أشكال الجرعات المثبتة هي أشكال جرعات ترتبط فيها المادة الطبية جسديًا أو كيميائيًا بحامل صلب - مصفوفة من أجل تثبيت التأثير وإطالة أمده. يمكن تحقيق ذلك من خلال تفاعلات فان دير فال غير المحددة، والروابط الهيدروجينية، والتفاعلات الكهروستاتيكية والكارهة للماء بين المادة الحاملة والمجموعات السطحية لمادة الدواء. تعتمد مساهمة كل نوع من الارتباط على الطبيعة الكيميائية للحامل والمجموعات الوظيفية الموجودة على سطح جزيء مركب الدواء. إن تثبيت الدواء على المصفوفات الاصطناعية والطبيعية يجعل من الممكن تقليل الجرعة وتكرار تناول الدواء، ويحمي الأنسجة من آثاره. تأثير مهيج. وبالتالي، فإن الأدوية في أشكال الجرعات المثبتة قادرة على امتصاص المواد السامة بسبب وجود مصفوفة بوليمر مشترك.
وبالتالي، فإن التثبيت الجسدي للمواد الطبية يؤدي إلى إنشاء أنظمة صلبة متفرقة (SDS)؛ يتم تصنيف أشكال الجرعات التي تحتوي على مواد طبية مثبتة كيميائيًا على أنها أنظمة كيميائية علاجية.
