Sada je utvrđeno da je produženje djelovanja lekovite supstance može se postići smanjenjem brzine njihovog oslobađanja iz doznog oblika, taloženjem lijeka u organima i tkivima, smanjenjem stepena i brzine inaktivacije lijekova enzimima i brzine eliminacije iz organizma. Poznato je da je maksimalna koncentracija lijeka u krvi direktno proporcionalna primijenjenoj dozi, brzini apsorpcije i obrnuto proporcionalna brzini oslobađanja tvari iz tijela.
Produženo djelovanje lijekova može se postići upotrebom razne metode, među kojima možemo izdvojiti grupe fizioloških, hemijskih i tehnoloških metoda.
Fiziološke metode
Fiziološke metode su metode koje omogućavaju promjenu brzine apsorpcije ili izlučivanja tvari pod utjecajem razni faktori (fizički faktori, hemijske supstance) na tijelu.
To se najčešće postiže na sljedeće načine:
hlađenje tkiva na mjestu ubrizgavanja lijeka;
Korištenje čašice krvopija;
davanje hipertoničnih otopina;
primjena vazokonstriktora (vazokonstriktora);
supresija izlučivanja bubrega (na primjer, upotreba etamida za usporavanje izlučivanja penicilina) itd.
Međutim, treba napomenuti da ove metode mogu biti prilično nesigurne za pacijenta, te se stoga rijetko koriste. Primjer je zajednička upotreba u stomatologiji lokalni anestetici i vazokonstriktori za produženje lokalnog anestetičkog učinka prvog zbog smanjenja lumena krvni sudovi. Kao nuspojava razvija se ishemija tkiva, što dovodi do smanjenja opskrbe kisikom i razvoja hipoksije do nekroze tkiva.
Hemijske metode
Hemijske metode - metode produžavanja, promjenom hemijske strukture ljekovite tvari kroz kompleksiranje, zamjenom nekih funkcionalne grupe drugima, polimerizacija, esterifikacija, stvaranje slabo rastvorljivih soli, itd.
U ovom slučaju osnovne medicinske supstance se vezuju za kationske izmenjivače sa sulfo grupama - O-SO2 (nastaju u kontaktu sa tečnošću pH 2,0) ili sa karboksilnim grupama (pH 5,0-6,0). Potonji oslobađaju katione u želučanom soku vrlo brzo, dok sulfonski kationski izmjenjivači to čine mnogo sporije. Proces jonske izmjene u gastrointestinalnog trakta nastavlja se dosta vremena, a brzina oslobađanja lijeka kroz gastrointestinalni trakt ostaje približno ista i u slučaju dodavanja lijeka jakim ionskim izmjenjivačima (na primjer, sulfionskim izmjenjivačima) ovisi o ionskoj snazi probavnih sokova i gotovo je nezavisan od pH. Oslobađanje ljekovite tvari usporava se kao rezultat slobodne difuzije molekula ove tvari kroz mrežu polimernih lanaca koji formiraju ionski izmjenjivač. U ovom slučaju, brzina oslobađanja varira ovisno o veličini čestica ionskog izmjenjivača, kao i broju grana polimernih lanaca.
Supstance kisele prirode, na primjer derivati barbiturne kiseline, dodaju se anionskim izmjenjivačima u svrhu produženja. Međutim, u gastrointestinalnom traktu takve tvari se ne oslobađaju više od 80%.
Jonski izmjenjivači na kojima se adsorbiraju ljekovite tvari proizvode se u obliku tvrdih želatinskih kapsula sa poklopcima ili u obliku tableta. Preparati ove vrste su tablete koje sadrže ljekovite tvari povezane s kationskim izmjenjivačima (na primjer, alkaloide: efedrin, atropin, hiosciamin, hioscin, rezerpin) ili s anionskim izmjenjivačima (barbiturati).
Ljekovite supstance koje sadrže slobodne amino grupe za produženje njihovog trajanja terapijsko djelovanje povezan sa taninom. Kao rezultat reakcije nastaje kompleks aminotanina alkoholni rastvor lekovita supstanca sa viškom tanina. Kompleks se zatim istaloži vodom i jodom i podvrgne sušenju u vakuumu. Kompleks je netopiv, ali u prisustvu elektrolita ili sa smanjenjem pH može postupno otpustiti lijek. Dostupan u obliku tableta.
Formiranje kompleksnih spojeva s ljekovitim tvarima može se provesti korištenjem poligalakturonskih kiselina (poligalakturonski kinidin), karboksimetilceluloze (digitoksin) ili dekstrana (na primjer, lijek "Izodex", koji je kompleks izoniazida i dekstrana aktiviranog zračenjem).
Tehnološke metode
Značajan nedostatak modernih oblika doziranja je teškoća stvaranja ujednačene terapeutske koncentracije lijeka u tijelu. At readmisiju pojedinačne doze, optimalna terapijska koncentracija lijeka se održava u tijelu ne kontinuirano, već periodično (slika 31.1). Maksimum njegove koncentracije se smjenjuje sa padom, što značajno slabi terapeutski efekat lijek. U međuvremenu, efekat tako rasprostranjenih hemoterapeutskih agenasa kao što su sulfonamidi i antibiotici usko je povezan sa njihovom efikasnom koncentracijom u krvi i tkivima. Uspješna terapija tuberkuloza, guba i mnoga druga oboljenja moguća je samo ako se u organizmu dugo održava ujednačena efektivna koncentracija lekovite supstance, ponekad merena mesecima.
Oblici doziranja koji omogućavaju stvaranje terapijske koncentracije lijeka u tijelu i ravnomjerno je održavaju dugo vremena stoga su od velikog interesa za praktične medicine. Produženjem djelovanja doznog oblika postižu se sljedeći ciljevi:
1) brzo oslobađanje ljekovite supstance, u količini dovoljnoj da stvori optimalnu terapijsku koncentraciju u organizmu, i naknadno održavanje postignutog nivoa koncentracije pri njenom opadanju (kao rezultat inaktivacije, oslobađanja itd.) kontinuiranim oslobađanjem dodatne količine lekovite supstance;
2) smanjenje broja doza doznog oblika;
3) smanjenje ukupan broj ljekovita supstanca neophodna za postizanje terapijskog efekta u vezi s njegovom potpunijom primjenom.
4) ušteda vremena servisno osoblje, što je od praktične važnosti za liječenje pacijenata u klinikama.
Glavni pravci u tehnologiji parenteralnih doznih oblika produženog djelovanja
Mehanizam produženja parenteralno primijenjenih lijekova povezan je s njihovim fizičko-hemijskim svojstvima i specifičnim funkcijama pojedinih organa. Kao rezultat, nastali su sljedeći osnovni principi za produženje djelovanja parenteralnih lijekova: princip trajanja, blokiranje izlučivanja, biološka restitucija i promjena uslova resorpcije (resorpcijski depo).
Princip trajanja. Usmjerena promjena hemijske strukture supstanci i proizvodnja njenih derivata sa većom stabilnošću. Na primjer, efedrin ili fenamin umjesto adrenalina, folikulin benzoat umjesto folikulina, testosteron propionat umjesto testosterona, fenoksimetilpenicilin umjesto njegovog kalija i natrijumove soli itd.
Blokiranje odabira. To se radi na dva načina: prvo, korištenjem supstanci koje se pretežno oslobađaju bubrežnih tubula a zbog kompetitivnih odnosa s ljekovitom tvari usporavaju oslobađanje potonje; drugo, upotreba supstanci koje potiskuju aktivnost enzimskih sistema o kojima zavisi transport lekova kroz ćelije bubrežnih tubula.
Biohemijska restitucija. Korištenje mogućnosti vraćanja izgubljenih svojstava. Ako se, na primjer, umjesto strihnina u tijelo unese njegov derivat strihnin oksid, koji je manje toksičan od strihnina, tada će se ta supstanca polako reducirati u strihnin i time produžiti djelovanje.
Resorpcijski depo. Nastaje promenom uslova apsorpcije lekovite supstance; na mjestu primjene ljekovite tvari (uljne otopine: suspenzije, emulzije itd.) formira se „depo“.
Glavni pravci u tehnologiji oralnih doznih oblika produženog djelovanja
Uspješno se provode i razvoji u oblasti kreiranja oralnih doznih oblika produženog djelovanja, uprkos složenosti i originalnosti resorpcijskih odnosa u slučaju upotrebe oralnih doznih oblika. Oblici doziranja s produženim oslobađanjem za oralnu primjenu imaju neke prednosti u odnosu na parenteralne. Oralni put primjene lijeka je najjednostavniji i najpogodniji, ne zahtijeva posebno obučeno osoblje i pomoćna sredstva primjene, eliminira komplikacije i bolne senzacije povezano sa injekcijom, traumatizirajući psihu pacijenata, posebno djece. Jasno je da u mnogim slučajevima, primjena oralnog doznog oblika s produženim oslobađanjem jednom ili dva puta dnevno može pružiti terapeutski efekat, što je ekvivalentno onom postignutom parenteralnim.
Produženje djelovanja lijekova koji se primjenjuju oralno može se postići: usporavanjem brzine inaktivacije lijeka, usporavanjem brzine apsorpcije lijeka i inhibicijom njegovog oslobađanja iz tijela.
Usporavanje brzine inaktivacije lijeka. Ovaj princip produženja njegovog djelovanja zasniva se na suzbijanju djelovanja enzima uključenih u inaktivaciju lijekova. Poznato je da djelovanje acetilholina inhibira enzim holinesteraza. Na primjer, ako se antiholinesteraza primjenjuje istovremeno s acetilkolinom, učinak acetilholina se značajno produžava kao rezultat usporavanja brzine njegove hidrolize. Važnost principa inhibicije oslobađanja lijeka iz tijela kako bi se produžilo njegovo djelovanje već je uočeno kada se razmatraju parenteralni oblici doziranja.
Usporavanje brzine apsorpcije lijekova. Ovo je glavni put produženja, jer dovodi do toga da tvari duže ostaju u tijelu. Poznato je da sledeće metode usporavaju brzinu apsorpcije lekovitih supstanci: upotreba smola za izmjenjivanje jona, apsorpcija ljekovite supstance iz adsorbentnog nosača, polimerizacija, esterifikacija, kompleksiranje, promjena hemijske strukture, usporavanje brzine dezintegracija čvrstih doznih oblika.
Upotreba smola za izmjenu jona. Jonska izmjena nastaje kada probavni sokovi djeluju na kemijsku strukturu ljekovite tvari u kombinaciji s određenom vrstom jonoizmenjivačke smole i tako oslobađaju ljekovitu supstancu tokom dužeg vremenskog perioda. Na bazi jonoizmenjivačkih smola razvijene su tablete koje sadrže tropan alkaloide, tablete za spavanje i neki drugi lijekovi.
Adsorpcija. Poznato je da se koristi fenomen adsorpcije za produženje djelovanja. Na primjer, fenamin tablete: tablete sadrže kofein u ljusci, au jezgri - dvobazni fenamin fosfat, koji je povezan s adsorbentom (indiferentna sintetička smola). Obloga brzo oslobađa kofein, nakon čega se fenamin polako oslobađa iz jezgre tablete. Efekat nekih hormona se takođe produžava korišćenjem aluminijuma ili cink hidroksida ili fosfata kao nosača.
Polimerizacija. Eksperiment je pokazao da polimerne ljekovite tvari velike molekularne mase imaju više dugoročno djelovanje. Ova metoda produženja djelovanja lijekova smatra se obećavajućom.
Esterifikacija. Esterifikacija jedne ili više hidroksilnih grupa u određenim molekulima hormona organska kiselina produžava djelovanje ovih hormona. Postoji službeni preparat hloramfenikol stearata koji ima produženo dejstvo. Terapijska koncentracija hloramfenikola u krvi postiže se sporije, ali traje duže nego pri upotrebi besplatnog antibiotika. Osim toga, kao rezultat esterifikacije stearinskom kiselinom, hloramfenikol će izgubiti gorak okus, što je vrlo važno kada se propisuje djeci.
Kompleksacija. Postoje podaci o mogućnosti produženja djelovanja ljekovitih supstanci stvaranjem koloidnih kompleksa, posebno tanata: kodein, atropin, morfij.
Promjena hemijske strukture. Ljekovita supstanca sa ciljanom promjenom. njegova hemijska struktura u tijelu se polako pretvara u svoj izvorni oblik. Kombinovanjem lekovite supstance nepromenjene i izmenjene hemijske strukture u jednom doznom obliku produžava se njeno dejstvo. Na primjer, za tablete fenobarbitona (fenobarbitalna grupa) dobijene na ovaj način, trajanje djelovanja se promijenilo sa 2-3 na 12 sati.
Usporavanje brzine raspadanja čvrstih doznih oblika. Metoda produženja djelovanja ljekovitih supstanci usporavanjem brzine raspadanja čvrstih doznih oblika pokazala se najpoželjnijim. široka primena u praksi, prvenstveno za tablete i spansule.
Tablete dugog djelovanja. Postoje tri poznata mehanizma oslobađanja lijeka iz tableta: oslobađanje pod utjecajem digestivni enzimi; oslobađanje ispiranjem ili ispiranjem; oslobađanje lomljenjem ljuske tvari koja bubri u vodi.
U prvom slučaju, ljekovita tvar mora biti zatvorena u kompleks pomoćnih tvari koje se polako uništavaju u gastrointestinalnom traktu pod djelovanjem probavnih enzima. Kako se oslobađa, počinje apsorpcija lijeka.
Oslobađanje lijeka ispiranjem postiže se zatvaranjem lijeka u ljusku, čiji dio, kada se otopi, formira pore kroz koje se lijek ekstrahira želučanim ili crijevnim sokom. Moguć je i drugi način - stvaranje skeletnih tableta (slika 31.2), iz kojih se ljekovita tvar postepeno ispiru tjelesnim sokovima.
Preduvjet za oslobađanje lijeka pucanjem ljuske granula je upotreba ekscipijensa koji bubri u vodi (na primjer, želatina) i vodopropusnog filmskog premaza. Odmah nakon uzimanja tablete, granule stupaju u interakciju sa želudačni sok, koji postepeno prodire u premaz i ulazi u jezgro granule. Supstanca koja bubri u vodi počinje da se povećava u volumenu. Oteklina dostiže toliku snagu da razbija film i ljekovita supstanca se oslobađa u okruženje.
Tablete ponovljene akcije. U početku su pokušavali postići produženo djelovanje lijekova istovremeno uzimajući dvije tablete, od kojih se jedna raspala u želucu u prvim minutama nakon primjene, druga je imala zaštitni omotač koji je odlagao raspad lijeka na nekoliko sati. Nakon toga, dvije tablete (dvije doze) su zamijenjene uzimanjem jedne tablete koja je sadržavala dvije pojedinačne doze lekovita supstanca, odvojena zaštitnim premazom (slika 31.3). Doza lijeka sadržana u vanjskom sloju tablete oslobađa se u želucu; jezgra tablete se raspala već u crijevima, oslobađajući drugu dozu. Takve dozni oblici, koji sadrže dvije doze lijeka, puštene u različitim intervalima, nazvani su oblicima doziranja s ponavljanjem djelovanja. Isti princip korišćen je u proizvodnji tableta sa višestrukim ponavljanjem, a učestalost oslobađanja leka iz kojih je postignuta korišćenjem višeslojnih premaza.
Tablete za održavanje. Rezultat dalji razvoj Rješenje za problem produženja djelovanja lijekova bile su tablete za održavanje (održavanje oslobađanja). Takve tablete se sastoje od jezgra i omotača (slika 31.4). Obloga sadrži terapeutsku, takozvanu početnu dozu lijeka, koja se oslobađa u želucu u prvim minutama nakon uzimanja tablete i stvara terapeutsku koncentraciju supstance u tijelu. Jezgra tablete sadrži određenu količinu (obično oko dvije doze) ljekovite tvari, koja se zahvaljujući različitim tehnološkim tehnikama i pomoćnim tvarima ravnomjerno oslobađa tijekom određenog vremena, održavajući tako dugo vremena opadajuću koncentraciju dobivenu početnom dozom. . Možeš koristiti specijalne mašine pritisnuti 3 sloja granulata ili ih nanijeti panovanjem. Rezultat su višeslojne tablete, koje dodatno pojačavaju efekat produženja.
Spansuli dugog djelovanja. Spansules (slika 31.5) su tvrde želatinske kapsule sa poklopcima punjenim malim zrncima mikrodraže. Ova zrna mogu biti i mikrokapsule. Kako bi se postiglo produženje djelovanja, postupiti na sljedeći način: dio mikrodraže ili mikrokapsula se ostavlja neobložen i namijenjen za početno djelovanje; oni će osloboditi lijek u želucu ubrzo nakon gutanja. Ostatak mikrodraže je prekriven ljuskom različite debljine i drugačiji sastav, što će odrediti različita brzina njihov raspad. Mikrodraže su različito obojene, što pomaže u razlikovanju serija s različitim školjkama. Potreban broj obloženih i neobloženih mikrodražea stavlja se u želatinsku kapsulu. To će biti jedna ukupna doza, čiji se učinak, zbog različitog vremena oslobađanja ljekovite tvari iz zrna, produžava na 12 sati ili više (spajanje u ukupni efekat produženo dejstvo). Prednost spansula u odnosu na tablete sa produženim oslobađanjem je mala veličina mikrodražea (mikrokapsula), što olakšava njihov prolaz kroz pilorus. Osim toga, raspodjela doze na stotine kuglica pruža potpuniji terapeutski učinak.
Navedimo primjer spansul tehnologije koja sadrži antispazmodike: otopina želatine ili gume koja sadrži alkaloide (atropin, homatropin, hiosciamin) i sedativa iz derivata barbiturne kiseline nanosi se na kristale šećera. Za usporavanje raspadanja koristi se voštano-masni premaz, koji čini 10, 20, 30% mase mikrodraže bez premaza. Kako bi se osiguralo početno djelovanje, neobložene mikrodraže se također stavljaju u kapsulu.
Tablete su od posebnog interesa među produženim oblicima doziranja.
Tablete s produženim oslobađanjem (sinonimi - tablete s produženim djelovanjem, tablete s produženim oslobađanjem) su tablete iz kojih se ljekovita tvar oslobađa polako i ravnomjerno ili u nekoliko porcija. Ove tablete vam omogućavaju da obezbedite terapeutski efikasnu koncentraciju lekova u telu tokom dužeg vremenskog perioda.
Glavne prednosti ovih doznih oblika su:
mogućnost smanjenja frekvencije prijema;
mogućnost smanjenja doze kursa;
sposobnost uklanjanja iritantnog učinka lijekova na gastrointestinalni trakt;
sposobnost smanjenja manifestacija velikih nuspojava.
Za produžene oblike doziranja važe sljedeći zahtjevi:
koncentracija ljekovitih supstanci kako se oslobađaju iz lijeka ne bi trebala biti podložna značajnim fluktuacijama i trebala bi biti optimalna u tijelu u određenom vremenskom periodu;
pomoćne tvari unesene u oblik doze moraju se potpuno eliminirati iz tijela ili inaktivirati;
metode produženja trebaju biti jednostavne i pristupačne za primjenu i ne smiju imati negativan učinak na organizam.
Fiziološki najindiferentnija metoda je produženje usporavanjem apsorpcije lijekova. Ovisno o načinu primjene, produženi oblici se dijele na retardne i depo dozne oblike. Uzimajući u obzir kinetiku procesa, razlikuju se oblici doziranja s periodičnim oslobađanjem, kontinuiranim i odgođenim oslobađanjem. Depo oblici doziranja (od francuskog depo – skladište, stavljen na stranu. Sinonimi – deponovani oblici doziranja) su produženi oblici doziranja za injekcije i implantacije, koji osiguravaju stvaranje zalihe lijeka u tijelu i njegovo kasnije sporo oslobađanje.
Dozni oblici depo uvijek ulaze u isto okruženje u kojem se akumuliraju, za razliku od promjenjivog okruženja gastrointestinalnog trakta. Prednost je što se mogu davati u dužim intervalima (ponekad i do nedelju dana).
U ovim oblicima doziranja usporavanje apsorpcije obično se postiže upotrebom slabo rastvorljivih jedinjenja lekovitih supstanci (soli, estri, kompleksna jedinjenja), hemijskom modifikacijom – na primer, mikrokristalizacijom, stavljanjem lekovitih supstanci u viskozni medij (ulje, vosak, želatin ili sintetički medij), koristeći sisteme isporuke - mikrosfere, mikrokapsule, liposomi.
Moderna nomenklatura depo doznih oblika uključuje:
Forme za injekcije - uljni rastvor, depo suspenzija, uljna suspenzija, mikrokristalna suspenzija, mikronizovana uljna suspenzija, insulinske suspenzije, mikrokapsule za injekcije.
Oblici implantacije - depo tablete, potkožne tablete, potkožne kapsule (depo kapsule), intraokularni filmovi, terapijski sistemi očne i intrauterine. Za označavanje oblika doziranja za parenteralnu primjenu i inhalaciju, koristi se izraz “produženo oslobađanje” ili općenito “modificirano oslobađanje”.
Dozni oblici retard(od latinskog retardo - usporiti, tardus - tih, spor; sinonimi - retardets, retardirani oblici doziranja) - to su produženi oblici doziranja koji osiguravaju opskrbu ljekovitom tvari u tijelu i njeno kasnije sporo oslobađanje. Ovi oblici doziranja se prvenstveno koriste oralno, ali se ponekad koriste i za rektalnu primjenu.
Za dobivanje doznih oblika retarda koriste se fizičke i kemijske metode.
Fizičke metode uključuju metode oblaganja kristalnih čestica, granula, tableta, kapsula; miješanje ljekovitih tvari sa tvarima koje usporavaju apsorpciju, biotransformaciju i izlučivanje; upotreba nerastvorljivih baza (matrica) itd.
Main hemijske metode su adsorpcija na ionskim izmjenjivačima i stvaranje kompleksa. Supstance vezane za smolu za jonsku izmjenu postaju nerastvorljive i njihovo oslobađanje iz doznih oblika u digestivnom traktu zasniva se isključivo na ionskoj izmjeni. Brzina oslobađanja ljekovite tvari varira ovisno o stupnju mljevenja ionskog izmjenjivača i broju njegovih razgranatih lanaca.
Ovisno o tehnologiji proizvodnje, postoje dvije glavne vrste retardnih oblika doziranja - rezervoar i matriks.
Kalupi tipa rezervoara Oni su jezgro koje sadrži ljekovitu supstancu i polimernu (membransku) ljusku, koja određuje brzinu oslobađanja. Rezervoar može biti pojedinačni dozni oblik (tableta, kapsula) ili dozni mikrooblik, od kojih mnogi formiraju konačni oblik (pelete, mikrokapsule).
Retardni oblici matričnog tipa sadrže polimerni matriks u kojem je raspoređena ljekovita tvar i vrlo često ima oblik jednostavne tablete. Oblici doziranja retard-a uključuju enteričke granule, retard dražeje, enteričke obložene dražeje, retard i retard forte kapsule, enterički obložene kapsule, retard otopinu, brzo retard otopinu, retard suspenziju, dvoslojne tablete, enteričke tablete, okvirne tablete, višeslojne tablete , tablete retard, rapid retard, retard forte, retard mite i ultraretard, multifazne obložene tablete, filmom obložene tablete itd.
Uzimajući u obzir kinetiku procesa, oblici doziranja se razlikuju s periodičnim oslobađanjem, kontinuiranim oslobađanjem i odgođenim oslobađanjem.
Oblici doziranja s periodičnim oslobađanjem (sinonim za oblike doziranja s povremenim oslobađanjem) su oblici doziranja s produženim djelovanjem u kojima se, kada se unese u tijelo, ljekovita supstanca oslobađa u porcijama, što u suštini podsjeća na koncentracije u plazmi stvorene normalnim doziranjem svaka četiri sata. Oni osiguravaju ponovljeno djelovanje lijeka.
U ovim oblicima doziranja, jedna doza je odvojena od druge slojem barijere, koji može biti film, presovan ili obložen. Ovisno o svom sastavu, doza lijeka može se osloboditi bilo kroz određeno vrijeme bez obzira na lokalizaciju lijeka u gastrointestinalnom traktu, ili u određeno vrijeme u potrebnom dijelu probavnog trakta.
Dakle, kada se koriste premazi otporni na kiseline, jedan dio ljekovite tvari može se osloboditi u želucu, a drugi u crijevima. Istovremeno, period opšta akcija Trajanje lijeka može se produžiti ovisno o broju doza ljekovite tvari koja se u njemu nalazi, odnosno o broju slojeva tablete. Oblici doziranja s periodičnim oslobađanjem uključuju dvoslojne tablete i višeslojne tablete.
Oblici doziranja sa produženim oslobađanjem - to su produženi oblici doziranja, pri uvođenju u organizam oslobađa se početna doza ljekovite supstance, a preostale (održavajuće) doze se oslobađaju sa konstantna brzina, što odgovara brzini eliminacije i osigurava postojanost željene terapeutske koncentracije. Oblici doziranja s kontinuiranim, jednoliko produženim oslobađanjem osiguravaju učinak održavanja lijeka. Oni su efikasniji od oblika s periodičnim oslobađanjem, jer obezbjeđuju stalnu koncentraciju lijeka u tijelu na terapijskom nivou bez izraženih ekstrema i ne preopterećuju tijelo pretjerano visokim koncentracijama.
Oblici doziranja s kontinuiranim oslobađanjem uključuju okvirne tablete, mikrooblike tableta i kapsula i druge.
Oblici doziranja sa odloženim oslobađanjem - to su produženi oblici doziranja, kada se unese u organizam, oslobađanje ljekovite supstance počinje kasnije i traje duže nego iz običnog doznog oblika. Oni obezbjeđuju odgođeni početak djelovanja lijeka. Primjer ovih oblika su suspenzije ultralong, ultralente sa inzulinom.
Koncept "lijeka dugog djelovanja" koristi se za karakterizaciju takvih lijekova koji pružaju više dug period terapijski učinak ljekovite tvari sadržane u njima od konvencionalnih lijekova s istom tvari. Lijek dugog djelovanja mora otpuštati dozu lijeka kontinuirano u određenom periodu, održavajući na taj način konstantan optimalan nivo ove tvari u tijelu i eliminirajući nepotrebna povećanja i smanjenja njene koncentracije.
Jednokratnim (jednokratnim) unošenjem ljekovite tvari u tijelo pacijenta u obliku bilo kojeg doznog oblika stvara se određena koncentracija ove tvari u krvi i tkivima pacijenta, koja se vremenom mijenja ovisno o brzini apsorpcije. , distribucija, biotransformacija (metabolizam) i eliminacija (izlučivanje). Dužina boravka ljekovite supstance u tijelu određena je njenim biološkim poluživotom, odnosno vremenom potrebnim da se inaktivira 50% unesene ljekovite supstance u organizam. Inaktivacija ili uklanjanje supstance iz biološki sistemi organizma nastaje kao rezultat biotransformacije ove tvari ili oslobađanja tvari u nepromijenjenom obliku. Dakle, biološki poluvijek ljekovite supstance je mjera brzine inaktivacije i pokazuje koliko dugo (u satima) nakon što se u tijelu postigne ravnotežna koncentracija tvari u krvi i tkivima, rezultirajuća vrijednost se smanjuje za pola. Tako je poluživot toksoida difterije 5 dana 6 sati, sulfatiazola - 3 sata i 30 minuta, sulfametilpiridina (Kinex) - 34 sata, sulfadimetoksina (Madribon) - 41 sat, etil alkohol- 1 sat 35 minuta, Kongo crveni - 2 sata 28 minuta, streptomicin - 1 sat 12 minuta, fenoksimetilpenicilin - 2 sata 40 minuta, a-aminobenzilpenicilin (ampicilin) - 11 sati. Po pravilu, farmakološki efekat jedne doze medicinski proizvod manifestuje se u roku od 3-6 sati, što iziskuje ponovnu upotrebu ovog lijeka tokom dana.
Sada je utvrđeno da se produženje dejstva lekovitih supstanci može obezbediti:
- · smanjenje brzine njihovog oslobađanja iz doznog oblika;
- · taloženje lekovite supstance u organima i tkivima;
- · smanjenje stepena i brzine inaktivacije lekovitih supstanci enzimima i brzine izlučivanja iz organizma.
Poznato je da je maksimalna koncentracija lijeka u krvi direktno proporcionalna primijenjenoj dozi, brzini apsorpcije i obrnuto proporcionalna brzini oslobađanja tvari iz tijela.
Produženo djelovanje lijekova može se postići različitim metodama, među kojima se mogu izdvojiti grupe fizioloških, hemijskih i tehnoloških metoda.
Fiziološke metode
Fiziološke metode su metode koje omogućavaju promjenu brzine apsorpcije ili izlučivanja neke supstance pod uticajem različitih faktora (fizičkih faktora, hemikalija) na organizam.
To se najčešće postiže na sljedeće načine:
- - hlađenje tkiva na mjestu ubrizgavanja lijeka;
- - upotreba tegle za sisanje krvi;
- - davanje hipertoničnih rastvora;
- - primjena vazokonstriktora (vazokonstriktora);
- - supresija izlučivanja bubrega (na primjer, upotreba etamida za usporavanje izlučivanja penicilina) itd.
Međutim, treba napomenuti da ove metode mogu biti prilično nesigurne za pacijenta, te se stoga rijetko koriste. Primjer je kombinirana upotreba lokalnih anestetika i vazokonstriktora u stomatologiji kako bi se produžio lokalni anestetički učinak prvih smanjenjem lumena krvnih žila. Adrenalin se često koristi kao vazokonstriktor; on sužava krvne žile i usporava apsorpciju anestetika s mjesta ubrizgavanja. Kao nuspojava razvija se ishemija tkiva, što dovodi do smanjenja opskrbe kisikom i razvoja hipoksije do nekroze tkiva.
Hemijske metode
Hemijske metode su metode produženja, promjenom hemijske strukture ljekovite tvari zamjenom nekih funkcionalnih grupa drugim, kao i stvaranjem slabo topljivih kompleksa. Na primjer, ljekovite tvari koje sadrže slobodne amino grupe povezane su s taninom kako bi se produžio njihov terapeutski učinak.
Kompleks aminotanina nastaje kao rezultat reakcije alkoholne otopine ljekovite tvari s viškom tanina. Kompleks se zatim istaloži vodom i jodom i podvrgne sušenju u vakuumu. Kompleks je netopiv, ali u prisustvu elektrolita ili sa smanjenjem pH može postupno otpustiti lijek. Dostupan u obliku tableta.
Formiranje kompleksnih jedinjenja sa lekovitim supstancama može se izvesti upotrebom: poligalakturonskih kiselina (poligalakturonski kinidin), karboksimetilceluloze (digitoksin) ili dekstrana (na primer, lek protiv tuberkuloze Izodex, koji je kompleks izoniazida i dekstrana aktiviranog zračenjem ( Slika 2.1.) ).
Rice. 2.1
Tehnološke metode
Tehnološke metode za produženje dejstva lekovitih supstanci su postale najrasprostranjenije i najčešće se koriste u praksi. U ovom slučaju se postiže produženje važenja koristeći sljedeće tehnike:
· Povećanje viskoznosti disperzijskog medija.
Ova metoda je zbog činjenice da kako se viskoznost otopina povećava, apsorpcija lijeka iz doznog oblika usporava. Ljekovita supstanca se unosi u disperzioni medij visokog viskoziteta. Takav medij može poslužiti i kao nevodeni i vodeni rastvori. Kada injekcijski oblici moguća upotreba uljne otopine, uljne suspenzije (uključujući mikronizirane). U ovim oblicima doziranja proizvode se preparati hormona i njihovih analoga, antibiotici i druge supstance.
Prolongirajuće djelovanje drugih također se može postići korištenjem drugih kao disperzijskog medija. nevodeni rastvarači, kao što su:
- - polietilen oksidi (polietilen glikoli - viskozne tečnosti (M r
- - propilen glikoli.
Osim korištenja nevodenih medija, možete koristiti i vodene otopine s dodatkom tvari koje povećavaju viskozitet - prirodni (kolagen, pektin, želatin, alginati, želatina, aubazidan, agaroid itd.), polusintetički i sintetički polimeri (derivati celuloze (MC, CMC)), poliakrilamid, polivinil alkohol, polivinpirolidon, itd.).
IN U poslednje vreme Metoda zatvaranja ljekovite tvari u gel je postala široko rasprostranjena u farmaceutskoj praksi. Kao gel za proizvodnju produženog lijekovi Koriste se spirale različitih koncentracija, što vam omogućava da prilagodite vrijeme produljenja. Regulatori viskoznosti se također uvode u disperzione medije visokog viskoziteta, koji pomažu u usporavanju oslobađanja aktivnih tvari. Takvi regulatori uključuju ekstra čisti agar, formacije na bazi celuloze, vino i jabučna kiselina, ekstra čisti škrob rastvorljiv u vodi, natrijum lauril sulfat, itd.
Produženje djelovanja oftalmoloških doznih oblika
Na primjer, kapi za oči sa pilokarpin hidrohloridom, pripremljenim u destilovanoj vodi, ispiru se sa površine rožnjače nakon 6-8 minuta. Iste kapi, pripremljene u 1% rastvoru metilceluloze (MC) i visoke viskoznosti, a samim tim i prijanjanja na usisnu površinu, zadržavaju se na njoj 1 sat. Mehanizam djelovanja je sljedeći: viskozna kap dugo vremena nalazi se u konjuktivnoj vrećici, postepeno se otapa u suznoj tekućini, što rezultira stalnim ispiranjem rožnice lijekom. Aktivni sastojci kroz njega se polako apsorbuje u tkivo oka. Prolongatori u prosjeku smanjuju broj uzetih lijekova za polovicu bez gubitka terapeutska svojstva, ali izbjegavajući iritaciju i alergijske reakcije očna tkiva.
· Imobilizacija lijekova
Imobilizirani oblici doziranja su oblici doziranja u kojima je ljekovita tvar fizički ili kemijski vezana za čvrsti nosač – matriks kako bi se stabiliziralo i produžilo djelovanje. To se može postići nespecifičnim van der Waalsovim interakcijama, vodoničnim vezama, elektrostatičkim i hidrofobnim interakcijama između nosača i površinskih grupa ljekovite supstance. Doprinos svake vrste vezivanja zavisi od hemijske prirode nosača i funkcionalnih grupa na površini molekula jedinjenja leka. Imobilizacija lijeka na sintetičkim i prirodnim matricama omogućava smanjenje doze i učestalosti primjene lijeka, štiti tkiva od njegovog iritativno dejstvo. Dakle, lijekovi u imobiliziranim oblicima doziranja mogu adsorbirati toksične tvari zbog prisutnosti kopolimerne matrice.
Dakle, fizička imobilizacija lekovitih supstanci dovodi do stvaranja čvrstih dispergovanih sistema (SDS); oblici doziranja sa hemijski imobilizovanim lekovitim supstancama klasifikovani su kao terapijski hemijski sistemi.
