Усі міорелаксанти відносяться до групи курареподібних препаратів, що діють переважно в області закінчення рухових нервів. Вони мають здатність розслаблювати м'язи поперечносмугастої мускулатури організму, зменшують тонус м'язів, одночасно скорочуючи рухи організму в цілому. Іноді це може призвести до того, що він стає повністю знерухомлений. Наприклад, американські індіанці використовували сік рослин, що містять стрихнін, як отруту для стріл, щоб знерухомити тварин.
Раніше міорелаксанти часто використовувалися тільки в анестезіології для зняття м'язових спазмівв процесі оперативних втручань. На сьогоднішній день область застосування цих препаратів у сучасної медицинита косметології значно збільшилася.
Міорелаксанти поділяються на дві групи:
Використання центральних міорелаксантів
Відповідно до хімічних особливостей їм характерна така класифікація:
- кінцеві сполуки гліцерину (прендерол);
- компоненти бензімідазолу (флексин);
- сукупність змішаних компонентів (баклофен та інші).
Міорелаксанти мають функцію блокування полісинаптичних імпульсів через зменшення активності вставних спинномозкових нейронів. При цьому їх вплив на моносинаптичні рефлекси знижено до мінімуму. Разом з тим вони надають центральний розслаблюючий ефект і призначені для зняття спазматичних реакцій, а також здатні впливати на організм. у різний спосіб. Завдяки цьому такі препарати широко застосовують у сучасній медицині. Вони використовуються в таких галузях:
- Неврологія (у випадках захворювань, що характеризуються збільшенням м'язового тонусу, а також при хворобах, що супроводжуються порушенням функціональності рухової активностіорганізму).
- Хірургія (коли необхідно розслабити черевні м'язи при проведенні складного апаратного аналізу деяких хвороб, а також при проведенні електросудомного лікування).
- Анестезіологія (при відключенні природного дихання, а також у профілактичних цілях після травматичних ускладнень).
Застосування периферичних міорелаксантів
Сьогодні існують такі види:
- Медикаменти недеполяризуючої дії (ардуан, диплацін);
- деполяризуючі засоби (дитилін);
- змішаної дії (диксоній).
Всі ці види впливають на скелетно-м'язові холінорецептори, тому їх використання здійснюється для того, щоб забезпечити локальну релаксацію м'язових тканин. Їхнє застосування при інтубації трахеї сильно полегшує проведення таких маніпуляцій.
Міорелаксанти не ліки, вони не лікують, їх застосовують анестезіологи виключно за наявності наркозно-дихальної апаратури.
До релаксантів обов'язково вводять седативні препаратиі, бажано, анальгетики, оскільки свідомість пацієнта має бути вимкнено. Якщо людина буде в свідомості, то вона зазнає величезного стресу, оскільки вона не зможе самостійно дихати і розумітиме це, відчуватиме сильний страх і жах. Такий стан може навіть довести пацієнта до інфаркту міокарда! 
Наслідки та побічні ефекти
Надають досить великий вплив на нервову систему. Через це вони можуть бути причиною появи таких характерних симптомів:
- слабкість, апатія;
- сонливість;
- запаморочення та сильні головні болі;;
- мікроушкодження м'язів;
- судоми;
- нудота та блювання.
Протипоказань до застосування того чи іншого препарату визначається анестезіологом під час операції, проведення наркозу та у післяопераційному періоді.
Я створив цей проект, щоб простою мовою розповісти Вам про наркоз та анестезію. Якщо Ви отримали відповідь на запитання та сайт був корисним Вам, я буду радий підтримці, вона допоможе далі розвивати проект та компенсувати витрати на його обслуговування.
Н.А. Данилов, Л.Л. Мацевич, С.А. Арештов, Є.М. Анашкіна, В.А. Рибалка
1. Загальний погляд на ситуацію
Найпоширенішим способом регулювання чисельності бездомних тварин у Росії останні 20 років є їх дистанційне умертвіння ( " відстріл " ) з допомогою " літаючих шприців " чи дротиків, містять міорелаксанти курареподібної дії(Дитилін, листенон; Останніми роками- Адилін).
При цьому, як правило, відсутня практика тимчасового утримання відловлених тварин: умертвлення проводиться прямо на місці. Подібний метод піддається жорсткій критиці з боку зоозахисної спільноти, а також у низці регіонів вже потрапив під формальну заборону - або за рішенням судів, що посилаються на його суперечність деяким федеральним законодавчим актам (наприклад, Цивільному кодексу), або в ході ухвалення регіонального законодавства, яке прямо забороняє. умертвіння тварин на місці вилову. Ефективність цього методу також обмежена - тому що він не супроводжується додатковими заходами щодо запобігання бездомності, а також має низьку популярність серед населення: люди часто аж ніяк не поспішають викликати ловців при контакті з бездомними собаками, шкодуючи тварин, яким уготована лише гарантована смерть.
Причини поширення в Росії практики таких відстрілів полягають у наступному:
*відсутність несуперечливого федерального законодавства, що регламентує питання вилову, утримання та евтаназії бездоглядних тварин;
*небажання муніципалітетів по-справжньому цивілізовано організувати вилов; *економія сил і коштів безпосередніми виконавцями, у тому числі через мізерність коштів, що відпускаються (що надходять) на вилов, що виражається, у тому числі, і у відсутності обладнаних приміщень (пунктів тимчасового тримання, притулків) для розміщення відловлених тварин;
*відсутність в Росії установ з професійної підготовки ловців і, відповідно, вимог з боку муніципальних органів (як замовників) щодо обов'язкової наявності подібної підготовки;
*порочна практика оцінки результатів роботи та нарахування зарплати працівників служб вилову за кількістю не відловлених, а знищених голів.
У цій роботі ми зупиняємось на одному з негативних аспектів використання курареподібних міорелаксантів - страждання тварин при умертвленні.
2. Загальна характеристика міорелаксантів курареподібної дії та механізмів їх дії
Для чіткого розуміння механізму дії міорелаксантів звернемося до коротких відомостей з нервово-м'язової фізіології.
Нервово-м'язовий синапс – це з'єднання між нервовим волокном та волокном скелетного м'яза. Передача сигналу від нерва до м'яза здійснюється за допомогою вивільнення молекул особливої речовини-посередника, ацетилхоліну – з боку нервового волокна. Ацетилхолін потім зв'язується з н-холінорецептором мембрани м'язової клітини("пост-синаптичний рецептор"), викликаючи зміну його стану. Змінюється розподіл електричних зарядівзовні та всередині мембрани м'язової клітини (деполяризація), генеруючи короткочасний перепад електричного потенціалу, що запускає процес м'язового скорочення. Для наступного запуску процесу скорочення м'язового волокна зарядовий стан м'язової мембрани має бути скинуто у вихідний стан (реполяризація). Після активації скорочення ацетилхолін дуже швидко (~0.001 с) руйнується ферментом холінестеразою, а мембрана реполяризується і стає здатною до прийому нового сигналу від нервового волокна.
Міорелаксанти курареподібної дії впливають на процес передачі сигналу в нервово-м'язовому синапсі. Вони поділяються на деполяризуючі та недеполяризуючі.
Недеполяризуючі міорелаксанти (наприклад, тубокурарин) блокують дію ацетилхоліну на н-холінорецептори м'язової мембрани, тим самим перешкоджаючи проходженню сигналу, що активує м'язове скорочення, але стан самого рецептора не змінюють. Деполяризуючі міорелаксанти (дитілін, листенон) за структурою молекули споріднені з ацетилхоліном і впливають на рецептори подібно до ацетилхоліну, проте не розщеплюються ферментом холінестеразою в синаптичній щілині, і тому викликають стійку деполяризацію м'язової мембрани, роблячи її нечутливою. (Фермент крові псевдохолінестераза поступово розщеплює деполяризуючі міорелаксанти, нейтралізуючи їхню дію, проте це повільний процес).
Після ін'єкції курареподібні міорелаксанти викликають розслаблення і параліч м'язів у такій послідовності: мімічні м'язи, м'язи гортані (голосових зв'язок), шиї, м'язи кінцівок, тулуба і, нарешті, м'язи діафрагми, що відповідають за дихання. При введенні критичних доз міорелаксантів можлива зупинка дихання (у медицині в цьому випадку хворого переводять на штучну вентиляцію легень) та подальша загибель. Зауважимо, що безпосередній вплив препарату, що потрапив у кровоносне русло, на інші життєво важливі органи (наприклад, серце) не є фактором, здатним викликати смерть.
3. Ветеринарний аспект застосування міорелаксантів, думка міжнародних та зарубіжних організацій.
Одним з найбільш авторитетних, точних та всеосяжних джерел, що характеризує різні методиумертвіння тварин, придатні та непридатні для проведення евтаназії представників різних видів, є «Посібник з евтаназії», розроблене Американською асоціацією ветеринарних лікарів шляхом аналізу та синтезу існуючих наукових даних. Останнє оновлене видання Керівництва вийшло 2007 року; таким чином, ці дані також є найбільш актуальними.
Усі речовини, що діють як нервово-м'язові блокатори (магнію сульфат, нікотин, усі курареподібні міорелаксанти), у цьому Посібнику віднесені до категорії препаратів, застосування яких допустиме лише після попереднього занурення тварини у стан наркозу. Застосування нервово-м'язових блокаторів без попередньої наркотизації є, безумовно, неприпустимим.
У науковій лабораторній практиці також не допускається застосування міорелаксантів для евтаназії тварин, у тому числі собак та котів, без попереднього наркозу. Таке використання міорелаксантів входить у суперечність і з рекомендаціями Міжнародного гуманного суспільства (HSI), і з Європейською конвенцією щодо захисту тварин-компаньйонів (згідно з якою заборонено використання методів умертвіння, заснованих на штучному припиненні дихання, якщо такі методи не ініціюють негайну втрату свідомості) починаються з занурення в глибокий наркоз).
Причиною такого висновку є те, що ці препарати призводять до виникнення болісного почуття ядухи, але при цьому вони не мають ні наркотизуючих, ні седативних властивостей. Застосування летальних доз нервово-м'язових блокаторів викликає параліч кістякових м'язів, у тому числі дихальної мускулатури. У тварини, що перебуває в повній свідомості, настає гостра дихальна недостатністьнервово-м'язової етіології.
При цьому застосування міорелаксантів є негуманним навіть незважаючи на те, що, починаючи з певних концентрацій вуглекислоти в крові, у тварини розвивається несвідомий стан, і зупинка серця настає після згасання електричної активності головного мозку - оскільки наростання концентрації вуглекислоти відбувається занадто повільно. Накопичення вуглекислоти при використанні міорелаксантів йде не за рахунок хімічного розкладання введеного препарату, а лише за рахунок обмінних процесів самого організму (як і в будь-якому іншому випадку припинення надходження повітря в легені). Обмінні процеси протікають недостатньо швидко, щоб дати високу концентрацію вуглекислоти в крові за проміжок часу, досить малий, щоб тварина не встигла відчути ядуху.
В результаті втрати свідомості і згасання електричної активності головного мозку при застосуванні міорелаксантів передує досить протяжний (до декількох хвилин) період, коли тварина, що знаходиться в повній свідомості, відчуває болісну ядуху. Таким чином, можна стверджувати, що умертвіння за допомогою міорелаксантів курепоподібної дії тварин, які перебувають у свідомості, завдає їм страждань.
Для порівняння зазначимо: при інгаляційній евтаназії тварин вуглекислим газом, заснованої саме на наркозному ефекті високих концентрацій вуглекислоти, використовують газові суміші з балонів з концентрацією вуглекислого газу не менше 70-80%, щоб потрібна концентрація вуглекислоти в крові тварини була досягнута найкоротший термін.
Зустрічається іноді твердження, що момент загибелі при використанні міорелаксантів настає за відсутності чутливості, непомітно для організму, насправді взагалі не має відношення до суті питання, тому що тут важливо не сам момент загибелі - а процеси, що протікають задовго до нього, коли тварина ще перебуває у свідомості. Параліч дихальних м'язіві ядуха відбуваються до втрати свідомості та згасання електричної активності мозку (і наступного після неї припинення серцевої діяльності).
4. "Адилін" як один із міорелаксантів
У нашому розпорядженні є низка документів, в яких містяться твердження про нібито дуже швидке настання смерті тварини після введення одного з міорелаксантів – а саме, «Адиліна» (який виробляється казанським об'єднанням ТОВ «Ветбіосервіс»). Так, наприкінці застосування препарату «Адилін», наданому співробітниками ФДБОУ ВПО «Донський державний аграрний університет» В.Х.Федоровим, В.С. Степаненко та Н.В. Суміним у 2012 році, зазначається, що термін настання смерті становить 15-60 секунд після введення препарату. Однак, такі відомості не підтверджуються науковими джерелами; такий термін відносять лише до стадії початку розслаблення кістякової мускулатури. Більше того, самі виробники препарату вказують на час настання смерті вже близько 1-3 хв.
При цьому нам недоступні будь-які відомості, що підтверджують поза всяким сумнівом, що механізм впливу препарату «Адилін» чимось відрізняється від механізму впливу інших міорелаксантів. Більш того, препарат «Адилін» (біс-диметилсульфат біс-диметиламіноетилового ефіру янтарної кислоти) є близьким хімічним аналогом препаратів «Дитилін» (дійодметилат біс-диметиламіноетилового ефіру янтарної кислоти) і «Лістенон» (дихлорметилат біс-диметиламіянілового) курареподібними властивостями і непридатними для гуманної евтаназії без попереднього занурення тварини в наркоз.
Таким чином, є всі підстави віднести препарат «Адилін» до групи речовин, застосування яких для евтаназії допустиме лише після введення тварини в стан наркозу за допомогою сертифікованих призначених для цієї мети. ветеринарних препаратів- але в жодному разі не як єдиний використовуваний засіб.
З іншого боку, ми визнаємо вимушену необхідність застосування евтаназії під час заходів щодо регулювання чисельності бездоглядних тварин. Росія належить до країн із «європейським стилем» утримання собак (більшість собак є володарськими, а бездомні собаки є їхніми нащадками). Для таких країн оптимальним основним методом роботи з вже наявними бездоглядними собаками є безповоротний вилов з подальшим розміщенням у муніципальному притулку.
З такого притулку відловлені тварини можуть бути передані для подальшого утримання колишнім власникам, або громадянам та громадським організаціям, які виявили бажання стати новими власниками тварини, та утримувати її відповідно до чинних Правил утримання домашніх тварин. Однак термін утримання відловлених тварин у муніципальному притулку повинен бути обмежений розумними рамками, так як муніципальний притулок повинен мати можливість прийняти всіх безнаглядних тварин, що підлягають відлову. В іншому випадку безповоротний вилов бездоглядних тварин у місті буде паралізований, і заходи щодо регулювання чисельності бездомних тварин стануть неефективними.
Згідно з чинним законодавством РФ, для власників тварин цей термін повинен становити не менше 6 місяців, оскільки набуття права власності на цей вид майна відбувається саме після проходження такого терміну - проте для безгосподарних тварин термін обов'язкового утримання може бути скорочений, оскільки вилов таких тварин провадиться з метою регулювання їх чисельності, а не набуття права власності на них.
Тому, у разі, якщо кількість тварин, повернутих колишнім власникам і переданих новим власникам, менша, ніж кількість тварин, що відловлюються; або ж тварини, що надійшли з вилову, в силу особливостей поведінки або стану здоров'я, не можуть бути передані новим власникам – виникає необхідність евтаназії незатребуваних тварин. Для усунення необхідності в евтаназії здорових тварин необхідна тривала робота з профілактики бездомності та бездоглядності в рамках комплексного підходу, що передбачає у тому числі й боротьбу з надмірним розмноженням свійських тварин.
Хоча в Росії відсутні сертифіковані ветеринарні препарати, які можуть бути використані для гуманної евтаназії, що виробляється в один прийом - залишається можливим використання схем евтаназії, що передбачають два етапи:
а) занурення тварини у стан наркозу за допомогою сертифікованих для такого застосування ветеринарних препаратів (наприклад, внутрішньом'язова ін'єкціяпрепарату «Золетіл» або його суміші з препаратом «Ксілазин» або внутрішньовенне введення препарату «Пропофол»);
б) після цього, введення тварині, що перебуває в стані наркозу, одного з препаратів, сертифікованих для застосування з метою умертвіння тварин (наприклад, препарату «Адилін»);
6. Тимчасова іммобілізація при вилові.
Використання препарату «Адилін» не для умертвіння, а для тимчасової іммобілізації тварин також викликає питання, оскільки відсутні офіційні інструкції щодо дозувань для тимчасового знерухомлення тварин цим препаратом. Тому перш за все ми пропонуємо розглянути можливість використання для цієї мети препаратів «Ксілазин» («Рометар», «Ксила» та інші ксилазиновмісні) та «Золетіл» (його сумішей з препаратом «Ксілазин»). Такий спосіб тимчасового знерухомлення собак при відлові вже використовується в низці міст Росії (Москва, Санкт-Петербург, Ярославль).
Що стосується використання для тимчасового знерухомлення міорелаксантів, у цьому випадку необхідно звернутися до використання не «Адиліну», а іншого препарату – «Дитиліну», для якого існують офіційно затверджена інструкція щодо його застосування саме для тимчасового знерухомлення. Що ж до застосування для цієї мети препарату «Адилін», то нам видається, що таку можливість можна буде розглядати тільки після того, як Міністерством сільського господарства РФ або іншим уповноваженим органом виконавчої владибуде розроблено та затверджено офіційна інструкціяіз зазначенням точних дозувань препарату, які свідомо не викликають летальний результат.
У будь-якому випадку, використання міорелаксантів швидкої діїповинно бути лише крайнім заходом, що застосовується при відлові тварин, що сильно диких, яких неможливо відловити за допомогою менш небезпечних засобів; крім цього, бригади ловців, які використовують такі міорелаксанти, повинні мати при собі ін'єкційні препарати, що послаблюють дію міорелаксанту (вітамін B1 – тіамін, а також 0.1% розчин адреналіну в гіпертонічному розчиніхлориду натрію), та вміти застосовувати їх за відповідних обставин.
1. WF. Ganong. Neuromuscular junction, p. 53-54. In Ganong, WF, Review of Medical Physiology. Lange Medical Publ., Los Altos, Calif. 577 pp. 1963
2. J. Appiah-Ankam, J. Hunter. Pharmacology of neuromuscular blocking drugs.//Continuing Education in Anaesthesia, Critical Care & Pain. Vol.4(1), p.2-7, 2004
3. Фармакологія// Під ред. Р.М. Аляутдіна. - 2-ге вид., Випр. - М: ГЕОТАР-МЕД, 2004. - 592 с
4. AVMA Guidelines on Euthanasia. //American Veterinary Medical Association, June 2007. Документ доступний за посиланням: https://www.avma.org/KB/Policies/Documents/euthanasia.pdf
5. Recommendations for euthanasia of experimental animals: Part 1.//Laboratory Animals, Vol.30, p.293-316, 1996
6. Recommendations for euthanasia of experimental animals: Part 2.//Laboratory Animals, Vol.31, p.1-32, 1997
7. European Convention for Protection of Pet Animals//Strasbourg, 13.XI.1987. Документ на англійськоюдоступний за посиланням на веб-сайті Ради Європи:
8. General Statement Regarding Euthanasia Methods for Dogs and Cats//Humane Society International Electronic Library, 1999. Документ англійською доступний за посиланням на веб-сайті HSI: http://www.hsi.org/assets/pdfs/eng_euth_statement.pdf
9. Настанова щодо застосування дитиліну для тимчасового знерухомлення тварин // Департамент Ветеринарії Міністерства сільського господарства та продовольства РФ, документ № i3-5-2/i236, 12.05.1998. Документ доступний за посиланням: http://agrozoo.ru/text/vetprep_html/94.html
10. Офіційна письмова відповідь співробітників ФДМ ФЦТРБ, проф. Ю.А. Зимакова, проф. Р.Д.Гарєєва №678 від 17.12.2006 на запит про гуманність застосування міорелаксантів для евтаназії свійських тварин. Скан письмової відповіді доступний за посиланням:
Евтаназія
Собаці – собача смерть?
Курареподібні міорелаксанти
Шановні колеги!
Дискусія про евтаназію ведеться не один рік. Дискусія, на мій погляд, безглузда. Механізм дії препаратів відомий давно, і це безглуздо обговорювати. Люди, які борються за застосування курареподібних препаратів для евтаназії, мають слабке уявлення про такі поняття, як співчуття, гуманність, лікарська етика. Я думаю, що скринька відкривається просто. Необхідний ринок збуту цих препаратів, і будь-якими шляхами їх треба проштовхнути. Але де починаються гроші, – закінчується гуманність. Нам важлива ваша думка, і тому ми просимо висловитися;
і тим, хто вважає себе лікарем, підписатися під листом із зазначенням своїх даних.
З повагою,
Президент Асоціації практикуючих ветеринарних лікарів,
Заслужений ветеринарний лікар РФ Кандидат
ветеринарних наук
Середа С.В.
ВІДКРИТИЙ ЛИСТ ВЕТЕРИНАРНОЇ СПІЛЬНИЦІ
Собаці - Собача смерть?
ЕВТАНАЗІЯ У ПЕРЕКЛАДІ ПОЗНАЧАЄ ЩАСЛИВА СМЕРТЬ, ПОБУТАННЯ ВІД СТРАЖЕНЬ, І ЯКЩО ПРОВЕДЕННЯ ЕВТАНАЗІЇ НЕОБХІДНО, ТО ВИКОНУВАТИ ЇЇ МАЄ ПРАВО ВІДСТАВУ, ИТ І ЗНАННЯ ЯКОГО ДОЗВОЛЯТЬ ПОПЕРЕДИТИ ПРЕДСМЕРТНІ МУЧЕННЯ ТВАРИННОГО.
Зі справи з обуренням, що захлеснуло нас після прочитання, авторами якої є кілька докторів наук ми спробували виділити з клубка переплітаються і не дуже відносяться один до одного фактів основні висуваються ними тези для того, щоб без зайвих емоцій прокоментувати ті з них, погодитися з якими нам не дозволяє ні громадянське сумління, ні обрана професія. Отже, лейтмотивом цієї статті є засудження авторами, який перебуває у розробці.федерального закону
Які ж аргументи наводять у статті розробники нового курареподобного препарату Адилин?
1. Смерть від курареподібних препаратів зовсім не болісна, а навпаки.
2. У Росії свій шлях та Європейські конвенції для неї не указ.
3. Барбітурати недоступні простому лікарю, а нещодавно йшли судові розгляди щодо кетаміну.
4. З епізоотією сказу треба боротися.
5. Програма стерилізації безпритульних тварин є малоефективною для контролю чисельності безпритульних тварин.
Отже, автори стверджують, що "в аспекті використання Дитиліну, Адилін-супер та їх аналогу БР-2 для евтаназії, слід вважати, що ці препарати на сьогоднішній день є якщо не ідеальними, то одними з найбільш Гуманних та технологічних засобів для цієї мети" .
КОРОТКА ДОВІДКА .Отрута кураре використовувалась аборигенними племенами для полювання. "Поранення отруєними стрілами призводить до знешкодження тварини або смерті внаслідок асфіксії". -
Машковський, довідник лікарських засобів 2007 р. - КУРАРЕПОДОБНІ ЗАСОБИлікарські засоби
, що викликають релаксацію скелетних м'язів у результаті блокади нейром'язової передачі Належать до міорелаксантів периферичної дії, т.к.
взаємодіють з н-холінорецепторами постсинаптичної мембрани нервово-м'язових синапсів.
Проте з незрозумілих нам причин, група освічених ветеринарних фахівців, які мають високі вчені ступені, із завидною завзятістю наполягають на необхідності проводити евтаназію за допомогою курареподібних препаратів, що саме по собі вже є утопією, оскільки евтаназія (щаслива смерть) не може наступити в результаті асфіксії. Смерть від ядухи є болісною, тварина, позбавлена можливості дихати, внаслідок паралічу дихальної мускулатури, помирає у жорстоких стражданнях, охопленого жахом доти, доки не станеться втрати свідомості внаслідок гіпоксії.
Особливо цікаві наведені ними докази про те, що "за нашими експериментальними даними, при введенні тваринам смертельної дози міорелаксанту деполяризуючої дії, до яких відноситься дитилін і адилін-супер, біоелектрична активність мозку (на енцефалограмі) згасає раніше, ніж серцеві скорочення (на електрокардіо) . Тобто, сам факт загибелі тварини безумовно настає у відсутності будь-якої чутливості та в несвідомому стані”.
Дозволимо собі не погодитися з науковими висновками наших колег: отримані в них В ГОСТРОМУ ДОСВІДІ дані дозволяють лише зробити висновок про те, що смерть настала не від зупинки серцебиття, а від зупинки дихання. Що ж пережила тварина доти, поки біоелектрична активність мозку не згасла, уявити собі, на щастя, нам з вами не дано. Нагадаємо лише, що в головному мозку немає н-холінорецепторів постсинаптичної мембрани нервово-м'язових синапсів, а це означає, що як би не посилалися автори на значне перевищення летальної дози і, як наслідок, швидку смерть мозку, інакше ніж через параліч дихальних м'язів та задуху вона (смерть мозку) не настане. Що дивно, саме це автори самі ж і підтверджують, кажучи, що "під впливом міорелаксанту в крові накопичується вуглекислота".
Тепер до наступного питання. Одним з найбільш гуманних методів евтаназії вважається використання барбітуратів, оскільки вони викликають спочатку безболісну втрату свідомості, а потім зупинку дихання і смерть. Зворушлива турбота виробників адиліну про лікарів, яких нещодавно садили за кетамін, абсолютно безпідставна – барбітурати офіційно дозволені для застосування у ветеринарії. Інша річ, що вони підлягають суворій звітності, і не кожен може їх отримати та використовувати (необхідно виконувати умови зберігання тощо), але це якраз і правильно – смертоносний препарат не повинен потрапляти до рук випадкових людей, які мають ветеринарна освіта. Вже зовсім безсовісно виправдовувати муки тварин тим, що міорелаксанти не треба враховувати з такою строгістю - давайте тоді просто ціпком по голові вбивати, і дешево, і обліку не потрібно. Ось що тоді стане з тими, чий вибір професії благородний і сповнений співчуття?
Хтось піде з першого курсу ветеринарного вишу, а хтось перестане відчувати чужий біль. Напевно, перше краще, ніж друге, адже ще Піфагор сказав: "Той легко вб'є людину, хто спокійно вбиває тварину". Що стосується питань епізоотії сказу та ефективності програм стерилізації бездомних тварин, – не зовсім зрозуміло (точніше незрозуміло зовсім), яким чином ці проблеми пов'язані з садистською евтаназією, на користь якої переконують нас автори злощасної статті?
На закінчення хочеться сказати, що дуже прикро, коли інтелектуальна міць нації витрачається на те, щоб довести, що смерть від ядухи не болісна - адже в нашій спільній справі, ветеринарній медицині ще стільки дуже важливих, незроблених відкриттів.
WSAVA (Всесвітня асоціація ветеринарії дрібних домашніх тварин, що включає асоціації більше вісімдесяти країн) засуджує дії ветеринарних лікарів, які використовують для евтаназії курареподібні речовини.
Асоціація практикуючих ветеринарних лікарів приєднується до WSAVA і має намір боротися з цим відповідно до чинного законодавства.
P.S. 14 грудня 2007 р. Россільгоспнаглядом було затверджено Інструкцію із застосування препарату Кілін для безкровного умертвіння тварин.
Діючою речовиною є ізоціуронія бромід – куріозний засіб, що недеполяризує МІОРЕЛАКСАНТ. Далі буде…
Д.Б. Васильєв, провідний герпетолог Московського зоопарку, д.б.
С.Я. Герасін, старший ветлікар Цирка Нікуліна
Д.В. Гончаров, к.в.н.
В.І. Гореліков, к.в.н., Україна
А.М. Єрмаков, президент Північно-Кавказької асоціації практикуючих ветеринарних лікарів, к.в.н.
Н.М. Зуєва, президент ветеринарного товариства візуальної діагностики, к.б.н.
Н.Л. Карпецька, к.в.н.
Є.М. Козлов президент Новосибірської гільдії практикуючих ветеринарних лікарів, к.в.н.
Н.Г. Козловська, президент ветеринарного анестезіологічного товариства, к.б.н.
А.Г. Комолов, президент кардіологічного ветеринарного товариства
В.С. Кузнєцов, президент Уральської асоціації практикуючих ветеринарних лікарів, к.в.н.
С.Л. Мендоса-Істратов, директор мережі клінік «Білий Ікло»
В.М. Мітін, Академік РАЄН, д.м.н., д.б.н., к.в.н.
Є.І. Назаренко, секретар АПВВ
М.А. Пака, президент Калінінградської асоціації практикуючих лікарів ветеринарної медицини
В.Я. Подолянов, президент Оренбурзької Асоціації практикуючих ветеринарних лікарів, к.м.н.
Є.В. Польшкова, головний ветлікар клініки "МіВ", Москва к.в.н.
Н.С. Пустовіт, к.б.н.
Р.Х. Равілов, президент Асоціації практикуючих ветеринарних лікарів Татарстану, Професор, д.в.н.
С.В. Середа президент АПВВ, заслужений ветлікар РФ, к.в.н.
Н.А. Слєсаренко, заслужений діяч науки РФ, Академік РАЄН, д.б.н., професор
О.І. Смолянка, к.б.н.
Л.Ю. Сичкова, директор клініки "МіВ", Москва
В.В. Тиханін, президент Північно-Західної ветеринарної асоціації, к.в.н.
А.В. Ткачов-Кузьмін, президент Російської ветеринарної асоціації, к.в.н.
С.А. Хижняк, співголова Гільдії практикуючих ветеринарних лікарів м. Воронеж, к.в.н.
Оригінал звернення до сайту АППВ:
480 руб. | 150 грн. | 7,5 дол. ", MOUSEOFF, FGCOLOR, "#FFFFCC", BGCOLOR, "#393939");" onMouseOut="return nd();"> Дисертація - 480 руб., доставка 10 хвилин, цілодобово, без вихідних та свят
Ларіна Юлія Вадимівна. Фармако- токсикологічна оцінка міорелаксанту адилінсульфаму: дисертація... кандидата біологічних наук: 16.00.04 / Ларіна Юлія Вадимівна; [Місце захисту: ФДМ " Федеральний центртоксикологічної та радіаційної безпеки тварин"]. - Казань, 2009. - 117 с.: іл.
Вступ
2. Огляд літератури
2.1 Історія застосування міорелаксантів 9
2.2 Класифікація міорелаксантів за механізмом дії 12
2.3 Нові міорелаксанти та проблеми використання їх у ветеринарії 29
3. Матеріал та методи дослідження 3 5
4. Результати власних досліджень
4.1 Визначення гострої токсичності адилінсульфаму та особливості прояву міорелаксації у різних видівтварин 42
4.2 Визначення кумулятивних властивостей адилінсульфаму 47
4.3 Вплив адилінсульфаму на морфологічні та біохімічні показники крові 49
4.4 Вивчення ембріотоксичних, тератогенних та мутагенних властивостей адилінсульфаму 50
4.5 Оцінка нешкідливості м'яса, отриманого від тварин, убитих за допомогою адилінсульфаму 56
4.6 Оцінка небезпеки тимчасової іммобілізації вагітних самок 60
4.7 Визначення стабільності препарату при зберіганні 65
4.8 Випробування препарату адилінсульфаму на стерильність та пірогенність 66
4.9 Випробування на наявність у адилінсульфаму алергічних та дратівливих властивостей 68
4.10 Розробка методу індикації адилінсульфаму в розчинах, органах та тканинах тварин 69
4.11 Відпрацювання лікарської формиадилінсульфама 74
4.12 Скринінг потенційних антагоністів 76
5. Обговорення результатів 90
Список використаної літератури 101
Додатки 120
Введення в роботу
Актуальність теми. Застосування засобів для тимчасового знерухомлення тварин - міорелаксантів є однією з актуальних проблем при роботі з "домашніми і" дикими-тваринними наданням лікувальної допомоги, відлові, міченні або транспортуванні (Стоув К.М., 1971; Чижов М.М., 1992 ; Jalanka Н.Н., 1992). Вони ж у великих дозах застосовуються як засоби масового безкровного забою тварин, що захворіли або підозрілі на захворювання, у практиці попередження та ліквідації епізоотії, коли збудниками є особливо небезпечні інфекції(ящур, сибірська виразката ін.). Безкровний метод забою незамінний у хутровому звірівництві з метою отримання повноцінного якісного хутра (Ільїна О.Д., 1990). Крім того, досі залишається невивченою проблема можливості використання в їжу м'яса продуктивних сільськогосподарських та мисливських тварин, які були вбиті або випадково загинули з використанням міорелаксантів, що деполяризують (Макаров В. А., 1991).
У нашій країні давно відомо застосування для знерухомлення тварин отриманого в 1958 р дитиліну, що відноситься до міорелаксантів, що деполяризують (Харкевич Д. А., 1989). Препарати цієї групи спочатку викликають активізацію Н-холінорецепторів, внаслідок якої виникає стійка деполяризація постсинаптичної мембрани, після чого настає розслаблення кістякових м'язів.
В даний час застосування дитиліну у практиці тваринництва утруднено, у зв'язку зі складністю його придбання та виробництва, оскільки для цього необхідно імпортувати вихідний реагент – хлористий метил. Він має деякі побічні ефектипри використанні його для тимчасового знерухомлення тварин, а саме: мала широта міопаралітичної дії – коефіцієнт безпеки; і, крім того, у великих кількостях препарат обмежено розчиняється у воді, що ускладнює його використання на великих тваринах та при низьких температурах (Сергєєв П.В., 1993; Царев А., 2002).
В останні роки з'являлися публікації про нових міорелаксантів - пірокурин і амідокурин, які мають значно більшу «широту міорелаксуючої дії» в порівнянні з відомими і застосовувалися раніше і тепер d-тубокурарин, дитиліном та їх аналогами (Харкевич Д.А., 1989; Чижов; . М., 1992). Однак поки що інформація про них мізерна і недостатня для судження про їхню перспективність і доступність.
Також у ветеринарній практиці набув широкого поширення ксилазин, який за механізмом дії відноситься до агоністів альфа2-адренорецепторів і, за деякими даними (Sagner G., Haas G., 1999), викликає тварин сноподібний стан, тобто. як би що дозволяє їх пробудити. Однак, саме тривале пробудження, як і відсутність антагоністів, нерідко вказується як недоліки рецептур на основі як ксилазину, так і його пізніших аналогів з числа альфагадренорецепторних агоністів - детомідину та медетомідину (Jalanka Н.М., наведені літературні дані вказують на необхідність удосконалення засобів ветеринарної медицини, призначених для тимчасового та передзабійного знерухомлення тварин.
У зв'язку з цим пошук нових ефективних та безпечних препаратів є актуальним завданням теоретичної та практичної ветеринарної медицини.
У ФДМ «ФЦТРБ-ВНИВИ» накопичено досвід тимчасового знерухомлення та забою тварин за допомогою деполяризуючих міорелаксантів – дитиліну та його структурного аналога адиліну.
Новий міорелаксант цієї групи адилинсульфам був синтезований Р.Д.Гареевым і співавторами як більш технологічного, дешевого і стабільного аналога дитилина і адилина.
Мета дослідження: "" фармако-токсикологічна оцінка адилінсульфаму та експериментальне обґрунтування можливості застосування його у ветеринарії як потенційного лікарського засобу ветеринарної медицини для тимчасового, передзабійного знерухомлення та безкровного забою тварин.
Завдання дослідження. Для досягнення мети було поставлено такі завдання:
. визначити параметри гострої токсичності та специфічної міорелаксуючої активності адилінсульфаму для різних видів тварин;
. оцінити безпеку застосування адилінсульфаму, включаючи токсичність при вступі всередину та віддалені наслідки (ембріотоксичність, тератогенність, постнатальний розвиток та ін.) на лабораторних тваринах за прийнятими критеріями;
. вивчити стабільність препарату при зберіганні, його фармакодинаміку та фармакокінетику в організмі тварин;
. на підставі результатів досліджень розробити проект нормативної документаціїта інструкцію щодо застосування адилінсульфаму у ветеринарії.
Наукова новизна. Вперше на лабораторних, домашніх та деяких видах продуктивних тварин вивчено токсичність та специфічну ефективність та безпеку застосування адилінсульфаму для тимчасового, передзабійного знерухомлення та безкровного забою тварин. Розроблено метод тонкошарової хроматографії для визначення препарату в органах та тканинах тварин, за допомогою якого вивчено фармакокінетику адилінсульфаму в організмі тварин та встановлено висока швидкістьйого метаболізму. При скринінгу потенційних антидотів і коректорів вперше виявлено 4 сполуки – антагоністи, які запобігають загибелі тварин після введення їм летальних доз адилінсульфаму.
Практична цінність. На підставі результатів досліджень пропонується для ветеринарної практики-новий лікарський засіб - адилінсульфам для безкровного забою і знерухомлення тварин.
Отримані експериментальні дані використані при складанні проектів нормативних документів: лабораторного регламенту, ТУ та Інструкції щодо застосування препарату, які будуть представлені для держреєстрації аділінсульфаму Основні положення, що виносяться на захист: фармакологічна та токсикологічна характеристика аділінсульфаму як лікарський засіб ветеринарної медицини; застосування адилінсульфаму для тимчасового, передзабійного знерухомлення та безкровної евтаназії тварин;
. обґрунтування нешкідливості та технології застосування адилінсульфаму у ветеринарії.
Апробація роботи. Результати досліджень з теми дисертації доповідені, обговорені та схвалені на наукових сесіях ФДМ «ФЦТРБВНІВІ» за підсумками НДР за 2005-2008 рр.; на міжнародній наукової конференції«Токсикози тварин та актуальні проблеми хвороб молодняку», Казань – 2006 р; науково-практичній конференціїмолодих вчених та спеціалістів « Актуальні проблемиветеринарії», Казань – 2007 р., «Першому З'їзді ветеринарних фармакологів Росії», Воронеж – 2007 р., науково-практичній конференції молодих вчених та спеціалістів «Досягнення молодих учених – у виробництво», Казань – 2008 р.
Обсяг та структура дисертації. Дисертацію викладено на 119 сторінках комп'ютерного тексту та складається із вступу, огляду літератури, матеріалу та методів досліджень, власних результатів, обговорення, висновків, практичних пропозицій, списку літератури. Робота містить 26 таблиць та 2 рисунки. Список використаної літератури включає 204 джерела, зокрема 69 іноземних.
Класифікація міорелаксантів за механізмом дії
Виходячи з локалізації дії міорелаксантів, їх прийнято поділяти на дві групи: центральні та периферичні. До центральних частіше відносять деякі транквілізатори: мепробамат (мепротан) та тетразепам; міанезин, зоксазоламін, а також центральні холінолітики: циклодол, амізил та інші (Машковський М.Д., 1998). Периферичні або курареподібні лікарські засоби (d-тубокурарин-хлорид, параміон, диплацин, дитилін, декаметоній та ін.) підрозділяються за механізмом їхньої дії. Курареподібні засоби характеризуються тим, що вони блокують нервово-м'язову передачу, у той час як міанезиноподібні препарати знижують м'язовий тонус внаслідок порушення проведення збудження в центральній нервової системи. Ці речовини діють подібно до природного передавача нервових імпульсів ацетилхоліну в області з'єднання нерва і м'яза - так званої, кінцевої пластинки синапсу. Вступаючи зі струмом крові в це місце після парентерального введення, вони, на відміну від ацетилхоліну, або перешкоджають деполяризації пластинки і тим самим порушують проведення нерва, або викликають її стійку деполяризацію з аналогічним ефектом. В результаті цього м'язи розслаблюються, хоча при цьому і спостерігаються дрібні скорочення (фасцикуляції) окремих м'язів, особливо помітні на грудній клітці та в ділянці черевних м'язів (Жуленко В.М., 1967).
У хірургічній практиці при операціях черевної порожнини, малого тазу та грудної кліткиміорелаксація є невід'ємним компонентом загальної анестезіїпоряд з седацією, аналгезією та арефлексією (Гологорський В.А., 1965).
Були запропоновані варіанти класифікації: хімічної будови, механізму дії та тривалості дії. В даний час загальноприйнятим є поділ міорелаксантів за механізмом дії: по генезу нейром'язового блоку, що викликається ними. Перші -речовини групи d-тубокурарину перешкоджають деполяризуючу дію ацетилхоліну. Другі - речовини групи сукцинілхоліну викликають деполяризацію постсинаптичної мембрани і тим самим викликають блокаду, що цілком обгрунтовано для першої фази дії з дії як міорелаксантів, що деполяризують (Thesleff S., 1952; Брискин А.І., 1961; Ререг К., 197 За даними Данилова А.Ф. (1953) і Бунатяна А.А., (1994), в основі 2-ї фази лежать механізми прогресуючої десенситизації та тахіфілаксії, що розвивається.
Исследование физиологии нервно-мышечной проводимости и фармакологии нервно-мышечных блокаторов показали, что природа блокады проводимости при введении релаксантов щшгїціігшально не различается-(Франсуа Ш., 1984), но механизм ее у деоляризующих и антидеполяризующих препаратов различен (Dillon J.B, 1957; Wastila W.B. , 1996). Деполяризуючі утворюють хіба що «острівець» стійкої деполяризації на кінцевій платівці у середині нормально деполяризованої мембрани м'язового волокна (BuckM.L., 1991; Харкевич Д.А., 1981).
Деполяризуючі міорелаксанти широко застосовують для знерухомлення тварин, як у нашій країні (дитілін), так і за кордоном (міорелаксин, сукцинілхолін йодид або хлорид, анектин).
Термін «холіноміметичний» відносять до ефектів ліків, подібних до дії ацетилхоліну, який зазвичай сприяє збудженню (стимуляції), а у більш високих дозах, блокаді нервово-м'язової сполуки, будь то в скелетних м'язах або гладких м'язах. внутрішніх органів. Класичним прикладом такого подвійного впливу на холінорецептори в залежності від дози/концентрації може служити і всім відомий нікотин (Харкевич Д.А., 1981; Машковський М.Д., 1998).
Щодо дитиліну та інших деполяризуючих міорелаксантів слід зазначити, що при їх введенні у міру того, як посилюється міорелаксація, прогресує паралітичний ефект, - послідовно залучаються м'язи шиї, кінцівок, знижується тонус м'язів голови: жувальних, лицьових, язичних та гортані. На цій стадії суттєвого ослаблення дихальних м'язів ще не спостерігається, і життєва ємність легень знижується лише до 25% (Unna KR, Pelican E.W., 1950).
На основі послідовності залучення до процесу розслаблення скелетних м'язів було постулюовано, що деполяризуючі міорелаксанти, зокрема, декаметоній (СЮ), відрізняється від d-тубокурарину, який відноситься до антидеполяризуючих міорелаксантів. За даними ряду авторів (Unna K.K., Pelican E.W., 1950; Foldes F.F., 1966; Grob D., 1967), найбільш важлива їх відмінність проявляється в тому, що СЮ викликає м'язову релаксацію в дозах, які "щадять" дихальні м'язи.
Нижче нами будуть розглянуті деякі суттєві для нашого - - дослідження теоретичні аспекти, пов'язані із загальною фармакологічною класифікацієюта практикою застосування курареподібних речовин.
За цією класифікацією міорелаксанти відносяться до засобів, що впливають головним чином на еферентну іннервацію, а саме – на передачу збудження в Н-холінергічних синапсах (Харкевич Д.А., 1981, 2001; Суботін В.М., 2004). Рухові нейрони, що іннервують поперечно-смугасту мускулатуру, є Н-холінергічними. Залежно від дози речовин можна спостерігати різні ступеніефекту - від незначного зниження рухової активності до повного розслаблення (паралічу) всіх м'язів та зупинки дихання.
На цей час з рослинних джерел та синтетичним шляхом отримано велику кількість курареподібних речовин, що належать до різних класів хімічних сполук.
При класифікації курареподібних засобів зазвичай виходять їх наступних принципів (Харкевич Д.А., 1969, 1981, 1989, 1983; Foldes F., 1958; Cheymol J., 1972; Zaimis E., 1976; Bowman W., 1989) будови та механізму нервово-м'язового блоку, тривалості ефекту, широти міопаралітичної дії, послідовності розслаблення різних груп м'язів, ефективності при різних шляхах введення, побічних ефектів, за наявності антагоністів та ін. За хімічною будовою вони поділяються на: d-тубокурарин-хлорид, диплацин, параміон, дитилін, декаметоній та ін); - третинні аміни (алкалоїди еритрини - b-еритроїдин, дигідро-Ь-еритроїдин; алкалоїди живокості - кондельфін, мелліктін).
Нові міорелаксанти та проблеми використання їх у ветеринарії
Використання міорелаксантів у поєднанні з наркотичними речовинами та місцевоанестезуючими властивостями набуває великого значення при знерухомленні диких та домашніх тварин. Іммобілізація тварин фармакологічними засобамизаснована на втраті ними рухової активності на певний проміжок часу, що дозволяє безпечно працювати і фіксувати тварин при наданні їм будь-якої допомоги, в тому числі лікувальної (Koelle G.B., 1971; Магда І.І., 1974; Харкевич Д.А. , 1983).
В якості альтернативних засобівдля тимчасового знерухомлення тварин у різні роки та з різними результатами використовували D-тубокурарин, диметилтубокурарин, три-(діетиламіноетокси)-бензил-триетил йодид (флакседил), нікотин-саліцилат і сукцинілхолін-хлорид (Jalanka Н., 1991). Терапевтичний індекс при застосуванні зазначених засобів був малий, часто траплялися вдихання (аспірація) вмісту шлунка та зупинка дихання, рівень смертності був дуже високим. Відмінність результатів за оцінками різних авторів частково відносили на рахунок неточного дозування та недосконалості техніки введення з використанням металевих або пластикових дротиків, споряджених препаратом, частіше розчиненим у розчині глюкози (Ворнер Д., 1998).
Згодом було знайдено антагоністи антидеполяризуючих міорелаксантів, у т.ч. оборотні інгібітори холінестераз: прозерин (неостигмін), галантамін та тензилон, Вони дозволили дещо знизити ризик передозування препаратів зазначеної групи. Проте, за даними Бутаєва Б.М. (1964) недеполяризуючі міорелаксанти мають велику здатність кумулювати, що проявляється при їх повторному введенні. Тому однією з важливих вимог до міорелаксантів нового покоління є відсутність кумулятивних властивостей.
Важливе місце при оцінці курареподібних засобів займають побічні ефекти. У принципі міорелаксанти повинні мати високу вибірковість дії і не викликати побічних ефектів. Але для деполяризуючих міорелаксантів, у тому числі дитиліну, якраз характерні несприятливі ефекти, зумовлені механізмом їх дії (Smith7 S.E. 1976). Крім виборчого впливу на нервово-м'язову передачу, курареподібні засоби можуть спричинити побічні ефекти, пов'язані з вивільненням гістаміну, пригніченням вегетативних гангліїв, збудженням або блокуванням М-холінорецепторів.
В окремих випадках, особливо в умовах шоку від переляку при використанні міорелаксантів (Макушкін А.К. та співавт., 1982), це набуває життєво важливого характеру і супроводжується зниженням температури тіла та артеріального тиску, викликаного гангліоблокуючим або антихолінестеразним властивостями препаратів; гострим бронхоспазмом; посиленням секреції шлункового соку; підвищенням моторики кишківника; появою набряклості та сверблячки шкіри; збільшенням лімфотоку (Харкевич Д.А., 1969; Colonhoun D., 1986). Зрештою шок може закінчитися летальним кінцемвже після припинення дії міорелаксанту.
На думку, антагоністи деполяризуючих міорелаксантів досі не знайдено, хоча Thomas W.D. ще в 1961 згадував як їхній антагоніст 1-амфетамін (фенамін). Ці дослідження чомусь не отримали подальшого розвиткучи не підтвердились. Можливо, що перешкодою для докладного вивчення і впровадження в практику цього потенційного антидоту стало те, що, поряд з ЛСД, 1-амфетамін був віднесений до «наркотиків», як речовина, що викликає наркотичну залежність.
В даний час проблема впровадження в практику тимчасового знерухомлення тварин нових міорелаксантів залишається актуальною. За даними фахівців Держохотконтролю, ризик випадкової загибелі тварин при застосуванні відомих засобів знерухомлення, у т.ч. дитилина, часом досягає 70% (Царьов С.А., 2002). Це вказує на необхідність збільшення широти терапевтичної (міорелаксуючої) дії та розробки надійних антагоністів. Одним із недоліків препаратів, що використовуються в практиці тимчасового знерухомлення, є їх відносно невисока розчинність і пов'язана з цим необхідність при роботі з великими тваринами введення великих кількостей їх розчинів, а також труднощі використання їх в умовах низьких температур, оскільки вони випадають в осад ( Сергєєв П.В., 1993).
В останні роки з'являлися публікації про нових міорелаксантів-пірокурину та амідокурину, які мають значно більшу «широту міорелаксуючої дії» в порівнянні з відомими і застосовувалися раніше і тепер d-тубокурарином, дитиліном та їх аналогами (Харкевич Д.А., 1989; Чижов; . М., 1992). Однак поки що інформація про них мізерна і недостатня для судження про їхню перспективність і доступність.
Разом з тим, поряд з міорелаксантами останніми роками у ветеринарній практиці тимчасового знерухомлення тварин успішно проявили себе деякі психотропні препарати. Як анестетики -опіоїди (діетилтіамбутен, фентаніл і етерфін), циклогексаміни, фенотіазини і ксилазин, у поєднанні з міорелаксантами або без них, увійшли до ряду широко відомих в нашій країні і за кордоном рецептур для тимчасового знерухомлення і наркотизації тварин (Jalanka Н.). ., 1991).
Визначення кумулятивних властивостей адилінсульфаму
Під кумуляцією прийнято розуміти посилення дії речовини при її повторному впливі. Визначення кумулятивного ефекту необхідне правильного вибору коефіцієнта запасу, оскільки процеси кумуляції лежать у основі хронічного отруєння (Саноцький І.В. 1970).
p align="justify"> При визначенні кумулятивних властивостей за формулою Кагана Ю.С. та Станкевича В.В. (1964) щурам внутрішньом'язово вводили адилінсульфам, починаючи з його оптимальної міорелаксуючої дози - 3,25 мг/кг з поступовим збільшенням її на 7% у кожній наступній групі тварин з інтервалом 1 добу. Результати дослідів представлені в таблиці 5. Таблиця 5 - Зміна чутливості щурів обох статей масою 120-180 г при повторному щодобовому внутрішньом'язовому введенні адилінсульфаму (п=4)
Згідно з отриманими результатами при повторному щодобовому введенні адилінсульфаму підвищення токсичності не спостерігалося, навіть добре помітні ознаки толерантності. Наприкінці досвіду тварини гинули від підвищених смертельних доз препарату. ЛД5о в даному досвіді була розрахована пробитий аналізом (Муканов Р.А., 2005) і вона склала 23,1 мг/кг. та Станкевича В.В. (1964).
За результатами досліджень коефіцієнт кумуляції становив 6,6. Це свідчить про те, що препарат, по-перше, швидко метаболізується і виявляє функціональної кумуляції, і по-друге, стимулює системи, які його метаболізують. 4.3 Вплив адилінсульфаму на морфологічні та біохімічні показники крові
Оцінка впливу препарату, передбачуваного для використання як лікарський засіб, на гематологічні показники є одним з стандартних методіввизначення його нешкідливості. Це дослідження проведено на 10 білих щурах масою 180-200г. Пацюкам вводили внутрішньом'язово одноразово адилінсульфам у дозі ЛД5о- Через 1; 3; 7 і 24 години після введення у 6 тварин, що вижили, шприцом з серця відбирали кров для дослідження. Отримані результати наведено у таблиці 6.
Згідно з отриманими даними, найбільш суттєві відхилення в картині крові спостерігаються до 3-ї години. Кількість гемоглобіну знижується на 12,3%, загального білкана 4% та у-глобулінів на 13,2% з одночасним підвищенням кількості а-глобулінів на 15,9%. Проте вже до 7-ї години можна відзначити тенденцію до нормалізації показників, і до 24-ї години - повне повернення їх до вихідних значень. Отже, зазначені зміни носили тимчасовий, минущий характер, і мабуть, вони вказують на оборотний процес адаптації, пов'язаний зі станом іммобілізації у тварин і, можливо, частково, з гіпоксією.
Для визначення ембріотоксичної дії адилінсульфаму використовували 36 вагітних самок білих щурів вагою 180-220г. На першому етапі досліджень було підібрано 2 групи запліднених самок по 12 голів у кожній. Пацюкам першої групи протягом всієї вагітності включали до раціону м'ясний фарш, який заздалегідь вносили субстанцію (порошок) адилінсульфаму з розрахунку 40 мг/кг маси щура. Дана доза перевищує в 10 разів смертельну дозу препарату, що дорівнює 4 мг/кг при внутрішньом'язовому введенні. Це перевищення було зроблено визначення коефіцієнта запасу рівня безпеки. Для порівняння другій групі дослідних щурів вводили з кормом адилінсульфам 12 мг/кг як альтернативну проміжну дозу, що також перевищує смертельну, але лише в 3 рази. Щура контрольної групи також протягом усього терміну вагітності отримували той самий м'ясний фарш у рівних кількостях, але без додавання препарату. Для виявлення можливої токсичної дії препарату щодня проводили спостереження за станом і поведінкою вагітних самок і один раз на тиждень проводили контрольне зважування.
Наведені результати показують, що вагітні щури добре переносили введення з кормом досліджуваного препарату, у всіх групах він не впливав на тривалість вагітності та масу тіла (р 0,5).
Для врахування наслідків введення міорелаксанту та впливу його на ембріони на 21-й день вагітності щурів декапітували під легким ефірним наркозом, розкривали черевну порожнину та витягували ембріони для проведення подальших досліджень.
Далі відповідно до прийнятої методики підраховували кількість місць імплантацій, місць резорбцій, кількість живих та мертвих плодів та жовтих тілу яєчниках, показники передімплантаційної, постімплантаційної загибелі ембріонів та загальної ембріональної смертності.
Аналіз проведених досліджень показав, що введення адилінсульфаму вагітним тваринам у розрахунковій дозі 40 та 12 мг/кг щодня протягом 20 діб не чинило негативного впливу на їх клінічний стан, але збільшувало показники передімплантаційної та, відповідно, загальної смертності ембріонів, хоч і статистично недостовірно ( р 0,05). Значні індивідуальні коливання показників дозволяють говорити лише про виражену тенденцію. Крім того, у 1-й групі тварин - на рівні розрахункової дози 40 мг/кг при щоденному згодовуванні її з кормом вагітним самкам щурів виявлено ознаки ембріотоксичності у вигляді зниження кількості живих плодів у порівнянні з контрольною групою, відповідно, 6,6 та 8, 6 (р 0,05).
Далі для виявлення тератогенних ефектів відповідно до описаної в розділі 3 методики за допомогою Гсерййних зрізів гго "Методу-Вільсона та розвитку скелета за методом Даусона під бінокулярною лупою, вивчали внутрішні органи ембріонів, отриманих від вагітних самок щурів, що отримували з фаршем протягом Завідомо високі дози адилінсульфаму 40 і 12 мг/кг. аномалій внутрішніх органів. Звідси можна дійти невтішного висновку, що порошок адилинсульфам при включенні їх у раціон вагітних щурів з м'ясним фаршем з розрахунку 40 і 12 мг/кг не викликав тератогенного ефекту.
В результаті проведеного дослідження ембріонів було встановлено, що топографія кісткових та хрящових закладок у скелеті не порушується. Кількість хребців шийних, спинних, поперекових у контрольній та дослідній групі відповідає нормі. У плодів обох груп порушень в осифікації кісток черепа, плечового, тазового пояса та кінцівок, а також кількісних відхилень у будові кістяка не встановлено.
Випробування препарату адилінсульфаму на стерильність та пірогенність
Далі препарахдровіряли на стерильність згідно з прийнятим методом (Державна фармакопея XI). В окремих ємностях були виготовлені водні розчини з субстанції препарату. З них відбирали розчин у кількості, що відповідає 200 мг препарату в колбу зі стерильною водою 100 мл. Приготовлені розчини фільтрували і поміщали в колби з тіогліколевим середовищем та середовищем Сабуро. Посіви переглядали у розсіяному світлі щодня і до закінчення прийнятого періоду інкубації: для середовища Сабуро – 72 години, для тіогліколевого середовища – 48 годин. При огляді ємностей з поживними середовищами, підданими впливу препарату у зазначеній концентрації, появи каламутності, плівки, осаду та інших макроскопічних змін, що свідчать про зростання мікроорганізмів, не виявлено. Отже, адилінсульфам задовольняє вимогам до стерильності.
При оцінці якості лікарських засобів важлива рольвідводиться результатам випробування на пірогенність – один із основних показників безпеки ліків. Випробовування на пірогенність підлягають усі лікарські засоби для парентерального застосування при об'ємі одноразової дози 10 мл і більше. Застосування деполяризуючих міорелаксантів зазвичай буває значно нижчим від зазначеного обсягу, як правило, не більше 2-3 мл навіть для великих тварин. Це зумовлено високою ефективністю та гарною розчинністю препаратів.
Введення пірогенних розчинів особливо небезпечно, так як пірогенна реакція залежить від кількості препарату, що надійшов в організм. Відомо, що стерилізація звільняє розчин від життєздатних організмів. Однак у розчинах залишаються мертві клітини та продукти їх розпаду, що мають пірогенні властивості завдяки присутнім у клітинній стінці бактерій ліпополісахаридам.
Метою цього досвіду було визначення можливої пірогенної активності препарату адилінсульфаму. Відповідно до прийнятої методики випробування проводили на здорових кроликах обох статей вагою 2-2,3 кг, не альбіносах, що містяться на повноцінному раціоні. Препарат вводили внутрішньом'язово в міорелаксуючій дозі - 3,1 мг/кг, з наступною термометрією тварин протягом 3 годин. Кожен кролик знаходився в окремій клітці у приміщенні з постійною температурою. Піддослідні кролики не повинні втрачати в масі тіла протягом 3-х діб перед випробуванням. У кожного вимірювали температуру до дачі корму. Термометр вводили в пряму кишку на глибину 7 см. Початкова температура піддослідних кроликів повинна бути в межах 38,5-39,5С.
Досліджуваний препарат перевіряли на 3-х кроликах самцях. Перед введенням розчину кожен двічі вимірювали температуру з інтервалом 30 хвилин. Відмінності у показаннях не перевищували 0,2С. Розчин міорелаксанту ввели через 15 хвилин після останнього вимірювання температури.
Препарат вважається не пірогенным, якщо сума підвищень температур у 3-х кроликів була меншою або дорівнює 1,4С. Після введення адилінсульфаму загальний стан кроликів був задовільний без явищ токсикозу. Тварини через 10 хвилин прийняли бічне становище, у якому перебували протягом 20 хвилин. Результати термометрії показали, що при внутрішньом'язовому введенні адилінсульфаму сума підвищення температур була меншою за 1,4°С, що свідчить про відсутність у адилінсульфаму пірогенних властивостей.
багато лікарські речовиниу нормальних терапевтичних дозах і навіть мінімальних кількостях викликають сенсибілізацію організму (Адо А.Д., 1957; Алексєєва О.Г., 1974). Алергічні властивості препарату вивчали на кролях масою 2,5-Зкг. Дію адилінсульфаму на слизову оболонку очей визначали шляхом одноразового нанесення 2 краплі 50% розчину на кон'юнктиву ока кроликів. При нанесенні розчину відтягували внутрішній кут кон'юнктивального мішка потім протягом 1 хвилини притискали слізно-носовий канал. Тварини контрольної групи на кон'юнктиву правого ока закопували 2 краплі дистильованої води кімнатної температури. Стан тварин оцінювали через 5, 30 і 60 хв і через 24 години після нанесення препарату, при цьому звертали увагу на стан оболонки ока, набряклість, гіперемію, сльозогінність. Поведінка тварини була спокійною, дихання трохи прискорене, протягом 30 хвилин спостерігалося почервоніння ока без набряку. Через 1 годину стан тварин та оболонка їх очей нормалізувалися. Через 24 години ознаки подразнення чи запалення були відсутні. Через 2 добу на кон'юнктиву очей тих же кроликів було повторно нанесено розчин препарату тієї ж 50% концентрації. Спостережуваний ефект через 1 годину і наступного дня був ідентичний тому, що спостерігався при первинному нанесенні, і тому було зроблено висновок, що препарат не викликає алергічної реакції.
Сучасна ветеринарна медицина – одна з галузей науки, яка стрімко розвивається в останні десятиліття. Зростає рівень майстерності фахівців, оснащення ветеринарних клінік мало чим поступається медичним госпіталям, величезних успіхів досягла ветеринарна фармацевтика. Щороку компанії виробники намагаються запропонувати ветеринарній спільноті якісь новинки. Іноді реально інноваційні продукти, іноді не зовсім вдалі копії відомих брендів. Тим не менш, кожен лікар має свій власний аркуш перевірених засобів для різних ситуацій.
Візьмемо, наприклад, Золетіл, препарат для ін'єкційної анестезії, виробництва Вірбак, Франція. Протягом не одного десятка років Золетіл успішно застосовується при найрізноманітніших маніпуляціях та хірургічних втручаннях, забезпечуючи комфорт лікарю та безпеку для пацієнта.
Комбінація Тілетаміну та Золазепаму у співвідношенні 1:1 забезпечують унікальну дію препарату. Тилетамін - дисоціативний анестетик, має виражену болезаспокійливу дію, але не викликає достатнього розслаблення м'язів. Тилетамін не пригнічує ковтальний, гортанний, кашльовий рефлекси, не пригнічує дихальний центр.
Золазепам - транквілізатор бензодіазепінового ряду, що пригнічує підкіркові ділянки мозку, що викликає анксіолітичну та седативну дію, а також розслаблення скелетної мускулатури. Золазепам посилює анестетичну дію тилетаміну. Він також запобігає виникненню судом, що викликаються тилетаміном, покращує м'язову релаксацію та прискорює відновлення після наркозу. М'язова релаксація, отримана із Золетил® аналогічна тій, що забезпечується при інгаляційній анестезії( Tranquilli W.J., 2007).
Крім загальної анестезії, Золетіл має потужну знеболювальну дію. Аналгезія, яку забезпечує Золетил без застосування додаткових знеболюючих, була достатня при процедурах, пов'язаних з невеликим або середнім болем ( Pablo &Bailet, 1999, 29 (3) ). Ефект аналгезії, який дає Золетил, краще проявляється у випадках соматичного болю (порівняно з вісцеральним). Також Золетіл допомагає зменшити або уникнути ефекту гіпералгезії, яка виникає при розривах тканин в результаті травми або хірургічного втручання ( TranquilliW.J., 2007).
Золетил забезпечує лікарю більшу гнучкість і щодо способів введення. Згідно з інструкцією, Золетіл можна вводити внутрішньовенно та внутрішньом'язово. При внутрішньовенному способі дія Золетила настає швидше (менш ніж через 1 хвилину) (TranquilliW.J., 2007) та необхідні дозибудуть вдвічі нижчими, ніж при внутрішньом'язовому введенні.
Крім плюсів у фармакодинаміці, внутрішньовенний спосіб запровадження дозволяє знизити витрату Золетила на операцію, що підвищує економічну ефективність клініки.
Іноді виникає необхідність продовжити дію анестезії вже під час операції. Золетіл дає лікареві таку можливість. Згідно з інструкцією Золетил, додаткова доза може становити від 1/3 до ½ початкової дози Золетила, і, звичайно ж, внутрішньовенний шлях введення значно зручніший у цій ситуації.
Важливо пам'ятати, що ЗОЛЕТИЛ - ЄДИННА КОМБІНАЦІЯ ТИЛЕТАМІНУ-ЗОЛАЗЕПАМУ ЗАРЕЄСТРУВАНА ДЛЯ В/ВІННОГО ВСТУП.
Певний ажіотаж, спричинений появою на ринку препарату, який називають повним аналогомпрепарату Золетіл», в черговий раз дає привід задуматися про відповідальність деяких учасників ринку, а також закликати колег уважно читати офіційно зареєстровані інструкції до препаратів, що купуються. Особливо коли йдеться про такий відповідальний аспект, як загальна анестезія.
Таким чином, ми можемо сказати, що Золетіл є універсальним препаратом для ін'єкційної анестезії, який успішно знаходить застосування практично в кожній ветеринарній клініці. Багаторічний досвід використання Золетіл ветеринарними лікарямив різних країнахі різних ситуаціяхще раз підтверджує ваш правильний вибір.
Здоров'я Вам та Вашим пацієнтам!
