Endi harakatning uzaytirilishi aniqlandi dorivor moddalar Ularning dozalash shaklidan ajralib chiqish tezligini kamaytirish, preparatni organlar va to'qimalarda cho'ktirish, dorilarning fermentlar tomonidan inaktivatsiya darajasi va tezligini va organizmdan ajralib chiqish tezligini kamaytirish orqali erishish mumkin. Ma'lumki, preparatning qondagi maksimal kontsentratsiyasi yuborilgan dozaga, so'rilish tezligiga to'g'ridan-to'g'ri proportsional va moddaning tanadan ajralib chiqish tezligiga teskari proportsionaldir.
Dori vositalarining uzoq muddatli ta'sirini qo'llash orqali erishish mumkin turli usullar, ular orasida fiziologik, kimyoviy va texnologik usullar guruhlarini ajratishimiz mumkin.
Fiziologik usullar
Fiziologik usullar - bu moddalarning ta'siri ostida so'rilish yoki chiqarilish tezligining o'zgarishini ta'minlaydigan usullar. turli omillar (jismoniy omillar, kimyoviy moddalar) tanada.
Bunga ko'pincha quyidagi yo'llar bilan erishiladi:
preparatni kiritish joyida to'qimalarni sovutish;
Qon so'ruvchi idishdan foydalanish;
gipertonik eritmalarni yuborish;
vazokonstriktorlarni yuborish (vazokonstriktorlar);
buyrakning ekskretor funktsiyasini bostirish (masalan, penitsillinning chiqarilishini sekinlashtirish uchun etamidni qo'llash) va boshqalar.
Ammo shuni ta'kidlash kerakki, bu usullar bemor uchun juda xavfli bo'lishi mumkin va shuning uchun kamdan-kam qo'llaniladi. Bunga misol qilib keltirish mumkin birgalikda foydalanish stomatologiyada mahalliy anestezikalar va vazokonstriktorlar lümenning qisqarishi tufayli birinchisining lokal anestezik ta'sirini uzaytirish uchun. qon tomirlari. Yon ta'siri sifatida to'qimalar ishemiyasi rivojlanadi, bu kislorod bilan ta'minlanishning pasayishiga va to'qimalar nekroziga qadar gipoksiya rivojlanishiga olib keladi.
Kimyoviy usullar
Kimyoviy usullar - dorivor moddaning kimyoviy tuzilishini kompleks hosil qilish, ba'zilarini almashtirish orqali uzaytirish usullari. funktsional guruhlar boshqalarga, polimerlanish, esterlanish, kam eriydigan tuzlarning hosil bo'lishi va boshqalar.
Bunday holda, asosiy dorivor moddalar sulfo guruhlari - O-SO2 (suyuqlik pH 2,0 bilan aloqa qilganda hosil bo'ladi) yoki karboksil guruhlari (pH 5,0-6,0) bilan kation almashtirgichlarga biriktiriladi. Ikkinchisi me'da shirasida kationlarni juda tez chiqaradi, sulfonik kation almashinuvchilari esa sekinroq. Ion almashinuvi jarayoni oshqozon-ichak trakti ancha vaqt davom etadi va preparatning oshqozon-ichak trakti bo'ylab tarqalish tezligi taxminan bir xil bo'lib qoladi va preparat kuchli ion almashinuvchilarga (masalan, sulfion almashinuvchilari) qo'shilgan taqdirda, preparatning ion kuchiga bog'liq. ovqat hazm qilish sharbatlari va pH dan deyarli mustaqil. Dori moddasining chiqishi ion almashinuvchini tashkil etuvchi polimer zanjirlari tarmog'i orqali ushbu modda molekulalarining erkin tarqalishi natijasida sekinlashadi. Bunday holda, ajralish tezligi ion almashinuvchi zarrachalarining hajmiga, shuningdek, polimer zanjirlarining filiallari soniga qarab o'zgaradi.
Kislotali tabiatga ega bo'lgan moddalar, masalan, barbiturik kislota hosilalari, uzaytirish uchun anion almashinuvchilarga qo'shiladi. Shu bilan birga, oshqozon-ichak traktida bunday moddalar 80% dan ko'p bo'lmagan miqdorda chiqariladi.
Ularga adsorbsiyalangan dorivor moddalar bilan ion almashtirgichlar qopqoqli qattiq jelatinli kapsulalar yoki planshetlar shaklida ishlab chiqariladi. Ushbu turdagi preparatlar kation almashinuvchilari (masalan, alkaloidlar: efedrin, atropin, giossiamin, giossin, reserpin) yoki anion almashinuvchilari (barbituratlar) bilan bog'liq dorivor moddalarni o'z ichiga olgan planshetlardir.
Ularni uzaytirish uchun erkin aminokislotalarni o'z ichiga olgan dorivor moddalar terapevtik harakat tanin bilan bog'liq. Reaksiya natijasida aminotannin kompleksi hosil bo'ladi spirtli eritma ortiqcha taninli dorivor modda. Keyin kompleks suv va yod bilan cho'ktiriladi va vakuumda quritiladi. Kompleks erimaydi, ammo elektrolitlar mavjudligida yoki pH ning pasayishi bilan u asta-sekin preparatni chiqarishga qodir. Planshet shaklida mavjud.
Dorivor moddalar bilan murakkab birikmalar hosil bo'lishi poligalakturon kislotalar (poligalakturon xinidin), karboksimetilselüloza (digitoxin) yoki dekstran (masalan, izoniazid va radiatsiya bilan faollashtirilgan dekstran kompleksi bo'lgan "Izodex" preparati) yordamida amalga oshirilishi mumkin.
Texnologik usullar
Zamonaviy dozalash shakllarining muhim kamchiliklari - bu organizmda preparatning yagona terapevtik kontsentratsiyasini yaratish qiyinligi. Da qayta qabul qilish bir martalik dozalarda, preparatning optimal terapevtik kontsentratsiyasi tanada doimiy emas, balki vaqti-vaqti bilan saqlanadi (31.1-rasm). Uning kontsentratsiyasining maksimal darajasi pasayish bilan almashadi, bu sezilarli darajada zaiflashadi terapevtik ta'sir dori. Shu bilan birga, sulfanilamidlar va antibiotiklar kabi keng tarqalgan kimyoterapevtik vositalarning ta'siri ularning qon va to'qimalarda samarali kontsentratsiyasi bilan chambarchas bog'liq. Muvaffaqiyatli terapiya sil, moxov va boshqa ko'plab kasalliklar, agar dori moddasining bir xil samarali konsentratsiyasi uzoq vaqt davomida tanada saqlanib qolsa, ba'zan oylar bilan o'lchangan taqdirdagina mumkin.
Dori vositalarining organizmda terapevtik kontsentratsiyasini yaratishga va uni uzoq vaqt davomida bir tekisda saqlashga imkon beradigan dozalash shakllari shuning uchun katta qiziqish uyg'otadi. amaliy tibbiyot. Dozalash shaklining ta'sirini uzaytirish orqali quyidagi maqsadlarga erishiladi:
1) organizmda optimal terapevtik kontsentratsiyani yaratish uchun etarli miqdorda dori moddasining tez chiqarilishi va doimiy ravishda ajralib chiqishi bilan (inaktivatsiya, ajralib chiqish va boshqalar natijasida) tushganda erishilgan kontsentratsiya darajasini saqlab turish. dori moddasining qo'shimcha miqdori;
2) dozalash shaklining dozalari sonini kamaytirish;
3) kamaytirish umumiy soni undan to'liqroq foydalanish munosabati bilan terapevtik ta'sirga erishish uchun zarur bo'lgan dorivor modda.
4) vaqtni tejash xizmat ko'rsatuvchi xodimlar, bu klinikalarda bemorlarni davolash uchun amaliy ahamiyatga ega.
Kengaytirilgan ta'sirning parenteral dozalash shakllari texnologiyasining asosiy yo'nalishlari
Parenteral qo'llaniladigan dorilarni uzaytirish mexanizmi ularning fizik-kimyoviy xususiyatlari va ayrim organlarning o'ziga xos funktsiyalari bilan bog'liq. Natijada, parenteral dorilarning ta'sirini uzaytirishning quyidagi asosiy tamoyillari paydo bo'ldi: davomiylik printsipi, ekskretsiyani blokirovka qilish, biologik qayta tiklash va rezorbsiya shartlarini o'zgartirish (rezorbsiya deposi).
Davomiylik printsipi. Moddalarning kimyoviy tuzilishining yo'naltirilgan o'zgarishi va uning hosilalarini yanada barqarorlik bilan ishlab chiqarish. Masalan, adrenalin o'rniga efedrin yoki fenamin, follikulin o'rniga follikulin benzoat, testosteron o'rniga testosteron propionat, uning kaliy o'rniga fenoksimetilpenitsillin va natriy tuzi va hokazo.
Tanlovni bloklash. Bu ikki usulda amalga oshiriladi: birinchidan, asosan ajralib chiqadigan moddalardan foydalanish buyrak kanalchalari va dorivor modda bilan raqobatdosh aloqalar tufayli ular ikkinchisining chiqarilishini sekinlashtiradi; ikkinchidan, dori vositalarini buyrak kanalchalari hujayralari orqali tashish bog'liq bo'lgan ferment tizimlarining faoliyatini bostiradigan moddalardan foydalanish.
Biokimyoviy qayta tiklash. Yo'qotilgan xususiyatlarni tiklash qobiliyatidan foydalanish. Agar, masalan, strixnin o'rniga uning hosilasi, striknindan kamroq zaharli bo'lgan strixnin oksidi organizmga kiritilsa, u holda bu modda asta-sekin strixningacha kamayadi va shu bilan ta'sirni uzaytiradi.
Rezorbsiya ombori. Dori moddasining so'rilish shartlarini o'zgartirish orqali yaratiladi; dorivor moddani kiritish joyida "depo" hosil bo'ladi (neft eritmalari: suspenziyalar, emulsiyalar va boshqalar).
Kengaytirilgan ta'sirning og'iz orqali yuboriladigan dozalash shakllari texnologiyasining asosiy yo'nalishlari
Og'iz orqali yuboriladigan dozalash shakllarini qo'llashda rezorbsiya munosabatlarining murakkabligi va o'ziga xosligiga qaramay, kengaytirilgan ta'sirning og'zaki dozalash shakllarini yaratish sohasida ham ishlanmalar muvaffaqiyatli amalga oshirilmoqda. Og'iz orqali yuborish uchun kengaytirilgan dozalash shakllari parenteral bo'lganlarga nisbatan bir qator afzalliklarga ega. Preparatni og'iz orqali yuborish usuli eng sodda va qulay bo'lib, maxsus o'qitilgan xodimlar va yordamchi vositalarni talab qilmaydi, asoratlarni yo'q qiladi va og'riqli hislar in'ektsiya bilan bog'liq, bemorlarning, ayniqsa bolalarning ruhiyatiga shikast etkazish. Ko'p hollarda kuniga bir yoki ikki marta uzaytiriladigan og'iz orqali yuboriladigan dozalash shaklini qo'llash ta'minlashi mumkinligi aniq. terapevtik ta'sir, parenteral bilan erishilganiga teng.
Og'iz orqali yuboriladigan dorilarning ta'sirini uzaytirishga quyidagilar orqali erishish mumkin: preparatning inaktivatsiyasi tezligini sekinlashtirish, preparatning so'rilish tezligini sekinlashtirish va uning tanadan chiqarilishini inhibe qilish.
Dori inaktivatsiyasi tezligini sekinlashtirish. Uning ta'sirini uzaytirishning ushbu printsipi dorilarni inaktivatsiya qilishda ishtirok etadigan fermentlarning ta'sirini bostirishga asoslangan. Ma'lumki, atsetilxolinning ta'siri xolinesteraza fermenti tomonidan inhibe qilinadi. Misol uchun, agar antikolinesteraza atsetilxolin bilan bir vaqtda qo'llanilsa, uning gidroliz tezligining sekinlashishi natijasida atsetilxolinning ta'siri sezilarli darajada uzayadi. Parenteral dozalash shakllarini ko'rib chiqishda preparatning ta'sirini uzaytirish uchun tanadan chiqarilishini inhibe qilish printsipining ahamiyati allaqachon qayd etilgan.
Dori vositalarining so'rilish tezligini sekinlashtirish. Bu cho'zilishning asosiy yo'lidir, chunki bu organizmda moddalarning uzoqroq qolishiga olib keladi. Dorivor moddalarning so'rilish tezligini sekinlashtiradigan quyidagi usullar ma'lum: ion almashinadigan qatronlardan foydalanish, adsorbent tashuvchidan dorivor moddani so'rib olish, polimerizatsiya, esterifikatsiya, kompleks hosil qilish, kimyoviy tuzilishni o'zgartirish, ularning tezligini sekinlashtirish. qattiq dozalash shakllarining parchalanishi.
Ion almashinadigan qatronlardan foydalanish. Ion almashinuvi ovqat hazm qilish shiralari dori moddasining kimyoviy tuzilishiga ma'lum turdagi ion almashinadigan qatronlar bilan birlashganda ta'sir qilganda sodir bo'ladi va shu bilan uzoq vaqt davomida dori moddasi ajralib chiqadi. Ion almashinadigan qatronlar asosida tropan alkaloidlari bo'lgan tabletkalar, uyqu tabletkalari va boshqa ba'zi dorilar ishlab chiqilgan.
Adsorbsiya. Harakatni uzaytirish uchun adsorbsiya hodisasidan foydalanish ma'lum. Masalan, fenamin tabletkalari: planshetlar qobig'ida kofein, yadrosida esa adsorbent (indifferent sintetik smola) bilan bog'langan ikki asosli fenamin fosfat mavjud. Qoplama tezda kofeinni chiqaradi, shundan so'ng fenamin asta-sekin planshet yadrosidan chiqariladi. Ba'zi gormonlarning ta'siri alyuminiy yoki sink gidroksidi yoki tashuvchi sifatida fosfatlar yordamida ham uzaytiriladi.
Polimerizatsiya. Tajriba shuni ko'rsatdiki, katta molekulyar og'irlikdagi polimerik dorivor moddalar ko'proq uzoq muddatli harakat. Dori vositalarining ta'sirini uzaytirishning bu usuli istiqbolli hisoblanadi.
Esterifikatsiya. Muayyan gormon molekulalarida bir yoki bir nechta gidroksil guruhining esterifikatsiyasi organik kislota bu gormonlar ta'sirini uzaytiradi. Uzoq muddatli ta'sirga ega bo'lgan levomitsetin stearatining rasmiy preparati mavjud. Qonda levomitsetinning terapevtik kontsentratsiyasiga sekinroq erishiladi, ammo erkin antibiotikni qo'llashdan ko'ra uzoqroq davom etadi. Bundan tashqari, stearin kislotasi bilan esterifikatsiya qilish natijasida xloramfenikol o'zining achchiq ta'mini yo'qotadi, bu uni bolalarga buyurishda juda muhimdir.
Kompleksatsiya. Kolloid komplekslar, xususan tannatlar: kodein, atropin, morfin hosil qilish orqali dorivor moddalarning ta'sirini uzaytirish imkoniyati haqida ma'lumotlar mavjud.
Kimyoviy strukturaning o'zgarishi. Maqsadli o'zgarishlarga ega dori moddasi. uning organizmdagi kimyoviy tuzilishi asta-sekin asl shakliga aylanadi. Dorivor moddani o'zgarmagan va o'zgartirilgan kimyoviy tuzilishga ega bo'lgan bitta dozalash shaklida birlashtirib, uning ta'siri uzaytiriladi. Masalan, shu tarzda olingan fenobarbiton tabletkalari (fenobarbital guruhi) uchun ta'sir qilish muddati 2-3 soatdan 12 soatgacha o'zgargan.
Qattiq dozalash shakllarining parchalanish tezligini sekinlashtirish. Qattiq dozalash shakllarining parchalanish tezligini sekinlashtirish orqali dorivor moddalarning ta'sirini uzaytirish usuli eng ko'p topilgan. keng qo'llanilishi amalda, birinchi navbatda, planshetlar va spansullar uchun.
Uzoq muddatli ta'sirga ega tabletkalar. Dori-darmonlarni planshetlardan chiqarishning uchta mexanizmi ma'lum: ta'siri ostida chiqarish ovqat hazm qilish fermentlari; yuvish yoki yuvish orqali chiqarish; suv shishgan moddasi bilan qobiqning yorilishi bilan ozod qilish.
Birinchi holda, dorivor modda ovqat hazm qilish fermentlari ta'sirida oshqozon-ichak traktida asta-sekin yo'q qilinadigan yordamchi moddalar majmuasiga kiritilishi kerak. Chiqarish bilan preparatning so'rilishi boshlanadi.
Preparatni yuvish yo'li bilan bo'shatish preparatni qobiq bilan o'rash orqali erishiladi, uning bir qismi eritilganda, preparat oshqozon yoki ichak shirasi orqali chiqariladigan teshiklarni hosil qiladi. Yana bir yo'l bo'lishi mumkin - skelet tabletkalarini yaratish (31.2-rasm), undan dorivor moddalar asta-sekin tananing sharbati bilan yuviladi.
Dori-darmonlarni granulalar qobig'ining yorilishi bilan ajralib chiqishining zaruriy sharti suvda shishiradigan yordamchi moddadan (masalan, jelatin) va suv o'tkazuvchan plyonkali qoplamadan foydalanish hisoblanadi. Tabletkani qabul qilgandan so'ng darhol granulalar o'zaro ta'sir qiladi me'da shirasi, bu asta-sekin qoplamaga kirib, granulaning yadrosiga kiradi. Suvni shishiradigan modda hajmi oshib keta boshlaydi. Shishish shu qadar kuchga kiradiki, u plyonkani buzadi va dori moddasi ichkariga chiqariladi muhit.
Takroriy harakatlar tabletkalari. Dastlab, ular bir vaqtning o'zida ikkita tabletkani qabul qilish orqali dorilarning uzoq muddatli ta'siriga erishishga harakat qilishdi, ulardan biri qabul qilinganidan keyin birinchi daqiqalarda oshqozonda parchalanib ketdi, ikkinchisida preparatning parchalanishini bir necha soatga kechiktiradigan himoya qoplamasi bor edi. Keyinchalik ikkita tabletka (ikki doza) ikkitasini o'z ichiga olgan bitta tabletka olish bilan almashtirildi yagona dozalar himoya qoplamasi bilan ajratilgan dorivor modda (31.3-rasm). Tabletkaning tashqi qatlamida joylashgan preparatning dozasi oshqozonga chiqarildi; planshetning yadrosi ichaklarda allaqachon parchalanib, ikkinchi dozani chiqaradi. Bunday dozalash shakllari, preparatning ikki dozasini o'z ichiga olgan, turli vaqt oralig'ida chiqariladi, takroriy ta'sir qiluvchi dozalash shakllari deb ataladi. Xuddi shu printsip ko'p takroriy tabletkalarni ishlab chiqarishda qo'llanilgan, undan dori chiqarish chastotasi ko'p qatlamli qoplamalar yordamida erishilgan.
Xizmat planshetlari. Natija yanada rivojlantirish Dori vositalarining ta'sirini uzaytirish muammosini hal qilish parvarishlash tabletkalari edi (parvarishlash). Bunday planshetlar yadro va qoplamadan iborat (31.4-rasm). Qoplamada preparatning terapevtik deb ataladigan boshlang'ich dozasi mavjud bo'lib, u planshetni qabul qilgandan keyin birinchi daqiqalarda oshqozonda chiqariladi va organizmdagi moddaning terapevtik kontsentratsiyasini hosil qiladi. Planshet yadrosida ma'lum miqdorda (odatda taxminan ikki dozada) dori moddasi mavjud bo'lib, u turli xil texnologik texnikalar va yordamchi moddalar tufayli ma'lum vaqt davomida bir xilda chiqariladi va shu bilan uzoq vaqt davomida dastlabki dozada olingan konsentratsiyaning pasayishini saqlaydi. . foydalanishingiz mumkin maxsus mashinalar granulatlarning 3 qatlamini bosing yoki ularni panning orqali qo'llang. Natija ko'p qatlamli planshetlar bo'lib, ular uzaytiruvchi ta'sirni yanada kuchaytiradi.
Uzoq muddatli ta'sir qiluvchi spansullar. Spansulalar (31.5-rasm) mikrodrajelarning mayda donalari bilan to'ldirilgan qopqoqli qattiq jelatinli kapsulalardir. Bu donalar ham mikrokapsulalar bo'lishi mumkin. Ta'sirni uzaytirishga erishish uchun quyidagi amallarni bajaring: mikrodraje yoki mikrokapsulalarning bir qismi qoplamasiz qoldiriladi va dastlabki ta'sirga mo'ljallangan; ular preparatni qabul qilgandan so'ng tezda oshqozonga chiqaradilar. Mikrodragening qolgan qismi turli qalinlikdagi qobiq bilan qoplangan va turli xil tarkib, bu aniqlaydi turli tezlik ularning parchalanishi. Mikrodrajlar turli xil rangga ega bo'lib, bu turli xil qobiqli seriyalarni ajratishga yordam beradi. Kerakli miqdordagi qoplangan va qoplanmagan mikrodragelar jelatinli kapsulaga joylashtiriladi. Bu bitta umumiy doza bo'lib, uning ta'siri donalardan dorivor moddaning ajralib chiqish vaqti har xil bo'lganligi sababli 12 soat yoki undan ko'proqqa cho'ziladi (birlashma). umumiy ta'sir uzoq muddatli harakat). Spansullarning kengaytirilgan chiqariladigan tabletkalardan afzalligi mikrodragelarning (mikrokapsulalarning) kichik o'lchamlari bo'lib, ularning pilorus orqali o'tishini osonlashtiradi. Bundan tashqari, dozani yuzlab boncuklarga taqsimlash yanada to'liq terapevtik ta'sir ko'rsatadi.
Antispazmodiklarni o'z ichiga olgan spansul texnologiyasiga misol keltiramiz: shakar kristallariga alkaloidlar (atropin, homatropin, giossiamin) va barbiturik kislota hosilalaridan sedativ moddalarni o'z ichiga olgan jelatin yoki saqich eritmasi qo'llaniladi. Parchalanishni sekinlashtirish uchun mum-yog'li qoplama qo'llaniladi, bu qoplamasiz mikrodraje og'irligining 10, 20, 30% ni tashkil qiladi. Dastlabki ta'sirni ta'minlash uchun kapsulaga qoplanmagan mikrodrajlar ham joylashtiriladi.
Uzoq muddatli dozalash shakllari orasida planshetlar alohida qiziqish uyg'otadi.
Kengaytirilgan ta'sirga ega tabletkalar (sinonimlar - uzoq muddatli ta'sirga ega tabletkalar, uzoq muddat chiqariladigan tabletkalar) dori moddasi asta-sekin va bir tekis yoki bir nechta qismlarda chiqariladigan planshetlardir. Ushbu planshetlar uzoq vaqt davomida tanadagi dori vositalarining terapevtik samarali kontsentratsiyasini ta'minlashga imkon beradi.
Ushbu dozalash shakllarining asosiy afzalliklari:
qabul qilish chastotasini kamaytirish imkoniyati;
kurs dozasini kamaytirish imkoniyati;
dorilarning oshqozon-ichak traktida tirnash xususiyati beruvchi ta'sirini bartaraf etish qobiliyati;
asosiy yon ta'sirlarning namoyon bo'lishini kamaytirish qobiliyati.
Kengaytirilgan dozalash shakllariga quyidagi talablar qo'llaniladi:
dorivor moddalarning kontsentratsiyasi, chunki ular preparatdan chiqarilganda sezilarli tebranishlarga duch kelmasligi va ma'lum vaqt davomida tanada optimal bo'lishi kerak;
dozalash shakliga kiritilgan yordamchi moddalar tanadan butunlay chiqarib tashlanishi yoki faolsizlantirilishi kerak;
uzaytirish usullari oddiy va amalga oshirish uchun qulay bo'lishi va tanaga salbiy ta'sir ko'rsatmasligi kerak.
Fiziologik jihatdan eng befarq usul - bu dorilarning so'rilishini sekinlashtirish orqali uzaytirish. Qo'llash yo'nalishiga qarab, uzaytirilgan shakllar retard dozalash shakllariga va depo dozaj shakllariga bo'linadi. Jarayonning kinetikasini hisobga olgan holda, davriy, uzluksiz va kechiktirilgan chiqariladigan dozalash shakllari ajratiladi. Depo dori shakllari (frantsuzcha depo - ombor, chetga qo'yiladi. Sinonimlar - cho'ktiriladigan dori shakllari) organizmda dori zahirasini yaratishni va keyinchalik uning sekin chiqarilishini ta'minlaydigan in'ektsiya va implantatsiyalar uchun uzoq muddatli dozalash shakllari.
Dozalash shakllari depo oshqozon-ichak traktining o'zgaruvchan muhitidan farqli o'laroq, har doim ular to'plangan bir xil muhitga kiradi. Afzallik shundaki, ular uzoqroq vaqt oralig'ida (ba'zan bir haftagacha) qo'llanilishi mumkin.
Ushbu dozalash shakllarida so'rilishni sekinlashtirish odatda dorivor moddalarning yomon eriydigan birikmalaridan (tuzlar, esterlar, murakkab birikmalar), kimyoviy modifikatsiyadan foydalanish orqali erishiladi - masalan, mikrokristalizatsiya, dorivor moddalarni yopishqoq muhitga joylashtirish (yog', mum, jelatin yoki sintetik muhit), etkazib berish tizimlaridan foydalangan holda - mikrosferalar, mikrokapsulalar, lipozomalar.
Depo dozalash shakllarining zamonaviy nomenklaturasi quyidagilarni o'z ichiga oladi:
In'ektsiya shakllari - neft eritmasi, depo suspenziyasi, moy suspenziyasi, mikrokristalin suspenziyasi, mikronlangan moy suspenziyasi, insulin suspenziyasi, in'ektsiya uchun mikrokapsulalar.
Implantatsiya shakllari - depo tabletkalari, teri osti tabletkalari, teri osti kapsulalari (depo kapsulalari), ko'z ichi plyonkalari, terapevtik tizimlar ko'z va intrauterin. Parenteral qo'llash va inhalatsiyali dozalash shakllarini belgilash uchun "kengaytirilgan chiqarish" yoki odatda "o'zgartirilgan chiqarish" atamasi qo'llaniladi.
Dozalash shakllari kechikish(lotin tilidan retardo - sekinlashtirmoq, tardus - jim, sekin; sinonimlar - retardetlar, kechiktirilgan dozalash shakllari) - bu organizmda dori moddasi bilan ta'minlangan va keyinchalik uning sekin chiqarilishini ta'minlaydigan uzoq muddatli dozalash shakllari. Ushbu dozalash shakllari asosan og'iz orqali qo'llaniladi, lekin ba'zida rektal yuborish uchun ishlatiladi.
Retardning dozalash shakllarini olish uchun fizik va kimyoviy usullar qo'llaniladi.
Fizik usullarga kristall zarralar, granulalar, tabletkalar, kapsulalar uchun qoplama usullari kiradi; dorivor moddalarni so'rilishini, biotransformatsiyasini va chiqarilishini sekinlashtiradigan moddalar bilan aralashtirish; erimaydigan asoslardan (matritsalar) foydalanish va boshqalar.
Asosiy kimyoviy usullar ion almashinuvchilarida adsorbsiya va komplekslar hosil bo'ladi. Ion almashinuvi qatroni bilan bog'langan moddalar erimaydigan bo'lib qoladi va ularning ovqat hazm qilish traktidagi dozalash shakllaridan chiqishi faqat ion almashinuviga asoslangan. Dori moddasining ajralib chiqish tezligi ion almashinuvchining silliqlash darajasiga va uning tarvaqaylab ketgan zanjirlari soniga qarab o'zgaradi.
Ishlab chiqarish texnologiyasiga qarab, retardli dozalash shakllarining ikkita asosiy turi mavjud - rezervuar va matritsa.
Tank tipidagi qoliplar Ular dori moddasi va polimer (membrana) qobig'ini o'z ichiga olgan yadro bo'lib, ular bo'shatish tezligini belgilaydi. Rezervuar bitta dozalash shakli (planshet, kapsula) yoki dozalash mikroformasi bo'lishi mumkin, ularning ko'pchiligi yakuniy shaklni (pelletlar, mikrokapsulalar) tashkil qiladi.
Matritsa tipidagi kechikish shakllari tarkibida polimer matritsa mavjud bo'lib, unda dorivor moddalar tarqaladi va ko'pincha oddiy planshet shaklida bo'ladi. Retardning dozalash shakllariga ichak granulalari, retard drajelari, ichak bilan qoplangan drajelar, retard va retard forte kapsulalari, ichak bilan qoplangan kapsulalar, retard eritmasi, tezkor retard eritmasi, retar suspenziyasi, ikki qatlamli planshetlar, ichak tabletkalari, ramkali planshetlar, ko'p qatlamli planshetlar kiradi. , planshetlar retard, rapid retard, retard forte, retard mite va ultraretard, ko'p fazali qoplangan planshetlar, plyonka bilan qoplangan planshetlar va boshqalar.
Jarayonning kinetikasini hisobga olgan holda, dozalash shakllari davriy bo'shatish, doimiy bo'shatish va kechiktirilgan chiqarish bilan ajralib turadi.
Vaqti-vaqti bilan chiqariladigan dozalash shakllari (interval bo'linadigan dozalash shakllarining sinonimi) uzoq muddatli dozalash shakllari bo'lib, ularda dori moddasi tanaga kiritilganda qismlarga bo'linadi, bu asosan har to'rt soatda normal dozalash natijasida hosil bo'lgan plazma kontsentratsiyasiga o'xshaydi. Ular preparatning takroriy ta'sirini ta'minlaydi.
Ushbu dozalash shakllarida bir doza boshqasidan plyonkali, presslangan yoki qoplangan bo'lishi mumkin bo'lgan to'siq qatlami bilan ajratiladi. Uning tarkibiga qarab, dori moddasining dozasi yo orqali ham chiqarilishi mumkin belgilangan vaqt oshqozon-ichak traktida yoki ma'lum bir vaqtda ovqat hazm qilish traktining kerakli qismida preparatning lokalizatsiyasidan qat'i nazar.
Shunday qilib, kislotaga chidamli qoplamalardan foydalanilganda, dori moddasining bir qismi oshqozonda, ikkinchisi esa ichakda chiqarilishi mumkin. Shu bilan birga, davr umumiy harakat Preparatni qo'llash muddati uning tarkibidagi dorivor moddaning dozalari soniga, ya'ni planshetning qatlamlari soniga qarab uzaytirilishi mumkin. Vaqti-vaqti bilan chiqariladigan dozalash shakllariga ikki qatlamli planshetlar va ko'p qatlamli planshetlar kiradi.
Uzluksiz chiqariladigan dozalash shakllari - bular uzoq muddatli dozalash shakllari bo'lib, organizmga kiritilganda preparatning boshlang'ich dozasi chiqariladi va qolgan (saqlovchi) dozalar doimiy tezlik, yo'q qilish tezligiga mos keladi va kerakli terapevtik kontsentratsiyaning doimiyligini ta'minlaydi. Uzluksiz, bir xilda uzaytiriladigan dozalash shakllari preparatning saqlovchi ta'sirini ta'minlaydi. Ular davriy bo'shatish shakllariga qaraganda samaraliroqdir, chunki ular terapevtik darajada tanadagi doimiy konsentratsiyani aniq ekstremallarsiz ta'minlaydi va tanani haddan tashqari yuqori konsentratsiyalar bilan ortiqcha yuklamaydi.
Uzluksiz chiqariladigan dozalash shakllariga ramka tabletkalari, mikroformli planshetlar va kapsulalar va boshqalar kiradi.
Kechiktirilgan dozalash shakllari - bular uzoq muddatli dozalash shakllari bo'lib, organizmga kiritilganda, dori moddasining chiqarilishi odatdagi dozalash shakliga qaraganda kechroq boshlanadi va uzoq davom etadi. Ular preparatning kechikkan ta'sirini ta'minlaydi. Ushbu shakllarga misol sifatida insulin bilan ultralong, ultralente suspenziyalari kiradi.
Ko'proq ta'minlaydigan bunday dorilarni tavsiflash uchun "uzoq ta'sir qiluvchi dori" tushunchasi qo'llaniladi uzoq muddat Ular tarkibidagi dorivor moddaning terapevtik ta'siri bir xil moddaga ega an'anaviy dorilarga qaraganda. Uzoq muddatli ta'sir qiluvchi dori ma'lum bir davr mobaynida doimiy ravishda dori dozasini chiqarib yuborishi kerak, shu bilan organizmda ushbu moddaning doimiy optimal darajasini saqlab turishi va uning konsentratsiyasining keraksiz ko'payishi va kamayishini bartaraf etishi kerak.
Dorivor moddani bemorning tanasiga har qanday dozalash shaklida bir martalik (bir martalik) kiritish bilan bemorning qonida va to'qimalarida ushbu moddaning ma'lum bir kontsentratsiyasi hosil bo'ladi, bu vaqt o'tishi bilan so'rilish tezligiga qarab o'zgaradi. , tarqalishi, biotransformatsiyasi (metabolizmi) va chiqarilishi (ajralishi) . Dori moddasining organizmda qolish muddati uning biologik yarimparchalanish davri, ya'ni organizmga kiritilgan dori moddasining 50% inaktivatsiyasi uchun zarur bo'lgan vaqt bilan belgilanadi. Moddani faolsizlantirish yoki undan olib tashlash biologik tizimlar organizm ushbu moddaning biotransformatsiyasi yoki moddaning o'zgarmagan holda chiqishi natijasida yuzaga keladi. Shunday qilib, dorivor moddaning biologik yarimparchalanish davri inaktivatsiya tezligining o'lchovidir va qon va to'qimalarda moddaning muvozanat konsentratsiyasiga erishilgandan keyin qancha vaqt (soatlarda) tanada erishilgandan so'ng, natijada olingan qiymatning pasayishini ko'rsatadi. yarmi. Shunday qilib, difteriya toksoidining yarim yemirilish davri 5 kun 6 soat, sulfatiazol - 3 soat 30 minut, sulfametilpiridin (Kinex) - 34 soat, sulfadimetoksin (Madribon) - 41 soat, etil spirti- 1 soat 35 daqiqa, Kongo qizil - 2 soat 28 daqiqa, streptomitsin - 1 soat 12 minut, fenoksimetilpenitsillin - 2 soat 40 minut, a-aminobenzilpenitsillin (ampitsillin) - 11 soat, qoida tariqasida, bitta dozaning farmakologik ta'siri dorivor mahsulot 3-6 soat ichida o'zini namoyon qiladi, bu kun davomida ushbu preparatni takroriy qo'llashni talab qiladi.
Hozirgi vaqtda dorivor moddalarning ta'sirini uzaytirish quyidagi yo'llar bilan ta'minlanishi mumkinligi aniqlandi:
- · ularni dozalash shaklidan chiqarish tezligini kamaytirish;
- · dorivor moddaning organlar va to'qimalarda cho'kishi;
- · dorivor moddalarning fermentlar tomonidan inaktivatsiya darajasi va tezligini va organizmdan ajralib chiqish tezligini kamaytirish.
Ma'lumki, preparatning qondagi maksimal kontsentratsiyasi yuborilgan dozaga, so'rilish tezligiga to'g'ridan-to'g'ri proportsional va moddaning tanadan ajralib chiqish tezligiga teskari proportsionaldir.
Dori vositalarining uzoq muddatli ta'siriga turli usullar yordamida erishish mumkin, ular orasida fiziologik, kimyoviy va texnologik usullar guruhlarini ajratish mumkin.
Fiziologik usullar
Fiziologik usullar - organizmga turli omillar (fizik omillar, kimyoviy moddalar) ta'sirida moddaning so'rilish yoki ajralib chiqish tezligining o'zgarishini ta'minlaydigan usullar.
Bunga ko'pincha quyidagi yo'llar bilan erishiladi:
- - preparatni kiritish joyidagi to'qimalarni sovutish;
- - qon so'ruvchi idishdan foydalanish;
- - gipertonik eritmalarni yuborish;
- - vazokonstriktorlarni yuborish (vazokonstriktorlar);
- - buyrakning ekskretor funktsiyasini bostirish (masalan, penitsillinning chiqarilishini sekinlashtirish uchun etamidni qo'llash) va boshqalar.
Ammo shuni ta'kidlash kerakki, bu usullar bemor uchun juda xavfli bo'lishi mumkin va shuning uchun kamdan-kam qo'llaniladi. Masalan, stomatologiyada qon tomirlarining lümenini kamaytirish orqali birinchisining lokal anestezik ta'sirini uzaytirish uchun vazokonstriktorlar va mahalliy og'riqsizlantiruvchi vositalardan birgalikda foydalanish. Adrenalin ko'pincha vazokonstriktor sifatida ishlatiladi, u qon tomirlarini toraytiradi va in'ektsiya joyidan anestetikning so'rilishini sekinlashtiradi. Yon ta'siri sifatida to'qimalar ishemiyasi rivojlanadi, bu kislorod bilan ta'minlanishning pasayishiga va to'qimalar nekroziga qadar gipoksiya rivojlanishiga olib keladi.
Kimyoviy usullar
Kimyoviy usullar - bu dorivor moddaning kimyoviy tuzilishini ba'zi funktsional guruhlarni boshqalar bilan almashtirish orqali, shuningdek, yomon eriydigan komplekslar hosil qilish orqali uzaytirish usullari. Masalan, erkin aminokislotalarni o'z ichiga olgan dorivor moddalar, ularning terapevtik ta'sirini uzaytirish uchun tanin bilan bog'liq.
Aminotannin kompleksi dorivor moddaning spirtli eritmasining ortiqcha tanin bilan reaksiyaga kirishishi natijasida hosil bo'ladi. Keyin kompleks suv va yod bilan cho'ktiriladi va vakuumda quritiladi. Kompleks erimaydi, ammo elektrolitlar mavjudligida yoki pH ning pasayishi bilan u asta-sekin preparatni chiqarishga qodir. Planshet shaklida mavjud.
Dorivor moddalar bilan murakkab birikmalar hosil bo'lishi quyidagilar yordamida amalga oshirilishi mumkin: poligalakturon kislotalar (poligalakturon xinidin), karboksimetilselüloza (digitoksin) yoki dekstran (masalan, izoniazid va radiatsiya bilan faollashtirilgan dekstran kompleksi bo'lgan silga qarshi Izodex preparati ( 2.1-rasm.) ).
Guruch. 2.1
Texnologik usullar
Dorivor moddalarning ta'sirini uzaytirishning texnologik usullari eng keng tarqalgan bo'lib, amaliyotda ko'pincha qo'llaniladi. Bunday holda, amal qilish muddatini uzaytirishga erishiladi quyidagi texnikalardan foydalangan holda:
· Dispersiya muhitining viskozitesini oshirish.
Bu usul eritmalarning qovushqoqligi ortishi bilan preparatning dozalash shaklidan so‘rilishi sekinlashishi bilan bog‘liq. Dorivor modda yuqori viskoziteli dispersion muhitga kiritiladi. Bunday vosita suvda yashovchi bo'lmagan va ham xizmat qilishi mumkin suvli eritmalar. Qachon in'ektsiya shakllari foydalanish mumkin neft eritmalari, moyli suspenziyalar (shu jumladan mikronlashtirilgan). Ushbu dozalash shakllarida gormonlar va ularning analoglari, antibiotiklar va boshqa moddalarning preparatlari ishlab chiqariladi.
Boshqalarning uzaytiruvchi ta'sirini boshqalarni dispersion vosita sifatida ishlatish orqali ham olish mumkin. suvsiz erituvchilar, kabi:
- - polietilen oksidlari (polietilen glikollar - yopishqoq suyuqliklar (M r)
- - propilen glikollar.
Suvsiz muhitni ishlatishdan tashqari, yopishqoqlikni oshiradigan moddalar - tabiiy (kollagen, pektin, jelatin, alginatlar, jelatin, aubazidan, agaroid va boshqalar), yarim sintetik va sintetik polimerlar qo'shilgan suvli eritmalardan ham foydalanishingiz mumkin. (tsellyuloza hosilalari (MC, CMC) ), poliakrilamid, polivinil spirt, polivinipirolidon va boshqalar).
IN Yaqinda Dorivor moddani jelga yopishtirish usuli farmatsevtika amaliyotida keng tarqaldi. Uzoq muddatli ishlab chiqarish uchun jel sifatida dorilar Har xil konsentratsiyali IUDlar qo'llaniladi, bu sizga uzaytirish vaqtini sozlash imkonini beradi. Yopishqoqlik regulyatorlari, shuningdek, faol moddalarning chiqarilishini sekinlashtirishga yordam beradigan yuqori viskoziteli dispersiya vositalariga kiritiladi. Bunday regulyatorlar orasida qo'shimcha toza agar, tsellyuloza asosidagi shakllanishlar, sharob va olma kislotasi, qo'shimcha toza suvda eriydigan kraxmal, natriy lauril sulfat va boshqalar.
Oftalmik dozalash shakllarining ta'sirini uzaytirish
Masalan, ko'z tomchilari distillangan suvda tayyorlangan pilokarpin gidroxlorid bilan 6-8 daqiqadan so'ng shox parda yuzasidan yuviladi. Metiltsellyuloza (MC) ning 1% li eritmasida tayyorlangan va yuqori yopishqoqlikka ega, shuning uchun assimilyatsiya yuzasiga yopishgan bir xil tomchilar 1 soat davomida ushlab turiladi. Ta'sir mexanizmi quyidagicha: viskoz tushish uzoq vaqt kon'yunktiva qopchasida joylashgan bo'lib, ko'z yoshi suyuqligida asta-sekin eriydi, natijada shox pardani preparat bilan doimiy yuvish. Faol moddalar u orqali asta-sekin ko'z to'qimalariga so'riladi. O'rtacha prolonatorlar qabul qilingan dori-darmonlarni yo'qotmasdan ikki baravar kamaytiradi terapevtik xususiyatlar, lekin tirnash xususiyati oldini olish va allergik reaktsiyalar ko'z to'qimalari.
· Dori vositalarini immobilizatsiya qilish
Immobilizatsiyalangan dozalash shakllari - bu dorivor moddaning ta'sirini barqarorlashtirish va uzaytirish uchun qattiq tashuvchi - matritsa bilan fizik yoki kimyoviy jihatdan bog'langan dozalash shakllari. Bunga van-der-Vaalsning o'ziga xos bo'lmagan o'zaro ta'siri, vodorod aloqalari, dori moddasining tashuvchisi va sirt guruhlari o'rtasidagi elektrostatik va hidrofobik o'zaro ta'sirlar orqali erishish mumkin. Har bir bog'lanish turining hissasi dori birikmasi molekulasi yuzasida tashuvchi va funktsional guruhlarning kimyoviy tabiatiga bog'liq. Preparatni sintetik va tabiiy matritsalarda immobilizatsiya qilish preparatning dozasini va qo'llash chastotasini kamaytirishga imkon beradi, to'qimalarni undan himoya qiladi. tirnash xususiyati beruvchi ta'sir. Shunday qilib, immobilizatsiyalangan dozalash shakllaridagi preparatlar kopolimer matritsasi mavjudligi sababli toksik moddalarni adsorbsiyalash qobiliyatiga ega.
Shunday qilib, dorivor moddalarning jismoniy immobilizatsiyasi qattiq dispers tizimlarni (SDS) yaratishga olib keladi; kimyoviy immobilizatsiyalangan dorivor moddalarga ega bo'lgan dozalash shakllari terapevtik kimyoviy tizimlar sifatida tasniflanadi.
