Když v roce 1962 americký vědec objevil v extraktu slinná žláza myší komplexní látku, epidermální růstový faktor (EGF), skládající se z více než pěti desítek aminokyselin, netušil, že udělal první krok k velký objev, která bude předurčena k tomu, aby změnila tvář rakoviny plic. Ale teprve na začátku 21. století bude s jistotou známo, že mutace v receptoru, na který se váže EGF, se mohou stát výchozím bodem ve vývoji jednoho z nejagresivnějších nádorů – rakoviny plic.
Co je epidermální růstový faktor?
Epidermální růstový faktor (anglická verze) Epidermální růst Faktor neboli EGF je protein, který stimuluje růst a diferenciaci buněk lemujících povrch těla (epidermis), dutiny a sliznice.
Je třeba poznamenat, že EGF je protein nezbytný pro naše tělo. Epidermální růstový faktor umístěný ve slinných žlázách tedy zajišťuje normální růst epitelu jícnu a žaludku. Kromě toho se EGF nachází v krevní plazmě, moči a mléce.
EGF dělá svou práci vazbou na receptor epidermálního růstového faktoru, EGFR, umístěný na povrchu buněk. To vede k aktivaci enzymů tyrosinkinázy, které přenášejí signál o nutnosti aktivní aktivity. V důsledku toho dochází k několika po sobě jdoucím procesům, včetně zvýšení rychlosti produkce bílkovin a syntézy molekuly, která zajišťuje uložení a realizaci vývojového programu živých organismů, DNA. Výsledkem je dělení buněk.
Pokud máte rakovinu plic, pravděpodobně uslyšíte jak o epidermálním růstovém faktoru, tak o receptoru epidermálního faktoru. Velmi často v návodech k lékům a literatuře, když se mluví o receptoru epidermálního růstového faktoru, používají anglickou zkratku EGFR - z anglické fráze epidermal growth factor receptor.
V 90. letech minulého století se stala zřejmá úloha receptoru epidermálního růstového faktoru jako onkogenu, hrajícího vedoucí roli ve vývoji řady maligních onemocnění.
Epidermální růstový faktor a rakovina
Na konci 20. století bylo provedeno několik studií potvrzujících význam EGF při rozvoji maligních onemocnění. V roce 1990 američtí vědci dokázali, že blokování vazby epidermálního růstového faktoru na receptory a v důsledku toho zabránění aktivaci enzymu tyrosinkinázy zastavuje růst maligních buněk.
Samozřejmě ne každý a ne vždy epidermální růstový faktor „spouští“ procesy abnormálního buněčného dělení. Aby se normální protein nezbytný pro fungování našeho těla stal náhle jeho nejhorším nepřítelem, musí v molekule receptoru pro epidermální růstový faktor nastat genetické změny nebo mutace, které vedou k mnohonásobnému zvýšení počtu receptorů EGF – jejich nadměrné expresi.
Mutace mohou být způsobeny potenciálně agresivními faktory životní prostředí toxiny, stejně jako kouření, příjem karcinogenů z potravy. V některých případech se „poškození“ v receptoru epidermálního růstového faktoru hromadí během několika generací a přenášejí se z rodičů na děti. Pak se mluví o dědičných mutacích.
Mutace v EGFR způsobují, že se proces buněčného dělení zcela vymkne kontrole, což má za následek rozvoj rakoviny.
Je třeba poznamenat, že „zhroucení“ molekuly receptoru epidermálního růstového faktoru je spojeno s několika typy rakoviny. Především se jedná o nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC). Mnohem méně často vedou mutace a v důsledku toho nadměrná exprese EGFR ke vzniku nádorů krku, mozku, tlustého střeva, vaječníků, děložního čípku, Měchýř, ledviny, prsa, endometrium.
Máte mutaci epidermálního růstového faktoru?
U některých kategorií pacientů se výrazně zvyšuje pravděpodobnost „zhroucení“. Je tedy známo, že k mutaci receptoru epidermálního růstového faktoru dochází mnohem častěji u lidí, kteří nikdy nekouřili. To neznamená, že kuřáci tabáku mají menší pravděpodobnost onemocnění. rakovina plic– to se naopak ví zlozvyk způsobuje vývoj onemocnění v 90% případů. Jde jen o to, že rakovina plic se u kuřáků vyvíjí jiným mechanismem.
Mutace receptoru pro epidermální růstový faktor se častěji vyskytují u pacientů s adenokarcinomem plic, kteří nikdy nekouřili. „Selhání“ EGFR jsou ve většině případů také detekována u žen.
Orientační výsledky odrážející distribuci mutací epidermálního růstového faktoru mezi Rusy byly získány v jedné velké domácí studii, která zkoumala data od více než 10 tisíc pacientů s rakovinou plic. Ukázali, že byly nalezeny mutace EGFR:
- U 20,2 % pacientů s adenokarcinomem 4,2 % pacientů spinocelulárního karcinomu a 6,7 % pacientů s velkobuněčným karcinomem plic
- 38,2 % ne kouřící ženy a pouze u 15,5 % nekuřáků
- U 22 % kouří ženy a 6,2 % kouří muži
Kromě toho studie zjistila, že pravděpodobnost „zhroucení“ receptoru epidermálního růstového faktoru se u pacientů s adenokarcinomem zvyšuje s věkem, a to z 3,7 % ve věku 18–30 let na 18,5 % ve věku 81–100 let.
Výsledky zahraniční studie, které se zúčastnilo více než 2000 pacientů s plicním adenokarcinomem, ukázaly, že mutace EGFR byla identifikována:
- U 15 % pacientů, kteří v minulosti kouřili
- 6 % pacientů byli současní kuřáci
- 52 % pacientů, kteří nikdy nekouřili
Tyto údaje potvrzují, že mutace receptoru pro epidermální růstový faktor lze nalézt i u těch, kteří si nedokážou představit život bez cigarety, jen mnohem méně často než u vyznavačů zdravého životního stylu.
Navzdory velmi jasnému trendu v šíření EGFR „driver mutations“ lze přesnou odpověď na otázku, zda máte toto „poškození“, získat pouze z výsledků molekulárně genetického testování, které se provádí u všech pacientů s rakovinou plic. .
Pokud máte mutaci EGFR
Ještě před deseti lety měla polovina pacientů s rakovinou plic mnohem menší šanci, že s nádorem úspěšně bojuje. Dnes jsou však dostupné léky, které tuto situaci radikálně změnily. Hovoříme o cílené terapii, která se stala dostupnou v posledním desetiletí.
Přítomnost mutace epidermálního růstového faktoru, potvrzená výsledky molekulárně genetické studie, poskytuje onkologům možnost zavést do léčebného režimu cílené léky. Tvorba cílených léky pro léčbu rakoviny plic byl průlom v moderní onkologii.
Cílené léky působí na základní příčinu maligního onemocnění, ovlivňují samotný mechanismus, který spouští neomezený růst a dělení buněk. Blokují enzym tyrosinkinázu, který vysílá signál k „zahájení nepřátelství“ a ve skutečnosti aktivuje procesy reprodukce a růstu buněk.
Cílené léky „fungují“ pouze tehdy, jsou-li přítomny odpovídající mutace. Pokud nedochází k „rozpadu genů“, jsou neúčinné!
Cílená léčba rakoviny může významně oddálit její progresi, a to i ve srovnání se standardní chemoterapií. To je podstatná výhoda cílených léků.
Přežití bez progrese je doba od zahájení léčby do progrese onemocnění.
Schopnost cílených léků (inhibitory tyrozinkinázy EGFR) prodloužit dobu do progrese nádoru byla prokázána rozsáhlou analýzou, která zkoumala výsledky 23 studií zahrnujících více než 14 tisíc pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic s mutací receptoru pro epidermální růstový faktor. .
Je důležité poznamenat, že v přítomnosti mutace EGFR se léčba rakoviny zpravidla neomezuje na cílené léky. Musíte být připraveni na komplexní, zdlouhavou a komplexní terapii, včetně chirurgický zákrok, radiační terapie atd.
Pokud nemáte mutaci EGFR
Negativní výsledek molekulárně genetického testu na mutaci EGFR neznamená, že vám cílená terapie nepomůže. Nejprve je důležité zjistit, zda se ve vašem nádoru nenachází nějaké jiné „zlomení“. Ačkoli je mutace receptoru pro epidermální růstový faktor u pacientů s rakovinou plic nejčastější, nelze vyloučit možnost dalších, vzácnějších „chyb“.
Moderní protokoly, na které se onkologové spoléhají při výběru individuálního léčebného režimu pro NSCLC, důrazně doporučují provést podrobnou molekulárně genetickou analýzu k identifikaci nejen nejběžnějších „mutací řidiče“, ale také vzácných „zhroucení“. Moderní volba cílené léky vám umožňují vybrat „cílový“ lék pro většinu známých mutací u rakoviny plic.
Pokud ve vašem vzorku nádoru nebyla nalezena žádná genetická „chyba“, cílená terapie pro vás opravdu není indikována. Léky, které jsou navrženy tak, aby zasáhly oko, se neberou bezúčelně, protože prostě nebudou fungovat. Ale onkologové mají jiné terapeutické možnosti, které budou ve vašem případě účinné: chemoterapii a případně imunoterapii. A přesto musíte pamatovat – váš individuální léčebný režim určí váš ošetřující lékař na základě údajů o histologickém typu vašeho nádoru, stadiu onemocnění atd.
Bibliografie
- Divgi C.R., a kol. Fáze I a zobrazovací studie monoklonální protilátky 225 proti receptoru epidermálního růstového faktoru značené indiem 111 u pacientů se spinocelulárním karcinomem plic. JNCI J Natl. Cancer Inst. Oxford University Press, 1991. Vol. 83, č. 2, S. 97-104.
- Imyanitov E.N., a kol. Distribuce mutací EGFR u 10 607 ruských pacientů s rakovinou plic. Mol. Diagn. Ther. Springer International Publishing, 2016. Vol.20, No.4, S. 40-406.
- D'Angelo S.P., a kol. Výskyt delecí exonu 19 EGFR a L858R ve vzorcích nádorů od mužů a kuřáků cigaret s adenokarcinomy plic. J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2011. Vol.29, č. 15, P. 2066-2070.
- Sharma S.V. a kol. Mutace receptoru pro epidermální růstový faktor u rakoviny plic. Nat. Rev. Rakovina. 2007. Vol. 7, č. 3, S. 169-181.
- Lynch T.J. a kol. Aktivace mutací v receptoru epidermálního růstového faktoru, který je základem citlivosti nemalobuněčného karcinomu plic na gefitinib. N.Engl. J. Med. Massachusetts Medical Society, 2004. svazek 350, č. 21, str. 2129-2139.
- Lee C.K. a kol. Vliv inhibitoru EGFR u nemalobuněčného karcinomu plic na přežití bez progrese a celkové přežití: Metaanalýza. JNCI J Natl. Cancer Inst. Oxford University Press, 2013. svazek 105, č. 9, s. 595-605.
Genetická diverzita rakovinového nádoru se podle nejodvážnějších výpočtů ukázala mnohem větší, než se očekávalo – třícentimetrový nádor může mít asi sto tisíc mutací!
Buňky se stávají rakovinnými kvůli akumulaci mutací: změny v genových sekvencích vedou k tomu, že se v buňce syntetizují nesprávné proteiny, včetně těch, které řídí buněčné dělení, což má za následek zhoubný nádor. Je známo, že v rakovinných buňkách je poměrně hodně mutací a že právě díky mutační rozmanitosti může rakovina odolat různým léčebným režimům. Ale kolik je hodně? Je reálné počítat počet mutací v nádoru, když vezmeme v úvahu, že jeho různé buňky se od sebe mohou v různé míře lišit svým mutačním profilem?
Výzkumníci z Zdravotní středisko Chicagská univerzita a Genomický institut v Pekingu se pokusily spočítat mutace v malém nádoru lidských jater: jeho velikost byla asi 3,5 cm v průměru a sestával z více než miliardy buněk. Bylo jí odebráno 300 vzorků na analýzu DNA. Poté, co byly mutace spočítány v každé ze tří set zón, byl výsledek extrapolován na celý nádor a ukázalo se, že že celkově by mělo dojít ke zhruba 100 000 (!) poškození DNA, odpovídající kódujícím oblastem genů (tedy těm, ve kterých je zašifrována informace o aminokyselinové sekvenci proteinů). Tato hodnota překonala nejodvážnější výpočty - až dosud se tomu věřilo rakovinné buňky se od zdravých jedinců liší několika sty až několika tisíci mutačních defektů (maximální odhad byl pouze 20 000 mutací). Výsledky studie byly publikovány v časopise Proceedings of národní Akademie věd.
Samozřejmě je třeba mít na paměti, že mutace nejsou rovnoměrně rozloženy a většina z nich se vyskytuje s poměrně nízkou frekvencí. Sami autoři práce říkají, že 99 % různých mutací se vyskytuje v méně než stovce buněk a buňky se vzácnými genetickými defekty jsou raději pohromadě. Tak jako tak, nová data nám říkají, že v rakovinovém nádoru je mnoho mutací „v záloze“, pro které zjevně není naléhavá potřeba, které nejsou pod selekčním tlakem, to znamená, že nepředstavují pro rakovinnou buňku životní nutnost. Je již dobře známo, že nádory mají prospěšné (pro rakovinu) mutace nebo mutace řidiče, které pomáhají nádoru růst, a mutace „pasažérů“, které nemají žádný vliv na růst a jednoduše přecházejí z generace na generaci. dávno, ale ne člověk by si myslel, že rakovina může mít tak velkou genetickou rozmanitost.
Pro medicínu to představuje obrovský problém: jak jsme řekli na začátku, rakovina může přežít díky mutacím, které poskytují odolnost vůči lékům, a s tak velkým rozsahem mutací bude docela snadné najít požadovanou mutaci; někteří „cestující“ ” mutace se najednou ve změněných podmínkách – například při změně léčebného režimu – ukáže jako velmi potřebná. (Předchozí studie to skutečně ukázaly klinická prognóza se zhoršuje se zvyšující se genetickou diverzitou nádoru.) Protirakovinnou terapií se tedy potřebujete co nejrychleji a nejúplně zbavit naprosto všech rakovinných buněk, což je velmi, velmi obtížné.
Rakovina si každoročně vyžádá miliony životů. Rakovina je druhou nejčastější příčinou úmrtí po kardiovaskulární choroby, a co se týče strachu, který ji provází, je rozhodně první. Tato situace nastala kvůli představě, že rakovinu je obtížné diagnostikovat a je téměř nemožné jí předcházet.
Každý desátý případ rakoviny je však projevem mutací, které jsou našim genem vlastní od narození. Moderní věda umožňuje je zachytit a výrazně snížit riziko onemocnění.
Odborníci z oboru onkologie nám říkají, co je rakovina, jak moc nás dědičnost ovlivňuje, kdo by měl genetické testování jako preventivní opatření a jak může pomoci, pokud již byla zjištěna rakovina.
Ilja Fomincev
Výkonný ředitel Nadace pro prevenci rakoviny „Ne nadarmo“
Rakovina je v podstatě genetické onemocnění. Mutace, které způsobují rakovinu, jsou buď zděděné, a pak jsou přítomny ve všech buňkách těla, nebo se objevují v nějaké tkáni či specifické buňce. Osoba může zdědit od svých rodičů specifickou mutaci v genu, který chrání před rakovinou, nebo mutaci, která sama o sobě může vést k rakovině.
V původně zdravých buňkách se vyskytují nedědičné mutace. Vznikají pod vlivem vnějších karcinogenních faktorů, jako je kouření nebo ultrafialové záření. Rakovina se vyvíjí hlavně u lidí zralý věk: proces výskytu a akumulace mutací může trvat několik desetiletí. Lidé projdou touto cestou mnohem rychleji, pokud při narození zdědili vadu. U nádorových syndromů se proto rakovina vyskytuje v mnohem mladším věku.
Letos na jaře vyšla jedna nádherná – o náhodných chybách, které vznikají při zdvojování molekul DNA a jsou hlavním zdrojem onkogenních mutací. U rakoviny, jako je rakovina prostaty, může jejich příspěvek dosáhnout 95 %.
Nejčastěji jsou příčinou rakoviny právě nedědičné mutace: když člověk nezdědil žádné genetické vady, ale po celý život se v buňkách hromadí chyby, které dříve nebo později vedou ke vzniku nádoru. Další akumulace těchto poškození již uvnitř nádoru může způsobit, že bude zhoubnější nebo povede ke vzniku nových vlastností.
Nehledě na to, že ve většině případů k rakovině dochází v důsledku náhodné mutace, musíme brát dědičný faktor velmi vážně. Pokud člověk ví o dědičných mutacích, které má, může zabránit rozvoji konkrétního onemocnění, u kterého je velmi ohrožen.
Existují nádory s výraznými dědičný faktor. Jedná se například o rakovinu prsu a rakovinu vaječníků. Až 10 % těchto rakovin souvisí s mutacemi v genech BRCA1 a BRCA2. Nejběžnější typ rakoviny v naší mužské populaci, rakovina plic, je většinou způsoben vnějšími faktory, konkrétněji kouřením. Ale pokud to předpokládáme vnější důvody zmizela, pak by byla role dědičnosti přibližně stejná jako u rakoviny prsu. To znamená, že v relativním vyjádření pro rakovinu plic jsou dědičné mutace viditelné spíše slabě, ale v absolutních číslech je to stále poměrně významné.
Dědičná složka se navíc poměrně výrazně projevuje u rakoviny žaludku a slinivky, kolorektální rakovina, mozkové nádory.
Anton Tichonov
vědecký ředitel biotechnologické společnosti yRisk
Většina rakovin vzniká kombinací náhodných událostí na buněčné úrovni a vnější faktory. V 5-10 % případů však hraje dědičnost předurčující roli ve výskytu rakoviny.
Představme si, že se jedna z onkogenních mutací objevila v zárodečné buňce, která měla to štěstí stát se člověkem. Každá z přibližně 40 bilionů buněk tohoto člověka (a jeho potomků) bude obsahovat mutaci. V důsledku toho bude každá buňka muset akumulovat méně mutací, aby se stala rakovinnou, a riziko vzniku určitého typu rakoviny u nositele mutace bude výrazně vyšší.
Zvýšené riziko vzniku rakoviny se přenáší z generace na generaci spolu s mutací a nazývá se dědičný nádorový syndrom. Nádorové syndromy se vyskytují poměrně často – u 2–4 % lidí a způsobují 5–10 % případů rakoviny.
Nejznámějším nádorovým syndromem se díky Angelině Jolie stal dědičný karcinom prsu a vaječníků, který je způsoben mutacemi genů BRCA1 a BRCA2. Ženy s tímto syndromem mají 45-87% riziko vzniku rakoviny prsu, zatímco průměrné riziko je mnohem nižší, 5,6%. Zvyšuje se také pravděpodobnost vzniku rakoviny v dalších orgánech: ve vaječnících (od 1 do 35 %), slinivce břišní a u mužů také v prostatě.
Téměř každý má dědičné formy rakovina. Jsou známy nádorové syndromy, které způsobují rakovinu žaludku, střev, mozku, kůže, štítná žláza, dělohy a dalších méně běžných typů nádorů.
Vědět, že vy nebo vaši příbuzní máte dědičný nádorový syndrom, může být velmi užitečné, abyste snížili riziko vzniku rakoviny, diagnostikovali ji včas raná fáze a účinněji léčit nemoc.
Přenašeč syndromu lze určit pomocí genetického testu a následující znaky vaší rodinné anamnézy naznačují, že byste test měli podstoupit.
Více případů stejného typu rakoviny v rodině;
Onemocnění v raném věku pro danou indikaci (u většiny indikací - před 50. rokem);
Jediný případ specifického typu rakoviny (například rakoviny vaječníků);
Rakovina v každém z párových orgánů;
Příbuzný má více než jeden typ rakoviny.
Pokud se ve vaší rodině něco z výše uvedeného vyskytuje běžně, měli byste se poradit s genetikem, který určí, zda existuje zdravotní indikace k provedení genetického testu. Nositelé dědičných nádorových syndromů by měli podstoupit důkladný screening rakoviny, aby byla rakovina odhalena v raném stádiu. A v některých případech lze riziko vzniku rakoviny výrazně snížit preventivním chirurgickým zákrokem a lékovou profylaxií.
Navzdory tomu, že dědičné nádorové syndromy jsou velmi časté, západní národní systémy Zdravotnictví zatím nezavedlo genetické testování nositelů mutace do rozšířené praxe. Testování se doporučuje pouze v případě, že existuje specifická rodinná anamnéza, která naznačuje určitý syndrom, a pouze pokud je známo, že daná osoba má z testování prospěch.
Bohužel tento konzervativní přístup postrádá mnoho nositelů syndromů: příliš málo lidí a lékařů má podezření na existenci dědičných forem rakoviny; vysoké riziko onemocnění se ne vždy projevuje v rodinné anamnéze; Mnoho pacientů o nemocech svých příbuzných neví, ani když je koho se zeptat.
To vše je projevem moderní lékařské etiky, která říká, že člověk by měl vědět jen to, co mu přinese více škody než užitku.
Kromě toho si lékaři vyhrazují právo posoudit, co je přínos, co je škoda a jaký mají vztah k sobě navzájem, výhradně k sobě. Lékařské znalosti jsou stejným zásahem do světského života jako pilulky a operace, a proto by míru znalostí měli určovat profesionálové ve světlém oblečení, jinak se nic nestane.
Stejně jako moji kolegové věřím, že právo vědět o svém zdraví náleží lidem, nikoli lékařské komunitě. Provádíme genetické testování dědičných nádorových syndromů, aby ti, kdo chtějí vědět o svých rizicích vzniku rakoviny, mohli toto právo využít a převzít odpovědnost za svůj život a zdraví.
Vladislav Mileiko
Ředitel Atlas Oncology Diagnostics
Jak se rakovina vyvíjí, buňky se mění a ztrácejí svůj původní genetický „vzhled“ zděděný od svých rodičů. Pro využití molekulárních znaků rakoviny k léčbě proto nestačí studovat pouze dědičné mutace. Pro zjištění slabých míst nádoru je nutné provést molekulární testování vzorků získaných z biopsie nebo chirurgického zákroku.
Genomická nestabilita umožňuje nádoru akumulovat genetické abnormality, které mohou být prospěšné pro samotný nádor. Patří mezi ně mutace v onkogenech – genech, které regulují buněčné dělení. Takové mutace mohou značně zvýšit aktivitu proteinů, učinit je necitlivými vůči inhibičním signálům nebo způsobit zvýšenou produkci enzymů. To vede k nekontrolovanému buněčnému dělení a následně k metastázám.
co je cílená terapie
Některé mutace mají známé účinky: víme přesně, jak mění strukturu proteinů. To umožňuje vyvinout molekuly léčiva, které budou působit pouze na nádorové buňky a zároveň nezničí normální buňky těla. Takové léky se nazývají cílené. Aby moderní cílená terapie fungovala, je nutné před předepsáním léčby vědět, jaké mutace v nádoru jsou.
Tyto mutace se mohou lišit i v rámci stejného typu rakoviny (nosologie) u různých pacientů a dokonce i v nádoru stejného pacienta. U některých léků je proto v návodu k léku doporučeno molekulárně genetické vyšetření.
Stanovení molekulárních změn nádoru (molekulární profilování) je důležitým článkem v řetězci klinického rozhodování a jeho význam bude časem jen narůstat.
K dnešnímu dni probíhá po celém světě více než 30 000 studií protinádorové terapie. Podle různých zdrojů až polovina z nich využívá molekulární biomarkery k zařazení pacientů do studie nebo k jejich sledování během léčby.
Jaké výhody ale molekulární profilování pacientovi poskytuje? Kde je jeho místo klinická praxe Dnes? Ačkoli je testování u řady léků povinné, je to jen špička ledovce současných možností molekulárního testování. Výsledky výzkumů potvrzují vliv různých mutací na účinnost léků a některé z nich lze nalézt v doporučeních mezinárodních klinických komunit.
Je však známo alespoň 50 dalších genů a biomarkerů, jejichž analýza může být užitečná při výběru medikamentózní terapie(Chakravarty et al., JCO PO 2017). Jejich definice vyžaduje použití moderní metody genetická analýza jako např vysoce výkonné sekvenování(NGS). Sekvenování umožňuje detekovat nejen běžné mutace, ale také „přečíst“ kompletní sekvenci klinicky významných genů. To nám umožňuje identifikovat všechny možné genetické změny.
Ve fázi analýzy výsledků se používají speciální bioinformatické metody, které pomáhají identifikovat odchylky od normálního genomu, i když dojde k důležité změně u malého procenta buněk. Interpretace získaného výsledku by měla vycházet ze zásad medicína založená na důkazech, protože očekávaný biologický účinek není v klinických studiích vždy potvrzen.
Vzhledem ke složitosti provádění výzkumu a interpretace výsledků se molekulární profilování dosud nestalo „zlatým standardem“ v klinické onkologii. Jsou však situace, kdy tato analýza může významně ovlivnit volbu léčby.
Možnosti standardní terapie byly vyčerpány
Bohužel i při správné léčbě může nemoc postupovat a ne vždy je na výběr alternativní terapie v rámci standardů pro toto rakovinné onemocnění. V tomto případě může molekulární profilování identifikovat cíle pro experimentální terapii, včetně klinických studií (např. TAPUR).
rozsah potenciálně významných mutací je široký
O některých rakovinách, jako je nemalobuněčný karcinom plic nebo melanom, je známo, že mají mnoho genetických změn, z nichž mnohé mohou být cílem cílené terapie. V tomto případě může molekulární profilování nejen rozšířit výběr možných léčebných možností, ale také pomoci upřednostnit výběr léků.
Vzácné typy nádorů nebo nádory s původně špatnou prognózou
Molekulární výzkum v takových případech pomáhá určit více celou řadu možné možnosti léčby.
Molekulární profilování a personalizace léčby vyžaduje spolupráci specialistů z několika oborů: molekulární biologie, bioinformatika a klinická onkologie. Proto takový výzkum zpravidla stojí více než obvykle laboratorní testy, a jeho hodnotu v každém konkrétním případě může určit pouze odborník.
Rakovina je lidstvu známá odedávna. Jedná se o onemocnění, u kterého v celé historii lidstva nebylo dosaženo prakticky žádného úspěchu v léčbě. S příchodem antibiotik lidé prakticky zapomněli na hrozné infekce, od moru po syfilis. S tím, jak světová populace stárne, se však neustále zvyšuje pravděpodobnost, že se každý z nás v životě setká s rakovinou. Naneštěstí, navzdory stovkám miliard dolarů vynaložených ve vyspělých zemích od konce 80. let 20. století a desetiletím výzkumu, jsme nezaznamenali významné průlomy v léčbě rakoviny. Prodloužení střední délky života pacientů s rakovinou za posledních 20–30 let nenastalo proto, že by byly dostupné revoluční terapie, ale především proto, že rakovina byla diagnostikována v časnějším stadiu. Problém je v tom, že medicína umožňuje diagnostikovat onemocnění ve fázi, kdy bez léčby doslova za rok bude počet buněk v rakovinném nádoru takový, že hmotnost nebo objem nádoru se bude měřit ve stovkách gramů .
1. Genetické pozadí
Lidské tělo, stejně jako tělo každého zvířete, obsahuje ve svém genomu geny, které využívá rakovina ke svému vývoji. Na první pohled se to zdá kontraintuitivní. Vyrůst z jediné buňky v lidskou bytost vyžaduje použití mechanismů, které jsou v dospělosti nebezpečné nebo zbytečné. Aby nedošlo k odmítnutí plodu od matky, učí se embryonální buňky zejména ji klamat imunitní systém, vydávají se za vlastní, a brání tak imunitnímu systému matky zničit embryo. S tím je spojeno mnoho patologií. Jde o evoluční zisk, ale když jsou tyto stejné geny aktivovány v dospělosti, mohou pomoci rakovinné buňce oklamat imunitní systém a zabránit zničení rakovinných buněk.
2. Příčiny rakoviny související s věkem
Ve skutečnosti v těle každého zdravého dospělého člověka jsou miliony rakovinných buněk, které jsou v rovnováze s tělem, neustále detekované a ničené buňkami imunitního systému. S přibývajícím věkem však začíná přibývat různých chyb při provádění genetického programu a v určitém okamžiku míra stresu překračuje možnosti systémů kontroly poškození. V tomto okamžiku se uvolňují rakovinné buňky. Nebezpečí spočívá v tom, že se podle všech indicií jedná o buňky stejného organismu. Zpočátku mají téměř stejný genetický kód jako všechny ostatní lidské buňky, a to neumožňuje ochranné systémy rychle je identifikovat.
3. Mutace rakovinných buněk
Rakovinné buňky začnou rychle mutovat a nové kopie tohoto genomu bojují proti obranným systémům těla. Vznikají nové formy těchto buněk, které se absolutně nepodobají buňkám původním ani buňkám jakéhokoli jiného pacienta. Výzkum ukazuje, že v rakovinovém nádoru téhož pacienta není jen jeden typ rakoviny, ale mnoho typů. Ve skutečnosti nemluvíme o boji proti jedné nemoci, ale o boji s různými, spíše odlišnými formami nemoci. V tomto smyslu neexistuje jediná nemoc – rakovina. Existuje velké množství různé formy rakoviny, a dokonce v případě každého pacienta hodně různé formy rakovina. Přesně z tohoto důvodu účinnými prostředky Neexistuje žádná jiná kontrola nad rakovinným nádorem než operace a velmi agresivní formy chemoterapie nebo radioterapie.
4. Nedostatek protirakovinných terapií
Dalším komplikujícím faktorem je, že imunita je hlavní obranou člověka proti rakovině. Imunitní buňky a nádorové buňky se rychle dělí a většina terapií zaměřených na zničení rychle se dělících buněk vede také k destrukci nebo potlačení imunitních funkcí. Mnoho terapií má tedy za následek těžké toxikologické poškození organismu a zároveň potlačuje imunitní systém. Mluvíme o tom, že za spoustu peněz ve velmi drahých nemocnicích se život pacienta prodlouží o necelý rok.
5. Možnosti cílených léků
To vyvolává otázku: kde můžeme najít naději, že se rakovina někdy vyléčí? Rychlý pokrok nelze očekávat, ale nedávný výzkum nabízí určitou naději. Musíme najít způsoby, jak rozlišovat mezi rakovinnými buňkami a buňkami zdravých lidí a přijít s cílenými, specifickými terapiemi, které imunitnímu systému umožní buď rozpoznat, nebo specificky zničit ty buňky, které se velmi liší od buněk zdravých tkání.
Na této cestě pro minulé roky došlo k výraznému pokroku. Zejména u některých typů rakoviny se podařilo vyvinout cílené léky, které mohou působit proti velmi specifickým genům, které se aktivují pouze v rakovinných buňkách. V posledních letech tak došlo k výraznému pokroku v dětské onkologii, kde se výrazně zvýšilo procento přeživších pacientů. U některých forem rakoviny, jako je rakovina prsu, také došlo k velké reakci („reakce pacienta“). Byly vyvinuty specifické markery, které umožnily identifikovat populaci pacientů, u kterých je to jisté konkrétní prostředky by bylo užitečné a získalo by velmi velké procento vyléčení ve specifických kategoriích, a to i pro malé skupiny pacientů.
Tento přístup má určité výhody, ale i nevýhody. Abyste mohli použít pilulku nebo terapii, musíte nejprve provést genotypizaci lidí a poté určit, že například na tuto terapii budou reagovat pouze 2 % ze 100 % lidí. To je nesmírně obtížné klinické výzkumy v onkologii. Pokud na daný lék zareaguje jen procento nebo pár procent z celé populace pacientů, pak z velké části odpadá důvod, proč farmaceutické společnosti tyto léky vyvíjet. Pokud se totiž počet pacientů měří v desítkách či stovkách tisíc, získá takový lék status „léku pro vzácná onemocnění“, fungujícího pouze pro velmi úzkou skupinu pacientů, u níž je nepravděpodobné, že by dokázal vytvořit účinnou poptávky, aby mohl zaplatit výzkum.
Biotechnologie se v tuto chvíli nejspíše vydají směrem k hledání univerzálních mechanismů, které účinně potlačí rakovinné nádory pomocí určitých jedinečných mechanismů. Stejně jako embryo klame imunitní systém matky, aby zůstalo naživu, rakovinné buňky využívají tento mechanismus k ovládání imunitního systému. Narušení tohoto mechanismu nezpůsobí žádné poškození zdravých buněk, ale velmi pravděpodobně pomůže imunitnímu systému nebo nějaké imunitní terapii vyrovnat se s rakovinou. V roce 2013 ve druhé fázi lék od GSK poprvé prokázal úspěch, podařilo se získat imunostimulační léky, které zvýšily prognózu přežití pacientů v kombinaci s různými formami terapie nebo samostatně.
6. Glykolýza jako zdroj energie
Jak víte, rakovinné buňky používají úplně jiný způsob dýchání. Když se imunitní systém pokusí zabít určitou buňku těla, buněčná smrt nastává zničením mitochondrií - to je speciální organela, část buňky, která je zodpovědná za produkci energie. Ty rakovinné buňky, které dokázaly vypnout nebo se zbavit mitochondrií, evidentně nemohou být tímto způsobem zabity, takže během několika týdnů nebo měsíců po propuknutí rakoviny u lidí téměř všechny rakovinné buňky dýchají bez mitochondrií pomocí zcela jiného mechanismus získávání energie, který se nazývá "glykolýza". Glykolýza je neúčinná, zdravé buňky ji proto nepoužívají. Léky, které vypínají glykolýzu, by mohly vyhladovět rakovinné buňky a zabít je buď samotné, nebo v kombinaci s jinými léky. Je na této cestě k Nedávno v preklinických studiích a raných fázích klinické testy pokroky byly učiněny s léky, které kontrolují různé tvary rakovinný metabolismus.
Stále neexistuje žádný důkaz, kromě testování na zvířatech, že tento přístup nebo přístup spojený s imunitní terapií nám jednoho dne umožní mluvit o možnosti vyléčit pacienty s rakovinou. Nicméně skutečnost, že od pokusů posledních desetiletí vyvinout cílený lék pro úzkou skupinu lidí proti určitým markerům, se výzkumníci opět začínají ubírat směrem k hledání univerzálních protinádorových léků s široká akce, nám umožňuje doufat, že dříve nebo později bude tato nemoc pod kontrolou.
Vymazání Některé geny mohou vést k dysregulaci buněčného růstu, takže pokud jsou v homozygotním stavu, může to vést k rozvoji rakoviny. Gen bcr spolu se svým translokačním partnerem tvoří komplexní protein, který způsobuje neustálou expresi enzymu tyrosinkinázy, stimulátoru buněčného dělení.
Pro deaktivace tumor supresorový gen poškození je vyžadováno u obou alel genu, proto je pro dědičné formy rakoviny typický takový recesivní mechanismus, kdy se vrozené poškození nebo delece v jedné z alel během života doplňuje poškozením párové alely, což vede k rozvoji tzv. nádor. Tabulka ukazuje vlastnosti geny, které potlačují vývoj nádoru, čímž se odlišují od onkogenů.
Mezi nejstudovanější nemocí Tento typ zahrnuje Li-Fraumeni syndrom a Wilmsův nádor. Nadson navrhl, že retinoblastom se vyvíjí ve dvou fázích, přičemž ztráta dědičné alely nastává po ztrátě komplementární alely. Ke ztrátě druhé alely zřejmě dochází během procesu rekombinace nebo mitotické chromozomové nondisjunkce.
U pacientů retinoblastom Riziko vzniku osteosarkomu se zvyšuje 300krát. Stále není jasné, proč jsou tyto nádory tak přísně omezeny na tato dvě místa (kost a oko). Gen Rb se nachází na chromozomu 13ql4.
Charakteristické rysy onkogenů a tumor supresorových genů
Nádorový gen Wilma se nachází v 11p13 chromozom a stejně jako u retinoblastomu je nepřítomnost tohoto genu pravidelně hlášena u pacientů s nedědičnými rakovinami, jako je osteosarkom. Dědičné formy Wilma tumoru jsou poměrně vzácné a u 50 % lidí s poškozením tohoto genu se nádory nevyvinou. U některých pacientů s nehereditárními formami je však registrována delece řetězce 11p13 a studie polymorfismu chromozomové sady ukazují ztrátu této chromozomální oblasti u 50 % pacientů.
Rozvoj Li-Fraumeni syndrom způsobené vrozenou mutací genu p53. V rodinách s touto mutací hrozí sarkom v dětství, časný rozvoj rakoviny prsu u ženské poloviny a zvýšené riziko rakoviny mozku, nadledvin a leukémie u všech členů rodiny. Protein p53 je jaderný fosfoprotein, který reguluje buněčného cyklu. Jeho sporadické mutace jsou často pozorovány u rakoviny různých typů.
geny BRCA1 A BRCA2 jsou tumor supresorové geny pro rakovinu prsu. Vrozené mutace jsou přenášeny mateřským a otcovským chromozomem 17 a 13. Následná ztráta zdravé alely má za následek inaktivaci genu. Oba tyto geny kódují proteiny odpovědné za opravu DNA a udržování integrity buněčného genomu.
Ztráta jejich aktivity vede k hromadění genetických chyb a v důsledku toho k rozvoji rakoviny. Muži s mutacemi v těchto genech mají zvýšené riziko dostat rakovinu prostaty.
