6 Desventajas Baja biodisponibilidad (en comparación con polvos y formas farmacéuticas líquidas) Estabilidad insuficiente en determinadas condiciones climáticas El fenómeno de cementación de las tabletas Imposibilidad de administración al paciente inconsciente Efecto irritante de los explosivos Irritación severa de las mucosas en la zona de disolución y absorción.
7 Clasificación de las tabletas 1. Por método de producción: - prensadas (tabletas en sí) – 98%; - trituración 2. Por composición: - simple - complejo 3. Por estructura: - homogéneo - marco - multicapa - con o sin recubrimiento - retardado (de microcápsulas), etc.
8 4. Por naturaleza del recubrimiento: - Recubierto - Prensado - Film 5. Por zona, método y lugar de aplicación: - Para interno (gástrico, sublingual, mejilla) - Para externo (preparación de soluciones, vaginal, rectal, oftálmica ) - Implantación
14 Forma y tamaño de las partículas Anisodiamétricas (asimétricas, de distintos ejes). Forma alargada: la longitud excede significativamente las dimensiones transversales (palos, agujas, etc.), o laminar, cuando la longitud y el ancho son significativamente mayores que el espesor (placas, escamas, tabletas, hojas, etc.).
18 Mojabilidad a) con humectación completa, el líquido se esparce completamente sobre la superficie del polvo; b) por humectación parcial, el agua se esparce parcialmente sobre la superficie; c) no humectación total, una gota de agua no se esparce, manteniendo una forma cercana a la esférica. La humectabilidad afecta proporcionalmente a la desintegración de las tabletas.
20 Propiedades tecnológicas de los materiales en tabletas La composición fraccionaria (granulométrica) o distribución del tamaño de las partículas del material, determinada mediante análisis de tamiz, depende de: - la forma y el tamaño de las partículas: - el grado de fluidez del polvo - la estabilidad. de las tabletas - la precisión de la dosificación del medicamento - las características cualitativas de las tabletas
21 Masa aparente (densidad) la masa de una unidad de volumen de material NM vertido libremente depende de: - composición fraccionaria, - humedad, - densidad del polvo Se determina llenando libremente el polvo en un volumen determinado y luego agitando y pesando. una precisión de 0,01 g NM afecta: - al flujo de polvo.
23 Porosidad: la presencia de huecos entre las partículas y dentro de las partículas individuales Cuanto mayor es la porosidad, menos sustancia se coloca en el molde Porosidad abierta: entre y dentro de las partículas hay una salida al exterior Determinación de la porosidad: - presionando a cero porosidad - por método de desplazamiento - los poros abiertos se reemplazan con líquido al vacío (determinando la diferencia de volúmenes antes y después de la evacuación)
26
27 Casos de prensado directo Prensado directo simple Mediante alimentación forzada del material de la tableta desde el embudo de la máquina de tabletas hacia la matriz, para lo cual se requieren dispositivos especiales Prensado con cristalización preliminar de sustancias Prensado con sustancias auxiliares
28 Casos de prensado directo Prensado con cristalización preliminar de sustancias (ácidos acetilsalicílico y ascórbico). Prensado con sustancias auxiliares (se introducen bromoalcanfor, hexametilentetramina y PAS-sodio, sustancias aflojantes y antifricción en la composición de la masa de prensado)
29 SUSTANCIAS AUXILIARES EN LA TECNOLOGÍA DE TABLETAS Los rellenos se utilizan para darle a la tableta una cierta masa (el contenido no está estandarizado): almidón, glucosa, sacarosa, lactosa, carbonato básico de magnesio, óxido de magnesio, cloruro de sodio, bicarbonato de sodio, arcilla blanca, gelatina. celulosa microcristalina (MCC), metilcelulosa (MC), sal sódica de carboximetilcelulosa, carbonato cálcico, fosfato cálcico disustituido, glicina, dextrina, amilopectina, ultraamilpectina, sorbitol, manitol, pectina y otras sacarosas,
30 nuevos excipientes para tabletas: almidón modificado - Starch-1500 (Colocron, EE. UU.), Tablettose (Meggle, Alemania), sorbitol y carbonato de calcio “conjugado” y sorbitol - Formaxx® CaCO3 70 (Merck KGaA), Povidona 630-S (BASF , Alemania), sacarosa comprimida - Compri Sugar® (Suedzucker AG), sorbitol para compresión directa - Parteck® SI (Merck KGaA), manitol para compresión directa - Parteck® M (Merck KGaA), celulosa microcristalina - Microcel® MC 102 ( Blanver Farmoquimica Ltda), una combinación de lactosa monohidrato con dos tipos de PVP - Ludipress (BASF, Alemania) y otros. Se utilizan los siguientes disgregantes: croscarmelosa sódica - Explocel y Solutab® (Blanver Farmoquimica Ltda), glicolato de almidón sódico (Avebe, Países Bajos) y glicolato de almidón sódico - Explosol® (Blanver Farmoquimica Ltda).
31 Los aglutinantes se introducen en forma seca o en una solución de granulación en la composición de las masas para tabletas durante la granulación para garantizar la resistencia de los gránulos y las tabletas (no estándar, 1-5%) - agua purificada, alcohol etílico, pasta de almidón, jarabe de azúcar. , soluciones: carboximetilcelulosa CMC ), hidroxietilcelulosa (OEC), hidroxipropilmetilcelulosa (OPMC); alcohol polivinílico (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), ácido algínico, alginato de sodio, gelatina, etc.
32 Desintegrantes Proporcionan una destrucción mecánica rápida de las tabletas en un medio líquido 1) agentes hinchantes: sustancias que revientan la tableta después de hincharse al entrar en contacto con el líquido (no es la norma). - ácido algínico y su sal sódica, - amilopectina, - ultra amilopectina, - metilcelulosa (MC), - sal sódica de carboximetilcelulosa (Na KMC), - celulosa microcristalina, - agar-agar - polivinilpirrolidona (PVP).
39 Tintes para mejorar la apariencia y designar el grupo terapéutico de medicamentos: índigo (azul), - tartrazina (amarillo), - osina - una mezcla de índigo y tartrazina ( color verde) - dióxido de titanio (blanco). -colorantes naturales: clorofila, carotenoides, azúcares grasos coloreados
46 Granulación en seco 1) Granulación por molienda: los gránulos se obtienen a partir de una masa de tableta seca, previamente humedecida. Español Excelsior, granuladores verticales 2) Si no es posible humedecer - triturar briquetas 3) Granulación por fusión - para sustancias que no se colapsan a la temperatura de fusión
47
57 Marmerizer Placa Marmerizer Velocidad de rotación rpm Tiempo de rodaje 2 min
65 Selección de la forma y el tamaño de las tabletas El requisito principal es el propósito de las tabletas y la dosis del medicamento (para niños, sin bordes ni esquinas afiladas, vaginales, con forma de torpedo, anillos) La forma asegura las propiedades estructurales y mecánicas de las tabletas (concentración) La relación óptima entre la altura y el diámetro de la tableta es la altura del 30-40 % del diámetro de OST “Tabletas, tipos y tamaños”
67 Máquinas de tabletas con manivela Traducido movimientos rotacionales en traslacional Trineo y zapata M.b de baja productividad (se diferencian en el principio de movimiento del embudo de carga) Tienen 1 juego de herramientas de prensa El trabajador es el punzón superior, el inferior empuja la tableta
72 Fases del proceso de formación de tabletas 1. La compactación-preprensado se produce cuando las partículas de material se juntan y compactan sin deformarse debido al desplazamiento de las partículas entre sí y al llenado de los huecos. Comienza a bajas presiones, se gasta energía para superar la resistencia interna.
75 Expulsión El punzón superior comienza a subir, el inferior lo sigue y se detiene exactamente en el troquelado, empujando la tableta sobre la superficie de la mesa. La velocidad de movimiento del punzón superior debe ser mayor que la del inferior, de lo contrario la tableta se saldrá. En el RTM, mediante el movimiento del rotor, la tableta se lleva a una cuchilla de corte especial y la dirige hacia la bandeja.
81 Recubrimiento de tabletas. apariencia, densidad mecánica, oculta el sabor desagradable, el olor y las propiedades colorantes de las tabletas, protege de las influencias ambientales, localiza o prolonga el efecto del fármaco, protege las membranas mucosas del tracto gastrointestinal de los efectos destructivos de las drogas
83 Primer se realiza con el objetivo de crear una superficie rugosa en las tabletas, una capa base, sobre la cual luego es fácil formar otra capa que se adhiera bien. Humedecer con almíbar de azúcar y espolvorear uniformemente con harina, y después de 3-4 minutos con carbonato básico de magnesio. La operación se repite 2-3 veces.
85 Molienda. El alisado de superficies, asperezas, pequeñas protuberancias y astillas en la superficie de las conchas se realiza en un obductor giratorio con una pequeña cantidad de almíbar de azúcar con la adición de un 1% de gelatina. A continuación se secan los comprimidos durante 3.040 minutos.
88 Recubrimientos solubles en jugo gastrico-dietilaminometilcelulosa, -bencilaminocelulosa, -paraaminobenzoatos de azúcares y acetato de celulosa, etc. Los comprimidos se recubren con soluciones de estas sustancias en disolventes orgánicos: etanol, isopropanol, acetona.
89 Recubrimientos entéricos solubles - acetilftalilo de celulosa, - metaftalilo de celulosa, - ftalato de acetato de polivinilo, - dextrina, - lactosa, - ftalatos de manitol, - copolímeros de acetato de vinilo con ácidos acrílico y metacrílico; -resinas poliacrílicas. Los formadores de película se aplican a la tableta en forma de soluciones en etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetona, tolueno o mezclas de estos disolventes.
90 Los recubrimientos insolubles son películas con una estructura microporosa. -derivados sintéticos de la celulosa (etilcelulosa y acetato de celulosa) aplicados en comprimidos en forma de soluciones en etanol, isopropanol, acetona, cloroformo, acetato de etilo, tolueno. 92 Revestimiento de lecho fluido 95 Llenado y envasado de tabletas Envasado de células de contorno Como película termoformable, se utiliza con mayor frecuencia cloruro de polivinilo rígido no plastificado o débilmente plastificado, que está bien moldeado y termosellado con diversos materiales (lámina, papel, cartón, recubierto con una capa de termobarniz) .
Obtenido por prensado o moldeo de sustancias medicinales o de una mezcla de sustancias medicinales y auxiliares, destinadas a uso interno o externo.
Se trata de cuerpos sólidos porosos que constan de pequeñas partículas sólidas conectadas entre sí en puntos de contacto.
Las tabletas comenzaron a usarse hace unos 150 años y actualmente son la forma farmacéutica más común. Esto se explica a continuación cualidades positivas:
Mecanización completa del proceso de fabricación, asegurando una alta productividad, limpieza e higiene de las tabletas.
Precisión de la dosificación de sustancias medicinales introducidas en comprimidos.
Portabilidad /pequeño volumen/ de tabletas, brindando comodidad para dispensar, almacenar y transportar medicamentos.
Buena conservación de sustancias medicinales en comprimidos y posibilidad de aumentarla para sustancias inestables mediante la aplicación de capas protectoras.
Ocultar mal sabor, olor, propiedades colorantes de sustancias medicinales debido a la aplicación de conchas.
La posibilidad de combinar sustancias medicinales que sean físicamente incompatibles. propiedades químicas en otros formas de dosificación Oh.
Localización de la acción del fármaco en el tracto gastrointestinal.
Prolongación de la acción de las drogas.
Regulación de la absorción secuencial de sustancias medicinales individuales de una tableta de composición compleja: creación de tabletas multicapa.
Además de esto, las tabletas tienen algunos defectos:
Durante el almacenamiento, las tabletas pueden perder desintegración (cemento) o, por el contrario, colapsar.
Con las tabletas, se introducen en el cuerpo sustancias auxiliares que a veces causan efectos secundarios (por ejemplo, el talco irrita las membranas mucosas).
Ciertas sustancias medicinales (por ejemplo, bromuros de sodio o potasio) forman soluciones concentradas en la zona de disolución, que pueden provocar una irritación grave de las membranas mucosas.
Las tabletas pueden tener Diferentes formas, pero lo más común es una forma redonda con una superficie plana o biconvexa. El diámetro de las pastillas oscila entre 3 y 25 mm. Las tabletas con un diámetro superior a 25 mm se denominan briquetas.
2. Clasificación de tabletas
1. Según método de producción:
presionado - obtenido cuando altas presiones en máquinas de tabletas;
trituración: se obtiene moldeando masas húmedas frotándolas en formas especiales y luego secándolas.
oral: tomado por vía oral, absorbido en el estómago o los intestinos. Este es el grupo principal de tabletas;
sublingual: se disuelve en la boca, las sustancias medicinales son absorbidas por la mucosa oral;
implantación: implantada/cosida/debajo de la piel o por vía intramuscular, proporcionando un efecto terapéutico a largo plazo;
comprimidos para la preparación extemporánea de soluciones inyectables;
pastillas para preparar enjuagues, duchas vaginales y otras soluciones;
pastillas proposito especial- uretral, vaginal y rectal.
Precisión de dosificación- no debe haber desviaciones en el peso de los comprimidos individuales superiores a estándares aceptables. Además, las desviaciones en el contenido de sustancias medicinales en la tableta tampoco deben exceder los estándares aceptables.
Fortaleza- Las tabletas no deben desmoronarse bajo tensión mecánica durante el embalaje, transporte y almacenamiento.
Desintegración- las tabletas deben desintegrarse (destruirse en líquido) dentro de los plazos establecidos por la documentación reglamentaria y técnica.
Solubilidad- liberación (excreción) ingredientes activos en el líquido de las tabletas no debe exceder un tiempo determinado. La velocidad y la integridad de la entrada de sustancias activas al organismo (biodisponibilidad) dependen de la solubilidad.
1. Composición fraccionada (granulométrica). Esta es la distribución de partículas de polvo por finura. La determinación de la composición fraccionaria se realiza tamizando los polvos a través de un juego de tamices, luego pesando cada fracción y calculando su porcentaje.
La composición fraccionada depende de la forma y el tamaño de las partículas de polvo. La mayoría de las sustancias tienen partículas anisodiamétricas (asimétricas). Pueden ser alargadas (palos, agujas, etc.) o laminares (placas, escamas, hojas, etc.). Una minoría de los polvos medicinales tiene partículas isodiamétricas (simétricas), en forma de cubo, poliedro, etc.
2. Densidad aparente (peso). Masa por unidad de volumen de polvo. Expresado en kilogramos por metro cúbico (kg/m3). Hay densidad aparente libre (mínima o aireada) y vibración (máxima). La densidad aparente libre se determina vertiendo el polvo en un volumen determinado (por ejemplo, una probeta graduada) y luego pesándolo. La densidad aparente por vibración se determina vertiendo una muestra de polvo en un cilindro y midiendo el volumen después de la compactación por vibración. La densidad aparente depende de la composición fraccionaria, la humedad, formas partículas, densidad (verdadera) y porosidad del material.
La densidad real de un material se entiende como la masa por unidad de volumen en ausencia de poros/huecos/en la sustancia.
La densidad aparente afecta la fluidez de los polvos y la precisión de la dosificación. Se utiliza para calcular una serie de indicadores tecnológicos:
a) Coeficiente de compactación por vibración.( k v ) encontrado como la relación entre la diferencia entre las densidades vibracional (p v) y libre (p°) y la densidad de vibración:
Cuanto menor sea el Kv, mayor será la precisión de la dosificación.
b) Densidad relativa calculado por la relación entre la densidad aparente y la densidad /verdadera/ del material como porcentaje.
La densidad relativa caracteriza la proporción de espacio ocupado por el material en polvo. Cuanto menor sea la densidad relativa, aquellos se requiere un mayor volumen de polvo para obtener una tableta. Esto tiende a reducir la productividad y la precisión de dosificación de la máquina de tabletas.
3. Fluidez (fluidez)- un parámetro complejo que caracteriza
la capacidad del material de derramarse fuera del contenedor por su propia gravedad,
formando un flujo constante y continuo.
La fluidez aumenta bajo la influencia de los siguientes factores: un aumento en el tamaño de las partículas y la densidad aparente, la forma isodiamétrica de las partículas, una disminución de la fricción y la humedad entre partículas y externas. Al procesar polvos, es posible su electrificación (formación de cargas superficiales), lo que hace que las partículas se adhieran a las superficies de trabajo de las máquinas y entre sí, lo que perjudica la fluidez.
La fluidez se caracteriza principalmente por 2 parámetros: tasa de precipitación y ángulo de reposo.
La tasa de precipitación es la masa de polvo vertida por un orificio de tamaño fijo en un embudo cónico vibratorio por unidad de tiempo (g/s).
Cuando el material a granel se vierte desde un embudo sobre un plano horizontal, se esparce sobre él, tomando la forma de un tobogán en forma de cono. Ángulo entre la generatriz del cono. Y La base de este tobogán se llama ángulo de reposo, expresado en grados.
Walter M. B. y los coautores propusieron una clasificación de la fluidez de los materiales. Dependiendo de la tasa de precipitación y el ángulo de reposo, los materiales se dividen en 6 clases. Buena fluidez, con un caudal de más de 6,5 g/s y un ángulo de menos de 28°, mala, respectivamente, menos de 2 g/s y más de 45°.
4. Contenido de humedad (humedad)- contenido de humedad en el polvo/granulado/como porcentaje. El contenido de humedad tiene una gran influencia en la fluidez y compresibilidad de los polvos, por lo que el material que se comprime debe tener un contenido de humedad óptimo para cada sustancia.
El contenido de humedad se determina secando la muestra de prueba a una temperatura de 100-105°C hasta peso constante. Este método es preciso, pero inconveniente debido a su duración. Para una determinación rápida, utilice el método de secado con rayos infrarrojos (en unos minutos en medidores de humedad exprés).
5. Compresibilidad del polvo- esta es la capacidad de atracción mutua y adhesión bajo presión. La resistencia de las tabletas depende del grado de manifestación de esta capacidad, por lo que la compresibilidad de las tabletas se evalúa mediante la resistencia a la compresión de las tabletas en Newtons (N) o MegaPascales (MPa). Para ello, se presiona una muestra de polvo que pesa 0,3 o 0,5 g en una matriz con un diámetro de 9 u 11 mm, respectivamente, a una presión de 120 MPa. La compresibilidad se considera buena si la resistencia es de 30 a 40 N.
La compresibilidad depende de la forma de las partículas (las anisodiamétricas se prensan mejor), la humedad, la fricción interna y la electrificación de los polvos.
6. La fuerza de empujar las tabletas fuera de la matriz. Caracteriza la fricción y adhesión entre la superficie lateral de la tableta y la pared de la matriz. Teniendo en cuenta la fuerza de flotación, se prevé la adición de excipientes.
La fuerza de expulsión aumenta con un alto porcentaje de finos, molienda, humedad óptima y presión de prensado. La fuerza de flotabilidad (F v) se determina en Newtons y la presión de flotabilidad (P°) se calcula en MPa mediante la fórmula:
, Dónde
S b - superficie lateral de la tableta, metro 2
4. Bases teóricas prensado
El método de prensado de materiales medicinales en polvo se refiere al proceso de unión de materiales en fase sólida (“soldadura en frío”). Todo el proceso de prensado se puede dividir esquemáticamente en 3 etapas. Estas etapas están interconectadas, pero en cada una de ellas ocurren procesos mecánicos que se diferencian entre sí.
En la primera etapa, las partículas se juntan y se compactan sin deformarse debido al llenado de huecos. En la segunda etapa se produce la deformación elástica, plástica y quebradiza de las partículas de polvo, su deslizamiento mutuo y la formación de un cuerpo compacto con suficiente resistencia mecánica. En la tercera etapa se produce la compresión volumétrica del cuerpo compacto resultante.
Hay varios Mecanismos para combinar partículas de polvo durante el prensado:
Se puede formar un contacto fuerte como resultado del entrelazamiento mecánico de partículas de forma irregular o su acuñamiento en espacios entre partículas. En este caso, cuanto más compleja es la superficie de las partículas, más firmemente se presiona la tableta.
Bajo la influencia de la presión, las partículas se acercan y se crean las condiciones para la manifestación de fuerzas de interacción intermoleculares y electrostáticas. Las fuerzas de atracción intermoleculares (Vander Waals) aparecen cuando las partículas se acercan entre sí a una distancia de aproximadamente 10 -6 -10 -7 cm.
La humedad presente en el material prensado tiene una influencia significativa en el proceso de prensado. De acuerdo con la teoría de P.A. Rebinder, las fuerzas de interacción entre partículas están determinadas por la presencia de fases líquidas en la superficie de las partículas sólidas. En sustancias hidrófilas, el agua adsorbida con un espesor de película de hasta 3 micrones es densa y está fuertemente unida. En este caso, las tabletas son las más duraderas. Tanto una disminución como un aumento de la humedad conducen a A Disminución de la fuerza de la tableta.
5. Principales grupos de excipientes para comprimidos.
Los excipientes confieren a las tabletas en polvo las propiedades tecnológicas necesarias. Afectan no sólo a la calidad de los comprimidos, sino también a la biodisponibilidad del fármaco y, por tanto, a la elección de los excipientes para cada comprimido. producto medicinal debe tener base científica.
Todos los excipientes según su finalidad prevista se dividen en varios grupos:
Rellenos (diluyentes)- Se trata de sustancias que se utilizan para dar al comprimido un cierto peso con una pequeña dosis de principios activos. Para estos fines se suelen utilizar sacarosa, lactosa, glucosa, cloruro de sodio, carbonato básico de magnesio, etc. Para mejorar la biodisponibilidad de fármacos poco solubles e hidrófobos, se utilizan principalmente diluyentes solubles en agua.
Carpetas Se utiliza para granular y garantizar la resistencia necesaria de gránulos y tabletas. Para ello se utiliza agua, etanol, soluciones de gelatina, almidón, azúcar, alginato de sodio, gomas naturales, derivados de celulosa (MC, NaKMLJ, OPMC), polivinilpirrolidona (PVP), etc. Al añadir sustancias de este grupo, es necesario tener en cuenta la posibilidad de empeoramiento la desintegración de las tabletas y la velocidad de liberación del fármaco.
Agentes leudantes Se utiliza para asegurar la necesaria desintegración de las tabletas o la disolución de sustancias medicinales. Según su mecanismo de acción, los polvos para hornear se dividen en tres grupos:
b) Mejora de la humectabilidad y la permeabilidad al agua.- almidón, Tween-80, etc.
V) Sustancias formadoras de gas: una mezcla de ácidos cítrico y tartárico con bicarbonato de sodio o carbonato de calcio; cuando se disuelven, los componentes de la mezcla liberan dióxido de carbono y rompen la tableta.
4. Deslizamiento y lubricación Sustancias (antifricción y antiadhesivas): reducen la fricción de las partículas entre sí y con las superficies de la herramienta de prensa. Estas sustancias se utilizan en forma de pequeños polvos.
a) Deslizamiento: mejora la fluidez de las mezclas de tabletas. Estos son almidón, talco, aerosol, óxido de polietileno 400.
5) Lubricantes: reducen la fuerza de expulsión de las tabletas de las matrices. Este grupo incluye ácido esteárico y sus sales, talco, hidrocarburos, óxido de polietileno 4000.
Además, las sustancias enumeradas anteriormente (de ambos grupos) evitan la adhesión de polvos a los punzones y a las paredes de la matriz y eliminan las cargas electrostáticas de la superficie de las partículas.
Tintes añadido a las tabletas para mejorar la apariencia o designar un grupo terapéutico. Para ello se utilizan: dióxido de titanio (pigmento blanco), índigo carmín (azul), rojo ácido 2C, tropeolina 0 (amarillo), ruberosum (rojo), flavourosum (amarillo), cerulesum (azul), etc.
Corregentes- sustancias utilizadas para mejorar el gusto y el olfato. Para estos fines se utilizan azúcar, vainillina, cacao, etc.
6. Tecnología de tabletas
Los más habituales son tres esquemas tecnológicos para la producción de comprimidos: mediante granulación húmeda, granulación seca y compresión directa.
El proceso tecnológico consta de las siguientes etapas:
1. Preparación de sustancias medicinales y auxiliares.
pesar (medir);
molienda;
poner en pantalla;
Mezcla de polvos.
Granulación (sin etapa para prensado directo).
Prensado.
Recubrimiento de tabletas (la etapa puede estar ausente).
Control de calidad.
Embalaje, etiquetado.
Más rentable prensado directo(sin etapa de granulación), pero para este proceso los polvos comprimidos deben tener propiedades tecnológicas óptimas. Sólo un pequeño número de polvos no granulares, como el cloruro de sodio, el yoduro de potasio, el bromuro de sodio, etc., tienen estas características.
Uno de los métodos para preparar sustancias medicinales para compresión directa es la cristalización dirigida. El método es este. que seleccionando determinadas condiciones de cristalización se obtienen polvos cristalinos con propiedades tecnológicas óptimas.
Las características tecnológicas de algunos polvos medicinales se pueden mejorar seleccionando excipientes. Sin embargo, la mayoría de las sustancias medicinales requieren una preparación más compleja: la granulación.
Granulación es el proceso de convertir material en polvo en partículas (granos) de cierto tamaño. Existen: 1) granulación húmeda (con humedecimiento del polvo antes/o durante el proceso de granulación) y 2) granulación seca.
6.1. Granulación húmeda
Acristalamiento húmedo se puede realizar presionando (limpiando) masas húmedas; en lecho suspendido (fluidizado) o mediante secado por aspersión.
La granulación húmeda con extrusión consta de las siguientes operaciones secuenciales: mezcla de medicamentos y excipientes; mezclar polvos con líquidos granulados; frotar (presionar) masas humedecidas a través de tamices; secar y quitar el polvo.
Las operaciones de mezclado y humedecimiento normalmente se combinan y se llevan a cabo en mezcladoras. El frotamiento de las masas humedecidas a través de tamices se realiza mediante granuladores (máquinas de limpieza).
Los gránulos resultantes se secan en varios tipos de secadores. El método más prometedor es el secado en lecho fluidizado. Se forma una capa fluidizada de polvo (granulado) en una cámara con un fondo falso (perforado), a través del cual pasa aire caliente a alta presión. Sus principales ventajas son la alta intensidad del proceso, la reducción de costos energéticos específicos, la posibilidad de una automatización completa del proceso y la preservación de la fluidez del producto. La planta de Penza "Dezhimoborudovanie" produce secadores de este tipo SP-30, SP-60, SP-100.
En algunos dispositivos se combinan las operaciones de granulación y secado. Para sustancias medicinales que no pueden soportar el contacto con el metal de la malla en estado húmedo, también se utiliza la humectación de las masas, seguido de secado y trituración en "granos".
El polvo del granulado se realiza aplicando libremente sustancias finamente divididas (deslizantes, lubricantes, aflojantes) sobre la superficie del granulado. La trituración del granulado se realiza habitualmente en mezcladores.
Granulación en lecho suspendido (fluidizado) le permite combinar las operaciones de mezclar, granular, secar y espolvorear en un solo aparato. La granulación en lecho fluidizado de un material implica mezclar polvos en un lecho suspendido y luego humedecerlos con un líquido de granulación mientras se continúa mezclando. Para la granulación se utilizan secadores granuladores como SG-30, SG-60.
Granulación por secado por aspersión. La esencia de este método es que se rocía una solución o suspensión acuosa mediante boquillas en una cámara de secado a través de la cual pasa aire caliente. Al pulverizar, se forma una gran cantidad de gotas. Las gotas pierden humedad rápidamente debido a su gran superficie. En este caso se forman gránulos esféricos. Este método es adecuado para sustancias termolábiles, ya que el contacto con el aire caliente en este caso es mínimo.
Granulación seca (prensada)- se trata de la compactación de polvos o sus mezclas en granuladores especiales sin humedecer para obtener gránulos duraderos. Este método se suele utilizar en los casos en que el fármaco se descompone en presencia de agua.
La granulación en seco se realiza:
briquetas,
derritiendo ,
directamente formando gránulos (granulación por prensa).
briquetas llevado a cabo en máquinas briquetadoras o
La empresa "HUTT" (Alemania) ofrece una serie de máquinas formadoras de gránulos en las que se compacta inmediatamente una mezcla de polvos para obtener gránulos.
Para aumentar la fluidez de los gránulos, se laminan hasta darles forma esférica en un marmerizador especial.
Prensado(La formación de tabletas en sí) se lleva a cabo utilizando prensas especiales: máquinas de tabletas.
Partes principales de la máquina de tabletas. Cualquier sistema consta de pistones de prensado - punzones y matrices con agujeros - casquillos. El punzón inferior entra en el orificio de la matriz, dejando un cierto espacio en el que se vierte la masa de la tableta. Después de esto, el punzón superior baja y comprime la masa. Luego se eleva el punzón superior, seguido del inferior, empujando hacia afuera la tableta terminada.
Para la formación de tabletas se utilizan dos tipos de máquinas de formación de tabletas: KTM - manivela (excéntrica) Y RTM - rotativo (giratorio o rotativo). Para las máquinas tipo KTM, la matriz es estacionaria; el dispositivo de carga se mueve cuando se llenan las matrices. Para las máquinas del tipo RTM, las matrices se mueven junto con la mesa de matrices, la unidad de carga (alimentador con embudo) está estacionaria. Las máquinas también se diferencian por su mecanismo de prensado. En KTM, el punzón inferior es estacionario, el prensado se realiza mediante el punzón superior de tipo impacto brusco. En RTM el prensado se realiza de forma suave, utilizando ambos punzones, con precompresión previa. Por tanto, la calidad de los comprimidos obtenidos en RTM es mayor.
Las máquinas del tipo KTM son poco productivas y se utilizan de forma limitada. Las máquinas más utilizadas son las del tipo RTM con capacidad de hasta 500 mil comprimidos por hora.
Las máquinas de tabletas son fabricadas por:"Kilian" y "Fette" (Alemania), "Manesti" (Inglaterra), "Stoke" (EE.UU.), etc. En Rusia, las máquinas producidas por Minmedbiospeitekhoborudovanie y NPO Progress, San Petersburgo, se utilizan ampliamente. El diseño de máquinas del tipo RTM y KTM - en el libro de texto de Muravyov I.A., p. 358.
Las modernas tabletas del tipo RTM son dispositivos complejos con alimentadores de vibración que suministran polvos al vacío a matrices y garantizan una dosificación uniforme. Suelen tener control automático del peso de la tableta y la presión de compresión. El diseño de las máquinas garantiza la seguridad contra explosiones. Los removedores de polvo se utilizan para eliminar fracciones de polvo de la superficie de las tabletas que salen de la prensa.
Los comprimidos terminados se envasan o recubren.
7. Recubrimiento de tabletas
El término "recubrimiento" para tabletas tiene un doble significado: se refiere tanto al recubrimiento en sí como al proceso de aplicarlo al núcleo. Como elemento estructural de la forma farmacéutica, el recubrimiento (cubierta) de la tableta realiza dos funciones principales: protectora y terapéutica.
En este caso, se logran los siguientes objetivos:
Proteger el contenido de las tabletas de factores adversos. ambiente externo(luz, humedad, oxígeno, dióxido de carbono, estrés mecánico, enzimas digestivas, etc.).
Corrección de las propiedades de la tableta (sabor, olor, color, concentración, propiedades colorantes, apariencia).
Modificar el efecto terapéutico (prolongación, localización, mitigación del efecto irritante de las drogas).
Según su estructura y método de aplicación, los recubrimientos para tabletas se dividen en tres grupos:
recubierto /"azúcar"/;
película;
presionado;
Recubrimientos de película se aplica mediante pulverización (pulverización) con una solución de recubrimiento en una cubeta o lecho fluidizado, o mediante inmersión en una solución formadora de película (alternativamente sumergiendo los granos en placas fijadas al vacío o en una instalación centrífuga) seguido de secado.
Recubrimientos prensados se aplica de una sola manera presionando en máquinas especiales de doble prensado para tabletas.
Recubrir tabletas con cubiertas es una de las etapas del esquema tecnológico general de formación de tabletas. En este caso, los comprimidos acabados (normalmente de forma biconvexa) actúan como productos intermedios, es decir. granos sobre los que se aplica la cáscara. Dependiendo del método de aplicación y del tipo de caparazón, existen algunas diferencias en el número y ejecución de las operaciones tecnológicas.
7.1. Recubrimientos secos
La aplicación del recubrimiento "azúcar" se realiza mediante métodos tradicionales (con operación de prueba) y en suspensión.
Opción tradicional consta de varios operaciones adicionales: imprimación (recubrimiento), infusión (prueba), lijado (alisado) y brillo (glaseado). Para preparar, los núcleos de las tabletas en un obductor giratorio se humedecen con jarabe de azúcar y se espolvorean con harina hasta que la superficie de las tabletas esté cubierta uniformemente (3-4 minutos). Luego se deshidrata la capa adhesiva espolvoreando base de carbonato de magnesio o sus mezclas con harina y azúcar glass, evitando que las tabletas se humedezcan y pierdan su fuerza. Después de 25-30 minutos, la masa se seca con aire caliente y se repiten todas las operaciones hasta 4 veces.
Durante la prueba, se coloca una masa de harina sobre los granos preparados: una mezcla de harina y jarabe de azúcar (primero con una pizca de carbonato básico de magnesio, luego sin él) con el secado obligatorio de cada capa. En total se realizan hasta 14 capas (o hasta que se duplique el peso de la pastilla con la cáscara).
La trituración de la cáscara para eliminar irregularidades y asperezas se realiza después de ablandar la superficie con almíbar de azúcar con la adición de gelatina al 1% enrollando en un obductor.
Por tanto, la opción de suspensión se ha convertido en un método de panorámica más progresivo.
Opción de suspensión, cuando la estratificación se realiza con una boquilla o vertiendo una suspensión de carbonato de magnesio básico sobre jarabe de azúcar con la adición de BMC, aerosil, dióxido de titanio y talco. El proceso de recubrimiento se reduce de 6 a 8 veces.
Independientemente de la opción de paneo, el proceso de recubrimiento finaliza con una operación de brillo. La masa para el brillo es cera fundida con aceites vegetales, manteca de cacao derretida o emulsión de espermaceti, introducida en la masa calentada de tabletas recubiertas en la última etapa del lavado. El brillo también se puede obtener en un obductor separado, cuyas paredes están cubiertas con una capa de cera o material brillante. El brillo no sólo mejora la apariencia de los recubrimientos, sino que también imparte cierta resistencia a la humedad al recubrimiento y hace que las tabletas recubiertas sean más fáciles de tragar.
Ventajas de los recubrimientos recubiertos:
excelente presentación;
facilidad para tragar;
disponibilidad de equipos, materiales y tecnología;
velocidad de liberación de drogas.
Desventajas de los recubrimientos recubiertos:
duración del proceso;
el peligro de destrucción hidrolítica y térmica de sustancias activas;
aumento significativo de masa (hasta duplicarse).
Es posible aplicar una fina película protectora a las tabletas a partir de una solución filmógena con la posterior eliminación del disolvente:
1. pulverización capa por capa en una caldera de recubrimiento,
2. en un lecho pseudohirviente,
3. inmersión de los núcleos en una solución filmógena en un campo de fuerzas centrífugas con secado en un flujo de refrigerante mientras las tabletas caen libremente.
Las operaciones comunes al aplicar un recubrimiento de película (independientemente del método y equipo) son el volteo (alisado de bordes afilados en los núcleos) y la eliminación del polvo mediante un chorro de aire, una aspiradora o un tamizado. Esto asegura un espesor uniforme de la cubierta sobre toda la superficie de las tabletas.
El recubrimiento propiamente dicho de los núcleos se lleva a cabo con mayor frecuencia mediante pulverización periódica repetida de las tabletas con una solución formadora de película desde una boquilla en una caldera de recubrimiento o en una instalación de lecho pseudoebullición (con o sin secado alternativo).
Dependiendo del tipo de disolvente formador de película, algunas operaciones (etapas) y equipos del proceso de recubrimiento varían. Por lo tanto, cuando se utilizan disolventes orgánicos (acetona, cloruro de metileno, cloroformo-etanol, acetato de etilo-isopropanol) normalmente no es necesario temperatura elevada para el secado, pero existe la necesidad de la operación de captura y regeneración de vapores de disolvente. Por tanto, se utilizan instalaciones de ciclo cerrado (por ejemplo, UZTs-25).
Usando soluciones acuosas formadores de película, surge otro problema: proteger los granos de la humedad en la primera etapa del recubrimiento. Para ello, se hidrofobiza la superficie de los granos con aceites después de eliminar el polvo.
El método de inmersión se utiliza muy raramente. Es conocida su variante histórica de inmersión alternativa de los granos fijados al vacío sobre placas perforadas con posterior secado. Una modificación moderna del método de inmersión en un aparato centrífugo se describe en el libro de texto ed. L.A. Ivanova.
Ventajas de los recubrimientos cinematográficos:
implementación de todos los propósitos de aplicar conchas;
masa relativa baja (3-5%);
Velocidad de aplicación (2-6 horas).
Desventajas de los recubrimientos cinematográficos:
grandes concentraciones de vapores de disolventes orgánicos en el aire (la necesidad de capturarlos o neutralizarlos)
elección limitada de formadores de películas.
Este tipo de recubrimiento apareció gracias al uso de comprimidoras de doble compresión, que son una unidad de doble rotor con un carrusel de transferencia síncrono (rotor de transporte). La máquina inglesa del tipo "Draikota" (de la empresa Manesti) tiene dos rotores de 16 cavidades, la RTM-24 doméstica tiene dos rotores de 24 cavidades. La productividad de la máquina es de 10 a 60 mil tabletas por hora.
En un rotor se prensan los granos, que se transfieren mediante un carrusel de transporte con dispositivos de centrado al segundo rotor para prensar la cáscara. El recubrimiento se forma en dos pasos: en primer lugar, se suministra granulado para la parte inferior de la carcasa al nido de matriz; luego se utiliza el carrusel de transferencia para centrar el núcleo allí y entregarlo con una pequeña presión al granulado; Después de introducir la segunda porción de granulado en el espacio encima de la tableta, finalmente se presiona el recubrimiento usando los punzones superior e inferior. Ventajas de los recubrimientos prensados:
automatización completa del proceso;
velocidad de aplicación;
ningún efecto sobre el núcleo de la temperatura y el disolvente.
Desventajas de los recubrimientos prensados:
alta porosidad y, por tanto, baja protección contra la humedad;
Las tabletas recubiertas se transfieren además al embalaje y embalaje.
8. Tabletas de trituración
Las tabletas de trituración se llaman tabletas que se forman a partir de una masa humedecida frotándola hasta obtener una forma especial y luego secándola. Se fabrican en los casos en que es necesario obtener microcomprimidos (diámetro 1-2 mm) o si puede producirse un cambio en la sustancia medicinal durante el prensado. Por ejemplo, las tabletas de nitroglicerina se preparan como tabletas de trituración para evitar explosiones cuando la nitroglicerina se expone a alta presión.
Las tabletas de trituración se obtienen a partir de sustancias medicinales y auxiliares finamente molidas. La mezcla se humedece y se frota en una placa matriz con una gran cantidad de agujeros. Luego, utilizando punzones, las tabletas se sacan de los moldes y se secan. Otro método consiste en secar los comprimidos directamente en las matrices.
Las tabletas de trituración se disuelven rápida y fácilmente en agua, ya que tienen una estructura porosa y no contienen excipientes insolubles. Por lo tanto, estas tabletas son prometedoras para la preparación. gotas para los ojos y soluciones inyectables.
9. Evaluación de la calidad de las tabletas.
La amplia distribución de comprimidos, debido a una serie de ventajas sobre otras formas farmacéuticas, requiere estandarización en muchos aspectos. Todos los indicadores de calidad de las tabletas se dividen convencionalmente en físicos, químicos y bacteriológicos. A indicadores de calidad física. Las tabletas incluyen:
geométrico (forma, tipo de superficie, presencia de chaflán, relación espesor-diámetro, etc.);
realmente físico (masa, precisión de la dosificación de masa, indicadores de resistencia, porosidad, densidad aparente);
apariencia (coloración, manchas, conservación de la forma y superficie, presencia de signos e inscripciones, tipo y estructura de la fractura a lo largo del diámetro;
ausencia de inclusiones mecánicas.
constancia de la composición química (cumplimiento del contenido cuantitativo de la receta, uniformidad de dosis, estabilidad durante el almacenamiento, vida útil);
solubilidad y desintegración;
indicadores farmacológicos de la actividad de las sustancias medicinales (vida media, constante de eliminación, grado de biodisponibilidad, etc.)
esterilidad (implantación e inyección);
falta de microflora intestinal;
Máxima contaminación con saprófitos y hongos.
La mayoría de las farmacopeas mundiales han adoptado los siguientes requisitos básicos para la calidad de las tabletas:
apariencia;
fuerza suficiente;
desintegración y solubilidad;
Pureza microbiológica.
El Artículo General del Fondo Mundial XI estandariza:
forma de tableta (redonda u otra):
la naturaleza de la superficie (plana o biconvexa, lisa y uniforme, con inscripciones, símbolos, marcas);
cantidades máximas de aditivos deslizantes y lubricantes;
Los más habituales son tres esquemas tecnológicos para la producción de comprimidos: mediante granulación húmeda o seca y compresión directa.
Las principales etapas del proceso de fabricación de tabletas son las siguientes:
- - pesaje, después de lo cual las materias primas se envían para tamizar utilizando tamices con principio de funcionamiento por vibración;
- - granulación;
- - calibración;
- - prensado para producir comprimidos;
- - envasado en ampollas.
- - paquete.
La preparación de materiales de partida para la formación de tabletas se reduce a su disolución y suspensión.
El pesaje de las materias primas se realiza en campanas extractoras con aspiración. Después del pesaje, las materias primas se envían para su cribado mediante tamices vibratorios.
Mezclando. El medicamento y los excipientes que componen la mezcla de comprimidos se deben mezclar bien para distribución uniforme ellos en la masa general. Obtener una mezcla de tabletas de composición homogénea es una operación tecnológica muy importante y bastante compleja. Debido a que los polvos tienen diferentes propiedades fisicoquímicas: dispersión, densidad aparente, humedad, fluidez, etc. En esta etapa se utilizan mezcladores discontinuos del tipo de paletas, la forma de las palas puede ser diferente, pero la mayoría de las veces tiene forma de gusano. o en forma de z. La mezcla se realiza frecuentemente también en un granulador.
Granulación. Este es el proceso de convertir material en polvo en granos de cierto tamaño, lo cual es necesario para mejorar la fluidez de la mezcla de tabletas y evitar su deslaminación. La granulación puede ser “húmeda” o “seca”. El primer tipo de granulación está asociado con el uso de líquidos: soluciones de excipientes; cuando se granula en seco, no se utilizan líquidos humectantes o se utilizan solo en una etapa específica de preparación del material para la formación de tabletas.
La granulación húmeda consta de las siguientes operaciones:
- - triturar sustancias hasta obtener un polvo fino;
- - humedecer el polvo con una solución de sustancias aglutinantes;
- - frotar la masa resultante a través de un colador;
- - secado y procesamiento de granulado.
Molienda. Normalmente, las operaciones de mezclar y humedecer uniformemente la mezcla en polvo con diversas soluciones de granulación se combinan y se llevan a cabo en un mezclador. A veces, las operaciones de mezcla y granulación se combinan en un solo aparato (mezcladores de alta velocidad - granuladores). La mezcla se logra mediante una mezcla circular vigorosa y forzada de las partículas y empujándolas unas contra otras. El proceso de mezclado para obtener una mezcla homogénea dura de 3 a 5 minutos. Luego se agrega el líquido de granulación al polvo premezclado en la mezcladora y la mezcla se mezcla durante otros 3 a 10 minutos. Una vez completado el proceso de granulación, se abre la válvula de descarga y, con el raspador girando lentamente, se vierte el producto terminado. Para combinar las operaciones de mezcla y granulación se utiliza otro diseño del aparato: un mezclador centrífugo y un granulador.
Hidratación. Se recomienda utilizar como aglutinantes agua, alcohol, jarabe de azúcar, solución de gelatina y pasta de almidón al 5%. La cantidad necesaria de aglutinantes se determina experimentalmente para cada masa de tableta. Para que el polvo pueda granularse, es necesario humedecerlo hasta cierto punto. La suficiencia de humedad se juzga de la siguiente manera: se comprime una pequeña cantidad de masa (0,5 - 1 g) entre una grande y otra dedo índice: el “pastel” resultante no debe pegarse a los dedos (humedad excesiva) y desmoronarse al dejarlo caer desde una altura de 15 a 20 cm (humedad insuficiente). La humidificación se realiza en un mezclador con palas en forma de S (sigma) que giran con a diferentes velocidades: delantero - a una velocidad de 17 - 24 rpm, y trasero - 8 - 11 rpm, las cuchillas pueden girar en la dirección opuesta. Para vaciar la batidora se inclina el cuerpo y se empuja la masa hacia afuera mediante las palas.
Frotar (en realidad granular). La granulación se realiza frotando la masa resultante a través de un tamiz de 3-5 mm (se utilizan tamices punzonadores nº 20, 40 y 50 de acero inoxidable, latón o bronce). No se permite el uso de tamices de alambre tejido para evitar que los restos de alambre entren en la masa de la tableta. La limpieza se realiza mediante máquinas frotadoras especiales: granuladores. La masa granulada se vierte en un cilindro perforado vertical y se frota a través de los agujeros con cuchillas de resorte.
Secado y procesamiento de gránulos. Las ránulas resultantes se esparcen en una capa delgada sobre paletas y, a veces, se secan al aire a temperatura ambiente, pero más a menudo a una temperatura de 30 a 40ºC. C en armarios de secado o cuartos de secado. La humedad residual en los gránulos no debe exceder el 2%.
En comparación con el secado en estufas, que son poco productivos y en los que la duración del secado alcanza las 20 a 24 horas, el secado de los gránulos en un lecho fluidizado (fluidizado) se considera más prometedor. Sus principales ventajas son: alta intensidad del proceso; reducción de costos energéticos específicos; Posibilidad de automatización completa del proceso.
Pero el pináculo de la perfección técnica y el más prometedor es el aparato, que combina las operaciones de mezcla, granulación, secado y espolvoreado. Estos son los conocidos dispositivos SG-30 y SG-60, desarrollados por Leningrad NPO Progress.
Si las operaciones de granulación húmeda se realizan en aparatos separados, entonces a la granulación seca le sigue la granulación seca. Después del secado, el granulado no es una masa uniforme y a menudo contiene grumos de gránulos pegajosos. Por tanto, el granulado vuelve a introducirse en la máquina de limpieza. Después de esto, el polvo resultante se tamiza del granulado.
Dado que los gránulos obtenidos después de la granulación en seco tienen una superficie rugosa, lo que dificulta que se caigan del embudo de carga durante el proceso de formación de tabletas, y además, los gránulos pueden adherirse a la matriz y a los punzones de la prensa de tabletas, lo que causa , además de la pérdida de peso, los defectos en las tabletas, se recurre a la operación de “espolvorear” el granulado. Esta operación se lleva a cabo aplicando libremente sustancias finamente molidas a la superficie de los gránulos. Al espolvorear, se introducen sustancias deslizantes y aflojantes en la masa de la tableta.
Granulación seca. En algunos casos, si el fármaco se descompone en presencia de agua, se recurre a la granulación en seco. Para ello, se prensan briquetas del polvo y luego se muelen para obtener sémola. Después de tamizar el polvo, los granos se comprimen. Actualmente, la granulación seca se refiere a un método en el que el material en polvo se somete a una compactación (prensado) inicial para producir un granulado, que luego se comprime (compactación secundaria). Durante la compactación inicial se introducen en la masa adhesivos secos (MC, CMC, PEO), asegurando la adhesión de partículas de sustancias tanto hidrófilas como hidrófobas bajo presión. Se ha demostrado que el PEO en combinación con almidón y talco es adecuado para la granulación en seco. Cuando se utiliza PEO solo, la masa se adhiere a los punzones.
Presionar (en realidad, hacer tabletas). Es el proceso de formar tabletas a partir de material granular o en polvo bajo presión. En la producción farmacéutica moderna, la formación de tabletas se realiza en prensas especiales: máquinas formadoras de tabletas rotativas (RTM). La compresión en las comprimidoras se realiza mediante una herramienta de prensa que consta de una matriz y dos punzones.
El ciclo tecnológico de formación de tabletas en RTM consta de una serie de operaciones secuenciales: dosificar el material, presionar (formar una tableta), empujarlo y dejarlo caer. Todas las operaciones anteriores se llevan a cabo automáticamente una tras otra utilizando los actuadores adecuados.
Prensado directo. Este es un proceso de prensado de polvos no granulares. El prensado directo elimina 3-4 operaciones tecnológicas y, por tanto, tiene una ventaja sobre el comprimido con granulación preliminar de los polvos. Sin embargo, a pesar de las aparentes ventajas, poco a poco se está introduciendo en la producción el prensado directo.
Esto se explica por el hecho de que para el funcionamiento productivo de las máquinas de comprimidos, el material comprimido debe tener características tecnológicas óptimas (fluidez, compresibilidad, humedad, etc.) Sólo una pequeña cantidad de polvos no granulados tienen tales características: cloruro de sodio, potasio. yoduro, bromuro de sodio y amonio, hexometilentetramina, bromoalcanfor y otras sustancias que tienen formas de partículas isométricas de aproximadamente la misma composición granulométrica y no contienen una gran cantidad de fracciones pequeñas. Presionan bien.
Uno de los métodos para preparar sustancias medicinales para compresión directa es la cristalización dirigida: se logra obtener una sustancia en tableta en cristales de una fluidez, compresibilidad y humedad determinadas mediante condiciones especiales cristalización. Este método obtiene ácido acetilsalicílico y ácido ascórbico.
El uso generalizado del prensado directo se puede garantizar aumentando la fluidez de los polvos no granulados, mezclando de alta calidad sustancias medicinales y auxiliares secas y reduciendo la tendencia de las sustancias a separarse.
Eliminación del polvo. Los removedores de polvo se utilizan para eliminar fracciones de polvo de la superficie de las tabletas que salen de la prensa. Las pastillas pasan a través de un tambor perforado giratorio y se limpian del polvo, que se aspira con una aspiradora.
Después de la producción de comprimidos, sigue la etapa de envasado en blísteres en máquinas blíster y embalaje. En grandes producciones, las máquinas blister y estuchadoras (estas últimas también incluyen una máquina de estampar y una máquina de marcar) se combinan en un solo ciclo tecnológico. Los fabricantes de máquinas blister equipan sus máquinas con equipos adicionales y suministran la línea terminada al cliente. En producciones piloto y de baja productividad, es posible realizar una serie de operaciones manualmente; en este sentido, este trabajo proporciona ejemplos de la posibilidad de comprar elementos individuales del equipo;
Las tres tecnologías más comunes son esquemas para obtener tabletas: mediante granulación húmeda o seca y prensado directo.
Preparación de materiales de partida para tabletear. todo se reduce a disolverlos y colgarlos. El pesaje de las materias primas se realiza en campanas extractoras con aspiración. Después del pesaje, las materias primas se envían para su cribado mediante tamices vibratorios.
Mezclando
Componentes de la mezcla de tabletas. El medicamento y los excipientes deben mezclarse bien para distribuirlos uniformemente en la masa total. Obtener una mezcla de tabletas de composición homogénea es una operación tecnológica muy importante y bastante compleja. Debido a que los polvos tienen diferentes propiedades fisicoquímicas: dispersión, densidad aparente, humedad, fluidez, etc. En esta etapa se utilizan mezcladores discontinuos del tipo de paletas, la forma de las palas puede ser diferente, pero la mayoría de las veces tiene forma de gusano. o en forma de z.
Granulación
Este es el proceso de convertir material en polvo en granos de cierto tamaño, lo cual es necesario para mejorar la fluidez de la mezcla de tabletas y evitar su deslaminación. La granulación puede ser “húmeda” o “seca”.
Granulación húmeda asociado con el uso de líquidos – soluciones de sustancias auxiliares;
En granulación seca o no recurren a la ayuda de líquidos humectantes o se utilizan solo en una etapa específica de preparación del material para la formación de tabletas.
La granulación húmeda consta de las siguientes operaciones:
- Molienda. Esta operación se suele realizar en molinos de bolas. El polvo se tamiza a través de un colador.
- Hidratación. Se recomienda utilizar como aglutinantes agua, alcohol, jarabe de azúcar, solución de gelatina y pasta de almidón al 5%. La cantidad necesaria de aglutinantes se determina experimentalmente para cada masa de tableta. Para que el polvo pueda granularse, es necesario humedecerlo hasta cierto punto. La suficiencia de hidratación se juzga de la siguiente manera: se aprieta una pequeña cantidad de masa (0,5 - 1 g) entre el pulgar y el índice; el “pastel” resultante no debe pegarse a los dedos (humedad excesiva) ni desmoronarse al dejarlo caer desde una altura de 15 a 20 cm (humedad insuficiente). La humidificación se realiza en un mezclador con palas en forma de S (sigma), que giran a diferentes velocidades: la delantera, a una velocidad de 17 a 24 rpm, y la trasera, de 8 a 11 rpm, las palas pueden girar en sentido contrario. dirección. Para vaciar la batidora se inclina el cuerpo y se empuja la masa hacia afuera mediante las palas.
- Frotar (en realidad granular). La granulación se realiza frotando la masa resultante a través de un tamiz de 3-5 mm (se utilizan tamices punzonadores nº 20, 40 y 50 de acero inoxidable, latón o bronce). No se permite el uso de tamices de alambre tejido para evitar que los restos de alambre entren en la masa de la tableta. La limpieza se realiza mediante máquinas limpiadoras especiales: granuladores. La masa granulada se vierte en un cilindro perforado vertical y se frota a través de los agujeros con cuchillas de resorte.
- Secado y procesamiento de gránulos. Las ránulas resultantes se esparcen en una capa delgada sobre paletas y, a veces, se secan al aire a temperatura ambiente, pero más a menudo a una temperatura de 30 a 40 ° C en gabinetes de secado o salas de secado. La humedad residual en los gránulos no debe exceder el 2%.
Examinamos las operaciones del método de granulación húmeda frotando o presionando. Normalmente, las operaciones de mezclar y humedecer uniformemente la mezcla en polvo con diversas soluciones de granulación se combinan y se llevan a cabo en un mezclador. A veces, las operaciones de mezcla y granulación se combinan en un solo aparato (mezcladores de alta velocidad - granuladores). La mezcla se logra mediante una mezcla circular vigorosa y forzada de las partículas y empujándolas unas contra otras. El proceso de mezclado para obtener una mezcla homogénea dura de 3 a 5". Luego, se agrega líquido de granulación al polvo premezclado en la mezcladora y la mezcla se mezcla durante otros 3 a 10". Una vez completado el proceso de granulación, se abre la válvula de descarga y, con el raspador girando lentamente, se vierte el producto terminado. Otro diseño del aparato para combinar operaciones de mezcla y granulación es un mezclador-granulador centrífugo.
En comparación con el secado en estufas, que son poco productivos y en los que la duración del secado alcanza las 20 a 24 horas, el secado de los gránulos en un lecho fluidizado (fluidizado) se considera más prometedor. Sus principales ventajas son: alta intensidad del proceso; reducción de costos energéticos específicos; Posibilidad de automatización completa del proceso.
Si las operaciones de granulación húmeda se realizan en aparatos separados, entonces a la granulación seca le sigue la granulación seca. Después del secado, el granulado no es una masa uniforme y a menudo contiene grumos de gránulos pegajosos. Por tanto, el granulado vuelve a introducirse en la máquina de limpieza. Después de esto, el polvo resultante se tamiza del granulado.
Dado que los gránulos obtenidos después de la granulación en seco tienen una superficie rugosa, lo que dificulta que se caigan del embudo de carga durante el proceso de formación de tabletas, y además, los gránulos pueden adherirse a la matriz y a los punzones de la prensa de tabletas, lo que causa , además de la pérdida de peso, los defectos en las tabletas, se recurre a la operación de “espolvorear” el granulado. Esta operación se lleva a cabo aplicando libremente sustancias finamente molidas a la superficie de los gránulos. Mediante espolvoreo se introducen en la masa de comprimido sustancias deslizantes y aflojantes.
Granulación seca
En algunos casos, si el fármaco se descompone en presencia de agua, se recurre a la granulación en seco. Para ello, se prensan briquetas del polvo y luego se muelen para obtener sémola. Después de tamizar el polvo, los granos se comprimen. Actualmente, se entiende por granulación seca un método en el que el material en polvo se somete a una compactación (prensado) inicial para producir un granulado, que luego se comprime: compactación secundaria. Durante la compactación inicial se introducen en la masa adhesivos secos (MC, CMC, PEO), asegurando la adhesión de partículas de sustancias tanto hidrófilas como hidrófobas bajo presión. Se ha demostrado que el PEO en combinación con almidón y talco es adecuado para la granulación en seco. Cuando se utiliza PEO solo, la masa se adhiere a los punzones.
Prensado
Este proceso de formación de tabletas a partir de material granular o en polvo bajo presión. En la producción farmacéutica moderna, la formación de tabletas se realiza en prensas especiales: máquinas formadoras de tabletas rotativas (RTM). La compresión en las comprimidoras se realiza mediante una herramienta de prensa que consta de una matriz y dos punzones.
El ciclo tecnológico de formación de tabletas en RTM consta de una serie de operaciones secuenciales: dosificar el material, presionar (formar una tableta), empujarlo y dejarlo caer. Todas las operaciones anteriores se llevan a cabo automáticamente una tras otra utilizando los actuadores adecuados.
Prensado directo
Este es un proceso de prensado de polvos no granulares. El prensado directo elimina de 3 a 4 operaciones tecnológicas y, por tanto, tiene una ventaja sobre el comprimido con granulación preliminar de los polvos. Sin embargo, a pesar de las aparentes ventajas, poco a poco se está introduciendo en la producción el prensado directo. Esto se explica por el hecho de que para el funcionamiento productivo de las máquinas de fabricación de tabletas, el material prensado debe tener características tecnológicas óptimas (fluidez, prensabilidad, humedad, etc.) Sólo una pequeña cantidad de polvos no granulados tienen tales características: cloruro de sodio, potasio. yoduro, bromuro de sodio y amonio, hexometilentetramina, bromoalcanfor y otras sustancias que tienen formas de partículas isométricas de aproximadamente la misma composición granulométrica y no contienen una gran cantidad de fracciones pequeñas. Presionan bien.
Uno de los métodos para preparar sustancias medicinales para compresión directa es la cristalización dirigida: se logra la producción de una sustancia en forma de tableta en cristales de una fluidez, compresibilidad y humedad determinadas mediante condiciones especiales de cristalización. Este método produce ácido acetilsalicílico y ácido ascórbico.
El uso generalizado del prensado directo se puede garantizar aumentando la fluidez de los polvos no granulados, mezclando de alta calidad sustancias medicinales y auxiliares secas y reduciendo la tendencia de las sustancias a separarse.
Eliminación del polvo
Los removedores de polvo se utilizan para eliminar fracciones de polvo de la superficie de las tabletas que salen de la prensa. Las pastillas pasan a través de un tambor perforado giratorio y se limpian del polvo, que se aspira con una aspiradora.
Tabletas de trituración
Las tabletas de trituración se llaman tabletas que se forman a partir de una masa humedecida frotándola hasta obtener una forma especial y luego secándola. A diferencia de las tabletas prensadas, las tabletas de trituración no están sujetas a presión: la adhesión de las partículas de estas tabletas se produce solo como resultado de la autohesión durante el secado, por lo que las tabletas de trituración tienen menos resistencia que las prensadas. Las tabletas de trituración se preparan en los casos en que el uso de presión es indeseable o imposible. Esto puede ocurrir cuando la dosis del medicamento es pequeña y la adición de grandes cantidades de excipientes no es práctica. Debido a su pequeño tamaño (d = 1-2 mm), es técnicamente difícil producir tales comprimidos en una máquina para fabricar comprimidos. Las tabletas de trituración también se preparan cuando la acción de la adición puede causar un cambio en la sustancia del fármaco. Por ejemplo, al preparar tabletas de nitroglicerina, puede ocurrir una explosión al usar la adición. También es recomendable preparar pastillas de trituración en los casos en los que se necesiten pastillas que se disuelvan rápida y fácilmente en agua. Para su fabricación no se necesitan sustancias deslizantes, que son compuestos insolubles. Las tabletas de trituración son porosas y frágiles y, por lo tanto, se disuelven rápidamente al entrar en contacto con el líquido, lo que resulta conveniente para la producción de tabletas inyectables y gotas para los ojos.
Como excipientes para las tabletas trituradas se utilizan lactosa, sacarosa, glucosa, caolín y CaCO3. Al recibirlos, la mezcla en polvo se humedece con alcohol al 50-70% hasta obtener una masa plástica, que luego se frota en un plato - matriz, colocado sobre vidrio, con una espátula. Luego, utilizando pistones perforadores, las tabletas húmedas se sacan de las matrices y se secan al aire o en un horno a una temperatura de 30 a 40 °C. Según otro método, los comprimidos se secan; los comprimidos ya secos se empujan directamente a las placas y mediante punzones.
Perspectivas para el desarrollo de la tecnología de tabletas.
- Tabletas multicapa permiten combinar sustancias medicinales con propiedades físicas y químicas incompatibles, prolongar el efecto de las sustancias medicinales y regular la secuencia de su absorción en determinados períodos de tiempo. Para su producción se utilizan comprimidoras cíclicas. Las sustancias medicinales destinadas a diferentes capas se suministran al alimentador de la máquina desde una tolva separada. Se vierte una nueva sustancia medicinal en la matriz una por una, y el punzón inferior cae cada vez más. Cada sustancia medicinal tiene su propio color y su acción se manifiesta secuencialmente, en el orden de disolución de las capas. Para producir tabletas en capas, varias empresas extranjeras producen modelos RTM especiales, en particular la empresa "W. Fette" (Alemania).
- Tabletas de marco(o tabletas con un esqueleto insoluble): para obtenerlos se utilizan excipientes que forman una estructura de red (matriz) en la que se incluye la sustancia medicinal. Una tableta de este tipo se parece a una esponja, cuyos poros están llenos de un fármaco soluble. Esta tableta no se desintegra en el tracto gastrointestinal. Dependiendo de la naturaleza de la matriz, ésta puede hincharse y disolverse lentamente o retener su forma geometrica durante toda su estancia en el organismo y se excreta inalterado en forma de una masa porosa cuyos poros se llenan de líquido. Las tabletas de marco son medicamentos de acción prolongada. La sustancia medicinal se libera mediante lixiviación. Además, la velocidad de su liberación no depende del contenido de enzimas en ambiente, ni en su valor de pH y permanece bastante constante a medida que el comprimido pasa por el tracto gastrointestinal. La tasa de liberación del fármaco está determinada por factores como la naturaleza de los excipientes y la solubilidad de los fármacos, la proporción de fármacos y sustancias formadoras de matrices, la porosidad de la tableta y el método de preparación. Las sustancias auxiliares para la formación de matrices se dividen en hidrófilas, hidrófobas, inertes e inorgánicas. Matrices hidrófilas - de polímeros hinchables (hidrocoloides): hidroxipropilC, hidroxipropilmetilC, hidroxietilmetilC, metacrilato de metilo, etc. Matrices hidrófobas - (lípidos) - de ceras naturales o de mono, di y triglicéridos sintéticos, hidrogenados aceites vegetales, alcoholes grasos superiores, etc. Las matrices inertes están hechas de polímeros insolubles: etilC, polietileno, polimetacrilato de metilo, etc. Para crear canales en la capa de polímero insoluble en agua, se utilizan sustancias solubles en agua (PEG, PVP, lactosa, pectina, etc. ) se añaden. Al eliminarse del marco de la tableta, crean las condiciones para la liberación gradual de las moléculas del fármaco. Para la obtención de matrices inorgánicas se utilizan sustancias insolubles atóxicas: Ca2HPO4, CaSO4, BaSO4, aerosil, etc. Los comprimidos de estructura se obtienen mediante prensado directo de una mezcla de sustancias medicinales y auxiliares, mediante prensado de microgránulos o microcápsulas de sustancias medicinales.
- Tabletas con intercambiadores de iones.– la prolongación de la acción de una sustancia medicinal es posible aumentando su molécula debido a la precipitación sobre y alrededor de la resina. Las sustancias unidas a la resina se vuelven insolubles y la liberación del fármaco en el tracto digestivo se basa únicamente en el intercambio iónico. Las tabletas con intercambiadores de iones mantienen el nivel de acción del medicamento durante 12 horas.
El material para producir tabletas por compresión directa debe tener buena compresibilidad, fluidez, humedad óptima, tener aproximadamente la misma composición granulométrica y forma isométrica de partícula.
Sistema tecnológico:
1) Pesar – medir el material de partida.
2) Molienda.
Un requisito esencial para el método de compresión directa es la necesidad de garantizar la uniformidad del contenido del componente activo. Para lograr una alta homogeneidad de la mezcla, se esfuerzan por lograr la mejor molienda del fármaco. Para ello se utilizan molinos de molienda ultrafina, por ejemplo molinos de chorro: el material se tritura en una corriente de portador de energía (aire, gas inerte) suministrada al molino a una velocidad que alcanza varios cientos de m/s.
3) Mezclado. Prensado directo en condiciones modernas– se trata del prensado de una mezcla que consta de medicamentos, rellenos y excipientes => es necesario mezclar para lograr la homogeneidad. En mezcladores centrífugos se consigue una alta homogeneidad de la mezcla.
4) Presionar.
En una máquina rotatoria de tabletas (RTM). Para evitar la delaminación y grietas de las tabletas, es necesario seleccionar la presión de prensado óptima. Se ha establecido que la forma de los punzones afecta la uniformidad de la distribución de las fuerzas de presión a lo largo del diámetro de la pastilla: los punzones planos sin chaflanes contribuyen a obtener las pastillas más resistentes.
Para prensado directo, se recomienda el RTM-3028, que tiene un dispositivo para suministrar polvo al vacío a la matriz. En el momento de cargar el material a través de un orificio conectado a una línea de vacío, se succiona aire de la cavidad de la matriz. En este caso, el polvo ingresa a la matriz al vacío, lo que asegura alta velocidad y mejora la precisión de la dosificación. Sin embargo, también existen desventajas: la estructura de la aspiradora se obstruye rápidamente con polvo.
Diagrama de hardware para la producción de tabletas.
Preparatoria TS-1
Tamices con tamaño de orificio 0,2-0,5 mm
Mezcla TS-2
Mezclador tipo hélice
Tabletas TS-3
Control de calidad de la tableta TS-4
Micrómetro
Balanzas analíticas
Dispositivo "Erveka", por definición. fuerza compresiva
Friabilator para una resistencia definida a la abrasión
Dispositivo "cesta oscilante"
Dispositivo de cesta giratoria
espectrofotómetro
TS-5 Embalaje y etiquetado
Máquina automática para envasar tabletas en envases sin células.
A) Almidón– relleno (necesario porque hay poca droga – menos de 0,05 g); un desintegrante que mejora la humectabilidad de la tableta y promueve la formación de poros hidrófilos en la misma, es decir reduce el tiempo de desintegración; la pasta de almidón es un agente aglutinante.
humidificación: si es necesario agregar una pequeña cantidad de humectante, entonces el aglutinante se introduce en la mezcla en forma seca, si la cantidad de humectante es grande, entonces el aglutinante se introduce en forma de solución.
Gelatina– agente aglutinante, para la resistencia de gránulos y tabletas
Ácido esteárico– una sustancia deslizante (lubricante y que evita que se pegue) – facilita la expulsión de las tabletas de la matriz, evitando la formación de rayones en sus bordes; Los agentes antiadherentes evitan que la masa se adhiera a las paredes de los punzones y matrices, así como que las partículas se peguen entre sí.
Talco- una sustancia deslizante (al igual que el ácido esteárico + proporciona deslizamiento; este es su efecto principal) - flujo uniforme de masas de tabletas desde la tolva hacia la matriz, lo que garantiza la precisión y consistencia de la dosificación del medicamento. El resultado es un funcionamiento ininterrumpido de la máquina de tabletas y tabletas de alta calidad.
Aerosil, talco y ácido esteárico.– eliminan la carga electrostática de las partículas de granulado, lo que mejora su fluidez.
Para aumentar la compresibilidad de sustancias medicinales durante la compresión directa, agregue adhesivos secos, más a menudo celulosa microcristalina (MCC) u óxido de polietileno (PEO). Debido a su capacidad para absorber agua e hidratar capas individuales de tabletas, MCC tiene un efecto beneficioso sobre la liberación de fármacos. Con MCC es posible producir tabletas duraderas, pero no siempre fáciles de desintegrar. Para mejorar la desintegración de los comprimidos con MCC, se recomienda añadir ultraamilopectina.
El prensado directo muestra el uso de almidones modificados. Estos últimos entran en interacción química con las drogas, afectando significativamente su liberación y actividad biológica.
Utilizado a menudo azúcar de leche como medio para mejorar la fluidez de los polvos, así como el sulfato de calcio granulado, que tiene buena fluidez y asegura la producción de comprimidos con suficiente resistencia mecánica. También se utiliza ciclodextrina, que aumenta la resistencia mecánica de los comprimidos y su desintegración.
Prensado directo en las condiciones modernas, se trata del prensado de una mezcla que consta de sustancias medicinales, rellenos y excipientes. Un requisito esencial para el método de compresión directa es la necesidad de garantizar la uniformidad del contenido del componente activo. Para lograr la alta homogeneidad de la mezcla necesaria para garantizar el efecto terapéutico de cada tableta, se esfuerza por lograr la mejor molienda de la sustancia medicinal.
Las dificultades en la compresión directa también están asociadas con defectos de las tabletas, como delaminación y grietas. Al presionar directamente, la parte superior e inferior de la tableta suelen estar separadas en forma de conos. Una de las principales razones de la formación de grietas y delaminaciones en las tabletas es la heterogeneidad de sus propiedades físicas, mecánicas y reológicas debido a la influencia de la fricción externa e interna y la deformación elástica de las paredes de la matriz. La fricción externa es responsable de la transferencia de la masa del polvo en dirección radial, lo que conduce a una densidad desigual de las tabletas. Cuando se elimina la presión de presión debido a la deformación elástica de las paredes de la matriz, la tableta experimenta importantes tensiones de compresión, que provocan grietas en sus secciones debilitadas debido a la densidad desigual de la tableta debido a la fricción externa responsable de la transferencia de la masa del polvo en la dirección radial.
La fricción en la superficie lateral de la matriz también influye durante la expulsión de la tableta. Además, la mayoría de las veces, la delaminación ocurre en el momento en que parte de la tableta sale de la matriz, ya que en este momento aparece el efecto elástico de parte de la tableta cuando se empuja fuera de la matriz, mientras que la parte de la misma ubicada en la matriz no todavía tiene la oportunidad de deformarse libremente. Se ha establecido que la distribución desigual de las fuerzas de presión a lo largo del diámetro de la pastilla está influenciada por la forma de los punzones. Los punzones planos y sin bisel producen las tabletas más resistentes. Las tabletas menos duraderas con astillas y delaminaciones se observaron al presionar con punzones de esfera profunda. Los punzones planos con chaflán y los punzones esféricos con esfera normal ocupan una posición intermedia. También se observa que cuanto mayor es la presión de prensado, mayores son las condiciones previas para la formación de grietas y delaminaciones.
