| Компоненти | ||
| Зідовудін | ||
| Допоміжні речовини |
||
| Кислота хлористоводнева концентрована | ||
| Натрію гідроксид | ||
| Вода для ін'єкцій | ||
Примітки:
Використовується хлористоводнева кислота концентрована або натрію гідроксид.
Опис:Прозорий або злегка опалесцентний безбарвний розчин практично вільний від механічних включень.
Фармакотерапевтична група:Противірусний [ВІЛ] засіб.АТХ:J.05.A.F.01 Зідовудін
Фармакодинаміка:Механізм дії
Зідовудін - противірусний препарат, аналог тимідину, in vitro високоактивний щодо ретровірусів, включаючи вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) піддається фосфорилювання як в інфікованих, так і в інтактних клітинах з утворенням монофосфату за допомогою клітинної тимідинкінази. Подальше фосфорилювання зидовудину монофосфату до зидовудину дифосфату, а потім до зидовудину трифосфату каталізується клітинною тимідилаткіназою і неспецифічними кіназами, відповідно.
Зидовудина трифосфат діє як інгібітор та субстрат для вірусної зворотної транскриптази. Утворення провірусної ДНК блокується вбудовуванням зидовудину трифосфату в її ланцюг, що призводить до обриву ланцюга. Конкуренція зидовудину трифосфату за зворотну транскриптазу ВІЛ приблизно в 100 разів сильніша, ніж за клітинну аполімеразу ДНК людини.
Антагонізму між зидовудином та іншими антиретровірусними препаратами ( , та ) in vitro не спостерігалося.
Розвиток резистентності до аналогів тимідину (- один з них) відбувається в результаті поступового накопичення специфічних мутацій у 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 та 219) зворотної транскриптази ВІЛ. Віруси набувають фенотипічної резистентності до аналогів тимідину в результаті комбінованих мутацій в кодонах 41 і 215 або накопичення, принаймні, 4 з 6 мутацій. Дані мутації не викликають перехресної резистентності до інших аналогів нуклеозидів, що дозволяє надалі застосовувати для лікування ВІЛ-інфекції інші інгібітори зворотної транскриптази.
Два види мутацій призводять до розвитку множинної лікарської резистентності.
В одному випадку мутації відбуваються в 62, 75, 77, 116 і 151 кодонах зворотної транскриптази ВІЛ, і в другому випадку йдеться про T69S мутації зі вставкою 6-ти пар азотистих основ у цій позиції, що супроводжується появою фенотипічної резистентності до зи також до інших нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НДПТ). Обидва види цих мутацій значно обмежують терапевтичні можливості при ВІЛ-інфекції.
Зниження чутливості до зидовудину in vitro ВІЛ-ізолятів спостерігалося при тривалому лікуванніВІЛ-інфекції зидовудіном. Наявні дані вказують на те, що на ранніх стадіяхВІЛ-інфекції частота та ступінь зниження чутливості in vitro істотно менше, ніж на пізніх стадіяхзахворювання.
В даний час зв'язок між чутливістю до зидовудину in vitro та клінічним ефектом терапії не вивчений. Визначення чутливості in vitro не було стандартизовано, і результати можуть змінюватись в залежності від методологічних факторів.
Дослідження in vitro зидовудину в комбінації з ламівудином показали, що резистентні до зидовудину ізоляти вірусу стають чутливими до зидовудину при одночасному придбанні резистентності до ламівудину. Клінічні дослідження продемонстрували той факт, що застосування зидовудину в комбінації з ламівудином затримує появу резистентних до зидовудину штамів вірусу у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію (APT). широко застосовується як компонент комбінованої APT спільно з іншими антиретровірусними препаратами цього ж класу (НДІТ) або інших класів (інгібітори протеази ВІЛ (ІП ВІЛ), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІОТ)).
Фармакокінетика:Всмоктування
У пацієнтів, які отримували протягом години інфузію препарату Ретровір у дозі 1-5 мг/кг по 3-6 разів на день, фармакокінетика зидовудину мала дозонозалежний характер. Середня рівноважна максимальна (C ssmax) та мінімальна (C ssmin) концентрації зидовудину в плазмі крові у дорослих після інфузії протягом 1 години по 2,5 мг/кг кожні 4 години становили 4.0 та 0.4 мкмоль, відповідно (або 1,1 та 0 1 мкг/мл).
Розподіл
За даними досліджень при внутрішньовенному введенні зидовудину середній термінальний період напіввиведення з плазми становив 1.1 години, середній загальний кліренс становив 27.1 мл/хв/кг, а обсяг розподілу, що здається, становив 1.6 л/кг.
У дорослих середній коефіцієнт відношення концентрації зидовудину в спинномозкової рідинита плазмі крові через 2-Л години після введення дози становив приблизно 0,5. Дані показують, що проникає через плаценту, і виявляється в амніотичній рідині та крові плода. також був виявлений у спермі та грудному молоці.
Зв'язування з білками плазми відносно низьке, становить 34-38%, тому взаємодії з іншими препаратами, що впливають на зв'язування зидовудину з білками плазми, малоймовірне.
Метаболізм
5'-глюкуронід зидовудину є основним кінцевим метаболітом зидовудину, визначається в плазмі та сечі і становить приблизно 50-80 % від дози препарату, яка виводиться нирками. Як метаболіт зидовудину після внутрішньовенного введенняпрепарату був ідентифікований З-аміно-З-дезокситимідин (АМТ).
Виведення
Нирковий кліренс зидовудину набагато перевищує кліренс креатиніну, що вказує на переважне виведення зидовудину за допомогою канальцевої секреції.
Особливі групи пацієнтів
Діти
У дітей віком від 5-6 місяців фармакокінетичні показники подібні до таких у дорослих. Після внутрішньовенного введення зидовудину в дозі 80 мг/м2, 120 мг/м та 160 мг/м площі поверхні тіла значення C ssmax становлять відповідно 1,46 мкг/мл, 2,26 мкг/мл та 2,96 мкг/мл. У дітей середній коефіцієнт відношення концентрації зидовудину в спинномозковій рідині та плазмі крові варіював від 0,52 до 0,85 через 0,5-4 годин після прийому препарату внутрішньо і становив 0,87 через 1-5 годин після одногодинної внутрішньовенної інфузії. Під час внутрішньовенної інфузії середнє відношення концентрації препарату у плазмі крові та спинномозкової рідини у рівноважному стані становить приблизно 0,24. При внутрішньовенному введенні середній період напіввиведення та загальний кліренс становлять 1,5 години та 30,9 мл/хв/кг відповідно. Основним метаболітом є 5'-глюкуронід зидовудину. Після внутрішньовенного введення 29% дози препарату виділяється через нирки у незміненому вигляді, 45% дози – у вигляді глюкуроніду.
Нирковий кліренс зидовудину набагато перевищує кліренс креатиніну, вказуючи на значну канальцеву секрецію.
Фармакокінетичні дані свідчать про те, що глюкуронізація зидовудину у
новонароджених та дітей грудного вікузнижена, що призводить до збільшення біодоступності. Зниження кліренсу і більш тривалий період напіввиведення реєструються у новонароджених молодше 14 днів, потім фармакокінетичні параметри стають подібними до дорослих.
Пацієнти похилого віку
Фармакокінетика зидовудину у пацієнтів старше 65 років не вивчалася.
Пацієнти з порушенням функції нирок
У пацієнтів з прогресуючим порушенням функції нирок максимальна концентрація зидовудину в плазмі крові підвищується на 50% порівняно з такою у пацієнтів з нормальної функціїнирок. Системний вплив зидовудину (площа під кривою "концентрація-час" (AUC)) збільшується на 100%, період напіввиведення значно не змінюється. При порушенні функції нирок спостерігається суттєва кумуляція основного метаболіту 5'-глюкуроніду зидовудину, проте ознак токсичної дії при цьому не виявляється.
Гемодіаліз і перитонеальний діаліз не впливають на виведення зидовудину, в той же час виведення 5'-глюкуроніду зидовудину посилюється.
Пацієнти з порушенням функції печінки
При порушенні функції печінки може спостерігатися кумуляція зидовудину внаслідок зниження глюкуронізації, що може вимагати корекції дози препарату, проте оскільки є лише обмежені дані, точні рекомендаціїнадати неможливо.
Вагітність
Фармакокінетика зидовудину вивчалася у дослідженні у 8 жінок протягом останнього триместру вагітності. У міру збільшення терміну вагітності ознак накопичення зидовудину не спостерігалося. Фармакокінетика зидовудину була подібна до такої у невагітних дорослих. Концентрації зидовудину в плазмі крові немовлят при народженні були аналогічні концентраціям у плазмі крові у матерів, що узгоджується з пасивним проходженням зидовудину через плаценту.
Показання:Тяжкі прояви ВІЛ-інфекції у пацієнтів зі СНІДом при неможливості перорального прийому Ретровіру.
ВІЛ-інфекція у вагітних жінок, починаючи з 14-го тижня гестації, та їх новонароджених дітей для зниження частоти вертикальної передачі ВІЛ.
Протипоказання:Підвищена чутливість до зидовудину або будь-якого іншого компонента препарату;
Нейтропенія (число нейтрофілів менше 0,75 х 109/л);
Зниження вмісту гемоглобіну (менше 75 г/л або 4,65 ммоль/л).
З обережністю:Рекомендується призначення препарату з обережністю пацієнтам до 3 місяців, т.к. обмежені дані не дозволяють сформулювати чітких рекомендацій щодо режиму дозування препарату, при пригніченні кістковомозкового кровотворення, дефіциті вітаміну В12 та фолієвої кислоти, печінкової недостатності
Вагітність та лактація:Фертильність
Немає даних про вплив препарату Ретровір на дітородну функцію жінок. У чоловіків прийом препарату Ретровір не впливає на склад сперми, морфологію та рухливість сперматозоїдів.
Вагітність
Зідовудін проникає через плаценту. Препарат Ретровір можна застосовувати раніше 14 тижнів вагітності тільки в тому випадку, якщо потенційна користь матері перевищує ризик для плода. Є повідомлення про незначне, минуще підвищення концентрації лактату в сироватці крові, яке може бути обумовлено дисфункцією мітохондрій у новонароджених і немовлят, які піддавалися впливу НДПТ у внутрішньоутробний або перинатальний періоди.
Клінічна значущість скороминущого підвищення концентрації лактату в сироватці крові невідома. Є дуже рідкісні повідомлення про випадки затримки розвитку, судомних нападів та інших. неврологічних порушень(Наприклад, збільшення тонусу м'язів). Проте, причинно-слідчазв'язок між цими явищами та внутрішньоутробною або перинатальною експозицією НДПТ не встановлено. Ці дані не впливають на рекомендації щодо застосування APT при вагітності з профілактики вертикального шляху передачі ВІЛ.
Профілактика передачі ВІЛ від матері плоду
У дослідженні ACTG 076 застосування зидовудину після 14 тижнів вагітності з наступним призначенням його у новонароджених призводило до зниження частоти вертикальної передачі ВІЛ (частота інфікування 23% у групі плацебо порівняно з 8% у групі зидовудину). Терапія зидовудином для прийому внутрішньо починалася в період між 14-м та 34-м тижнем вагітності і тривала до початку пологів. Під час пологів вводили внутрішньовенно. Новонароджені отримували внутрішньо до 6-тижневого віку. Новонародженим, нездатним приймати препарат внутрішньо, вводили як ін'єкції. У дослідженні монотерапії зидовудину при прийомі внутрішньо у вагітних жінок, починаючи з 36-го тижня вагітності і до пологів, призводила до значного зниження частоти передачі ВІЛ від матері плоду (частота інфекції 19% у групі плацебо порівняно з 9% у групі зидовудину). У цьому дослідженні матері не годували грудьми своїх немовлят. Віддалені наслідки застосування зидовудину у дітей, які отримали його у внутрішньоутробному або неонатальному періодах, невідомі. На підставі даних канцерогенності та мутагенності у тварин, не можна повністю виключити можливість канцерогенного впливу у людини. Значимість цих даних для інфікованих та неінфікованих немовлят, які піддавалися впливу зидовудину, невідома. Однак вагітні жінки, які розглядають застосування зидовудину під час вагітності, повинні враховувати ці дані.
Період грудного вигодовування
З боку кровотворення та лімфатичної системи
Часто: анемія (яка може вимагати проведення гемотрансфузій), нейтропенія та лейкопенія. Анемія частіше виникає при прийомі високих доз препарату (1200-1500 мг/добу) та у пацієнтів на пізніх стадіях ВІЛ-інфекції, зокрема при концентрації CD4-лімфоцитів менше 100 клітин/мкл. В результаті може знадобитися зниження дози або припинення терапії. Частота розвитку нейтропенії була вищою у пацієнтів, у яких перед початком лікування кількість нейтрофілів, вміст гемоглобіну та сироватковий рівень вітаміну В12 були низькими.
Нечасто: тромбоцитопенія та панцитопенія (з гіпоплазією кісткового мозку).
Рідко: дійсна еритроцитарна аплазія.
Дуже рідко: апластична анемія.
З боку обміну речовин та харчування
Часто: гіперлактатемія.
Рідко: молочнокислий, анорексія. Перерозподіл та/або накопичення підшкірножирової клітковини (розвиток цього явища залежить від багатьох факторів, у тому числі від комбінації антиретровірусних препаратів).
З боку центральної та периферичної нервової системи
Дуже часто: головний біль.
Часто: запаморочення.
Рідко: безсоння, парестезії, сонливість, зниження швидкості мислення, судоми.
З боку психічної сфери
Рідко: тривога, депресія.
З боку серцево-судинної системи
Рідко: кардіоміопатія.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Нечасто: задишка.
Рідко: кашель.
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто: нудота.
Часто: блювання, біль у животі, діарея.
Нечасто: метеоризм.
Рідко: пігментація слизової оболонки ротової порожнини, порушення смаку, диспепсія.
З боку печінки, жовчовивідних шляхів та підшлункової залози.
Часто: підвищення рівня білірубіну та активності ферментів печінки.
Рідко: ураження печінки, такі як виражена гепатомегалія із стеатозом; панкреатит.
З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини
Нечасто: висипання, свербіж шкіри.
Рідко: пігментація нігтів та шкіри, кропив'янка, підвищене потовиділення.
З боку кістково-м'язової системи
Часто: міалгія.
Нечасто: міопатія.
З боку сечовидільної системи
Рідко: прискорене сечовипускання.
З боку ендокринної системи
Рідко: гінекомастія.
Загальні та місцеві реакції
Часто: нездужання.
Нечасто: лихоманка, генералізований больовий синдром, астенія.
Рідко: озноб, біль у грудній клітці, грипоподібний синдром
Небажані реакції, що виникають при застосуванні препарату Ретровір® для профілактики передачі ВІЛ-інфекції від матері плоду
Вагітні жінки добре переносять препарат Ретровір у рекомендованих дозах. У дітей спостерігається зниження вмісту гемоглобіну, який, однак, не потребує гемотрансфузій. Анемія зникає через 6 тижнів після завершення терапії Ретровіром.
Передозування:Симптоми
Можливі відчуття втоми, біль голови, блювання; дуже рідко – зміни з боку показників крові. Є одне повідомлення про передозування невідомою кількістю зидовудину, коли концентрація зидовудину в крові перевищувала в 16 разів звичайну терапевтичну концентрацію, проте, при цьому клінічні, біохімічні або гематологічні симптоми були відсутні.
При застосуванні в рамках клінічних дослідженьмаксимальних доз - 7,5 мг/кг маси тіла інфузійно кожні 4 години протягом 2 тижнів, у одного з 5 пацієнтів спостерігався занепокоєння, у 4 пацієнтів не розвинулися ніякі небажані реакції.
Лікування
Симптоматична терапія. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз не мають високої ефективності для видалення зидовудину з організму, але посилюють виведення його метаболіту глюкуроніду.
Взаємодія:Зідовудін переважно виводиться у вигляді неактивного метаболіту, Що являє собою глюкуронідний кон'югат, що утворюється в печінці Препарати, що мають подібний шлях виведення, потенційно можуть інгібувати метаболізм зидовудину. застосовується в комбінованій APT разом з іншими НДПТ та препаратами з інших груп (ІІ ВІЛ, ННДПТ).
Перелік нижченаведених взаємодій не слід вважати вичерпним, проте вони характерні для препаратів, які вимагають обережного застосування разом з зидовудином.
Вплив на здатність керувати трансп. пор. та хутро.:Вплив препарату Ретровір на здатність керувати автомобілем або механізмами не вивчався. Однак несприятливий вплив на ці здібності малоймовірний, виходячи з фармакокінетики препарату. Тим не менш, при вирішенні питання про можливість керувати автомобілем або механізмами, що рухаються, слід мати на увазі стан пацієнта і можливість розвитку побічних реакцій(Запаморочення, сонливість, загальмованість, судоми).
Форма випуску/дозування:Розчин для інфузії 10 мг/мл.
Упаковка:Розчин для інфузій по 200 мг/20 мл у флакон нейтрального світлозахисного скла з хлорбутилової гумової пробкою та алюмінієвим ковпачком із пластмасовою вставкою.
По 5 флаконів у пластмасовій контурній комірковій упаковці разом з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну коробку.
Умови зберігання:При температурі не вище 30°С у захищеному від світла місці.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Термін придатності:Не використовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.
Умови відпустки з аптек:За рецептом Реєстраційний номер:П N014790/01 Дата реєстрації: 19.12.2008 Власник Реєстраційного посвідчення:ВіїВ Хелскер Великобританія Лімітед Великобританія Виробник: Представництво: ГлаксоСмітКляйн Трейдінг, ЗАТ Дата поновлення інформації: 25.10.2015 Ілюстровані інструкціїСклад та форма випуску препарату
Розчин для інфузій прозорий, безбарвний чи світло-жовтого кольору, практично вільний від механічних домішок.
Допоміжні речовини: хлороводнева кислота, гідроксид натрію, вода д/і.
20 мл - флакони темного скла (5) - упаковки пластикові контурні (1) - пачки картонні.
Фармакологічна дія
Засіб, нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази, аналог тимідину. Активний щодо ВІЛ. Після проникнення в клітину зидовудін послідовно метаболізується до зидовудину трифосфату, який конкурує з природним субстратом тимідинтрифосфатом за вбудовування в ланцюзі вірусної РНК-залежної ДНК-полімерази (зворотна транскриптаза), пригнічуючи тим самим реплікацію та зростання вірусної ДНК. Здатність зидовудину інгібувати зворотну транскриптазу ВІЛ у 100-300 разів вища, ніж здатність пригнічувати ДНК-полімеразу людини.
Фармакокінетика
Після прийому внутрішньо швидко і майже повністю абсорбується із ШКТ. Проникає через гематоенцефалічний бар'єр, плацентарний бар'єр. Зв'язування з білками – 30-38%. Метаболізується у печінці.
T 1/2 після прийому внутрішньо та внутрішньовенного введення - 1 год. Виводиться із сечею: 14-18% - у незміненому вигляді, 60-74% - у вигляді метаболітів.
Показання
ВІЛ-інфекція (у дорослих та дітей старше 3 місяців): первинні прояви(Стадія 2Б, 2В за класифікацією В.І. Покровського) при зниженні вмісту CD4 лімфоцитів нижче 400-500/мкл, стадія інкубації (стадія 1), стадія вторинних захворювань (3А, 3Б, 3В), стадія гострої інфекції(2А), діти без симптомів хвороби, які мають значне зниження імунного статусу. Профілактика професійного зараження осіб, які отримали уколи та порізи при роботі із забрудненим ВІЛ матеріалом, та трансплацентарного ВІЛ-інфікування плоду.
Протипоказання
Нейтропенія (число нейтрофілів менше 750/мкл), рівень гемоглобіну нижче 7.5 г/дл, підвищена чутливістьдозидовудину, одночасний прийом зі ставудином, доксорубіцином, іншими лікарськими засобами, що знижують противірусну активність зидовудину.
Дозування
Встановлюється індивідуально та залежить від стадії захворювання, ступеня збереження резервів кісткового мозку, маси тіла хворого, реакції на лікування.
Для прийому внутрішньо дорослим - 500-600 мг на добу, кратність прийому - 2-5 разів на добу; дітям віком від 3 місяців до 12 років - 360-720 мг/м 2 /добу в 4 прийоми.
В/в дорослим – по 1-2 мг/кг кожні 4 год; дітям – по 120 мг/м 2 кожні 6 год.
Побічна дія
З боку системи кровотворення:мієлосупресія, анемія, нейтропенія, лейкопенія, лімфаденопатія, тромбоцитопенія, панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку, апластична або гемолітична анемія.
З боку травної системи: нудота, блювання, диспепсія, дисфагія, анорексія, збочення смаку, діарея, метеоризм, здуття живота, пігментація або виразка слизової оболонки порожнини рота, гепатит, гепатомегалія зі стеатозом, жовтяниця, гіпербілірубінем, .
З боку нервової системи:головний біль, запаморочення, парестезії, безсоння, сонливість, слабкість, млявість, зниження розумової працездатності, тремор, судоми; тривога, депресія, сплутаність свідомості, манія.
З боку органів чуття:макулярний набряк, амбліопія, фотофобія, вертиго, втрата слуху.
З боку дихальної системи:задишка, кашель, риніт, синусит.
З боку серцево-судинної системи:кардіоміопатія, непритомність.
З боку сечовидільної системи:прискорене або утруднене сечовипускання, гіперкреатинінемія.
З боку ендокринної системи та обміну речовин:лактацидоз, гінекомастія.
З боку кістково-м'язової системи:міалгія, міопатія, спазм м'язів, міозит, рабдоміоліз, підвищення активності КФК, ЛДГ.
Дерматологічні реакції:пігментація нігтів та шкіри, підвищене потовиділення, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.
Алергічні реакції: шкірний висип, свербіж, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, васкуліт, анафілактичні реакції
Інші:нездужання, і груди, лихоманка, грипоподібний синдром, больовий синдром різної локалізації, озноб, розвиток вторинної інфекції, перерозподіл жирової тканини
Лікарська взаємодія
Препарати, що метаболізуються в печінці шляхом кон'югації з глюкуроновою кислотою (парацетамол, індометацин, кетопрофен, кодеїн, морфін, оксазепам, лоразепам, циметидин, сульфаніламіди), можуть теоретично конкурувати з зидовудином за метаболізм і знижувати. Тому при одночасному застосуванні підвищується ризик розвитку токсичної дії зидовудину або препаратів, що взаємодіють з ним.
При одночасному застосуванні з пентамідином, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкрістином, вінбластином, доксорубіцином збільшується ризик розвитку токсичної дії.
При одночасному застосуванні з рибавірином встановлено антагонізм щодо противірусної дії.
особливі вказівки
З особливою обережністю застосовують при нирковій та печінковій недостатності, а також у пацієнтів похилого віку, у цих випадках рекомендується корекція режиму дозування залежно від динаміки концентрації зидовудину в крові.
У період лікування необхідно систематично проводити дослідження функції печінки та периферичної крові (у перші 3 місяці лікування – кожні 2 тижні; потім не рідше 1 разу на місяць). Лікування слід припинити, якщо рівень гемоглобіну менше 7.5 г/дл та/або кількість нейтрофілів менше 750/мкл. Після відновлення цих показників (зазвичай після 2-тижневої перерви) лікування можна відновити.
Слід перервати лікування при наростаючій гепатомегалії, швидкому збільшенні активності печінкових трансаміназ та розвитку лактацидозу.
Вагітність та лактація
Встановлено, що зидовудін проникає через плацентарний бар'єр.
Невідомо, чи виділяється зидовудин з грудним молокомтому при необхідності застосування в період лактації слід припинити грудне вигодовування.
По можливості постнатальну профілактику слід розпочинати у перші 6 годин після народження. Зідовудін вводять перорально або - за наявності порушень з боку шлунково-кишкового тракту - внутрішньовенно. У Німеччині тривалість курсу пероральної стандартної профілактики скоротили з шести до двох (чотирьох) тижнів (Vocks-Hauck, 2001).
Профілактика при підвищеному ризику перинатальної передачі ВІЛ (багатоплідні пологи, передчасні пологи)
При багатоплідних пологах новонародженим рекомендується проводити профілактику зидовудіном протягом 4 тижнів за відсутності додаткових факторів ризику. Недоношені новонароджені крім зидовудину повинні отримати невірапін: одну дозу, якщо мати отримала невірапін під час пологів, або дві дози, якщо мати невірапін не отримувала. Якщо від прийому невірапіну матір'ю до народження дитини минуло менше години, дитина повинна отримати першу дозу невірапіну в перші 48 годин після народження (Stringer, 2003). Якщо мати приймала невірапін у складі комбінованої схеми АРТ, дозу для новонародженого потрібно подвоїти до 4 мг/кг у зв'язку з можливою індукцією ферментів. Крім того, новонароджені повинні отримати розширену профілактику зидовудином за схемою для недоношених (див. вище) тривалістю від чотирьох (Ferguson, 2008) до шести (CDC, 2008a) тижнів.
Профілактика при дуже високому ризику перинатальної передачі ВІЛ
У новонароджених із додатковими факторами ризику рекомендується комбінована профілактика зидовудином у поєднанні з ламівудином. Чинниками дуже високого ризикує передчасне вилив навколоплідних вод, амніоніт, високе вірусне навантаження у матері перед пологами, відсутність профілактики перинатальної передачі ВІЛ, ріжуча травма дитини під час пологів кесаревого розтину, а також аспірація геморагічної амніотичної рідини із ШКТ або дихальних шляхівдитини. За наявності додаткових факторів ризику рекомендується призначати новонародженим комбіновану профілактику зидовудином та ламівудином, а також дві дози невірапіну. Однак даних з фармакокінетики антиретровірусних препаратів у новонароджених вкрай мало.
Профілактика у випадках, коли мати не отримувала ППМР під час вагітності та під час пологів
Комбіновану профілактику зидовудином у поєднанні з ламівудином слід починати в перші 6-12 годин після народження дитини. Крім того, рекомендується перинатальна профілактика невірапіном. Якщо ВІЛ-інфекція у матері діагностована тільки після пологів, комбінована профілактика, розпочата в перші 48 годин після народження, набагато ефективніша, ніж монопрофілактика, розпочата лише після третьої доби (частота вертикальної передачі 9,2% порівняно з 18,4%; Wade , 1998). Однак навіть пізніший початок профілактики зидовудином кращий, ніж повна відсутністьпрофілактики (ризик перинатального інфікування 18,4% порівняно з 26,6%) (див. таблицю 15.6). Навіть пізніший початок постнатальної профілактики (> 3 днів) принесе користь.
Подальші дослідження профілактики ВІЛ-інфекції у новонароджених
Огляд досліджень фармакокінетики у новонароджених наведено в таблиці 15.7 (Ronkavilit, 2001 та 2002; Mirochnik, 2005; Blum, 2006; Chadwick, 2008; Hirt, 2008). Для постійного вдосконалення антиретровірусного лікування ВІЛ-інфекції у вагітних та антиретровірусної профілактики перинатальної передачі ВІЛ необхідно ретельно реєструвати усі клінічні дані. У США діє Регістр випадків прийому антиретровірусних препаратів під час вагітності, який допомагає відстежувати всі можливі тератогенні ефекти антиретровірусних засобів на основі повідомлень про вади розвитку Таблиця 15.7.Дослідження антиретровірусної профілактики у новонароджених Скорочення Торгова назваСередня добова дозаНайчастіші побічні ефектиДослідження AZT Ретровір® 2 мг/кг 4 рази на добу 2 мг/кг 2 рази на добу; потім 2 мг/кг 3 рази на добу – недоношеним<35 недель гестации с 15-го дня; недоношенным <30 недель гестации с 29-го дняАнемия, нейтропения Митохондриопатия при применении в комбинации с ламивудином(P)ACTG 076, 316, 321, 353, 354, 358; HIVNET 012 III PACTG 331(PI)3TC Эпивир®2 мг/кг 2 раза в сутки новорожденным (в возрасте <30 дней)Нарушения со стороны ЖКТ, рвота, в комбинации с другими препаратами - токсическое повреждение митохондрий. Нельзя применять у недоношенныхPACTG 358FTC Эмтрива1 мг/кг сразу после рождения или 2 мг/кг через 12 часов после рождения; 3 мг/кг (новорожденным в возрасте <3 мес)Нарушения со стороны ЖКТ МитохондриопатияANRS12109 Исследование фармако-кинетики GileadddI Видекс®50мг/м2 2 раза в сутки, начиная с 14-го дня жизниДиарея, панкреатит, в комбинации с другими препаратами - токсическое повреждение митохондрийPACTG 239, 249; HIV-NATd4T Зерит®0,5 мг/кг 2 раза в сутки (новорожденным в возрасте <30 дней)В комбинации с другими препаратами - токсическое повреждение митохондрийPACTG 332, 356; HIV-NATABC Зиаген®2-4 мг/кг однократно (в возрасте <1 мес) и 8 мг/кг 2 раза в сутки (в возрасте >1 міс)Реакція гіперчутливості, мітохондріопатія, лактацидоз PACTG 321TDF Вірид4 мг/кг відразу після народження, а також у 3-й та 5-й дні 13 мг/кг після пологів (в рамках дослідження)Остеопенія, нефротоксичністьNCT0012047; ANRS12109NVP Вірамун®2-4 мг/кг 1 раз на добу протягом 14 днів або 120 мг/м2 одноразово, потім 3,5-4 мг/кг 2 рази на добу або 120 мг/м2 2 рази на добу (максимальна доза 200 мг 2 рази на добу) Висипання, гепатотоксичність, гіпербілірубінемія PACTG 316, 356, HIVNET012NFV Вірасепт® 40-60 мг/кг 2 рази на добу (у рамках дослідження), у новонароджених у віці<6 недельНарушения со стороны ЖКТ: в особенности диареяPACTG 353, 356 PENTA 7RTV Норвир®350-450 мг/м2 2 раза в сутки у новорожденных в возрасте <4 недель (в рамках исследования)Гипербилирубинемия, Нарушения со стороны ЖКТ, в особенности тошнотаPACTG 345, 354LPV/r Калетра®300/75 мг/м2 2 раза в сутки у новорожденных в возрасте <6 недельНарушения со стороны ЖКТ, в особенности диареяPACTG P 1030 IMPAACTG P1060 (P)ACTG - (Pediatric) AIDS Clinical Trials Group исследования в области СПИДа (у детей). HIV-NAT - HIV-Netherlands Australia Thailand R- Объединение медицинских учреждений, проводящих клинические Сотрудничество по проведению исследова-
ній у галузі ВІЛ-інфекції в Нідерландах, Австралії та Таїланді. Примітка: за винятком зидовудину для застосування у доношених новонароджених, решта препаратів у зазначених дозах застосовувалася лише в рамках досліджень. По можливості препарати, які не схвалені для застосування у новонароджених, слід використовувати лише в рамках клінічних досліджень. та інших відхиленнях у новонароджених, чиї матері приймали антиретровірусні препарати під час вагітності: Antiretroviral Pregnancy Registry, Research Park, 1011
|
|
Ретровір – противірусний фармацевтичний засіб, показаний до застосування при ВІЛ-інфекції.
Інструкція із застосування Ретровір
Які у Ретровір склад та форма випуску?
Діюча речовина у противірусних ліках Ретровір представлений зидовудином, кількість якого становить 100 міліграмів у капсулі та 200 мг у флаконі. Допоміжні речовини розчину: хлористоводнева кислота та гідроксид натрію.
До складу Ретровір входять і допоміжні речовини: шеллак, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, крім того, заліза оксид чорний, гідроксид амонію 28%, розчин амонію концентрований, пропіленгліколь, калію гідроксид, а також желатин.
Препарат Ретровір випускається в капсулах білого кольору з позначенням GSYJU на корпусі, всередині яких знаходиться білий порошок. Постачається у блістерах по 10 штук. Крім цього виробляється прозорий трохи опалесцентний розчин, що реалізується у флаконах по 20 мілілітрів. Продаж можливий лише після пред'явлення рецепту.
Яка у Ретровір дія?
Противірусний лікарський засіб, активність якого спрямована щодо ретровірусів, найбільш відомим представником яких є вірус імунодефіциту людини, який називається абревіатурою ВІЛ.
В основі механізму дії препарату лежить здатність активної речовини порушувати діяльність вірусного ферменту транскриптази, задіяного в процесі складання частинок вірусу. Внаслідок цього порушується процес утворення чужорідної ДНК, що уповільнює прогресування симптомів захворювання.
Порушення в роботі вірусних ферментів здійснюється завдяки структурній схожості активної речовини препарату та тимідинтрифосфату. Вбудовуюся в ланцюжок нуклеїнової кислоти, похідні зидовудину порушують подальші процеси складання ДНК вірусу.
Ретровір призводить до часткової нормалізації «формули» крові, що підвищує опірність організму пацієнта різним небезпечним факторам, у тому числі інфекціям.
Слід зауважити, що дія Ретровіру не має повністю вибіркового характеру. Діюча речовина ліки пригнічує не тільки процеси збирання вірусних частинок, а й ланцюжків людської ДНК, хоча й у значно менших кількостях. Ступінь впливу на транскриптазу пацієнта приблизно у 300 разів нижчий.
Препарат Ретровір частково ефективний щодо інших вірусів: гепатиту B, вірусу Епштейна-Барра та деяких інших. В експериментах також виявлено незначну антибактеріальну активність, що пригнічує процеси життєдіяльності окремих представників роду Enterobacteriaceae.
Адсорбція з кишківника повна. Введений в організм пацієнта фармпрепарат, що швидко надходить у системний кровотік. Зідовудін проникає через більшість тканинних бар'єрів. Процеси метаболізації пов'язані з активністю печінки. Період напіввиведення близько години. Метаболіти активної речовини виводяться з організму із сечею.
Які у ретровіру показання до застосування?
Показання Ретровір такі:
Лікування ВІЛ-інфекції у складі комплексної терапії;
Профілактика розвитку ВІЛ-інфекції у плода, якщо у матері ВІЛ-позитивний статус.
Застосування ліків можливе лише після лабораторного підтвердження діагнозу. Крім цього під час застосування лікарського засобу потрібна періодична оцінка ефективності заходів, що проводяться.
Які Ретровір протипоказання до застосування?
Використання лікарського засобу Ретровір інструкція із застосування не дозволяє у таких випадках:
Різке зниження вмісту нейтрофілів у периферичній крові;
Зниження вмісту гемоглобіну;
Індивідуальна нестерпність.
Відносні протипоказання Ретровір: літній вік пацієнта, ниркова недостатність, а також різке пригнічення кровотворення, крім того, важкі анемічні стани.
Які у Ретровір застосування та дозування?
Ретровір підбирається індивідуально, з урахуванням активності системи кровотворення, маси тіла та інших факторів. Капсули можуть використовуватися незалежно від їжі у кількості від 500 до 600 міліграмів на добу. Кратність прийому від 2 до 5 разів.
Парентеральна форма препарату Ретровір застосовується внутрішньовенно у кількості від 1 до 2 міліграмів на кілограм ваги тіла пацієнта кожні 4 години. Тривалість терапевтичних заходів визначається лікарем з урахуванням ефективності проведеного лікування.
Які у Ретровіру побічні ефекти?
Ретровір як внутрішньо, так і внутрішньовенно, може призвести до появи наступних побічних ефектів: анемічні стани, гепатит, метеоризм (підвищене газоутворення), пігментація шкірних покривів, блювання, діарея, порушення акту ковтання, анорексія, біль у животі, головний порушення сну, депресивні стани, слабкість, млявість, сонливість. Ще побічні ефекти: Ретровір такі: запальні зміни дихальних шляхів, затримка сечі, болі в серці, шкірні алергічні висипання, анафілактичні реакції, метаболічні порушення.
Чим замінити Ретровір, аналоги які використовувати?
В аналоги Ретровір відносять Зідо-Ейч, Віро-Зет, Тімазід, Ретровір АЗіТі, Зідовірин, Зідовудін-Ферейн, Зідовудін, Азідотімідін.
Висновок
Лікування ВІЛ-інфекції має мати комплексний характер. Пацієнту слід дотримуватись усіх рекомендацій фахівця: прийом лікарських засобів, повноцінне харчування, лікувально-охоронний режим, курсовий прийом полівітамінів та мультимінералів, регулярне спостереження у медзакладі.
Інструкція з медичного застосування
лікарського засобу
Ретровір ®
Торгова назва
Ретровір ®
Міжнародна непатентована назва
Зідовудін
Лікарська форма
Розчин для прийому внутрішньо 10 мг/мл, 200 мл
склад
5 мл розчину містять
активна речовина- зидовудін 50 мг,
допоміжні речовини:сироп глюкози гідрогенізований, гліцерин, кислота лимонна безводна 1 , натрію бензоат, натрію сахарин, полуничний ароматизатор, ароматизатор «білий цукор», вода очищена.
1 - замість кислоти лимонної безводної може використовуватися кислоти лимонної моногідрат
Опис
Прозорий блідо-жовтий розчин із характерним полуничним запахом.
Фармакотерапевтична група
Противірусні препарати для системного застосування. Нуклеозиди – інгібітори зворотної транскриптази. Зідовудін.
Код АТХ J05AF01
Фармакологічні властивості
Фармакокінетика
Фармакокінетика у дорослих
Всмоктування
Зідовудін добре всмоктується з кишечника. Біодоступність становить 60-70%. Середня рівноважна максимальна C ss max і C ss min після прийому внутрішньо розчину зидовудину в дозі 5 мг/кг кожні 4 години становлять 7.1 і 0.4 мкМ (або 1.9 і 0.1 мкг/мл), відповідно.
Зідовудін фосфорилюється в уражених і непоражених вірусом клітинах до монофосфатних (МФ) похідних за допомогою клітинної тимідинкінази.
Розподіл
Через 2-4 години після перорального прийому у дорослих середнє співвідношення концентрації зидовудину в спинномозковій рідині та в плазмі крові становить 0,5, а у дітей через 0,5-4 години цей показник дорівнює 0,52-0,85. Зидовудин проникає через плаценту та визначається в амніотичній рідині та в крові плода. Зидовудин також був виявлений у спермі та у грудному молоці. Зв'язування препарату з білками плазми становить 34 - 38%, відповідно, конкурентне зв'язування з іншими препаратами за механізмом заміщення не передбачається.
Метаболізм
5"-глюкуронід є основним метаболітом зидовудину, визначається і в плазмі і в сечі і становить приблизно 50-80% від дози препарату, яка виводиться через нирки.
Виведення
Середній період напіввиведення, середній загальний кліренс та обсяг розподілу становлять 1.1 години, 27.1 мл/хв/кг та 1.6 л/кг, відповідно.
Нирковий кліренс зидовудину набагато перевищує кліренс креатиніну, що вказує на його переважне виведення за допомогою канальцевої секреції.
Фармакокінетика у дітей
У дітей віком від 5-6 місяців фармакокінетичні показники подібні до таких у дорослих.
Зідовудін добре всмоктується з кишечника, біодоступність становить 60-74% із середнім значенням 65%.
Після прийому внутрішньо розчину зидовудину в дозі 120 мг/м 2 поверхні тіла та 180 мг/м 2 рівень Css max становить 1.19 мкг/мл (4.45 мкМ) та 2.06 мкг/мл (7.7мкМ), відповідно.
Основним метаболітом є 5"-глюкуронід. Нирковий кліренс зидовудину набагато перевищує кліренс креатиніну, що вказує на його значне виведення за допомогою канальцевої секреції. У новонароджених у віці молодше 14 днів життя спостерігається зниження глюкуронізації зидовудину з подальшим підвищенням напіввиведення. У дітей старше 14 днів життя фармакокінетика зидовудину подібна до такої у дорослих.
Літні
Досліджень щодо вивчення фармакокінетики у пацієнтів віком від 65 років не проводилося.
Порушення функції нирок
У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю максимальна концентрація зидовудину в плазмі крові підвищена на 50% порівняно з його концентрацією у пацієнтів без порушення функції нирок. Системна експозиція препарату (визначається як площа під кривою співвідношення концентрація-час) підвищена на 100%, період напіввиведення препарату не змінюється. При нирковій недостатності спостерігається суттєва кумуляція основного метаболіту глюкуроніду, але ознак токсичної дії не виявляється. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз не впливають на елімінацію зидовудину, водночас виведення глюкуроніду посилюється.
Порушення функції печінки
При печінковій недостатності може спостерігатися кумуляція зидовудину внаслідок зниження його глюкуронізації, що може вимагати коригування дози препарату, але через обмежені дані відсутні конкретні рекомендації для даної категорії пацієнтів.
Вагітні жінки
Є дані щодо фармакокінетики зидовудину у жінок в останньому триместрі вагітності. При прогресуванні вагітності не спостерігалося ефекту кумуляції зидовудину. Фармакокінетика зидовудину була ідентична даним невагітних жінок. У зв'язку з пасивним механізмом проходження зидовудину через плаценту, його концентрація в плазмі плода була ідентична концентрації в плазмі матері.
Фармакодинаміка
Ретровір ® - Противірусний препарат, високоактивний щодо ретровірусів, включаючи вірус імунодефіциту людини (ВІЛ).
Подальше фосфорилювання зидовудину-монофосфату до зидовудину ді-і трифосфату (ТФ) каталізується клітинною тимідинкіназою і неспецифічними кіназами, відповідно.
Зидовудина трифосфат (ТФ) діє як інгібітор та субстрат для вірусної зворотної транскриптази. Утворення вірусної ДНК блокується впровадженням зидовудину-ТФ у її ланцюг, що призводить до обриву ланцюга. Конкуренція зидовудину-ТФ за зворотну транскриптазу ВІЛ приблизно в 100 разів сильніша, ніж за α-полімеразу клітинної ДНК людини. Ретровір ® не має антагонізму щодо інших противірусних препаратів (ламівудін, диданозин, інтерферон-альфа, абакавір).
Постконтактна профілактика ВІЛ
Міжнародні посібники з профілактики передачі ВІЛ-інфекції при випадковому впливі ВІЛ-інфікованої крові, наприклад, при уколі голкою, рекомендують розпочати комбіновану терапію зидовудином та ламівудином (Епівір™) протягом 1-2 годин після дії. У разі більш високого ризику зараження у режим лікування слід включити інгібітори протеазу. Рекомендується продовжувати антиретровірусну профілактику протягом чотирьох тижнів. Контрольовані клінічні дослідження на підтримку цих рекомендацій обмежені. Сероконверсія може мати місце, незважаючи на відповідне лікування антиретровірусними препаратами.
Показання до застосування
Лікування ВІЛ-інфекції у складі комбінованої антиретровірусної терапії у дітей та дорослих
Зниження частоти трансплацентарної передачі ВІЛ від ВІЛ-позитивних вагітних жінок до плоду
Спосіб застосування та дози
Лікування препаратом Ретровір ® повинен проводити лікар, який має досвід ведення ВІЛ-інфікованих пацієнтів.
Дорослі та підлітки вагою понад 30 кг
Діти вагою від 9 до 30 кг
Діти вагою від 4 до 9 кг
Профілактика передачі ВІЛ-інфекції від матері до плоду
Ефективні 2 схеми профілактики.
1. Вагітним жінкам, починаючи з 14 тижнів вагітності, рекомендується призначати препарат Ретровір ® внутрішньо до початку пологів у дозі 500 мг/добу (по 100 мг 5 разів на добу). Під час пологів препарат Ретровір ® призначається внутрішньовенно у дозі 2 мг/кг маси тіла протягом 1 години, потім необхідно продовжити внутрішньовенну інфузію у дозі 1 мг/кг/годину до моменту накладання затискача на пуповину. Новонародженим призначається Ретровір внутрішньо у вигляді розчину в перші 12 годин після народження аж до 6 тижнів з розрахунку 2 мг/кг кожні 6 годин.
Необхідно використовувати відповідний розмір шприца, що дозує, для точного визначення дози. Якщо новонароджені не можуть отримувати препарат Ретровір ® їм необхідно призначати Ретровір ® у вигляді 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій у дозі 1.5 мг/кг маси тіла кожні 6 годин.
Інструкція по застосуванню
Використовуйте вкладений в упаковку шприц-дозатор для точного дозування.
- Відкрийте флакон та відкладіть кришку
- Закріпіть пластиковий адаптер біля шийки флакона, міцно утримуючи флакон
- Щільно вставте дозуючий шприц в адаптер
- Переверніть флакон
- Відтягніть поршень шприца і наберіть першу частину рекомендованої дози
- Переверніть флакон та від'єднайте шприц від адаптера
- Введіть усю кількість препарату в ротову порожнину безпосередньо зі шприца у напрямку до внутрішньої поверхні щоки, повільно просуваючи поршень шприца до його основи. Дана маніпуляція дозволить Вам проковтнути розчин, не викликаючи труднощів із ковтанням. Не натискайте на поршень занадто сильно і не вводіть препарат надто швидко у напрямку задньої стінки глотки, оскільки це може призвести до виникнення кашльового рефлексу.
- Повторіть кроки 3 - 7, доки вся рекомендована доза не буде прийнята.
- Не залишайте шприц у флаконі. Вийміть адаптер та шприц із флакона та ретельно промийте їх у чистій воді. Переконайтеся, що шприц та адаптер висохли до їх повторного використання.
- Ретельно закрийте флакон кришкою
Ниркова недостатність
При тяжкій нирковій недостатності рекомендована доза препарату становить 300-400 мг на добу. Залежно від реакції з боку периферичної крові та клінічного ефекту, може знадобитися подальше коригування дози. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз не впливають на елімінацію зидовудину, водночас виведення глюкуроніду посилюється. Для пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі або перитонеальному діалізі, рекомендована доза препарату Ретровір ® становить 100 мг кожні 6-8 годин.
Печінкова недостатність
Дані, отримані у пацієнтів з цирозом печінки, передбачають можливу кумуляцію зидовудину внаслідок зниження глюкуронізації, що може вимагати коригування дози препарату, але через обмежені дані відсутні конкретні рекомендації для даної категорії пацієнтів. Якщо контроль рівня зидовудину в плазмі неможливий, то лікарю слід звертати особливу увагу на клінічні ознаки непереносимості препарату та за необхідності провести коригування дози та/або збільшити інтервал між введенням доз.
Побічні реакції з боку органів кровотворення
Зміна у дозуванні або відміна препарату Ретровір ® може знадобитися у пацієнтів з несприятливими реакціями з боку органів кровотворення, у яких вміст гемоглобіну зменшується до 7.5-9.0 г/дл (4.65-5.59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів знижується до 0.75-1.0 х 109/л.
Пацієнти похилого віку
Фармакокінетика зидовудину у пацієнтів віком від 65 років не вивчалася. Однак, враховуючи вікове зниження функції нирок та можливі зміни у показниках периферичної крові, у таких пацієнтів необхідно дотримуватись особливої обережності при призначенні препарату Ретровір. ® та здійснювати відповідне спостереження перед початком та під час лікування препаратом.
Побічна дія
Профіль побічних ефектів схожий у дорослих та дітей.
Дуже часто (>1/10), часто (>1/100,<1/10), нечасто (>1/1,000, <1/100), редко (>1/10,000, <1/1,000), очень редко (<1/10,000).
Дуже часто
Головний біль
Нудота
Часто
Анемія (може вимагати гемотрансфузій), нейропенія та лейкопенія; ці стани розвиваються при застосуванні високих доз Ретровіру ® (1200-1500 мг/добу) та у пацієнтів з тяжким ступенем ВІЛ-інфекції (особливо у пацієнтів зі зниженим резервом кісткового мозку до початку лікування), переважно при зниженні числа CD4 клітин нижче 100/мм3; у цих випадках може знадобитися зниження дози Ретровіру ® або його скасування; частота розвитку нейропенії зростає у пацієнтів, у яких спостерігалося зниження кількості нейтрофілів, вмісту гемоглобіну та вітаміну B 12 у сироватці на початку лікування.
Гіперлактатемія
Запаморочення, нездужання
Блювота, біль у животі, діарея
Підвищення рівня білірубіну та печінкових ферментів
Міалгія
Не часто
Тромбоцитопенія та панцитопенія (з гіпоплазією кісткового мозку)
Метеоризм
Висипання на шкірі, свербіж шкіри
Міопатії
Лихоманка, больовий синдром, астенія
Рідко
Аплазія червоного паростка
Молочнокислий ацидоз
Анорексія
Перерозподіл/накопичення жирових відкладень (має мультифакторну етіологію, зокрема, використання комбінованої терапії антиретровірусними препаратами)
Безсоння, парестезії, сонливість, зниження швидкості мислення,
судоми
Кардіоміопатія
Пігментація слизової оболонки ротової порожнини, порушення смаку, диспепсія,
панкреатит
Виражена гепатомегалія зі стеатозом
Пігментація нігтів та шкіри, кропив'янка та підвищене потовиділення
Прискорене сечовипускання
Гінекомастія
Озноб, біль у грудній клітці, грипоподібні симптоми
Занепокоєння, депресія
Дуже рідко
Апластична анемія
Після кількох тижнів терапії частота виникнення нудоти та інших
найпоширеніших побічних реакцій на Ретровір ® зменшується.
Побічні реакції, що виникають при застосуванні Ретровіру ® для профілактики передачі ВІЛ-інфекції від матері доплоду
У дітей спостерігалося зниження вмісту гемоглобіну, яке, однак, не
потребує проведення гемотрансфузій. Анемія зникає протягом 6 тижнів після завершення терапії препаратом Ретровір ® . Віддалені наслідки застосування препарату Ретровір ® in uteroта у новонароджених невідомі.
Протипоказання
Гіперчутливість до зидовудину або будь-якого іншого компонента препарату
Нейтропенія (число нейтрофілів менше 0.75 х 109/л)
Зниження вмісту гемоглобіну (менше 7.5 г/дл або 4.65 ммоль/л)
Дитячий вік до 3 місяців та маса тіла менше 4 кг
Період лактації
З обережністю: печінкова недостатність
Лікарські взаємодії
Оскільки зидовудін виводиться переважно за допомогою печінкового метаболізму у вигляді неактивного метаболіту, препарати з аналогічним механізмом дії (глюкоронізація) можуть потенційно пригнічувати метаболізм Ретровіру®.
Перелік нижченаведених взаємодій не слід вважати вичерпним, однак, вони характерні для препаратів, які вимагають обережного застосування разом з зидовудином.
Атоваквон:Зидовудин не порушує фармакокінетику атоваквону. Однак, дані фармакокінетики показують, що атоваквон знижує швидкість метаболізму зидовудину в його метаболіт 5"-глюкуронід (AUC при досягненні цільових концентрацій зидовудину підвищувалася на 33%, пікова плазмова концентрація глюкуроніду знижувалася на 19%). /сут малоймовірно, що тритижневе одночасне лікування атоваквоном для лікування гострої пневмоцистної пневмонії може призвести до підвищення частоти небажаних реакцій, пов'язаних з підвищеними плазмовими концентраціями зидовудину.
Кларитроміцин:таблетки кларитроміцину знижують всмоктування зидовудину. Цього можна уникнути шляхом окремого прийому зидовудину та кларитроміцину з інтервалом мінімум у дві години.
Ламівудін:спостерігається помірне підвищення Сmax (28%) для зидовудину при призначенні разом з ламівудином, однак загальна експозиція (AUC) при цьому не порушується. Зідовудін не впливає на фармакокінетику ламівудину.
Фенітоїн:знижує концентрацію фенітоїну в крові (спостерігався поодинокий випадок підвищення концентрації фенітоїну), що вимагає спостереження за рівнем фенітоїну в крові при одночасному його призначенні з Ретровіром ® .
Пробеніцид:знижує глюкуронізацію та підвищує середній період напіввиведення та AUC зидовудину. Ниркова екскреція глюкуроніду та самого зидовудину знижується в присутності пробеніциду.
Рифампіцин:комбінація з рифампіцином призводить до зниження AUC для
зидовудину на 48%±34%, проте клінічне значення цієї зміни невідоме.
Ставудін:Зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання.
Ставудіна, у зв'язку з чим спільне застосування препаратів не рекомендується.
Інші:такі лікарські засоби, як аспірин, кодеїн, метадон, морфін, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон, ізопринозин можуть порушувати метаболізм зидовудину шляхом конкурентного інгібування глюкуронізації або прямого пригнічення. До можливості застосування цих препаратів у комбінації з Ретровіром ® особливо для тривалої терапії, слід підходити з обережністю.
Комбінація Ретровіру ® , особливо при терапії гострих станів, з потенційно нефротоксичними та мієлотоксичними препаратами (наприклад, пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, Ретровір ® . Необхідне спостереження за функцією нирок та показниками крові та зниження дози препаратів, якщо потрібно.
Лікування опортуністичних інфекцій препаратами ко-тримоксазолу, пентамідину у вигляді аерозолю, піриметаміну та ацикловіру не супроводжується значним ризиком підвищення частоти побічних реакцій ретровіру. ® .
Резистентність
Розвиток резистентності до аналогів тимідину (зидовудін - один з них) відбувається в результаті поступової появи специфічних мутацій у 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 та 219) зворотної транскриптази ВІЛ. Віруси набувають фенотипічної резистентності до аналогів тимідину в результаті комбінації мутацій в кодонах 41 і 215 або накопичення, принаймні, 4 з 6 мутацій. Мутації не викликають перехресної резистентності до інших нуклеозидів, що дозволяє застосовувати для лікування ВІЛ-інфекції інші інгібітори зворотної транскриптази.
Два види мутацій призводять до розвитку множинної лікарської резистентності.
В одному випадку мутації відбуваються в 62, 75, 77,116 і 151 кодонах зворотної транскриптази ВІЛ, і в другому випадку йдеться про T69S мутації зі вставкою в положення 6-ї пари азотистих основ, що відповідають цій позиції, що супроводжується появою фенотипової а також до інших нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Обидва види цих мутацій значно обмежують терапевтичні можливості при ВІЛ-інфекції. Зниження чутливості до зидовудіну спостерігалося при тривалому лікуванні ВІЛ-інфекції Ретровіром ® . Наявні дані вказують на те, що на ранній стадії ВІЛ-інфекції частота та ступінь зниження чутливості in vitroпомітно менше, ніж у пізніх стадіях захворювання.
В даний час ще не вивчено зв'язок між чутливістю до зидовудіну. in vitroта клінічним ефектом терапії. Застосування зидовудину в комбінації з ламівудином затримує появу резистентних до зидовудину штамів вірусу в тому випадку, якщо пацієнтам раніше не проводилася антиретровірусна терапія. Зідовудін застосовується в комбінованій антиретровірусній терапії разом з іншими нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази та препаратами з інших груп (інгібіторами протеаз, ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази).
особливі вказівки
Пацієнти повинні бути поінформовані про небезпеку одночасного застосування препарату Ретровір ® з іншими препаратами без оповіщення лікаря і про те, що застосування препарату Ретровір ® не запобігає зараженню ВІЛ внаслідок сексуального контакту або через заражену кров. Потрібні відповідні заходи безпеки.
Ретровір ® не виліковує від ВІЛ-інфекції, і у пацієнтів зберігається ризик розвитку розгорнутої картини хвороби з придушенням імунітету, включаючи виникнення опортуністичних інфекцій та злоякісних новоутворень. Було показано, що препарат знижує ризик розвитку опортуністичних інфекцій, проте дані щодо виникнення новоутворень, включаючи лімфоми, обмежені. Наявні дані про пацієнтів, які отримували лікування на пізній стадії ВІЛ-інфекції, показують, що ризик розвитку лімфоми відповідає такому у пацієнтів, які не отримували лікування. У пацієнтів із ранньою стадією ВІЛ-захворювання, які перебувають на тривалій терапії, ризик розвитку лімфоми невідомий.
Згідно з міжнародними рекомендаціями, при випадковому зараженні через ВІЛ-інфіковану кров необхідно терміново протягом 1-2 годин від моменту зараження призначити комбіновану терапію препаратами Ретровір® та Епівір. У разі високого ризику зараження у схему лікування має бути включений препарат із групи інгібіторів протеаз. Профілактичне лікування рекомендується проводити протягом 4 тижнів. Незважаючи на швидкий початок лікування антиретровірусними препаратами, сероконверсія все ж таки може відбутися.
Симптоми, які приймають за побічні реакції на ретровір ® можуть бути проявом основного захворювання або реакцією на прийом інших препаратів, які застосовуються для лікування ВІЛ-інфекції. Взаємозв'язок між симптомами, що розвинулися, і дією Ретровіру® часто дуже важко встановити, особливо при розгорнутій клінічній картині ВІЛ-інфекції. У таких випадках можливе зниження дози препарату або його відміна.
Побічні реакції з боку крові
Анемія (зазвичай спостерігається через 6 тижнів від початку застосування препарату Ретровір ® , але іноді може розвинутись раніше); нейтропенія (зазвичай розвивається через 4 тижні від початку лікування препаратом Ретровір ® , але іноді виникає раніше); лейкопенія може зустрічатися у пацієнтів з розгорнутою клінічною картиною ВІЛ-інфекції, які отримують Ретровір ® , особливо у високих дозах (1200 мг - 1500 мг/добу), які мають знижене кістковомозкове кровотворення до початку лікування.
Під час прийому Ретровіру ® у пацієнтів з розгорнутою клінічною картиною ВІЛ-інфекції необхідно контролювати аналізи крові не рідше ніж один раз на 2 тижні протягом перших 3 місяців терапії, а потім щомісяця. У ранній стадії СНІДу (коли кістково-мозкове кровотворення ще в межах норми) побічні реакції з боку крові розвиваються рідко, тому аналізи крові виконуються рідше в залежності від загального стану пацієнта один раз на 1-3 місяці. Якщо вміст гемоглобіну зменшується до 75-90 г/л (4.65-5.59 ммоль/л) кількість нейтрофілів знижується до 0.75x10 9 /л -1.0x10 9 /л, добова доза Ретровіру ® повинна бути зменшена до відновлення показників крові, або Ретровір ® скасовується на 2-4 тижні до відновлення показників крові. Зазвичай картина крові нормалізується через 2 тижні, після чого препарат Ретровір ® у зниженому дозуванні може бути призначений повторно. Пацієнти з вираженою анемією, незважаючи на зниження дози Ретровіру ® , потребують переливання крові.
Молочнокислий ацидоз та виражена гепатомегалія зі стеатозом
Молочнокислий ацидоз та виражена гепатомегалія з жировою дистрофією печінки, у тому числі зі смертельними наслідками, були зареєстровані при застосуванні антиретровірусних аналогів нуклеозидів як у режимі монотерапії, так і у комбінації з препаратом Ретровір. ® . Ризик розвитку цих ускладнень зростає в жінок. Ретровір ® слід відмінити у всіх випадках появи клінічних (загальна слабкість, анорексія, раптова та незрозуміла втрата ваги, гастроінтестинальні симптоми, задишка, тахіпное) або лабораторних ознак молочнокислого ацидозу з наявністю або відсутністю гепатиту (що може включати гепатомегалію та стеатоз) -трансаміназ).
Пацієнтам з відомими факторами ризиків для розвитку печінкової недостатності слід застосовувати препарат Ретровір ® з обережністю.
Перерозподіл жирових відкладень
Перерозподіл / накопичення жирових відкладень, включаючи центральне ожиріння, ожиріння за дорсоцервікальним типом (горб буйвола), периферичні відкладення, включаючи лицьову область, гінекомастія та підвищення рівня ліпідів та глюкози в крові спостерігалися окремо або спільно у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антирет.
Оскільки всі препарати з групи інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної нуклеозидтранскриптази асоціюються з виникненням одного з перелічених вище побічних явищ, об'єднаних в загальний синдром ліподистрофії, дані вказують на відмінності в ризику виникнення ліподистрофії між окремими групами пацієнтів відповідно.
Крім того, синдром ліподистрофії має багатофакторну природу: стадія ВІЛ-захворювання, старший вік та тривалість отримання антиретровірусної терапії, що в сукупності може відігравати синергетичну роль.
Довгострокові наслідки цих явищ нині невідомі.
Клінічне обстеження має містити фізикальну оцінку ознак перерозподілу жиру. Слід вирішити питання щодо визначення рівнів сироваткових ліпідів та глюкози крові. Порушення рівня ліпідів потребує відповідного клінічного підходу.
Запальний синдром відновлення імунітету
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із серйозним імунодефіцитом на початку антиретровірусної терапії (АРТ) запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні інфекції може спричинити погіршення клінічних симптомів супутніх захворювань. Зазвичай протягом перших кількох тижнів або місяців після початку АРТ спостерігалися цитомегаловірусний риніт, генералізовані та/або осередкові мікобактеріальні інфекції та пневмоцистна пневмонія. Необхідне своєчасне виявлення будь-яких симптомів запалення та при необхідності призначення відповідної протизапальної терапії. Повідомляється про випадки виникнення аутоімунних порушень (поліміозит, синдром Джулліана-Барра, дифузний токсичний зоб) при запальному синдромі відновлення імунітету, проте час початку захворювань досить варіабельний - до декількох місяців від початку терапії і може супроводжуватися нетиповими симптомами.
Пацієнти із супутньою інфекцією вірусу гепатиту С
Загострення анемії у зв'язку з прийомом рибавірину спостерігалося на тлі поєднаного лікування з Ретровіром ® у складі АРТ для лікування ВІЛ; Точний механізм взаємодії не з'ясований. Одночасне призначення рибавірину та ретровіру ® не рекомендується, при цьому слід вирішити питання про заміну зидовудину у складі режиму АРТ. Це особливо важливо у пацієнтів з анемією в анамнезі на фоні лікування зидовудином.
Вагітність та період лактації
Фертильність
Немає даних про вплив препарату Ретровір ® на дітородну функцію жінок. У чоловіків прийом препарату Ретровір ® не впливає на склад сперми, морфологію та рухливість сперматозоїдів.
Вагітність
Зідовудін поникає через плаценту. Препарат Ретровір ® можна застосовувати раніше 14 тижнів вагітності лише у тому випадку, якщо потенційна користь для матері перевищує можливий ризик для плода.
Вагітні жінки, які передбачають застосування препарату Ретровір ® під час вагітності для профілактики передачі ВІЛ-інфекції плоду повинні бути поінформовані про ризик зараження плода, незважаючи на терапію, що проводиться.
Профілактика передачі ВІЛ-інфекції від матері до плода
Застосування препарату Ретровір ® після 14 тижнів вагітності з наступним призначенням у новонароджених призводить до зниження частоти передачі ВІЛ від матері до плода. Було виявлено незначне та минуще підвищення рівня молочної кислоти в сироватці плода, що може бути викликане мітохондріальною дисфункцією. Клінічне значення цього факту невідоме. Також існують дані про виникнення затримки у розвитку, розвитку судом та інших неврологічних порушень у дуже поодиноких випадках у дітей, матері яких приймали препарат Ретровір ® проте прямого взаємозв'язку між прийомом препарату та даними патологіями не виявлено. Отримані дані не впливають на рекомендації застосування препарату Ретровір ® для запобігання вертикальній передачі ВІЛ-інфекції. Віддалені наслідки застосування препарату Ретровір ® у дітей, які отримували його у внутрішньоутробному чи неонатальному періодах, невідомі. Не можна повністю виключити можливість канцерогенного впливу, що вагітні жінки повинні бути обов'язково проінформовані.
Лактація
Щоб уникнути передачі вірусу жінкам з ВІЛ-інфекцією не рекомендується годувати дітей грудьми, однак у разі, коли інше вигодовування не надається можливим, необхідно дотримуватися офіційних рекомендацій при розгляді можливості грудного вигодовування жінками, які перебувають на антиретровірусній терапії.
Слід враховувати, що при призначенні препарату Ретровір ® у дозі 200 мг концентрація зидовудину в грудному молоці ідентична такій у сироватці плазми. При прийомі зидовудину в дозі 300 мг двічі на добу співвідношення концентрацій зидовудину в плазмі та грудному молоці становило 0.4 - 3.2. Середня концентрація зидовудину в сироватці становила 24 нг/мл. Оскільки внутрішньоклітинний вміст зидовудину трифосфату (активного метаболіту зидовудину) у немовлят, що вигодовуються, не визначалося, клінічне значення концентрацій даних речовин у сироватці невідомо.
Особливості впливу лікарського засобу на здатність керувати транспортним засобом чи потенційно небезпечними механізмами
Вплив препарат Ретровір ® на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами не вивчалося. Проте, несприятливий впливом геть ці здібності малоймовірні. Тим не менш, при вирішенні питання про можливість керувати автомобілем та іншими механізмами слід мати на увазі стан пацієнта та можливість розвитку побічних реакцій (запаморочення, сонливість, загальмованість, судоми) при прийомі препарату Ретровір ® .
Передозування
Симптоми:специфічних симптомів або ознак при передозуванні препаратом Ретровір ® виявлено не було, за винятком встановлених побічних реакцій: втома, головний біль, блювання та рідкісні зміни з боку показників крові.
Було зареєстровано 16-кратне збільшення рівня зидовудину в плазмі порівняно з терапевтичними концентраціями, що не супроводжувалося будь-якими клінічними, біохімічними чи гематологічними наслідками.
Лікування:спостереження пацієнта щодо розвитку ознак інтоксикації та симптоматична підтримуюча терапія. Гемодіаліз і перитональний діаліз не мають високої ефективності для видалення зидовудину з організму, але посилюють виведення його метаболіту глюкуроніду.
Форма випуску та упаковка
Розчин прийому внутрішньо 10 мг/мл, 200 мл.
По 200 мл препарату поміщають у скляний флакон із жовтого скла.
По 1 флакону разом з дозуючим шприцом об'ємом 1, 5 або 10 мл, адаптером та інструкцією з медичного застосування державною та російською мовами поміщають у картонну коробку.
Умови зберігання
Зберігати при температурі не вище 30°С.
Зберігати у недоступному для дітей місці!
Термін зберігання
Не застосовувати після закінчення терміну придатності
Умови відпустки з аптек
За рецептом
Виробник
ГлаксоСмітКляйн Інк., Канада
Пакувальник
ГлаксоСмітКляйн Інк., Канада
(7333 Mississauga Road North, Mississauga, Ontario, Canada, L5N 6L4)
Власник реєстраційного посвідчення
ViiV Healthcare ULC, Канада
(8455 Route Transcanadienne, Montreal, Quebec, Canada, H4S 1Z1)
Ретровір є зареєстрованою торговою маркою групи компанійViiV Healthcare
Адреса організації, яка приймає біля Республіки Казахстан претензії від споживачів щодо якості продукції (товару)
Представництво компанії ГлаксоСмітКляйн Експорт Лтд в Казахстані
050059, м. Алмати, вул. Фурманова, 273
Номер телефону: +7 701 9908566, +7 727 258 28 92, +7 727 259 09 96
Номер факсу: + 7727258 28 90
Чи оформляли Ви лікарняний лист через біль у спині?
Як часто ви стикаєтеся з проблемою болю в спині?
Чи можете ви переносити біль без прийому болезаспокійливих засобів?
Дізнатися більше якнайшвидше впоратися з болем у спині
