Moderní perinatologové mají k dispozici tak širokou škálu nástrojů pro vyšetření plodu, že rodiče nyní jen zřídka musí přemýšlet o dvou seznamech jmen, mužského a ženského, najednou. A pokud je interpretace ultrazvuku velmi vzácná, ale přesto se může ukázat jako chybná, pak karyotypizace plodu - stanovení sady chromozomů - při pečlivém provedení nikdy nezklame.
Právě z tohoto důvodu byli švýcarští lékaři velmi překvapeni, když se před sedmi lety při porodu narodila zcela zdravá holčička.
Fetální karyotypizace není povinný postup, ale protože nastávající matka byla již stará, lékaři tento postup doporučili k vyloučení vrozených chromozomálních abnormalit. Jsou zodpovědné až za 50 % spontánních potratů a asi 7 % všech mrtvě narozených dětí. A frekvence Downova syndromu, způsobená ztrojnásobením 21. chromozomu, nutí rodiče vážně přemýšlet o včasné diagnóze.
Prováděno na jevišti embryonální vývoj a opakovaná karyotypová analýza, provedená po narození ze zřejmých důvodů, neodhalila žádné abnormality ve struktuře žádného ze 46 chromozomů, jejichž seznam končil párem XY. Ale před lékaři byla zjevně dívka.
V klinická praxe Toto není zdaleka první případ a takové situace by měly spadat pod definici syndromu Shereshevsky-Turner. Může se vyvinout s karyotypem 45X0, kdy ze dvou pohlavních chromozomů je pouze jeden - ženský, nebo v případě chimérismu 46Xq - když má tělo buňky s odlišnou sadou chromozomů.
V tomto případě lékaři provádějí důkladné vyšetření i při narození, aby odstranili nedostatečně vyvinuté pohlavní žlázy, které jsou náchylné k tvorbě nádorů. Během operace bylo překvapení jen větší - chirurgové nenašli žádné stopy po nedostatečně vyvinutých, či spíše nerozhodnutých ve směru jejich vývoje, gonád, scvrklých varlat či jiných vrozené anomálie. Místo toho autoři publikace v American Journal of Human Genetics
Viděli, že „chromozomální chlapec“ má plnohodnotnou vagínu, děložní čípek a normální, zdravé vaječníky.
Odebrali malou špetku toho druhého na genetickou a cytologickou analýzu. První předpoklad – že je na vině defekt v oblasti SRY, který se nachází na „mužském“ chromozomu Y a hraje klíčovou roli při určování pohlaví, se nepodařilo prokázat.
Anna Biason-Lauber z Fakultní dětské nemocnice, která práci vedla, se domnívá, že CBX2 pomáhá genu SRY plnit jeho funkci. To je důvod, proč, i když existuje plnohodnotný SRY na plnohodnotném chromozomu Y, o ženském pohlaví dítěte není pochyb.
V naprosté většině případů SRY spouští práci dvou proteinů i ve fázi embryonálního vývoje. Jeden z nich podporuje přeměnu testosteronu na estradiol, který stimuluje vývoj mužských pohlavních žláz. Druhý faktor zakódovaný SRY zabraňuje rozvoji Müllerových vývodů, budoucích vejcovodů charakteristických pro ženské tělo.
Nyní vědci stojí před další otázkou: může mít dívka děti?
Laboratorní myši s podobným defektem na chromozomu 17 jsou sterilní. V případě 7letého dítěte, které se dostalo do péče výzkumného týmu, však není vše tak zřejmé. Koneckonců, vaječníky, které jsou zodpovědné za ukládání a tvorbu zárodečných buněk, a všechny potřebné pohlavní orgány jsou přítomny a zcela zdravé.
Chromozomální onemocnění jsou skupina těžkých dědičné choroby způsobené změnami počtu chromozomů v karyotypu nebo strukturálními změnami jednotlivých chromozomů. Tato skupina onemocnění se vyznačuje mnohočetnými vrozenými vývojovými vadami, intrauterinní a postnatální růstovou retardací, psychomotorický vývoj, kraniofaciální dysmorfie, dysfunkce nervového, endokrinního a imunitního systému (Vorsanova S.G.
et al., 1999; Puzyrev V.P. a kol., 1997).
Frekvence chromozomálních abnormalit je 5-7 na 1000 porodů. V obecné skupině předčasně narozených dětí tvoří chromozomální patologie asi 3 %. Navíc u předčasně narozených dětí s vrozenými malformacemi dosahuje úroveň chromozomálních abnormalit 18% a v přítomnosti více vrozených malformací - více než 45% (Vorsanova S.G. et al., 1999).
Etiologickými faktory chromozomální patologie jsou všechny typy chromozomálních mutací (delece, duplikace, inverze, translokace) a některé genomové mutace (aneuploidie, triploidie, tetraploidie).
Mezi faktory přispívající k výskytu chromozomálních abnormalit patří ionizující záření, expozice některým chemikáliím, závažné infekce a intoxikace. Jeden z vnější faktory je věk rodičů: starší matky a otcové častěji rodí děti s abnormalitami karyotypu. Důležitá role Vyvážená kombinace chromozomálních abnormalit hraje roli ve výskytu chromozomálních abnormalit. Plné formuláře chromozomální syndromy vznikají v důsledku působení škodlivých faktorů na zárodečné buňky v meióze, zatímco u mozaikových forem dochází k negativním událostem během intrauterinního života plodu v mitóze (Vorsanova S.G. et al., 1999).
Downův syndrom - trizomie na 21. chromozomu (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Frekvence mezi novorozenci je 1:700-1:800. Cytogenetické varianty Downova syndromu představují jednoduché kompletní grisomie 21 (94-95 %), translokační forma (4 %), mozaikové formy (asi 2 %). Poměr chlapců a dívek mezi novorozenci s Downovým syndromem je 1:1.
Děti s Downovým syndromem se rodí v termínu, ale se středně těžkou prenatální podvýživou (8-10 % pod průměrem). Pacienti s Downovým syndromem se vyznačují brachycefalií, mongoloidním tvarem oka, kulatým, zploštělým obličejem, plochým týlním hrbolem, plochým hřbetem nosu, epikantem, velkým, obvykle vystouplým jazykem, deformovanými ušními boltci, svalovou hypotonií, klinodaktylií V, brachymezofalangylií V, těžkou hypoplazií střední části falanga a jednoduchý flekční záhyb na malíku, změny dermatoglyfů (4místný záhyb), malý vzrůst. Patologie oka zahrnuje Brushfieldovy skvrny a u starších dětí se často vyskytuje šedý zákal. Downův syndrom je charakterizován vrozenými malformacemi srdce (40 %) a gastrointestinálního traktu (15 %). Nejčastějším typem vrozených srdečních vad jsou vady septa, z nichž nejzávažnější je atrioventrikulární komunikace (asi 36 %). Vrozené vady trávicího traktu jsou reprezentovány atréziemi a stenózami duodenum. Děti s Downovým syndromem se vyznačují hlubokou mentální retardací: 90 % dětí má mentální retardaci ve stadiu imbecility.
Porážky imunitní systém prezentovány sekundární imunodeficience způsobené poškozením buněčné a humorální složky. Pacienti se syndromem mají často leukémii.
Pro potvrzení diagnózy se provádí cytogenetická studie. Diferenciální diagnostika prováděné s jinými chromozomálními abnormalitami, vrozená hypotyreóza.
Léčba je symptomatická, chirurgická korekce VPR.
Patauův syndrom - trizomie 13. chromozomu (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Frekvence tohoto syndromu je 1:5000 novorozenců. Cytogenetické varianty: jednoduchá kompletní trizomie chromozomu 13 a různé translokační formy. Poměr pohlaví se blíží 1:1.
Děti s Patauovým syndromem se rodí se skutečnou prenatální hypotrofií (25–30 % pod průměrem). Polyhydramnion je častou komplikací těhotenství (asi 50 %). Patauův syndrom je charakterizován mnohočetnými BIIP lebky a obličeje: rozštěpy horního rtu a patra (obvykle oboustranné), zmenšený obvod lebky (trigonocefalie je pozorována zřídka), šikmé, nízké čelo, úzké palpebrální štěrbiny, propadlý hřbet nosu, široká báze nosu, nízko posazené a zdeformované ušní skořepiny, vady temene. Zaznamenává se polydaktylie a poloha flexorů rukou (druhý a čtvrtý prst jsou přivedeny k dlani a jsou zcela nebo částečně zakryty prvním a pátým prstem).
Pacienti s Patauovým syndromem se vyznačují následujícími defekty vnitřních orgánů: defekty srdečního septa, neúplná rotace střeva, cysty ledvin a defekty pohlavních orgánů. Většina dětí s Patauovým syndromem umírá v prvních dnech nebo měsících života (asi 95 % před 1 rokem).
Pro potvrzení diagnózy se provádí cytogenetická studie. Diferenciální diagnostika se provádí s jinými formami chromozomálních abnormalit, Meckelovým syndromem, orofaciálně-digitálním syndromem typu II, Opitzovou trigonocefalií.
Edwardsův syndrom - trisomie 18 (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Frekvence tohoto syndromu je 1:5000-7000 novorozenců. Cytogenetické varianty jsou téměř výhradně způsobeny jednoduchou kompletní trizomií 18 a méně často mozaikovými formami onemocnění. Poměr pohlaví je M:F = 1:3.
Děti s Edwardsovým syndromem se rodí s těžkou prenatální podvýživou (porodní hmotnost - 2200). Lebka je dolichocefalického tvaru, zaznamenána je mikrostomie, úzké a krátké palpebrální štěrbiny, vyčnívající glabela, deformované a nízko položené uši. Charakteristické je flexorové postavení rukou, na rozdíl od Patauova syndromu je však addukce druhého a třetího prstu výraznější, prsty jsou ohnuté pouze u prvního interfalangeálního kloubu.
Edwardsův syndrom je charakterizován defekty srdce a velkých cév (asi 90 % případů). Převažují defekty komorového septa. Četnost chlopenních vad je vysoká: ve 30 % případů se jedná o aplazii jednoho cípu semilunární chlopně aorty a/nebo plicní tepna. Tyto defekty mají diagnostický význam, protože jsou vzácné u jiných chromozomálních onemocnění. Popisují se vady trávicího traktu (asi 50 % případů), očí, plic a močového systému. Děti s Edwardsovým syndromem umírají nízký věk od komplikací způsobených BIIP.
Pro potvrzení diagnózy se provádí studie karyotypu. Diferenciální diagnostika se provádí se Smith-Lemli-Opitzovým syndromem, cerebro-okulo-facioskeletální, VATER-ac asociace.
Shereshevsky Turnerův syndrom ( Bochkov N-P., 1997; Vorsanova S.G. a kol., 1999; Lazyuk G.I., 1991). Frekvence syndromu je 1:2000-1:5000 novorozenců. Cytogenetické formy jsou rozmanité. V 50–70 % případů je skutečná monosomie pozorována ve všech buňkách (45, XO). Existují i další formy chromozomálních abnormalit: delece krátkého nebo dlouhého raménka chromozomu X, izochromozomy, prstencové chromozomy, různé formy mozaiky (30–40 %).
U novorozenců a kojenců je přítomen krátký krk s přebytkem kůže a záhyby pterygoidů, lymfatický edém nohou, nohou, rukou a předloktí, který je odrazem vývojových anomálií různých partií lymfatický systém. U třetiny pacientů je diagnóza stanovena v novorozeneckém období. Následně jsou hlavními klinickými projevy nízký vzrůst, nevyvinutí sekundárních pohlavních znaků, hypogonadismus a neplodnost. Popisují se vady srdce, ledvin, širokého hrudníku, epikantu, mikrognatie a vysokého patra.
Pro potvrzení diagnózy se provádí cytogenetická studie.
Léčba“, chirurgická korekce vrozené srdeční vady (ICHS), plastická korekce krku, hormonální substituční terapie.
Wolf-Hirschhornův syndrom je částečná monozomie krátkého raménka chromozomu 4 (Kozlova S.I. et al., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Frekvence - 1:100 000 novorozenců. Syndrom je způsoben delecí segmentu krátkého raménka čtvrtého chromozomu. Mezi dětmi s Wolf-Hirschhornovým syndromem převažují dívky.
Výrazné opoždění fyzického a psychomotorického vývoje je jedním z hlavních klinických příznaků syndromu. U tohoto onemocnění je prenatální hypotrofie výraznější než u jiných chromozomálních onemocnění: průměrná porodní hmotnost donošených dětí je 2000. Charakteristická je následující kraniofaciální dysmorfie: střední mikrocefalie, zobákovitý nos, hypertelorismus, epikantus, velké, odstávající boltce, rozštěpy rty a patro, abnormality oční bulvy, antimongoloidní tvar oka, malá ústa. Zaznamenány jsou také hypospadie, kryptorchismus, sakrální jamka, deformace chodidla a konvulzivní syndrom. Více než 50 % dětí má vrozené vady srdce, ledvin a trávicího traktu.
Syndrom „Cry of the cat“ je částečná monozomie syndromu krátkého raménka chromozomu 5 (5p) (Kozlova S.I. et al., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Frekvence tohoto syndromu je 1:45 000 novorozenců. Ve většině případů je detekována delece krátkého raménka pátého chromozomu, dochází k mozaicismu v důsledku delece, tvorbě prstencového chromozomu a dochází k translokacím (asi 15 %). Dívky s tímto syndromem jsou častější než chlapci.
Nejcharakterističtější klinické příznaky syndrom 5p- jsou specifický pláč, připomínající kočičí mňoukání a duševní a tělesná nevyvinutost. Byly popsány následující kraniofaciální anomálie: mikrocefalie, nízko položené, deformované uši, měsíční obličej, hypertelorismus, epikantus, strabismus, svalová hypotonie, diastáza recti. „Kočičí pláč“ je obvykle způsoben změnami v hrtanu (zúžení, měkká chrupavka, otoky a neobvyklé skládání sliznice, zmenšení epiglottis).
Vrozené vývojové vady vnitřních orgánů jsou vzácné. Existují vrozené vady srdce, centrálního nervového systému, ledvin a gastrointestinálního traktu. Většina pacientů umírá v prvních letech života, asi 10 % dosáhne věku deseti let.
Pro potvrzení diagnózy se provádí cytogenetická studie. Diferenciální diagnostika se provádí u jiných chromozomálních abnormalit.
Mikrocytogenetické syndromy. Do této skupiny onemocnění patří syndromy způsobené drobnými děleními nebo duplikacemi přesně definovaných úseků chromozomů. Jejich skutečná etiologická podstata byla stanovena pomocí molekulárně cytogenetických metod (Bochkov N.P., 1997).
Cornelia de Lange syndrom (Kozlová S.I. et al., 1996; Puzyrev V.G. et al., 1997). Frekvence tohoto syndromu je 1:12 000 novorozenců. Syndrom je způsoben mikroduplikací dlouhého raménka chromozomu 3 - dup (3) (q25-q29). Poměr pohlaví M:F = 1:1.
Děti jsou zpravidla opožděny v růstu a psychomotorickém vývoji. Tento syndrom je charakterizován následující kraniofaciální dysmorfií: mikrocefalie, synofýza, tenké obočí, dlouhé, stočené řasy, malý nos s nozdrami otevřenými dopředu, deformované uši, dlouhý filtr, tenký horní ret, vysoká obloha a rozštěp patra. Charakteristickými znaky jsou akromikrie, oligodaktylie, klinodaktylie V a radiální hypoplazie. Byla popsána krátkozrakost, astigmatismus, atrofie zrakového nervu, strabismus, pozdní prořezávání zubů, velké mezizubní prostory, hypertrichóza, vysoký hlas a svalová hypertonicita. Tento syndrom je charakterizován následujícími vrozenými vývojovými vadami: polycystické onemocnění ledvin, hydronefróza, pylorická stenóza, kryptorchismus, hypospadie, střevní defekty, vrozená srdeční vada.
Byly popsány dvě klinické varianty syndromu. Klasickou verzi provází těžká prenatální podvýživa, výrazná retardace fyzického a duševního vývoje a hrubé malformace. Benigní - obličejové a kosterní anomálie, mírné zpoždění psychomotorického vývoje, vrozené vývojové vady zpravidla nejsou typické.
Diagnóza se provádí klinicky na základě charakteristik fenotypu. Diferenciální diagnostika se provádí u Coffin-Siris syndromu.
Lissencephaly syndrom (Miller-Diekerův syndrom)
(Kozlová S.I. a kol., 1996; Puzyrev V.II. a kol., 1997). Syndrom je způsoben mikrodelecí krátkého raménka chromozomu 17 - del (17) (str. 13.3). Poměr pohlaví M:F = 1:1.
Onemocnění je charakterizováno výrazným opožděním psychomotorického vývoje a konvulzivním syndromem. Kraniofaciální dysmorfie zahrnuje: mikrocefalii, vysoké čelo, zúžené at časové oblasti, odstávající týl, rotované uši s vyhlazeným vzorem, antimongoloidní tvar oka, hypertelorismus oka, „kaprí“ ústa, mikrognatie, hypertrichóza obličeje. Charakterizováno polydaktylií, kampodaktylií, příčným palmárním záhybem, svalovou hypotonií, potížemi s polykáním, apnoe, zvýšenými šlachovými reflexy, decerebrátní rigiditou.
Byly popsány následující CNR: BIIC, renální ageneze, duodenální atrézie, kryptorchismus. Pacienti umírají v raném dětství. Pitva odhalí nepřítomnost rýh a konvolucí v mozkových hemisférách.
Diagnóza je založena na charakteristice fenotypu a klinický obraz, stejně jako data z molekulárně genetického výzkumu. Diferenciální diagnostika prováděno s chromozomální patologie, Zellwegerův syndrom.
Smith-Magenis syndrom (Smith A.S.M. et al., 2001). Frekvence tohoto syndromu je 1:25 000 novorozenců. Syndrom je způsoben intersticiální delecí krátkého raménka chromozomu 17 - del (17) (pi 1,2). V 50 % případů je popisován pokles motorická aktivita plod v prenatálním období. Hmotnost a výška dětí při narození jsou normální, ale následně jejich výška a hmotnostní ukazatele zaostávají za věkovou normou.
Smith-Magenisův syndrom je charakterizován specifickým fenotypem, retardací duševního a fyzického vývoje a charakteristikami chování. Mezi obličejové dysmorfie patří: hypoplazie střední části obličeje, široký, hranatý obličej, brachycefalie, vystouplé čelo, sinofríza, mongoloidní tvar oka, hluboko posazené oči, široký hřbet nosu, krátký vytočený nos, mikrognatie, tlustý, nahoru vytočený horní ret. Jedna z charakteristických klinické příznaky je svalová hypotonie, hyporeflexie, špatné sání, polykání a gastroezofageální reflux. V kojeneckém věku se objevují poruchy spánku (ospalost, časté usínání, letargie).
Diagnóza je založena na kombinaci fenotypových a behaviorálních charakteristik a dat z molekulárně genetického výzkumu. Diferenciální diagnostika se provádí u syndromů Prader-Willi, Williams, Martin-Bell, velokardiofaciální syndrom.
Beckwith-Wiedemannův syndrom (Kozlová S.I. et al., 1996). Syndrom patří do skupiny syndromů s pokročilým fyzickým vývojem a je způsoben duplikací krátkého raménka chromozomu 11: dup(ll)(pl5).
Při narození se zpravidla vyskytuje makrosomie s nárůstem v svalová hmota a podkožní tukovou vrstvu (hmotnost nad 4 kg). V některých případech se pokročilý fyzický vývoj vyvíjí postnatálně. V novorozeneckém období se může vyvinout hypoglykémie. Nejběžnější jsou makroglosie, omfalokéla a někdy divergence přímých břišních svalů. Charakteristickým znakem syndromu jsou vertikální drážky na ušních boltcích, méně často - zaoblené prohlubně na zadním povrchu šroubovice. Typickým příznakem je visceromegalie: popisuje se zvětšení jater, ledvin, slinivky břišní, srdce, dělohy, močového měchýře, brzlíku. Charakteristická je mikrocefalie, hydrocefalus, vyhřezlý týl, malokluze, exoftalmus, hemigynertrofie, stavy imunodeficience, možná střední mentální retardace. Kostní věk předčí pasový věk. V 5 % případů se vyvinou zhoubné nádory. Je detekována hypercholesterolémie, hyperligémie a hyokalcémie.
Diagnóza je založena na kombinaci klinických dat a výsledků molekulárně genetického výzkumu. Diferenciální diagnóza by měla být provedena u vrozené hypotyreózy a omfalokély.
Systém chromozomů v jádře buňky je výsledkem dlouhého vývoje, obsahuje komplexní řídicí aparát buňky, který řídí specifika metabolismu. Při výměně generací je stabilita tohoto systému zajištěna meiózou a oplodněním. Během individuálního vývoje jsou chromozomy díky autoreprodukci a mechanismu mitózy stabilně přenášeny do miliard somatických buněk. Je zcela zřejmé, že v případě kvantitativních či kvalitativních poruch chromozomálního aparátu člověka vznikají různé odchylky od normálního vývoje.
Kvalitativní a kvantitativní porušení lidských genotypových vlastností je spojeno s výskytem genových mutací. Tyto změny v molekulární struktuře DNA ovlivňují tak malou část chromozomů, že nejsou viditelné pod mikroskopem. Jakýkoli nový mutantní gen autoreprodukcí chromozomů
předány všem následujícím generacím. Tyto genové mutace může dramaticky narušit vývoj a způsobit vrozená onemocnění. V samotném chromozomu X je v současné době známo více než 70 lokusů vykazujících genové mutace, z nichž každá způsobuje specifické dědičné onemocnění.
Kvantitativní poruchy ve složení jádra jsou velmi důležité pro dědičná onemocnění člověka. V souboru chromozomů se objevují další chromozomy nebo dochází ke ztrátě jednotlivých chromozomů, v důsledku čehož dochází k narušení historicky vytvořeného uceleného systému genetické informace a kvantitativní a kvalitativní porušení rozvoj jedince.
Klasické studie na Drosophila, Datura a dalších objektech již dlouho ukazují, že nejčastějším typem takových změn je aneuploidie, tedy přidání nebo ztráta jednotlivých chromozomů ze sady, nebo polyploidie, tedy mnohonásobné zvětšení sady chromozomů. Ukázalo se, že všechny tyto změny v počtu chromozomů vedou ke změnám ve vývoji jedince.
Aneuploidie u lidí může ovlivnit kterýkoli z jeho 23 párů chromozomů. Může existovat 23 typů zygot se 47 a stejný počet typů zygot se 45 chromozomy. Každý z nich musí mít vlivem specifické změny genové rovnováhy specificky narušený vývoj. Je možné, že v mnoha případech je toto narušení tak závažné, že embrya zemřou. Minulé roky byli svědky mimořádných úspěchů v lidské cytogenetice, které prokázaly existenci řady typů chromozomálních mutací, které způsobují závažné vrozená onemocnění, jehož důvod vzniku byl až dosud zcela nepochopitelný.
Prvním příkladem role trizomie určitého páru chromozomů při způsobení těžkého vrozeného onemocnění byl popis chromozomové sady u lidí s Downovým syndromem. Lidé s Downovým syndromem trpí fyzickými abnormalitami ve struktuře obličeje, očních víček, jazyka a dalších částí těla a těžkou vrozenou idiocií. Downův syndrom není vzácný. Vyskytuje se na mnoha místech a tvoří 0,15 % všech porodů.
Lejeune, Turpin a Gautner ve Francii učinili nečekaný objev. Kultivace fibroblastů a buněk kostní dřeně pacientů s Downovou chorobou zjistili, že tyto buňky mají na rozdíl od normálních 47 chromozomů (obr. 145). Ukázalo se, že 21. chromozom byl navíc. Ukázalo se, že právě tento malý akrocentrický chromozom je v souboru pacientů s Downovým syndromem zastoupen v trojnásobném počtu.
U lidských pohlavních chromozomů byla identifikována řada chromozomálních poruch.
Bylo zjištěno (obr. 146), že jednotlivci mají dokonce čtyři chromozomy X (XXXX). Když se objeví super-Klinefelterův syndrom, jsou nalezeny aberantní mužské struktury XXXY a dokonce XXXXY. Ano, mezi aberanty XXXXYKromě toho se objevují kosterní anomálie, závažné nedostatečné vyvinutí varlat a idiocie. Zároveň se v těchto případech jasně prokazuje zvláštní role chromozomu X při určování mužského typu vývoje. Muži byli také popisováni jako lidé s nadbytkem Y- chromozomy - XYY (obr. 147).
Studium poruch v počtu pohlavních chromozomů výrazně usnadnil M. Barr a jeho kolegové
Objev tzv. pohlavního chromatinu. Ukázalo se, že 65–75 % interfázních jader savců a lidí přímo pod skořápkou vajíčka obsahuje kompaktní chromatinová tělíska, nazývaná pohlavní chromatin (obr. 148). Analýza povahy pohlavního chromatinu ukázala, že se objevuje pod jadernou membránou v jediném resp více a počet chromatinových tělísek se rovná počtu X chromozomů mínus jeden. Proto u mužů, kteří mají jeden chromozom X, zpravidla nejsou v interfázových jádrech žádná chromatinová tělíska. U žen se v přítomnosti dvou chromozomů X objeví jedno chromatinové tělísko, u XXX jedinců dvě chromatinová tělíska atd. Studium samotného pohlavního chromatinu je extrémně jednoduché a efektivní; je produkován na nátěrech v mezifázových buněčných jádrech odebraných ze seškrabů z ústní sliznice. To umožňuje velmi rychle odhalit porušení ve složení pohlavních chromozomů u pacientů, protože každý typ porušení normálního počtu pohlavních chromozomů (XY) chromozomů je doprovázen výskytem odpovídajícího počtu chromatinových tělísek.
Nyní byly učiněny pokusy provést hromadný průzkum populace pomocí metody pohlavního chromatinu s cílem široce analyzovat rozsah, v jakém jsou abnormality pohlavních chromozomů u lidí běžné.
Když zárodečné buňky dozrávají během meiózy, nondisjunkce může ovlivnit jakýkoli pár chromozomů, včetně kteréhokoli z 22 párů autozomů. V důsledku těchto poruch lidské spermie nebo vajíčko obsahuje místo normální haploidní sady chromozomů jeden chromozom navíc nebo naopak chybí jeden z chromozomů kteréhokoli páru. Po oplodnění takové gamety jinou, normální gametou, se vyvinou jedinci, v jejichž tělních buňkách bude buď autozom navíc, nebo autozom chybí.
V roce 1959 bylo objeveno první chromozomální onemocnění – Downův syndrom, který jsme popsali výše. V současné době byla identifikována řada chromozomálních onemocnění způsobených porušením počtu autozomů. V řadě případů defekty ve vývoji jedince způsobené trizomií dosahují velmi ostrého výrazu. Například:
a) trizomie na jednom z chromozomů ve skupině 13-15 způsobuje těžkou mentální retardaci, záchvaty, hluchotu, rozštěpy patra, vady zraku, deformity nohou, hematomy;
b) trizomie na 17. chromozomu způsobuje u novorozenců „trojúhelníková“ ústa, absenci krku, ušní vady, srdeční vady;
c) trizomie na 18. chromozomu způsobuje nevyvinutí kosterního svalstva, čelistí, degeneraci ucha, nesprávné postavení ukazováčku a vady chodidla;
d) trizomie na 21. chromozomu - klinická idiocie (Downův syndrom);
e) trizomie na 22. chromozomu - případy schizofrenie. U Downova syndromu bylo prokázáno, že pravděpodobnost jeho výskytu stoupá s věkem matky. Ve věku matky do 30 let je tedy pravděpodobnost nondisjunkce chromozomu 21 a v důsledku toho narození dítěte s Downovým syndromem asi 0,05 %; ve věku 30-35 let - asi 0,33%; ve věku 40-44 let - více než 1 % a prudčeji se pak zvyšuje (až o 12,5 %) ve věku 45-47 let. Stejná tendence ke zvýšení chromozomové nondisjunkce se stárnutím matky byla zjištěna u dalších párů autozomů.
Trizomie pro řadu autozomů vede k velmi těžké následky. Zdá se, že frekvence výskytu trisomik ve všech párech autozomů je poměrně vysoká. Tyto trisomie však ve většině případů vedou k takovým vývojovým poruchám, že plod odumře. To je příčinou mnoha časných spontánních potratů a mrtvě narozených dětí.
Zvláštní třídou chromozomálních mutací jsou strukturální přestavby chromozomů. V jednom případě byl výskyt Downovy choroby spojen s translokací celého těla chromozomu 21 do jednoho z autozomů. Pacient měl 46 chromozomů, nikoli 47, jak je to obvykle u Downova syndromu. Ve skutečnosti jich však bylo 47, protože celé tělo 21. chromozomu bylo přeneseno na jiný chromozom.
Poprvé byla ve Francii popsána závislost určité nemoci na translokaci. Pacient s polydyspondylií (fyzická a mentální retardace, komplexní defekty páteře) měl 45 chromozomů místo normálních 46. Absence jednoho z malých akrocentrických chromozomů (22. chromozom) však v tomto případě nebyla jednoduchým případem ztráty. Ukázalo se, že téměř celé tělo tohoto akrocentrického chromozomu bylo translokováno do ramene jednoho z velkých akrocentrických autozomů (chromozom 13). Pacient měl translokaci mezi 13. a 22. chromozomem.
Jde o jeden z případů častého výskytu translokace u skupiny akrocentriků (13, 14, 15, 21, 22 párů chromozomů), což je způsobeno jejich spojením s jadérkem, kde se navzájem spojují.
Mezi strukturálními mutacemi u lidí byly nalezeny delece, tedy ztráta jednotlivých úseků chromozomů. První případ delece byl identifikován v Anglii u ženy, která měla řadu defektů ve vývoji pohlaví a duševní vývoj. Ukázalo se, že 2/3 jeho substance byly ztraceny v jednom z X chromozomů.
Velkou roli ve vývoji nauky o chromozomálním základu dědičných chorob sehrál objev delece 21. chromozomu, který provedli cytogenetici ve Filadelfii. Bylo zjištěno, že chronická myeloidní leukémie u lidí je spojena s velmi specifickým defektem v chromozomálním složení bílých krvinek. Tato změna spočívá v tom, že v jednom chromozomu 21 se ztratila až 1/3 jeho substance. Tento poškozený 21. chromozom se stal známým jako Philadelphia chromozom (symbol Ph). V tomto případě se ukázalo, že maligní růst krve byl spojen s určitou strukturální změnou v určitém chromozomu.
V některých případech vedou složité změny ve struktuře lidského jádra ke vzniku komplexních dědičných vad. V tomto ohledu je velmi zajímavý případ analýzy výskytu Downova syndromu a leukémie na chromozomální úrovni u nemocného chlapce (obr. 149). Bylo zjištěno, že u pacientů s Downovým syndromem se leukémie vyskytuje 15krát častěji než u lidí bez tohoto syndromu. Řada výzkumníků prokázala, že Downův syndrom individuálně souvisí s přítomností dalšího (21.) chromozomu. Ve studovaném příkladu koexistence Downova syndromu a leukémie se chromozomální situace ukázala jako nová a velmi zajímavá.
Analýza rodokmenu velké rodiny, jejíž struktura byla studována u řady členů buněčná jádra(obr. 150), ukazuje, že chlapec, který měl leukémii a měl také Downův syndrom, měl komplexní chromozomální přestavbu (obr. 150, III, 20). Jádra buněk tohoto chlapce obsahovala 46 chromozomů, to znamená, že měly zdánlivě normální strukturu. Podrobná cytologická analýza však ukázala, že v jádrech pacienta se ukázalo, že jeden chromozom ze skupiny 13-15 (obr. 151) je translokací asociován s jedním z akrocentrických chromozomů (ze skupiny párů 21-22 nebo sY-chromozóm). Jeden z těchto akrocentrických chromozomů má navíc prodloužené krátké rameno. Proto má karyotyp pacienta translokaci
mezi dvěma chromozomy a duplikací části jednoho z chromozomů. Vidíme (obr. 150,III, 17, 18, 21), že ze tří bratrů pacienta mají dva v karyotypu translokaci a jeden z nich (obr. 150, III, 17) má pouze translokaci a druhý má translokaci a malý centrický fragment (obr. 150, III, 21). Oba byli normální zdravých lidí. Sestra, která měla normální karyotyp (obr. 150, III, 19), byl celkem zdravý. Otec těchto dětí měl normální chromozomovou strukturu (obr. 150, II, 4). Matka této rodiny (obr. 150, II, 5) měl translokaci a malý centrický fragment. Vykazovala několik malých, ale zřetelných abnormalit (do pěti let nechodila, byla velmi nízkého vzrůstu atd.). Ve dvou případech byly u členů této rodiny nalezeny chromozomální změny mezi buňkami s normálním karyotypem. Takže strýc nemocného chlapce (obr. 150, II, 2), s normální sadou chromozomů, v jedné z buněk byl nalezen jasný obraz translokace mezi chromozomy ve skupině 7- 12. Zde je pozoruhodný příklad vysoké chromozomální variability v rámci jednotlivé rodiny. V některých případech přítomnost chromozomální přestavby neovlivňuje zdraví jejího nositele (obr. 150, III, 17, 21), v jiných případech se ukazuje, že je to znát špatný vliv narušený karyotyp (obr. 150, II, 5). Konečně při specifické změně struktury chromozomů v podobě kombinace translokace s duplikací na části jednoho z chromozomů dochází ke specifickému dvojitému onemocnění v podobě Downova syndromu a leukémie. Nyní je známo, že Downův syndrom vzniká při různé změny chromozomy, ve kterých však v Ve všech případech to vypadá
stejný chromozom, totiž chromozom páru 21. Výše bylo ukázáno, že trizomie na tomto chromozomu vede k rozvoji syndromu. Existují důkazy, že stejný syndrom se vyvíjí u lidí, kteří mají stejný chromozom 21 vstoupil do translokace s nějakým jiným chromozomem. Ve výše popsaném případě přítomnost jedné translokace nevedla k Downovu syndromu. Kombinace translokace s duplikací části jednoho z chromozomů způsobila jak Downův syndrom, tak leukémii.
Popsané materiály ukazují význam poruch chromozomálních struktur v jádrech lidských buněk pro vznik určitých vážná onemocnění. Tyto objevy vedly k rychlému rozvoji nového oboru lékařské genetiky, konkrétně cytogenetiky dědičných lidských onemocnění a cytogenetiky rakoviny.
- Zdroj-
Dubinin, N.P. Horizonty genetiky / N.P. Dubinin. – M.: Vzdělávání, 1970.- 560 s.
Zobrazení příspěvku: 1 722
Chromozom 17
Proces hromadění znalostí znamená nejen vznik nových spojení mezi neurony, ale také odstraňování starých spojení. V embryonálním mozku tvoří nervové buňky mnohem složitější síť spojení, z nichž se mnoho rozpadá a mizí, když dozrávají. Například u novorozenců polovina buněk ve zrakové kůře mozku dostává impulsy z obou očí najednou. Brzy po narození se v důsledku radikálního prořezávání nadbytečných axonů zraková kůra mozkových hemisfér rozdělí na oblasti, které zpracovávají informace pouze z levého nebo pravého oka. Odstranění nepodstatných spojení vede k funkční specializaci mozkových oblastí. Stejným způsobem sochař odštípne přebytečné části v bloku mramoru, aby uvolnil skryté umělecké dílo. U savců, kteří jsou od narození slepí, nedochází ke specializaci zrakové kůry.
Odstranění zbytečných spojení mezi nervovými buňkami znamená nejen přerušení synapsí. Samotné buňky umírají. Tolikrát jsme slyšeli smutný příběh, že nervové buňky umírají a nikdy se neobnoví. Za den můžete ztratit až 1 milion nervových buněk. Ale myš s vadným genem ced-9 nervové buňky neumírají, což ji nedělá chytřejší. Naopak takovou myš potká smutný konec s obrovským, ale zcela nevyvinutým mozkem. U embryí v pozdějších měsících vývoje a u kojenců odumírají nervové buňky v mozku neuvěřitelnou rychlostí. Ale to není výsledek nemoci, ale způsob vývoje mozku. Kdyby buňky neumřely, nemohli bychom myslet.
Tlačeno určitými geny, ke kterým gen patří ced-9, zdravé buňky těla páchají hromadnou sebevraždu. (Různé geny rodiny ced způsobit smrt buněk v jiných orgánech.) Buněčná smrt se provádí v přísném souladu s předem stanoveným plánem. U mikroskopického červa háďátka se tedy embryo před narozením z vajíčka skládá z 1090 buněk, ale pak 131 z nich zemře a dospělému organismu zbude přesně 959 buněk. Zdá se, že se tyto buňky obětují v zájmu blahobytu těla jako vojáci, kteří se s výkřikem „Za vlast“ vrhnou do smrtícího útoku, nebo jako včely dělnice, které umírají a zanechávají své žihadlo v těle nezvaného hosta. . Mimochodem, analogie není tak přitažená za vlasy. Vztahy mezi buňkami těla skutečně připomínají vztahy mezi včelami v úlu. Předchůdci všech buněk v těle byli kdysi volně žijící jednobuněčné organismy. Jejich „rozhodnutí“ založit družstvo, učiněné kdysi před 600 miliony let, bylo důsledkem stejných důvodů, které donutily předky sociálního hmyzu sjednotit se do rodin (jen k tomu došlo mnohem později, asi před 50 miliony let). Geneticky příbuzní tvorové, v jednom případě na buněčné úrovni a v druhém na úrovni organismů, se ukázali být mnohem odolnější vůči peripetiím osudu, když si mezi sebou rozdělili funkce, přičemž reprodukční funkci v jednom případě nechali na pohlavní buňky a ve druhé královně rodu.
Analogie se ukázala být tak dobrá, že umožnila vědcům lépe porozumět podstatě mnoha neinfekčních somatických onemocnění. Mezi vojáky často proti velení vznikají vzpoury a mezi včelami se disciplína udržuje nejen instinktem, ale i kolektivní bdělostí a vyháněním lenochů z úlu. Na genetické úrovni je loajalita včelích dělnic ke své matce udržována tím, že se včelí matka páří s několika samci najednou. Genetická heterogenita potomstva nedává možnost projevit geny zaměřené na rozbití rodiny a návrat k samotářskému způsobu života. Problém vzpoury je akutní i pro buňky mnohobuněčných organismů. Některé buňky neustále zapomínají na svou vlasteneckou povinnost, kterou je poskytnout reprodukčním buňkám vše, co potřebují. Místo toho se začnou dělit a chovat se jako nezávislé organismy. Každá buňka je přece potomkem volně žijících předků. Zastavení dělení jde proti základní tendenci vývoje všech živých organismů, respektive jejich genů, reprodukovat se. Ve všech tkáních těla se každý den objevují rebelující, náhodně se dělící buňky. Pokud je tělo nedokáže zastavit, vzniká rakovinný nádor.
Ale obvykle má tělo prostředky k potlačení vzpoury rakovinných buněk. Každá buňka obsahuje systém genů, které hlídají tělo a zapnou autodestrukční program při prvních známkách nekontrolovaného buněčného dělení. Nejznámějším buněčným sebevražedným genem, o kterém bylo napsáno mnoho článků ode dne jeho objevení v roce 1979, je gen TP53, ležící na krátkém raménku chromozomu 17. V této kapitole si povíme o problému rakoviny z pohledu genů, jejichž úkolem je zajistit sebedestrukci rakovinných buněk.
V době, kdy Richard Nixon v roce 1971 vyhlásil válku rakovině, vědci o svém nepříteli nevěděli prakticky nic, kromě zřejmého faktu, že buňky se v postižených tkáních rychle dělí. Bylo také zřejmé, že ve většině případů není onkologie infekční ani dědičné onemocnění. Všeobecně se uznávalo, že rakovina není samostatnou nemocí, ale projevem celé řady dysfunkcí organismu, často spojených s vystavením vnějším faktorům, které vedou k nekontrolovanému dělení buněk. Kominíci si tak „vydělávají“ rakovinu šourku v důsledku neustálého kontaktu s dehtem; Expozice rentgenovým zářením nebo zářením vede k leukémii; u kuřáků a stavebníků pracujících s azbestem vzniká rakovina plic atd. atd. Bylo také zřejmé, že vliv karcinogenních faktorů nemusí být přímý, ale spojený s celkovým oslabením imunitního systému organismu.
Problém rakoviny byl nazírán z jiného úhlu díky objevům několika konkurenčních skupin vědců. V roce 1960 tak Bruce Ames z Kalifornie ukázal, že to, co mají společné karcinogeny, jako je rentgenové záření a dehet, je jejich schopnost ničit DNA. Ames navrhl, že příčina rakoviny spočívá v genech.
K dalšímu objevu došlo mnohem dříve, již v roce 1909: Peyton Rous prokázal infekční povahu kuřecího sarkomu. Jeho práce zůstala dlouho nepovšimnuta, protože v experimentu bylo poměrně obtížné reprodukovat infekci. Ale v 60. letech 20. století bylo popsáno mnoho nových zvířecích onkovirů, včetně viru kuřecího sarkomu. Ve věku 86 let dostal Rous za svůj brzký objev Nobelovu cenu. Brzy byly objeveny lidské onkoviry a ukázalo se, že celá skupina onkologických onemocnění, jako je rakovina děložního čípku, by měla být do určité míry považována za infekční.
Jakmile bylo možné sekvenovat (číst) genomy organismů, vědci zjistili, že známý virus Rousova sarkomu nese speciální gen tzv. src, který je zodpovědný za onkologickou přeměnu buněk. Jejich vlastní „onkogeny“ byly objeveny v genomech jiných onkovirů. Stejně jako Ames viděli virologové genetickou podstatu onkologie. Ale v roce 1975 byla nově vznikající teorie o úloze genů ve vývoji rakoviny obrácena vzhůru nohama. Ukázalo se, že hrozný gen src Není vůbec virového původu. Jde o normální gen jakéhokoli organismu – slepice, myši i našeho – který škodlivý virus Rousova sarkomu jednoduše ukradl jednomu ze svých hostitelů.
Konzervativnější lékaři dlouho odmítali uznat genetický základ rakoviny – ostatně s výjimkou některých vzácných případů není onkologie dědičné onemocnění. Zapomněli, že genom má svou historii nejen z generace na generaci, ale také v každé jednotlivé buňce těla. Genetická onemocnění v jednotlivých orgánech nebo jednotlivých buňkách, i když nejsou dědičná, stále zůstávají klasickými genetickými chorobami. V roce 1979 byly k potvrzení role genů v rakovině experimentálně indukovány nádory u myší injekcí DNA z rakovinných buněk do buněk.
Vědci okamžitě měli hypotézy o tom, do jaké třídy genů mohou onkogeny patřit. Samozřejmě to musí být geny zodpovědné za buněčný růst a dělení. Naše buňky takové geny potřebují pro prenatální růst embrya a pro vývoj dětí, stejně jako pro hojení a hojení ran. Je ale nesmírně důležité, aby tyto geny zůstaly většinu času vypnuté. Nekontrolované zahrnutí takových genů vede ke katastrofě. V „hromadě“ 100 bilionů neustále se dělících buněk mají onkogeny spoustu příležitostí obejít omezení a zůstat zapnuté i bez pomoci mutagenů, jako je cigaretový kouř nebo sluneční ultrafialové světlo. Naštěstí buňky mají také geny, jejichž úlohou je zabíjet rychle se dělící buňky. První takové geny objevil v polovině 80. let Henry Harris z Oxfordu a byly pojmenovány jako nádorové supresory. Jejich působení je opačné k aktivitě onkogenů. Svou funkci plní různými způsoby. Cyklus vývoje buňky je obvykle v určité fázi zablokován, dokud vnitřní kontrolní mechanismy nezkontrolují stav buňky. Pokud byl poplach falešný, buňka se odemkne. Bylo jasné, že aby rakovinná buňka vznikla, musí v ní nastat dvě události: zahrnutí onkogenu a zničení supresorového genu. Pravděpodobnost splnění obou podmínek je poměrně nízká, ale tím příběh nekončí. Po oklamání supresorových genů musí rakovinná buňka nyní podstoupit další přísnější genetickou kontrolu. Speciální geny se aktivují v důsledku nepřirozeného buněčného dělení a přikazují jiným genům syntetizovat látky, které buňku zabíjejí zevnitř. Tuto roli přebírá gen TP53.
Gen TP53 byl poprvé objeven Davidem Lane v Dundee ve Velké Británii. Nejprve byl mylně považován za onkogen. Až později se vešlo ve známost, že jeho úlohou je potlačovat rakovinné buňky. Lane a jeho kolega Peter Hall se jednou v hospodě dohadovali o účelu genu. TP53 a Hall navrhl použít sebe jako pokusného králíka k prokázání protirakovinné role genu. Aby člověk získal povolení k provádění pokusů na zvířatech, musel čekat měsíce a poblíž byl dobrovolník. Hall několikrát ozářil malou oblast kůže na paži a Lane během dvou týdnů odebíral vzorky tkáně pro biopsii. Bylo zjištěno výrazné zvýšení obsahu proteinu p53 v buňkách - produktu genu TP53 po ozáření. Experiment ukázal, že gen je zapnutý v reakci na působení karcinogenního faktoru. Lane pokračoval ve výzkumu proteinu p53 jako protirakovinného léku. V době vydání této knihy měly v Dundee začít klinické zkoušky léku na skupině dobrovolníků pod dohledem lékařů. Malé skotské městečko u ústí řeky Tay, které dosud proslulo pouze pytlovinou a marmeládou, se postupně mění v celosvětové centrum pro výzkum rakoviny. Protein p53 se stal třetím slibným protirakovinným lékem vyvinutým vědci z Dundee.
Mutace v gen TP53- jedna z nezbytných podmínek pro smrtelnou rakovinu. U 55 % lidských rakovin je defekt tohoto genu nalezen v rakovinných buňkách a u rakoviny plic je mutace nalezena ve více než 90 % případů. U lidí s vrozenou genovou vadou TP53 alespoň na jednom chromozomu dosahuje pravděpodobnost vzniku rakoviny v mladém věku 95 %. Vezměme si například kolorektální karcinom. Toto onemocnění obvykle začíná mutací v supresorovém genu APC. Pokud se ve vyvinutém polypu objeví následující mutace onkogenu RAS, pak se v místě polypu objeví nádor adenomu. Do nebezpečnější fáze se nemoc dostává po třetí mutaci v jednom dosud neidentifikovaném supresorovém genu. Nádor se však stane letálním karcinomem až poté, co dojde ke čtvrté mutaci v genu TP53. Podobné vývojové vzorce platí i pro jiné formy rakoviny. A je to vždy poslední mutace, která se v genu vyskytne TP53.
Nyní můžete vidět, proč je včasná diagnostika rakoviny tak důležitá pro úspěšnou léčbu. Čím větší je nádor, tím větší je pravděpodobnost další mutace, a to jak v důsledku obecné teorie pravděpodobnosti, tak v důsledku stále se zrychlující frekvence dělení buněk, což vede k chybám v genomu. Lidé predisponovaní k rakovině mají často mutace v takzvaných mutátorových genech, což vede ke zvýšení počtu náhodných mutací v genomu. Tyto geny s největší pravděpodobností zahrnují geny rakoviny prsu, BRCA1 A BRCA2, o kterém jsme hovořili při zvažování chromozomu 13. Rakovinné buňky jsou pod tlakem stejného evolučního procesu, který tíží populaci králíků. Stejně jako potomstvo rychle se rozmnožujícího páru králíků brzy vytlačí své pasivnější sousedy, v rakovinném nádoru linie rychle rostoucích buněk vytlačují středně rostoucí buňky. Stejně jako v populaci králíků přežijí pouze ti, kteří se dovedně schovají před sovami a liškami, a zanechají potomky, v rakovinovém nádoru z mnoha mutací jsou vybráni pouze ti, kteří pomáhají rakovinným buňkám úspěšně odolávat obraně těla. K rozvoji rakovinného nádoru dochází v přísném souladu s Darwinovou evoluční teorií. Navzdory obrovské rozmanitosti mutací je průběh rakoviny ve většině případů podobný. Mutace jsou náhodné, ale směr selektivního procesu a jeho mechanismy jsou u všech lidí stejné.
Je také jasné, proč se pravděpodobnost rakoviny zdvojnásobuje s každým desetiletím našeho věku, protože jde převážně o onemocnění starších lidí. V důsledku náhodných mutací se u některých lidí v populaci dříve či později objeví mutace supresorových genů, jako např. TP53, nebo v onkogenech, což vede k nevratným a často fatálním následkům. Podíl onkologie na příčinách úmrtí lidí se pohybuje od 10 do 50 % v nepřímém poměru k úrovni rozvoje medicíny. Čím lépe se lékaři vyrovnávají s jinými nemocemi, tím se prodlužuje průměrná délka života, a tedy čím více mutací se člověku podaří nashromáždit, a tím pravděpodobnější je výskyt rakoviny. Pravděpodobnost, že v důsledku náhodných mutací dojde k poškození důležitých supresorových genů a aktivaci nebezpečných onkogenů, je extrémně nízká. Pokud ale tuto pravděpodobnost vynásobíme počtem buněk v těle a počtem dělení, tak se do určité doby tato pravděpodobnost změní ve vzor. „Jedna smrtelná mutace na 100 bilionů buněčných dělení už není tak vzácná,“ řekl při této příležitosti Robert Weinberg.
Podívejme se blíže na gen TP53. Gen se skládá z 1179 „písmen“ a kóduje poměrně jednoduchý protein p53, který je v buňce rychle zničen jinými proteiny a „žije“ v průměru ne déle než 20 minut. Navíc po celou tu dobu je protein p53 v neaktivním stavu. Jakmile se ale v buňce objeví určité signály, syntéza proteinu se rychle zvýší a jeho degradace buněčnými enzymy se zastaví. Co jsou tyto signály, stále není jasné. Jedním z takových signálů jsou určitě fragmenty DNA vzniklé destrukcí nebo nesprávným kopírováním chromozomů. Rozbité fragmenty DNA také ovlivňují aktivitu samotného proteinu p53. Podobně jako vojáci speciálních jednotek se do boje vrhají i molekuly bílkovin. Člověk si dokáže představit, jak na pódium vstoupí parádní protein p53 a prohlásí: „Od nynějška mám na starosti operaci já.“ Hlavní funkcí proteinu p53 je umožnit fungování jiných genů a proteinů. Další události se vyvíjejí podle jednoho z následujících scénářů: buď buňka zastaví proliferaci a replikaci DNA, dokud se situace nevyjasní speciálními opravnými proteiny, nebo se aktivuje program sebezničení.
Dalším signálem, který aktivuje protein p53, je nedostatek kyslíku v buňce, který je typický pro rakovinný nádor. Uvnitř rychle rostoucího nádoru je narušeno zásobování krví a buňky se začnou dusit. Zhoubné novotvary se s tímto problémem vyrovnávají produkcí speciálních hormonů, které nutí tělo k růstu nových tepen, které krmí nádor. Právě těmto tepnám, připomínajícím drápy rakoviny, vděčí nádor za svůj název, používaný ve starověkém Řecku. Celý jeden směr ve vývoji léků proti rakovině je věnován hledání látek, které tento proces blokují angiogeneze- tvorba nových krevních cév u zhoubného nádoru. Ale obvykle protein p53 pochopí situaci ještě předtím, než nádor začne angiogenezi a zničí ho v raných fázích vývoje. V tkáních se špatným prokrvením, jako je kůže, není nedostatek kyslíkového signálu dostatečně jasný, což umožňuje vznik nádorů a neutralizaci proteinu p53. To je pravděpodobně důvod, proč je kožní melanom tak nebezpečný.
Není divu, že protein p53 dostal jméno „Obránce genomu“ nebo dokonce „Anděl strážný genomu“. Gen TP53 je něco jako kapsle s jedem v ústech vojáka, která se rozpustí až při prvním náznaku zrady. Tato buněčná sebevražda se nazývá apoptóza, z řeckého slova pro podzimní podzim listí. Je to nejúčinnější přírodní prostředek proti rakovině a poslední obranná linie těla. Nyní přibývá důkazů, že téměř všechny moderní úspěšné léčby rakoviny tak či onak ovlivňují protein p53 a jeho kolegy. Dříve se věřilo, že účinek radioterapie a chemoterapie byl snížen na destrukci DNA v rychle se dělicích buňkách. Ale pokud tomu tak je, proč je léčba v některých případech účinná, zatímco v jiných nemá žádný účinek? Při vývoji jakéhokoli rakovinného nádoru nastává doba, kdy jeho buňky přestanou reagovat na radioterapii a chemoterapii. jaký je pro to důvod? Pokud terapie jednoduše zabíjí rostoucí buňky, měla by se účinnost léčby zvyšovat pouze s tím, jak nádor roste rychleji.
Na tuto otázku našel odpověď Scott Lowe z Cold Spring Harbor Laboratory. "Protirakovinné terapie poškozují část DNA v rostoucích buňkách," řekl, "ale ne natolik, aby je zabily." Fragmenty zničené DNA jsou ale nejlepšími stimulátory aktivity proteinu p53, který spouští proces sebezničení rakovinných buněk. Rádio a chemoterapie tedy spíše připomínají očkování – proces aktivace vnitřní obranyschopnosti organismu. Brzy se objevila experimentální data potvrzující Loweovu teorii. Radiace, stejně jako chemikálie 5-fluorouracil, etoposid a doxorubicin, často používané v chemoterapii, vyvolaly apoptózu v laboratorní tkáňové kultuře infikované onkovirem. A v případech, kdy v pozdějších stádiích onemocnění rakovinné buňky přestanou reagovat na terapii, je to vždy doprovázeno mutací genu TP53. U neléčitelných nádorů kůže, plic, prsu, konečníku, krve a prostaty jde o mutaci genu TP53 se vyskytuje v raných stádiích onemocnění.
Tento objev byl důležitý pro hledání nových prostředků v boji proti rakovině. Místo hledání látek, které zabíjejí rostoucí buňky, by měli lékaři hledat látky, které spouštějí proces buněčné sebevraždy. To neznamená, že chemoterapie je zbytečná, ale její účinnost byla výsledkem náhody. Nyní, když jsou mechanismy léčebných účinků na rakovinné buňky stále jasnější, můžeme očekávat kvalitativní průlom ve vytváření nových léků. V blízké budoucnosti bude možné pacienty alespoň ušetřit zbytečného utrpení. Pokud lékař použije genetické testování k určení, že gen TP53 již zničené, není potřeba pacienta v posledních měsících jeho života podrobovat bolestivé, ale zbytečné terapii.
Onkogeny jsou v normálním nezmutovaném stavu nezbytné pro růst a dělení buněk po celý život těla: kůže se musí regenerovat, musí se tvořit nové krvinky, kosti musí srůstat, hojit se rány atd. Mechanismy pro potlačení růstu rakoviny buňky musí být regulovány tak, aby nenarušovaly normální růst a vývoj těla. Tělo má prostředky, které buňkám umožňují nejen rychlé dělení, ale také rychlé zastavení růstu ve správný čas. Teprve nyní se ukazuje, jak jsou tyto mechanismy implementovány v živé buňce. Kdyby tyto kontrolní mechanismy vyvinul člověk, žasli bychom nad jeho nelidskou genialitou.
Apoptóza je opět klíčovým prvkem systému. Onkogeny způsobují růst a dělení buněk, ale zároveň překvapivě některé z nich působí jako spouštěče buněčné sebevraždy. Například gen Moje C je zodpovědný za buněčný růst i smrt, ale jeho zabíjející funkce je dočasně blokována vnějšími faktory nazývanými životní signály. Pokud přestanou přicházet signály života, a genový protein Moje C je stále v aktivní formě, dochází k buněčné smrti. Stvořitel, který zná nespoutanou povahu genu Moje C, který mu poskytl dvě protichůdné funkce. Pokud je v některé z buněk gen Moje C se vymkne kontrole, stejný gen vede buňku k sebevraždě ihned poté, co přestanou přicházet růstové signály. Tvůrce také přijal další opatření tím, že spojil tři různé onkogeny dohromady, Myc, Bcl-2 A Ras, aby se navzájem ovládali. Normální růst buněk je možný pouze tehdy, pokud všechny tři geny vzájemně koordinují svou práci. Podle vědců, kteří tento jev objevili, „jakmile dojde k porušení proporcí, spustí se závěrka pasti a buňka je mrtvá nebo v takovém stavu, že již nepředstavuje onkologickou hrozbu“.
Můj příběh o proteinu p53, stejně jako celá moje kniha, by měl sloužit jako argument ve sporu s těmi, kteří považují genetický výzkum za nebezpečný pro lidstvo a navrhují všemožně omezit vědce v pronikání do tajů přírody. Všechny pokusy pochopit fungování složitých biologických systémů, aniž bychom se jich dotkli, jsou chybné a neplodné. Obětavá práce lékařů a vědců, kteří po staletí zkoumali rakovinu, ač si zaslouží uznání, přinesla jen málo ve srovnání s úspěchy poslední dekády, kdy se lékařům dostaly do rukou metody genetického výzkumu. Jedním z prvních, kdo vyjádřil myšlenku projektu Human Genome Project, byl italský nositel Nobelovy ceny Renato Dulbecco v roce 1986, který jednoduše prohlásil, že je to jediný způsob, jak porazit rakovinu. Lidé mají poprvé skutečnou příležitost získat lék na rakovinu – nejčastější a nejděsivější příčinu smrti moderních lidí. A tuto příležitost poskytli genetici. Ti, kteří straší lidi mýtickými monstry genetických experimentů, by si to měli zapamatovat.
Jakmile příroda najde úspěšné řešení jednoho problému, stejný mechanismus se použije k řešení dalších problémů. Kromě toho, že plní funkci eliminace rakovinných buněk, hraje apoptóza důležitou roli v odolnosti proti infekcím. Pokud buňka zjistí, že je napadena virem, bude pro tělo lepší, když se sama zničí (nemocní mravenci a včely také opustí včelstvo, aby nenakazili své druhy). Existují experimentální důkazy o sebevraždě infikovaných buněk a jsou známy mechanismy, kterými se některé viry pokoušejí blokovat buněčnou apoptózu. Taková funkčnost membránového proteinu viru Epstein-Barrové, který způsobuje mononukleózu, byla zaznamenána. Dva proteiny v lidském papilomaviru, který způsobuje rakovinu děložního čípku, blokují gen TP53 a další supresorové geny.
Jak jsem poznamenal v kapitole 4, Huntingtonův syndrom způsobuje neplánovanou apoptózu nervových buněk v mozku, kterou nelze nahradit. U dospělého se neurony neobnoví, takže poškození mozku a míchy často vede k nevratným následkům. Neurony během evoluce ztratily svou schopnost reprodukce, protože během vývoje organismu každý neuron získává svou vlastní jedinečnou funkční jedinečnost a zvláštní význam v síti neuronů. Nahrazení neuronu mladou, naivní a nezkušenou buňkou nadělá více škody než užitku. Apoptóza virem infikovaných neuronů tedy na rozdíl od apoptózy v jiných tkáních vede pouze k eskalaci onemocnění. Některé viry z dosud neznámých důvodů aktivně stimulují apoptózu nervových buněk, zejména encefalitický alfavirus.
Apoptóza hraje důležitou roli při eliminaci aktivních transposonů. Zvláště přísná kontrola nad sobeckými geny je zavedena pro zárodečné buňky. Bylo jasné, že kontrolní funkce převzaly folikulární buňky ve vaječnících a Sertoliho buňky ve varlatech. Indukují apoptózu ve zrání zárodečných buněk, pokud vykazují jakékoli známky aktivity transpozonu. Ve vaječnících pětiměsíčního ženského embrya je tedy až 7 milionů vajíček. Do porodu jich zbývají pouze 2 miliony a během života ženy vyprodukují vaječníky jen asi 400 vajíček. Všechny ostatní cely, které přísní kontroloři nepovažují za dostatečně dokonalé, dostanou příkaz k sebevraždě. Organismus je totalitní despotický stát.
Z knihy Člověk si najde přítele autor Lorenz Konrad Z.VĚRNOST A SMRT Plačte nad tím, co je nám nyní dáno, je-li nám souzeno to ztratit. V. Shakespeare. Sonety Při tvorbě psa příroda zřejmě nepočítala s přátelstvím, které mělo toto stvoření spojit s člověkem. V každém případě je věk psa pětkrát kratší než věk jeho majitele. V
Z knihy Naughty Child of the Biosphere [Rozhovory o lidském chování ve společnosti ptáků, zvířat a dětí] autor Dolník Viktor RafaejevičJak ošidit smrt Jedním ze způsobů, jak přelstít smrt, je uzavřít s ní spojenectví. Víte, že mnoho druhů mezi sebou uzavírá spojenectví, že uzavřením zvláštního vztahu s predátorem se můžete nejen vyhnout sežrání, ale také získat ochranu. „Mechanika“ je zde jednoduchá
Z knihy První osadníci sushi autor Akimushkin Igor Ivanovič"Smrt tyranům!" Staří Řekové jako první pochopili, že tyranie proměňuje strach z tyrana v lásku k němu. A uvědomili si, že pro samotnou polis (starověký městský stát) bylo téměř nemožné uniknout z pasti tyranie. Řekové našli jednoduchý způsob léčby
Z knihy Lidská rasa od Barnetta AnthonyhoKdo vymyslel smrt? Před třemi sty padesáti miliony let byla pevnina planety Země obecně bez života a prázdná. Nikdo nebzučel, nekrákal, nekrákal atd. Nikdo nelezl po břiše, představte si. Nikdo nevycenil zuby, protože tehdy nikdo zuby neměl. Jejich
Z knihy Velké objevy od Augusty Josephové13 Život a smrt Smrt, nebuď pyšná; i když vám říkají Mocný a Hrozný, nejste. John Donne V celé historii lidstva byly hlavními příčinami předčasné smrti hladovění a infekční nemoci. Oproti nim ztráty na životech během
Z knihy Cesta do země mikrobů autor Betina VladimíraSmrt Oma Modravé vápencové útesy, někdy mírně a někdy strmě táhnoucí se podél řeky, se nedávno staly útočištěm kmene aurignacienských lovců. Pod velkou skálou si lidé stavěli primitivní chatrče, ve kterých nocovali a schovávali se před počasím.
Z knihy Tajné cesty nosičů smrti od Daniela MilanaSmrt bakteriím! Spallanzani také prokázal, že když se tekutiny vaří dlouhou dobu, mikrobi v nich umírají. V první polovině minulého století německý přírodovědec Schwann, pokračující v těchto pozorováních, zjistil, že vysoká teplota také zabíjí mikroby,
Z knihy DMT - The Spirit Molecule od Strassmana RickaČerná smrt Nemoc vyvolávající strach z minulosti, o které víme tolik z historie, byl mor. Název „černá smrt“ nebo „černá nemoc“ označuje celkový průběh nemoci, která má tři různé formy. Jedním z nich je dýmějová forma moru -
Z knihy The Human Genetic Odyssey od Wellse Spencera"Černá smrt" V posledních letech 19. stol. vědci objevili původce moru a identifikovali jeho nositele. Konečně tisícileté pokusy lidstva najít zbraň proti „černé smrti“, v jejímž stínu lidská rasa rostla a někdy se jen stěží třpytila, byly korunovány úspěchem.
Z knihy Predátor s červenou kůží od Bakkera Roberta Z knihy Svět zvířat. Svazek 1 [Příběhy o ptakopovicích, echidně, klokanovi, ježcích, vlcích, liškách, medvědech, levhartech, nosorožcích, hroších, gazelách a mnoha dalších autor Akimushkin Igor IvanovičDeath and Decay Lake Mungo se nachází v Novém Jižním Walesu, 1000 km západně od Sydney. Z nejbližšího města s letištěm, Mildury, je to 120 km jízdy po polní cestě přes žhavou křovinatou poušť, která tvoří velkou část Austrálie. Mungo už
Z knihy Human Nature (sbírka) autor Mečnikov Ilja IljičBřezen Smrt Utahraptora Jarní sníh ochladil vzduch. Red celou noc nespal ani mrknutím oka. Ležela schoulená se sestrou na jedné straně a její neteří na druhé. Bylo slyšet jen slabé oddechování.Ráno Red přičichl k vzduchu - byl plný hrozivých pachů. Dvě resp
Z knihy Žebřík života [Deset největších vynálezů evoluce] od Lane NickaPlatit za smrt Pozor, obratnost a rychlost nešetří. Jelen může předčasné smrti čelit pouze životem. Na podzim zaznívá signál pro jeho pokračování: „Ju-jo-jo,“ přiškrcené, prudké vzdechy a najednou, jako by prolomily chrapot, který ustrnul v krku,
Z knihy Jsme nesmrtelní! Vědecké důkazy o duši autor Mukhin Jurij IgnatijevičSmrt jako sen Každý nový pokrok ve vědě má vliv na studium složitého a zajímavého problému spánku. V době, kdy byla alkaloidům (ptomainům) přisuzována významná role u infekčních onemocnění, se také snažili vysvětlit spánek vlivem podobných látek. V současné době
Z autorovy knihyKapitola 10. Smrt Říká se, že za peníze si štěstí nekoupíte. Kroisos, král starověké Lydie, byl bohatý jako... ano, jako Kroisos, a považoval se za nejšťastnějšího z lidí. A přesto, když chtěl, aby to athénský politik Solon, který navštívil jeho zemi, přiznal, k velké nelibosti krále
Z autorovy knihySmrt je zastaralá Otázkou je mimochodem i samotný fakt smrti, protože poměrně nedávno lékaři uznali tolik živých lidí za mrtvé a nechali je pohřbít tolik, že dokonce i komorník cara Alexandra III., hrabě Karnice-Karnitsky, se této záležitosti chopil a vynalezl potrubí vedoucí z rakve do
