Los perinatólogos modernos tienen a su disposición una variedad tan grande de herramientas para el examen fetal que los padres rara vez tienen que pensar en dos listas de nombres, masculino y femenino, a la vez. Y si la interpretación de la ecografía es muy rara, pero aún así puede resultar errónea, el cariotipo del feto (determinación del conjunto de cromosomas) nunca falla cuando se realiza con cuidado.
Por esta razón, los médicos suizos se sorprendieron mucho cuando hace siete años nació una niña completamente sana durante el parto.
El cariotipo fetal no es procedimiento obligatorio, pero como la futura madre ya era mayor, los médicos recomendaron este procedimiento para excluir anomalías cromosómicas congénitas. Son responsables de hasta el 50% de los abortos espontáneos y alrededor del 7% de todas las muertes fetales. Y la frecuencia del síndrome de Down, provocado por la triplicación del cromosoma 21, hace que los padres piensen seriamente en un diagnóstico precoz.
Realizado en el escenario. desarrollo embriónico y los análisis cariotípicos repetidos, realizados después del nacimiento por razones obvias, no revelaron ninguna anomalía en la estructura de ninguno de los 46 cromosomas, cuya lista terminaba con el par XY. Pero frente a los médicos claramente había una niña.
EN Práctica clinica Este no es de ninguna manera el primer caso, y tales situaciones deberían incluirse en la definición del síndrome de Shereshevsky-Turner. Puede desarrollarse con un cariotipo 45X0, cuando de los dos cromosomas sexuales solo hay uno, el femenino, o, en el caso del quimerismo, 46Xq, cuando el cuerpo tiene células con un conjunto diferente de cromosomas.
En este caso, los médicos realizan un examen exhaustivo incluso en el momento del nacimiento para extirpar las glándulas sexuales poco desarrolladas y propensas a la formación de tumores. Durante la operación, la sorpresa fue aún mayor: los cirujanos no encontraron rastros de gónadas subdesarrolladas, o mejor dicho, indecisas en la dirección de su desarrollo, testículos arrugados u otros anomalías congénitas. En cambio, los autores publicaciones en Revista Estadounidense de Genética Humana
Vieron que el "niño cromosómico" tenía una vagina, un cuello uterino y ovarios normales y sanos.
De este último tomaron una pequeña pizca para realizar análisis genéticos y citológicos. La primera suposición, que la culpa era de un defecto en la región SRY, situada en el cromosoma Y "masculino" y que desempeña un papel clave en la determinación del sexo, no pudo demostrarse.
Anna Biason-Lauber, del Hospital Infantil Universitario, que dirigió el trabajo, cree que CBX2 ayuda al gen SRY a realizar su función. Por eso, incluso si hay un SRY completo en un cromosoma Y completo, el género femenino del niño está fuera de toda duda.
En la gran mayoría de los casos, SRY desencadena el trabajo de dos proteínas incluso en la etapa de desarrollo embrionario. Uno de ellos favorece la conversión de testosterona en estradiol, lo que estimula el desarrollo de las gónadas masculinas. El segundo factor codificado por SRY impide el desarrollo de los conductos de Müller, las futuras trompas de Falopio características del cuerpo femenino.
Ahora los científicos se enfrentan a otra pregunta: ¿puede una niña tener hijos?
Los ratones de laboratorio con un defecto similar en el cromosoma 17 son estériles. Sin embargo, en el caso de un niño de 7 años que quedó bajo el cuidado de un equipo de investigación, no todo es tan obvio. Después de todo, los ovarios, que son responsables del almacenamiento y la formación de células germinales, y todos los órganos genitales necesarios están presentes y completamente sanos.
Las enfermedades cromosómicas son un grupo de enfermedades graves. enfermedades hereditarias causado por cambios en el número de cromosomas en el cariotipo o cambios estructurales en los cromosomas individuales. Este grupo de enfermedades se caracteriza por múltiples malformaciones congénitas, retraso del crecimiento intrauterino y posnatal, desarrollo psicomotor, dismorfia craneofacial, disfunción de los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico (Vorsanova S.G.
Et al., 1999; Puzyrev V.P. et al., 1997).
La frecuencia de anomalías cromosómicas es de 5 a 7 por 1.000 nacimientos. En el grupo general de bebés prematuros, la patología cromosómica representa alrededor del 3%. Además, entre los niños prematuros con malformaciones congénitas, el nivel de anomalías cromosómicas alcanza el 18%, y en presencia de múltiples malformaciones congénitas, más del 45% (Vorsanova S.G. et al., 1999).
Los factores etiológicos de la patología cromosómica son todo tipo de mutaciones cromosómicas (deleción, duplicación, inversión, translocación) y algunas mutaciones genómicas (aneuploidía, triploidía, tetraploidía).
Los factores que contribuyen a la aparición de anomalías cromosómicas incluyen radiación ionizante, exposición a determinadas sustancias químicas, infecciones graves e intoxicación. Uno de factores externos es la edad de los padres: las madres y los padres mayores tienen más probabilidades de dar a luz a niños con anomalías del cariotipo. Papel importante Una combinación equilibrada de anomalías cromosómicas juega un papel en la aparición de anomalías cromosómicas. Formularios completos Los síndromes cromosómicos surgen como resultado de la influencia de factores dañinos sobre las células germinales en la meiosis, mientras que en las formas mosaicos ocurren eventos negativos durante la vida intrauterina del feto en la mitosis (Vorsanova S.G. et al., 1999).
Síndrome de Down: trisomía en el cromosoma 21 (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). La frecuencia entre los recién nacidos es de 1:700-1:800. Las variantes citogenéticas del síndrome de Down están representadas por grisomía completa simple 21 (94-95%), forma de translocación (4%), formas en mosaico (alrededor del 2%). La proporción de niños y niñas entre los recién nacidos con síndrome de Down es de 1:1.
Los niños con síndrome de Down nacen a término, pero con desnutrición prenatal moderadamente grave (8-10% por debajo del promedio). Los pacientes con síndrome de Down se caracterizan por braquicefalia, forma de ojo mongoloide, cara redonda y aplanada, occipucio plano, puente nasal plano, epicanto, lengua grande, generalmente protuberante, aurículas deformadas, hipotonía muscular, clinodactilia V, braquimesofalangilía V, hipoplasia grave de la región media. falange y pliegue único de flexión en el dedo meñique, cambios en dermatoglifos (pliegue de 4 dígitos), talla baja. La patología ocular incluye las manchas de Brushfield y las cataratas se encuentran a menudo en niños mayores. El síndrome de Down se caracteriza por malformaciones congénitas del corazón (40%) y del tracto gastrointestinal (15%). El tipo más común de defectos cardíacos congénitos son los defectos del tabique, el más grave de los cuales es la comunicación auriculoventricular (alrededor del 36%). Las malformaciones congénitas del tracto digestivo están representadas por atresias y estenosis. duodeno. Los niños con síndrome de Down se caracterizan por un profundo retraso mental: el 90% de los niños tienen retraso mental en la etapa de imbecilidad.
Derrotas sistema inmunitario presentado inmunodeficiencias secundarias causado por daño a los componentes celulares y humorales. Los pacientes con este síndrome suelen tener leucemia.
Para confirmar el diagnóstico se realiza un estudio citogenético. Diagnóstico diferencial Realizado con otras anomalías cromosómicas, hipotiroidismo congénito.
El tratamiento es sintomático, corrección quirúrgica VPR.
Síndrome de Patau: trisomía del cromosoma 13 (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). La frecuencia de este síndrome es de 1:5000 recién nacidos. Variantes citogenéticas: trisomía completa simple del cromosoma 13 y diversas formas de translocación. La proporción de sexos es cercana a 1:1.
Los niños con síndrome de Patau nacen con una verdadera hipotrofia prenatal (25-30% por debajo del promedio). El polihidramnios es una complicación común del embarazo (alrededor del 50%). El síndrome de Patau se caracteriza por múltiples BIIP del cráneo y la cara: hendiduras del labio superior y del paladar (generalmente bilaterales), circunferencia del cráneo reducida (rara vez se observa trigonocefalia), frente baja e inclinada, fisuras palpebrales estrechas, puente de la nariz hundido, base ancha de la nariz, orejas bajas y deformadas, defectos del cuero cabelludo. Se notan polidactilia y posición flexora de las manos (el segundo y cuarto dedo se llevan a la palma y quedan total o parcialmente cubiertos por el primer y quinto dedo).
Los pacientes con síndrome de Patau se caracterizan por los siguientes defectos de los órganos internos: defectos del tabique cardíaco, rotación intestinal incompleta, quistes renales y defectos genitales. La mayoría de los niños con síndrome de Patau mueren en los primeros días o meses de vida (alrededor del 95% antes del año).
Para confirmar el diagnóstico se realiza un estudio citogenético. El diagnóstico diferencial se realiza con otras formas de anomalías cromosómicas, el síndrome de Meckel, el síndrome orofacial-digital tipo II, la trigonocefalia de Opitz.
Síndrome de Edwards: trisomía 18 (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). La frecuencia de este síndrome es de 1:5000-7000 recién nacidos. Las variantes citogenéticas se deben casi en su totalidad a una trisomía 18 completa simple y, con menos frecuencia, a formas en mosaico de la enfermedad. La proporción de sexos es M:F = 1:3.
Los niños con síndrome de Edwards nacen con desnutrición prenatal grave (peso al nacer: 2200). El cráneo tiene forma dolicocéfala, se notan microstomía, fisuras palpebrales estrechas y cortas, glabela protuberante, orejas deformadas y bajas. La posición flexora de las manos es característica, sin embargo, a diferencia del síndrome de Patau, la aducción del segundo y tercer dedo es más pronunciada, los dedos están doblados solo en la primera articulación interfalángica.
El síndrome de Edwards se caracteriza por defectos del corazón y de los grandes vasos (alrededor del 90% de los casos). Predominan los defectos del tabique ventricular. La frecuencia de defectos valvulares es alta: en el 30% de los casos hay aplasia de una valva de la válvula semilunar de la aorta y/o arteria pulmonar. Estos defectos tienen importancia diagnóstica, ya que son raros en otras enfermedades cromosómicas. Se describen defectos del tracto gastrointestinal (aproximadamente el 50% de los casos), ojos, pulmones y sistema urinario. Los niños con síndrome de Edwards mueren en temprana edad de las complicaciones causadas por BIIP.
Para confirmar el diagnóstico se realiza un estudio de cariotipo. El diagnóstico diferencial se realiza con el síndrome de Smith-Lemli-Opitz, asociación cerebro-óculo-facioesquelética, VATER-ac.
Síndrome de Shereshevsky Turner ( Bochkov NP., 1997; Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991). La frecuencia del síndrome es de 1:2000-1:5000 recién nacidos. Las formas citogenéticas son diversas. En el 50-70% de los casos se observa verdadera monosomía en todas las células (45, XO). Existen otras formas de anomalías cromosómicas: deleción del brazo corto o largo del cromosoma X, isocromosomas, cromosomas en anillo, diversas formas de mosaicismo (30-40%).
En recién nacidos y lactantes se presenta cuello corto con exceso de piel y pliegues pterigoideos, edema linfático de pies, piernas, manos y antebrazos, lo que es reflejo de anomalías del desarrollo de diversas partes. sistema linfático. En un tercio de los pacientes el diagnóstico se realiza durante el período neonatal. Posteriormente, las principales manifestaciones clínicas son talla baja, subdesarrollo de los caracteres sexuales secundarios, hipogonadismo e infertilidad. Se describen defectos del corazón, riñones, tórax ancho, epicanto, micrognatia y paladar alto.
Para confirmar el diagnóstico se realiza un estudio citogenético.
Tratamiento", corrección quirúrgica de cardiopatías congénitas (CC), corrección plástica del cuello, terapia de reemplazo hormonal.
El síndrome de Wolf-Hirschhorn es una monosomía parcial del brazo corto del cromosoma 4 (Kozlova S.I. et al., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Frecuencia: 1:100.000 recién nacidos. El síndrome es causado por una deleción de un segmento del brazo corto del cuarto cromosoma. Entre los niños con síndrome de Wolf-Hirschhorn predominan las niñas.
Un retraso pronunciado en el desarrollo físico y psicomotor es uno de los principales signos clínicos del síndrome. En esta enfermedad, la hipotrofia prenatal es más pronunciada que en otras enfermedades cromosómicas: el peso promedio al nacer de los niños a término es 2000. Es característica la siguiente dismorfia craneofacial: microcefalia moderada, nariz picuda, hipertelorismo, epicanto, aurículas grandes y protuberantes, hendiduras. labios y paladar, anomalías globos oculares, forma de ojo antimongoloide, boca pequeña. También se observan hipospadias, criptorquidia, fosa sacra, deformidad del pie y síndrome convulsivo. Más del 50% de los niños padecen malformaciones congénitas del corazón, los riñones y el tracto gastrointestinal.
El síndrome del “grito del gato” es una monosomía parcial del brazo corto del cromosoma 5, síndrome (5p) (Kozlova S.I. et al., 1996; Lazyuk G.I., 1991). La frecuencia de este síndrome es de 1:45.000 recién nacidos. En la mayoría de los casos, se detecta una deleción del brazo corto del quinto cromosoma, se produce mosaicismo debido a la deleción, la formación de un cromosoma en anillo y translocaciones (alrededor del 15%). Las niñas con este síndrome son más comunes que los niños.
lo mas caracteristico signos clínicos síndrome 5p- son llantos específicos, que recuerdan al maullido de un gato, y subdesarrollo físico y mental. Se han descrito las siguientes anomalías craneofaciales: microcefalia, orejas bajas, deformes, cara de luna, hipertelorismo, epicanto, estrabismo, hipotonía muscular, diástasis de rectos. El “llanto de gato” suele ser causado por cambios en la laringe (estrechamiento, cartílago blando, hinchazón y pliegues inusuales de la mucosa, reducción de la epiglotis).
Las malformaciones congénitas de los órganos internos son raras. Hay defectos congénitos del corazón, el sistema nervioso central, los riñones y el tracto gastrointestinal. La mayoría de los pacientes mueren en los primeros años de vida, alrededor del 10% alcanza los diez años.
Para confirmar el diagnóstico se realiza un estudio citogenético. El diagnóstico diferencial se realiza con otras anomalías cromosómicas.
Síndromes microcitogenéticos. Este grupo de enfermedades incluye síndromes causados por divisiones menores o duplicaciones de secciones de cromosomas estrictamente definidas. Su verdadera naturaleza etiológica se estableció mediante métodos citogenéticos moleculares (Bochkov N.P., 1997).
Síndrome de Cornelia de Lange (Kozlova S.I. et al., 1996; Puzyrev V.G. et al., 1997). La frecuencia de este síndrome es de 1:12.000 recién nacidos. El síndrome es causado por la microduplicación del brazo largo del cromosoma 3 - dup (3) (q25-q29). Proporción de sexos M:F = 1:1.
Como regla general, los niños tienen retraso en el crecimiento y el desarrollo psicomotor. Este síndrome se caracteriza por las siguientes dismorfias craneofaciales: microcefalia, sinofrisis, cejas finas, pestañas largas y rizadas, nariz pequeña con fosas nasales abiertas hacia adelante, orejas deformadas, filtro largo, nariz delgada. labio superior, cielo alto y paladar hendido. Los rasgos característicos son acromicria, oligodactilia, clinodactilia V e hipoplasia radial. Se han descrito miopía, astigmatismo, atrofia del nervio óptico, estrabismo, dentición tardía, grandes espacios interdentales, hipertricosis, voz alta e hipertonicidad muscular. Este síndrome se caracteriza por las siguientes malformaciones congénitas: poliquistosis renal, hidronefrosis, estenosis pilórica, criptorquidia, hipospadias, defectos intestinales, cardiopatías congénitas.
Se han descrito dos variantes clínicas del síndrome. La versión clásica se acompaña de desnutrición prenatal grave, retraso significativo del desarrollo físico y mental y malformaciones graves. Benigno: las anomalías faciales y esqueléticas, un ligero retraso en el desarrollo psicomotor y las malformaciones congénitas, por regla general, no son típicas.
El diagnóstico se realiza clínicamente en función de las características del fenotipo. El diagnóstico diferencial se realiza con el síndrome de Coffin-Siris.
Síndrome de lisencefalia (síndrome de Miller-Dieker)
(Kozlova S.I. et al., 1996; Puzyrev V.II. et al., 1997). El síndrome es causado por una microdeleción del brazo corto del cromosoma 17 - del (17) (p. 13.3). Proporción de sexos M:F = 1:1.
La enfermedad se caracteriza por un retraso pronunciado en el desarrollo psicomotor y un síndrome convulsivo. La dismorfia craneofacial incluye: microcefalia, frente alta, estrechamiento en áreas temporales, occipucio protuberante, orejas rotadas con un patrón suavizado, forma de ojo antimongoloide, hipertelorismo ocular, boca en forma de “carpa”, micrognatia, hipertricosis facial. Caracterizado por polidactilia, campodactilia, pliegue palmar transversal, hipotonía muscular, dificultad para tragar, apnea, aumento de reflejos tendinosos, rigidez de descerebración.
Se han descrito las siguientes CNR: BIIC, agenesia renal, atresia duodenal, criptorquidia. Los pacientes mueren en la primera infancia. Una autopsia revela la ausencia de surcos y circunvoluciones en los hemisferios cerebrales.
El diagnóstico se basa en las características del fenotipo y cuadro clinico, así como datos de investigación genética molecular. Diagnóstico diferencial llevado a cabo con patología cromosómica, Síndrome de Zellweger.
Síndrome de Smith-Magenis (Smith A.S.M. et al., 2001). La frecuencia de este síndrome es de 1:25.000 recién nacidos. El síndrome es causado por una deleción intersticial del brazo corto del cromosoma 17 - del (17) (pi 1.2). En el 50% de los casos se describe una disminución actividad del motor feto en el período prenatal. El peso y la altura de los niños al nacer son normales, pero posteriormente sus indicadores de altura y peso van por detrás de la norma de edad.
El síndrome de Smith-Magenis se caracteriza por un fenotipo específico, retraso del desarrollo físico y mental y características de comportamiento. Las dismorfias faciales incluyen: hipoplasia de la parte media de la cara, cara ancha y cuadrada, braquicefalia, frente protuberante, sinofrisis, forma de ojo mongoloide, ojos hundidos, puente nasal ancho, nariz corta y respingona, micrognatia, labio superior grueso y respingón. Una de las caracteristicas síntomas clínicos Se observa hipotonía muscular, hiporreflexia, mala succión, deglución y reflujo gastroesofágico. Los trastornos del sueño (somnolencia, conciliaciones frecuentes, letargo) ocurren en la infancia.
El diagnóstico se basa en una combinación de características fenotípicas y de comportamiento y datos de la investigación genética molecular. El diagnóstico diferencial se realiza con los síndromes de Prader-Willi, Williams, Martin-Bell y síndrome velocardiofacial.
Síndrome de Beckwith-Wiedemann (Kozlova S.I. et al., 1996). El síndrome pertenece al grupo de síndromes de desarrollo físico avanzado y está causado por la duplicación del brazo corto del cromosoma 11: dup(ll)(pl5).
Al nacer, por regla general, hay macrosomía con un aumento de masa muscular y capa de grasa subcutánea (peso superior a 4 kg). En algunos casos, el desarrollo físico avanzado se desarrolla posnatalmente. En el período neonatal, puede desarrollarse hipoglucemia. Los más comunes son la macroglosia, el onfalocele y, en ocasiones, la divergencia de los músculos rectos del abdomen. Un signo característico del síndrome son los surcos verticales en los lóbulos de las orejas y, con menos frecuencia, las depresiones redondeadas en la superficie posterior de la hélice. Un síntoma típico es la visceromegalia: se describe agrandamiento del hígado, riñones, páncreas, corazón, útero, vejiga y timo. Son característicos microcefalia, hidrocefalia, occipital protuberante, maloclusión, exoftalmos, hemiginertrofia, estados de inmunodeficiencia y es posible un retraso mental moderado. La edad ósea está por delante de la edad del pasaporte. En el 5% de los casos se desarrollan tumores malignos. Se detectan hipercolesterolemia, hiperligemia e hiocalcemia.
El diagnóstico se basa en una combinación de datos clínicos y los resultados de la investigación genética molecular. El diagnóstico diferencial debe realizarse con hipotiroidismo congénito y onfalocele.
El sistema de cromosomas en el núcleo celular es el resultado de una larga evolución; contiene un complejo aparato de control de la célula que controla las características específicas del metabolismo. Cuando cambian las generaciones, la estabilidad de este sistema está asegurada por la meiosis y la fertilización. Durante el desarrollo individual, los cromosomas, gracias a la autorreproducción y al mecanismo de la mitosis, se transmiten constantemente a miles de millones de células somáticas. Está bastante claro que en el caso de alteraciones cuantitativas o cualitativas del aparato cromosómico humano surgen diversas desviaciones del desarrollo normal.
Las violaciones cualitativas y cuantitativas de las propiedades genotípicas humanas están asociadas con la aparición de mutaciones genéticas. Estos cambios en la estructura molecular del ADN afectan a una parte tan pequeña de los cromosomas que no son visibles al microscopio. Cualquier nuevo gen mutante mediante la autorreproducción cromosómica.
transmitido a todas las generaciones posteriores. Estos mutaciones genéticas puede alterar dramáticamente el desarrollo y causar enfermedades congénitas. Sólo en el cromosoma X, se sabe actualmente que más de 70 loci exhiben mutaciones genéticas, cada una de las cuales causa una enfermedad hereditaria específica.
Las alteraciones cuantitativas en la composición del núcleo son muy importantes en las enfermedades hereditarias en humanos. Aparecen cromosomas adicionales en el conjunto de cromosomas o se pierden cromosomas individuales, como resultado de lo cual se altera el sistema integral de información genética históricamente creado y cuantitativo y violaciones cualitativas desarrollo del individuo.
Los estudios clásicos sobre Drosophila, Datura y otros objetos han demostrado desde hace mucho tiempo que el tipo más común de tales cambios es la aneuploidía, es decir, la adición o pérdida de cromosomas individuales de un conjunto, o la poliploidía, es decir, un aumento múltiple en el conjunto de cromosomas. Se ha demostrado que todos estos cambios en el número de cromosomas conducen a cambios en el desarrollo del individuo.
La aneuploidía en humanos puede afectar a cualquiera de sus 23 pares de cromosomas. Puede haber 23 tipos de cigotos con 47 y el mismo número de tipos de cigotos con 45 cromosomas. Cada uno de ellos, debido a un cambio específico en el equilibrio genético, debe tener un desarrollo específicamente deteriorado. Es posible que en muchos casos esta alteración sea tan grave que los embriones mueran. Últimos años hemos sido testigos de avances excepcionales en la citogenética humana, demostrando la existencia de varios tipos de mutaciones cromosómicas que causan graves enfermedades congénitas, cuyo motivo de aparición hasta ahora era completamente incomprensible.
El primer ejemplo del papel de la trisomía de un determinado par de cromosomas como causa de una enfermedad congénita grave fue la descripción del conjunto de cromosomas en personas con síndrome de Down. Las personas con síndrome de Down padecen anomalías físicas en la estructura de la cara, los párpados, la lengua y otras partes del cuerpo y una grave idiotez congénita. El síndrome de Down no es raro. Ocurre en muchos lugares y representa el 0,15% de todos los nacimientos.
Lejeune, Turpin y Gautner en Francia hicieron un descubrimiento inesperado. Cultivo de fibroblastos y células. médula ósea En pacientes con enfermedad de Down, descubrieron que estas células, a diferencia de las normales, tenían 47 cromosomas (Fig. 145). Resultó que el cromosoma 21 era extra. Fue este pequeño cromosoma acrocéntrico el que resultó estar representado en números triples en el conjunto de pacientes con síndrome de Down.
Se han identificado varios trastornos cromosómicos en los cromosomas sexuales humanos.
Se ha establecido (Fig. 146) que los individuos tienen incluso cuatro cromosomas X (XXXX). Cuando aparece el síndrome de super-Klinefelter se encuentran estructuras masculinas aberrantes XXXY e incluso XXXX. Si, entre aberrantes XXXXAdemás, se producen anomalías esqueléticas, subdesarrollo grave de los testículos e idiotez. Al mismo tiempo, en estos casos queda claramente demostrado el papel especial del cromosoma X en la determinación del tipo de desarrollo masculino. También se ha descrito que los hombres tienen exceso Y-cromosomas- XYY (Figura 147).
M. Barr y sus colegas facilitaron enormemente el estudio de los trastornos en la cantidad de cromosomas sexuales.
Descubrimiento de la llamada cromatina sexual. Se demostró que entre el 65 y el 75% de los núcleos en interfase en hembras de mamíferos y humanos directamente debajo de la cáscara del huevo contienen cuerpos de cromatina compactos, llamados cromatina sexual (Fig. 148). El análisis de la naturaleza de la cromatina sexual mostró que aparece debajo de la membrana nuclear en una sola o más, y el número de cuerpos de cromatina es igual al número de cromosomas X menos uno. Por lo tanto, en los hombres que tienen un cromosoma X, por regla general, no hay cuerpos de cromatina en los núcleos en interfase. En las mujeres, en presencia de dos cromosomas X, aparece un cuerpo de cromatina, en individuos XXX, dos cuerpos de cromatina, etc. El estudio de la cromatina sexual en sí es sumamente sencillo y eficaz; se produce en frotis de núcleos de células en interfase obtenidos de raspados de la mucosa oral. Esto permite detectar muy rápidamente violaciones en la composición de los cromosomas sexuales en los pacientes, porque cada tipo de violación del número normal de cromosomas sexuales (XY) los cromosomas se acompaña de la aparición de un número correspondiente de cuerpos de cromatina.
Ahora se ha intentado realizar una encuesta masiva de la población utilizando el método de la cromatina sexual con el objetivo de analizar ampliamente hasta qué punto las anomalías de los cromosomas sexuales son comunes en las personas.
Cuando las células germinales maduran durante la meiosis, la no disyunción puede afectar a cualquier par de cromosomas, incluido cualquiera de los 22 pares de autosomas. Como resultado de estos trastornos, el esperma o el óvulo humano contiene, en lugar del conjunto normal de cromosomas haploides, un cromosoma extra o, por el contrario, falta uno de los cromosomas de cualquier par. Después de la fertilización de dicho gameto por otro gameto normal, se desarrollan individuos en cuyas células del cuerpo habrá un autosoma extra o una falta de autosoma.
En 1959 se descubrió la primera enfermedad cromosómica: el síndrome de Down, que describimos anteriormente. Actualmente, se han identificado una serie de enfermedades cromosómicas causadas por una violación del número de autosomas. En muchos casos, los defectos en el desarrollo de un individuo causados por la trisomía alcanzan una expresión muy marcada. Por ejemplo:
a) la trisomía en uno de los cromosomas del grupo 13-15 provoca retraso mental grave, convulsiones, sordera, paladar hendido, defectos visuales, deformidades de los pies, hematomas;
b) la trisomía en el cromosoma 17 provoca boca “triangular” en los recién nacidos, ausencia de cuello, defectos en las orejas, defectos cardíacos;
c) la trisomía en el cromosoma 18 causa subdesarrollo de los músculos esqueléticos, mandíbulas, degeneración de las orejas, posición incorrecta del dedo índice y defectos en los pies;
d) trisomía en el cromosoma 21 - idiotez clínica (síndrome de Down);
e) trisomía en el cromosoma 22: casos de esquizofrenia. En el caso de la enfermedad de Down, se ha demostrado que la probabilidad de que se produzca aumenta con la edad de la madre. Así, a la edad de la madre hasta los 30 años, la probabilidad de que no se produzca disyunción del cromosoma 21 y, como resultado, de que nazca un niño con síndrome de Down es de aproximadamente el 0,05%; a la edad de 30 a 35 años, alrededor del 0,33%; a la edad de 40 a 44 años: más del 1% y luego aumenta más bruscamente (hasta un 12,5%) a la edad de 45 a 47 años. La misma tendencia a un aumento en la no disyunción cromosómica con el envejecimiento materno se encontró en otros pares de autosomas.
La trisomía de varios autosomas conduce a muy consecuencias severas. Al parecer, la frecuencia de aparición de trisómicas en todos los pares de autosomas es bastante alta. Sin embargo, en la mayoría de los casos, estas trisómicas provocan trastornos del desarrollo tales que el feto muere. Ésta es la causa de muchos abortos espontáneos tempranos y muertes fetales.
Una clase especial de mutaciones cromosómicas son los reordenamientos estructurales de los cromosomas. En un caso, la aparición de la enfermedad de Down se asoció con una translocación de todo el cuerpo del cromosoma 21 a uno de los autosomas. El paciente tenía 46 cromosomas, no 47, como suele ocurrir con el síndrome de Down. Sin embargo, en realidad eran 47, ya que todo el cuerpo del cromosoma 21 se transfirió a otro cromosoma.
Por primera vez se describió en Francia la dependencia de una determinada enfermedad de la translocación. Un paciente con polidispondilia (retraso físico y mental, defectos complejos de la columna) tenía 45 cromosomas en lugar de los 46 normales. Sin embargo, la ausencia en este caso de uno de los pequeños cromosomas acrocéntricos (el cromosoma 22) no fue un simple caso de pérdida. Resultó que casi todo el cuerpo de este cromosoma acrocéntrico se translocó al brazo de uno de los autosomas acrocéntricos grandes (cromosoma 13). El paciente tenía una translocación entre los cromosomas 13 y 22.
Este es uno de los casos de ocurrencia frecuente de translocación en el grupo de los acrocéntricos (13, 14, 15, 21, 22 pares de cromosomas), que se debe a su conexión con el nucléolo, donde se asocian entre sí.
Entre las mutaciones estructurales en humanos se han encontrado deleciones, es decir, la pérdida de secciones individuales de cromosomas. El primer caso de deleción se identificó en Inglaterra en una mujer que tenía varios defectos en el desarrollo del sexo y desarrollo mental. Resultó que 2/3 de su sustancia se perdió en uno de los cromosomas X.
El descubrimiento de una deleción en el cromosoma 21 realizado por citogenetistas en Filadelfia jugó un papel importante en el desarrollo de la doctrina de la base cromosómica de las enfermedades hereditarias. Se ha descubierto que la leucemia mieloide crónica en humanos está asociada con un defecto muy específico en la composición cromosómica de los glóbulos blancos. Este cambio consiste en que en un cromosoma 21 se perdió hasta 1/3 de su sustancia. Este cromosoma 21 dañado se conoció como cromosoma Filadelfia (símbolo Ph). En este caso, el crecimiento maligno de la sangre resultó estar asociado con un cierto cambio estructural en un determinado cromosoma.
En algunos casos, cambios complejos en la estructura del núcleo humano conducen a la aparición de defectos hereditarios complejos. En este sentido, resulta de gran interés el caso del análisis a nivel cromosómico de la aparición del síndrome de Down y la leucemia en un niño enfermo (Fig. 149). Se ha establecido que entre los pacientes con síndrome de Down, la leucemia ocurre 15 veces más a menudo que en personas sin este síndrome. Varios investigadores han demostrado que el síndrome de Down está asociado individualmente con la presencia de un cromosoma adicional (21). En el ejemplo estudiado de la coexistencia del síndrome de Down y la leucemia, la situación cromosómica resultó nueva y muy interesante.
Análisis del pedigrí de una familia numerosa, cuya estructura se estudió una serie de miembros. núcleos celulares(Fig. 150), muestra que el niño, que tenía leucemia y también síndrome de Down, tenía un reordenamiento cromosómico complejo (Fig. 150, III, 20). Los núcleos de las células de este niño contenían 46 cromosomas, es decir, tenían una estructura aparentemente normal. Sin embargo, un análisis citológico detallado mostró que en los núcleos del paciente un cromosoma del grupo 13-15 (Fig. 151) resultó estar asociado por translocación con uno de los cromosomas acrocéntricos (del grupo de pares 21-22 o conY-cromosoma). Además, uno de estos cromosomas acrocéntricos tiene un brazo corto alargado. Por lo tanto, el cariotipo del paciente tiene una translocación.
entre dos cromosomas y duplicación de parte de uno de los cromosomas. Vemos (Fig.150,III, 17, 18, 21), que entre los tres hermanos del paciente, dos tienen una translocación en su cariotipo, y uno de ellos (Fig. 150, III, 17) tiene solo una translocación, y el otro tiene una translocación y un pequeño fragmento centrado (Fig. 150, III, 21). ambos eran normales gente sana. La hermana que tenía un cariotipo normal (Fig. 150, III, 19), estaba bastante sano. El padre de estos niños tenía una estructura cromosómica normal (Fig. 150, II, 4). La madre de esta familia (Fig. 150, II, 5) presentaba una translocación y un pequeño fragmento céntrico. Presentaba varias anomalías pequeñas pero distintas (no caminó hasta los cinco años, era de muy baja estatura, etc.). En dos casos, se encontraron cambios cromosómicos entre células con un cariotipo normal en miembros de esta familia. Entonces, el tío de un niño enfermo (Fig. 150, II, 2), Al tener un conjunto normal de cromosomas, en una de las células se encontró una imagen clara de translocación entre cromosomas dentro del grupo 7- 12. He aquí un ejemplo notable de alta variabilidad cromosómica dentro de una familia individual. En algunos casos, la presencia de un reordenamiento cromosómico no afecta la salud de su portador (Fig.150, III, 17, 21), en otros casos resulta ser conocido mala influencia cariotipo alterado (Fig.150, II, 5). Finalmente, con un cambio específico en la estructura de los cromosomas en forma de una combinación de translocación con duplicación en parte de uno de los cromosomas, se produce una doble enfermedad específica en forma de síndrome de Down y leucemia. Ahora se sabe que el síndrome de Down ocurre cuando varios cambios cromosomas, en los que, sin embargo, en En todos los casos, parece que
el mismo cromosoma, es decir, el cromosoma de un par 21. Anteriormente se demostró que la trisomía en este cromosoma conduce al desarrollo del síndrome. Hay evidencia que demuestra que el mismo síndrome se desarrolla en personas que tienen el mismo cromosoma. 21 entró en una translocación con algún otro cromosoma. En el caso descrito anteriormente, la presencia de una translocación no provocó síndrome de Down. La combinación de translocación con duplicación de parte de uno de los cromosomas provocó tanto el síndrome de Down como la leucemia.
Los materiales descritos muestran la importancia de las alteraciones en las estructuras cromosómicas en los núcleos de las células humanas para la aparición de ciertos enfermedades graves. Estos descubrimientos condujeron al rápido desarrollo de un nuevo campo de la genética médica, a saber, la citogenética de las enfermedades humanas hereditarias y la citogenética del cáncer.
- Fuente-
Dubinin, N.P. Horizontes de la genética / N.P. Dubinin. – M.: Educación, 1970.- 560 p.
Vistas de publicaciones: 1,722
Cromosoma 17
El proceso de acumulación de conocimiento significa no sólo el surgimiento de nuevas conexiones entre neuronas, sino también la eliminación de conexiones antiguas. En el cerebro embrionario, las células nerviosas forman una red de conexiones mucho más compleja, muchas de las cuales se descomponen y desaparecen a medida que maduran. Por ejemplo, en los recién nacidos, la mitad de las células de la corteza visual del cerebro reciben impulsos de ambos ojos a la vez. Poco después del nacimiento, como resultado de la poda radical del exceso de axones, la corteza visual de los hemisferios cerebrales se divide en áreas que procesan información únicamente del ojo izquierdo o derecho. La eliminación de conexiones no esenciales conduce a la especialización funcional de regiones del cerebro. De la misma manera, un escultor quita las partes sobrantes de un bloque de mármol para liberar la obra de arte oculta. En los bebés mamíferos ciegos de nacimiento, no se produce la especialización de la corteza visual.
Eliminar conexiones innecesarias entre las células nerviosas significa no sólo romper las sinapsis. Las propias células mueren. Hemos escuchado muchas veces la triste historia de que las células nerviosas mueren y nunca se recuperan. Puedes perder hasta 1 millón de células nerviosas por día. Pero un ratón con un gen defectuoso ced-9 Las células nerviosas no mueren, lo que no la hace más inteligente. Por el contrario, un ratón así tendrá un final triste con un cerebro enorme pero completamente subdesarrollado. En los embriones en los últimos meses de desarrollo y en los bebés, las células nerviosas mueren en el cerebro a un ritmo increíble. Pero esto no es el resultado de una enfermedad, sino una forma de desarrollo del cerebro. Si las células no murieran, no podríamos pensar.
Impulsado por ciertos genes a los que pertenece el gen. ced-9, las células sanas del cuerpo se suicidan en masa. (Diferentes genes de la familia. Sección de la economía provocar la muerte de células en otros órganos). La muerte celular se lleva a cabo en estricta conformidad con el plan predeterminado. Así, en el gusano nematodo microscópico, el embrión antes de nacer del óvulo consta de 1090 células, pero luego 131 de ellas mueren, dejando al organismo adulto con exactamente 959 células. Estas células parecen sacrificarse por la prosperidad del cuerpo, como soldados que, gritando "Por la Patria", se lanzan a un ataque mortal, o como abejas obreras que mueren dejando su aguijón en el cuerpo de un huésped no invitado. . La analogía, por cierto, no es tan descabellada. Las relaciones entre las células del cuerpo realmente se parecen a las relaciones entre las abejas en una colmena. Los antepasados de todas las células del cuerpo alguna vez fueron organismos unicelulares de vida libre. Su "decisión" de organizar una cooperativa, tomada hace 600 millones de años, fue consecuencia de las mismas razones que obligaron a los antepasados de los insectos sociales a unirse en familias (solo que esto sucedió mucho más tarde, hace unos 50 millones de años). Las criaturas genéticamente emparentadas, en un caso a nivel celular y en el otro a nivel de organismos, resultaron mucho más resistentes a los avatares del destino cuando se repartieron funciones entre sí, dejando la función reproductiva en un caso al células sexuales, y en el segundo a la reina de la familia.
La analogía resultó ser tan buena que permitió a los científicos comprender mejor la naturaleza de muchas enfermedades somáticas no infecciosas. A menudo surgen motines entre los soldados contra la orden, y entre las abejas la disciplina se mantiene no sólo por el instinto, sino también por la vigilancia colectiva y la expulsión de los perezosos de la colmena. A nivel genético, la lealtad de las abejas obreras a su reina se mantiene por el hecho de que la abeja reina se aparea con varios machos a la vez. La heterogeneidad genética de la descendencia no permite que se manifiesten genes destinados a dividir la familia y volver a un estilo de vida solitario. El problema de la rebelión también es grave para las células de los organismos multicelulares. Algunas células se olvidan constantemente de su deber patriótico, que es proporcionar a las células reproductoras todo lo que necesitan. En cambio, comienzan a dividirse y a comportarse como organismos independientes. Después de todo, cada célula desciende de ancestros que vivían en libertad. El cese de la división va en contra de la tendencia básica del desarrollo de todos los organismos vivos, o más bien de sus genes, a reproducirse. En todos los tejidos del cuerpo, todos los días aparecen células rebeldes que se dividen aleatoriamente. Si el cuerpo no puede detenerlos, se produce un tumor canceroso.
Pero normalmente el cuerpo tiene los medios para suprimir la rebelión de las células cancerosas. Cada célula contiene un sistema de genes que protegen el cuerpo y activan un programa de autodestrucción ante los primeros signos de división celular descontrolada. El gen del suicidio celular más famoso, sobre el que se han escrito muchos artículos desde el día de su descubrimiento en 1979, es el gen TP53, que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17. En este capítulo hablaremos sobre el problema del cáncer desde el punto de vista de los genes, cuya tarea es asegurar la autodestrucción de las células cancerosas.
Cuando Richard Nixon declaró la guerra al cáncer en 1971, los científicos no sabían prácticamente nada sobre su enemigo, aparte del hecho obvio de que las células se estaban dividiendo rápidamente en los tejidos afectados. También quedó claro que en la mayoría de los casos la oncología no es una enfermedad infecciosa ni hereditaria. En general, se aceptó que el cáncer no es una enfermedad separada, sino una manifestación de una amplia variedad de disfunciones del cuerpo, a menudo asociadas con la exposición a factores externos que conducen a una división celular incontrolada. Así, los deshollinadores “ganan” cáncer de escroto como resultado del contacto constante con el alquitrán; La exposición a rayos X o radiación provoca leucemia; los fumadores y los constructores que trabajan con amianto desarrollan cáncer de pulmón, etc., etc. También quedó claro que la influencia de los factores cancerígenos puede no ser directa, sino asociada con un debilitamiento general del sistema inmunológico del cuerpo.
El problema del cáncer se analizó desde un ángulo diferente gracias a los descubrimientos de varios grupos de científicos en competencia. Así, en 1960, Bruce Ames de California demostró que los carcinógenos como los rayos X y el alquitrán tienen en común su capacidad para destruir el ADN. Ames sugirió que la causa del cáncer está en los genes.
Otro descubrimiento se produjo mucho antes, allá por 1909: Peyton Rous demostró el carácter infeccioso del sarcoma de pollo. Su trabajo pasó desapercibido durante mucho tiempo, ya que la infección era bastante difícil de reproducir en el experimento. Pero en la década de 1960 se describieron muchos oncovirus animales nuevos, incluido el virus del sarcoma del pollo. A la edad de 86 años, Rous recibió el Premio Nobel por su temprano descubrimiento. Pronto se descubrieron los oncovirus humanos y quedó claro que todo un grupo de cánceres, como el cáncer de cuello uterino, deberían considerarse hasta cierto punto infecciosos.
Tan pronto como fue posible secuenciar (leer) los genomas de los organismos, los científicos descubrieron que el conocido virus del sarcoma de Rous porta un gen especial llamado src, que es responsable de la transformación oncológica de las células. Se han descubierto sus propios “oncogenes” en los genomas de otros oncovirus. Al igual que Ames, los virólogos vieron la naturaleza genética de la oncología. Pero en 1975, la teoría emergente sobre el papel de los genes en el desarrollo del cáncer dio un vuelco. Resultó que el terrible gen src No es de origen viral en absoluto. Se trata de un gen normal de cualquier organismo (pollo, ratón y el nuestro) que el dañino virus del sarcoma de Rous simplemente robó de uno de sus huéspedes.
Los médicos más conservadores se han negado durante mucho tiempo a reconocer la base genética del cáncer; después de todo, salvo algunos casos raros, la oncología no es una enfermedad hereditaria. Olvidaron que el genoma tiene su propia historia no sólo de generación en generación, sino también en cada célula individual del cuerpo. Las enfermedades genéticas en órganos o células individuales, aunque no se heredan, siguen siendo enfermedades genéticas clásicas. En 1979, para confirmar el papel de los genes en el cáncer, se indujeron tumores experimentalmente en ratones inyectando ADN de células cancerosas en las células.
Los científicos inmediatamente formularon hipótesis sobre a qué clase de genes podrían pertenecer los oncogenes. Por supuesto, estos deben ser genes responsables del crecimiento y la división celular. Nuestras células necesitan estos genes para el crecimiento prenatal del embrión y para el desarrollo de los niños, así como para la curación y curación de heridas. Pero es extremadamente importante que estos genes permanezcan desactivados la mayor parte del tiempo. La inclusión incontrolada de tales genes conduce al desastre. En un "montón" de 100 billones de células en constante división, los oncogenes tienen muchas oportunidades para eludir las restricciones y permanecer activados incluso sin la ayuda de mutágenos como el humo del cigarrillo o la radiación solar ultravioleta. Afortunadamente, las células también tienen genes cuya función es matar las células que se dividen rápidamente. Los primeros genes de este tipo fueron descubiertos a mediados de la década de 1980 por Henry Harris de Oxford, y fueron denominados supresores de tumores. Su acción es opuesta a la actividad de los oncogenes. Realizan su función de diferentes maneras. Normalmente, el ciclo de desarrollo de la célula se bloquea en una determinada etapa hasta que los mecanismos de control internos controlan el estado de la célula. Si la alarma fue falsa, se desbloqueará el celular. Quedó claro que para que surja una célula cancerosa, deben ocurrir dos eventos en ella: la inclusión de un oncogén y la destrucción de un gen supresor. La probabilidad de que se cumplan ambas condiciones es bastante baja, pero ese no es el final de la historia. Tras engañar a los genes supresores, la célula cancerosa debe someterse ahora a otro control genético más estricto. Genes especiales se activan como resultado de una división celular antinatural e instruyen a otros genes para que sinteticen sustancias que matan la célula desde el interior. Esta función la asume el gen. TP53.
Gene TP53 Fue descubierto por primera vez por David Lane en Dundee, Reino Unido. Al principio se confundió con un oncogén. Sólo más tarde se supo que su función es la de suprimir las células cancerosas. Lane y su colega Peter Hall estaban una vez discutiendo en un pub sobre el propósito de un gen. TP53, y Hall propuso utilizarse a sí mismo, como un conejillo de indias, para demostrar el papel anticancerígeno del gen. Para obtener permiso para realizar experimentos con animales, hubo que esperar meses y un voluntario estaba cerca. Hall irradió una pequeña zona de piel de su brazo varias veces y Lane tomó muestras de tejido para realizar una biopsia en el transcurso de dos semanas. Se encontró un aumento significativo en el contenido de la proteína p53 en las células, producto del gen. TP53 después de la irradiación. El experimento demostró que el gen se activa en respuesta a la acción de un factor cancerígeno. Lane continuó su investigación sobre la proteína p53 como fármaco anticancerígeno. Cuando se publicó este libro, los ensayos clínicos del fármaco en un grupo de voluntarios bajo la supervisión de médicos iban a comenzar en Dundee. Una pequeña ciudad escocesa en la desembocadura del Tay, antes conocida sólo por la arpillera y la mermelada, se está convirtiendo gradualmente en un centro mundial para la investigación del cáncer. La proteína p53 se ha convertido en el tercer fármaco anticancerígeno prometedor desarrollado por los científicos de Dundee.
Mutación en el gen TP53- una de las condiciones necesarias para el cáncer letal. En el 55% de los cánceres humanos, se encuentra un defecto en este gen en las células cancerosas, y en el cáncer de pulmón la mutación se encuentra en más del 90% de los casos. En personas con un defecto genético congénito TP53 en al menos un cromosoma, la probabilidad de desarrollar cáncer a una edad temprana alcanza el 95%. Tomemos, por ejemplo, el cáncer colorrectal. Esta enfermedad suele comenzar con una mutación en un gen supresor. APC. Si la siguiente mutación en el oncogén ocurre en el pólipo desarrollado RAS, luego aparece un tumor de adenoma en el sitio del pólipo. La enfermedad entra en una fase más peligrosa tras la tercera mutación en un gen supresor aún no identificado. Pero el tumor se convierte en un carcinoma letal sólo después de que se produce la cuarta mutación en el gen. TP53. Se aplican patrones de desarrollo similares a otras formas de cáncer. Y siempre es la última mutación que se produce en el gen. TP53.
Ahora puede ver por qué el diagnóstico temprano del cáncer es tan importante para un tratamiento exitoso. Cuanto más grande se vuelve el tumor, mayor es la probabilidad de otra mutación, tanto debido a la teoría general de la probabilidad como como resultado de la frecuencia cada vez más acelerada de división celular, lo que conduce a errores en el genoma. Las personas predispuestas al cáncer suelen tener mutaciones en los llamados genes mutadores, lo que conduce a un aumento del número de mutaciones aleatorias en el genoma. Lo más probable es que estos genes incluyan genes de cáncer de mama, BRCA1 Y BRCA2, del que hablamos al considerar el cromosoma 13. Las células cancerosas están bajo presión por el mismo proceso evolutivo que pesa sobre la población de conejos. Así como las crías de una pareja de conejos que se reproducen rápidamente desplazan pronto a sus vecinos más pasivos, en un tumor canceroso líneas de células que crecen rápidamente desplazan a las células que crecen moderadamente. Al igual que en una población de conejos, sólo aquellos que se esconden hábilmente de los búhos y los zorros sobreviven y dejan descendencia, en un tumor canceroso, de las muchas mutaciones, sólo se seleccionan aquellas que ayudan a las células cancerosas a resistir con éxito las defensas del cuerpo. El desarrollo de un tumor canceroso se produce en estricta conformidad con la teoría evolutiva de Darwin. A pesar de la enorme variedad de mutaciones, el curso del cáncer es similar en la mayoría de los casos. Las mutaciones son aleatorias, pero la dirección del proceso selectivo y sus mecanismos son los mismos para todas las personas.
También queda claro por qué la probabilidad de sufrir cáncer se duplica con cada década de nuestra edad, siendo predominantemente una enfermedad de personas mayores. Como resultado de mutaciones aleatorias, algunas personas de la población, tarde o temprano, experimentan mutaciones en genes supresores, como TP53, o en oncogenes, lo que tiene consecuencias irreversibles y a menudo fatales. La proporción de la oncología entre las causas de muerte de las personas oscila entre el 10 y el 50% en proporción inversa al nivel de desarrollo de la medicina. Cuanto mejor afrontan los médicos otras enfermedades, mayor es la esperanza de vida promedio y, en consecuencia, más mutaciones logra acumular una persona y más probable es la aparición de cáncer. La probabilidad de que, como resultado de mutaciones aleatorias, se dañen importantes genes supresores y se activen oncogenes peligrosos es extremadamente baja. Pero si multiplicamos esta probabilidad por el número de células del cuerpo y el número de divisiones, en un momento determinado esta probabilidad se convertirá en un patrón. "Una mutación mortal por cada 100 billones de divisiones celulares ya no es tan rara", afirmó en esta ocasión Robert Weinberg.
Echemos un vistazo más de cerca al gen. TP53. El gen consta de 1179 "letras" y codifica una proteína p53 bastante simple, que es rápidamente destruida en la célula por otras proteínas y "vive" en promedio no más de 20 minutos. Además, durante todo este tiempo la proteína p53 está en estado inactivo. Pero tan pronto como surgen ciertas señales en la célula, la síntesis de proteínas aumenta rápidamente y se detiene su degradación por las enzimas celulares. Aún no está claro cuáles son estas señales. Ciertamente, los fragmentos de ADN resultantes de la destrucción o copia incorrecta de los cromosomas son una de esas señales. Los fragmentos de ADN rotos también afectan la actividad de la propia proteína p53. Como soldados de las fuerzas especiales, las moléculas de proteína se lanzan a la refriega. Uno puede imaginarse a la gallarda proteína p53 subiendo al escenario y declarando: “De ahora en adelante, estoy a cargo de la operación”. La función principal de la proteína p53 es permitir el funcionamiento de otros genes y proteínas. Otros acontecimientos se desarrollan según uno de los siguientes escenarios: o la célula detiene la proliferación y la replicación del ADN hasta que la situación se aclara mediante proteínas reparadoras especiales, o se activa un programa de autodestrucción.
Otra señal que activa la proteína p53 es la falta de oxígeno en la célula, típica de un tumor canceroso. Dentro de un tumor que crece rápidamente, el suministro de sangre se interrumpe y las células comienzan a asfixiarse. Las neoplasias malignas hacen frente a este problema produciendo hormonas especiales que obligan al cuerpo a desarrollar nuevas arterias para alimentar el tumor. Es a estas arterias, que recuerdan a las garras del cáncer, a las que el tumor debe su nombre, utilizado en la Antigua Grecia. Toda una dirección en el desarrollo de medicamentos contra el cáncer está dedicada a la búsqueda de sustancias que bloqueen el proceso. angiogénesis- formación de nuevos vasos sanguíneos en un tumor canceroso. Pero normalmente la proteína p53 comprende la situación incluso antes de que el tumor comience la angiogénesis y lo destruye en las primeras etapas de desarrollo. En tejidos con suministro sanguíneo deficiente, como la piel, la falta de señal de oxígeno no es lo suficientemente clara, lo que permite que se desarrollen tumores y neutralicen la proteína p53. Probablemente esta sea la razón por la que el melanoma cutáneo es tan peligroso.
No es sorprendente que a la proteína p53 se le diera el nombre de “Defensor del Genoma” o incluso “Ángel Guardián del Genoma”. Gene TP53 Es algo así como una cápsula con veneno en la boca del soldado, que sólo se disuelve ante el primer signo de traición. Este suicidio celular se llama apoptosis, de la palabra griega que significa caída de las hojas en otoño. Es el remedio natural más eficaz contra el cáncer y la última línea de defensa del organismo. Actualmente existe cada vez más evidencia de que casi todos los tratamientos modernos exitosos contra el cáncer afectan de una forma u otra a la proteína p53 y sus colegas. Anteriormente se creía que el efecto de la radioterapia y la quimioterapia se reducía a la destrucción del ADN en las células que se dividen rápidamente. Pero si esto es así, ¿por qué el tratamiento es eficaz en algunos casos, mientras que en otros no tiene ningún efecto? Llega un momento en el desarrollo de cualquier tumor canceroso en el que sus células dejan de responder a la radioterapia y la quimioterapia. ¿Cuál es la razón para esto? Si la terapia simplemente mata las células en crecimiento, la eficacia del tratamiento sólo debería aumentar a medida que el tumor crece más rápido.
Scott Lowe del Laboratorio Cold Spring Harbor encontró la respuesta a esta pregunta. "Las terapias contra el cáncer dañan parte del ADN de las células en crecimiento", dijo, "pero no lo suficiente como para matarlas". Pero los fragmentos de ADN destruido son los mejores estimuladores de la actividad de la proteína p53, que desencadena el proceso de autodestrucción de las células cancerosas. Por tanto, la radio y la quimioterapia recuerdan más a la vacunación: el proceso de activación de las defensas internas del cuerpo. Pronto aparecieron datos experimentales que confirmaban la teoría de Lowe. La radiación, así como los químicos 5-fluorouracilo, etopósido y doxorrubicina, utilizados a menudo en quimioterapia, indujeron la apoptosis en un cultivo de tejido de laboratorio infectado con un oncovirus. Y en los casos en que, en las últimas etapas de la enfermedad, las células cancerosas dejan de responder a la terapia, esto siempre va acompañado de una mutación en el gen. TP53. En tumores intratables de piel, pulmón, mama, recto, sangre y próstata, una mutación en el gen TP53 Ocurre incluso en las primeras etapas de la enfermedad.
Este descubrimiento fue importante para la búsqueda de nuevos medios para combatir el cáncer. En lugar de buscar sustancias que maten las células en crecimiento, los médicos deberían buscar sustancias que desencadenen el proceso de suicidio celular. Esto no significa que la quimioterapia sea inútil, pero su eficacia fue fruto de una coincidencia. Ahora que los mecanismos de los efectos terapéuticos sobre las células cancerosas están cada vez más claros, podemos esperar un avance cualitativo en la creación de nuevos fármacos. En un futuro próximo, al menos será posible evitar a los pacientes sufrimientos innecesarios. Si un médico utiliza pruebas genéticas para determinar que un gen TP53 ya destruido, no es necesario someter al paciente a terapias dolorosas pero inútiles en los últimos meses de su vida.
Los oncogenes, en su estado normal no mutado, son necesarios para que las células crezcan y se dividan a lo largo de la vida del cuerpo: la piel debe regenerarse, deben formarse nuevas células sanguíneas, los huesos deben crecer juntos, las heridas cicatrizan, etc. Mecanismos para suprimir el crecimiento del cáncer Las células deben regularse para que no interfieran con el crecimiento y desarrollo normal del cuerpo. El cuerpo dispone de medios que permiten que las células no sólo se dividan rápidamente, sino también que dejen de crecer rápidamente en el momento adecuado. Recién ahora está claro cómo se implementan estos mecanismos en una célula viva. Si estos mecanismos de control fueran desarrollados por el hombre, nos maravillaríamos de su genio inhumano.
Una vez más, la apoptosis es el elemento clave del sistema. Los oncogenes hacen que las células crezcan y se dividan, pero al mismo tiempo, sorprendentemente, algunos de ellos actúan como desencadenantes del suicidio celular. Por ejemplo, gen Mi c es responsable tanto del crecimiento como de la muerte celular, pero su función destructora se bloquea temporalmente por factores externos llamados señales vitales. Si las señales de vida dejan de llegar y la proteína genética Mi c todavía está en forma activa, se produce la muerte celular. El Creador, conociendo la naturaleza desenfrenada del gen. Mi c, le dotaba de dos funciones opuestas. Si en alguna de las células el gen Mi c se sale de control, el mismo gen lleva a la célula a suicidarse inmediatamente después de que dejan de llegar las señales de crecimiento. El creador también tomó precauciones adicionales al vincular tres oncogenes diferentes, Myc, Bcl-2 Y ras, para que se controlen entre sí. El crecimiento celular normal sólo es posible si los tres genes coordinan su trabajo entre sí. Según los científicos que descubrieron este fenómeno, "en cuanto se violan las proporciones, se activa el obturador de la trampa y la célula queda muerta o en un estado tal que ya no representa una amenaza oncológica".
Mi historia sobre la proteína p53, como todo mi libro, debería servir como argumento en una disputa con quienes consideran que la investigación genética es peligrosa para la humanidad y proponen limitar de todas las formas posibles a los científicos a la hora de penetrar los secretos de la naturaleza. Todos los intentos de comprender el funcionamiento de sistemas biológicos complejos sin tocarlos son defectuosos e infructuosos. El trabajo dedicado de médicos y científicos que han estudiado el cáncer durante siglos, si bien es digno de reconocimiento, ha dado poco resultado en comparación con los logros de la última década, cuando los médicos pusieron sus manos en los métodos de investigación genética. Uno de los primeros en expresar la idea del Proyecto Genoma Humano fue el premio Nobel italiano Renato Dulbecco en 1986, quien simplemente afirmó que ésta era la única forma de vencer al cáncer. Por primera vez, las personas tienen una oportunidad real de obtener una cura para el cáncer, la causa de muerte más común y aterradora para la gente moderna. Y esta oportunidad la brindaron los genetistas. Aquellos que asustan a la gente con monstruos míticos de experimentos genéticos deberían recordar esto.
Una vez que la naturaleza encuentra una solución exitosa a un problema, se utiliza el mismo mecanismo para resolver otros problemas. Además de cumplir la función de eliminar las células cancerosas, la apoptosis juega un papel importante en la resistencia a las infecciones. Si una célula descubre que está infectada con un virus, será mejor para el organismo que se autodestruya (las hormigas y abejas enfermas también abandonan la colonia para no infectar a sus compañeras). Existe evidencia experimental del suicidio de células infectadas y se conocen los mecanismos mediante los cuales algunos virus intentan bloquear la apoptosis celular. Se observó esta funcionalidad de la proteína de membrana del virus de Epstein-Barr, que causa la mononucleosis. Dos proteínas del virus del papiloma humano, que causa el cáncer de cuello uterino, bloquean el gen TP53 y otros genes supresores.
Como señalé en el capítulo 4, el síndrome de Huntington provoca una apoptosis no programada de células nerviosas en el cerebro que no se pueden reemplazar. En un adulto, las neuronas no se recuperan, por lo que el daño al cerebro y la médula espinal a menudo tiene consecuencias irreversibles. Las neuronas perdieron su capacidad de reproducirse durante la evolución, ya que durante el desarrollo del organismo, cada neurona adquiere su propia singularidad funcional y un significado especial en la red de neuronas. Reemplazar una neurona con una célula joven, ingenua e inexperta hará más daño que bien. Por lo tanto, la apoptosis de las neuronas infectadas por virus, a diferencia de la apoptosis en otros tejidos, sólo conduce a una escalada de la enfermedad. Algunos virus, por razones aún desconocidas, estimulan activamente la apoptosis de las células nerviosas, en particular el alfavirus encefalítico.
La apoptosis juega un papel importante en la eliminación de transposones activos. En el caso de las células germinales se establece un control especialmente estricto sobre los genes egoístas. Estaba claro que las funciones de control las asumían las células foliculares de los ovarios y las células de Sertoli de los testículos. Inducen apoptosis en células germinales en maduración si muestran algún signo de actividad de transposones. Así, en los ovarios de un embrión femenino de cinco meses hay hasta 7 millones de óvulos. En el momento del nacimiento, sólo quedan 2 millones de estos, y los ovarios sólo producirán unos 400 óvulos durante la vida de una mujer. Todas las demás células, que los controladores estrictos consideran que no son lo suficientemente perfectas, reciben la orden de suicidarse. El organismo es un estado despótico totalitario.
Del libro Un hombre encuentra un amigo. autor Lorenz Konrad Z.LEALTAD Y MUERTE Lloramos por lo que ahora nos es dado, si estamos destinados a perderlo. V. Shakespeare. Sonetos Al crear un perro, la naturaleza, aparentemente, no tuvo en cuenta la amistad que uniría esta creación con el hombre. En cualquier caso, la edad de un perro es cinco veces menor que la edad de su dueño. EN
Del libro Naughty Child of the Biosphere [Conversaciones sobre el comportamiento humano en compañía de pájaros, animales y niños] autor Dolnik Viktor RafaelevichCómo engañar a la muerte Una forma de burlar a la muerte es formar una alianza con ella. Sabes que muchas especies forman alianzas entre sí, que al entablar una relación especial con un depredador, no sólo puedes evitar que te coman, sino también recibir protección. La “mecánica” aquí es simple,
Del libro Los primeros colonos del sushi. autor Akimushkin Igor Ivanovich"¡Muerte a los tiranos!" Los antiguos griegos fueron los primeros en comprender que la tiranía transforma el miedo al tirano en amor por él. Y se dieron cuenta de que era casi imposible para la propia polis (la antigua ciudad-estado) escapar de la trampa de la tiranía. Los griegos encontraron una forma sencilla de tratar
Del libro Raza humana por Barnett Anthony¿Quién inventó la muerte? Hace trescientos cincuenta millones de años, la masa terrestre del planeta Tierra estaba generalmente vacía y sin vida. Nadie zumbaba, grazbaba, graznaba, etc. Nadie gateaba boca abajo, imagínate. Nadie enseñó los dientes, porque entonces nadie tenía dientes. Su
Del libro Grandes descubrimientos. por Augusta José13 Vida y Muerte Muerte, no seas orgullosa; aunque te llamen Poderoso y Terrible, no lo eres. John Donne A lo largo de la historia de la humanidad, las principales causas de muerte prematura han sido el hambre y las enfermedades infecciosas. En comparación con ellos, la pérdida de vidas durante
Del libro Viaje a la tierra de los microbios. autor Betina VladímirLa muerte de Om Los acantilados de piedra caliza azulada, a veces suaves y a veces abruptos, se han convertido recientemente en el refugio de una tribu de cazadores auriñacienses. Debajo de una gran roca, la gente construyó primitivas cabañas en las que pasaban la noche y se escondían de las inclemencias del tiempo. Antes se trasladaban hasta aquí.
Del libro Caminos secretos de los portadores de la muerte. por Daniel Milán¡Muerte a los gérmenes! Spallanzani también demostró que cuando los líquidos se hierven durante mucho tiempo, los microbios que contienen mueren. En la primera mitad del siglo pasado, el naturalista alemán Schwann, continuando con estas observaciones, descubrió que las altas temperaturas también matan a los microbios,
Del libro DMT - La molécula espiritual. por Rick StrassmanPeste Negra La enfermedad del pasado que provocaba miedo y de la que tanto sabemos gracias a la historia fue la peste. El nombre "muerte negra" o "enfermedad negra" se refiere al curso general de la enfermedad, que presenta tres formas diferentes. Una es la forma bubónica de la peste.
Del libro La odisea genética humana. por Wells Spencer"Peste Negra" En los últimos años del siglo XIX. Los científicos descubrieron el agente causante de la plaga e identificaron a sus portadores. Finalmente, los intentos milenarios de la humanidad por encontrar un arma contra la “peste negra”, a cuya sombra creció y a veces apenas brillaba la raza humana, se vieron coronados por el éxito.
Del libro Depredador de piel roja. por Robert Bakker Del libro Mundo animal. Volumen 1 [Historias sobre ornitorrincos, equidnas, canguros, erizos, lobos, zorros, osos, leopardos, rinocerontes, hipopótamos, gacelas y muchos otros autor Akimushkin Igor IvanovichDeath and Decay Lake Mungo se encuentra en Nueva Gales del Sur, 1000 km al oeste de Sydney. Desde la ciudad más cercana con aeropuerto, Mildura, hay un viaje de 120 kilómetros por un camino de tierra a través del desierto abrasador que constituye gran parte de Australia. mungo ya
Del libro Naturaleza humana (colección) autor Mechnikov Iliá IlichMarzo Muerte del Utahraptor La nieve primaveral enfrió el aire. Red no pegó ojo en toda la noche. Estaba acurrucada con su hermana a un lado y su sobrina al otro. Por la mañana, Red olfateó el aire, que estaba lleno de olores amenazadores. dos o
Del libro La escalera de la vida [Los diez mayores inventos de la evolución] por Lane NickPaga la muerte La precaución, la destreza y la velocidad no salvan. Un ciervo sólo puede contrarrestar la muerte prematura con vida. En otoño suena la señal para su continuación: “Yookh-yooh-yooh”, suspiros ahogados, bruscos, y de repente, como rompiendo la ronquera que se había estancado en la garganta,
Del libro ¡Somos inmortales! Evidencia científica del alma autor Mukhin Yuri IgnatievichLa muerte, como un sueño Cada nuevo avance de la ciencia tiene su impacto en el estudio del complejo e interesante problema del sueño. En una época en la que a los alcaloides (ptoínas) se les atribuía un papel importante en las enfermedades infecciosas, también se intentaba explicar el sueño por la influencia de sustancias similares. Actualmente
Del libro del autorCapítulo 10. Muerte Dicen que el dinero no compra la felicidad. Creso, el rey de la antigua Lidia, era rico como... sí, como Creso, y se consideraba el pueblo más feliz. Y sin embargo, cuando quiso que el político ateniense Solón, que visitaba su país, lo admitiera, él, con gran disgusto del rey,
Del libro del autorLa muerte está obsoleta El hecho mismo de la muerte, por cierto, también es una cuestión, ya que hace relativamente poco tiempo los médicos reconocieron como muertas a tantas personas vivas y les permitieron enterrar a tantas que incluso el chambelán del zar Alejandro III, el conde Karnice-Karnitsky, Tomó este tema e inventó una tubería que iba desde el ataúd hasta
