Ի՞նչ է նշանակում, որ ուռուցքային բջիջները չեն մուտացիայի ենթարկվում: Թոքերի քաղցկեղի կենսաբանական բուժում գենային մուտացիաներով

Երբ 1962 թվականին ամերիկացի գիտնականը քաղվածքում հայտնաբերեց թքագեղձմկները բարդ նյութ է, էպիդերմիսի աճի գործոն (EGF), որը բաղկացած է ավելի քան հինգ տասնյակ ամինաթթուներից, նա գաղափար անգամ չուներ, որ առաջին քայլն է արել դեպի մեծ բացահայտում, որին վիճակված կլինի փոխել թոքերի քաղցկեղի դեմքը։ Բայց միայն 21-րդ դարի սկզբին հաստատապես հայտնի կդառնա, որ ընկալիչի մուտացիաները, որոնց հետ կապվում է EGF-ը, կարող են դառնալ ամենաագրեսիվ ուռուցքներից մեկի՝ թոքերի քաղցկեղի զարգացման մեկնարկային կետը:

Ի՞նչ է էպիդերմիսի աճի գործոնը:

Էպիդերմիսի աճի գործոն (անգլերեն տարբերակ) Էպիդերմիսի աճԳործոնը կամ EGF-ը սպիտակուց է, որը խթանում է մարմնի մակերեսը (էպիդերմիս), խոռոչները և լորձաթաղանթները ծածկող բջիջների աճն ու տարբերակումը:

Պետք է նշել, որ EGF-ն մեր օրգանիզմին անհրաժեշտ սպիտակուց է։ Այսպիսով, թքագեղձերում տեղակայված էպիդերմիսի աճի գործոնը ապահովում է կերակրափողի և ստամոքսի էպիթելի նորմալ աճը։ Բացի այդ, EGF-ը հայտնաբերվում է արյան պլազմայում, մեզում և կաթում:

EGF-ն իր գործն անում է՝ կապելով էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչին՝ EGFR-ին, որը գտնվում է բջիջների մակերեսին: Սա հանգեցնում է թիրոզին կինազի ֆերմենտների ակտիվացմանը, որոնք ազդանշան են հաղորդում ակտիվ գործունեության անհրաժեշտության մասին։ Արդյունքում տեղի են ունենում մի քանի հաջորդական գործընթացներ, այդ թվում՝ սպիտակուցի արտադրության արագության բարձրացում և մոլեկուլի սինթեզ, որն ապահովում է կենդանի օրգանիզմների՝ ԴՆԹ-ի զարգացման ծրագրի պահպանումն ու իրականացումը։ Սրա արդյունքը բջիջների բաժանումն է։

Եթե ​​դուք ունեք թոքերի քաղցկեղ, հավանաբար կլսեք ինչպես էպիդերմիսի աճի գործոնի, այնպես էլ էպիդերմալ գործոնի ընկալիչի մասին: Շատ հաճախ դեղերի և գրականության ցուցումներում, երբ խոսում են էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչի մասին, նրանք օգտագործում են անգլերեն հապավումը EGFR - էպիդերմալ աճի գործոնի ընկալիչ անգլերեն արտահայտությունից:

Անցյալ դարի 90-ական թվականներին ակնհայտ դարձավ էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչի դերը որպես օնկոգենի՝ առաջատար դեր խաղալով մի շարք չարորակ հիվանդությունների առաջացման գործում։

Էպիդերմիսի աճի գործոն և քաղցկեղ

20-րդ դարի վերջին մի քանի ուսումնասիրություններ են իրականացվել, որոնք հաստատում են EGF-ի նշանակությունը չարորակ հիվանդությունների զարգացման գործում։ 1990 թվականին ամերիկացի գիտնականներն ապացուցեցին, որ արգելափակելով էպիդերմիսի աճի գործոնի կապը ընկալիչների հետ և, որպես հետևանք, թիրոզին կինազ ֆերմենտի ակտիվացման կանխարգելումը դադարեցնում է չարորակ բջիջների աճը:

Իհարկե, ոչ բոլորը և ոչ միշտ էպիդերմիսի աճի գործոնը «առաջացնում» է բջիջների աննորմալ բաժանման գործընթացները։ Որպեսզի մեր մարմնի գործունեության համար անհրաժեշտ նորմալ սպիտակուցը հանկարծ դառնա նրա ամենավատ թշնամին, էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչի մոլեկուլում պետք է տեղի ունենան գենետիկ փոփոխություններ կամ մուտացիաներ, որոնք հանգեցնում են EGF ընկալիչների քանակի բազմակի ավելացմանը՝ դրանց գերարտահայտմանը:

Մուտացիաները կարող են առաջանալ պոտենցիալ ագրեսիվ գործոնների պատճառով միջավայրը, օրինակ՝ տոքսիններ, ինչպես նաև ծխելը, սննդից քաղցկեղածին նյութերի ընդունումը։ Որոշ դեպքերում էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչի «վնասները» կուտակվում են մի քանի սերունդների ընթացքում, որոնք փոխանցվում են ծնողներից երեխաներին: Հետո խոսում են ժառանգական մուտացիաների մասին։

EGFR-ի մուտացիաները հանգեցնում են նրան, որ բջիջների բաժանման գործընթացը լիովին դուրս է գալիս վերահսկողությունից, ինչի հետևանքով առաջանում է քաղցկեղ:

Հարկ է նշել, որ էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչի մոլեկուլի «խափանումները» կապված են քաղցկեղի մի քանի տեսակների հետ։ Առաջին հերթին սա թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղ է (NSCLC): Շատ ավելի հազվադեպ, մուտացիաները և, որպես հետևանք, EGFR-ի գերարտահայտումը հանգեցնում են պարանոցի, ուղեղի, հաստ աղիքի, ձվարանների, արգանդի վզիկի ուռուցքների զարգացմանը, Միզապարկ, երիկամներ, կրծքագեղձ, էնդոմետրիում:

Ունե՞ք էպիդերմիսի աճի գործոնի մուտացիա:

Որոշ կատեգորիաների հիվանդների մոտ զգալիորեն մեծանում է «խափանման» հավանականությունը: Այսպիսով, հայտնի է, որ էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչի մուտացիան շատ ավելի հաճախ է տեղի ունենում այն ​​մարդկանց մոտ, ովքեր երբեք չեն ծխել։ Սա չի նշանակում, որ ծխախոտ ծխողները ավելի քիչ են հիվանդանում: թոքերի քաղցկեղ– Ընդհակառակը, հայտնի է, որ վատ սովորություն 90% դեպքերում առաջացնում է հիվանդության զարգացում: Պարզապես թոքերի քաղցկեղն այլ մեխանիզմով է զարգանում ծխողների մոտ:

Էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչների մուտացիաները ավելի հաճախ հայտնաբերվում են թոքերի ադենոկարցինոմայով հիվանդների մոտ, ովքեր երբեք չեն ծխել: EGFR-ի «ձախողումներ» շատ դեպքերում հայտնաբերվում են նաև կանանց մոտ:

Ռուսների շրջանում էպիդերմիսի աճի գործոնի մուտացիաների բաշխվածությունը արտացոլող ցուցիչ արդյունքներ են ստացվել մեկ խոշոր ներքին ուսումնասիրության արդյունքում, որն ուսումնասիրել է թոքերի քաղցկեղով ավելի քան 10 հազար հիվանդների տվյալները: Նրանք ցույց տվեցին, որ հայտնաբերվել են EGFR մուտացիաներ.

• 20.2% հիվանդների adenocarcinoma, 4.2% հիվանդների squamous բջջային carcinomaիսկ թոքերի խոշոր բջջային քաղցկեղով հիվանդների 6,7%-ը
• 38,2%-ը՝ ոչ ծխող կանայքեւ միայն չծխող տղամարդկանց 15,5%-ի մոտ
• Ծխող կանանց 22%-ի և ծխող տղամարդկանց 6,2%-ի մոտ

Բացի այդ, ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչի «խաթարման» հավանականությունը տարիքի հետ մեծանում է ադենոկարցինոմայով հիվանդների մոտ՝ 3,7%-ից 18-30 տարեկանում հասնելով 18,5%-ի 81-100 տարեկանում:

Արտասահմանյան հետազոտության արդյունքները, որին մասնակցել են թոքերի ադենոկարկինոմայով ավելի քան 2000 հիվանդներ, ցույց են տվել, որ EGFR մուտացիան հայտնաբերվել է.

• Նախկինում ծխող հիվանդների 15%-ի մոտ
• Հիվանդների 6%-ը ներկա ծխողներ էին
• Հիվանդների 52%-ը, ովքեր երբեք չեն ծխել

Այս տվյալները հաստատում են, որ էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչների մուտացիաները կարող են հայտնաբերվել նաև նրանց մոտ, ովքեր չեն պատկերացնում կյանքն առանց ծխախոտի, շատ ավելի հազվադեպ, քան առողջ ապրելակերպի կողմնակիցները:

Չնայած EGFR «վարորդի մուտացիաների» տարածման շատ հստակ միտումին, ճշգրիտ պատասխան այն հարցին, թե արդյոք դուք ունեք այս «վնասը», կարելի է ստանալ միայն մոլեկուլային գենետիկական թեստավորման արդյունքներից, որն իրականացվում է թոքերի քաղցկեղով բոլոր հիվանդների համար: .

Եթե ​​ունեք EGFR մուտացիա

Ընդամենը տասը տարի առաջ թոքերի քաղցկեղով հիվանդների կեսը շատ ավելի քիչ հավանական էր, որ հաջողությամբ պայքարեր ուռուցքի դեմ: Այնուամենայնիվ, այսօր հասանելի են դարձել դեղեր, որոնք արմատապես փոխել են այս իրավիճակը: Խոսքը թիրախային թերապիայի մասին է, որը հասանելի է դարձել վերջին տասնամյակում։

Էպիդերմիսի աճի գործոնի մուտացիայի առկայությունը, որը հաստատվում է մոլեկուլային գենետիկական ուսումնասիրության արդյունքներով, ուռուցքաբաններին հնարավորություն է տալիս բուժման ռեժիմում ներդնել նպատակային դեղամիջոցներ: Թիրախայինի ստեղծում դեղերթոքերի քաղցկեղի բուժման համար առաջընթաց էր ժամանակակից ուռուցքաբանության մեջ:

Թիրախային դեղամիջոցները գործում են չարորակ հիվանդության բուն պատճառի վրա՝ ազդելով հենց մեխանիզմի վրա, որը խթանում է բջիջների անսահմանափակ աճն ու բաժանումը: Նրանք արգելափակում են թիրոզին կինազ ֆերմենտը, որը ազդանշան է հաղորդում «ռազմական գործողություններ սկսելու» և, փաստորեն, ակտիվացնում է բջիջների վերարտադրության և աճի գործընթացները։

Թիրախային դեղերը «աշխատում են» միայն համապատասխան մուտացիաների առկայության դեպքում: Եթե ​​չկա գենի «խաթարում», ապա դրանք անարդյունավետ են:

Քաղցկեղի թիրախային թերապիան կարող է զգալիորեն հետաձգել դրա առաջընթացը, այդ թվում՝ համեմատած ստանդարտ քիմիաթերապիայի հետ: Սա թիրախային դեղերի զգալի առավելությունն է:

Առանց պրոգրեսիայի գոյատևումն այն ժամանակն է, երբ դեղը սկսելուց մինչև ձեր հիվանդությունը զարգանա:

Թիրախային դեղամիջոցների (EGFR թիրոզինկինազի ինհիբիտորների) կարողությունը երկարացնել ուռուցքի առաջընթացի ժամանակը, ապացուցվել է լայնածավալ վերլուծության արդյունքում, որն ուսումնասիրում է 23 ուսումնասիրությունների արդյունքները, որոնցում ներգրավված են ավելի քան 14 հազար թոքերի ոչ փոքր բջջային քաղցկեղով հիվանդ էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչի մուտացիայով: .

Կարևոր է նշել, որ EGFR մուտացիայի առկայության դեպքում քաղցկեղի բուժումը, որպես կանոն, չի սահմանափակվում թիրախային դեղամիջոցներով: Դուք պետք է պատրաստ լինեք բարդ, երկարատև և բարդ թերապիայի, այդ թվում վիրաբուժական միջամտություն, ճառագայթային թերապիաև այլն։

Եթե ​​դուք չունեք EGFR մուտացիա

EGFR մուտացիայի համար մոլեկուլային գենետիկական թեստի բացասական արդյունքը չի նշանակում, որ նպատակային թերապիան ձեզ չի օգնի: Նախևառաջ, կարևոր է պարզել, թե արդյոք ձեր ուռուցքում որևէ այլ «կոտրվածք» կա: Չնայած էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչի մուտացիան ամենատարածվածն է թոքերի քաղցկեղով հիվանդների շրջանում, այլ, ավելի հազվադեպ «սխալների» հավանականությունը չի կարելի բացառել:

Ժամանակակից արձանագրությունները, որոնց վրա հիմնվում են ուռուցքաբանները NSCLC-ի անհատական ​​բուժման ռեժիմ ընտրելիս, խստորեն խորհուրդ են տալիս մանրամասն մոլեկուլային գենետիկական վերլուծություն կատարել՝ բացահայտելու ոչ միայն ամենատարածված «վարորդական մուտացիաները», այլև հազվադեպ «խափանումները»: Ժամանակակից ընտրությունԹիրախային դեղամիջոցները թույլ են տալիս ընտրել «թիրախային» դեղամիջոց թոքերի քաղցկեղի հայտնի մուտացիաների մեծ մասի համար:

Եթե ​​ձեր ուռուցքի նմուշում գենետիկական «սխալ» չի հայտնաբերվել, նպատակային թերապիան իսկապես ձեզ համար նախատեսված չէ: Թմրանյութերը, որոնք նախատեսված են ցլի աչքին հարվածելու համար, աննպատակ չեն ընդունում, քանի որ դրանք պարզապես չեն աշխատի։ Բայց ուռուցքաբաններն ունեն այլ թերապևտիկ տարբերակներ, որոնք արդյունավետ կլինեն ձեր դեպքում՝ քիմիաթերապիա և, հնարավոր է, իմունոթերապիա: Եվ այնուամենայնիվ, դուք պետք է հիշեք՝ ձեր անհատական ​​բուժման ռեժիմը կորոշի ձեր ներկա բժիշկը՝ հիմնվելով ձեր ուռուցքի հյուսվածքաբանական տեսակի, հիվանդության փուլի և այլնի վերաբերյալ տվյալների վրա:

Մատենագիտություն

1. Divgi C.R., et al. I փուլ և ինդիում 111 պիտակավորված հակաէպիդերմալ աճի գործոնի ընկալիչի մոնոկլոնալ հակամարմին 225-ի պատկերային փորձարկումը թաղանթային բջիջների թոքերի քաղցկեղով հիվանդների մոտ: JNCI J Natl. Քաղցկեղի ինստ. Oxford University Press, 1991. Vol.83, No.2, P. 97-104.
2. Իմյանիտով E.N., et al. EGFR մուտացիաների բաշխումը թոքերի քաղցկեղով 10607 ռուս հիվանդների մոտ: Մոլ. Ախտորոշել. Այնտեղ Springer International Publishing, 2016. Vol.20, No.4, P. 40-406.
3. D'Angelo S.P., et al. EGFR էկզոն 19-ի և L858R-ի ջնջումների հաճախականությունը տղամարդկանց և թոքերի ադենոկարցինոմա ունեցող ծխախոտ ծխողների ուռուցքային նմուշներում: Ջ.Քլին. Օնկոլ. Կլինիկական ուռուցքաբանության ամերիկյան միություն, 2011 թ. Vol.29, No 15, P. 2066-2070:
4. Sharma S.V., et al. Էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչների մուտացիաները թոքերի քաղցկեղում. Նատ. Վեր. Քաղցկեղ. 2007. Vol.7, No 3, P. 169-181:
5. Lynch T.J., et al. Ակտիվացնող մուտացիաները էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչի հիմքում ընկած թոքերի ոչ փոքր բջջային քաղցկեղի արձագանքման հիմքում գեֆիտինիբին: N.Engl. J. Med. Մասաչուսեթսի բժշկական հասարակություն, 2004 թ. հատոր 350, թիվ 21, էջ 2129-2139:
6. Lee C.K., et al. EGFR ինհիբիտորի ազդեցությունը ոչ փոքր բջջային թոքերի քաղցկեղում առաջընթացից զերծ և ընդհանուր գոյատևման վրա. մետա-վերլուծություն: JNCI J Natl. Քաղցկեղի ինստ. Oxford University Press, 2013. Vol. 105, No. 9, P. 595-605:

Քաղցկեղի ուռուցքի գենետիկական բազմազանությունը պարզվեց, որ շատ ավելի մեծ է, քան սպասվում էր, ըստ ամենահամարձակ հաշվարկների. երեք սանտիմետրանոց ուռուցքը կարող է ունենալ մոտ հարյուր հազար մուտացիա:

Բջիջները դառնում են քաղցկեղ՝ մուտացիաների կուտակման պատճառով. գեների հաջորդականության փոփոխությունները հանգեցնում են նրան, որ բջիջում սխալ սպիտակուցներ են սինթեզվում, այդ թվում՝ նրանք, որոնք վերահսկում են բջիջների բաժանումը, ինչը հանգեցնում է չարորակ ուռուցքի: Հայտնի է, որ քաղցկեղի բջիջներում բավականին շատ մուտացիաներ կան, և որ հենց մուտացիոն բազմազանության շնորհիվ է, որ քաղցկեղը կարող է դիմակայել տարբեր բուժման ռեժիմներին: Բայց որքա՞ն է շատ։ Իրատեսակա՞ն է ուռուցքում մուտացիաների քանակը հաշվելը, հաշվի առնելով, որ նրա տարբեր բջիջները կարող են տարբեր աստիճանի տարբերվել միմյանցից իրենց մուտացիոն պրոֆիլով:

Հետազոտողներ Բժշկական կենտրոնՉիկագոյի համալսարանը և Պեկինի գենոմիկ ինստիտուտը փորձել են հաշվել մարդու լյարդի փոքր ուռուցքի մուտացիաները. դրա չափը մոտ 3,5 սմ տրամագծով էր, և այն բաղկացած էր ավելի քան մեկ միլիարդ բջիջներից: Նրանից ԴՆԹ անալիզի համար վերցվել է 300 նմուշ։ Երեք հարյուր գոտիներից յուրաքանչյուրում մուտացիաները հաշվելուց հետո արդյունքը տարածվեց ամբողջ ուռուցքի վրա, և պարզվեց, որ որ ընդհանուր առմամբ պետք է լինի մոտ 100000 (!) ԴՆԹ-ի վնաս, որը համապատասխանում է գեների կոդավորման շրջաններին (այսինքն՝ նրանք, որոնցում գաղտնագրված է սպիտակուցների ամինաթթուների հաջորդականության մասին տեղեկատվությունը)։ Այս արժեքը գերազանցում էր ամենահամարձակ հաշվարկները՝ մինչ այժմ համարվում էր դա քաղցկեղի բջիջներըառողջ անհատներից տարբերվում են մի քանի հարյուր կամ մի քանի հազար մուտացիոն արատներով (առավելագույն գնահատականը եղել է ընդամենը 20000 մուտացիա): Հետազոտության արդյունքները հրապարակվել են Proceedings of ամսագրում ԱզգայինԳիտությունների ակադեմիա.

Իհարկե, պետք է հիշել, որ մուտացիաները հավասարաչափ չեն բաշխված, և դրանց մեծ մասը տեղի է ունենում բավականին ցածր հաճախականությամբ։ Աշխատանքի հեղինակներն իրենք են ասում, որ տարբեր մուտացիաների 99%-ը տեղի է ունենում հարյուրից պակաս բջիջներում, իսկ հազվադեպ գենետիկ արատներով բջիջները նախընտրում են միասին լինել։ Ինչևէ, Նոր տվյալները մեզ ասում են, որ քաղցկեղի ուռուցքում կան բազմաթիվ մուտացիաներ «պահեստում»., որոնց համար ակնհայտորեն հրատապ կարիք չկա, որոնք սելեկցիոն ճնշման տակ չեն, այսինքն՝ քաղցկեղային բջջի համար կենսական անհրաժեշտություն չեն ներկայացնում։ Արդեն քաջ հայտնի է, որ ուռուցքներն ունեն օգտակար (քաղցկեղի համար) մուտացիաներ, կամ վարորդական մուտացիաներ, որոնք օգնում են ուռուցքի աճին, և «ուղևորային» մուտացիաներ, որոնք չեն ազդում աճի վրա և պարզապես անցնում են սերնդից սերունդ։ Վաղուց, բայց ոչ։ կարելի էր մտածել, որ քաղցկեղը կարող է այդքան մեծ գենետիկական բազմազանություն ունենալ:

Սա հսկայական խնդիր է ստեղծում բժշկության համար. ինչպես սկզբում ասացինք, քաղցկեղը կարող է գոյատևել դեղերի նկատմամբ դիմադրողականություն ապահովող մուտացիաների շնորհիվ, և մուտացիաների նման հսկայական տիրույթի դեպքում շատ հեշտ կլինի գտնել ցանկալի մուտացիան. որոշ «ուղևորներ». «Մուտացիան հանկարծ կպարզվի, որ շատ անհրաժեշտ է փոփոխված պայմաններում, օրինակ՝ բուժման ռեժիմը փոխելիս: (Իրոք, նախորդ ուսումնասիրությունները ցույց են տվել դա կլինիկական կանխատեսումվատանում է ուռուցքի գենետիկական բազմազանության աճով.) Այսպիսով, հակաքաղցկեղային թերապիայի միջոցով դուք պետք է հնարավորինս արագ և ամբողջությամբ ազատվեք բացարձակապես բոլոր քաղցկեղային բջիջներից, ինչը շատ, շատ դժվար է:

Ամեն տարի քաղցկեղը միլիոնավոր կյանքեր է խլում։ Քաղցկեղը մահացության երկրորդ հիմնական պատճառն է դրանից հետո սրտանոթային հիվանդություններ, իսկ դրան ուղեկցող վախի առումով միանշանակ առաջինն է։ Այս իրավիճակը առաջացել է այն ընկալման պատճառով, որ քաղցկեղը դժվար է ախտորոշել, իսկ կանխարգելումը գրեթե անհնար է։

Այնուամենայնիվ, քաղցկեղի յուրաքանչյուր տասներորդ դեպքը ծնված օրվանից մեր գեներին բնորոշ մուտացիաների դրսեւորում է: Ժամանակակից գիտությունը հնարավորություն է տալիս բռնել դրանք և զգալիորեն նվազեցնել հիվանդությունների առաջացման վտանգը։

Ուռուցքաբանության ոլորտի մասնագետները մեզ ասում են, թե ինչ է քաղցկեղը, որքան է ժառանգականությունն ազդում մեզ վրա, ով պետք է գենետիկական թեստավորումորպես կանխարգելիչ միջոց և ինչպես դա կարող է օգնել, եթե քաղցկեղն արդեն հայտնաբերված է:

Իլյա Ֆոմինցև

«Իզուր չէ» քաղցկեղի կանխարգելման հիմնադրամի գործադիր տնօրեն.

Քաղցկեղն ըստ էության գենետիկ հիվանդություն. Քաղցկեղ առաջացնող մուտացիաները կա՛մ ժառանգական են, այնուհետև դրանք առկա են մարմնի բոլոր բջիջներում, կա՛մ ի հայտ են գալիս որոշ հյուսվածքներում կամ կոնկրետ բջիջներում: Մարդը կարող է իր ծնողներից ժառանգել գենի հատուկ մուտացիա, որը պաշտպանում է քաղցկեղից, կամ մուտացիա, որն ինքնին կարող է հանգեցնել քաղցկեղի:

Ոչ ժառանգական մուտացիաները տեղի են ունենում սկզբնական առողջ բջիջներում: Դրանք առաջանում են արտաքին քաղցկեղածին գործոնների ազդեցության տակ, ինչպիսիք են ծխելը կամ ուլտրամանուշակագույն ճառագայթումը: Քաղցկեղը հիմնականում զարգանում է մարդկանց մոտ հասուն տարիքՄուտացիաների առաջացման և կուտակման գործընթացը կարող է տևել մի քանի տասնամյակ: Մարդիկ շատ ավելի արագ են անցնում այս ճանապարհով, եթե ծննդաբերության ժամանակ թերություն են ժառանգել: Ուստի ուռուցքային սինդրոմների դեպքում քաղցկեղն առաջանում է շատ ավելի երիտասարդ տարիքում։

Այս գարնանը հրաշալի մեկը դուրս եկավ՝ պատահական սխալների մասին, որոնք առաջանում են ԴՆԹ-ի մոլեկուլների կրկնապատկման ժամանակ և հանդիսանում են օնկոգեն մուտացիաների հիմնական աղբյուրը։ Շագանակագեղձի նման քաղցկեղի դեպքում դրանց ներդրումը կարող է հասնել 95%-ի:

Ամենից հաճախ քաղցկեղի պատճառը հենց ոչ ժառանգական մուտացիաներն են. երբ մարդը չի ժառանգել ոչ մի գենետիկ արատ, այլ ողջ կյանքի ընթացքում բջիջներում սխալներ են կուտակվում, որոնք վաղ թե ուշ հանգեցնում են ուռուցքի առաջացման։ Այս վնասների հետագա կուտակումն արդեն ուռուցքի ներսում կարող է այն ավելի չարորակ դարձնել կամ հանգեցնել նոր հատկությունների առաջացման:

Չնայած այն հանգամանքին, որ շատ դեպքերում քաղցկեղը առաջանում է պատճառով պատահական մուտացիաներ, մենք պետք է շատ լուրջ վերաբերվենք ժառանգական գործոնին։ Եթե ​​մարդն իմանա իր ունեցած ժառանգական մուտացիաների մասին, կարող է կանխել կոնկրետ հիվանդության զարգացումը, որի համար շատ բարձր ռիսկի տակ է:

Կան ուռուցքներ ընդգծված ժառանգական գործոն. Դրանք են, օրինակ, կրծքագեղձի և ձվարանների քաղցկեղը։ Այս քաղցկեղների մինչև 10%-ը կապված է BRCA1 և BRCA2 գեների մուտացիաների հետ: Մեր արական սեռի բնակչության շրջանում քաղցկեղի ամենատարածված տեսակը՝ թոքերի քաղցկեղը, հիմնականում պայմանավորված է արտաքին գործոններով, իսկ ավելի կոնկրետ՝ ծխելով։ Բայց եթե ենթադրենք, որ արտաքին պատճառներանհետացավ, ապա ժառանգականության դերը մոտավորապես նույնն էր, ինչ կրծքագեղձի քաղցկեղի դեպքում: Այսինքն՝ հարաբերական առումով թոքերի քաղցկեղի դեպքում ժառանգական մուտացիաները բավականին թույլ են երևում, բայց բացարձակ թվերով դա դեռ բավականին նշանակալի է։

Բացի այդ, ժառանգական բաղադրիչը բավականին զգալիորեն արտահայտվում է ստամոքսի և ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի դեպքում, կոլոռեկտալ քաղցկեղ, ուղեղի ուռուցքներ.

Անտոն Տիխոնով

yRisk կենսատեխնոլոգիական ընկերության գիտական ​​տնօրեն

Քաղցկեղների մեծ մասը առաջանում է բջջային մակարդակում պատահական իրադարձությունների համակցումից և արտաքին գործոններ. Սակայն դեպքերի 5-10%-ի դեպքում քաղցկեղի առաջացման մեջ կանխորոշիչ դեր է խաղում ժառանգականությունը։

Պատկերացնենք, որ օնկոգեն մուտացիաներից մեկը հայտնվել է սեռական բջջում, որին բախտ է վիճակվել մարդ դառնալ։ Այս մարդու (և նրա սերունդների) մոտ 40 տրիլիոն բջիջներից յուրաքանչյուրը կպարունակի մուտացիա: Հետևաբար, յուրաքանչյուր բջիջ պետք է կուտակի ավելի քիչ մուտացիաներ՝ քաղցկեղածին դառնալու համար, և մուտացիայի կրիչում քաղցկեղի որոշակի տեսակի զարգացման ռիսկը զգալիորեն ավելի մեծ կլինի:

Մուտացիայի հետ մեկտեղ քաղցկեղի զարգացման մեծ ռիսկը փոխանցվում է սերնդեսերունդ և կոչվում է ժառանգական ուռուցքային համախտանիշ: Ուռուցքային սինդրոմներն առաջանում են բավականին հաճախ՝ մարդկանց 2-4%-ի մոտ, և առաջացնում են քաղցկեղի դեպքերի 5-10%-ը։

Անջելինա Ջոլիի շնորհիվ ամենահայտնի ուռուցքային սինդրոմը դարձել է ժառանգական կրծքագեղձի և ձվարանների քաղցկեղ, որն առաջանում է BRCA1 և BRCA2 գեների մուտացիաներով։ Այս համախտանիշով կանանց մոտ կրծքագեղձի քաղցկեղի զարգացման ռիսկը կազմում է 45-87%, մինչդեռ միջին ռիսկը շատ ավելի ցածր է՝ 5,6%: Քաղցկեղի առաջացման հավանականությունը մեծանում է նաև այլ օրգաններում՝ ձվարանների (1-ից մինչև 35%), ենթաստամոքսային գեղձի, տղամարդկանց մոտ նաև շագանակագեղձի։

Գրեթե բոլորն ունեն ժառանգական ձևեր քաղցկեղ. Հայտնի են ուռուցքային սինդրոմներ, որոնք առաջացնում են ստամոքսի, աղիների, ուղեղի, մաշկի քաղցկեղ, վահանաձև գեղձ, արգանդի և այլ ավելի քիչ տարածված ուռուցքների տեսակները:

Իմանալը, որ դուք կամ ձեր հարազատներն ունեք ժառանգական ուռուցքային համախտանիշ, կարող է շատ օգտակար լինել քաղցկեղի զարգացման ռիսկը նվազեցնելու համար, այն վաղ ախտորոշել: սկզբնաշրջան, և ավելի արդյունավետ բուժել հիվանդությունը:

Համախտանիշի փոխադրումը կարող է որոշվել գենետիկ թեստի միջոցով, և ձեր ընտանեկան պատմության հետևյալ հատկանիշները ցույց կտան, որ դուք պետք է անցնեք թեստը:

Ընտանիքում նույն տեսակի քաղցկեղի բազմաթիվ դեպքեր.

Հիվանդություններ վաղ տարիքում տվյալ ցուցումների համար (ցուցումների մեծ մասի համար՝ մինչև 50 տարեկանը);

Քաղցկեղի հատուկ տեսակի մեկ դեպք (օրինակ, ձվարանների քաղցկեղ);

Քաղցկեղը զույգ օրգաններից յուրաքանչյուրում;

Հարազատն ունի մեկից ավելի տեսակի քաղցկեղ:

Եթե ​​վերը նշվածներից որևէ մեկը տարածված է ձեր ընտանիքում, դուք պետք է խորհրդակցեք գենետիկի հետ, ով կորոշի, թե արդյոք կա գենետիկ թեստ անցնելու բժշկական ցուցում: Ժառանգական ուռուցքային սինդրոմների կրողները պետք է ենթարկվեն քաղցկեղի մանրակրկիտ սքրինինգի՝ քաղցկեղը վաղ փուլում հայտնաբերելու համար: Իսկ որոշ դեպքերում քաղցկեղի առաջացման վտանգը կարող է զգալիորեն կրճատվել կանխարգելիչ վիրահատության և դեղորայքային պրոֆիլակտիկայի միջոցով:

Չնայած այն հանգամանքին, որ ժառանգական ուռուցքային սինդրոմները շատ տարածված են, արեւմտ ազգային համակարգերԱռողջապահությունը դեռևս լայն տարածում չի գտել մուտացիաների կրիչների գենետիկական թեստավորումը: Թեստավորումը խորհուրդ է տրվում միայն այն դեպքում, եթե կա որոշակի ընտանեկան պատմություն, որը հուշում է որոշակի համախտանիշի մասին, և միայն այն դեպքում, եթե հայտնի է, որ անձը օգուտ է քաղում թեստավորումից:

Ցավոք սրտի, այս պահպանողական մոտեցումը բաց է թողնում սինդրոմների բազմաթիվ կրողներ. շատ քիչ մարդիկ և բժիշկներ են կասկածում քաղցկեղի ժառանգական ձևերի առկայության մասին. բարձր ռիսկայինհիվանդությունը միշտ չէ, որ դրսևորվում է ընտանեկան պատմության մեջ. Շատ հիվանդներ չգիտեն իրենց հարազատների հիվանդությունների մասին, նույնիսկ երբ հարցնող կա։

Այս ամենը ժամանակակից բժշկական էթիկայի դրսևորում է, որն ասում է, որ մարդը պետք է իմանա միայն այն, ինչը իրեն ավելի շատ վնաս կբերի, քան օգուտ։

Ավելին, բժիշկներն իրավունք են վերապահում դատելու, թե որն է օգուտը, որն է վնասը և ինչպես են նրանք միմյանց հետ առնչվում՝ բացառապես իրենց հետ: Բժշկական գիտելիքը նույն միջամտությունն է աշխարհիկ կյանքում, ինչ հաբերն ու վիրահատությունները, և հետևաբար գիտելիքների չափը պետք է որոշեն վառ հագուստով մասնագետները, հակառակ դեպքում ոչինչ չի լինի:

Ես, ինչպես իմ գործընկերները, կարծում եմ, որ սեփական առողջության մասին իմանալու իրավունքը պատկանում է մարդկանց, ոչ թե բժշկական հանրությանը։ Մենք գենետիկական թեստավորում ենք կատարում ժառանգական ուռուցքային սինդրոմների համար, որպեսզի նրանք, ովքեր ցանկանում են իմանալ քաղցկեղի զարգացման ռիսկերի մասին, կարողանան օգտվել այս իրավունքից և պատասխանատվություն ստանձնել իրենց կյանքի և առողջության համար:

Վլադիսլավ Միլեիկո

Atlas Oncology Diagnostics-ի տնօրեն

Քանի որ քաղցկեղը զարգանում է, բջիջները փոխվում են և կորցնում իրենց սկզբնական գենետիկ «տեսքը», որը ժառանգել են իրենց ծնողներից: Ուստի քաղցկեղի մոլեկուլային առանձնահատկությունները բուժման համար օգտագործելու համար բավարար չէ միայն ժառանգական մուտացիաների ուսումնասիրությունը։ Ուռուցքի թույլ կողմերը պարզելու համար պետք է կատարվի բիոպսիայից կամ վիրահատությունից ստացված նմուշների մոլեկուլային թեստավորում։

Գենոմային անկայունությունը թույլ է տալիս ուռուցքին կուտակել գենետիկական աննորմալություններ, որոնք կարող են օգտակար լինել հենց ուռուցքի համար: Դրանք ներառում են օնկոգենների մուտացիաներ՝ գեներ, որոնք կարգավորում են բջիջների բաժանումը: Նման մուտացիաները կարող են մեծապես մեծացնել սպիտակուցների ակտիվությունը, նրանց անզգայուն դարձնել արգելակող ազդանշանների նկատմամբ կամ առաջացնել ֆերմենտների արտադրության ավելացում։ Սա հանգեցնում է բջիջների անվերահսկելի բաժանման և հետագայում մետաստազիայի:

ինչ է նպատակային թերապիան

Որոշ մուտացիաներ ունեն հայտնի ազդեցություններ. մենք հստակ գիտենք, թե ինչպես են դրանք փոխում սպիտակուցների կառուցվածքը: Սա հնարավորություն է տալիս զարգացնել դեղամիջոցի մոլեկուլներ, որոնք կգործեն միայն ուռուցքային բջիջները, և միևնույն ժամանակ չի ոչնչացնի մարմնի նորմալ բջիջները։ Նման դեղամիջոցները կոչվում են թիրախավորված. Որպեսզի ժամանակակից նպատակային թերապիան աշխատի, բուժում նշանակելուց առաջ անհրաժեշտ է իմանալ, թե ինչ մուտացիաներ կան ուռուցքում:

Այս մուտացիաները կարող են տարբեր լինել նույնիսկ նույն տեսակի քաղցկեղի դեպքում (նոզոլոգիա)տարբեր հիվանդների մոտ, և նույնիսկ նույն հիվանդի ուռուցքում: Հետևաբար, որոշ դեղամիջոցների համար առաջարկվում է մոլեկուլային գենետիկական թեստավորում դեղամիջոցի ցուցումներում:

Ուռուցքի մոլեկուլային փոփոխությունների որոշումը (մոլեկուլային պրոֆիլավորում) կարևոր օղակ է կլինիկական որոշումների կայացման շղթայում, և դրա կարևորությունը ժամանակի ընթացքում միայն կավելանա:

Մինչ օրս ամբողջ աշխարհում իրականացվում է հակաուռուցքային թերապիայի ավելի քան 30000 հետազոտություն։ Տարբեր աղբյուրների համաձայն՝ նրանց կեսը օգտագործում է մոլեկուլային կենսամարկերներ՝ հիվանդներին հետազոտության մեջ ընդգրկելու կամ բուժման ընթացքում վերահսկելու համար:

Բայց ի՞նչ օգուտներ է տալիս հիվանդին մոլեկուլային պրոֆիլավորումը: Որտեղ է նրա տեղը կլինիկական պրակտիկաԱյսօր? Թեև մի շարք դեղամիջոցների համար թեստավորումը պարտադիր է, սա մոլեկուլային փորձարկման ներկայիս հնարավորությունների այսբերգի միայն գագաթն է: Հետազոտության արդյունքները հաստատում են տարբեր մուտացիաների ազդեցությունը դեղերի արդյունավետության վրա, և դրանցից մի քանիսը կարելի է գտնել միջազգային կլինիկական համայնքների առաջարկություններում:

Այնուամենայնիվ, հայտնի են առնվազն 50 լրացուցիչ գեներ և բիոմարկերներ, որոնց վերլուծությունը կարող է օգտակար լինել ընտրության հարցում դեղորայքային թերապիա(Chakravarty et al., JCO PO 2017): Նրանց սահմանումը պահանջում է օգտագործումը ժամանակակից մեթոդներգենետիկական վերլուծություն, ինչպիսիք են բարձր թողունակության հաջորդականություն(NGS): Հերթականությունը հնարավորություն է տալիս հայտնաբերել ոչ միայն սովորական մուտացիաները, այլև «կարդալ» կլինիկական նշանակալի գեների ամբողջական հաջորդականությունը։ Սա թույլ է տալիս բացահայտել բոլոր հնարավոր գենետիկ փոփոխությունները:

Արդյունքների վերլուծության փուլում օգտագործվում են կենսաինֆորմատիկայի հատուկ մեթոդներ, որոնք օգնում են բացահայտել նորմալ գենոմից շեղումները, նույնիսկ եթե կարևոր փոփոխություն է տեղի ունենում բջիջների փոքր տոկոսում: Ստացված արդյունքի մեկնաբանությունը պետք է հիմնված լինի սկզբունքների վրա ապացույցների վրա հիմնված բժշկություն, քանի որ ակնկալվող կենսաբանական ազդեցությունը միշտ չէ, որ հաստատվում է կլինիկական հետազոտություններում:

Հետազոտությունների իրականացման և արդյունքների մեկնաբանման բարդության պատճառով մոլեկուլային պրոֆիլավորումը դեռևս չի դարձել կլինիկական ուռուցքաբանության «ոսկե ստանդարտ»: Այնուամենայնիվ, կան իրավիճակներ, երբ այս վերլուծությունը կարող է զգալիորեն ազդել բուժման ընտրության վրա:

Ստանդարտ թերապիայի հնարավորությունները սպառվել են

Ցավոք սրտի, նույնիսկ ճիշտ բուժման դեպքում հիվանդությունը կարող է առաջընթաց ունենալ, և միշտ չէ, որ ընտրություն կա այլընտրանքային թերապիաայս քաղցկեղային հիվանդության ստանդարտների սահմաններում: Այս դեպքում մոլեկուլային պրոֆիլավորումը կարող է բացահայտել փորձարարական թերապիայի թիրախները, ներառյալ կլինիկական փորձարկումները (օրինակ՝ TAPUR):

Պոտենցիալ նշանակալի մուտացիաների շրջանակը լայն է

Որոշ քաղցկեղներ, ինչպիսիք են թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղը կամ մելանոման, հայտնի է, որ ունեն բազմաթիվ գենետիկ փոփոխություններ, որոնցից շատերը կարող են թիրախային թերապիայի թիրախ լինել: Այս դեպքում մոլեկուլային պրոֆիլավորումը կարող է ոչ միայն ընդլայնել բուժման հնարավոր տարբերակների ընտրությունը, այլև օգնել թմրամիջոցների ընտրության առաջնահերթությանը:

Ուռուցքների հազվագյուտ տեսակներ կամ ի սկզբանե վատ կանխատեսում ունեցող ուռուցքներ

Մոլեկուլային հետազոտությունը նման դեպքերում օգնում է ավելին որոշել մի ամբողջ շարքհնարավոր բուժման տարբերակները.

Մոլեկուլային պրոֆիլավորումը և բուժման անհատականացումը պահանջում են մի քանի ոլորտների մասնագետների համագործակցություն՝ մոլեկուլային կենսաբանություն, բիոինֆորմատիկա և կլինիկական ուռուցքաբանություն: Հետեւաբար, նման հետազոտությունը, որպես կանոն, սովորականից ավելի թանկ արժե լաբորատոր թեստեր, իսկ դրա արժեքը յուրաքանչյուր կոնկրետ դեպքում կարող է որոշել միայն մասնագետը։

Քաղցկեղը մարդկությանը հայտնի է վաղուց։ Սա հիվանդություն է, որի բուժման ընթացքում գործնականում ոչ մի հաջողություն չի գրանցվել մարդկության պատմության ընթացքում: Հակաբիոտիկների հայտնվելով մարդիկ գործնականում մոռացան սարսափելի վարակների մասին՝ սկսած ժանտախտից մինչև սիֆիլիս: Այնուամենայնիվ, քանի որ աշխարհի բնակչությունը ծերանում է, մեզանից յուրաքանչյուրի կյանքում քաղցկեղի հետ հանդիպելու հավանականությունը անընդհատ աճում է: Ցավոք սրտի, չնայած 1980-ականների վերջից և տասնամյակների հետազոտություններից ի վեր զարգացած երկրներում ծախսված հարյուր միլիարդավոր դոլարների, մենք քաղցկեղի բուժման մեջ զգալի առաջընթացներ չենք տեսել: Քաղցկեղով հիվանդների կյանքի տեւողության աճը վերջին 20-30 տարիների ընթացքում տեղի չի ունեցել այն պատճառով, որ հեղափոխական թերապիաները հասանելի են դարձել, այլ հիմնականում այն ​​պատճառով, որ քաղցկեղը ախտորոշվել է ավելի վաղ փուլում: Խնդիրն այն է, որ բժշկությունը հնարավորություն է տալիս ախտորոշել հիվանդությունը մի փուլում, երբ, առանց բուժման, բառացիորեն մեկ տարի անց քաղցկեղային ուռուցքի բջիջների թիվն այնպիսին կլինի, որ ուռուցքի քաշը կամ ծավալը կչափվեն հարյուրավոր գրամներով։ .

1. Գենետիկական ֆոն

Մարդու մարմինը, ինչպես ցանկացած կենդանու մարմինը, իր գենոմում պարունակում է գեներ, որոնք օգտագործվում են քաղցկեղի կողմից իր զարգացման համար: Առաջին հայացքից սա հակասական է թվում: Մեկ բջջից մարդ դառնալու համար անհրաժեշտ է օգտագործել այնպիսի մեխանիզմներ, որոնք վտանգավոր են կամ ավելորդ չափահաս տարիքում: Մասնավորապես, որպեսզի պտուղը մորից չմերժվի, սաղմնային բջիջները սովորում են խաբել նրան. իմմունային համակարգ, ներկայանալով որպես իրենցից մեկը և այդպիսով թույլ չտալով մոր իմունային համակարգը ոչնչացնել սաղմը: Սրա հետ կապված բազմաթիվ պաթոլոգիաներ կան: Սա էվոլյուցիոն ձեռքբերում է, բայց այս նույն գեները, երբ ակտիվանում են հասուն տարիքում, կարող են օգնել քաղցկեղային բջիջին խաբել իմունային համակարգը և կանխել քաղցկեղի բջիջների ոչնչացումը:

2. Քաղցկեղի տարիքային պատճառները

Իրականում, յուրաքանչյուր առողջ մեծահասակի մարմնում կան միլիոնավոր քաղցկեղային բջիջներ, որոնք հավասարակշռված են մարմնի հետ, որոնք մշտապես հայտնաբերվում և ոչնչացվում են իմունային համակարգի բջիջների կողմից: Այնուամենայնիվ, տարիքի հետ սկսում է աճել գենետիկական ծրագրի կատարման տարբեր սխալների թիվը, և ինչ-որ պահի սթրեսի չափը գերազանցում է վնասների վերահսկման համակարգերի հնարավորությունները: Այս պահին քաղցկեղի բջիջներն ազատվում են։ Վտանգը կայանում է նրանում, որ, ըստ բոլոր ցուցումների, դրանք նույն օրգանիզմի բջիջներն են։ Սկզբում նրանք ունեն գրեթե նույն գենետիկ կոդը, ինչ բոլոր մարդկային բջիջները, և դա թույլ չի տալիս պաշտպանիչ համակարգերարագ բացահայտել դրանք.

3. Քաղցկեղի բջիջների մուտացիա

Քաղցկեղի բջիջները սկսում են արագ մուտացիայի ենթարկվել, և այս գենոմի նոր պատճենները պայքարում են մարմնի պաշտպանական համակարգերի դեմ: Այս բջիջների նոր ձևեր են առաջանում, որոնք բացարձակապես նման չեն ոչ սկզբնական բջիջներին, ոչ էլ որևէ այլ հիվանդի բջիջներին: Հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ նույն հիվանդի քաղցկեղային ուռուցքում կա ոչ միայն մեկ տեսակի քաղցկեղ, այլ շատ տեսակներ։ Իրականում խոսքը ոչ թե որևէ հիվանդության դեմ պայքարելու մասին է, այլ հիվանդության տարբեր, բավականին տարբեր ձևերի դեմ պայքարի մասին։ Այս առումով մեկ հիվանդություն չկա՝ քաղցկեղը։ Գոյություն ունի մեծ գումարքաղցկեղի տարբեր ձևեր, և նույնիսկ յուրաքանչյուր հիվանդի դեպքում՝ շատ տարբեր ձևերքաղցկեղ. Հենց այս պատճառով արդյունավետ միջոցՔաղցկեղային ուռուցքի նկատմամբ վերահսկողություն չկա, բացի վիրահատությունից և քիմիաթերապիայի կամ ռադիոթերապիայի շատ ագրեսիվ ձևերից:

4. Հակաքաղցկեղային թերապիայի բացակայություն

Մեկ այլ բարդ գործոն այն է, որ անձեռնմխելիությունը մարդու հիմնական պաշտպանությունն է քաղցկեղից: Իմունային բջիջները և ուռուցքային բջիջները արագորեն բաժանվում են, և շատ բուժումներ, որոնք ուղղված են արագ բաժանվող բջիջների ոչնչացմանը, նույնպես հանգեցնում են իմունային ֆունկցիայի ոչնչացմանը կամ ճնշմանը: Այսպիսով, շատ թերապիաներ հանգեցնում են մարմնի ծանր տոքսիկոլոգիական վնասի և միևնույն ժամանակ ճնշում են իմունային համակարգը: Խոսքն այն մասին է, որ թանկարժեք հիվանդանոցներում մեծ գումարների դիմաց հիվանդի կյանքը մեկ տարուց էլ քիչ ավելանում է։

5. Թիրախային դեղերի հնարավորությունները

Սա հարց է առաջացնում. որտեղի՞ց կարող ենք հույս գտնել, որ քաղցկեղը երբևէ կբուժվի: Արագ առաջընթաց չի կարելի ակնկալել, սակայն վերջին հետազոտությունները որոշակի հույս են տալիս: Մենք պետք է ուղիներ գտնենք քաղցկեղի բջիջներից տարբերելու համար առողջ մարդիկև հանդես գալ նպատակային, հատուկ թերապիաներով, որոնք թույլ են տալիս իմունային համակարգին ճանաչել կամ հատուկ ոչնչացնել այն բջիջները, որոնք շատ տարբեր են առողջ հյուսվածքների բջիջներից:

Այս ճանապարհին համար վերջին տարիներըզգալի առաջընթաց է գրանցվել. Մասնավորապես, քաղցկեղի որոշ տեսակների դեպքում հնարավոր է եղել մշակել թիրախային դեղամիջոցներ, որոնք կարող են գործել շատ հատուկ գեների դեմ, որոնք ակտիվանում են միայն քաղցկեղի բջիջներում: Այսպիսով, վերջին տարիներին զգալի առաջընթաց է գրանցվել մանկական ուռուցքաբանության ոլորտում, որտեղ զգալիորեն ավելացել է ողջ մնացած հիվանդների տոկոսը։ Եղել է նաև մեծ արձագանք («հիվանդի արձագանք») քաղցկեղի որոշ ձևերի դեպքում, ինչպիսին է կրծքագեղձի քաղցկեղը: Մշակվել են հատուկ մարկերներ, որոնք հնարավորություն են տվել բացահայտել այն հիվանդների պոպուլյացիան, որոնց համար որոշակի կոնկրետ միջոցներօգտակար կլիներ և ձեռք կբերեր բուժման շատ մեծ տոկոս կոնկրետ կատեգորիաներում, նույնիսկ հիվանդների փոքր խմբերի համար:

Այս մոտեցումն ունի որոշակի առավելություններ, բայց նաև թերություններ: Հաբ կամ թերապիա օգտագործելու համար նախ պետք է գենոտիպավորեք մարդկանց, այնուհետև որոշեք, որ, օրինակ, մարդկանց 100%-ից միայն 2%-ն է արձագանքելու այս թերապիային: Սա չափազանց դժվար է դարձնում կլինիկական հետազոտություններուռուցքաբանության մեջ։ Եթե ​​հիվանդների ամբողջ պոպուլյացիայի միայն մի տոկոսը կամ մի քանի տոկոսն է արձագանքում տվյալ դեղամիջոցին, ապա դեղագործական ընկերությունների կողմից այդ դեղերը մշակելու պատճառները հիմնականում անհետանում են: Ի վերջո, եթե հիվանդների թիվը չափվի տասնյակ կամ հարյուր հազարներով, ապա նման դեղամիջոցը կստանա «որբ դեղամիջոցի» կարգավիճակ՝ աշխատելով միայն հիվանդների շատ նեղ խմբի համար, որը դժվար թե կարողանա արդյունավետ ստեղծել։ պահանջ՝ հետազոտության համար վճարելու համար։

Այս պահին բիոտեխնոլոգիան, ամենայն հավանականությամբ, կշարժվի ունիվերսալ մեխանիզմների որոնման ուղղությամբ, որոնք արդյունավետորեն կճնշեն. քաղցկեղային ուռուցքներօգտագործելով որոշակի եզակի մեխանիզմներ: Ինչպես սաղմը խաբում է մոր իմունային համակարգը՝ կենդանի մնալու համար, այնպես էլ քաղցկեղի բջիջներն օգտագործում են այս մեխանիզմը՝ իմունային համակարգը կառավարելու համար: Այս մեխանիզմի խախտումը ոչ մի վնաս չի պատճառի առողջ բջիջներին, բայց, ամենայն հավանականությամբ, կօգնի իմունային համակարգին կամ որոշ իմունային թերապիայի՝ հաղթահարելու քաղցկեղը: 2013-ին, երկրորդ փուլում, GSK-ի դեղամիջոցն առաջին անգամ հաջողություն ունեցավ, նրանց հաջողվեց ձեռք բերել իմունոստիմուլյատոր դեղամիջոցներ, որոնք մեծացնում էին հիվանդի գոյատևման կանխատեսումը թերապիայի տարբեր ձևերի հետ համատեղ կամ ինքնուրույն:

6. Գլիկոլիզը՝ որպես էներգիայի աղբյուր

Ինչպես գիտեք, քաղցկեղի բջիջներն օգտագործում են բոլորովին այլ շնչառություն։ Երբ իմունային համակարգը փորձում է սպանել մարմնի որոշակի բջիջ, բջիջների մահը տեղի է ունենում միտոքոնդրիումների ոչնչացման միջոցով՝ սա հատուկ օրգանել է՝ բջջի այն հատվածը, որը պատասխանատու է էներգիայի արտադրության համար: Քաղցկեղի այն բջիջները, որոնք կարողացել են անջատել կամ ազատվել միտոքոնդրիաներից, ակնհայտորեն չեն կարող սպանվել այս կերպ, ուստի մարդկանց մոտ քաղցկեղի առաջացումից մի քանի շաբաթվա կամ ամիսների ընթացքում գրեթե բոլոր քաղցկեղային բջիջները շնչում են առանց միտոքոնդրիումների՝ օգտագործելով բոլորովին այլ էներգիա ստանալու մեխանիզմ, որը կոչվում է «գլիկոլիզ»: Գլիկոլիզը անարդյունավետ է, ուստի առողջ բջիջները չեն օգտագործում այն: Դեղամիջոցները, որոնք անջատում են գլիկոլիզը, կարող են սովի մատնել քաղցկեղային բջիջները և սպանել դրանք միայնակ կամ այլ դեղամիջոցների հետ համատեղ: Դա այս ճանապարհին է դեպի Վերջերսնախակլինիկական փորձարկումներում և վաղ փուլերում Կլինիկական փորձարկումներառաջընթաց է գրանցվել դեղամիջոցների հետ, որոնք վերահսկում են տարբեր ձևերքաղցկեղի նյութափոխանակություն.

Դեռևս չկա որևէ ապացույց, բացի կենդանիների փորձարկումից, որ այս մոտեցումը կամ իմունային թերապիայի հետ կապված մոտեցումը թույլ կտա մեզ մի օր խոսել քաղցկեղով հիվանդներին բուժելու հնարավորության մասին: Այնուամենայնիվ, այն փաստը, որ վերջին տասնամյակների փորձերից ի վեր մարդկանց նեղ խմբի համար որոշակի մարկերների դեմ ուղղված դեղամիջոց մշակելու փորձերից, հետազոտողները կրկին սկսում են շարժվել հակաքաղցկեղային ունիվերսալ դեղամիջոցների որոնման ուղղությամբ: լայն գործողություն, թույլ է տալիս հուսալ, որ վաղ թե ուշ այս հիվանդությունը կվերահսկվի։

ՋնջումՈրոշ գեներ կարող են հանգեցնել բջիջների աճի խախտումների, այնպես որ, եթե դրանք գտնվում են հոմոզիգոտ վիճակում, դա կարող է հանգեցնել քաղցկեղի զարգացման: Bcr գենը իր տրանսլոկացիոն գործընկերոջ հետ միասին կազմում է բարդ սպիտակուց, որն առաջացնում է թիրոզին կինազի ֆերմենտի մշտական ​​արտահայտումը, որը խթանում է բջիջների բաժանումը:

Ապաակտիվացման համար ուռուցքը ճնշող գենըվնաս է պահանջվում գենի երկու ալելներում, հետևաբար նման ռեցեսիվ մեխանիզմը բնորոշ է քաղցկեղի ժառանգական ձևերին, երբ բնածին վնասը կամ ալելներից մեկի ջնջումը կյանքի ընթացքում լրացվում է զուգակցված ալելի վնասմամբ, ինչը հանգեցնում է ուռուցք. Աղյուսակը ցույց է տալիս բնութագրերըգեներ, որոնք ճնշում են ուռուցքի զարգացումը, դրանք տարբերելով օնկոգեններից:

Առավել ուսումնասիրվածների շարքում հիվանդություններԱյս տեսակը ներառում է Li-Fraumeni սինդրոմը և Wilms ուռուցքը: Նադսոնը առաջարկեց, որ ռետինոբլաստոման զարգանում է երկու փուլով, ժառանգական ալելի կորուստը տեղի է ունենում կոմպլեմենտար ալելի կորստից հետո: Ըստ երևույթին, երկրորդ ալելի կորուստը տեղի է ունենում ռեկոմբինացիայի կամ միտոտիկ քրոմոսոմի չբաժանման գործընթացում:

Հիվանդների մոտ ռետինոբլաստոմաՕստեոսարկոմայի զարգացման վտանգը մեծանում է 300 անգամ։ Դեռևս պարզ չէ, թե ինչու են այս ուռուցքներն այդքան խիստ սահմանափակված այս երկու տեղանքով (ոսկոր և աչք): Rb գենը գտնվում է 13ql4 քրոմոսոմի վրա։

Օնկոգենների և ուռուցքային ճնշող գեների տարբերակիչ առանձնահատկությունները

Վիլմայի ուռուցքային գենը գտնվում է 11p13 քրոմոսոմև, ինչպես ռետինոբլաստոմայի դեպքում, այս գենի բացակայությունը պարբերաբար նկատվում է ոչ ժառանգական քաղցկեղով հիվանդների մոտ, ինչպիսին է օստեոսարկոման: Վիլմայի ուռուցքի ժառանգական ձևերը բավականին հազվադեպ են, և այս գենի վնասված մարդկանց 50%-ի մոտ ուռուցք չի զարգանում: Այնուամենայնիվ, ոչ ժառանգական ձևերով որոշ հիվանդների մոտ գրանցվում է 11p13 շղթայի ջնջում, և քրոմոսոմային հավաքածուի պոլիմորֆիզմի ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս հիվանդների 50% -ի մոտ այս քրոմոսոմային շրջանի կորուստը:

Զարգացում Li-Fraumeni համախտանիշպայմանավորված է p53 գենի բնածին մուտացիայով: Այս մուտացիայով ընտանիքներում կա սարկոմայի վտանգ մանկության մեջ, իգական կեսում կրծքագեղձի քաղցկեղի վաղ զարգացում և ընտանիքի բոլոր անդամների մոտ ուղեղի քաղցկեղի, մակերիկամի քաղցկեղի և լեյկեմիայի ռիսկի բարձրացում: P53 սպիտակուցը միջուկային ֆոսֆոպրոտեին է, որը կարգավորում է բջջային ցիկլը. Նրա սպորադիկ մուտացիաները հաճախ նկատվում են տարբեր տեսակների քաղցկեղի մեջ:

BRCA1 գեներԵվ BRCA2կրծքագեղձի քաղցկեղի ուռուցքը ճնշող գեներ են: Բնածին մուտացիաները փոխանցվում են համապատասխանաբար մայրական և հայրական 17 և 13 քրոմոսոմներով։ Առողջ ալելի հետագա կորուստը հանգեցնում է գենի ապաակտիվացմանը: Այս երկու գեներն էլ կոդավորում են ԴՆԹ-ի վերականգնման և բջջի գենոմի ամբողջականությունը պահպանելու համար պատասխանատու սպիտակուցներ:

Նրանց գործունեության կորուստը հանգեցնում է գենետիկական սխալների կուտակումև, որպես հետևանք, քաղցկեղի զարգացման համար: Այս գեների մուտացիաներով տղամարդիկ ունեն ավելացել է ռիսկըստանալ շագանակագեղձի քաղցկեղ.