Մուտացիաներ, որոնցում գեները առաջացնում են թոքերի քաղցկեղ: Ինչպե՞ս են քաղցկեղի բջիջները բաժանվում: Սննդի մեջ քաղցկեղածիններ

Ժամանակակից բժշկությունտպավորիչ թռիչք կատարեց առաջ: Մարդկանց կյանքի տեւողությունը զգալիորեն աճել է ուշ փուլերթոքերի քաղցկեղ. ՎիտաՄեդ կլինիկայի մասնագետների փորձը մեզ թույլ է տալիս երաշխավորել թոքերի քաղցկեղի մուտացիաների մանրակրկիտ և ճշգրիտ տարբերակումը` կյանքի որակի բարելավման և հաջող բուժման մեծ հնարավորությունների բուժման համապատասխան կուրսի ընտրությամբ:

EGFR մուտացիա
Այս մուտացիան հիմնականում հանդիպում է չծխողների մոտ: Քաղցկեղի զարգացման նման մուտացիայի հայտնաբերումը հուսադրող նշան է, քանի որ այն ենթադրում է արձագանքողություն թիրոզին կինազայի ինհիբիտորներով (էրլոտինիբ և գեֆիտինիբ դեղամիջոցներ) բուժմանը:

ALK տրանսլոկացիաներ
Հետազոտությունների համաձայն՝ թոքերի քաղցկեղի այս մուտացիան ավելի հաճախ հանդիպում է երիտասարդ և չծխող հիվանդների մոտ: Դրա հայտնաբերումը ցույց է տալիս զգայունությունը կրիզոտինիբի նկատմամբ:

KRAS մուտացիա
Որպես կանոն, թոքերի լաքի այս մուտացիան տեղի է ունենում ծխողների մոտ: Կանխատեսման համար հատուկ դեր չի խաղում։ Վիճակագրական տվյալները վերլուծելիս նշվել է, որ եղել են վիճակի վատթարացման և բարելավման դեպքեր, ինչը թույլ չի տալիս միանշանակ եզրակացություն անել դրա ազդեցության մասին։

ROS1 տեղափոխում
Այս մուտացիան, ինչպես ALK-ի տրանսլոկացիան, հիմնականում տեղի է ունենում երիտասարդ, չծխող հիվանդների մոտ: ընթացքում Կլինիկական փորձարկումներՏեղադրվել բարձր զգայունությունՆման ուռուցքները կարելի է բուժել կրիզոտինիբով, ներկայումս ընթանում են նոր սերնդի դեղամիջոցների ուսումնասիրությունները:

HER2 մուտացիա
Սովորաբար փոփոխությունները ներկայացված են կետային մուտացիաներով։ Ուռուցքային բջիջները իրենց կենսագործունեության մեջ խիստ կախված չեն այս մուտացիայից, սակայն նոր թեստերը ցույց են տվել մասնակի դրական ազդեցություն հիվանդների մոտ: համակցված բուժումտրաստուզումաբի և ցիտոստատիկ նյութերի միջոցով:

BRAF մուտացիա
Այս գենի մուտացիաներով որոշ հիվանդներ (V600E տարբերակ) արձագանքում են դաբրաֆենիբի հետ բուժմանը՝ BRAF գենով կոդավորված B-RAF սպիտակուցի արգելակիչ:

MET մուտացիա
MET գենը կոդավորում է լյարդի աճի գործոնի թիրոզինկինազային ընկալիչը: Այս գենի կրկնօրինակների քանակի ավելացում կա (ամպլիֆիկացում), մինչդեռ գենն ինքնին հազվադեպ է ենթարկվում մուտացիաների, և դրանց դերը լավ հասկանալի չէ։

FGFR1 ուժեղացում
Այս ուժեղացումը տեղի է ունենում հիվանդների 13-26% -ով squamous բջջային carcinomaթոքերը. Սովորաբար տարածված է ծխող հիվանդների շրջանում, գործնականում դա վատ կանխատեսում է: Այնուամենայնիվ, համապատասխան աշխատանքներ են տարվում այս խանգարմանն ուղղված դեղամիջոցներ մշակելու ուղղությամբ։

Թոքերի քաղցկեղի մուտացիաների ախտորոշման հիմնական սկզբունքները

Թոքերի քաղցկեղը ճշգրիտ ախտորոշելու համար տրամադրվում է բրոնխոսկոպիա՝ բիոպսիայի նմուշառումով՝ բջջաբանական և հյուսվածաբանական հետազոտությունների համար: Այն բանից հետո, երբ լաբորատորիան ստանա եզրակացություն մուտացիայի առկայության և մուտացիայի հայտնաբերված տեսակի վերաբերյալ, կկազմվի համապատասխան մարտավարություն. դեղորայքային բուժում, նշանակվում են համապատասխան կենսաբանական դեղամիջոցներ։

Թոքերի չարորակ ուռուցքների կենսաբանական թերապիա

Թերապիայի յուրաքանչյուր ծրագիր անհատական ​​է: Կենսաբանական թերապիաներառում է աշխատել երկու տեսակի դեղամիջոցների հետ, որոնք տարբերվում են ուռուցքի վրա իրենց ազդեցության սկզբունքով, բայց ուղղված են նույն վերջնական ազդեցությանը: Նրանց նպատակն է արգելափակել բջիջների մուտացիան մոլեկուլային մակարդակում՝ առանց առողջ բջիջների համար վնասակար հետեւանքների։

Բացառապես ուռուցքային բջիջների վրա կայուն նպատակային ազդեցության շնորհիվ հնարավոր է դադարեցնել չարորակ բջիջների աճը ընդամենը մի քանի շաբաթ անց։ Ձեռք բերված ազդեցությունը պահպանելու համար անհրաժեշտ է դեղորայքի կուրսի շարունակություն։ Դեղորայքային բուժումը գործնականում զերծ է կողմնակի ազդեցություններից: Բայց աստիճանաբար բջիջները դառնում են իմունիտետ դեղերի ակտիվ բաղադրիչների նկատմամբ, ուստի անհրաժեշտության դեպքում բուժումը պետք է ճշգրտվի:

Թոքերի քաղցկեղի մուտացիաների բուժման տարբերությունները

EFGR գենի մուտացիան կազմում է բոլոր դեպքերի մոտ 15%-ը: Այս դեպքում բուժման համար կարող է օգտագործվել EGFR ինհիբիտորներից մեկը՝ erlotinib (Tarceva) կամ gefitinib (Iressa); ստեղծված և այլն ակտիվ դեղամիջոցներնոր սերունդ. Այս դեղերը սովորաբար ծանր չեն առաջացնում կողմնակի ազդեցություն, թողարկվել է պարկուճների կամ հաբերի տեսքով։

ALK/EML4 գեների տեղափոխումը, որը կազմում է բոլոր դեպքերի 4-7%-ը, առաջարկում է կրիզոտինիբի (Xalkori) օգտագործումը; Նրա ավելի ակտիվ անալոգները մշակվում են:

Ուռուցքային անգիոգենեզի դեպքում այն ​​ճնշելու համար առաջարկվում է բեվազիզումաբ (Ավաստին) դեղամիջոցով թերապիա։ Դեղը նշանակվում է քիմիաթերապիայի հետ մեկտեղ՝ զգալիորեն բարձրացնելով այս բուժման արդյունավետությունը։

Ուռուցքաբանական հիվանդությունները պահանջում են մանրակրկիտ ախտորոշում և անհատական ​​մոտեցումընթացքը որոշելու համար արդյունավետ բուժում - նախադրյալներ, որը պատրաստ են տրամադրել ՎիտաՄեդ կլինիկայի մասնագետները։

Նախնական նշանակումը Ուռուցքաբան Մանկաբարձ-գինեկոլոգ Մամոլոգ Սրտաբան Կոսմետոլոգ ԼՕՌ մերսող թերապևտ Նյարդաբան Նեֆրոլոգ Պրոկտոլոգ Ուրոլոգ Ֆիզիոթերապևտ Ֆլեբոլոգ Վիրաբույժ Էնդոկրինոլոգ Ուլտրաձայնային հետազոտություն

Ինչո՞վ է պայմանավորված մեկ հիվանդի քաղցկեղի հիվանդությունն ավելի ագրեսիվ, քան մյուսը: Ինչու՞ որոշ մարդիկ ունեն քաղցկեղ, որը դիմացկուն է քիմիաթերապիայի նկատմամբ: Գենետիկ մուտացիա MAD2 սպիտակուցը կարող է օգնել պատասխանել այս երկու հարցերին:

Հետազոտողները մշակել են մարդու քաղցկեղի բջիջներում MAD2 գենի ժառանգական մուտացիա, որը պատասխանատու է քաղցկեղի բջիջների բաժանման և տարածման գործընթացի համար: Արդյունքում մուտացիան ստացվեց ուռուցքային բջիջները, որոնք ծնվել են գոյություն ունեցողներից, շատ անկայուն են իրենց հատկություններով, որոնք բոլոր ցուցանիշներով ունեին ավելի ագրեսիվ ձևերքաղցկեղ. Բացի այդ, նորածին մուտացիայի ենթարկված քաղցկեղի բջիջները տոքսինների նկատմամբ կայուն էին (քիմիաթերապիա): Այս հետազոտության արդյունքները, որոնք հրապարակվել են Nature ամսագրի հունվարի 18-ի համարում, ունեն կարևորզարգացնել նորը դեղերև կարող է օգնել ստեղծել նոր «մարկերային գեն»՝ ուռուցքների ագրեսիվության աստիճանը ախտորոշելու և դրանք վաղ փուլում հայտնաբերելու համար:

Դեռ 1996 թվականին բժիշկ Ռոբերտ Բենեզրան և Յոնգ Լին հայտնաբերեցին MAD2 գենը որպես սպիտակուցների դաս, որը պատասխանատու է նորածինների բաժանման և բողբոջման որոշ գործառույթների համար: քաղցկեղի բջիջներըարգանդի բջիջից. Երաշխավորում են միասնական բաշխումքրոմոսոմներ երկու դուստր բջիջների բջիջների բաժանման գործընթացում: Այս նորմալ բաժանման մեխանիզմի կորուստը հանգեցնում է անկայուն ձևերի, որոնցում քրոմոսոմների ամբողջ շղթաները կարող են կորչել կամ ավելացվել լրացուցիչ: Քաղցկեղները, որոնք դրսևորում են այս տեսակի քրոմոսոմային անկայունություն, սովորաբար ավելի ագրեսիվ են և ունեն անորոշ կանխատեսում` կապված հիվանդի ապագա կյանքի հեռանկարների հետ: Մարդու հաստ աղիքի քաղցկեղի բջիջներում հայտնաբերվել են քրոմոսոմային անկայունության և MAD2 կորստի միջև կապ: Սակայն նախկինում որևէ ապացույց չկար, որ կապ կա այս երևույթների միջև։ Այժմ գիտնականները գիտեն, որ MAD2-ի կորուստը մայրական քաղցկեղի բջիջների վրա առաջացնում է քրոմոսոմային անկայունություն նորածին քաղցկեղի բջիջների համար:

Օրինակ՝ մկների հետ լիակատար բացակայություն MAD2 գենը մահանում է նույնիսկ ընթացքում սաղմնային զարգացում. MAD2 գենի նույնիսկ մեկ պատճենը հանգեցրեց մկների քաղցկեղի զարգացմանը: Յուրահատուկ կերպով, այս մուտացիան հանգեցրեց մկների մոտ թոքերի քաղցկեղի զարգացմանը, չնայած այն հանգամանքին, որ հիվանդությունը նրանց մոտ չափազանց հազվադեպ է: Թե ինչու է այս ախտահարված թոքային հյուսվածքը դեռ հայտնի չէ, բայց դա ցույց է տալիս, որ MAD2-ը մասնակցում է քաղցկեղի զարգացմանը:

Այս հետազոտության արդյունքների վերաբերյալ այս ոլորտի մի շարք այլ մասնագետների կարծիքները ցույց են տալիս այլ հիմնարար հնարավորություններ, որոնք թույլ են տալիս բացատրել որոշների մոտ քաղցկեղի բուժման արդյունավետության պատճառները, իսկ մյուսների մոտ՝ քիմիաթերապիայի անարդյունավետությունը և երբեմն նույնիսկ բացասական ազդեցությունը: .

Մասնավորապես, քաղցկեղով հիվանդներից մեկի մոտ կան, օրինակ, անկայուն և հակված են մուտացիաների (MAD2 գենի թուլության պատճառով) որոշակի տեսակի քաղցկեղային բջիջներ, իսկ մյուսի մոտ առկա է քաղցկեղի նույն ձևը, սակայն դիմացկուն ձևերով: Այսպիսով, առաջին հիվանդի քիմիաթերապիան, ամենայն հավանականությամբ, ոչ մի ազդեցություն չի ունենա ուռուցքի ոչնչացման կամ դրա աճի դանդաղեցման վրա և կարող է նույնիսկ արագացված արձագանք առաջացնել քաղցկեղի հետագա առաջընթացին: Միևնույն ժամանակ, մեկ այլ հիվանդի մոտ քիմիաթերապիայի կուրսը կարող է դրական ազդեցություն ունենալ և նույնիսկ հանգեցնել վերականգնման:

Վերջին հանգամանքը չափազանց հազվադեպ է, ինչը կարող է ցույց տալ, որ քաղցկեղով հիվանդ մարդկանց մեծամասնությունն ունի քաղցկեղային բջիջների անկայուն ձևեր, որոնք կարող են ախտահարվել համակցված, տարբեր տեսակներԹերապիան երբեմն պարզապես անհնար է: Անկայուն ձևեր գոյություն ունեն, ըստ երևույթին, հիմնական գործոնների պատճառով, որոնք դառնում են զարգացման պատճառ ուռուցքաբանական հիվանդություններ. Որպես կանոն, դրանք քաղցկեղածին և թունավոր նյութեր են, որոնք ժամանակակից քաղաքակրթությունթունավորում է իրեն. Այսինքն՝ քաղցկեղի բջիջներն իրենք են ենթարկվում մշտական ​​մուտացիաների, ինչպես առողջ բջիջները մուտացիաների պատճառով վերածվում են չարորակների։

Հավանաբար նույն պատճառով, սրա դեմն առնելու լուծում դեռ չի գտնվել մահացու հիվանդություն, որը երկրորդ տեղում է որպես մահացության առաջատար պատճառ՝ սիրտ-անոթային հիվանդություններից հետո։

Սովորական քիմիաթերապիայի նկատմամբ կայուն քաղցկեղը հաղթելու համար անհրաժեշտ է միացնել քաղցկեղի բջիջներում ինքնաոչնչացման այլընտրանքային սցենարը:

Քաղցկեղի բջիջներում դեղերի դիմադրությունը սովորաբար վերագրվում է նոր մուտացիաների: Օրինակ, մուտացիայից հետո բջիջը դառնում է անտեսանելի դեղամիջոցի մոլեկուլների համար. դեղը դադարում է փոխազդել բջջի վրա գտնվող որոշ ընկալիչ սպիտակուցի հետ, կամ քաղցկեղային բջիջները, նոր գենետիկ փոփոխություններից հետո, լուծում են գտնում կարևոր գործընթացների համար, որոնք քիմիաթերապիան անջատված է նրանց մեջ. Այստեղ սցենարները կարող են տարբեր լինել։

Սովորաբար նման դեպքերում փորձում են ստեղծել նոր դեղամիջոց, որը կգործեր՝ հաշվի առնելով նոր մուտացիան. պարզվում է, որ անընդհատ սպառազինությունների մրցավազքի նման մի բան է: Այնուամենայնիվ, քաղցկեղն ունի մեկ այլ ռազմավարություն, որով նա կարողանում է փախչել թմրամիջոցների հարձակումից, և այս ռազմավարությունը կապված է ոչ թե մուտացիաների, այլ բջիջների՝ շրջակա միջավայրի պայմաններին հարմարվելու նորմալ ունակության հետ։ Այս ունակությունը կոչվում է պլաստիկություն. գենետիկ տեքստում փոփոխություններ չեն լինում, միայն ազդանշաններ են ստացվում արտաքին միջավայրփոխել գեների ակտիվությունը. ոմանք սկսում են ավելի ուժեղ աշխատել, ոմանք ավելի թույլ:

Սովորաբար, հակաքաղցկեղային դեղամիջոցները հանգեցնում են բջիջի ապոպտոզի կամ ինքնասպանության ծրագրի, որի ժամանակ բջիջը ոչնչացնում է իրեն՝ նվազագույն վնաս հասցնելով ուրիշներին: Քաղցկեղի բջիջները, շնորհիվ պլաստիկության, կարող են գնալ այնպիսի վիճակի, երբ շատ ու շատ դժվար է դառնում իրենց ապոպտոզի ծրագիրը միացնել որևէ բանով:

Այստեղ տեղի ունեցողը կարող ենք բացատրել այսպես՝ պատկերացրեք, որ բջիջն ունի անջատիչ, որը միացնում է ապոպտոսը, և կա մի ձեռք, որը քաշում է անջատիչը։ Դեղամիջոցի մուտացիոն դիմադրության դեպքում անջատիչն այնքան է փոխում ձևը, որ այլևս չեք կարող այն բռնել ձեր ձեռքով. իսկ պլաստիկության պատճառով կայունության դեպքում կարող եք բռնել այս անջատիչը, բայց այն այնքան ամուր է դառնում, որ պտտելու միջոց չկա:

Այն, որ քաղցկեղային բջիջները կարող են, այսպես ասած, ճնշել իրենց ինքնասպանության ցանկությունները, հայտնի է եղել համեմատաբար երկար ժամանակ, բայց հարցը մնում էր, թե որքանով է արդյունավետ նման հնարքը։ Հետազոտողները կարծում են, որ դա արդյունավետ է, և նույնիսկ շատ արդյունավետ։

Նրանք վերլուծեցին գենային ակտիվությունը մի քանի հարյուր տեսակի քաղցկեղային բջիջներում և եկան այն եզրակացության, որ որքան ավելի հստակ են գործում «հակասպանության» գեները բջիջներում, այնքան ավելի դիմացկուն են դրանք դեղերի նկատմամբ: Այսինքն՝ ուղիղ կապ կա բջջային պլաստիկության և դիմադրելու ունակության միջև բուժիչ նյութեր.

Ավելին, պարզվում է, որ բջիջներն օգտագործում են այս մարտավարությունը տատանումներով, որ ինքնաոչնչացման մարտավարությունը միացված է քաղցկեղի շատ, եթե ոչ բոլոր տեսակների դեպքում, և որ այն միացված է անկախ կոնկրետ թերապիայից: Այսինքն՝ ոչ մուտացիոն դեղամիջոցների դիմադրողականությունը դարձել է չարորակ բջիջների դժվարությունների դեմ պայքարի համընդհանուր և տարածված միջոց։ (Հիշենք, որ մետաստազները ցրվում են ամբողջ մարմնով մեկ ոչ այնքան նոր մուտացիաների պատճառով, որոնք խրախուսում են քաղցկեղի բջիջները թափառել, որքան պատճառով):

Հարց է առաջանում՝ այս դեպքում իմաստ ունի՞ ընդհանրապես դեղեր օգտագործելը, քանի որ նման բացարձակ վահան կա դրանց դեմ։ Բայց յուրաքանչյուր պաշտպանություն ունի թուլություն, իսկ հոդվածում ԲնությունԱշխատանքի հեղինակներն ասում են, որ ապոպտոզի նկատմամբ կայուն բջիջները կարելի է սպանել ֆերրոպտոզի միջոցով։

Բջիջները կարող են մահանալ ըստ տարբեր սցենարների՝ ըստ ապոպտոզի, նեկրոպտոզի, պիրոպտոզի և այլնի սցենարի, իսկ ֆերրոպտոզը, որը համեմատաբար վերջերս է հայտնաբերվել, դրանցից մեկն է։ Անվանումից պարզ է դառնում, որ գլխավոր դերըայստեղ երկաթի հետ. որոշակի պայմաններում և բջիջում երկաթի իոնների առկայության դեպքում թաղանթները կազմող լիպիդները սկսում են օքսիդանալ. Բջջում հայտնվում են թունավոր օքսիդացման արգասիքներ, թաղանթները սկսում են քայքայվել, այնպես որ ի վերջո բջիջն ինքն է ընտրում մեռնել։

Ֆերրոպտոզը, ինչպես և ամեն ինչ, կախված է տարբեր գեներից, և աշխատանքի հեղինակներին հաջողվել է գտնել այն գենը, որի միջոցով ավելի լավ է գործել այստեղ. սա է գենը: GPX4, որը կոդավորում է գլուտատիոն պերօքսիդազ ֆերմենտը: Այն պաշտպանում է բջջային լիպիդները օքսիդացումից, իսկ եթե այն անջատվի, ապա բջջում անխուսափելիորեն կսկսվի ֆերրոպտոզը։ Անջատում GPX4, հնարավոր է ճնշել ուռուցքային բջիջների լայն տեսականի աճը՝ թոքերի քաղցկեղից մինչև շագանակագեղձի քաղցկեղ, ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղից մինչև մելանոմա։

Այս ամենը ևս մեկ անգամ հուշում է, որ չարորակ հիվանդությունները պահանջում են համալիր բուժում– Քաղցկեղի բջիջներն ունեն բազմաթիվ հնարքներ, որոնք կօգնեն նրանց գոյատևել: Մյուս կողմից, քանի որ ամեն ինչ միշտ չէ, որ հանգում է նոր մուտացիաների, կարելի է հուսալ, որ արդյունավետ թերապիակարող է ընտրվել հիվանդի համար՝ առանց մանրակրկիտ գենետիկ վերլուծության:

Որպեսզի բջիջը ենթարկվի հրամաններին և արգելքներին, նրան անհրաժեշտ է այդ հրամանները փոխանցող ազդանշանների համակարգ և դրանք ընկալելու ունակ ապարատ: Այս ազդանշանները կոչվում են նյութեր ցիտոկիններ. Իրենց քիմիական բնույթով դրանք սովորաբար սպիտակուցներ են կամ պոլիպեպտիդներ- ամինաթթուների ավելի կարճ շղթաներ, քան սպիտակուցները:

Նրանք կապվում են բջջի արտաքին թաղանթի վրա տեղակայված ընկալիչների սպիտակուցներին, փոխում են դրանց վիճակը և առաջացնում են ռեակցիաների շղթա՝ ակտիվացնում են որոշ մոլեկուլներ, իսկ մյուսներին դուրս են բերում խաղից: Այնուամենայնիվ, ցիտոկինների որոշակի քանակություն գրեթե միշտ առկա է միջբջջային միջավայրում, և բջիջը արձագանքում է ոչ թե մեկ մոլեկուլի, այլ այն փաստին, որ դրանց կոնցենտրացիան գերազանցում է որոշակի շեմը: Երբեմն որոշակի ցիտոկինի բացակայությունն ինքնին ազդանշան է դառնում: Այսպիսով, օրինակ, եթե աճի գործոնների կոնցենտրացիան (ցիտոկիններ, որոնք խրախուսում են բջիջը բաժանվել) բարձր է, բջիջը բաժանվում է, ցածր՝ այն չի բաժանվում, և եթե դրանք երկար ժամանակովընդհանրապես ոչ, դա ապոպտոզ է անում:

Բջջային մուտացիաներ

Ե՛վ ցիտոկինները, և՛ դրանց ընկալիչները կոդավորված են մեզ հայտնի գեներով ենթակա է մուտացիաների. Օրինակ, հայտնի է աճի գործոնի ընկալիչի մուտանտ ձևը, որն իրեն պահում է կպչուն զանգի կոճակի պես՝ այն անընդհատ ներբջջային ազդանշաններ է առաջացնում բաժանման համար՝ անկախ նրանից՝ դրա վրա կա ազդանշանային մոլեկուլ, թե ոչ։ Հասկանալի է, որ նման ընկալիչներով հագեցած բջիջը անընդհատ կփորձի բաժանվել՝ չլսելով արտաքին հրամանները։ Մեկ այլ մուտացիա թույլ է տալիս բջիջին արտադրել աճի գործոններ, որոնց նա կպատասխանի:

Բայց միայն նման մուտացիա ստեղծելու համար բավարար չէ քաղցկեղի բջիջ. Առանց հրամանի բաժանումը կկանգնեցվի այլ ցիտոկիններով՝ տարածման արգելակիչներով: Կան այլ մեխանիզմներ, որոնք կանխում են բջիջների չարորակ այլասերումը։ Այս բոլոր արգելքները ճեղքելու և մարմնի կողմից պարտադրված սահմանափակումներից ազատվելու համար անհրաժեշտ են միանգամից մի քանի փոփոխություններ (ըստ. մաթեմատիկական մոդելներ- 3-ից 7) միմյանց հետ կապ չունեն հիմնական գեներ.

Այս գեները կոչվում են պրոօնկոգեններ(Լիովին անարդար է, քանի որ դրանց բնականոն աշխատանքը կանխում է քաղցկեղի զարգացումը: Այնուամենայնիվ, ոչ ոք չի զարմանում, որ լույսը միացնող սարքը կոչվում է անջատիչ): տարբեր տեսակներՈւռուցքների վրա ազդում են տարբեր պրոտո-օնկոգեններ: Ընդհանուր առմամբ հայտնի է մոտ 200. 2005 թվականի մարտին փորձագետները Ազգային ինստիտուտմարդու գենոմը, Միացյալ Նահանգները հայտարարեց, որ պատրաստվում է կազմել ամբողջական կատալոգգեներ, որոնց մուտացիաները կապված են չարորակ փոխակերպման հետ:

Եթե ​​այս պատկերացումները ճիշտ են, ապա առաջին հայացքից պարզ չէ, թե ինչպես է ինչ-որ մեկին հաջողվում քաղցկեղով հիվանդանալ։ Որոշակի գենում որոշակի մուտացիայի առաջացման հավանականությունը շատ ցածր է, և մի բջիջում մի քանի նման մուտացիաների համադրությունը սահմանակից է հրաշքի, եթե հաշվի չես առնում, թե քանի բջիջների բաժանում(և հետևաբար գենոմի պատճենման գործողությունները) տեղի են ունենում մեր մարմնում: Ֆիզիոլոգները հաշվարկել են, որ մեր բջիջներից յուրաքանչյուրը օրական բաժանվում է մոտ երկու տրիլիոն անգամ:

Մուտացիա- Իրադարձությունը պատահական է և կարող է տեղի ունենալ ցանկացած պահի: Բայց որոշակի քիմիական նյութերԵվ ֆիզիկական ազդեցությունները կարող է մեծապես մեծացնել դրա հավանականությունը՝ բոլոր իոնացնող ճառագայթումև քիմիական քաղցկեղածինների մեծ մասը հայտնի է որպես մուտագեններ: Հասկանալի է, թե ինչու է ուռուցքը ամենից հաճախ զարգանում այնտեղ, որտեղ կան անընդհատ բաժանվող բազմաթիվ բջիջներ՝ արյունաստեղծ հյուսվածքում, մաշկի մեջ, բոլոր տեսակի էպիթելներում (ըմպան, ստամոքս, աղիքներ, կոկորդ, թոքեր, արգանդ):

Այլ հյուսվածքներում ուռուցքները շատ ավելի հազվադեպ են առաջանում, և, որպես կանոն, ոչ թե մասնագիտացված բջիջներից, այլ համեմատաբար հազվադեպ: ցողունը. Եվ ասենք ուղեղումսովորաբար հայտնվում են միայն հատուկ մանկական ուռուցքներ (զարգանում են կյանքի առաջին տարիներին, երբ ուղեղի բջիջները դեռ բաժանվում են), կամ մետաստազներ, որոնք առանձնացել են ուռուցքից, որն առաջացել է որոշ այլ հյուսվածքներում:

Առաջինից հետո մուտացիաներՏուժած բջիջը չարորակ դառնալու համար կարող են տարիներ կամ տասնամյակներ պահանջվել: Իրականում դա կարող է ընդհանրապես տեղի չունենալ, եթե մյուս անհրաժեշտ գեները մուտացիա չունենան։ Այնուամենայնիվ, հավանական է, որ, այնուամենայնիվ, ծնվի մի բջիջ, որն ընդունակ է անսահմանափակ բաժանման և անթափանց արտաքին հրամաններին:

Ուռուցքի վերածվելու համար նման բջիջին շատ ավելին է պետք, և առաջին հերթին՝ վերարտադրողական անմահություն։ Բանն այն է, որ բջիջները բազմաբջիջ օրգանիզմկարելի է տարածել միայն սահմանափակ քանակությամբ անգամ (մոտ 50):Այնուհետև գործարկվում է տելոմերների հաշվիչը՝ քրոմոսոմների ծայրերում գտնվող նուկլեոտիդների փոքր, անիմաստ հաջորդականություններ, որոնք կրճատվում են որոշակի քանակությամբ յուրաքանչյուր բաժանման հետ: Ճիշտ է, գենոմը կոդավորում է հատուկ ֆերմենտ՝ տելոմերազ, որն ընդունակ է վերականգնել տելոմերները իրենց սկզբնական երկարությամբ։ Բայց սովորաբար այն առկա է միայն սեռական բջիջներում և ցողունային բջիջներում, իսկ մնացած բոլորում նրա գենն արգելափակված է։ Եթե ​​այն չարգելափակվի, բջիջը չի կարող անվերջ բաժանվել։

Քաղցկեղի նոր բջիջները շարունակաբար բաժանվում են, և ԴՆԹ-ի պատճենման ճշգրտության վերահսկողությունը կտրուկ թուլանում է: Առաջացող բջիջները դառնում են ավելի բազմազան: Եվ սկսվում է դասական դարվինյան ընտրությունը. նրանք, ովքեր ամենաարագ վերարտադրվում են, առավել հաջողությամբ պաշտպանում են իրենց հարևաններից և լիմֆոցիտներից, և ամենակարևորը, ամենաարդյունավետորեն շրջապատող բջիջներն ու հյուսվածքները վերածում են իրենց ռեսուրսների, առավելություն են ստանում: Այսինքն, երբ ուռուցքային բջիջների նոր կլոններ են առաջանում և ընտրվում, վերջիններս ավելի ու ավելի ակտիվանում են։

Մետաստազիակամ քաղցկեղի բջիջների՝ սկզբնական ուռուցքից առանձնանալու, այլ հյուսվածքներ գաղթելու և այնտեղ երկրորդական ուռուցքներ առաջացնելու միտումը, մեկ այլ բան է. բնորոշ հատկանիշ չարորակ նորագոյացություններ, ինչը շատ դժվարացնում է նրանց դեմ պայքարելը: Մարմնի բջիջների մեծ մասը չի տեղավորվում օտար հյուսվածքներում և դուրս չի գալիս իրենց օրգանի սահմաններից: Համար քաղցկեղի բջիջներըսահմանափակումներ չկան. նրանք կարող են շարժվել և՛ արյան հոսքով, և՛ ինքնուրույն, անցնել ցանկացած արգելքների միջով (ասենք՝ արյան հոսքից դեպի ուղեղ, որը նույնիսկ իմունային և գրեթե ամենուր հասանելի ցողունային բջիջները չեն կարող անել) և տեղավորվել ցանկացած վայրում։ .

Չարձագանքելով մարմնի քիմիական հրամաններին, քաղցկեղի բջիջներըմիևնույն ժամանակ, նրանք հաջողությամբ օգտագործում են նման հրամանները: Երբ երիտասարդ ուռուցքի տրամագիծը գերազանցում է 2-4 միլիմետրը, ներսում գտնվող բջիջները դադարում են բավարար քանակությամբ թթվածին ստանալ և սննդանյութեր. Սակայն չարորակ բջիջները արտազատում են հատուկ նյութեր, որոնք խրախուսում են մոտակա արյունատար անոթները աճել ուռուցքի հաստությամբ: Հասուն ուռուցքային բջիջները նույնիսկ կարող են ճնշել լիմֆոցիտների ակտիվությունը իրենց սեկրեցներով։

Ապրելով նվաճված օրգանիզմի հաշվին՝ նրանք ոչ միայն չեն փորձում նվազեցնել իրենց պատճառած վնասը և դրանով իսկ երկարացնել իրենց գոյությունը, այլ, ընդհակառակը, կարծես ձգտում են հնարավորինս արագ ոչնչացնել այն։ Երբեմն զարգացած ուռուցքները նույնիսկ արյան մեջ արձակում են վազոմոտոր հորմոնների հզոր համազարկ, ինչը կարող է հանգեցնել սրտի կանգի և ակնթարթային մահօրգանիզմ, և դրա հետ միասին նրա սպանողները:

Սա, իհարկե, հազվագյուտ և ծայրահեղ դեպք է, բայց դա ցույց է տալիս ընդհանուր օրինաչափությունԻնչպես աստվածաշնչյան Սամսոնը, չարորակ ուռուցքձգտում է ամբողջությամբ ոչնչացնել այն օրգանիզմը, որում գտնվում է. Քաղցկեղը կրող չի ճանաչում քրոնիկական ձևեր, ինքնաբուխ բուժում. Մնացել է իրեն, նա ունի միայն մեկ արդյունք՝ մահ, որից հնարավոր է խուսափել միայն ակտիվ և ժամանակին բուժմամբ։

Երբ 1962 թվականին ամերիկացի գիտնականը քաղվածքում հայտնաբերեց թքագեղձմկները բարդ նյութ է, էպիդերմիսի աճի գործոն (EGF), որը բաղկացած է ավելի քան հինգ տասնյակ ամինաթթուներից, նա գաղափար անգամ չուներ, որ առաջին քայլն է արել դեպի մեծ բացահայտում, որին վիճակված կլինի փոխել թոքերի քաղցկեղի դեմքը։ Բայց միայն 21-րդ դարի սկզբին հաստատապես հայտնի կդառնա, որ ընկալիչի մուտացիաները, որոնց հետ կապվում է EGF-ը, կարող են դառնալ ամենաագրեսիվ ուռուցքներից մեկի՝ թոքերի քաղցկեղի զարգացման մեկնարկային կետը:

Ի՞նչ է էպիդերմիսի աճի գործոնը:

Էպիդերմալ աճի գործոն (անգլերեն տարբերակ Epidermal Աճի գործոն, կամ EGF) սպիտակուց է, որը խթանում է մարմնի մակերեսը (էպիդերմիս), խոռոչները և լորձաթաղանթները ծածկող բջիջների աճն ու տարբերակումը։

Պետք է նշել, որ EGF-ն մեր օրգանիզմին անհրաժեշտ սպիտակուց է։ Այսպիսով, գտնվում է թքագեղձերԷպիդերմիսի աճի գործոնը ապահովում է կերակրափողի և ստամոքսի էպիթելի նորմալ աճը: Բացի այդ, EGF-ը հայտնաբերվում է արյան պլազմայում, մեզում և կաթում:

EGF-ն իր գործն անում է՝ կապելով էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչին՝ EGFR-ին, որը գտնվում է բջիջների մակերեսին: Սա հանգեցնում է թիրոզին կինազի ֆերմենտների ակտիվացմանը, որոնք ազդանշան են հաղորդում ակտիվ գործունեության անհրաժեշտության մասին։ Արդյունքում տեղի են ունենում մի քանի հաջորդական գործընթացներ, այդ թվում՝ սպիտակուցի արտադրության արագության բարձրացում և մոլեկուլի սինթեզ, որն ապահովում է կենդանի օրգանիզմների՝ ԴՆԹ-ի զարգացման ծրագրի պահպանումն ու իրականացումը։ Սրա արդյունքը բջիջների բաժանումն է։

Եթե ​​դուք ունեք թոքերի քաղցկեղ, հավանաբար կլսեք ինչպես էպիդերմիսի աճի գործոնի, այնպես էլ էպիդերմալ գործոնի ընկալիչի մասին: Շատ հաճախ դեղերի և գրականության ցուցումներում, երբ խոսում են էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչի մասին, նրանք օգտագործում են անգլերեն հապավումը EGFR - էպիդերմալ աճի գործոնի ընկալիչ անգլերեն արտահայտությունից:

Անցյալ դարի 90-ական թվականներին ակնհայտ դարձավ էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչի դերը որպես օնկոգենի՝ առաջատար դեր խաղալով մի շարք չարորակ հիվանդությունների առաջացման գործում։

Էպիդերմիսի աճի գործոն և քաղցկեղ

20-րդ դարի վերջին մի քանի ուսումնասիրություններ են իրականացվել, որոնք հաստատում են EGF-ի նշանակությունը չարորակ հիվանդությունների զարգացման գործում։ 1990 թվականին ամերիկացի գիտնականներն ապացուցեցին, որ արգելափակելով էպիդերմիսի աճի գործոնի կապը ընկալիչների հետ և, որպես հետևանք, թիրոզին կինազ ֆերմենտի ակտիվացման կանխարգելումը դադարեցնում է չարորակ բջիջների աճը:

Իհարկե, ոչ բոլորը և ոչ միշտ էպիդերմիսի աճի գործոնը «առաջացնում» է բջիջների աննորմալ բաժանման գործընթացները։ Որպեսզի մեր մարմնի գործունեության համար անհրաժեշտ նորմալ սպիտակուցը հանկարծ դառնա նրա ամենավատ թշնամին, էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչի մոլեկուլում պետք է տեղի ունենան գենետիկ փոփոխություններ կամ մուտացիաներ, որոնք հանգեցնում են EGF ընկալիչների քանակի բազմակի ավելացմանը՝ դրանց գերարտահայտմանը:

Մուտացիաները կարող են առաջանալ պոտենցիալ ագրեսիվ գործոնների պատճառով միջավայրը, օրինակ՝ տոքսիններ, ինչպես նաև ծխելը, սննդից քաղցկեղածին նյութերի ընդունումը։ Որոշ դեպքերում էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչի «վնասները» կուտակվում են մի քանի սերունդների ընթացքում, որոնք փոխանցվում են ծնողներից երեխաներին: Հետո խոսում են ժառանգական մուտացիաների մասին։

EGFR-ի մուտացիաները հանգեցնում են նրան, որ բջիջների բաժանման գործընթացը լիովին դուրս է գալիս վերահսկողությունից, ինչի հետևանքով առաջանում է քաղցկեղ:

Հարկ է նշել, որ էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչի մոլեկուլի «խափանումները» կապված են քաղցկեղի մի քանի տեսակների հետ։ Առաջին հերթին սա թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղ է (NSCLC): Շատ ավելի հազվադեպ, մուտացիաները և, որպես հետևանք, EGFR-ի գերարտահայտումը հանգեցնում են պարանոցի, ուղեղի, հաստ աղիքի, ձվարանների, արգանդի վզիկի ուռուցքների զարգացմանը, Միզապարկ, երիկամներ, կրծքագեղձ, էնդոմետրիում:

Ունե՞ք էպիդերմիսի աճի գործոնի մուտացիա:

Որոշ կատեգորիաների հիվանդների մոտ զգալիորեն մեծանում է «խափանման» հավանականությունը: Այսպիսով, հայտնի է, որ էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչի մուտացիան շատ ավելի հաճախ է տեղի ունենում այն ​​մարդկանց մոտ, ովքեր երբեք չեն ծխել։ Սա չի նշանակում, որ ծխախոտ ծխողները ավելի քիչ են հիվանդանում: թոքերի քաղցկեղ– Ընդհակառակը, հայտնի է, որ վատ սովորություն 90% դեպքերում առաջացնում է հիվանդության զարգացում: Պարզապես թոքերի քաղցկեղն այլ մեխանիզմով է զարգանում ծխողների մոտ:

Էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչների մուտացիաները ավելի հաճախ հայտնաբերվում են թոքերի ադենոկարցինոմայով հիվանդների մոտ, ովքեր երբեք չեն ծխել: EGFR-ի «ձախողումներ» շատ դեպքերում հայտնաբերվում են նաև կանանց մոտ:

Ռուսների շրջանում էպիդերմիսի աճի գործոնի մուտացիաների բաշխվածությունը արտացոլող ցուցիչ արդյունքներ են ստացվել մեկ խոշոր ներքին ուսումնասիրության արդյունքում, որն ուսումնասիրել է թոքերի քաղցկեղով ավելի քան 10 հազար հիվանդների տվյալները: Նրանք ցույց տվեցին, որ հայտնաբերվել են EGFR մուտացիաներ.

• Ադենոկարցինոմայով հիվանդների 20,2%-ի մոտ, տափակ բջջային քաղցկեղով հիվանդների 4,2%-ի և թոքերի խոշոր բջջային քաղցկեղով հիվանդների 6,7%-ի մոտ:
• 38,2%-ը՝ ոչ ծխող կանայքեւ միայն չծխող տղամարդկանց 15,5%-ի մոտ
• Ծխող կանանց 22%-ի և ծխող տղամարդկանց 6,2%-ի մոտ

Բացի այդ, ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչի «խաթարման» հավանականությունը տարիքի հետ մեծանում է ադենոկարցինոմայով հիվանդների մոտ՝ 3,7%-ից 18-30 տարեկանում հասնելով 18,5%-ի 81-100 տարեկանում:

Արտասահմանյան հետազոտության արդյունքները, որին մասնակցել են թոքերի ադենոկարկինոմայով ավելի քան 2000 հիվանդներ, ցույց են տվել, որ EGFR մուտացիան հայտնաբերվել է.

• Նախկինում ծխող հիվանդների 15%-ի մոտ
• Հիվանդների 6%-ը ներկա ծխողներ էին
• Հիվանդների 52%-ը, ովքեր երբեք չեն ծխել

Այս տվյալները հաստատում են, որ էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչների մուտացիաները կարող են հայտնաբերվել նաև նրանց մոտ, ովքեր չեն կարող պատկերացնել կյանքը առանց ծխախոտի, շատ ավելի հազվադեպ, քան հետևորդների մոտ: առողջ պատկերկյանքը։

Չնայած EGFR «վարորդի մուտացիաների» տարածման շատ հստակ միտումին, ճշգրիտ պատասխան այն հարցին, թե արդյոք դուք ունեք այս «վնասը», կարելի է ստանալ միայն մոլեկուլային գենետիկական թեստավորման արդյունքներից, որն իրականացվում է թոքերի քաղցկեղով բոլոր հիվանդների համար: .

Եթե ​​ունեք EGFR մուտացիա

Ընդամենը տասը տարի առաջ թոքերի քաղցկեղով հիվանդների կեսը շատ ավելի քիչ հավանական էր, որ հաջողությամբ պայքարեր ուռուցքի դեմ: Այնուամենայնիվ, այսօր հասանելի են դարձել դեղեր, որոնք արմատապես փոխել են այս իրավիճակը: Խոսքը թիրախային թերապիայի մասին է, որը հասանելի է դարձել վերջին տասնամյակում։

Էպիդերմիսի աճի գործոնի մուտացիայի առկայությունը, որը հաստատվում է մոլեկուլային գենետիկական ուսումնասիրության արդյունքներով, ուռուցքաբաններին հնարավորություն է տալիս բուժման ռեժիմում ներդնել նպատակային դեղամիջոցներ: Թոքերի քաղցկեղի բուժման նպատակային դեղամիջոցների ստեղծումը բեկումնային է դարձել ժամանակակից ուռուցքաբանության մեջ։

Թիրախային դեղամիջոցները գործում են չարորակ հիվանդության բուն պատճառի վրա՝ ազդելով հենց մեխանիզմի վրա, որը խթանում է բջիջների անսահմանափակ աճն ու բաժանումը: Նրանք արգելափակում են թիրոզին կինազ ֆերմենտը, որը ազդանշան է հաղորդում «ռազմական գործողություններ սկսելու» և, փաստորեն, ակտիվացնում է բջիջների վերարտադրության և աճի գործընթացները։

Թիրախային դեղերը «աշխատում են» միայն համապատասխան մուտացիաների առկայության դեպքում: Եթե ​​չկա գենի «խաթարում», ապա դրանք անարդյունավետ են:

Քաղցկեղի թիրախային թերապիան կարող է զգալիորեն հետաձգել դրա առաջընթացը, այդ թվում՝ համեմատած ստանդարտ քիմիաթերապիայի հետ: Սա թիրախային դեղերի զգալի առավելությունն է:

Առանց պրոգրեսիայի գոյատևումն այն ժամանակն է, երբ դեղը սկսելուց մինչև ձեր հիվանդությունը զարգանա:

Թիրախային դեղամիջոցների (EGFR թիրոզինկինազի ինհիբիտորների) կարողությունը երկարացնել ուռուցքի առաջընթացի ժամանակը, ապացուցվել է լայնածավալ վերլուծության արդյունքում, որն ուսումնասիրում է 23 ուսումնասիրությունների արդյունքները, որոնցում ներգրավված են ավելի քան 14 հազար թոքերի ոչ փոքր բջջային քաղցկեղով հիվանդ էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչի մուտացիայով: .

Կարևոր է նշել, որ EGFR մուտացիայի առկայության դեպքում քաղցկեղի բուժումը, որպես կանոն, չի սահմանափակվում թիրախային դեղամիջոցներով: Դուք պետք է պատրաստ լինեք բարդ, երկար և համալիր թերապիա, այդ թվում վիրաբուժական միջամտություն, ճառագայթային թերապիաև այլն։

Եթե ​​դուք չունեք EGFR մուտացիա

EGFR մուտացիայի համար մոլեկուլային գենետիկական թեստի բացասական արդյունքը չի նշանակում, որ նպատակային թերապիան ձեզ չի օգնի: Նախևառաջ, կարևոր է պարզել, թե արդյոք ձեր ուռուցքում որևէ այլ «կոտրվածք» կա: Չնայած էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչի մուտացիան ամենատարածվածն է թոքերի քաղցկեղով հիվանդների շրջանում, այլ, ավելի հազվադեպ «սխալների» հավանականությունը չի կարելի բացառել:

Ժամանակակից արձանագրությունները, որոնց վրա հիմնվում են ուռուցքաբանները NSCLC-ի անհատական ​​բուժման ռեժիմ ընտրելիս, խստորեն խորհուրդ են տալիս մանրամասն մոլեկուլային գենետիկական վերլուծություն կատարել՝ բացահայտելու ոչ միայն ամենատարածված «վարորդական մուտացիաները», այլև հազվադեպ «խափանումները»: Ժամանակակից ընտրությունԹիրախային դեղամիջոցները թույլ են տալիս ընտրել «թիրախային» դեղամիջոց թոքերի քաղցկեղի հայտնի մուտացիաների մեծ մասի համար:

Եթե ​​ձեր ուռուցքի նմուշում գենետիկական «սխալ» չի հայտնաբերվել, նպատակային թերապիան իսկապես ձեզ համար նախատեսված չէ: Թմրանյութերը, որոնք նախատեսված են ցլի աչքին հարվածելու համար, աննպատակ չեն ընդունում, քանի որ դրանք պարզապես չեն աշխատի։ Բայց ուռուցքաբաններն ունեն այլ թերապևտիկ տարբերակներ, որոնք արդյունավետ կլինեն ձեր դեպքում՝ քիմիաթերապիա և, հնարավոր է, իմունոթերապիա: Եվ այնուամենայնիվ, դուք պետք է հիշեք՝ ձեր անհատական ​​բուժման ռեժիմը կորոշի ձեր ներկա բժիշկը՝ հիմնվելով ձեր ուռուցքի հյուսվածքաբանական տեսակի, հիվանդության փուլի և այլնի վերաբերյալ տվյալների վրա:

Մատենագիտություն

1. Divgi C.R., et al. I փուլ և ինդիումի 111 պիտակավորված հակաէպիդերմալ աճի գործոնի ընկալիչի մոնոկլոնալ հակամարմին 225-ի պատկերային փորձարկումը թաղանթային բջիջների թոքերի քաղցկեղով հիվանդների մոտ: JNCI J Natl. Քաղցկեղի ինստ. Oxford University Press, 1991. Vol.83, No.2, P. 97-104.
2. Իմյանիտով E.N., et al. EGFR մուտացիաների բաշխումը թոքերի քաղցկեղով 10607 ռուս հիվանդների մոտ: Մոլ. Ախտորոշել. Այնտեղ Springer International Publishing, 2016. Vol.20, No.4, P. 40-406.
3. D'Angelo S.P., et al. EGFR էկզոն 19-ի և L858R-ի ջնջումների հաճախականությունը տղամարդկանց և թոքերի ադենոկարցինոմա ունեցող ծխախոտ ծխողների ուռուցքային նմուշներում: Ջ.Քլին. Օնկոլ. Կլինիկական ուռուցքաբանության ամերիկյան միություն, 2011 թ. Vol.29, No 15, P. 2066-2070:
4. Sharma S.V., et al. Էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչների մուտացիաները թոքերի քաղցկեղում. Նատ. Վեր. Քաղցկեղ. 2007. Vol.7, No 3, P. 169-181:
5. Lynch T.J., et al. Ակտիվացնող մուտացիաները էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչի հիմքում ընկած թոքերի ոչ փոքր բջջային քաղցկեղի արձագանքման հիմքում գեֆիտինիբին: N.Engl. J. Med. Մասաչուսեթսի բժշկական հասարակություն, 2004 թ. հատոր 350, թիվ 21, էջ 2129-2139:
6. Lee C.K., et al. EGFR ինհիբիտորի ազդեցությունը ոչ փոքր բջջային թոքերի քաղցկեղում առաջընթացից զերծ և ընդհանուր գոյատևման վրա. մետա-վերլուծություն: JNCI J Natl. Քաղցկեղի ինստ. Oxford University Press, 2013. Vol. 105, No. 9, P. 595-605: