Kaletra: apa yang perlu Anda ketahui tentang obat ini? Kaletra - petunjuk penggunaan, efek samping, ulasan, analog dari efek samping Kaletra.

Agen antivirus-anti-HIV.

Komposisi Kaletra

Lopinavir+Ritonavir.

Produsen

EbbWee Deutschland GmbH dan Co.KG dikemas oleh Ortat JSC (Jerman), Abbott GmbH dan Co.KG (Jerman), Abbott GmbH dan Co.KG dikemas oleh Ortat JSC (Jerman)

efek farmakologis

Gabungan obat antivirus.

Lopinavir adalah penghambat protease HIV-1 dan HIV-2.

Penghambatan protease HIV mencegah putusnya ikatan polimerase gag (antigen spesifik kelompok) dari poliprotein, yang mengarah pada pembentukan virus yang belum matang yang tidak mampu menginfeksi.

Ritonavir menghambat metabolisme lopinavir yang dimediasi oleh enzim CYP3A di hati, yang menyebabkan peningkatan konsentrasi lopinavir dalam plasma darah.

Lopinavir dan ritonavir terutama dimetabolisme dan dieliminasi oleh hati, sehingga konsentrasi plasma mereka dapat meningkat pada pasien dengan gagal hati.

Lopinavir dan ritonavir sangat terikat pada protein dan tidak dihilangkan melalui hemodialisis atau dialisis peritoneal.

Efek samping Kaletra

Dari parameter laboratorium:

• hiperglikemia,
• peningkatan aktivitas AL,
• peningkatan kolesterol total dan trigliserida dalam plasma darah.

Dari sistem hematopoietik:

• anemia,
• leukopenia,
• limfadenopati.

Dari sistem endokrin:

• sindrom Cushing,
• hipotiroidisme.

Dari sisi metabolisme:

• vitamin,
• dehidrasi,
• gangguan toleransi glukosa,
• asam laktat,
• kegemukan,
• edema perifer dan penurunan berat badan.

Dari sistem saraf:

• gangguan tidur,
• merangsang,
• amnesia,
• kekhawatiran,
• sebuah taksi,
• gangguan orientasi,
• depresi,
• pusing,
• diskinesis,
• labilitas emosional,
• ensefalopati,
• insomnia,
• penurunan libido,
• kegugupan,
• sakit saraf,
• parestesia,
• neuritis perifer,
• mengantuk,
• gangguan dalam proses berpikir,
• getaran.

Dari indra:

• gangguan penglihatan,
• rata-rata,
• perubahan rasa,
• kebisingan di telinga.

Dari sistem kardiovaskular:

• hipertensi arteri,
• takikardia,
• tromboflebi,
• vaskulitis

Dari sistem pernapasan:

• bronkus,
• sesak napas,
• pembengkakan paru-paru,
• radang dlm selaput lendir.

Dari organ pencernaan:

• diare,
• anoreksia,
• kolesistitis,
• Zapo,
• mulut kering,
• pencernaan yg terganggu,
• disfagia,
• enterokoli,
• bersendawa,
• kerongkongan,
• inkontinensia tinja,
• perut kembung,
• lambung,
• gastroenteri,
• koli hemoragik,
• peningkatan nafsu makan,
• pankreas,
• sialadeni,
• stomatitis dan stomatitis ulseratif.

Dari kulit:

• alopesia,
• kulit kering,
• dermatitis eksfoliatif,
• mendidihkan,
• ruam makulopapular,
• perubahan struktur kuku,
• gigi kulit,
• tumor kulit jinak,
• perubahan warna kulit dan keringat berlebih.

Dari sistem muskuloskeletal:

• artralgia,
• artro,
• mialgia.

Dari sistem genitourinari:

• gangguan ejakulasi,
• ginekomastia,
• hipogonadis pria,
• nefrolitia,
• gangguan saluran kemih.

Lainnya:

• sakit punggung,
• di dada,
• nyeri substernal,
• dingin,
• pembengkakan pada wajah,
• demam,
• sindrom mirip influenza,
• rasa tidak enak.

Indikasi untuk digunakan

Infeksi HIV pada orang dewasa dan anak di atas 2 tahun (sebagai bagian dari terapi kombinasi).

Pilihan Kaletra dalam pengobatan pasien yang terinfeksi HIV-1 dan sebelumnya diobati dengan protease inhibitor harus didasarkan pada penentuan resistensi virus secara individu dan terapi sebelumnya.

Kontraindikasi Kaletra

Gagal hati yang parah; - penggunaan simultan dengan astemizole, terfenadine, midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, alkaloid ergot, flecainide, propafenone, rifampisin dan preparat yang mengandung St. - peningkatan sensitivitas untuk lopinavir, ritonavir dan komponen obat lainnya.

Overdosis

Perlakuan:

• lambung,
• pengenalan karbon aktif,
• menjaga fungsi sistem vital tubuh,
• memantau kondisi klinis pasien.

Dialisis tidak efektif (pengikatan protein tingkat tinggi).

Tidak ada obat penawar khusus.

Interaksi

Pemberian bersama Kaletra dan obat-obatan yang terutama dimetabolisme oleh sistem CYP3A (astemizole, terfenadine, midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, ergotamine, dihydroergotamine, ergometrine, methylergometrine) dapat meningkatkan atau memperpanjang efeknya. efek terapeutik Dan efek samping.

Kaletra tidak boleh digunakan bersamaan dengan obat yang metabolismenya bergantung pada aktivitas CYP2D6 (misalnya, propafenone dan flecainide), dan peningkatan kadar plasma yang dapat menyebabkan masalah serius atau mengancam jiwa efek samping.

Kaletra in vivo meningkatkan biotransformasi obat tertentu yang dimetabolisme melalui sistem enzim sitokrom P450, serta melalui glukuronidasi.

Didanosine sebaiknya diminum 1 jam sebelum atau 2 jam setelah mengonsumsi Kaletra (resisten terhadap jus lambung bentuk sediaan didanosine sebaiknya diminum 2 jam setelah makan).

Kaletra mengurangi konsentrasi zidovudine dan abacavir dalam plasma.

Konsentrasi lopinavir berkurang bila diberikan bersamaan dengan nevirapine.

Kaletra meningkatkan konsentrasi plasma inhibitor protease HIV indinavir, nelfinavir dan saquinavir.

Konsentrasi obat antiaritmia (bepridil, lidokain dan quinidine) dapat meningkat bila diberikan bersamaan dengan Kaletra (kehati-hatian harus dilakukan dan, jika mungkin, konsentrasi plasmanya harus dipantau).

Konsentrasi warfarin dapat berubah bila diberikan bersamaan dengan Kaletra (disarankan pemantauan parameter pembekuan darah).

Obat antiepilepsi (fenobarbital, fenitoin, karbamazepin) mengurangi konsentrasi lopinavir.

Kaletra meningkatkan konsentrasi penghambat saluran kalsium dihydropyridine (felodipine, nifedipine, nicardipine) dalam plasma darah.

Inhibitor reduktase HMG-CoA (lovastatin dan simvastatin) dimetabolisme secara signifikan oleh CYP3A4, dan bila diberikan bersamaan dengan Kaletra, konsentrasi plasmanya dapat meningkat secara signifikan (risiko miopati dan rhabdomyolysis).

Atorvastatin dan cerivastatin dimetabolisme pada tingkat yang lebih rendah oleh CYP3A4.

Deksametason dapat menginduksi CYP3A4 dan mengurangi konsentrasi lopinavir dalam darah.

Penggunaan Kaletra secara bersamaan dapat meningkatkan konsentrasi siklosporin dan tacrolimus dalam darah (lebih dari definisi yang sering konsentrasi terapeutik obat-obatan ini sampai keadaan stabil tercapai).

Konsentrasi plasma ketoconazole dan itraconazole dapat meningkat.

Kaletra cukup meningkatkan AUC klaritromisin.

Pasien dengan insufisiensi ginjal/hati memerlukan pengurangan dosis klaritromisin.

Kaletra mengurangi konsentrasi metadon.

Karena konsentrasi etinil estradiol dapat menurun, alternatif atau metode tambahan kontrasepsi saat menggunakan alat kontrasepsi yang mengandung estrogen dan Kaletra.

Rifampisin mengurangi konsentrasi lopinavir, yang dapat menyebabkan penurunan efektivitas terapi lopinavir secara signifikan.

John's wort (Hypericum perforatum) mengurangi konsentrasi zat aktif Kaletra dalam plasma, yang dapat menyebabkan penurunan efek terapeutik dan berkembangnya resistensi.

Peningkatan konsentrasi obat yang menyebabkan pemanjangan interval QT (klorfenamin, quinidin, eritromisin, klaritromisin) mungkin terjadi, yang meningkatkan risiko gangguan ritme.

instruksi khusus

Ibu yang terinfeksi HIV tidak boleh menyusui anaknya dalam keadaan apapun untuk mencegah penularan HIV.

Kaletra harus digunakan dengan sangat hati-hati pada kasus virus hepatitis B dan C, hemofilia A dan B, dislipidemia (hiperkolesterolemia, hipertrigliseridemia).

Obat ini tidak mengurangi risiko penularan HIV melalui hubungan seksual atau darah (diperlukan tindakan pencegahan yang tepat).

Pasien yang memakai obat ini dapat mengembangkan penyakit menular atau penyakit lain yang berhubungan dengan infeksi HIV dan AIDS.

Anak yang luas permukaan tubuhnya kurang dari 1,3 meter persegi. Obat ini hanya diresepkan dalam bentuk larutan oral.

Kondisi penyimpanan

Obat harus disimpan pada suhu 2° hingga 8°C (di dalam lemari es).

Penyimpanan obat dalam lemari es tidak diperlukan apabila obat akan digunakan dalam waktu 42 hari (6 minggu) setelah dikeluarkan dan suhu penyimpanan tidak melebihi 25°C.

Pembaruan terbaru dari deskripsi oleh pabrikan 20.08.2013

Daftar yang dapat difilter

Zat aktif:

ATX

Kelompok farmakologi

Klasifikasi nosologis (ICD-10)

Menggabungkan

Tablet berlapis film	1 meja
inti:
Zat aktif:
lopinavir	200mg
ritonavir	50mg
Eksipien:
copovidone K28 - 853,8 mg; laurat sorbitan - 83,9 mg; silikon dioksida koloid – 12,00 mg
lapisan ke-2: natrium stearil fumarat - 12,3 mg; silikon dioksida koloid - 8,0 mg
lapisan film: pewarna opadray merah - 22,0 mg (hipromelosa 6 mPa - 58,26% titanium dioksida - 10,32%, makrogol 400 - 9,03%, hiprolosa - 5,78%, hipromelosa 15 mPa - 5,78%, bedak - 4 ,11%, silikon dioksida koloid - 0,15%, makrogol 3350 - 1,62%, pewarna besi oksida (E172) - 4,80%, polisorbat 80 - 0,15%)

Deskripsi bentuk sediaan

Tablet salut selaput berbentuk oval berwarna merah. Logo Abbott @ dan "AL" diembos di satu sisi.

efek farmakologis

efek farmakologis- antivirus.

Farmakodinamik

Obat Kaletra adalah obat kombinasi, yang mengandung lopinavir dan ritonavir. Lopinavir adalah penghambat protease HIV-1 dan HIV-2 dari human immunodeficiency virus (HIV) dan menyediakan aktivitas antivirus Kaletra. Penghambatan protease HIV mencegah sintesis protein virus, yang mengarah pada pembentukan virus yang belum matang yang tidak mampu menginfeksi. Ritonavir adalah penghambat oral protease aspartil HIV-1 dan HIV-2 dan merupakan peptidomimetik aktif. Penghambatan protease HIV mencegah pemutusan ikatan antigen-polimerase spesifik kelompok (gag-pol) poliprotein, yang juga mengarah pada pembentukan virus yang belum matang yang tidak mampu menginfeksi. Ritonavir memiliki afinitas selektif terhadap protease HIV dan menunjukkan sedikit aktivitas terhadap protease aspartil manusia.

Obat ini menghambat metabolisme lopinavir yang dimediasi enzim CYP3A di hati, yang mengakibatkan peningkatan konsentrasi lopinavir dalam plasma.

Perlawanan.

Perkembangan resistensi terhadap lopinavir/ritonavir dipelajari baik pada pasien yang sebelumnya tidak menerima terapi antiretroviral maupun pada pasien yang sebelumnya menerima obat antiretroviral, termasuk. penghambat protease.

Studi klinis mengenai aktivitas antivirus lopinavir/ritonavir pada orang dewasa dan anak-anak yang terinfeksi HIV yang sebelumnya belum pernah menerima ART tidak mengidentifikasi satu mutasi pun yang terkait dengan penurunan sensitivitas dan perkembangan resistensi terhadap lopinavir.

Pada fase II uji klinis Kaletra di antara 227 pasien terinfeksi HIV yang pernah dan belum pernah menerima ART, pada 4 dari 23 pasien dengan kegagalan terapi virologi (HIV RNA >400 kopi/ml) ditemukan penurunan sensitivitas terhadap lopinavir setelah 12-100 minggu penggunaan. Terapi Kaletra; 3 dari 4 pasien sebelumnya menerima protease inhibitor tunggal (nelfinavir, saquinavir, atau indinavir), 1 dari 4 pasien telah menerima beberapa terapi dengan protease inhibitor (indinavir, saquinavir, dan ritonavir). Keempat pasien tersebut memiliki setidaknya 4 mutasi yang terkait dengan resistensi protease inhibitor sebelum memulai terapi Kaletra. Peningkatan lebih lanjut dalam viral load dikaitkan dengan munculnya mutasi tambahan yang terkait dengan perkembangan resistensi terhadap protease inhibitor. Namun, data ini tidak cukup untuk mengidentifikasi mutasi yang bertanggung jawab terhadap berkembangnya resistensi terhadap lopinavir.

Resistensi silang

Tidak ada cukup informasi mengenai perkembangan resistensi silang selama terapi lopinavir/ritonavir.

Tanggapan virologi terhadap terapi lopinavir/ritonavir berubah dengan adanya tiga atau lebih substitusi asam amino berikut pada gen protease HIV: (L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, M36I, I54L/ T/V, I84V, G48V, L33F, 147V, 82A/C/F/S/T).

Signifikansi klinis dari penurunan sensitivitas terhadap lopinavir secara in vitro mempelajari tanggapan virologi terhadap terapi lopinavir/ritonavir tergantung pada genotipe awal dan fenotipe virus pada 56 pasien dengan RNA HIV di atas 1000 kopi/ml yang sebelumnya menerima terapi dengan nelfinavir, indinavir, saquinavir atau ritonavir (studi M98-957). Dalam penelitian ini, pasien diacak untuk menerima lopinavir/ritonavir dengan salah satu dari dua dosis yang dikombinasikan dengan efavirenz dan penghambat transkriptase balik nukleosida. Sebelum memulai terapi, EC 50 (konsentrasi obat yang diperlukan untuk menekan replikasi 50% virus) lopinavir terhadap 56 strain virus adalah 0,5-96 kali lebih tinggi dibandingkan EC 50 untuk virus tipe liar. Pada 55% (31/56) strain virus, penurunan sensitivitas terhadap lopinavir ditentukan lebih dari 4 kali lipat, sedangkan rata-rata penurunan sensitivitas terhadap lopinavir di antara 31 strain adalah 27,9 kali.

48 minggu setelah dimulainya terapi dengan lopinavir/ritonavir, efavirenz dan nucleoside reverse transkriptase inhibitor, konsentrasi RNA HIV ≤400 kopi/ml ditentukan pada 93% (25/27), 73% (15/11) dan 25% (2 /8) pasien yang sensitivitas awal terhadap lopinavir masing-masing berkurang ≤10 kali lipat, 10-40 kali lipat, dan ≥40 kali lipat. Pada kelompok ini, konsentrasi RNA HIV masing-masing adalah ≤50 kopi/ml pada 81% (22/27), 60% (15/9) dan 25% (2/8).

Namun, penelitian tambahan diperlukan untuk mengidentifikasi mutasi yang berhubungan dengan resistensi lopinavir.

Farmakokinetik

Farmakokinetik lopinavir dalam kombinasi dengan ritonavir dipelajari pada sukarelawan sehat dan pasien terinfeksi HIV; Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok. Lopinavir hampir seluruhnya dimetabolisme oleh CYP3A. Ritonavir menghambat metabolisme lopinavir dan menyebabkan peningkatan kadar plasma. Ketika menggunakan lopinavir/ritonavir dengan dosis 400/100 mg 2 kali sehari, konsentrasi keseimbangan rata-rata lopinavir dalam plasma pada pasien terinfeksi HIV adalah 15-20 kali lebih tinggi dibandingkan ritonavir, dan konsentrasi ritonavir dalam plasma adalah kurang dari 7% konsentrasi saat memakai ritonavir dengan dosis 600 mg 2 kali sehari. lopinavir UE 50 secara in vitro kira-kira 10 kali lebih rendah dibandingkan ritonavir. Dengan demikian, aktivitas antivirus dari kombinasi lopinavir dan ritonavir ditentukan oleh lopinavir.

Pengisapan

Pada pasien HIV-positif yang menerima lopinavir/ritonavir 400/100 mg dua kali sehari dengan makanan selama 3 minggu, rata-rata konsentrasi plasma maksimum lopinavir (Cmax) adalah 9,8 ± 3,7 μg/ml dan dicapai kira-kira 4 jam setelah pemberian. Konsentrasi sisa rata-rata (di pagi hari sebelum mengambil dosis berikutnya) pada kondisi stabil rata-rata 7,1±2,9 mcg/ml, dan konsentrasi minimum- 5,5±2,7 g/ml. AUC lopinavir selama 12 jam rata-rata 92,6 ± 36,7 μg h/ml. Ketersediaan hayati absolut lopinavir dalam kombinasi dengan ritonavir belum diketahui.

Pengaruh makanan terhadap penyerapan obat

Dengan dosis tunggal tablet lopinavir/ritonavir 400/100 mg dengan makanan, AUC dan C max tidak berubah secara signifikan dibandingkan saat meminum obat saat perut kosong. AUC meningkat ketika tablet dikonsumsi dengan makanan berlemak sedang (500-682 kkal, 23-25% kalori dari lemak) dan tinggi lemak (872 kkal, 56% lemak) masing-masing sebesar 26,9 dan 18,9 % dibandingkan dengan mengonsumsi saat perut kosong. C max meningkat sebesar 17,6% saat mengonsumsi tablet dengan jumlah sedang makanan berlemak, kandungan lemak yang tinggi pada makanan tidak mengubah Cmax secara signifikan. Oleh karena itu, tablet lopinavir/ritonavir dapat dipakai tanpa memperhatikan waktu makan.

Distribusi

Pada kondisi stabil, lopinavir sekitar 98-99% terikat pada protein plasma. Lopinavir berikatan dengan glikoprotein asam alfa-1 dan albumin, namun memiliki afinitas yang lebih besar terhadap glikoprotein asam alfa-1. Pada kondisi stabil, pengikatan protein lopinavir tetap konstan pada kisaran konsentrasi yang dilaporkan setelah lopinavir/ritonavir 400/100 mg dua kali sehari dan sebanding pada sukarelawan sehat dan pasien HIV positif.

Metabolisme

Lopinavir terutama mengalami metabolisme oksidatif yang intens dengan partisipasi sistem sitokrom P450 hepatosit, hampir secara eksklusif di bawah pengaruh isoenzim CYP3A. Ritonavir adalah penghambat kuat CYP3A dan mengganggu metabolisme lopinavir, sehingga meningkatkan kadar lopinavir dalam plasma. 13 metabolit oksidatif lopinavir ditemukan dalam plasma manusia; pasangan isomer metabolit 4-okso- dan 4-hidroksi adalah metabolit utama dengan aktivitas antivirus. Setelah dosis tunggal lopinavir/ritonavir 400/100 mg yang diberi label 14 C-lopinavir, 89% radioaktivitas plasma disebabkan oleh perubahan obat. Konsentrasi lopinavir sebelum pemberian dosis menurun seiring waktu dan stabil setelah sekitar 10 hingga 16 hari.

Pemindahan

Setelah dosis tunggal lopinavir/ritonavir dengan dosis 400/100 mg setelah 8 hari, sekitar 10,4 ± 2,3% dosis lopinavir ditemukan dalam urin dan 82,6 ± 2,5% lopinavir ditemukan dalam tinja, dengan tidak berubah. lopinavir menyumbang masing-masing 2,2% dan 19,8%. Setelah dosis berulang, kurang dari 3% dosis lopinavir diekskresikan tidak berubah melalui ginjal. Klirens lopinavir ketika dipakai secara oral adalah 5,98±5,75 l/jam.

Aplikasi sekali sehari

Farmakokinetik lopinavir/ritonavir sekali sehari dipelajari pada pasien terinfeksi HIV yang sebelumnya tidak menerima ART. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg diberikan dalam kombinasi dengan emtricitabine 200 mg dan tenofovir DF 300 mg. Semua obat digunakan sekali sehari. Ketika menggunakan lopinavir/ritonavir dengan dosis 800/200 mg sekali sehari dengan makanan selama 4 minggu, konsentrasi maksimum lopinavir dicapai kira-kira 6 jam setelah pemberian dan rata-rata 11,8 ± 3,7 μg/ml. Konsentrasi palung pada kondisi stabil (sebelum dosis pagi hari) rata-rata 3,2 ± 2,1 μg/ml, dan konsentrasi palung dalam interval pemberian dosis adalah 1,7 ± 1,6 μg/ml. AUC lopinavir pada siang hari rata-rata 154,1±61,4 mcg·jam/ml.

Kelompok khusus

Jenis kelamin, ras dan usia

Farmakokinetik lopinavir pada orang lanjut usia belum diteliti. Pada orang dewasa, farmakokinetik lopinavir tidak bergantung pada jenis kelamin. Ketergantungan farmakokinetik yang signifikan secara klinis pada ras juga belum diketahui.

Gagal ginjal

Farmakokinetik lopinavir belum diteliti pada pasien dengan gagal ginjal. Namun, bersihan lopinavir di ginjal tidak signifikan, jadi tidak ada alasan untuk mengharapkan penurunan bersihan total obat pada gagal ginjal.

Disfungsi hati

Lopinavir dimetabolisme dan dieliminasi terutama oleh hati. Dengan penggunaan berulang lopinavir/ritonavir dengan dosis 400/100 mg 2 kali sehari pada pasien yang terinfeksi HIV dan virus hepatitis C dengan disfungsi hati ringan atau sedang, peningkatan AUC dan Cmax lopinavir tercatat sebesar 30 dan 20. %, masing-masing, dibandingkan dengan pasien yang terinfeksi HIV dengan fungsi normal hati. Pengikatan lopinavir ke protein plasma pada pasien dengan disfungsi hati ringan dan sedang sedikit lebih rendah dibandingkan pada pasien pada kelompok kontrol (masing-masing 99,09 dan 99,31%). Farmakokinetik lopinavir/ritonavir belum diteliti pada pasien dengan pelanggaran berat fungsi hati.

Indikasi Kaletra ®

Acquired human immunodeficiency syndrome (infeksi HIV) pada orang dewasa dan anak di atas 3 tahun sebagai bagian dari terapi kombinasi.

Kontraindikasi

Hipersensitivitas terhadap lopinavir, ritonavir atau komponen tambahan obat.

Gagal hati yang parah.

Penggunaan obat secara bersamaan yang pembersihannya sangat bergantung pada metabolisme melalui isoenzim CYP3A. Obat-obatan tersebut antara lain: astemizole, blonanserin, terfenadine, midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, salmeterol, sildenafil (hanya dalam kasus pengobatan hipertensi paru, lihat "Interaksi"), vardenafil, vorikonazol, alkaloid ergot (misalnya, ergotamine dan dihydroergotamine, ergometrine dan methylergometrine), inhibitor HMG-CoA reduktase (lovastatin, simvastatin), fosamprenavir, alfuzosin, asam fusidat, amiodarone.

Penggunaan bersamaan dengan St. John's wort dan boceprevir.

Penggunaan Kaletra dosis standar secara bersamaan dengan rifampisin.

Penggunaan Kaletra dan tipranavir secara bersamaan dengan ritonavir dosis rendah (lihat bagian “Interaksi”).

Anak-anak di bawah usia 3 tahun (anak-anak berusia 6 bulan hingga 3 tahun diberi resep obat dalam bentuk sediaan “larutan oral”).

Gunakan Kaletra sekali sehari dalam kombinasi dengan karbamazepin, fenobarbital, atau fenitoin.

Gunakan Kaletra sekali sehari dalam kombinasi dengan efavirenz, nevirapine, amprenavir atau nelfinavir.

DENGAN HATI-HATI

virus hepatitis B dan S.

Sirosis hati.

Gagal hati ringan sampai sedang.

Peningkatan aktivitas enzim hati.

Pankreatitis.

Hemofilia A dan B.

Dislipidemia (hiperkolesterolemia, hipertrigliseridemia).

Usia lanjut usia(di atas 65 tahun).

Pasien dengan penyakit organik jantung, pasien dengan riwayat gangguan sistem konduksi jantung, atau pasien yang memakai obat yang memperpanjang interval PR (seperti verapamil atau atazanavir).

Penggunaan bersamaan dengan obat untuk pengobatan disfungsi ereksi yaitu sildenafil (lihat “Interaksi”), tadalafil.

Penggunaan bersamaan dengan fentanyl, rosuvastatin, atorvastatin, bupropion, glukokortikosteroid inhalasi atau hidung (misalnya, fluticasone, budesonide), obat antiaritmia(misalnya, bepridil, lidokain, quinidine), digoksin, rifampisin, lamotrigin, asam valproat (lihat Interaksi).

Penggunaan bersamaan dengan obat yang memperpanjang interval QT.

Gunakan selama kehamilan dan menyusui

Selama kehamilan, potensi manfaat penggunaan obat harus dianalisis secara relatif risiko yang mungkin terjadi untuk ibu dan anak. Wanita harus berhenti menyusui.

Efek samping

Dewasa

Efek samping paling umum yang terkait dengan lopinavir/ritonavir adalah diare, mual, muntah, hipertrigliseridemia, dan hiperkolesterolemia. Diare, mual dan muntah dapat terjadi pada awal terapi, sedangkan hipertrigliseridemia dan hiperkolesterolemia dapat terjadi kemudian. Efek samping sedang hingga serius tercantum di bawah ini dengan frekuensi (sangat umum ≥1/10; umum ≥1/100, tetapi<1/10; нечасто ≥1/1000, но <1/100).

Dari sistem kekebalan tubuh

Umum: reaksi hipersensitivitas, termasuk urtikaria dan angioedema; jarang: sindrom pemulihan kekebalan.

Dari sistem pencernaan

Sangat umum: diare, mual; sering: muntah, sakit perut (atas dan bawah), gastroenteritis, radang usus besar, pencernaan yg terganggu, pankreatitis, refluks gastroesofagus, wasir, perut kembung, kembung, hepatitis, hepatomegali, kolangitis, steatosis hati; jarang: sembelit, stomatitis, tukak pada mukosa mulut, duodenitis, gastritis, perdarahan gastrointestinal, termasuk perdarahan rektal, mulut kering, tukak lambung dan usus, inkontinensia tinja.

Dari sistem saraf

Umum: sakit kepala, migrain, insomnia, neuropati, neuropati perifer, pusing, kecemasan; jarang: ageusia, kejang, tremor, gangguan serebrovaskular, gangguan tidur, penurunan libido.

Dari sisi SSS

Umum: hipertensi arteri; jarang: aterosklerosis, infark miokard, blok atrioventrikular, insufisiensi katup trikuspid, trombosis vena dalam.

Dari kulit dan lemak subkutan

Seringkali: ruam, termasuk makulopapular, lipodistrofi, termasuk penipisan lemak subkutan di wajah, dermatitis, eksim, seborrhea, peningkatan keringat di malam hari, gatal-gatal; jarang: alopecia, capillaritis, vaskulitis.

Dari sistem muskuloskeletal

Umum: nyeri muskuloskeletal, termasuk artralgia dan nyeri punggung, mialgia, kelemahan otot, kejang otot; jarang: rhabdomyolysis, osteonekrosis.

Gangguan metabolisme dan endokrin

Seringkali: hiperkolesterolemia, hipertrigliseridemia, penurunan berat badan, kehilangan nafsu makan, diabetes melitus; jarang: penambahan berat badan, asidosis laktat, nafsu makan meningkat, hipogonadisme pria.

Dari ginjal dan saluran kemih

Umum: gagal ginjal; jarang: hematuria, nefritis.

Dari sistem reproduksi

Umum: disfungsi ereksi, amenore, menoragia.

Dari sistem darah dan organ hematopoietik

Umum: anemia, leukopenia, neutropenia, limfadenopati.

Dari indra

Jarang: pusing vestibular, tinitus, penglihatan kabur.

Infeksi

Sangat umum: infeksi saluran pernapasan atas; sering: infeksi saluran pernafasan bagian bawah, infeksi pada kulit dan lemak subkutan, termasuk selulitis, folikulitis dan furunculosis.

Biasa saja

Seringkali: kelemahan, asthenia.

Perubahan parameter laboratorium: peningkatan konsentrasi glukosa, asam urat, kolesterol total, bilirubin total, trigliserida, peningkatan aktivitas serum aspartat aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), gamma-glutamyl transpeptidase (GGTP), lipase, amilase, kreatin fosfokinase, penurunan konsentrasi fosfor anorganik, hemoglobin, penurunan klirens kreatinin.

Anak-anak

Profil efek samping pada anak usia 6 bulan hingga 12 tahun serupa dengan orang dewasa. Gejala yang paling umum diamati adalah ruam, dysgeusia, muntah, dan diare.

Dari segi parameter laboratorium, tercatat perubahan sebagai berikut pada anak: peningkatan kandungan bilirubin total, kolesterol total, peningkatan aktivitas amilase, peningkatan aktivitas AST, ALT, neutropenia, trombositopenia, peningkatan atau penurunan. dalam kandungan natrium. Kasus-kasus terisolasi dari hepatitis, nekrolisis epidermal toksik, sindrom Stevens-Johnson, eritema multiforme dan bradyarrhythmia juga telah dilaporkan pada penggunaan lopinavir/ritonavir.

Interaksi

Lopinavir/ritonavir secara in vitro Dan secara alami merupakan penghambat isoenzim CYP3A. Penggunaan bersamaan lopinavir/ritonavir dan obat-obatan yang terutama dimetabolisme oleh isoenzim CYP3A (misalnya, penghambat dihidropiridin saluran kalsium “lambat”, penghambat reduktase HMG-CoA, imunosupresan, dan penghambat fosfodiesterase 5 (PDE-5)) dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi plasma obat-obatan ini yang efek terapeutik atau sampingnya dapat ditingkatkan atau diperpanjang. Untuk obat yang dimetabolisme secara ekstensif oleh isoenzim CYP3A dan memiliki metabolisme lintas pertama yang tinggi, bila dipakai bersamaan dengan lopinavir/ritonavir, peningkatan AUC yang signifikan (lebih dari 3 kali lipat) lebih sering diamati. Obat-obatan yang dikontraindikasikan justru karena interaksi yang tidak diinginkan dan kemungkinan timbulnya efek samping yang serius tercantum di bagian “Kontraindikasi”.

Lopinavir/ritonavir dimetabolisme oleh isoenzim CYP3A. Penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dan obat-obatan yang menginduksi isoenzim CYP3A dapat mengurangi konsentrasi plasma lopinavir dan mengurangi efek terapeutiknya, meskipun perubahan ini tidak diamati selama penggunaan simultan dengan ketoconazole.

Penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dan obat lain yang menghambat isoenzim CYP3A dapat meningkatkan konsentrasi lopinavir dalam plasma.

obat HIV

Penghambat transkriptase balik nukleosida (NRTI)

Stavudine dan lamivudine

Tidak ada perubahan dalam farmakokinetik lopinavir dengan penggunaan simultan lopinavir/ritonavir dengan stavudine dan lamivudine dibandingkan dengan monoterapi lopinavir/ritonavir.

Zidovudine dan abacavir

Lopinavir/ritonavir menginduksi glukuronidasi, sehingga obat ini dapat mengurangi konsentrasi zidovudine dan abacavir dalam plasma. Signifikansi klinis dari interaksi potensial ini tidak diketahui.

Tenofovir

Penelitian menunjukkan bahwa lopinavir/ritonavir meningkatkan konsentrasi tenofovir dalam plasma. Mekanisme interaksi ini tidak diketahui. Pasien yang memakai lopinavir/ritonavir dan tenofovir harus dipantau terhadap efek samping terkait tenofovir.

NRTI lainnya

Peningkatan aktivitas kreatin fosfokinase (CPK), mialgia, miositis dan, yang jarang, rhabdomyolysis telah dilaporkan dengan PI, terutama jika dikombinasikan dengan NRTI.

Inhibitor transkriptase balik nonnukleosida (NNRTI)

Nevirapin

Tidak ada perubahan dalam farmakokinetik lopinavir pada pasien dewasa sehat selama penggunaan nevirapine dan lopinavir/ritonavir secara bersamaan. Hasil penelitian pada anak HIV-positif menunjukkan penurunan konsentrasi lopinavir ketika diberikan bersamaan dengan nevirapine. Dipercaya bahwa efek nevirapine pada pasien dewasa yang HIV-positif mungkin sama dengan efek pada anak-anak, sehingga dapat mengakibatkan penurunan konsentrasi lopinavir. Signifikansi klinis dari interaksi farmakokinetik tidak diketahui.

Pada pasien yang pernah menerima terapi antiretroviral sebelumnya atau yang memiliki bukti fenotipik atau genotipik penurunan sensitivitas terhadap lopinavir secara signifikan, dosis lopinavir/ritonavir mungkin perlu ditingkatkan menjadi 500/125 mg dua kali sehari bila diberikan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir dengan nevirapine. Lopinavir/ritonavir yang dikombinasikan dengan nevirapine tidak boleh digunakan sekali sehari.

Efavirenz

Meningkatkan dosis tablet lopinavir/ritonavir menjadi 500/125 mg (dua tablet Kaletra 200/50 mg + satu tablet Kaletra 100/25 mg) dua kali sehari tidak mempengaruhi konsentrasi plasma lopinavir dibandingkan dengan penggunaan lopinavir/ritonavir 400 /100 mg dua kali sehari tanpa efavirenz. Meningkatkan dosis tablet lopinavir/ritonavir menjadi 600/150 mg (tiga (3) tablet 200/50 mg) dua kali sehari bila digunakan bersamaan dengan efavirenz meningkatkan konsentrasi plasma lopinavir sekitar 36% dan konsentrasi plasma ritonavir sekitar 56% hingga 92% dibandingkan dengan dosis lopinavir/ritonavir 400/100 mg tablet (dua (2) tablet 200/50 mg) diminum dua kali sehari tanpa efavirenz (lihat Dosis dan Cara Pemberian).

Efavirenz Dan nevirapine menginduksi isoenzim CYP3A dan dengan demikian dapat mengurangi konsentrasi plasma inhibitor protease virus lainnya bila digunakan dalam kombinasi dengan lopinavir/ritonavir. Penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dengan efavirenz atau nevirapine sekali sehari merupakan kontraindikasi.

Delavirdin

Delavirdine mampu meningkatkan konsentrasi lopinavir dalam plasma.

Penghambat protease HIV

Amprenavir

Lopinavir/ritonavir dapat meningkatkan konsentrasi amprenavir (amprenavir 750 mg dua kali sehari ditambah lopinavir/ritonavir menghasilkan peningkatan AUC serupa dengan Cmax dan peningkatan Cmin dibandingkan dengan amprenavir 1200 mg dua kali sehari). Penggunaan lopinavir/ritonavir dan amprenavir secara bersamaan membantu mengurangi konsentrasi lopinavir (lihat bagian "Dosis dan Cara Pemberian"). Penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dengan amprenavir sekali sehari merupakan kontraindikasi.

Fosamprenavir

Penelitian menunjukkan bahwa penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dengan fosamprenavir menurunkan konsentrasi fosamprenavir dan lopinavir. Dosis kombinasi fosamprenavir dan lopinavir/ritonavir yang memadai sehubungan dengan keamanan dan efektivitas belum ditetapkan.

Indinavir

Lopinavir/ritonavir dapat meningkatkan konsentrasi indinavir (bila menggabungkan indinavir dengan dosis 600 mg dua kali sehari dengan penggunaan simultan lopinavir/ritonavir, terjadi penurunan C max dan peningkatan C min dibandingkan dengan memakai indinavir tiga kali sehari. pada dosis 800 mg, sedangkan AUC serupa diamati). Dosis indinavir mungkin perlu dikurangi bila diberikan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir 400/100 mg dua kali sehari. Lopinavir/ritonavir yang dikombinasikan dengan indinavir sekali sehari belum diteliti.

Nelfinavir

Lopinavir/ritonavir dapat meningkatkan konsentrasi nelfinavir dan metabolit nelfinavir M8 (dengan nelfinavir 1000 mg dua kali sehari dan lopinavir/ritonavir dibandingkan dengan nelfinavir 1250 mg dua kali sehari, AUC serupa, Cmax serupa, peningkatan Cmin diamati). Penggunaan lopinavir/ritonavir dan nelfinavir secara bersamaan menyebabkan penurunan konsentrasi lopinavir (lihat bagian "Dosis dan Cara Pemberian"). Penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dengan nelfinavir sekali sehari merupakan kontraindikasi.

Ritonavir

Ketika lopinavir/ritonavir diberikan bersamaan dengan tambahan ritonavir 100 mg dua kali sehari, AUC lopinavir meningkat sebesar 33% dan Cmin meningkat sebesar 64% dibandingkan dengan lopinavir/ritonavir 400/100 mg dua kali sehari.

Saquinavir

Lopinavir/ritonavir meningkatkan konsentrasi saquinavir (saquinavir 800 mg dua kali sehari ditambah lopinavir/ritonavir dibandingkan dengan saquinavir 1200 mg tiga kali sehari menghasilkan peningkatan AUC, Cmax, dan Cmin). Dosis saquinavir bila digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir 400/100 mg dua kali sehari mungkin perlu dikurangi. Lopinavir/ritonavir yang dikombinasikan dengan saquinavir sekali sehari belum diteliti.

Tipranavir

Ketika tipranavir (500 mg dua kali sehari) diberikan bersamaan dengan ritonavir (200 mg dua kali sehari) dan lopinavir/ritonavir (400/100 mg dua kali sehari), AUC dan Cmin lopinavir masing-masing menurun sebesar 55% dan 70%. Penggunaan lopinavir/ritonavir dan tipranavir secara bersamaan dengan ritonavir dosis rendah merupakan kontraindikasi.

Penghambat protease virus hepatitis C

Telaprevir

Penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dengan telaprevir mengakibatkan penurunan konsentrasi telaprevir pada kondisi stabil tanpa mengubah konsentrasi lopinavir pada kondisi stabil.

Boceprevir

Penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dengan boceprevir menyebabkan penurunan konsentrasi boceprevir dan lopinavir pada kondisi stabil. Penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dengan boceprevir merupakan kontraindikasi.

Obat antivirus - penghambat reseptor kemokin CCR5

Maraviroc

Penggunaan maraviroc secara bersamaan dengan lopinavir/ritonavir menyebabkan peningkatan konsentrasi maraviroc. Bila digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir dengan dosis 400/100 mg dua kali sehari, dosis maraviroc harus dikurangi. Dosis maraviroc harus dipilih sesuai dengan petunjuk penggunaannya.

Obat lain

Analgesik narkotika

Fentanil

Karena lopinavir/ritonavir menghambat isoenzim CYP3A4, peningkatan konsentrasi fentanil dalam plasma darah mungkin terjadi.

Jika lopinavir/ritonavir dan fentanil digunakan secara bersamaan, pantau secara ketat efek terapeutik dan efek sampingnya (termasuk depresi pernapasan).

Obat antiaritmia (bepridil, lidokain dan quinidine)

Bila digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir, konsentrasi obat ini dapat meningkat. Perhatian diperlukan saat menggunakan obat ini dan pemantauan konsentrasi terapeutik, jika memungkinkan.

Digoksin

Tinjauan literatur menunjukkan bahwa penggunaan ritonavir secara bersamaan (300 mg setiap 12 jam) dan digoksin menyebabkan peningkatan konsentrasi digoksin dalam darah secara signifikan. Perhatian harus dilakukan ketika menggunakan lopinavir/ritonavir bersamaan dengan digoksin dan memantau konsentrasi serum digoksin.

Obat yang memperpanjang interval QT

Di bawah pengaruh lopinavir/ritonavir, konsentrasi pheniramine, quinidine, erythromycin, clarithromycin dapat meningkat dengan pemanjangan interval QT dan perkembangan efek samping jantung. Perhatian khusus harus diberikan ketika menggunakan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dengan obat yang memperpanjang interval QT.

Agen antitumor (misalnya, dasatinib, nilotinib, vincristine, vinblastine)

Konsentrasi serumnya dapat meningkat bila digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir, yang dapat menyebabkan efek samping yang biasanya terkait dengan obat antikanker tersebut.

Dosis nilotinib dan dasatinib sebaiknya disesuaikan sesuai dengan petunjuk penggunaan obat tersebut.

Antikoagulan

Mungkin ada efek pada konsentrasi warfarin bila digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir. Disarankan untuk memantau INR (rasio normalisasi internasional).

Rivaroxaban

Penggunaan rivaroxaban secara bersamaan dengan lopinavir/ritonavir dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi rivaroxaban, yang dapat menyebabkan peningkatan risiko perdarahan.

Antidepresan

Bupropion

Penggunaan bupropion secara bersamaan dengan lopinavir/ritonavir mengurangi konsentrasi bupropion dalam plasma dan metabolit aktifnya (hidroksibupropion). Jika penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dengan bupropion diperlukan, hal ini harus dilakukan di bawah pengawasan klinis yang ketat untuk mengetahui efektivitas bupropion tanpa melebihi dosis yang dianjurkan, meskipun terdapat peningkatan metabolisme.

Trazodon

Penggunaan ritonavir dan trazodone secara bersamaan dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi trazodone. Efek samping yang diamati: mual, pusing, hipotensi dan pingsan. Gunakan trazodone dengan inhibitor CYP3A4, seperti lopinavir/ritonavir, dengan hati-hati dan dosis trazodone dikurangi.

Antikonvulsan (fenobarbital, fenitoin, karbamazepin)

Diketahui bahwa obat ini dapat menginduksi isoenzim CYP3A4 sehingga mengurangi konsentrasi lopinavir. Penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan sekali sehari dalam kombinasi dengan fenobarbital, fenitoin, atau karbamazepin merupakan kontraindikasi.

Selain itu, penggunaan fenitoin dan lopinavir/ritonavir secara bersamaan menyebabkan penurunan sedang pada konsentrasi fenitoin dalam kondisi stabil. Konsentrasi fenitoin harus dipantau bila obat digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir.

Lamotrigin dan asam valproat

Ketika obat ini digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir, terjadi penurunan konsentrasi lamotrigin dan asam valproat. Penurunan konsentrasi lamotrigin mencapai 50%. Kombinasi obat ini harus digunakan dengan hati-hati. Ketika obat ini digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir, terutama selama pemilihan dosis, mungkin perlu untuk meningkatkan dosis lamotrigin atau asam valproat, serta memantau konsentrasi plasmanya.

Agen antijamur

Konsentrasi serum ketoconazole dan itraconazole dapat ditingkatkan dengan lopinavir/ritonavir. Penggunaan ketoconazole dan itraconazole dalam dosis tinggi (lebih dari 200 mg/hari) bersama dengan lopinavir/ritonavir tidak dianjurkan.

Vorikonazol

Penelitian menunjukkan bahwa pemberian ritonavir 100 mg secara bersamaan setiap 12 jam mengurangi AUC stabil vorikonazol rata-rata sebesar 39%; penggunaan simultan lopinavir/ritonavir dan vorikonazol merupakan kontraindikasi.

Obat untuk pengobatan asam urat

Bila colchicine digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir, konsentrasi colchicine dapat meningkat. Resep dan pemilihan dosis colchicine harus dilakukan sesuai dengan petunjuk penggunaan.

Agen antibakteri

Lopinavir/ritonavir dapat menyebabkan peningkatan sedang pada AUC klaritromisin. Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal atau hati, dosis klaritromisin harus dikurangi bila digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir.

Obat anti tuberkulosis

Rifabutin

Ketika rifabutin diberikan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir selama sepuluh hari, Cmax dan AUC rifabutin (obat yang tidak berubah dan metabolit aktif 25-O-desacetyl) masing-masing meningkat sebesar 3,5 kali lipat dan 5,7 kali lipat. Berdasarkan data ini, pengurangan dosis rifabutin sebesar 75% (yaitu 150 mg setiap hari atau tiga kali seminggu) dianjurkan bila digunakan dengan lopinavir/ritonavir. Pengurangan lebih lanjut dalam dosis rifabutin mungkin diperlukan.

Rifampisin

Penggunaan rifampisin secara bersamaan dengan lopinavir/ritonavir disertai dengan penurunan konsentrasi plasma lopinavir yang bergantung pada dosis dibandingkan dengan penggunaan lopinavir/ritonavir dengan dosis standar 400/100 mg tanpa rifampisin. Penggunaan rifampisin dengan lopinavir/ritonavir dosis standar dapat mengakibatkan hilangnya tanggapan virologi dan kemungkinan berkembangnya resistensi terhadap lopinavir/ritonavir atau terhadap golongan PI atau obat antiretroviral lain yang diberikan secara bersamaan.

Ketika rifampisin diberikan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir (800/200 mg dua kali sehari), penurunan konsentrasi plasma lopinavir mencapai 57% dibandingkan dengan lopinavir/ritonavir 400/100 mg dua kali sehari tanpa rifampisin secara bersamaan. Ketika rifampisin diberikan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir dengan dosis 400/400 mg dua kali sehari, penurunan konsentrasi lopinavir dalam plasma mencapai 7%.

Dalam penelitian dengan dosis lopinavir/ritonavir yang lebih tinggi, peningkatan kadar ALT dan AST diamati ketika diberikan bersamaan dengan rifampisin; hal ini mungkin bergantung pada urutan pemberian dosis.

Jika penggunaan lopinavir/ritonavir dan rifampisin secara bersamaan diperlukan, lopinavir/ritonavir harus dimulai dengan dosis standar 400/100 mg dua kali sehari kira-kira 10 hari sebelum memulai rifampisin, dan dosis lopinavir/ritonavir harus ditingkatkan secara bertahap. Pemantauan yang cermat terhadap fungsi hati diperlukan.

Konsentrasi terapeutik atovaquone dapat dikurangi bila digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir. Mungkin perlu untuk meningkatkan dosis atovaquone.

Glukokortikosteroid (GCS)

Deksametason dapat menyebabkan peningkatan aktivitas CYP3A4 dan penurunan konsentrasi lopinavir.

Flutikason: Penggunaan lopinavir/ritonavir dan flutikason secara bersamaan dapat meningkatkan konsentrasi flutikason plasma secara signifikan dan menurunkan konsentrasi kortisol serum. Harus digunakan dengan hati-hati. Disarankan untuk mempertimbangkan alternatif pengganti flutikason, terutama untuk penggunaan jangka panjang.

Efek kortikosteroid sistemik, termasuk sindrom Cushing dan penekanan adrenal, telah dilaporkan selama penggunaan ritonavir secara bersamaan dengan bentuk fluticasone dan budesonide intranasal dan inhalasi.

Penggunaan lopinavir/ritonavir dan flutikason secara bersamaan, serta kortikosteroid lain yang dimetabolisme oleh CYP3A4, seperti budesonide, tidak dianjurkan kecuali manfaat potensial dari terapi tersebut lebih besar daripada risiko efek kortikosteroid sistemik, termasuk sindrom Cushing dan penekanan adrenal.

Perhatian khusus harus diberikan ketika lopinavir/ritonavir dan kortikosteroid inhalasi atau hidung digunakan secara bersamaan.

Pertimbangan harus diberikan untuk mengurangi dosis glukokortikosteroid dengan pemantauan yang cermat terhadap reaksi lokal dan sistemik atau beralih ke glukokortikosteroid yang bukan merupakan substrat untuk CYP3A4 (misalnya beklometason). Dan juga, jika terapi glukokortikosteroid dihentikan, pengurangan dosis secara bertahap harus dilakukan dalam jangka waktu yang lama.

Pemblokir saluran kalsium "lambat". (misalnya felodipin, nifedipin, nikardipin).

Peningkatan konsentrasi serum obat ini dapat diamati bila digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir.

Penghambat PDE-5

Perhatian khusus harus diberikan ketika menggunakan sildenafil dan tadalafil untuk pengobatan disfungsi ereksi pada pasien yang memakai lopinavir/ritonavir, karena bila obat ini dipakai secara bersamaan, peningkatan konsentrasinya secara signifikan dan perkembangan efek samping seperti hipotensi arteri dan ereksi berkepanjangan dapat diharapkan.

Sildenafil

Sildenafil harus digunakan dengan hati-hati untuk pengobatan disfungsi ereksi dengan dosis yang dikurangi (25 mg setiap 48 jam) dan sering dipantau efek sampingnya.

Penggunaan sildenafil untuk pengobatan hipertensi arteri pulmonal saat memakai lopinavir/ritonavir merupakan kontraindikasi.

Tadalafil

Tadalafil harus digunakan dengan hati-hati dalam dosis yang dikurangi (tidak lebih dari 10 mg setiap 72 jam) dan sering memantau efek samping.

Penggunaan tadalafil untuk pengobatan hipertensi arteri pulmonal saat memakai lopinavir/ritonavir tidak dianjurkan.

Vardenafil

Penggunaan vardenafil secara bersamaan dengan lopinavir/ritonavir merupakan kontraindikasi.

Obat-obatan herbal

Pada pasien yang menerima pengobatan dengan lopinavir/ritonavir, penggunaan obat yang mengandung St. John's wort secara bersamaan merupakan kontraindikasi, karena kombinasi ini dapat mengurangi konsentrasi lopinavir/ritonavir dalam plasma. Efek ini dapat terjadi karena induksi isoenzim CYP3A4 dan dapat menyebabkan hilangnya efek terapeutik dan berkembangnya resistensi.

Penghambat reduktase HMG-CoA

Lopinavir/ritonavir dapat menyebabkan peningkatan yang signifikan pada konsentrasi plasma inhibitor HMG-CoA reduktase yang dimetabolisme oleh CYP3A4, seperti lovastatin dan simvastatin. Peningkatan konsentrasi statin ini dapat menyebabkan perkembangan miopati, termasuk rhabdomyolysis, sehingga kombinasinya dengan lopinavir/ritonavir merupakan kontraindikasi. Rosuvastatin dan atorvastatin, yang metabolismenya kurang bergantung pada enzim CYP3A4, harus digunakan dengan hati-hati dalam dosis minimal bersamaan dengan ritonavir/lopinavir. Ketika digunakan dalam kombinasi dengan lopinavir/ritonavir, peningkatan Cmax dan AUC atorvastatin diamati masing-masing sebesar 4,7 dan 5,9 kali, yang meningkatkan risiko reaksi merugikan yang serius berupa miopati dan rhabdomyolysis.

Tidak ada tanda-tanda interaksi yang signifikan secara klinis antara lopinavir/ritonavir dan pravastatin. Metabolisme pravastatin dan fluvastatin tidak bergantung pada CYP3A4 dan oleh karena itu tidak boleh berinteraksi dengan lopinavir/ritonavir. Jika pengobatan dengan inhibitor HMG-CoA reduktase diindikasikan selama penggunaan lopinavir/ritonavir, dianjurkan untuk menggunakan pravastatin atau fluvastatin.

Imunosupresan

Konsentrasi obat-obatan ini (misalnya, siklosporin, tacrolimus, dan sirolimus) dapat meningkat bila diberikan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir. Pemantauan konsentrasi terapeutik yang lebih sering dianjurkan sampai konsentrasi obat ini dalam darah stabil.

Metadon

Lopinavir/ritonavir telah terbukti mengurangi konsentrasi metadon plasma. Pemantauan konsentrasi metadon plasma dianjurkan.

Buprenorfin

Buprenorfin 16 mg sekali sehari tidak memerlukan penyesuaian dosis.

Kontrasepsi oral atau kontrasepsi tipe tempel

Karena konsentrasi etinil estradiol dapat menurun ketika lopinavir/ritonavir diberikan bersamaan dengan kontrasepsi oral yang mengandung estrogen atau kontrasepsi tempel, kontrasepsi alternatif atau tambahan harus digunakan.

Vasodilator

Ketika bosentan diberikan bersamaan dengan kombinasi lopinavir/ritonavir, peningkatan Cmax dan AUC bosentan diamati masing-masing sebesar 6 dan 5 kali. Resep dan pemilihan dosis bosentan harus dilakukan sesuai dengan petunjuk penggunaan.

Diperkirakan tidak ada interaksi yang signifikan secara klinis

Penelitian belum mengungkapkan interaksi yang signifikan secara klinis antara lopinavir/ritonavir dan desipramine, raltegravir, omeprazole dan ranitidine. Berdasarkan data metabolik, diperkirakan tidak ada interaksi yang signifikan secara klinis antara lopinavir/ritonavir dan fluvastatin, dapson, trimetoprim sulfametoksazol, azitromisin, atau flukonazol pada pasien dengan fungsi ginjal dan hati normal.

Petunjuk penggunaan dan dosis

Di dalam, terlepas dari asupan makanannya. Tablet Kaletra harus ditelan utuh, tanpa dikunyah, dipecah atau dihancurkan.

800/200 mg (4 tablet) sekali sehari pada pasien dengan tidak lebih dari dua mutasi yang berhubungan dengan perkembangan resistensi terhadap lopinavir. Tidak ada data yang cukup untuk mendukung penggunaan Kaletra sekali sehari pada pasien dengan lebih dari dua mutasi yang terkait dengan perkembangan resistensi terhadap lopinavir.

Terapi bersamaan

Dosis Kaletra sekali sehari saat mengonsumsi karbamazepin, fenobarbital, atau fenitoin merupakan kontraindikasi.

Penggunaan tablet Kaletra yang dikombinasikan dengan omeprazole dan ranitidine tidak memerlukan penyesuaian dosis.

Bila diminum bersamaan dengan efavirenz, nevirapine, amprenavir atau nelfinavir pada pasien yang memakai obat antivirus jangka panjang, jika ada kecurigaan penurunan sensitivitas terhadap lopinavir (berdasarkan riwayat kesehatan atau pemeriksaan laboratorium), dosis tablet Kaletra harus ditingkatkan menjadi 500/125 mg (dua tablet Kaletra 200 /50 mg + satu tablet Kaletra 100/25 mg) 2 kali sehari. Mengonsumsi tablet Kaletra sekali sehari saat memakai efavirenz, nevirapine, amprenavir atau nelfinavir merupakan kontraindikasi.

Anak-anak

Regimen tablet Kaletra sekali sehari belum diteliti pada pasien anak. Dosis dewasa tablet Kaletra (400/100 mg dua kali sehari) tanpa penggunaan efavirenz, nevirapine, nelfinavir, atau amprenavir secara bersamaan dapat digunakan pada anak dengan berat badan 35 kg atau lebih atau dengan luas permukaan tubuh (BSA) 1,4 m2 atau lebih.

Pada anak dengan berat badan kurang dari 35 kg dan luas permukaan tubuh 0,6 m2 sampai 1,4 m2 dianjurkan menggunakan tablet Kaletra 100 mg + 25 mg; untuk anak dengan BSA kurang dari 0,6 m 2 atau kurang dari 3 tahun, tersedia obat Kaletra dalam bentuk larutan oral 80 mg + 20 mg/ml.

Pedoman dosis untuk tablet Kaletra 100 mg + 25 mg dan larutan oral Kaletra disediakan dalam petunjuk penggunaan obat ini.

Luas permukaan tubuh dapat dihitung dengan menggunakan rumus berikut:

PSA (m2) = C (Tinggi badan (cm) × Berat badan (kg)/3600)

Overdosis

Saat ini, pengalaman klinis mengenai overdosis akut lopinavir/ritonavir pada manusia masih terbatas. Tidak ada obat penawar khusus. Pengobatan terdiri dari tindakan yang bertujuan untuk mempertahankan daya dukung kehidupan tubuh, termasuk pemantauan sistem vital dan pemantauan kondisi klinis pasien. Jika perlu, keluarkan obat yang tidak terserap dengan bilas lambung, yang mungkin berguna untuk pemberian arang aktif. Karena lopinavir/ritonavir sangat terikat pada protein plasma, penggunaan dialisis tidak disarankan.

instruksi khusus

Disfungsi hati

Lopinavir/ritonavir terutama dimetabolisme di hati. Dalam hal ini, kehati-hatian harus dilakukan ketika meresepkan obat ini kepada pasien dengan disfungsi hati ringan sampai sedang. Penggunaan lopinavir/ritonavir belum diteliti pada pasien dengan gangguan hati berat. Data farmakokinetik menunjukkan bahwa pada pasien HIV-positif dengan infeksi HCV dan gangguan hati ringan atau sedang, konsentrasi lopinavir dalam plasma dapat meningkat sekitar 30%, serta penurunan pengikatannya terhadap protein plasma. Jika Anda menderita hepatitis B atau C atau peningkatan aktivitas aminotransferase yang signifikan sebelum memulai pengobatan, ada peningkatan risiko peningkatan lebih lanjut. Dalam praktik klinis, kasus disfungsi hati, termasuk yang fatal, telah dilaporkan. Mereka biasanya diamati pada pasien dengan infeksi HIV progresif dan hepatitis kronis atau sirosis yang menerima terapi obat berlebihan. Hubungan kasus tersebut dengan terapi lopinavir/ritonavir belum diketahui.

Kasus peningkatan aktivitas transaminase dengan atau tanpa peningkatan konsentrasi bilirubin secara simultan telah dilaporkan dalam waktu tujuh hari setelah mulai menggunakan lopinavir/ritonavir dalam kombinasi dengan obat antivirus lain. Dalam beberapa kasus, disfungsi hati tergolong serius, namun hubungan sebab akibat antara kasus tersebut dengan terapi lopinavir/ritonavir belum diketahui.

Dalam situasi seperti ini, disarankan untuk lebih sering memantau aktivitas AST/ALT, terutama pada bulan-bulan pertama setelah pemberian lopinavir/ritonavir.

Diabetes melitus/hiperglikemia

Selama pengawasan pasca pemasaran, kasus perkembangan dan dekompensasi dilaporkan pada pasien terinfeksi HIV yang menerima protease inhibitor. diabetes mellitus dan hiperglikemia. Dalam beberapa kasus, insulin atau agen hipoglikemik oral harus diresepkan atau dosisnya harus ditingkatkan. Terkadang ketoasidosis diabetik berkembang. Pada beberapa pasien, hiperglikemia menetap setelah penghentian protease inhibitor. Kasus-kasus ini dilaporkan secara sukarela, sehingga frekuensi dan hubungannya dengan terapi protease inhibitor tidak dapat dinilai.

Pankreatitis

Pada pasien yang menerima lopinavir/ritonavir, perkembangan pankreatitis diamati, termasuk dengan latar belakang munculnya hipertrigliseridemia berat. Kasus fatal telah dilaporkan. Meskipun hubungan efek samping ini dengan lopinavir/ritonavir belum diketahui, peningkatan konsentrasi trigliserida secara signifikan merupakan faktor risiko pankreatitis. Pasien dengan infeksi HIV stadium lanjut mempunyai peningkatan risiko terjadinya hipertrigliseridemia dan pankreatitis, dan pasien dengan riwayat pankreatitis memiliki peningkatan risiko eksaserbasi selama pengobatan dengan lopinavir/ritonavir.

Resistensi/resistensi silang

Saat mempelajari protease inhibitor, resistensi silang dengan tingkat keparahan yang berbeda-beda diamati. Pengaruh lopinavir/ritonavir terhadap efektivitas terapi selanjutnya dengan PI lainnya saat ini sedang dipelajari.

Hemofilia

Pada pasien dengan hemofilia tipe A dan B, kasus perdarahan telah dijelaskan selama pengobatan dengan inhibitor protease, termasuk pembentukan hematoma subkutan secara spontan dan perkembangan hemarthrosis. Beberapa pasien diberi dosis tambahan faktor VIII. Di lebih dari separuh kasus yang dilaporkan, pengobatan dengan protease inhibitor dilanjutkan atau dilanjutkan. Hubungan sebab-akibat atau mekanisme perkembangan efek samping tersebut selama pengobatan dengan protease inhibitor belum diketahui.

Perpanjangan interval PR

Saat memakai lopinavir/ritonavir, beberapa pasien mengalami perpanjangan interval PR tanpa gejala yang sedang. Kasus blok atrioventrikular derajat kedua dan ketiga yang jarang telah dilaporkan ketika memakai lopinavir/ritonavir pada pasien dengan penyakit jantung organik dan gangguan sistem konduksi jantung yang sudah ada sebelumnya, atau pada pasien yang memakai obat yang memperpanjang interval PR (seperti verapamil atau atazanavir) . Lopinavir/ritonavir harus digunakan dengan hati-hati pada pasien tersebut.

Elektrokardiogram

Interval QTcF (disesuaikan dengan Fridericia) dinilai dalam studi crossover acak, terkontrol plasebo, dan terkontrol aktif (moxifloxacin 400 mg sekali sehari) pada 39 sukarelawan dewasa yang sehat. 10 pengukuran dilakukan selama 12 jam pada hari ke 3 penelitian. Perbedaan maksimum rata-rata pada QTcF dibandingkan dengan plasebo adalah 3,6 (6,3) ms dan 13,1 (15,8) ms untuk lopinavir/ritonavir masing-masing 400/100 mg dua kali sehari dan 800/200 mg dua kali sehari. Perubahan yang diamati dengan dua rejimen dosis di atas adalah sekitar 1,5 dan 3 kali lebih besar dibandingkan dengan yang diamati dengan dosis lopinavir/ritonavir yang dianjurkan sekali sehari atau dua kali sehari pada kondisi stabil. Tidak ada pasien yang menunjukkan peningkatan interval QTcF >60 ms dibandingkan dengan awal; interval QTcF tidak melebihi ambang batas signifikan secara klinis yaitu 500 ms.

Dalam penelitian yang sama, peningkatan moderat dalam interval PR juga tercatat pada hari ke-3 pada pasien yang menerima lopinavir/ritonavir. Interval PR maksimum adalah 286 ms, dan tidak ada perkembangan blok atrioventrikular derajat II atau III yang diamati.

Redistribusi lemak

Dengan latar belakang terapi antiretroviral, redistribusi/akumulasi lemak diamati dengan pengendapan di bagian tengah tubuh, di punggung, leher, munculnya “punuk kerbau”, penurunan timbunan lemak di wajah dan ekstremitas. , pembesaran kelenjar susu dan Cushingoid. Mekanisme dan konsekuensi jangka panjang dari kejadian buruk ini belum diketahui. Hubungannya dengan terapi belum diketahui.

Peningkatan konsentrasi lipid

Pengobatan dengan lopinavir/ritonavir menghasilkan peningkatan konsentrasi kolesterol total dan trigliserida. Konsentrasi trigliserida dan kolesterol harus dipantau sebelum memulai pengobatan dengan lopinavir/ritonavir dan secara teratur selama terapi. Jika terdapat kelainan lipid, terapi yang tepat diindikasikan.

Sindrom pemulihan kekebalan

Pada pasien yang menerima terapi antiretroviral kombinasi, termasuk penggunaan lopinavir/ritonavir, perkembangan sindrom pemulihan kekebalan diamati. Dengan latar belakang pemulihan fungsi kekebalan pada awal terapi antiretroviral kombinasi, eksaserbasi infeksi oportunistik tanpa gejala atau sisa (seperti Mycobacterium avium, cytomegalovirus, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) atau Mycobacterium tuberkulosis) dapat terjadi, yang mungkin memerlukan pemeriksaan tambahan dan perlakuan.

Dengan latar belakang perkembangan sindrom pemulihan kekebalan, perkembangan penyakit autoimun seperti penyakit Graves, polimiositis dan sindrom Guillain-Barré telah diamati, namun periode terjadinya fenomena ini dapat sangat bervariasi dan dapat memakan waktu beberapa bulan dari awal terapi.

Osteonekrosis

Diketahui bahwa banyak faktor yang berperan dalam etiologi osteonekrosis (penggunaan kortikosteroid, penyalahgunaan alkohol, indeks massa tubuh yang tinggi, imunosupresi parah, dll.). Secara khusus, kasus osteonekrosis telah dilaporkan pada pasien dengan infeksi HIV progresif dan/atau penggunaan kombinasi ART dalam jangka panjang. Oleh karena itu, pasien tersebut sebaiknya disarankan untuk berkonsultasi ke dokter jika mengalami nyeri, kaku pada persendian, dan gangguan fungsi motorik.

Gunakan pada orang tua

Jumlah pasien berusia 65 tahun ke atas tidak cukup untuk menilai kemungkinan perbedaan tanggapan mereka terhadap pengobatan dengan lopinavir/ritonavir dibandingkan dengan pasien yang lebih muda. Perhatian harus dilakukan ketika menggunakan lopinavir/ritonavir pada orang lanjut usia, mengingat peningkatan insiden penurunan fungsi hati, ginjal atau jantung, penyakit penyerta, dan pengobatan yang bersamaan.

Gunakan pada anak-anak

Keamanan dan farmakokinetik lopinavir/ritonavir pada anak kurang dari usia 6 bulan belum diketahui. Pada anak-anak yang terinfeksi HIV berusia 6 bulan hingga 12 tahun, profil efek samping dalam studi klinis serupa dengan pada orang dewasa.

Lopinavir/ritonavir sekali sehari belum diteliti pada anak-anak.

Dampaknya terhadap kemampuan mengemudikan kendaraan dan mengoperasikan mesin

Petunjuk penggunaan obat secara medis

Deskripsi tindakan farmakologis

Lopinavir menyediakan aktivitas antivirus obat dan menghambat protease HIV-1 dan HIV-2. Penghambatan protease HIV mencegah putusnya ikatan poliprotein gag (antigen spesifik kelompok) - pol (polimerase) dan pembentukan virus yang belum matang yang tidak mampu menginfeksi.

Indikasi untuk digunakan

Infeksi HIV pada orang dewasa dan anak di atas 2 tahun (dikombinasikan dengan obat lain).

Surat pembebasan

Larutan oral 80 mg + 20 mg/ml; botol (botol) 60 ml dengan dispenser kemasan karton 5;

Farmakodinamik

Lopinavir menghambat protease virus HIV, ritonavir menghambat metabolisme lopinavir yang dimediasi oleh enzim CYP3A di hati dan meningkatkan konsentrasinya dalam plasma.

Farmakokinetik

Saat mengonsumsi obat dengan dosis 400/100 mg 2 kali sehari selama 3-4 minggu tanpa pantangan makanan apa pun, nilai rata-rata Cmax adalah 9,6 ± 4,4 mcg/ml dan dicapai 4 jam setelah pemberian. Nilai rata-rata konsentrasi keseimbangan plasma darah sebelum pemberian dosis pagi hari adalah 5,5 ± 4 mcg/ml. Area di bawah kurva AUC pada interval pemberian dosis 12 jam rata-rata 82,8±44,5 mcg x jam/ml.

Pada konsentrasi plasma stabil, lopinavir sekitar 98–99% terikat pada protein. Lopinavir mengalami metabolisme oksidatif yang luas dengan partisipasi sistem sitokrom P450 hepatosit hampir secara eksklusif di bawah pengaruh isoenzim CYP3A. Ritonavir (penghambat CYP3A yang kuat) mengganggu metabolisme lopinavir dan meningkatkan kadar plasmanya. Dari 13 metabolit oksidatif lopinavir yang terdeteksi dalam plasma manusia, pasangan isomer metabolit 4-okso dan 4-hidroksi merupakan metabolit utama dengan aktivitas antivirus. Konsentrasi lopinavir menjadi stabil dalam waktu 10–14 hari setelah pemberian dosis berulang.

Setelah dosis tunggal 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir, sekitar 10,4±2,3% dari dosis 14C-lopinavir yang diberikan ditemukan dalam urin dan 82,6±2,5% dalam tinja. Lopinavir yang tidak diubah menyumbang sekitar 2,2% dari dosis yang diberikan dalam urin dan 19,8% dalam tinja. Setelah dosis berulang, kurang dari 3% dosis lopinavir diekskresikan dalam bentuk tidak berubah melalui urin. T1/2 lopinavir bila diresepkan dengan interval 12 jam adalah 5–6 jam dan bersihan bila dipakai secara oral adalah 6 hingga 7 l/jam.

Gunakan selama kehamilan

Tidak ada data mengenai penggunaan obat selama kehamilan. Ibu yang terinfeksi HIV tidak boleh menyusui anaknya dalam keadaan apapun untuk mencegah penularan HIV.

Gunakan untuk gangguan ginjal

Resepkan dengan hati-hati pada pasien dengan gagal ginjal berat.

Kontraindikasi untuk digunakan

Hipersensitivitas, gagal hati parah, pemberian simultan dengan obat-obatan, yang pembersihannya sangat bergantung pada aktivitas CYP3A, termasuk. astemizole, terfenadine, midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, alkaloid ergot (ergotamine, dihydroergotamine), serta bersamaan dengan flecainide dan propafenone, yang metabolismenya bergantung pada aktivitas CYP2D6, karena peningkatan kadar plasma dapat menyebabkan konsekuensi serius atau mengancam jiwa; pemberian simultan dengan obat yang mengandung St. John's wort atau rifampisin (dapat mengurangi konsentrasi Kaletra, termasuk lopinavir dalam plasma darah, mengurangi efek terapeutik dan berkontribusi pada pengembangan resistensi).

Efek samping

Efek samping yang paling umum adalah diare sedang (14%).

Dari sistem kardiovaskular dan darah (hematopoiesis, hemostasis): hipertensi arteri, takikardia, tromboflebitis, vaskulitis, anemia, leukopenia, limfadenopati;

Dari sisi metabolik: Sindrom Cushing, hipotiroidisme, kekurangan vitamin, dehidrasi, edema, gangguan toleransi glukosa, asidosis laktat, obesitas, edema perifer dan penurunan berat badan.

Dari sistem saraf dan organ indera: sakit kepala (3%), gangguan tidur, agitasi, amnesia, asthenia (4%), kecemasan, ataksia, disorientasi, depresi, pusing, diskinesia, emosi labil, ensefalopati, insomnia (1– 2% ), gugup, neuropati, paresthesia, neuritis perifer, mengantuk, gangguan berpikir, tremor, penglihatan kabur, otitis media, perubahan rasa, tinitus.

Dari sistem pernapasan: bronkitis, sesak napas, edema paru, sinusitis.

Dari saluran pencernaan: diare (14%), anoreksia, kolesistitis, sembelit, mulut kering, pencernaan yg terganggu, mual (6%), muntah (2%), sakit perut (2,5%), disfagia, enterokolitis, bersendawa, esofagitis, tinja inkontinensia, perut kembung, gastritis, gastroenteritis, kolitis hemoragik, peningkatan nafsu makan, pankreatitis (dengan berkembangnya pankreatitis, ada kasus peningkatan konsentrasi kolesterol total dan trigliserida dalam plasma darah, dan kadang-kadang peningkatan durasi interval P-R pada EKG), sialadenitis, stomatitis (termasuk ulseratif).

Dari kulit: jerawat, kebotakan, kulit kering, dermatitis eksfoliatif, furunculosis, ruam makulopapular (1-2%), perubahan struktur kuku, gatal-gatal, neoplasma kulit jinak, perubahan warna kulit, keringat berlebih.

Dari sistem muskuloskeletal: arthralgia, arthrosis, mialgia.

Dari sistem genitourinari: penurunan libido, gangguan ejakulasi, ginekomastia, hipogonadisme pria, nefrolitiasis, gangguan buang air kecil.

Lainnya: nyeri punggung, nyeri dada, nyeri dada, menggigil, pembengkakan wajah, demam, sindrom mirip flu, malaise, perubahan parameter laboratorium (peningkatan kadar glukosa, peningkatan aktivitas serum aspartat aminotransferase, alanine aminotransferase, gamma-glutamyl transpeptidase, peningkatan kolesterol total dan peningkatan trigliserida dalam plasma darah).

Petunjuk penggunaan dan dosis

Dewasa - 5 ml 2 kali sehari setelah makan.

Untuk anak di atas 2 tahun, dosis yang dianjurkan adalah 230/57,5 mg/m2 2 kali sehari sesudah makan, dosis maksimal 400/100 mg/m2 2 kali sehari. Dosis 230/57,5 mg/m2 mungkin tidak cukup pada beberapa anak yang memakai nevirapine atau efavirenz secara bersamaan. Dalam hal ini, peningkatan dosis menjadi 300/75 mg/m2 harus dipertimbangkan.

Dosis harus dilakukan dengan menggunakan jarum suntik yang dikalibrasi.

Regimen dosis pada anak tergantung luas permukaan tubuh:

Hingga 0,25 m2 - 0,7 ml (57,5/14,4 mg),

Hingga 0,5 m2 - 1,4 ml (115/28,8 mg),

Hingga 0,75 m2 - 2,2 ml (172,5/43,1 mg),

Hingga 1 m2 - 2,9 ml (230/57,5 mg),

Hingga 1,25 m2 - 3,6 ml (287,5/71,9 mg),

Hingga 1,5 m2 - 4,3 ml (345/86,3 mg),

Hingga 1,75 m2 - 5 ml (402/100,6 mg).

Overdosis

Pengobatan: tindakan yang bertujuan untuk mempertahankan daya dukung kehidupan tubuh, termasuk pemantauan sistem vital dan pemantauan kondisi klinis pasien. Bila perlu, bilas lambung dan pemberian karbon aktif. Dialisis tidak efektif (karena pengikatan protein plasma yang tinggi, kecil kemungkinan lopinavir dan ritonavir akan dihilangkan secara signifikan melalui hemodialisis atau dialisis peritoneal).

Interaksi dengan obat lain

Dalam studi klinis, tidak ada perubahan dalam farmakokinetik lopinavir ketika Kaletra diresepkan dalam kombinasi dengan stavudine dan lamivudine. Didanosine diresepkan 1 jam sebelum atau 2 jam setelah Kaletra diminum bersama makanan. Kaletra menginduksi glukuronidasi (mungkin mengurangi konsentrasi plasma) zidovudine dan abacavir.

Nevirapine mengurangi konsentrasi lopinavir (berdasarkan pengalaman klinis, bila diberikan bersamaan dengan nevirapine, terutama pada pasien dengan kemungkinan penurunan sensitivitas terhadap lopinavir, tingkatkan dosis Kaletra menjadi 533/133 mg - 4 kapsul 2 kali sehari).

Dalam kombinasi dengan efavirenz pada pasien yang sebelumnya diberi resep protease inhibitor, dosis Kaletra ditingkatkan dari 400/100 mg (3 caps.) 2 kali sehari menjadi 533/133 mg (4 caps.) 2 kali sehari (perlu hati-hati dilakukan sebagai .k. perubahan dosis yang ditunjukkan mungkin tidak cukup pada beberapa pasien). Kaletra meningkatkan konsentrasi plasma inhibitor protease HIV (indinavir, nelfinavir dan saquinavir), penghambat saluran kalsium dihydropyridine (felodipine, nifedipine, nicardipine), obat antiaritmia, termasuk. bepridil, lidokain, quinidine (harus berhati-hati dan, jika mungkin, memantau kandungannya dalam darah). Dapat mengubah konsentrasi warfarin (disarankan pemantauan parameter pembekuan darah).

Antikonvulsan (fenobarbital, fenitoin, karbamazepin) mengaktifkan isoenzim CYP3A4 dan mengurangi konsentrasi lopinavir. Inhibitor reduktase HMG-CoA (lovastatin dan simvastatin) sebagian besar dimetabolisme oleh CYP3A4 dan, bila diberikan bersamaan dengan Kaletra, konsentrasi plasmanya dapat meningkat secara signifikan (pemberian kombinasi obat ini tidak dianjurkan, karena miopati dan rhabdomyolysis mungkin terjadi. Atorvastatin dan cerivastatin dalam dimetabolisme pada tingkat yang lebih rendah oleh CYP3A4: dengan pemberian atorvastatin dan Kaletra secara simultan, peningkatan Cmax dan AUC diamati masing-masing rata-rata 4,7 dan 5,9 kali.

Jika pengobatan dengan inhibitor HMG-CoA reduktase diperlukan, dianjurkan untuk menggunakan pravastatin atau fluvastatin, atau atorvastatin dan cerivastatin dengan dosis serendah mungkin harus digunakan. Deksametason menginduksi CYP3A4 dan mengurangi kadar lopinavir dalam darah. Ritonavir meningkatkan AUC sildenafil sebesar 1000% (pemberian bersamaan tidak dianjurkan dan dosis sildenafil tidak boleh melebihi 25 mg dalam 48 jam).

Meningkatkan konsentrasi siklosporin dan tacrolimus dalam darah, ketoconazole dan itraconazole (ketoconazole dan itraconazole dosis tinggi - >200 mg/hari tidak dianjurkan), AUC klaritromisin (pada pasien dengan gagal ginjal atau hati, kurangi dosis klaritromisin). Mengurangi konsentrasi metadon (disarankan memantau konsentrasi metadon dalam plasma darah). Kontrasepsi alternatif atau tambahan sebaiknya digunakan bila menggunakan kontrasepsi berbasis estrogen dan Kaletra secara bersamaan.

Ketika rifabutin dan Kaletra diberikan bersamaan selama 10 hari, Cmax dan AUC rifabutin masing-masing meningkat 3,5 kali lipat dan 5,7 kali lipat (obat induk dan metabolit aktif 25-O-desacetyl). Dianjurkan untuk mengurangi dosis rifabutin sebesar 75% (yaitu 150 mg setiap dua hari sekali atau 3 kali seminggu).

Jika perlu, pengurangan dosis rifabutin lebih lanjut dapat dilakukan. Perhatian khusus diperlukan ketika meresepkan Kaletra dengan obat yang menyebabkan pemanjangan interval QT (klorfeniramin, quinidin, eritromisin, klaritromisin), karena ada kemungkinan peningkatan konsentrasi obat ini dalam darah, yang pada gilirannya dapat menyebabkan gangguan ritme.

Tindakan pencegahan untuk digunakan

Resepkan dengan hati-hati pada pasien dengan gagal hati sedang, gagal ginjal berat, dan hepatitis B dan C (risiko peningkatan aktivitas transaminase dalam darah meningkat).

Karena pembersihan lopinavir dan ritonavir di ginjal tidak signifikan, konsentrasi plasma tidak meningkat pada pasien dengan gagal ginjal. Pada pasien hemofilia, kemungkinan peningkatan perdarahan harus diperhitungkan (kasus peningkatan perdarahan, termasuk hematoma kulit spontan dan hemarthrosis, telah dilaporkan pada pasien dengan hemofilia tipe A dan B). Pengobatan menyebabkan peningkatan konsentrasi kolesterol total dan trigliserida (penentuan kandungan trigliserida dan kolesterol diperlukan sebelum memulai terapi dan pada interval tertentu selama pengobatan diperlukan perhatian khusus pada pasien dengan nilai indikator awal yang tinggi); dan dengan riwayat gangguan metabolisme lipid. Pengobatan gangguan metabolisme lipid harus dilakukan sesuai dengan metode yang diterima dalam praktik klinis.

Pada pasien dengan gejala klinis (mual, muntah, sakit perut) atau perubahan parameter laboratorium (peningkatan lipase atau serum amilase), pengobatan harus dihentikan sementara.

Kasus diabetes melitus yang baru didiagnosis, hiperglikemia, atau dekompensasi diabetes melitus yang sudah ada diamati pada pasien yang diberi resep protease inhibitor. Banyak pasien yang mengalaminya penyakit penyerta, beberapa di antaranya memerlukan pengobatan dengan obat-obatan yang dapat menyebabkan perkembangan diabetes mellitus atau hiperglikemia, dalam beberapa kasus hiperglikemia parah dan terkadang disertai ketoasidosis.

Terapi antiretroviral yang kompleks, termasuk. dalam kombinasi dengan protease inhibitor, pada beberapa pasien dikombinasikan dengan redistribusi jaringan adiposa, gangguan metabolisme- hipertrigliseridemia, hiperkolesterolemia, resistensi insulin dan hiperglikemia (pemeriksaan klinis harus mencakup penilaian tanda-tanda fisik redistribusi lemak, perhatian harus diberikan untuk menentukan kandungan lipid dan glukosa dalam plasma darah).

Kaletra tidak menyembuhkan infeksi HIV atau AIDS, tidak mengurangi risiko penularan HIV melalui hubungan seksual atau darah, atau menggantikan tindakan pencegahan yang tepat. Pasien yang memakai Kaletra dapat mengembangkan penyakit menular atau penyakit lain yang berhubungan dengan infeksi HIV dan AIDS.

Penghentian obat karena efek samping diamati pada 2,5% (pasien yang pertama kali diobati) dan 8% (pasien yang sebelumnya menerima ART) selama 24 minggu observasi.

Pewarna kuning (E110) yang terkandung dalam obat sebagai eksipien dapat menyebabkan reaksi alergi, paling sering pada pasien dengan reaksi alergi terhadap aspirin.

Kondisi penyimpanan

Pada suhu 2–8 °C.

Sebaiknya sebelum tanggal

Klasifikasi ATX:

** Direktori Obat dimaksudkan untuk tujuan informasi saja. Untuk mendapatkan lebih banyak informasi lengkap Silakan merujuk ke instruksi pabriknya. Jangan mengobati sendiri; Sebelum Anda mulai menggunakan Kaletra, sebaiknya konsultasikan dengan dokter Anda. EUROLAB tidak bertanggung jawab atas konsekuensi yang disebabkan oleh penggunaan informasi yang diposting di portal. Informasi apa pun di situs ini tidak menggantikan nasihat medis dan tidak dapat menjamin efek positif. obat.

Apakah Anda tertarik dengan Kaletra? Ingin mengetahui informasi lebih detail atau memerlukan pemeriksaan dokter? Atau apakah Anda memerlukan pemeriksaan? Kamu bisa membuat janji dengan dokter– klinik Eurolaboratorium selalu siap melayani Anda! Dokter terbaik akan memeriksamu, menasihatimu, menyediakan bantuan yang diperlukan dan membuat diagnosis. kamu juga bisa panggil dokter di rumah. Klinik Eurolaboratorium terbuka untuk Anda sepanjang waktu.

** Perhatian! Informasi yang disajikan dalam panduan pengobatan ini dimaksudkan untuk spesialis medis dan tidak boleh menjadi dasar untuk pengobatan sendiri. Deskripsi obat Kaletra disediakan untuk tujuan informasi saja dan tidak dimaksudkan untuk meresepkan pengobatan tanpa partisipasi dokter. Pasien perlu berkonsultasi dengan spesialis!

Jika Anda tertarik dengan obat dan obat lain, uraian dan petunjuk penggunaannya, informasi tentang komposisi dan bentuk pelepasan, indikasi penggunaan dan efek samping, cara penggunaan, harga dan ulasan obat atau Anda memiliki pertanyaan dan saran lain - tulislah kepada kami, kami pasti akan mencoba membantu Anda.

Penghambat protease HIV J05AE

Bahan aktif

Lopinavir

Ritonavir

Kelompok farmakologi

Obat untuk pengobatan infeksi HIV dalam kombinasi

efek farmakologis

Obat antivirus

Indikasi penggunaan Kaletra

Satu-satunya indikasi penggunaan obat Kaletra adalah pengobatan infeksi HIV dengan menghambat replikasi human immunodeficiency virus.

Surat pembebasan

Bentuk pelepasan Kaletra adalah tablet yang dilapisi dengan lapisan pelindung khusus di atasnya, yang memungkinkan obat untuk "dikirim" langsung ke area kerja paling efektifnya.

Kaletra berisi dua zat aktif, memiliki dosis sendiri: lopinavir (0,2 mg) dan ritonavir (0,05 mg).

Kaletra dalam bentuk tablet tersedia dalam botol berbahan polietilen padat. Satu botol berisi 120 unit obat. Botol dengan petunjuk penggunaan obat dikemas dalam kemasan karton.

Tambahan senyawa kimia dalam obatnya terdapat sorbitan laurat, natrium stearil fumarat, copovidone K28, silikon dioksida koloidal.

Lapisan film pada tablet memiliki komposisi tersendiri.

Farmakodinamik

Obat ini mempunyai spesialisasi yang sempit. Fitur terapeutik Kaletra ditentukan oleh farmakodinamik dua bahan aktif utama.

Lopinavir adalah penghambat protease HIV-1 dan HIV-2, yang memberi Kaletra farmakodinamik antivirus. Penghambatan protease ini mengganggu produksi protein virus, menyebabkan pembentukan dan perkembangan retrovirus yang terbelakang.

Ritonavir adalah peptidomimetik, penghambat protease aspartil HIV-1 dan HIV-2.

Dimetabolisme di hati.

Informasi lengkap mengenai resistensi silang antara lopinavir dan ritonavir saat ini belum tersedia, sehingga memerlukan penelitian tambahan.

, , , , ,

Farmakokinetik

Farmakokinetik Kaletra ditentukan oleh indikator lopinavir dan ritonavir yang sesuai. Seperti yang ditunjukkan oleh studi klinis, di bawah pengaruh CYP3A, lopinavir hampir 100% diubah menjadi metabolitnya. Kehadiran ritonavir menghambat metabolisme lopinavir dan menyebabkan peningkatan konsentrasinya dalam plasma darah, meningkatkan efektivitas farmakologi Kaletra.

Dosis tunggal obat dengan makanan puasa dan saat perut kosong tidak menunjukkan perubahan tingkat penyerapan yang signifikan. Saat mengonsumsi makanan berlemak sedang, penyerapan obat meningkat.

Bioavailabilitas Kaletra cukup tinggi hingga 99%. Lopinavir secara istimewa mengikat struktur protein plasma seperti albumin dan glikoprotein asam alfa-1.

Obat ini dieliminasi dari tubuh dengan cukup lambat. Setelah delapan hari, konsentrasi lopinavir menurun 10%, diekskresikan terutama dalam bentuk metabolit bersama urin dan lebih dari 80% melalui feses. Sekitar 2,2% lopinavir diekskresikan dalam bentuk tidak berubah melalui urin dan 19,8% diekskresikan melalui feses.

Klirens lopinavir pada pemberian obat oral menunjukkan tingkat 0,23-11,73 l/jam.

, , ,

Menggunakan Kaletra selama kehamilan

Penggunaan obat antivirus Kaletra selama kehamilan tidak dianjurkan oleh dokter dan apoteker.

Jika muncul pertanyaan tentang perlunya terapi antiretroviral pada saat seorang ibu muda sedang menyusui bayinya, maka wanita tersebut harus berhenti menyusui.

Kontraindikasi

Dokter telah mengidentifikasi kontraindikasi berikut terhadap penggunaan Kaletra:

1. Hipersensitivitas individu pada tubuh pasien terhadap lopinavir dan/atau ritonavir, serta terhadap satu atau lebih zat tambahan obat.
2. Disfungsi hati tingkat parah.
3. Pasien muda tersebut berusia hingga tiga tahun.

Dengan sangat hati-hati, Kaletra perlu dimasukkan ke dalam protokol pengobatan bagi pasien yang memiliki riwayat penyakit berikut:

1. Sirosis hati.
2. Disfungsi hati ringan sampai sedang.
3. Hemofilia - ketidakmampuan darah untuk menggumpal.
4. Pankreatitis adalah peradangan pada pankreas.
5. Virus hepatitis B dan C.
6. Melebihi norma enzim hati.
7. Hiperkolesterolemia.
8. Hipertrigliseridemia adalah peningkatan kadar trigliserida dalam darah.
9. Tua. Pasien adalah lansia, berusia di atas 65 tahun.
10. Pasien dengan masalah jantung.

Efek samping Kaletra

Obat antiretroviral Kaletra yang sangat efektif, bila diberikan secara oral, dapat menyebabkan banyak efek samping:

1. Reaksi organ pencernaan:

• Munculnya gejala diare.
• Mual yang dapat menyebabkan refleks muntah.
• Sindrom nyeri di daerah perut.
• Perut kembung.
• Eksaserbasi berbagai penyakit berhubungan dengan saluran pencernaan: kolitis, enterokolitis, wasir, hepatitis, gastroenteritis, steatosis hati, refluks gastroesofageal, hepatomegali dan sejumlah lainnya, yang lebih jarang terjadi.

1. Reaksi fungsi pelindung tubuh - reaksi alergi tubuh, ditentukan oleh gejalanya:

• Hiperemia pada kulit.
• Angioedema.
• sarang lebah.
• Ruam.
• Pembakaran.

1. Reaksi sistem kardiovaskular:

• Peningkatan tekanan darah.
• Manifestasi yang kurang umum adalah aterosklerosis, trombosis vena dalam, infark miokard dan sejumlah kelainan lainnya.

1. Reaksi saraf:

• Sakit kepala.
• Gangguan tidur.
• Munculnya tinitus.
• Neuropati, neuralgia.
• Pusing.
• Perasaan cemas muncul.
• Gangguan penglihatan.

1. Reaksi sistem muskuloskeletal:

• Sindrom nyeri mempengaruhi daerah punggung.
• Mialgia.

1. Reaksi dermis dan lapisan subkutan:

• Manifestasinya bermacam-macam perubahan patologis sifat dermatologis.

1. Respon sistem endokrin:

• Nafsu makan menurun.
• Penurunan berat badan.
• Diabetes.
• Hipertrigliseridemia.
• Hiperkolesterolemia (tingginya jumlah kolesterol dalam darah).

1. Reaksi sistem ekskresi:

• Disfungsi ginjal.

1. Respon sistem reproduksi manusia:

• Tidak adanya menstruasi selama beberapa siklus menstruasi.
• Kehilangan banyak darah saat menstruasi.
• Disfungsi ereksi.

1. Reaksi elemen hematopoietik tubuh:

• Anemia adalah suatu kondisi yang disebabkan oleh kekurangan sel darah merah.
• Limfadenopati - reaksi kelenjar getah bening, diungkapkan oleh proliferasi mereka.

1. Kemerosotan kondisi umum orang:

• Infeksi yang sering menyerang saluran pernafasan bagian bawah dan atas.
• Infeksi pada dermis dan lemak subkutan.
• Furunkulosis.
• Kelemahan.
• Penurunan tonus tubuh secara keseluruhan.
• Kemunduran hasil tes laboratorium.

Petunjuk penggunaan dan dosis

Tablet Kaletra diminum secara oral. Metode pemberian dan dosis obat ditentukan oleh dokter yang merawat secara individual, berdasarkan kondisi pasien dan Gambaran klinis penyakit. Efektivitas Kaletra tidak bergantung pada waktu atau jumlah makanan yang dikonsumsi. Tablet tidak boleh dihancurkan. Dianjurkan agar ditelan utuh.

Dalam rasio lopinavir/ritonavir, dosis awal yang dianjurkan adalah meminum dua bentuk tablet, yang dosisnya setara dengan 0,4/0,1 g (konsentrasi bahan aktif lopinavir/ritonavir dalam satu tablet adalah 0,2/0,05 g) dua kali sehari. Jadwal dosis kedua juga dimungkinkan - empat tablet sekaligus.

Untuk anak-anak yang sudah berusia tiga tahun, obat tersebut diresepkan dalam dosis yang sedikit berbeda.

Dosis dan jadwal pemberian Kaletra dalam dosis standar dewasa diperbolehkan untuk digunakan pada anak-anak yang berat badannya melebihi 35 kg dan luas permukaan tubuh (BSA) minimal 1,4 m2.

Jika berat badan anak lebih sedikit dan BSA-nya berada dalam kisaran 0,6 m2 hingga 1,4 m2, dosis obat yang dianjurkan adalah 0,1 g + 0,025 g.

Bagi anak-anak yang luas permukaan tubuhnya kurang dari 0,6 m2 atau usianya belum mencapai tiga tahun, Kaletra digunakan bukan dalam bentuk tablet, melainkan dalam bentuk sirup. Dalam situasi ini, dosis obat sesuai dengan angka 0,080 g + 0,020 g/ml.

Overdosis

Overdosis lopinavir dan/atau ritonavir - zat aktif agen antivirus karena dampak Kaletra terhadap infeksi HIV tidak diketahui karena kurangnya fakta dan observasi.

Tidak ada obat penawar yang efektif, dan ketika efek samping muncul gejala negatif pengobatan simtomatik dilakukan.

Jika diperlukan, tindakan detoksifikasi dapat dilakukan: bilas lambung (memungkinkan Anda menghilangkan residu obat), serta penggunaan sorben (ini bisa berupa karbon aktif biasa).

Karena aktif bahan aktif Obat Kaletra menunjukkan persentase hubungan yang tinggi dengan protein plasma darah; penggunaan obat dialisis dalam pengobatan overdosis tidak dianjurkan.

Sejumlah tindakan pencegahan terkait penggunaan:

1. Lopinavir dan ritonavir lebih disukai diubah menjadi metabolitnya di hati, jadi jika fungsi hati terganggu, dosis standar mungkin harus disesuaikan.
2. Selama perawatan dengan Kaletra, Anda perlu membatalkan perjalanan Anda saat mengemudi. Jika pekerjaan itu melibatkan kebutuhan pemeliharaan untuk waktu yang lama level tinggi perhatian, ada baiknya mengangkat masalah pemindahan sementara ke jenis pekerjaan lain.

Bahan aktif

Ritonavir
- lopinavir

Bentuk rilis, komposisi dan kemasan

Tablet berlapis film merah muda pucat, lonjong, diukir logo Abbott dan "AC" di satu sisi.

Eksipien: copovidone K28 - 426,9 mg, sorbitan laurat - 41,95 mg, silikon dioksida koloid - 6 mg; lapisan kedua: natrium stearil fumarat - 6,15 mg, silikon dioksida koloidal - 4 mg.

Komposisi cangkang film: Opadry II pink 85F14399 - 15 mg (polivinil alkohol - 40%, titanium dioksida - 24,85%, bedak - 14,8%, makrogol 3350 - 20,2%, pewarna oksida besi merah (E172) - 0,15%).

60 buah. - botol terbuat dari polietilen densitas tinggi (1) - kemasan karton.

efek farmakologis

Kombinasi obat antivirus yang mengandung lopinavir dan ritonavir.

Lopinavir adalah penghambat protease HIV-1 dan HIV-2 dari human immunodeficiency virus (HIV) dan memberikan aktivitas antivirus obat tersebut. Penghambatan protease HIV mencegah sintesis protein virus dan mencegah pembelahan polipeptida gag-pol, yang mengarah pada pembentukan virus yang belum matang yang tidak mampu menginfeksi.

Ritonavir menghambat metabolisme lopinavir yang dimediasi isoenzim CYP3A4 di hati, yang menyebabkan peningkatan konsentrasi lopinavir dalam darah. Ritonavir juga merupakan penghambat protease HIV.

Perlawanan

Isolasi strain resisten secara in vitro

Strain HIV-1 dengan sensitivitas yang berkurang terhadap lopinavir diisolasi secara in vitro. HIV-1 menular secara in vitro sendiri dengan lopinavir dan kombinasi lopinavir dengan ritonavir pada konsentrasi yang setara dengan konsentrasi plasma yang diamati selama pengobatan dengan Kaletra. Berdasarkan studi genotip dan fenotipik subtipe virus yang diisolasi selama perjalanan, dapat diasumsikan bahwa keberadaan ritonavir pada konsentrasi ini tidak mempunyai pengaruh yang signifikan terhadap isolasi subtipe virus yang resistan terhadap lopinavir. Secara keseluruhan, penelitian ini secara in vitro Karakteristik resistensi silang fenotipik antara lopinavir dan PI lainnya menunjukkan bahwa penurunan sensitivitas terhadap lopinavir berkaitan erat dengan penurunan sensitivitas terhadap ritonavir dan indinavir, namun tidak terkait dengan penurunan sensitivitas terhadap amprenavir, saquinavir, dan nelfinavir.

Studi resistensi pada pasien tanpa riwayat ART

Dalam studi klinis dengan jumlah strain yang terbatas, tidak ada resistensi selektif terhadap lopinavir yang diamati pada pasien yang tidak memiliki resistensi signifikan terhadap PI. garis dasar.

Penelitian resistensi pada pasien yang diobati dengan protease inhibitor

Munculnya resistensi lopinavir pada pasien yang gagal dalam pengobatan primer dengan protease inhibitor dipelajari dalam penelitian jangka panjang yang melibatkan 19 pasien yang diobati dengan protease inhibitor dalam dua penelitian fase II dan satu penelitian fase III. Pasien mengalami penekanan virus yang tidak tuntas atau fenomena peningkatan kembali virus akibat respons terhadap Kaletra dan menunjukkan peningkatan resistensi secara in vitro antara awal dan kembali (didefinisikan sebagai terjadinya mutasi baru atau perubahan dua kali lipat dalam sensitivitas fenotipik terhadap lopinavir). Peningkatan resistensi merupakan karakteristik pasien yang ditandai dengan adanya strain awal yang mengalami beberapa mutasi selama pengobatan dengan PI, dengan penurunan sensitivitas awal terhadap lopinavir tidak lebih dari 40 kali lipat. Mutasi V82A, I54V dan M46I paling sering terjadi. Mutasi L33F, I50V dan V32I yang dikombinasikan dengan I47V/A juga diamati. Pada 19 strain, peningkatan konsentrasi penghambatan 50% (IC 50) sebesar 3/4 kali lipat (IC 50) diamati dibandingkan dengan strain asli (dari 6,2 menjadi 43 kali lipat, dibandingkan dengan jenis virus liar).

Terdapat korelasi genotipe dengan penurunan sensitivitas fenotipik terhadap lopinavir pada virus yang diisolasi setelah pengobatan dengan PI lainnya. Secara in vitro Aktivitas antivirus lopinavir dinilai terhadap 112 jenis virus yang diisolasi dari pasien yang tidak berhasil diobati dengan satu atau lebih protease inhibitor. Dalam kelompok ini, mutasi pada protease HIV berikut ini dikaitkan dengan penurunan secara in vitro sensitivitas terhadap lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V dan L90M. Median EC 50 lopinavir terhadap isolat dengan mutasi 0-3, 4-5, 6-7 dan 8-10 pada posisi asam amino di atas masing-masing adalah 0,8, 2,7 dan 13,5, yaitu 44 kali lebih tinggi dibandingkan EC 50 dari tipe liar HIV. Ke-16 jenis virus yang menunjukkan peningkatan sensitivitas sebesar 20 kali lipat mengalami mutasi pada posisi 10, 54, 63 dan 82 dan/atau 84. Selain itu, terdapat median 3 mutasi pada posisi asam amino 20, 24, 46, 53 , 71 dan 90. Selain mutasi di atas, mutasi V32I dan I47A telah diamati pada strain yang kambuh dengan penurunan kerentanan terhadap lopinavir pada pasien yang diobati dengan protease inhibitor dan diobati dengan Kaletra. Pada pasien yang diobati dengan Kaletra, mutasi I47A dan L76V diidentifikasi pada strain berulang yang sensitivitasnya berkurang terhadap lopinavir. Pentingnya mutasi individu atau rangkaian mutasi dapat berubah seiring dengan tersedianya lebih banyak data. Selalu disarankan untuk berkonsultasi dengan sistem saat ini untuk menilai hasil studi resistensi.

Aktivitas antivirus lopinavir pada pasien yang tidak berhasil diobati dengan protease inhibitor

Signifikansi klinis dari penurunan sensitivitas terhadap lopinavir secara in vitro dipelajari dengan menilai tanggapan virologi terhadap pengobatan dengan Kaletra, dengan mempertimbangkan genotipe dan fenotipe virus awal, pada 56 pasien yang tidak menerima efek positif dari pengobatan dengan berbagai protease inhibitor. Nilai EC 50 untuk lopinavir berdasarkan 56 jenis virus asli melebihi nilai EC 50 untuk HIV tipe liar dengan faktor 0,6 hingga 98. Setelah 48 minggu pengobatan dengan Kaletra, efavirenz, dan nucleoside reverse transkriptase inhibitor, kadar RNA HIV dalam plasma adalah ≤ 400 kopi/mL pada 93% (25/27), 73% (15/11), dan 25% (2/8 ) pasien dengan penurunan sensitivitas terhadap lopinavir masing-masing kurang dari 10 kali lipat, 10-40 kali lipat dan lebih dari 40 kali lipat, dibandingkan dengan awal. Selain itu, tanggapan virologi juga diamati pada 91% (21/23), 71% (15/21) dan 33% (2/6) pasien dengan mutasi 0-5, 6-7, dan 8-10 pada mutasi di atas. pada protease HIV, terkait dengan penurunan sensitivitas terhadap lopinavir secara in vitro. Karena pasien ini belum pernah memakai Kaletra atau efavirenz, sebagian efeknya mungkin disebabkan oleh aktivitas antivirus efavirenz, terutama untuk pasien dengan jenis virus yang sangat resisten. Penelitian ini tidak melibatkan kelompok kontrol pasien yang tidak menggunakan Kaletra.

Resistensi silang

Kemanjuran protease inhibitor lain terhadap strain yang telah mengembangkan peningkatan resistensi terhadap lopinavir setelah pengobatan dengan Kaletra pada pasien yang memakai protease inhibitor: adanya resistensi silang terhadap protease inhibitor lain dianalisis pada 18 strain berulang yang menunjukkan peningkatan resistensi.

resistensi terhadap lopinavir dalam tiga penelitian fase II dan satu penelitian Kaletra fase II pada pasien yang menerima protease inhibitor. Median IC 50 lopinavir untuk 18 jenis ini pada tahap awal dan selama fenomena peningkatan kembali virologi masing-masing lebih tinggi dalam kisaran 6,9 hingga 63 kali, dibandingkan dengan jenis virus liar. Biasanya, strain yang mengalami peningkatan virologi tetap bertahan (dengan resistensi silang awal) dan mengembangkan resistensi yang signifikan terhadap indinavir, saquinavir, dan atazanavir. Penurunan moderat pada aktivitas amprenavir diamati dengan median IC 50 masing-masing sebesar 3,7 hingga 8 untuk strain asli dan strain yang kambuh. Strain tersebut tetap sensitif terhadap tipranavir dengan peningkatan rata-rata IC 50 pada awal dan selama fenomena peningkatan virologi dengan lipatan masing-masing 1,9 hingga 1,8, dibandingkan dengan jenis virus liar. Untuk mendapatkan informasi tambahan untuk tipranavir, termasuk tingkat tanggapan genotipe dalam pengobatan infeksi HIV-1 yang resistan terhadap lopinavir, silakan lihat petunjuk penggunaan tipranavir.

Hasil uji klinis

Anak-anak

M98-940 adalah studi cairan label terbuka bentuk sediaan Kaletra pada 100 pasien anak yang tidak memakai obat antiretroviral (44%) dan menerima obat antiretroviral (56%). Semua pasien tidak menerima inhibitor transkriptase balik non-nukleosida. Pasien diacak untuk diberi 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m2 atau 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2. Pasien yang sebelumnya tidak diobati juga menerima penghambat transkriptase balik nukleosida. Pasien yang berpengalaman dengan pengobatan menerima nevirapine ditambah hingga dua penghambat transkriptase balik nukleosida. Untuk setiap pasien, setelah 3 minggu pengobatan, keamanan, kemanjuran dan profil farmakokinetik dari kedua rejimen dosis dinilai. Kemudian semua pasien melanjutkan mengonsumsi dosis 300/75 mg per m 2. Umur rata-rata pasien berusia 5 tahun (kisaran, 6 bulan hingga 12 tahun), 14 pasien berusia kurang dari 2 tahun, dan 6 pasien berusia satu tahun atau kurang. Rata-rata jumlah sel T CD4+ pada awal adalah 838 dan rata-rata jumlah RNA HIV-1 plasma pada awal adalah 4,7 log 10 salinan/mL.

Meja

KONCERT/PENTA 18 adalah penelitian prospektif, multisenter, acak, label terbuka yang mengevaluasi profil farmakokinetik, kemanjuran dan keamanan tablet lopinavir/mg/25 mg dosis dua kali seminggu dibandingkan sekali seminggu, dosis disesuaikan berdasarkan berat, sebagai bagian kombinasi terapi antiretroviral (cART) di antara anak-anak terinfeksi HIV yang mengalami penekanan virus (n=173). Anak-anak memenuhi syarat untuk penelitian ini jika usia mereka sesuai<18 лет, масса тела ≥15 кг, если они получали c кАРТ, которая включала лопинавир/ритонавир, если концентрация РНК ВИЧ-1 составляла <50 копий/мл в течение как минимум 24 недель, и если они были способны глотать таблетки. В точке неделя 24, эффективность и безопасность при приеме 2 раза/сут (n=87) в педиатрической популяции, получавшей таблетки лопинавир/ритонавир 100 мг/25 мг, соответствовали наблюдениям по эффективности и безопасности в предшествующих исследованиях среди взрослых и детей с применением препаратов лопинавир/ритонавир 2 раза/сут. Доля пациентов, достигших концентрации РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл в точке неделя 24 среди пациентов педиатрической популяции, получающих таблетки лопинавир/ритонавир 1 раз/сут (88,2%), была меньше, чем у пациентов, получающих дозу 2 раза/сут (96.6%, p = 0.040), преимущественно в связи с более низким уровнем следования терапии в группе приема 1 раз/сут. Данные по эффективности в пользу режима 2 раза/сут поддерживаются различиями по фармакокинетическим параметрам, существенно свидетельствующим в пользу режима 2 раза/сут

Farmakokinetik

Farmakokinetik lopinavir dalam kombinasi dengan ritonavir dipelajari pada sukarelawan sehat dan pasien terinfeksi HIV; Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok. Lopinavir hampir sepenuhnya dimetabolisme oleh isoenzim CYP3A. Ritonavir menghambat metabolisme lopinavir dan menyebabkan peningkatan konsentrasinya dalam plasma darah. Ketika menggunakan lopinavir/ritonavir dengan dosis 400/100 mg 2 kali sehari, rata-rata C ss lopinavir dalam plasma pada pasien terinfeksi HIV adalah 15-20 kali lebih tinggi dibandingkan ritonavir, dan konsentrasi ritonavir dalam plasma adalah kurang dari 7% konsentrasi bila memakai ritonavir dengan dosis 600 mg 2 kali/hari. EC 50 in vitro pada lopinavir kira-kira 10 kali lebih rendah dibandingkan ritonavir. Dengan demikian, aktivitas antivirus dari kombinasi lopinavir dan ritonavir ditentukan oleh lopinavir.

Pengisapan

Dalam penelitian farmakokinetik pada pasien HIV-positif (n=19), ketika memakai lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 kali sehari dengan makanan selama 3 minggu, rata-rata Cmax adalah 9,8±3,7 mcg/ml dan dicapai setelah sekitar 4 minggu. jam setelah minum obat.

Rata-rata konsentrasi kondisi tunak (C ss) sebelum dosis pagi hari adalah 7,1 ± 2,9 μg/ml dan konsentrasi minimum (C min) dalam interval pemberian dosis adalah 5,5 ± 2,7 μg/ml.

AUC lopinavir dalam waktu 12 jam setelah pemberian dosis rata-rata 92,6±36,7 mcg×jam/ml. Ketersediaan hayati absolut lopinavir dalam kombinasi dengan ritonavir pada manusia belum diketahui.

Pengaruh makanan terhadap penyerapan oral. Mengonsumsi Kaletra dosis tunggal 400/100 mg dalam bentuk sediaan tablet setelah makan (tinggi lemak, 872 kkal, 56% lemak) tidak menyebabkan perubahan signifikan pada Cmax dan AUC inf dibandingkan pemberian saat perut kosong. Oleh karena itu, Kaletra dalam bentuk tablet dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan.

Distribusi

Pada kondisi stabil, sekitar 98-99% lopinavir terikat pada protein plasma. Lopinavir berikatan dengan glikoprotein asam alfa 1 (ACG) dan albumin, namun lopinavir memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap ACG. Dalam keadaan stabil, pengikatan lopinavir ke protein plasma tetap konstan pada konsentrasi yang ditetapkan dalam darah setelah memakai obat dengan dosis 400/100 mg 2 kali sehari dan sebanding pada sukarelawan sehat dan pasien HIV positif.

Metabolisme

Penelitian in vitro menunjukkan bahwa lopinavir sebagian besar mengalami metabolisme oksidatif dengan partisipasi sistem sitokrom P450 hepatosit, terutama di bawah pengaruh isoenzim CYP3A. Ritonavir adalah penghambat kuat isoenzim CYP3A yang menghambat metabolisme lopinavir, sehingga meningkatkan konsentrasi lopinavir dalam plasma darah. Setelah dosis tunggal lopinavir/ritonavir 400/100 mg (lopinavir berlabel 14 C), 89% radioaktivitas dihasilkan oleh obat induk. Setidaknya 13 metabolit oksidatif lopinavir telah diidentifikasi pada manusia. Ritonavir mampu menginduksi isoenzim sitokrom P450, yang mengarah pada induksi metabolismenya sendiri. Selama penggunaan jangka panjang, konsentrasi lopinovir sebelum dosis berikutnya menurun seiring waktu dan stabil setelah sekitar 10 hingga 16 hari.

Pemindahan

Setelah memakai 400/100 mg 14 C-lopinavir/ritonavir setelah 8 hari, sekitar 10,4 ± 2,3% dan 82,6 ± 2,5% dari dosis 14 C-lopinavir yang diberikan masing-masing ditemukan dalam urin dan feses. Selain itu, lopinavir yang tidak berubah masing-masing adalah 2,2% dan 19,8%. Setelah penggunaan jangka panjang, kurang dari 3% dosis lopinavir diekskresikan tidak berubah oleh ginjal. Klirens lopinavir ketika dipakai secara oral adalah 5,98±5,75 l/jam.

Aplikasi 1 kali/hari

Farmakokinetik lopinavir/ritonavir bila diberikan sekali sehari dipelajari pada pasien terinfeksi HIV yang sebelumnya tidak menerima ART. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg digunakan dalam kombinasi dengan emtricitabine dengan dosis 200 mg dan tenofovir dengan dosis 300 mg sekali sehari. Dengan penggunaan jangka panjang 800/200 mg lopinavir/ritonavir 1 kali/hari dengan makanan selama 4 minggu, Cmax lopinavir dicapai sekitar 6 jam setelah pemberian dan rata-rata 11,8±3,7 mcg/ml. Rata-rata C ss sebelum dosis pagi rata-rata 3,2 ± 2,1 μg/ml, dan C min dalam interval pemberian dosis rata-rata 1,7 ± 1,6 μg/ml. AUC lopinavir pada interval pemberian dosis 24 jam rata-rata 154,1±61,4 mcg×h/ml.

Kelompok pasien khusus

Jenis kelamin, ras, usia. Farmakokinetik lopinavir belum diteliti pada pasien lanjut usia. Tidak ada perbedaan farmakokinetik tergantung jenis kelamin yang diamati pada pasien dewasa. Tidak ada perbedaan farmakokinetik yang signifikan secara klinis tergantung pada ras yang telah ditetapkan.

Anak-anak. Farmakokinetik lopinavir/ritonavir untuk pemberian oral dengan dosis 300/75 mg/m 2 2 kali/hari dan 230/57,5 mg/m 2 2 kali/hari dipelajari pada total 53 anak di bawah usia 12 tahun . Regimen dosis 230/57,5 mg/m 2 2 kali/hari tanpa nevirapine dan 300/75 mg/m 2 2 kali/hari dengan nevirapine memberikan konsentrasi plasma lopinavir serupa dengan yang diperoleh pada pasien dewasa yang memakai 400/100 mg 2 kali / hari (tanpa nevirapine). Farmakokinetik lopinavir/ritonavir bila dipakai sekali sehari pada anak-anak belum diteliti.

Pada kondisi stabil, AUC, Cmax dan Cmin lopinavir masing-masing adalah 72,6±31,1 µg×jam/ml, 8,2±2,9 dan 3,4±2,1 µg/ml, setelah pemberian lopinavir/ritonavir dengan dosis 230/57,5 mg/ m2 2 kali/hari tanpa nevirapine (n=12), dan setelah menggunakan obat dengan dosis 300/75 mg/m 2 2 kali/hari dengan nevirapine (n=12) - 85,8±36,9 mcg×h/ml, 10±3,3 dan 3,6±3,5 mcg /ml masing-masing. Regimen dosis nevirapine adalah 7 mg/kg 2 kali/hari (pada pasien berusia 6 bulan hingga 8 tahun) atau 4 mg/kg 2 kali/hari (pada pasien berusia di atas 8 tahun).

Gagal ginjal. Farmakokinetik lopinavir pada pasien dengan gagal ginjal belum diteliti. Tetapi karena klirens lopinavir di ginjal tidak signifikan, penurunan klirens total obat tidak diharapkan terjadi pada gagal ginjal.

Gagal hati. Lopinavir dimetabolisme dan dieliminasi terutama oleh hati. Kombinasi dosis lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 kali sehari pada pasien yang terinfeksi HIV dan virus hepatitis C secara bersamaan dengan disfungsi hati sedang hingga ringan menghasilkan peningkatan AUC lopinavir sebesar 30% dan peningkatan Cmax sebesar 20% dibandingkan dengan HIV- pasien yang terinfeksi dengan fungsi hati normal. Pengikatan lopinavir pada protein plasma lebih rendah pada gangguan hati ringan dan sedang dibandingkan dengan kelompok kontrol (masing-masing 99,09% berbanding 99,31%). Lopinavir/ritonavir belum diteliti pada pasien dengan gangguan hati berat (lihat bagian "Kontraindikasi").

Masa kehamilan dan masa nifas

Data farmakokinetik menunjukkan terdapat sedikit penurunan AUC dan Cmax lopinavir pada ibu hamil trimester ketiga kehamilan dibandingkan kehamilan trimester kedua.

Data farmakokinetik ibu hamil terinfeksi HIV-1 yang mendapat tablet salut selaput lopinavir/ritonavir 400/100 mg dua kali sehari disajikan pada tabel berikut:

Indikasi

• pengobatan infeksi HIV pada orang dewasa dan anak di atas 3 tahun sebagai bagian dari terapi kombinasi.

Kontraindikasi

• hipersensitivitas terhadap lopinavir, ritonavir atau komponen tambahan obat;
• gagal hati yang parah;
• penggunaan obat secara simultan yang pembersihannya sangat bergantung pada metabolisme melalui isoenzim CYP3A. Obat-obatan tersebut antara lain astemizole, blonanserin, terfenadine, midazolam (oral), triazolam, cisapride, pimozide, salmeterol, sildenafil (hanya untuk pengobatan hipertensi pulmonal, lihat "Interaksi obat"), tadalafil (hanya untuk pengobatan hipertensi pulmonal, lihat "Interaksi obat"), vardenafil, avanafil, vorikonazol, alkaloid ergot (misalnya, ergotamine dan dihydroergotamine, ergometrine dan methylergometrine), inhibitor HMG-CoA reduktase (lovastatin, simvastatin, atorvastatin), fosamprenavir, alfuzosin, asam fusidat (jika pengobatan infeksi kulit), amiodarone, quetiapine;
• penggunaan simultan dengan St. John's wort, boceprevir, simeprevir;
• penggunaan simultan dengan ketoconazole dan itraconazole dalam dosis tinggi (lebih dari 200 mg/hari);
• penggunaan simultan Kaletra dosis standar dengan rifampisin;
• penggunaan Kaletra dan tipranavir secara bersamaan dengan ritonavir dosis rendah (lihat bagian "Interaksi obat");
• anak-anak di bawah usia 3 tahun (anak-anak berusia 6 bulan hingga 3 tahun diberi resep obat dalam bentuk sediaan larutan untuk pemberian oral);
• penggunaan obat Kaletra 1 kali/hari dalam kombinasi dengan karbamazepin, fenobarbital atau fenitoin;
• penggunaan obat Kaletra 1 kali/hari dalam kombinasi dengan obat efavirenz, nevirapine, amprenavir atau nelfinavir;
• penggunaan obat Kaletra 1 kali/hari pada anak dan remaja di bawah 18 tahun;
• penggunaan lopinavir/ritonavir 1 kali/hari pada ibu hamil.

Dengan hati-hati:

• virus hepatitis B dan C;
• sirosis hati;
• gagal hati dengan tingkat keparahan ringan sampai sedang;
• peningkatan aktivitas enzim hati;
• pankreatitis;
• hemofilia A dan B;
• dislipidemia (hiperkolesterolemia, hipertrigliseridemia);
• pasien lanjut usia di atas 65 tahun;
• pasien dengan penyakit jantung organik, pasien dengan riwayat gangguan sistem konduksi jantung, atau pasien yang memakai obat yang memperpanjang interval PR (seperti verapamil atau atazanavir) atau obat yang memperpanjang interval QT (pheniramine, quinidine, erythromycin, clarithromycin);
• penggunaan simultan dengan obat untuk pengobatan disfungsi ereksi, yaitu sildenafil (lihat “Interaksi obat”), tadalafil;
• penggunaan simultan dengan fentanyl, rosuvastatin, bupropion, dihirup atau diberikan melalui hidung glukokortikoid, misalnya fluticasone, budesonide (lihat "Interaksi obat");
• penggunaan simultan dengan obat antiaritmia seperti bepridil, lidokainoma dan quinidine;
• penggunaan simultan dengan digoksin;
• penggunaan simultan dengan lamotrigin;
• penggunaan simultan dengan bedaquiline;
• penggunaan simultan dengan trazodone.

Dosis

Di dalam, terlepas dari asupan makanannya. Tablet Kaletra harus ditelan utuh, tanpa dikunyah, dipecah atau dihancurkan.

• 4 tablet Kaletra 100/25 mg (400/100 mg) 2 kali sehari, apapun makanannya;
• 8 tablet Kaletra 100/25 mg (400/100 mg) 1 kali/hari, apa pun makanannya, untuk pasien yang telah teridentifikasi kurang dari 3 mutasi terkait dengan perkembangan resistensi terhadap lopinavir. Tidak ada data yang cukup untuk mendukung penggunaan lopinavir/ritonavir sekali sehari pada pasien dewasa dengan 3 mutasi atau lebih yang terkait dengan perkembangan resistensi terhadap lopinavir.

Terapi bersamaan

Penggunaan Kaletra yang dikombinasikan dengan omeprazole dan ranitidine tidak memerlukan penyesuaian dosis.

Pada pasien dengan dugaan penurunan sensitivitas terhadap lopinavir (ditunjukkan secara klinis atau laboratorium) yang sebelumnya telah menerima terapi antiretroviral dalam kombinasi dengan efavirenz, nevirapine, amprenavir atau nelfinavir, dosis Kaletra harus ditingkatkan menjadi 500/125 mg (5 tablet 100/25 mg). Bila digunakan bersamaan dengan obat ini, Kaletra tidak boleh diberikan sekali sehari.

Anak-anak

Penggunaan Kaletra sekali sehari pada pasien anak merupakan kontraindikasi.

Dosis Kaletra untuk dewasa (400/100 mg 2 kali sehari) tanpa penggunaan bersamaan efavirenz, nevirapine, nelfinavir atau amprenavir dapat digunakan pada anak dengan berat badan ≥35 kg atau luas permukaan tubuh (BSA) ≥1,4 m2. Untuk menentukan dosis untuk anak-anak yang kelebihan berat badan< 35 кг или с ППТ от 0.6 до 1.4 м 2 Disarankan untuk menggunakan tabel di bawah ini.

kamu anak dengan BSA kurang dari 0,6 m2 atau anak di bawah usia 3 tahun Disarankan untuk menggunakan Kaletra dalam bentuk larutan oral.

Tabel 1 dan 2 memberikan pedoman dosis Kaletra 100/25 mg berdasarkan TSA.

Tabel 1. Pedoman pemberian dosis untuk anak-anak berdasarkan TSA tanpa penggunaan efavirenz, nevirapine, nelfinavir, atau amprenavir secara bersamaan

*Luas permukaan tubuh (BSA) dapat dihitung dengan menggunakan rumus berikut: BSA (m2)= akar kuadrat dari (tinggi badan dalam cm × berat badan dalam kg/3600).

Tabel 2. Pedoman dosis untuk anak-anak berdasarkan TSA ketika diberikan bersamaan dengan efavirenz, nevirapine, nelfinavir, atau amprenavir

Tabel 3 dan 4 memberikan pedoman dosis Kaletra 100/25 mg berat badan.

Tabel 3. Pedoman pemberian dosis untuk anak-anak berdasarkan berat badan tanpa penggunaan efavirenz, nevirapine, nelfinavir, atau amprenavir secara bersamaan

Tabel 4. Pedoman dosis untuk anak-anak berdasarkan berat badan ketika diberikan bersamaan dengan efavirenz, nevirapine, nelfinavir, atau amprenavir

*Atau, pasien yang bisa menelan tablet besar dapat diberikan dua tablet 200/50 mg.

Gunakan selama kehamilan dan masa nifas

Menurut sejumlah studi klinis, penyesuaian dosis Kaletra tidak diperlukan selama kehamilan dan masa nifas. Penggunaan obat sekali sehari dikontraindikasikan pada wanita hamil karena data farmakokinetik dan klinis yang tidak mencukupi.

Efek samping

Dewasa

Efek samping paling umum yang terkait dengan penggunaan lopinavir/ritonavir adalah diare, mual, muntah, hipertrigliseridemia, dan hiperkolesterolemia. Diare, mual dan muntah dapat terjadi pada awal terapi, sedangkan hipertrigliseridemia dan hiperkolesterolemia dapat terjadi kemudian.

Efek samping sedang dan serius tercantum di bawah ini dengan frekuensi: sangat umum (≥1/10), umum (≥1/100, tetapi<1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100).

Dari sistem kekebalan: sering - reaksi hipersensitivitas, termasuk. urtikaria dan angioedema; jarang - sindrom pemulihan kekebalan.

Dari sistem pencernaan: sangat sering - diare, mual; sering - muntah, sakit perut (di bagian atas dan bawah), gastroenteritis, radang usus besar, pencernaan yg terganggu, pankreatitis, refluks gastroesofageal, wasir, perut kembung, kembung, hepatitis, hepatomegali, kolangitis, steatosis hati; jarang - sembelit, stomatitis, tukak pada mukosa mulut, duodenitis, gastritis, perdarahan gastrointestinal (termasuk pendarahan dubur), mulut kering, tukak lambung dan usus, inkontinensia tinja.

Dari sistem saraf: sering - sakit kepala, migrain, insomnia, neuropati, neuropati perifer, pusing, kecemasan; jarang - ageusia, kejang, tremor, gangguan serebrovaskular, gangguan tidur, penurunan libido.

Dari sistem kardiovaskular: sering - hipertensi arteri; jarang - aterosklerosis, infark miokard, blok AV, insufisiensi katup trikuspid, trombosis vena dalam; frekuensi tidak diketahui - peningkatan interval PR.

Untuk kulit dan lemak subkutan: sering - ruam (termasuk makulopapular), dermatitis, eksim, seborrhea, peningkatan keringat di malam hari, gatal; jarang - alopecia, capillaritis, vaskulitis; frekuensi tidak diketahui - lipodistrofi dan redistribusi lemak subkutan.

Dari sistem muskuloskeletal: sering - nyeri muskuloskeletal (termasuk arthralgia dan nyeri punggung), mialgia, kelemahan otot, kejang otot; jarang - rhabdomyolysis, osteonekrosis.

Gangguan sistem metabolisme dan endokrin: sering - hiperkolesterolemia, hipertrigliseridemia, penurunan berat badan, kehilangan nafsu makan, diabetes mellitus; jarang - penambahan berat badan, asidosis laktat, peningkatan nafsu makan, hipogonadisme pria; frekuensi tidak diketahui - resistensi insulin.

Dari ginjal dan saluran kemih: sering - gagal ginjal; jarang - hematuria, nefritis.

Dari sistem reproduksi: sering - disfungsi ereksi, amenore, menoragia.

Dari sistem hematopoietik: sering - anemia, leukopenia, neutropenia, limfadenopati.

Dari indra: jarang - pusing vestibular, tinitus, gangguan penglihatan.

Infeksi: sangat sering - infeksi saluran pernafasan bagian atas; sering - infeksi pada saluran pernapasan bagian bawah, infeksi pada kulit dan lemak subkutan, termasuk. selulit, folikulitis, furunkulosis.

Reaksi umum: sering - kelemahan, asthenia.

Perubahan parameter laboratorium: peningkatan konsentrasi glukosa, asam urat, kolesterol total, bilirubin total, trigliserida, peningkatan aktivitas AST, ALT, GGT, lipase, amilase, CPK, penurunan konsentrasi fosfor anorganik, hemoglobin, penurunan di CK.

Anak-anak

Profil efek samping pada anak usia 6 bulan hingga 12 tahun serupa dengan orang dewasa. Gejala yang paling umum diamati adalah ruam, dysgeusia, muntah, dan diare.

Dari parameter laboratorium Pada anak-anak, terjadi perubahan sebagai berikut: peningkatan kandungan bilirubin total, kolesterol total, peningkatan aktivitas amilase, peningkatan aktivitas AST, ALT, neutropenia, trombositopenia, peningkatan atau penurunan kandungan natrium.

Kasus-kasus terisolasi dari hepatitis, nekrolisis epidermal toksik, sindrom Stevens-Johnson, eritema multiforme dan bradyarrhythmia juga telah dilaporkan pada penggunaan lopinavir/ritonavir.

Deskripsi efek samping individu

Sindrom Cushing telah dilaporkan pada pasien yang menerima ritonavir dan memakai fluticasone propionate intranasal atau inhalasi. Efek ini berpotensi terjadi dengan kortikosteroid lain yang dimetabolisme oleh sitokrom P450, seperti budesonide.

Peningkatan aktivitas CPK, mialgia, miositis, dan dalam kasus yang jarang terjadi rhabdomyolysis telah dilaporkan selama pengobatan dengan protease inhibitor, terutama dalam kombinasi dengan nucleoside reverse transkriptase inhibitor.

Pada pasien terinfeksi HIV dengan defisiensi imun yang parah, infeksi oportunistik tanpa gejala atau sisa dapat terjadi selama memulai terapi kombinasi antiretroviral (cART). Gangguan autoimun (seperti gondok difus toksik) juga telah dilaporkan, namun waktu timbulnya lebih bervariasi - penyakit ini dapat dimulai lama setelah dimulainya pengobatan.

Kasus osteonekrosis telah dilaporkan, khususnya pada pasien dengan riwayat faktor risiko, infeksi HIV stadium lanjut, atau setelah penggunaan ART dalam waktu lama. Frekuensi kemunculannya tidak diketahui. Untuk informasi tentang redistribusi lemak subkutan, lihat bagian "Petunjuk Khusus".

Indikator metabolisme

Berat badan dan konsentrasi lipid dan glukosa plasma dapat meningkat selama terapi antiretroviral.

Overdosis

Saat ini, pengalaman klinis mengenai overdosis akut lopinavir/ritonavir pada manusia masih terbatas.

Tidak ada obat penawar khusus. Perlakuan harus mencakup perawatan suportif umum, termasuk pemantauan tanda-tanda vital dan pemantauan status klinis pasien. Jika perlu, keluarkan obat yang tidak terserap dengan lavage lambung dan resepkan. Karena Karena lopinavir/ritonavir sangat terikat pada protein plasma, dialisis tidak dianjurkan.

Interaksi obat

Kaletra mengandung lopinavir dan ritonavir, yang merupakan penghambat isoenzim CYP3A secara in vitro . Penggunaan Kaletra dan produk obat secara bersamaan yang sebagian besar dimetabolisme oleh CYP3A dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi obat lain dalam plasma, yang dapat meningkatkan efek terapeutik dan efek sampingnya. Kaletra tidak menghambat isoenzim CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP1A2 atau CYP2B6 pada konsentrasi yang relevan secara klinis.

Kaletra in vivo menginduksi metabolismenya sendiri dan meningkatkan biotransformasi obat tertentu yang dimetabolisme dengan partisipasi sitokrom P450 (termasuk isoenzim CYP2C9 dan CYP2C19), dan glukuronidasi. Hal ini dapat menyebabkan penurunan konsentrasi plasma dan penurunan efektivitas obat yang digunakan secara bersamaan.

Lopinavir/ritonavir menghambat isoenzim CYP3A in vitro dan in vivo. Penggunaan Kaletra dan obat-obatan yang dimetabolisme oleh isoenzim CYP3A secara bersamaan (termasuk antagonis kalsium dihidropiridin, penghambat reduktase HMG-CoA, imunosupresan, dan penghambat fosfodiesterase 5 (PDE-5)) dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi plasma dan peningkatan atau perpanjangan tindakan terapeutik. dan efek samping.

Peningkatan AUC yang signifikan (≥3 kali lipat) selama pengobatan dengan lopinavir/ritonavir diamati dengan penggunaan simultan obat yang secara aktif dimetabolisme oleh isoenzim CYP3A dan menjalani metabolisme lintas pertama. Bagian "Kontraindikasi" mencantumkan obat-obatan yang tidak dapat dikombinasikan dengan lopinavir/ritonavir, dengan mempertimbangkan tingkat keparahan interaksi dan kemungkinan timbulnya reaksi merugikan yang serius.

Lopinavir/ritonavir dimetabolisme oleh isoenzim CYP3A. Penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dengan penginduksi isoenzim ini dapat menyebabkan penurunan konsentrasi lopinavir dalam plasma dan efek terapeutiknya. Obat lain yang menghambat isoenzim CYP3A dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi lopinavir dalam plasma, meskipun perubahan ini tidak diamati bila digunakan bersamaan dengan ketoconazole.

obat HIV

Penghambat transkriptase balik nukleosida (NRTI)

Stavudine dan lamivudine

Tidak ada perubahan dalam farmakokinetik lopinavir dengan penggunaan simultan lopinavir/ritonavir dalam kombinasi dengan stavudine dan lamivudine

Didanosin

Karena Tablet lopinavir/ritonavir diminum kapan pun makanannya; penggunaan kombinasinya dengan ddI dapat dilakukan satu jam sebelum atau 2 jam setelah makan.

Zidovudine dan abacavir

Lopinavir/ritonavir menginduksi glukuronidasi, sehingga penurunan konsentrasi zidovudine dan abacavir dapat dilakukan bila digunakan bersamaan dengan Kaletra. Signifikansi klinis dari kemungkinan interaksi tidak diketahui.

Tenofovir

Lopinavir/ritonavir telah terbukti meningkatkan konsentrasi tenofovir. Mekanisme interaksinya tidak diketahui. Pasien yang menerima lopinavir/ritonavir bersamaan dengan tenofovir harus dipantau terhadap kemungkinan efek samping terkait tenofovir.

NRTI lainnya

Kasus peningkatan aktivitas CPK, mialgia, miositis, dan rhabdomyolisis (jarang) telah dilaporkan ketika menggunakan PI, terutama jika dikombinasikan dengan NRTI.

Inhibitor transkriptase balik nonnukleosida (NNRTI)

Nevirapin

Tidak ada perubahan dalam farmakokinetik lopinavir pada pasien dewasa sehat selama penggunaan nevirapine dan lopinavir/ritonavir secara bersamaan. Hasil penelitian yang melibatkan pasien anak HIV-positif menunjukkan penurunan konsentrasi lopinavir bila digunakan bersamaan dengan nevirapine. Dipercaya bahwa interaksi obat antara nevirapine dan lopinavir/ritonavir pada pasien dewasa HIV-positif mungkin serupa dengan interaksi pada anak-anak (kemungkinan penurunan konsentrasi lopinavir). Signifikansi klinis dari interaksi farmakokinetik tidak diketahui.

Pasien yang sebelumnya telah menerima terapi antiretroviral atau yang memiliki tanda fenotipik atau genotipik penurunan sensitivitas yang signifikan terhadap lopinavir mungkin memerlukan peningkatan dosis lopinavir/ritonavir menjadi 500/125 mg 2 kali sehari bila lopinavir/ritonavir diberikan bersamaan. dengan nevirapine.

Penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan sekali sehari dengan nevirapine merupakan kontraindikasi.

Efavirenz

Bila dosis lopinavir/ritonavir ditingkatkan menjadi 500/125 mg (2 tablet 200/50 mg + 1 tablet 100/25 mg) 2 kali sehari, pada pasien yang sebelumnya memakai PI, konsentrasi lopinavir dalam plasma darah serupa dengan penggunaan lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 kali sehari tanpa efavirenz.

Meningkatkan dosis lopinavir/ritonavir menjadi 600/150 mg (3 tablet 200/50 mg) 2 kali sehari bila digunakan bersamaan dengan efavirenz secara signifikan meningkatkan konsentrasi lopinavir dalam plasma sekitar 36% dan konsentrasi ritonavir sekitar 56-92% dibandingkan dengan penggunaan lopinavir/ritonavir dengan dosis 400/100 mg (2 tablet 200/50 mg) 2 kali sehari tanpa efavirenz (lihat bagian "Regimen Dosis").

Efavirenz dan nevirapine menginduksi isoenzim CYP3A dan dengan demikian dapat mengurangi konsentrasi plasma inhibitor protease HIV lainnya bila digunakan dalam kombinasi dengan lopinavir/ritonavir.

Penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dengan efavirenz sekali sehari merupakan kontraindikasi.

Delavirdin

Delavirdine dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi lopinavir dalam plasma.

Etravirin

Penggunaan lopinavir/ritonavir dengan dosis 400/100 mg (2 tablet 200/50 mg) 2 kali sehari dengan etravirine menyebabkan penurunan AUC, C min dan C max etravirine sebesar 35%, 45%, 30%, masing-masing. Pada saat yang sama, C min lopinavir menurun sebesar 20%, dan AUC dan C max tetap tidak berubah. Tidak diperlukan penyesuaian dosis lopinavir/ritonavir.

Rilpivirin

Penggunaan lopinavir/ritonavir dengan dosis 400/100 mg 2 kali sehari dengan rilpivirine menyebabkan peningkatan AUC, C min dan C max rilpivirine masing-masing sebesar 52%, 74%, 29%. Pada saat yang sama, C min lopinavir menurun sebesar 11%, dan AUC dan C max tetap tidak berubah. Penggunaan lopinavir/ritonavir dan rilpivirine secara bersamaan menyebabkan peningkatan konsentrasi rilpivirine dalam plasma, namun penyesuaian dosis lopinavir/ritonavir tidak diperlukan.

Penghambat protease HIV

Amprenavir

Lopinavir/ritonavir dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi amprenavir dalam plasma darah (penggunaan amprenavir dengan dosis 750 mg 2 kali sehari dalam kombinasi dengan lopinavir/ritonavir menyebabkan peningkatan AUC dan C min dibandingkan dengan penggunaan amprenavir dengan dosis 1200 mg 2 kali sehari, sedangkan Cmax tidak berubah secara signifikan). Terapi simultan dengan lopinavir/ritonavir dan amprenavir menyebabkan penurunan konsentrasi lopinavir (lihat bagian "Regimen dosis").

Penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dengan amprenavir sekali sehari merupakan kontraindikasi.

Fosamprenavir

Penelitian menunjukkan bahwa penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dengan fosamprenavir menurunkan konsentrasi fosamprenavir dan lopinavir. Dosis kombinasi fosamprenavir dan lopinavir/ritonavir yang memadai sehubungan dengan keamanan dan efektivitas belum ditetapkan. Penggunaan fosamprenavir dan lopinavir/ritonavir secara bersamaan tidak dianjurkan.

Indinavir

Lopinavir/ritonavir dapat meningkatkan konsentrasi indinavir (bila indinavir dengan dosis 600 mg 2 kali sehari dikombinasikan dengan lopinavir/ritonavir, terjadi penurunan Cmax dan peningkatan Cmin dibandingkan dengan saat menggunakan indinavir dengan dosis 800 mg 3 kali sehari, sedangkan AUC tidak berubah secara signifikan Bila menggunakan lopinavir/ritonavir dengan dosis 400/100 mg 2 kali/hari, pengurangan dosis indinavir mungkin diperlukan 1 kali/hari belum dipelajari.

Nelfinavir

Lopinavir/ritonavir dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi nelfinavir dan metabolitnya M8 (penggunaan nelfinavir dengan dosis 1000 mg 2 kali/hari dengan penggunaan simultan lopinavir/ritonavir menyebabkan peningkatan C min dibandingkan dengan bila diobati dengan nelfinavir dengan dosis 1250 mg 2 kali/hari, namun AUC dan Cmax tidak berubah secara signifikan). Penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dengan nelfinavir menyebabkan penurunan konsentrasi lopinavir (lihat bagian "Regimen dosis").

Penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dengan nelfinavir sekali sehari merupakan kontraindikasi.

Ritonavir

Ketika lopinavir/ritonavir diberikan bersamaan dengan dosis tambahan ritonavir (100 mg 2 kali sehari), peningkatan AUC lopinavir sebesar 33% dan C min sebesar 64% diamati dibandingkan dengan mereka yang hanya menggunakan lopinavir/ritonavir pada waktu yang sama. dosis 400/100 mg 2 kali/hari

Saquinavir

Lopinavir/ritonavir meningkatkan konsentrasi saquinavir (penggunaan saquinavir dengan dosis 800 mg 2 kali/hari dalam kombinasi dengan lopinavir/ritonavir menyebabkan peningkatan AUC, C max dan C min dibandingkan dengan memakai saquinavir dengan dosis 1200 mg 3 kali/hari). Bila menggunakan lopinavir/ritonavir dengan dosis 400/100 mg 2 kali sehari, pengurangan dosis saquinavir mungkin diperlukan. Penggunaan lopinavir/ritonavir dalam kombinasi dengan saquinavir sekali sehari belum diteliti.

Tipranavir

Dengan penggunaan simultan tipranavir (500 mg 2 kali/hari) dengan ritonavir (200 mg 2 kali/hari) dan lopinavir/ritonavir (400/100 mg 2 kali/hari), AUC dan C min menurun sebesar 55% dan 70%, masing-masing. Penggunaan lopinavir/ritonavir dan tipranavir secara bersamaan dengan ritonavir dosis rendah merupakan kontraindikasi.

Penghambat protease virus hepatitis C

Telaprevir

Penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dengan telaprevir menyebabkan penurunan C ss telaprevir tanpa mengubah C ss lopinavir. Penggunaan secara bersamaan tidak dianjurkan.

Boceprevir

Penggunaan simultan lopinavir/ritonavir dengan boceprevir menyebabkan penurunan C ss boceprevir dan lopinavir dalam plasma darah. Penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dengan boceprevir merupakan kontraindikasi.

Simeprevir

Penggunaan simeprevir secara bersamaan dengan lopinavir/ritonavir dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi simeprevir dalam plasma. Penggunaan lopinavir/ritonavir dan simeprevir secara bersamaan merupakan kontraindikasi.

Obat antivirus - penghambat reseptor kemokin CCR5

Maraviroc

Penggunaan maraviroc secara bersamaan dengan lopinavir/ritonavir menyebabkan peningkatan konsentrasi maraviroc dalam plasma darah. Bila digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir dengan dosis 400/100 mg 2 kali sehari, dosis maraviroc harus dikurangi. Dosis maraviroc harus dipilih sesuai dengan petunjuk penggunaannya.

Integrasikan inhibitor

Raltegravir

Ketika lopinavir/ritonavir diberikan bersamaan dengan raltegravir, tidak ada perubahan pada AUC dan Cmax raltegravir. Terjadi penurunan C12 raltegravir sebesar 30%. Tidak ada perubahan pada parameter farmakokinetik lopinavir yang diamati. Tidak diperlukan penyesuaian dosis lopinavir/ritonavir bila digunakan bersamaan dengan raltegravir.

Obat lain

Analgesik narkotika

Fentanil

Karena Lopinavir/ritonavir menghambat isoenzim CYP3A4, kemungkinan meningkatkan konsentrasi fentanil dalam plasma darah. Jika lopinavir/ritonavir dan fentanil digunakan secara bersamaan, pantau secara ketat efek terapeutik dan efek sampingnya (termasuk depresi pernapasan).

Obat antiaritmia

Bepridil, lidokain dan quinidine

Bila diberikan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir, konsentrasi bepridil, lidokain, dan quinidine dapat meningkat. Perhatian diperlukan saat menggunakan obat ini; konsentrasi plasma terapeutiknya harus dipantau jika memungkinkan.

Digoksin

Terdapat bukti dalam literatur bahwa penggunaan ritonavir secara bersamaan (300 mg setiap 12 jam) dan digoksin menyebabkan peningkatan konsentrasi digoksin dalam darah secara signifikan. Perhatian harus dilakukan ketika menggunakan lopinavir/ritonavir bersamaan dengan digoksin dan pantau konsentrasi serum digoksin.

Obat yang memperpanjang interval QT

Di bawah pengaruh lopinavir/ritonavir, konsentrasi pheniramine, quinidine, erythromycin, clarithromycin dapat meningkat dengan pemanjangan interval QT dan perkembangan efek samping jantung. Perhatian khusus harus diberikan ketika menggunakan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dengan obat yang memperpanjang interval QT.

Dasatinib, nilotinib, vincristine, vinblastin

Ada kemungkinan bahwa konsentrasi serum obat-obatan di atas dapat meningkat bila digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir, yang dapat menyebabkan efek samping yang khas dari obat antikanker tersebut. Dosis nilotinib dan dasatinib sebaiknya disesuaikan sesuai dengan petunjuk penggunaan obat tersebut.

Antikoagulan

Mungkin ada efek pada konsentrasi warfarin bila digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir. Disarankan untuk memantau rasio normalisasi internasional (INR).

Rivaroxaban

Penggunaan rivaroxaban secara bersamaan dengan lopinavir/ritonavir dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi rivaroxaban dalam plasma, yang dapat menyebabkan peningkatan risiko perdarahan. Penggunaan secara bersamaan tidak dianjurkan.

Antikonvulsan (fenobarbital, fenitoin, karbamazepin)

Diketahui bahwa obat ini dapat menginduksi isoenzim CYP3A4 dan dengan demikian mengurangi konsentrasi lopinavir. Penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan sekali sehari dalam kombinasi dengan fenobarbital, fenitoin, atau karbamazepin merupakan kontraindikasi.

Selain itu, penggunaan fenitoin dan lopinavir/ritonavir secara bersamaan menyebabkan penurunan C ss fenitoin secara moderat. Ketika fenitoin digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir, konsentrasi plasma fenitoin harus dipantau.

Lamotrigin dan asam valproat

Penurunan konsentrasi lamotrigin dan asam valproat diamati ketika digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir; pengurangan konsentrasi lamotrigin mencapai 50%. Kombinasi obat ini harus digunakan dengan hati-hati. Ketika obat ini digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir, terutama selama pemilihan dosis, mungkin perlu untuk meningkatkan dosis lamotrigin atau asam valproat, serta memantau konsentrasi plasmanya.

Untuk pasien yang memulai atau menghentikan Kaletra sambil mengonsumsi lamotrigin dosis pemeliharaan, Mungkin perlu untuk meningkatkan dosis lamotrigin jika Kaletra juga diresepkan. Jika Kaletra dihentikan, dosis lamotrigin harus dikurangi. Konsentrasi plasma lamotrigin harus dipantau sebelum pemberian bersamaan dengan Kaletra, selama 2 minggu pertama pemberian bersamaan, atau selama 2 minggu setelah penghentian Kaletra untuk menentukan apakah perubahan dosis lamotrigin diperlukan.

Pada pasien yang memakai Kaletra yang juga diberi resep lamotrigin, tidak perlu penyesuaian dosis lamotrigin.

Antidepresan

Bupropion

Penggunaan bupropion secara bersamaan dengan lopinavir/ritonavir mengurangi konsentrasi bupropion dalam plasma dan metabolit aktifnya (hidroksibupropion). Jika penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dengan bupropion diperlukan, hal ini harus dilakukan di bawah pengawasan klinis yang ketat untuk mengetahui efektivitas bupropion tanpa melebihi dosis yang dianjurkan, meskipun terdapat peningkatan metabolisme.

Trazodon

Penggunaan ritonavir dan trazodone secara bersamaan dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi trazodone. Efek samping yang diamati: mual, pusing, penurunan tekanan darah dan pingsan. Gunakan trazodone dengan inhibitor CYP3A4, seperti lopinavir/ritonavir, dengan hati-hati, kurangi dosis trazodone jika perlu.

Antipsikotik

Quetiapin, blonanserin, pimozide

Karena Lopinavir/ritonavir adalah penghambat isoenzim CYP3A; konsentrasi plasma quetiapine, blonanserin dan pimozide dapat meningkat. Penggunaan simultan lopinavir/ritonavir dan quetiapine, blonanserin dan pimozide merupakan kontraindikasi.

Obat tidur

Midazolam oral dan triazolam

Karena Lopinavir/ritonavir menghambat isoenzim CYP3A; konsentrasi plasma midazolam dan triazolam dapat meningkat, meningkatkan risiko sedasi parah dan gagal napas. Penggunaan simultan lopinavir/ritonavir dan obat midazolam dan triazolam merupakan kontraindikasi.

Midazolam untuk penggunaan parenteral

Kaletra dan midazolam untuk pemberian parenteral harus digunakan dengan hati-hati. Terapi midazolam harus diberikan di unit perawatan intensif atau tempat serupa yang dapat memberikan pengawasan klinis dan peralatan medis yang sesuai jika terjadi depresi pernapasan dan/atau sedasi berkepanjangan. Penyesuaian dosis midazolam diperlukan jika lebih dari satu suntikan digunakan.

Stimulan motilitas gastrointestinal, termasuk. muntah

Cisapride

Karena Lopinavir/ritonavir menghambat isoenzim CYP3A, konsentrasi cisapride dalam plasma darah dapat meningkat, meningkatkan risiko aritmia parah. Penggunaan lopinavir/ritonavir dan cisapride secara bersamaan merupakan kontraindikasi.

Agonis adrenergik beta 2

Salmeterol

Karena Lopinavir/ritonavir menghambat isoenzim CYP3A, konsentrasi salmeterol dalam plasma darah dapat meningkat. Penggunaan lopinavir/ritonavir dan salmeterol secara bersamaan dapat menyebabkan peningkatan risiko efek samping kardiovaskular terkait salmeterol, termasuk perpanjangan QT, jantung berdebar, dan sinus takikardia. Penggunaan lopinavir/ritonavir dan salmeterol secara bersamaan merupakan kontraindikasi.

Pemblokir alfa 1

Alfuzosin

Karena Lopinavir/ritonavir menghambat isoenzim CYP3A; konsentrasi plasma alfuzosin dapat meningkat, meningkatkan risiko hipotensi berat. Penggunaan lopinavir/ritonavir dan alfuzosin secara bersamaan merupakan kontraindikasi.

Obat antiaritmia

Amiodaron

Karena Lopinavir/ritonavir menghambat isoenzim CYP3A, konsentrasi amiodarone dalam plasma darah dapat meningkat, meningkatkan perkembangan aritmia dan reaksi merugikan lainnya yang terkait dengan penggunaan amiodarone. Penggunaan lopinavir/ritonavir dan amiodarone secara bersamaan merupakan kontraindikasi.

Alkaloid ergot

Ergotamine, dihydroergotamine, ergometrine dan metilergometrin

Karena Lopinavir/ritonavir menghambat CYP3A dan konsentrasi plasma ergotamine, dihydroergotamine, ergometrine dan methylergometrine dapat meningkat, sehingga meningkatkan risiko toksisitas alkaloid ergot, termasuk vasospasme dan iskemia. Penggunaan lopinavir/ritonavir dan alkaloid ergot secara bersamaan merupakan kontraindikasi.

Agen antijamur

Konsentrasi serum itraconazole dan ketoconazole dapat meningkat bila diberikan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir. Penggunaan itraconazole dan ketoconazole dalam dosis tinggi (>200 mg/hari) dalam kombinasi dengan lopinavir/ritonavir merupakan kontraindikasi.

Vorikonazol

Penelitian menunjukkan bahwa pemberian ritonavir 100 mg secara bersamaan setiap 12 jam mengurangi AUC stabil vorikonazol rata-rata sebesar 39%; Oleh karena itu, penggunaan lopinavir/ritonavir dan vorikonazol secara bersamaan merupakan kontraindikasi.

Obat untuk pengobatan asam urat

Dengan penggunaan simultan colchicine dengan lopinavir/ritonavir, peningkatan konsentrasi colchicine dalam plasma darah mungkin terjadi. Resep dan pemilihan dosis colchicine harus dilakukan sesuai dengan petunjuk penggunaan. Penggunaan bersamaan tidak dianjurkan karena efek samping colchicine yang berhubungan dengan toksisitas neuromuskular (termasuk rhabdomyolysis), terutama pada pasien dengan gangguan ginjal dan hati.

Obat antibakteri

Lopinavir/ritonavir dapat menyebabkan peningkatan sedang pada AUC klaritromisin. Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal (dengan CC<30 мл/мин) или печени следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Asam fusidat

Karena Lopinavir/ritonavir adalah penghambat isoenzim CYP3A, konsentrasi asam fusidat dalam plasma darah dapat meningkat. Penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dengan asam fusidat merupakan kontraindikasi karena peningkatan risiko efek samping yang terkait dengan penggunaan asam fusidat, khususnya nekrosis akut otot rangka. Ketika menggunakan asam fusidat untuk pengobatan infeksi muskuloskeletal, dimana pemberian bersamaan dengan lopinavir/ritonavir tidak dapat dihindari, pemantauan yang cermat terhadap efek samping muskuloskeletal dan jaringan ikat diperlukan.

Obat anti tuberkulosis

Rifabutin

Dengan penggunaan rifabutin dan lopinavir/ritonavir secara bersamaan selama 10 hari, Cmax dan AUC rifabutin (obat tidak berubah dan metabolit aktif 25-O-desacetyl) meningkat masing-masing sebesar 3,5 dan 5,7 kali. Berdasarkan data ini, pengurangan dosis rifabutin sebesar 75% (yaitu 150 mg setiap dua hari atau 3 kali seminggu) dianjurkan bila digunakan dengan lopinavir/ritonavir. Pengurangan lebih lanjut dalam dosis rifabutin mungkin diperlukan. Karena potensi peningkatan efek rifabutin, efek samping terkait rifabutin (termasuk neutropenia dan uveitis) harus dipantau secara cermat. Pengurangan lebih lanjut dalam dosis rifabutin mungkin diperlukan. Pengurangan dosis rifabutin menjadi 150 mg dua kali seminggu direkomendasikan untuk pasien yang tidak dapat mentoleransi 150 mg dua kali seminggu. Perlu diingat bahwa rejimen dosis 150 mg 2 kali seminggu mungkin tidak memberikan efek terapeutik rifabutin yang optimal, yang dapat menyebabkan perkembangan resistensi dan kegagalan pengobatan. Tidak diperlukan perubahan dosis Kaletra.

Rifampisin

Penggunaan rifampisin secara bersamaan dengan lopinavir/ritonavir dengan dosis standar disertai dengan penurunan konsentrasi lopinavir dalam plasma tergantung dosis dibandingkan dengan penggunaan lopinavir/ritonavir dengan dosis standar 400/100 mg tanpa rifampisin. Penggunaan rifampisin dengan lopinavir/ritonavir pada dosis standar dapat mengakibatkan hilangnya tanggapan virologi dan kemungkinan berkembangnya resistensi terhadap lopinavir/ritonavir atau terhadap golongan PI atau obat antiretroviral lain yang digunakan secara bersamaan. Penggunaan rifampisin secara bersamaan dengan lopinavir/ritonavir dengan dosis standar merupakan kontraindikasi.

Dengan penggunaan rifampisin secara simultan dengan lopinavir/ritonavir (800/200 mg 2 kali/hari), penurunan konsentrasi lopinavir plasma mencapai 57% dibandingkan dengan penggunaan lopinavir/ritonavir dengan dosis 400/100 mg 2 kali/hari tanpa pemberian rifampisin secara bersamaan. Dengan penggunaan simultan rifampisin dengan lopinavir/ritonavir dengan dosis 400/400 mg 2 kali/hari, penurunan konsentrasi lopinavir dalam plasma darah mencapai 7% dibandingkan dengan penggunaan lopinavir/ritonavir dengan dosis 400/100 mg 2 kali/hari tanpa pemberian rifampisin secara bersamaan.

Dalam penelitian dengan dosis lopinavir/ritonavir yang lebih tinggi, peningkatan kadar ALT dan AST diamati ketika digunakan bersamaan dengan rifampisin; fenomena ini mungkin tergantung pada urutan dosis.

Jika penggunaan lopinavir/ritonavir dan rifampisin secara bersamaan diperlukan, lopinavir/ritonavir harus dimulai dengan dosis standar 400/100 mg 2 kali sehari kira-kira 10 hari sebelum memulai rifampisin, dan dosis lopinavir/ritonavir harus ditingkatkan secara bertahap saja. setelah memulai terapi rifampisin. Pemantauan yang cermat terhadap fungsi hati diperlukan.

Penyesuaian dosis Kaletra 400 mg/400 mg (yaitu Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) 2 kali sehari memungkinkan untuk mengkompensasi efek rifampisin penginduksi CYP3A4. Namun, dengan regimen dosis ini, aktivitas ALT/AST dapat meningkat dan gangguan gastrointestinal dapat meningkat. Oleh karena itu, penggunaan lopinavir/ritonavir dan rifampisin secara bersamaan tidak dianjurkan. Pemantauan klinis diperlukan. Dosis Kaletra harus disesuaikan setelah memulai rifampisin.

Bedaquiline

Dalam sebuah penelitian pada sukarelawan sehat, bedaquiline 400 mg diberikan sekali dan lopinavir/ritonavir 400/100 mg dua kali sehari selama 24 hari menghasilkan peningkatan AUC bedaquiline sebesar 22%. Bedaquiline harus digunakan dengan hati-hati bersama dengan lopinavir/ritonavir, dan hanya jika manfaat penggunaan bersama lebih besar daripada potensi risiko reaksi merugikan (lihat bagian "Petunjuk khusus" dan subbagian "Dengan hati-hati" di bagian "Kontraindikasi").

Delamanid

Studi interaksi delamanid dengan ritonavir saja belum dilakukan. Dalam penelitian pada sukarelawan sehat, delamanid 100 mg dua kali sehari dan lopinavir/ritonavir 400/100 mg dua kali sehari selama 14 hari digunakan dan sedikit peningkatan konsentrasi metabolit delamanid dan delamanid (DM-6705) diamati. Jika penggunaan delamanid dan ritonavir benar-benar diperlukan, pemantauan EKG harus dilakukan selama pengobatan delamanid karena risiko perpanjangan QTc yang terkait dengan metabolit DM-6705.

Konsentrasi terapeutik atovaquone dapat dikurangi bila digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir. Dosis atovaquone mungkin perlu ditingkatkan.

Obat glukokortikoid (GCS)

deksametason dapat menyebabkan peningkatan aktivitas isoenzim CYP3A dan penurunan konsentrasi lopinavir. Penting untuk memantau aktivitas antivirus.

Flutikason

Penggunaan lopinavir/ritonavir dan flutikason secara bersamaan dapat meningkatkan konsentrasi flutikason plasma secara signifikan dan menurunkan konsentrasi kortisol serum. Harus digunakan dengan hati-hati. Disarankan untuk mempertimbangkan alternatif pengganti flutikason, terutama jika penggunaan jangka panjang diperlukan.

Dengan penggunaan simultan ritonavir dengan bentuk fluticasone dan budesonide intranasal dan inhalasi, efek sistemik GCS, termasuk sindrom Cushing dan penekanan adrenal, telah dilaporkan. Penggunaan lopinavir/ritonavir dan flutikason secara bersamaan, serta kortikosteroid lain yang dimetabolisme oleh CYP3A4, seperti budesonide, tidak dianjurkan kecuali manfaat potensial dari terapi tersebut lebih besar daripada risiko efek kortikosteroid sistemik, termasuk sindrom Cushing dan penekanan adrenal.

Dengan penggunaan simultan lopinavir/ritonavir dan kortikosteroid apa pun untuk penggunaan inhalasi dan intranasal, perhatian khusus harus diberikan.

Kemungkinan pengurangan dosis GCS harus dipertimbangkan dengan pemantauan yang cermat terhadap reaksi lokal dan umum atau peralihan ke GCS yang bukan merupakan substrat untuk isoenzim CYP3A4 (misalnya, beklometason). Jika terapi GCS dihentikan, pengurangan dosis secara bertahap harus dilakukan dalam jangka waktu lama.

Penghambat saluran kalsium yang lambat

Felodipin, nifedipin, nikardipin

Mungkin ada peningkatan konsentrasi serologis obat ini ketika memakai lopinavir/ritonavir. Pemantauan klinis diperlukan ketika digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir.

penghambat PDE5

Perhatian khusus harus diberikan ketika menggunakan sildenafil dan tadalafil untuk pengobatan disfungsi ereksi pada pasien yang memakai lopinavir/ritonavir. Penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dengan obat ini dapat meningkatkan konsentrasinya secara signifikan, yang dapat menyebabkan peningkatan kejadian efek samping seperti hipotensi dan ereksi berkepanjangan.

Avanafil

Penggunaan lopinavir/ritonavir secara bersamaan dengan avanafil diperkirakan menghasilkan peningkatan konsentrasi avanafil serum secara signifikan. Penggunaan avanafil dan lopinavir/ritonavir secara bersamaan merupakan kontraindikasi.

Sildenafil

Sildenafil harus digunakan dengan hati-hati dalam dosis yang dikurangi (25 mg setiap 48 jam) untuk pengobatan disfungsi ereksi dan efek sampingnya harus sering dipantau. Penggunaan sildenafil untuk pengobatan hipertensi arteri pulmonal saat memakai lopinavir/ritonavir merupakan kontraindikasi.

Tadalafil

Penggunaan tadalafil untuk pengobatan hipertensi arteri pulmonal saat memakai lopinavir/ritonavir merupakan kontraindikasi. Gunakan tadalafil untuk pengobatan disfungsi ereksi dengan hati-hati dalam dosis yang dikurangi (tidak lebih dari 10 mg setiap 72 jam) dan pantau efek sampingnya lebih sering.

Vardenafil

Penggunaan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir merupakan kontraindikasi.

Obat-obatan berdasarkan tanaman obat

Pada pasien yang menerima pengobatan dengan lopinavir/ritonavir, penggunaan simultan obat yang mengandung St. John's wort merupakan kontraindikasi, karena kombinasi ini dapat membantu mengurangi konsentrasi plasma lopinavir/ritonavir. Efek ini dapat terjadi karena induksi isoenzim CYP3A4 dan dapat menyebabkan hilangnya efek terapeutik dan berkembangnya resistensi.

Jika pasien sudah memakai St. John's wort dan diberi resep lopinavir/ritonavir, maka perlu untuk menghentikan St. John's wort dan memeriksa tingkat viral load. Ketika obat yang mengandung St. John's wort dihentikan, konsentrasi lopinavir/ritonavir dalam plasma darah dapat meningkat. Penyesuaian dosis lopinavir/ritonavir mungkin diperlukan. Efek pemicunya dapat bertahan setidaknya selama 2 minggu setelah penghentian pengobatan dengan St. John's wort. Lopinavir/ritonavir dianjurkan untuk diresepkan 2 minggu setelah menghentikan sediaan St. John's wort.

Penghambat reduktase HMG-CoA

Lopinavir/ritonavir dapat menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam konsentrasi plasma inhibitor HMG-CoA reduktase yang dimetabolisme oleh isoenzim CYP3A4, seperti lovastatin dan simvastatin. Peningkatan konsentrasi obat ini dapat menyebabkan perkembangan miopati, termasuk. rhabdomyolysis, oleh karena itu kombinasinya dengan lopinavir/ritonavir merupakan kontraindikasi. Metabolisme rosuvastatin, yang kurang bergantung pada isoenzim CYP3A4, harus digunakan bersama dengan ritonavir/lopinavir dengan hati-hati dan dalam dosis minimal. Ketika digunakan dalam kombinasi dengan lopinavir/ritonavir, peningkatan Cmax dan AUC atorvastatin diamati masing-masing sebesar 4,7 dan 5,9 kali, yang meningkatkan risiko timbulnya reaksi merugikan yang serius berupa miopati dan rhabdomyolysis.

Penggunaan atorvastatin secara bersamaan dengan lopinavir/ritonavir merupakan kontraindikasi.

Tidak ada tanda-tanda interaksi yang signifikan secara klinis antara lopinavir/ritonavir dan pravastatin. Metabolisme pravastatin dan fluvastatin tidak bergantung pada isoenzim CYP3A4, sehingga interaksi dengan lopinavir/ritonavir tidak diharapkan. Jika pengobatan dengan inhibitor HMG-CoA reduktase diindikasikan selama penggunaan lopinavir/ritonavir, dianjurkan untuk menggunakan pravastatin atau fluvastatin.

Imunosupresan

Konsentrasi obat-obatan ini (misalnya, siklosporin, tacrolimus, dan sirolimus) dapat meningkat bila diberikan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir. Pemantauan konsentrasi terapeutik yang lebih sering dianjurkan sampai konsentrasi obat ini dalam darah stabil.

Antihistamin

Astemizol dan terfenadine

Karena Lopinavir/ritonavir menghambat isoenzim CYP3A, konsentrasi astemizole dan terfenadine dalam plasma darah dapat meningkat, meningkatkan risiko aritmia parah. Penggunaan simultan lopinavir/ritonavir dan obat astemizole dan terfenadine merupakan kontraindikasi.

Metadon

Lopinavir/ritonavir diketahui mengurangi konsentrasi metadon plasma. Disarankan untuk memantau konsentrasi metadon plasma.

Buprenorfin

Bila menggunakan buprenofrin dengan dosis 16 mg 1 kali/hari, tidak diperlukan perubahan dosis.

Kontrasepsi oral dan kontrasepsi tempel

Karena Konsentrasi plasma etinil estradiol dapat dikurangi bila lopinavir/ritonavir diberikan bersamaan dengan kontrasepsi oral yang mengandung estrogen atau kontrasepsi tempel, dan metode kontrasepsi alternatif atau tambahan harus digunakan.

Vasodilator

Dengan penggunaan bosentan secara bersamaan dalam kombinasi dengan lopinavir/ritonavir, peningkatan Cmax dan AUC bosentan diamati masing-masing sebesar 6 dan 5 kali. Perhatian harus dilakukan bila bosentan digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir. Jika pemberian bersamaan diperlukan, pantau efektivitas terapi antivirus dan efek samping spesifik bosentan, terutama selama minggu pertama pemberian bersamaan. Peresepan dan pemilihan dosis bosentan harus dilakukan sesuai dengan petunjuk penggunaan.

Diperkirakan tidak ada interaksi yang signifikan secara klinis

Penelitian belum mengungkapkan interaksi yang signifikan secara klinis antara lopinavir/ritonavir dan desipramine, raltegravir, omeprazole dan ranitidine.

Berdasarkan informasi metabolik, diperkirakan tidak ada interaksi yang signifikan secara klinis antara lopinavir/ritonavir dan fluvastatin, dapson, trimethoprim/sulfamethoxazole, azithromycin atau fluconazole pada pasien dengan fungsi ginjal dan hati normal.

instruksi khusus

Disfungsi hati

Lopinavir/ritonavir sebagian besar dimetabolisme di hati. Oleh karena itu, perhatian khusus harus diberikan ketika meresepkan Kaletra untuk pasien dengan gangguan hati ringan hingga sedang. Penggunaan lopinavir/ritonavir dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan hati berat. Data farmakokinetik menunjukkan bahwa pada pasien HIV-positif dengan hepatitis C dan gangguan hati ringan atau sedang, konsentrasi lopinavir dalam plasma dapat meningkat sekitar 30%, serta mengurangi pengikatannya pada protein plasma. Jika pasien menderita hepatitis B atau C atau peningkatan aktivitas aminotransferase yang signifikan sebelum memulai pengobatan, terdapat peningkatan risiko peningkatan lebih lanjut.

Pasien dengan penyakit hati yang sudah ada sebelumnya, termasuk hepatitis kronis, mempunyai peningkatan kejadian disfungsi hati selama kombinasi terapi antiretroviral. Oleh karena itu, pemantauan yang cermat harus dilakukan sesuai dengan praktik klinis standar. Jika kondisi pasien memburuk, terapi lopinavir/ritonavir harus dihentikan.

Pasien terinfeksi HIV dengan hepatitis B atau C kronis yang menerima terapi antiretroviral kombinasi mempunyai risiko lebih tinggi terkena efek samping yang serius dan berpotensi fatal. Mereka biasanya diamati pada pasien dengan infeksi HIV progresif dan hepatitis kronis atau sirosis yang menerima terapi obat berlebihan. Hubungan sebab-akibat antara kasus-kasus tersebut dengan terapi lopinavir/ritonavir belum diketahui.

Kasus peningkatan aktivitas transaminase dengan atau tanpa peningkatan konsentrasi bilirubin secara simultan telah dilaporkan dalam waktu 7 hari setelah mulai menggunakan lopinavir/ritonavir dalam kombinasi dengan obat antivirus lainnya. Dalam beberapa kasus, disfungsi hati tergolong serius, namun hubungan sebab akibat kasus ini dengan terapi lopinavir/ritonavir belum diketahui.

Dalam situasi seperti ini, disarankan untuk lebih sering memantau aktivitas AST/ALT, terutama pada bulan-bulan pertama setelah pemberian lopinavir/ritonavir.

Disfungsi ginjal

Karena pembersihan ginjal terhadap lopinavir dan ritonavir dapat diabaikan, peningkatan konsentrasi plasma diperkirakan tidak terjadi pada pasien dengan gangguan ginjal. Karena Lopinavir dan ritonavir secara aktif terikat pada protein plasma dan kemungkinan besar tidak dapat dihilangkan secara signifikan melalui hemodialisis atau dialisis peritoneal.

Diabetes melitus/hiperglikemia

Pada periode pasca pemasaran, kasus perkembangan dan dekompensasi diabetes mellitus dan hiperglikemia telah dilaporkan pada pasien terinfeksi HIV yang menerima protease inhibitor. Untuk mengatasi kondisi ini, dalam beberapa kasus perlu meresepkan insulin atau obat hipoglikemik oral, atau meningkatkan dosisnya. Dalam beberapa kasus, ketoasidosis diabetik berkembang. Pada beberapa pasien, hiperglikemia menetap setelah penghentian protease inhibitor. Kasus-kasus ini dilaporkan secara sukarela, sehingga tidak mungkin untuk menilai frekuensi dan hubungannya dengan terapi protease inhibitor. Saat menggunakan lopinavir/ritonavir pada pasien diabetes melitus, konsentrasi glukosa darah perlu dipantau.

Pankreatitis

Pankreatitis telah diamati pada pasien yang memakai lopinavir/ritonavir, termasuk pasien dengan hipertrigliseridemia berat. Kasus fatal telah dilaporkan. Meskipun hubungan efek samping ini dengan lopinavir/ritonavir belum diketahui, peningkatan konsentrasi trigliserida yang signifikan merupakan faktor risiko terjadinya pankreatitis. Pasien dengan infeksi HIV stadium lanjut mempunyai peningkatan risiko terjadinya hipertrigliseridemia dan pankreatitis, dan pasien dengan riwayat pankreatitis memiliki peningkatan risiko kekambuhan selama pengobatan dengan lopinavir/ritonavir. Pasien yang mengalami mual, muntah, sakit perut, atau kelainan laboratorium (misalnya peningkatan kadar lipase atau amilase) harus dipantau dan, jika diagnosis pankreatitis dipastikan, pengobatan dengan Kaletra harus dihentikan.

Resistensi/resistensi silang

Saat mempelajari protease inhibitor, resistensi silang dengan tingkat keparahan yang berbeda-beda diamati. Pengaruh lopinavir/ritonavir terhadap efektivitas terapi selanjutnya dengan PI lainnya saat ini sedang dipelajari.

Hemofilia

Pada pasien dengan hemofilia tipe A dan B, kasus perdarahan telah dijelaskan selama pengobatan dengan inhibitor protease, termasuk pembentukan hematoma subkutan secara spontan dan perkembangan hemarthrosis. Beberapa pasien diberi dosis tambahan faktor VIII. Di lebih dari separuh kasus yang dijelaskan, pengobatan dengan inhibitor protease dilanjutkan atau dilanjutkan. Hubungan sebab-akibat atau mekanisme perkembangan efek samping tersebut selama pengobatan dengan protease inhibitor belum diketahui.

Perpanjangan interval PR

Saat memakai lopinavir/ritonavir, beberapa pasien mengalami perpanjangan interval PR tanpa gejala yang sedang. Kasus blok AV derajat kedua dan ketiga jarang dilaporkan dengan lopinavir/ritonavir pada pasien dengan penyakit jantung organik dan gangguan sistem konduksi jantung yang sudah ada sebelumnya, atau pada pasien yang memakai obat yang memperpanjang interval PR (seperti verapamil atau atazanavir). Lopinavir/ritonavir harus digunakan dengan hati-hati pada pasien tersebut.

Elektrokardiogram

Interval QT c F (disesuaikan oleh Fridericius) dinilai dalam studi crossover acak, terkontrol plasebo, dan terkontrol aktif (moxifloxacin 400 mg sekali sehari) pada 39 sukarelawan dewasa yang sehat. 10 pengukuran dilakukan selama 12 jam pada hari ke-3 penelitian. Deviasi standar maksimum QT c F dibandingkan dengan plasebo adalah 3,6 (6,3) ms dan 13,1 (15,8) ms untuk dosis masing-masing 400/100 mg 2 kali/hari dan 800/200 mg 2 kali/hari lopinavir/ritonavir. Perubahan yang diamati dengan dua rejimen dosis di atas kira-kira 1,5 dan 3 kali lebih besar dibandingkan dengan yang diamati dengan lopinavir/ritonavir pada dosis yang dianjurkan sekali sehari atau dua kali sehari pada kondisi stabil. Tidak ada pasien yang mengalami peningkatan interval QT c F >60 ms dibandingkan dengan nilai awal; interval QT c F tidak melebihi ambang batas signifikan secara klinis yaitu 500 ms.

Dalam penelitian ini, pasien yang menerima lopinavir/ritonavir juga mengalami peningkatan moderat dalam interval PR pada hari ke-3. Interval PR maksimum adalah 286 ms, dan tidak ada perkembangan blok AV derajat II atau III yang diamati.

Redistribusi lemak

Dengan latar belakang terapi antiretroviral, redistribusi/akumulasi jaringan adiposa diamati dengan pengendapan di bagian tengah tubuh, di punggung, leher, munculnya “punuk kerbau”, penurunan timbunan lemak di wajah dan ekstremitas. , pembesaran kelenjar susu dan Cushingoid. Mekanisme dan konsekuensi jangka panjang dari kejadian buruk ini belum diketahui. Hubungan mereka dengan terapi dengan Kaletra belum terjalin.

Risiko tinggi terjadinya lipodistrofi dikaitkan dengan karakteristik individu, seperti usia tua, terapi bersamaan (terapi antiretroviral jangka panjang dan gangguan metabolisme terkait). Pemeriksaan klinis harus mencakup penilaian tanda fisik redistribusi lemak dan parameter laboratorium (pengukuran lipid serum puasa dan konsentrasi glukosa darah). Pengobatan kelainan lipid harus dilakukan sesuai dengan praktik klinis standar.

Peningkatan konsentrasi lipid

Pengobatan dengan lopinavir/ritonavir menghasilkan peningkatan konsentrasi kolesterol total dan trigliserida. Konsentrasi trigliserida dan kolesterol harus dipantau sebelum memulai pengobatan dengan lopinavir/ritonavir dan secara teratur selama terapi. Jika terdapat kelainan lipid, terapi yang tepat diindikasikan. Perhatian khusus harus diberikan ketika meresepkan lopinavir/ritonavir kepada pasien dengan konsentrasi lipid darah awal yang tinggi dan riwayat gangguan metabolisme lipid. Pengobatan gangguan metabolisme lipid harus dilakukan sesuai dengan praktik klinis standar (lihat bagian "Interaksi obat. Penghambat HMG-CoA reduktase")

Sindrom pemulihan kekebalan

Pada pasien yang menerima terapi antiretroviral kombinasi, termasuk. dengan penggunaan lopinavir/ritonavir, perkembangan sindrom pemulihan kekebalan diamati. Dengan latar belakang pemulihan fungsi kekebalan pada awal terapi antiretroviral kombinasi, eksaserbasi infeksi oportunistik tanpa gejala atau sisa (yang disebabkan oleh patogen seperti Mycobacterium avium) mungkin terjadi. , cytomegalovirus, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) atau Mycobacterium tuberkulosis), yang mungkin memerlukan pemeriksaan dan pengobatan tambahan.

Dengan latar belakang perkembangan sindrom pemulihan kekebalan, perkembangan penyakit autoimun seperti penyakit Graves, polimiositis dan sindrom Guillain-Barre telah diamati, namun periode terjadinya fenomena ini dapat sangat bervariasi dan dapat memakan waktu beberapa bulan dari awal terapi.

Osteonekrosis

Diketahui bahwa banyak faktor yang berperan dalam etiologi osteonekrosis (penggunaan kortikosteroid, penyalahgunaan alkohol, BMI tinggi, imunosupresi berat, dan lain-lain). Secara khusus, kasus osteonekrosis telah dilaporkan pada pasien dengan infeksi HIV progresif dan/atau penggunaan kombinasi ART dalam jangka panjang. Oleh karena itu, pasien tersebut sebaiknya disarankan untuk berkonsultasi ke dokter jika mengalami nyeri, kekakuan pada persendian, dan gangguan fungsi motorik.

Gunakan pada pasien lanjut usia

Jumlah pasien berusia 65 tahun ke atas tidak cukup untuk menilai kemungkinan perbedaan tanggapan mereka terhadap pengobatan dengan lopinavir/ritonavir dibandingkan dengan pasien yang lebih muda. Perhatian harus dilakukan ketika menggunakan lopinavir/ritonavir pada pasien lanjut usia, mengingat peningkatan kejadian penurunan fungsi hati, ginjal atau jantung, penyakit penyerta dan terapi bersamaan.

Gunakan pada anak-anak

Profil keamanan dan farmakokinetik lopinavir/ritonavir pada anak di bawah usia 6 bulan belum diketahui. Pada anak-anak yang terinfeksi HIV berusia 6 bulan hingga 18 tahun, profil efek samping dalam studi klinis serupa dengan pada orang dewasa.

Penggunaan lopinavir/ritonavir sekali sehari pada anak-anak merupakan kontraindikasi.

Interaksi

Obat-obatan yang penggunaan simultannya dengan lopinavir/ritonavir dikontraindikasikan: astemizole, blonanserin, terfenadine, midazolam (oral), triazolam, cisapride, pimozide, salmeterol, sildenafil (hanya jika digunakan untuk pengobatan hipertensi pulmonal, lihat bagian "Interaksi obat"), tadalafil (hanya jika digunakan untuk pengobatan hipertensi pulmonal, lihat bagian "Interaksi Obat"), vardenafil, avanafil, vorikonazol, alkaloid ergot (misalnya, ergotamine dan dihydroergotamine, ergometrine dan methylergometrine), inhibitor HMG-CoA reduktase (lovastatin, simvastatin), fosamprenavir, alfuzosin, asam fusidat, amiodarone, quetiapine , St. John's wort, boceprevir, ketoconazole dan itraconazole dalam dosis tinggi (lebih dari 200 mg/hari), penggunaan Kaletra dosis standar dengan rifampisin, penggunaan Kaletra dan tipranavir dengan ritonavir dalam dosis rendah, penggunaan Kaletra 1 kali /hari dalam kombinasi dengan karbamazepin, fenobarbital atau fenitoin, penggunaan obat Kaletra 1 kali/hari dalam kombinasi dengan obat efavirenz, nevirapine, amprenavir atau nelfinavir, simeprevir.

Obat-obatan yang penggunaannya bersamaan dengan lopinavir/ritonavir tidak dianjurkan: penggunaan simultan lopinavir/ritonavir dan fluticasone, serta kortikosteroid lain yang dimetabolisme oleh isoenzim CYP3A4, seperti budesonide, kecuali potensi manfaat terapi tersebut lebih besar daripada risiko efek kortikosteroid sistemik, termasuk sindrom Cushing dan penekanan adrenal. Penggunaan rivaroxaban dan Kaletra secara bersamaan dapat meningkatkan risiko pendarahan. Penggunaan Kaletra dan colchicine secara bersamaan tidak dianjurkan karena potensi peningkatan toksisitas neuromuskular colchicine (termasuk rhabdomyolysis), terutama pada pasien dengan gangguan ginjal atau hati.

Obat-obatan yang harus digunakan dengan hati-hati bila digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir: verapamil, atazanavir, pheniramine, quinidine, erythromycin, clarithromycin, penggunaan simultan dengan obat untuk pengobatan disfungsi ereksi yaitu sildenafil, tadalafil, penggunaan simultan dengan fentanyl, rosuvastatin, bupropion, penggunaan simultan dengan obat antiaritmia seperti bepridil, lidokain dan quinidine, penggunaan simultan dengan digoksin, lamotrigin, asam valproat, trazodone.

Dampaknya terhadap kemampuan mengemudikan kendaraan dan mengoperasikan mesin

Selama masa pengobatan, kehati-hatian harus diberikan saat mengemudikan kendaraan dan melakukan aktivitas berbahaya lainnya yang memerlukan peningkatan konsentrasi perhatian dan kecepatan reaksi psikomotorik. Jika terjadi efek samping yang dapat mempengaruhi kemampuan ini (misalnya pusing), disarankan untuk tidak mengemudikan kendaraan dan mengoperasikan mesin. Belum ada penelitian yang dilakukan mengenai kemampuan mengemudikan kendaraan dan mengoperasikan mesin.

Kehamilan dan menyusui

Kehamilan

Efek lopinavir/ritonavir dinilai pada 3.366 perempuan hamil. Data yang tersedia menunjukkan bahwa lopinavir/ritonavir tidak meningkatkan risiko keseluruhan kelainan bawaan bawaan dibandingkan dengan kejadian awal kelainan bawaan. Jika perlu, lopinavir/ritonavir dapat digunakan selama kehamilan.

Masa menyusui

Penelitian pada tikus menunjukkan bahwa lopinavir diekskresikan melalui ASI. Tidak diketahui apakah obat ini diekskresikan ke dalam ASI. Wanita harus berhenti menyusui.

Gunakan di masa kecil

Penggunaan obat pada anak di bawah usia 3 tahun merupakan kontraindikasi (anak usia 6 bulan hingga 3 tahun diberi resep obat dalam bentuk sediaan larutan oral).

Penggunaan Kaletra sekali sehari pada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun merupakan kontraindikasi.

Untuk gangguan fungsi ginjal

Farmakokinetik lopinavir pada pasien dengan gagal ginjal belum diteliti. Karena pembersihan ginjal terhadap lopinavir dan ritonavir dapat diabaikan, peningkatan konsentrasi plasma diperkirakan tidak terjadi pada pasien dengan gangguan ginjal.

Kondisi dan periode penyimpanan

Obat harus disimpan jauh dari jangkauan anak-anak pada suhu 15° hingga 30°C. Umur simpan – 3 tahun. Jangan gunakan setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada kemasan.