1962-ci ildə bir amerikalı alim çıxarışda kəşf etdikdə tüpürcək vəzi siçanlar mürəkkəb bir maddə, epidermal böyümə faktoru (EGF), beşdən çox amin turşusundan ibarət idi, o, bu istiqamətdə ilk addımı atdığını bilmirdi. böyük kəşf, ağciyər xərçənginin üzünü dəyişdirmək üçün təyin olunacaq. Ancaq yalnız 21-ci əsrin əvvəllərində EGF-nin bağlandığı reseptordakı mutasiyaların ən aqressiv şişlərdən birinin - ağciyər xərçənginin inkişafında başlanğıc nöqtəsi ola biləcəyi məlum olacaq.
Epidermal böyümə faktoru nədir?
Epidermal böyümə faktoru (İngilis versiyası) Epidermal böyümə Faktor və ya EGF, bədənin səthini (epidermi), boşluqları və selikli qişaları əhatə edən hüceyrələrin böyüməsini və fərqlənməsini stimullaşdıran bir proteindir.
Qeyd edək ki, EGF orqanizmimiz üçün lazım olan zülaldır. Beləliklə, tüpürcək vəzilərində yerləşən epidermal böyümə faktoru yemək borusu və mədənin epitelinin normal böyüməsini təmin edir. Bundan əlavə, EGF qan plazmasında, sidikdə və süddə olur.
EGF, hüceyrələrin səthində yerləşən epidermal böyümə faktoru reseptoru olan EGFR ilə bağlanaraq öz işini görür. Bu, aktiv fəaliyyətə ehtiyac haqqında bir siqnal ötürən tirozin kinaz fermentlərinin aktivləşməsinə səbəb olur. Nəticədə, zülal istehsalının sürətinin artması və canlı orqanizmlərin, DNT-nin inkişaf proqramının saxlanmasını və həyata keçirilməsini təmin edən bir molekulun sintezi də daxil olmaqla bir neçə ardıcıl proseslər baş verir. Bunun nəticəsi hüceyrə bölünməsidir.
Əgər ağciyər xərçənginiz varsa, yəqin ki, həm epidermal böyümə faktoru, həm də epidermal faktor reseptoru haqqında eşidəcəksiniz. Çox tez-tez dərman və ədəbiyyat üçün təlimatlarda, epidermal böyümə faktoru reseptoru haqqında danışarkən, ingilis dilindəki epidermal böyümə faktoru reseptoru ifadəsindən olan EGFR İngilis abbreviaturasından istifadə edirlər.
Keçən əsrin 90-cı illərində bir sıra bədxassəli xəstəliklərin yaranmasında aparıcı rol oynayan onkogen kimi epidermal böyümə faktoru reseptorunun rolu aydın oldu.
Epidermal böyümə faktoru və xərçəng
20-ci əsrin sonlarında bədxassəli xəstəliklərin inkişafında EGF-nin əhəmiyyətini təsdiqləyən bir sıra tədqiqatlar aparıldı. 1990-cı ildə Amerika alimləri sübut etdilər ki, epidermal böyümə faktorunun reseptorlara bağlanmasının bloklanması və nəticədə tirozin kinaz fermentinin aktivləşməsinin qarşısının alınması bədxassəli hüceyrələrin böyüməsini dayandırır.
Əlbəttə ki, hər kəs deyil və həmişə epidermal böyümə faktoru anormal hüceyrə bölünməsi proseslərini "tetikləyir". Bədənimizin işləməsi üçün lazım olan normal bir zülalın birdən-birə onun ən pis düşməninə çevrilməsi üçün epidermal böyümə faktoru reseptor molekulunda genetik dəyişikliklər və ya mutasiyalar baş verməlidir ki, bu da EGF reseptorlarının sayının dəfələrlə artmasına - onların həddindən artıq ifadəsinə səbəb olur.
Mutasiyalar potensial aqressiv faktorlardan qaynaqlana bilər mühit məsələn, toksinlər, həmçinin siqaret, qidadan kanserogenlərin qəbulu. Bəzi hallarda, epidermal böyümə faktoru reseptorunda "zərərlər" valideynlərdən uşaqlara ötürülən bir neçə nəsil ərzində toplanır. Sonra irsi mutasiyalardan danışırlar.
EGFR-dəki mutasiyalar hüceyrə bölünməsi prosesinin tamamilə nəzarətdən çıxmasına və nəticədə xərçəngin inkişafına səbəb olur.
Qeyd etmək lazımdır ki, epidermal böyümə faktoru reseptor molekulunda "dağılmalar" bir neçə növ xərçənglə əlaqələndirilir. Əvvəla, bu, kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngidir (KHDAK). Daha az tez-tez mutasiyalar və nəticədə EGFR-nin həddindən artıq ekspressiyası boyun, beyin, kolon, yumurtalıq, uşaqlıq boynu şişlərinin inkişafına səbəb olur. Sidik kisəsi, böyrəklər, döş, endometrium.
Epidermal böyümə faktoru mutasiyası varmı?
Bəzi xəstələr kateqoriyalarında "dağılma" ehtimalı əhəmiyyətli dərəcədə artır. Beləliklə, epidermal böyümə faktoru reseptorunun mutasiyasının heç vaxt siqaret çəkməyən insanlarda daha tez-tez baş verdiyi məlumdur. Bu o demək deyil ki, tütün çəkənlərin xəstələnmə ehtimalı azdır. Ağciyər xərçəngi– əksinə, məlumdur ki pis vərdiş 90% hallarda xəstəliyin inkişafına səbəb olur. Sadəcə olaraq, ağciyər xərçəngi siqaret çəkənlərdə fərqli mexanizmlə inkişaf edir.
Epidermal böyümə faktoru reseptorlarının mutasiyalarına daha tez-tez heç vaxt siqaret çəkməyən ağciyər adenokarsinoması olan xəstələrdə rast gəlinir. Əksər hallarda EGFR-nin "uğursuzluqları" qadınlarda da aşkar edilir.
Ruslar arasında epidermal böyümə faktoru mutasiyalarının paylanmasını əks etdirən göstərici nəticələr 10 mindən çox ağciyər xərçəngi xəstəsinin məlumatlarını araşdıran bir böyük yerli tədqiqatda əldə edilmişdir. EGFR mutasiyalarının aşkar edildiyini göstərdilər:
- Adenokarsinoma olan xəstələrin 20,2% -də xəstələrin 4,2% -i skuamöz hüceyrəli karsinoma və iri hüceyrəli ağciyər karsinoması olan xəstələrin 6,7%-i
- 38,2% yox siqaret çəkən qadınlar və siqaret çəkməyən kişilərin yalnız 15,5%-ində
- Siqaret çəkən qadınların 22%-də, kişilərin isə 6,2%-ində
Bundan əlavə, tədqiqat müəyyən etdi ki, epidermal böyümə faktoru reseptorunun "parçalanma" ehtimalı adenokarsinomalı xəstələrdə yaş artdıqca artır, 18-30 yaşlarında 3,7% -dən 81-100 yaşlarında 18,5% -ə yüksəlir.
Ağciyər adenokarsinoması olan 2000-dən çox xəstənin iştirak etdiyi xarici tədqiqatın nəticələri EGFR mutasiyasının müəyyən edildiyini göstərdi:
- Keçmişdə siqaret çəkən xəstələrin 15% -ində
- Xəstələrin 6%-i hazırda siqaret çəkənlərdir
- Heç vaxt siqaret çəkməyən xəstələrin 52%-i
Bu məlumatlar təsdiq edir ki, epidermal böyümə faktoru reseptorlarının mutasiyaları siqaretsiz həyatı təsəvvür edə bilməyənlərdə də, sağlam həyat tərzinin tərəfdarlarına nisbətən daha az rast gəlinir.
EGFR "sürücü mutasiyalarının" yayılmasında çox aydın tendensiyaya baxmayaraq, bu "zərərin" olub-olmaması sualına dəqiq cavab yalnız ağciyər xərçəngi olan bütün xəstələr üçün aparılan molekulyar genetik testin nəticələrindən əldə edilə bilər. .
EGFR mutasiyanız varsa
Cəmi on il əvvəl ağciyər xərçəngi xəstələrinin yarısı şişlə uğurla mübarizə aparmaq ehtimalı daha az idi. Ancaq bu gün bu vəziyyəti kökündən dəyişdirən dərmanlar əldə edildi. Söhbət son on ildə mövcud olan ünvanlı terapiyadan gedir.
Molekulyar genetik tədqiqatın nəticələri ilə təsdiqlənmiş epidermal böyümə faktoru mutasiyasının olması onkoloqlara müalicə rejiminə hədəflənmiş dərmanları daxil etmək imkanı verir. Məqsədli yaradılması dərmanlar ağciyər xərçənginin müalicəsi üçün müasir onkologiyada bir irəliləyiş oldu.
Məqsədli dərmanlar, qeyri-məhdud hüceyrə böyüməsi və bölünməsini tetikleyen mexanizmə təsir edərək, bədxassəli xəstəliyin kök səbəbinə təsir göstərir. Onlar "düşmənçiliklərə başlamaq" üçün bir siqnal ötürən və əslində hüceyrənin çoxalması və böyüməsi proseslərini aktivləşdirən tirozin kinaz fermentini bloklayırlar.
Məqsədli dərmanlar yalnız müvafiq mutasiyalar olduqda "işləyir". Əgər gen "parçalanması" yoxdursa, onlar təsirsizdirlər!
Məqsədli xərçəng müalicəsi standart kemoterapi ilə müqayisədə onun inkişafını əhəmiyyətli dərəcədə gecikdirə bilər. Bu, hədəflənmiş dərmanların əhəmiyyətli üstünlüyüdür.
Proqressiyasız sağ qalma, dərmanı qəbul etməyə başlayandan xəstəliyin irəliləməsinə qədər olan vaxtdır.
Məqsədli dərmanların (EGFR tirozin kinaz inhibitorları) şişin irəliləmə müddətini uzatma qabiliyyəti, epidermal böyümə faktoru reseptor mutasiyası ilə kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi olan 14 mindən çox xəstəni əhatə edən 23 tədqiqatın nəticələrini araşdıran geniş təhlildə sübut edilmişdir. .
Qeyd etmək lazımdır ki, EGFR mutasiyasının olması halında xərçəng müalicəsi, bir qayda olaraq, məqsədli dərmanlarla məhdudlaşmır. O cümlədən kompleks, uzun və kompleks terapiyaya hazır olmalısınız cərrahi müdaxilə, radiasiya terapiyası və s.
Əgər sizdə EGFR mutasiyası yoxdursa
EGFR mutasiyası üçün mənfi molekulyar genetik test nəticəsi hədəflənmiş terapiyanın sizə kömək etməyəcəyi demək deyil. Hər şeydən əvvəl, şişinizdə başqa hər hansı bir "qırıq" olub olmadığını öyrənmək vacibdir. Epidermal böyümə faktorunun reseptor mutasiyası ağciyər xərçəngi olan xəstələr arasında ən çox rast gəlinən hal olsa da, digər, daha nadir “səhvlərin” mümkünlüyünü istisna etmək olmaz.
Onkoloqların NSCLC üçün fərdi müalicə rejimini seçərkən etibar etdikləri müasir protokollar, yalnız ən çox yayılmış "sürücü mutasiyalarını" deyil, həm də nadir "qızılmaları" müəyyən etmək üçün ətraflı molekulyar genetik analizin aparılmasını tövsiyə edir. Müasir seçim hədəflənmiş dərmanlar ağciyər xərçəngində məlum mutasiyaların əksəriyyəti üçün "hədəf" dərmanı seçməyə imkan verir.
Əgər şiş nümunənizdə heç bir genetik "səhv" aşkar edilməmişdirsə, hədəflənmiş terapiya həqiqətən sizin üçün göstərilmir. Öküzün gözünə vurmaq üçün nəzərdə tutulmuş dərmanlar məqsədsiz qəbul edilmir, çünki onlar sadəcə işləməyəcəklər. Ancaq onkoloqların sizin vəziyyətinizdə təsirli olacaq başqa terapevtik variantları var: kemoterapi və bəlkə də immunoterapiya. Yenə də yadda saxlamalısınız - fərdi müalicə rejiminiz şişinizin histoloji növü, xəstəliyin mərhələsi və s.
Biblioqrafiya
- Divgi C.R. və b. Faza I və Skuamöz Hüceyrəli Ağciyər Karsinoması Olan Xəstələrdə İndium 111 İşaretli Anti-Epidermal Böyümə Faktoru Reseptoru Monoklonal Antikor 225-in Görüntüləmə Sınaqı. JNCI J Natl. Xərçəng İnst. Oxford University Press, 1991. Vol.83, No.2, S. 97-104.
- İmyanitov E.N., və b. Ağciyər xərçəngi olan 10,607 rus xəstəsində EGFR mutasiyalarının paylanması. Mol. Diaqnoz. Orada. Springer Beynəlxalq Nəşriyyatı, 2016. Cild 20, No.4, S. 40-406.
- D'Angelo S.P., et al. Ağciyər adenokarsinoması olan kişilərdən və siqaret çəkənlərdən alınan şiş nümunələrində EGFR ekson 19 delesiyasının və L858R-nin rast gəlinmə tezliyi. J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2011. Vol.29, No. 15, S. 2066-2070.
- Sharma S.V., və başqaları. Ağciyər xərçəngində epidermal böyümə faktoru reseptor mutasiyaları. Nat. Rev. Xərçəng. 2007. Cild 7, No 3, S. 169-181.
- Lynch T.J., et al. Qeyri-Kiçik Hüceyrəli Ağciyər Xərçənginin Gefitinibə qarşı həssaslığının altında yatan epidermal böyümə faktoru reseptorunda mutasiyaların aktivləşdirilməsi. N.İngilis. J. Med. Massachusetts Medical Society, 2004. Cilt 350, No. 21, S. 2129-2139.
- Lee C.K. və b. Qeyri-Kiçik Hüceyrəli Ağciyər Xərçəngində EGFR İnhibitorunun Proqressiyasız və Ümumi Sağqalıma Təsiri: Meta Təhlil. JNCI J Natl. Xərçəng İnst. Oxford University Press, 2013. Cild 105, No 9, S. 595-605.
Xərçəng şişinin genetik müxtəlifliyi ən cəsarətli hesablamalara görə gözləniləndən qat-qat böyük oldu - üç santimetrlik bir şişdə yüz minə yaxın mutasiya ola bilər!
Mutasyonların yığılması səbəbindən hüceyrələr xərçəngə çevrilir: gen ardıcıllığında dəyişikliklər hüceyrədə yanlış zülalların, o cümlədən hüceyrə bölünməsinə nəzarət edən zülalların sintez edilməsinə səbəb olur və nəticədə bədxassəli şiş yaranır. Xərçəng hüceyrələrində kifayət qədər çox mutasiya olduğu və xərçəngin müxtəlif müalicə rejimlərinə müqavimət göstərə bilməsi məhz mutasiya müxtəlifliyinə görə məlumdur. Amma çox nə qədərdir? Şişin müxtəlif hüceyrələrinin mutasiya profilinə görə bir-birindən müxtəlif dərəcələrə qədər fərqlənə biləcəyini nəzərə alsaq, onun mutasiyalarının sayını hesablamaq realdırmı?
dan tədqiqatçılar Tibb MərkəziÇikaqo Universiteti və Pekindəki Genomik İnstitutu kiçik bir insan qaraciyər şişində mutasiyaları saymağa çalışdı: onun ölçüsü təxminən 3,5 sm diametrdə idi və bir milyarddan çox hüceyrədən ibarət idi. DNT analizi üçün ondan 300 nümunə götürülüb. Üç yüz zonanın hər birində mutasiyalar hesablandıqdan sonra nəticə bütün şişə ekstrapolyasiya edildi və məlum oldu ki, ki, ümumilikdə təxminən 100.000 (!) DNT zədəsi olmalıdır, genlərin kodlaşdırma bölgələrinə (yəni zülalların amin turşusu ardıcıllığı haqqında məlumatın şifrələndiyi bölgələrə) uyğundur. Bu dəyər ən cəsarətli hesablamaları aşdı - indiyə qədər buna inanılırdı xərçəng hüceyrələri sağlam fərdlərdən bir neçə yüz və ya bir neçə min mutasiya qüsuru ilə fərqlənir (maksimum hesablama cəmi 20.000 mutasiya idi). Araşdırmanın nəticələri Proceedings of jurnalında dərc olunub Milli Elmlər Akademiyası.
Əlbəttə ki, mutasiyaların bərabər paylanmadığını və onların əksəriyyətinin kifayət qədər aşağı tezlikdə baş verdiyini xatırlamaq lazımdır. Əsərin müəllifləri özləri deyirlər ki, müxtəlif mutasiyaların 99%-i yüzdən az hüceyrədə baş verir və nadir genetik qüsurları olan hüceyrələr birlikdə olmağa üstünlük verirlər. Hər halda, yeni məlumatlar xərçəng şişində "ehtiyatda" çoxlu mutasiyaların olduğunu söyləyir. Təcili ehtiyac olmadığı açıqca seleksiya təzyiqi altında olmayan, yəni xərçəng hüceyrəsi üçün həyati bir zərurət təşkil etmir. Artıq kifayət qədər yaxşı məlumdur ki, şişlərin faydalı (xərçəng üçün) mutasiyaları və ya şişin böyüməsinə kömək edən sürücü mutasiyaları və böyüməyə heç bir təsiri olmayan və sadəcə olaraq çoxdan nəsildən-nəslə keçən "sərnişin" mutasiyaları var heç kim xərçəngin bu qədər böyük genetik müxtəlifliyə malik ola biləcəyini düşünməzdi.
Bu, tibb üçün çox böyük problem yaradır: əvvəldə dediyimiz kimi, xərçəng dərmanlara qarşı müqaviməti təmin edən mutasiyalar sayəsində sağ qala bilir və bu qədər böyük mutasiyalarla istənilən “yolçu”nu tapmaq olduqca asan olacaq; ” mutasiya birdən dəyişmiş şəraitdə çox zəruri olacaq - məsələn, müalicə rejimini dəyişdirərkən. (Həqiqətən, əvvəlki tədqiqatlar bunu göstərdi klinik proqnozşiş genetik müxtəlifliyinin artması ilə pisləşir.) Beləliklə, anti-xərçəng terapiyası ilə siz tamamilə bütün xərçəng hüceyrələrindən mümkün qədər tez və tamamilə xilas olmalısınız, bu çox, çox çətindir.
Xərçəng hər il milyonlarla insanın həyatına son qoyur. Xərçəng ölümdən sonra ikinci əsas səbəbdir ürək-damar xəstəlikləri, və onu müşayiət edən qorxu baxımından, mütləq birincidir. Bu vəziyyət xərçəngin diaqnozunun çətin və qarşısının alınmasının demək olar ki, qeyri-mümkün olduğu qənaətindən yaranıb.
Bununla belə, xərçəngin hər onuncu hadisəsi anadangəlmə genlərimizdə yerləşmiş mutasiyaların təzahürüdür. Müasir elm onları tutmağa və xəstəlik riskini əhəmiyyətli dərəcədə azaltmağa imkan verir.
Onkologiya sahəsində mütəxəssislər bizə xərçəngin nə olduğunu, irsiyyətin bizə nə qədər təsir etdiyini, kimin etməli olduğunu söyləyirlər genetik test bir profilaktik tədbir kimi və xərçəng artıq aşkar edildikdə necə kömək edə bilər.
İlya Fomintsev
Xərçəngin Qarşısının Alınması Fondunun icraçı direktoru “Əbəs yerə deyil”
Xərçəng əslində genetik xəstəlik. Xərçəngə səbəb olan mutasiyalar ya irsi olur, sonra isə orqanizmin bütün hüceyrələrində olur, ya da hansısa toxuma və ya xüsusi hüceyrədə görünür. Bir insan valideynlərindən xərçəngdən qoruyan bir gendə spesifik mutasiya və ya özü xərçəngə səbəb ola biləcək bir mutasiya miras ala bilər.
Qeyri-irsi mutasiyalar ilkin olaraq sağlam hüceyrələrdə baş verir. Onlar siqaret və ya ultrabənövşəyi radiasiya kimi xarici kanserogen amillərin təsiri altında baş verir. Xərçəng əsasən insanlarda inkişaf edir yetkin yaş: mutasiyaların baş verməsi və toplanması prosesi bir neçə onilliklər çəkə bilər. İnsanlar anadangəlmə qüsur irsi olsalar, bu yolu çox daha sürətli keçirlər. Buna görə də şiş sindromlarında xərçəng çox daha gənc yaşda baş verir.
Bu yazda gözəl biri çıxdı - DNT molekullarının ikiqat artması zamanı yaranan və onkogen mutasiyaların əsas mənbəyi olan təsadüfi səhvlər haqqında. Prostat xərçəngi kimi xərçənglərdə onların töhfəsi 95%-ə çata bilər.
Çox vaxt xərçəngin səbəbi dəqiq irsi olmayan mutasiyalardır: bir insan heç bir genetik qüsuru miras almadıqda, lakin həyat boyu hüceyrələrdə səhvlər toplanır və bu, gec və ya tez bir şişin meydana gəlməsinə səbəb olur. Artıq şişin içərisində bu zədələrin daha da yığılması onu daha bədxassəli hala gətirə və ya yeni xüsusiyyətlərin yaranmasına səbəb ola bilər.
Əksər hallarda xərçəng səbəbiylə meydana gəlməsinə baxmayaraq təsadüfi mutasiyalar, irsi faktoru çox ciddi qəbul etməliyik. Əgər insan malik olduğu irsi mutasiyaları bilirsə, o, çox yüksək risk altında olduğu xüsusi bir xəstəliyin inkişafının qarşısını ala bilər.
Tələffüz ilə şişlər var irsi faktor. Bunlar, məsələn, döş xərçəngi və yumurtalıq xərçəngidir. Bu xərçənglərin 10%-ə qədəri BRCA1 və BRCA2 genlərindəki mutasiyalarla əlaqələndirilir. Kişi əhalimiz arasında ən çox rast gəlinən xərçəng növü olan ağciyər xərçəngi daha çox xarici amillərdən, daha dəqiq desək, siqaretdən qaynaqlanır. Ancaq bunu fərz etsək xarici səbəblər yoxa çıxdı, onda irsiyyətin rolu təxminən döş xərçəngi ilə eyni olacaq. Yəni, ağciyər xərçəngi üçün nisbi baxımdan irsi mutasiyalar olduqca zəif görünür, lakin mütləq saylarda bu hələ də kifayət qədər əhəmiyyətlidir.
Bundan əlavə, irsi komponent mədə və mədəaltı vəzi xərçəngində olduqca əhəmiyyətli dərəcədə özünü göstərir, kolorektal xərçəng, beyin şişləri.
Anton Tixonov
yRisk biotexnologiya şirkətinin elmi direktoru
Əksər xərçənglər hüceyrə səviyyəsində təsadüfi hadisələrin birləşməsindən yaranır və xarici amillər. Bununla belə, 5-10% hallarda irsiyyət xərçəngin yaranmasında əvvəlcədən təyinedici rol oynayır.
Təsəvvür edək ki, onkogen mutasiyalardan biri insan olmaq şansı qazanmış mikrob hüceyrəsində yaranıb. Bu insanın (və onun nəslinin) təxminən 40 trilyon hüceyrəsinin hər birində mutasiya olacaq. Nəticə etibarilə, hər bir hüceyrə xərçəngə çevrilmək üçün daha az mutasiya toplamalı olacaq və mutasiya daşıyıcısında müəyyən bir xərçəng növü inkişaf riski əhəmiyyətli dərəcədə yüksək olacaqdır.
Xərçəngin inkişaf riskinin artması mutasiya ilə birlikdə nəsildən-nəslə ötürülür və irsi şiş sindromu adlanır. Şiş sindromları kifayət qədər tez-tez baş verir - insanların 2-4% -ində və xərçəng hallarının 5-10% -nə səbəb olur.
Angelina Jolie sayəsində ən məşhur şiş sindromu BRCA1 və BRCA2 genlərindəki mutasiyaların səbəb olduğu irsi döş və yumurtalıq xərçənginə çevrildi. Bu sindromu olan qadınlarda süd vəzi xərçənginə tutulma riski 45-87%, orta risk isə 5,6% təşkil edir. Digər orqanlarda xərçəngin inkişaf ehtimalı da artır: yumurtalıqlar (1-dən 35% -ə qədər), mədəaltı vəzi və kişilərdə də prostat vəzi.
Demək olar ki, hər kəsin irsi formaları var xərçəng. Mədə, bağırsaq, beyin, dəri xərçənginə səbəb olan şiş sindromları məlumdur. qalxanvarı vəzi, uşaqlıq və digər daha az yayılmış şiş növləri.
Sizdə və ya yaxınlarınızda irsi şiş sindromu olduğunu bilmək xərçəngə tutulma riskini azaltmaq, erkən diaqnoz qoymaq üçün çox faydalı ola bilər. erkən mərhələ, və xəstəliyi daha effektiv müalicə edir.
Sindromun daşınması genetik testdən istifadə edilərək müəyyən edilə bilər və ailə tarixçənizin aşağıdakı xüsusiyyətləri testdən keçməli olduğunuzu göstərəcəkdir.
Ailədə eyni növ xərçəngin bir neçə halı;
Müəyyən bir göstərici üçün erkən yaşda olan xəstəliklər (əksər əlamətlər üçün - 50 yaşdan əvvəl);
Xüsusi bir xərçəng növü (məsələn, yumurtalıq xərçəngi);
Qoşalaşmış orqanların hər birində xərçəng;
Bir qohumda birdən çox xərçəng növü var.
Əgər ailənizdə yuxarıda sadalananlardan hər hansı biri tez-tez rast gəlinirsə, genetik testdən keçmək üçün tibbi göstəriş olub-olmadığını müəyyən edəcək bir genetikçi ilə məsləhətləşməlisiniz. İrsi şiş sindromlarının daşıyıcıları xərçəngi erkən mərhələdə aşkar etmək üçün hərtərəfli xərçəng müayinəsindən keçməlidirlər. Və bəzi hallarda, profilaktik cərrahiyyə və dərman profilaktikası vasitəsilə xərçəngin inkişaf riski əhəmiyyətli dərəcədə azaldıla bilər.
İrsi şiş sindromlarının çox yaygın olmasına baxmayaraq, Qərb milli sistemlər Səhiyyə hələ geniş yayılmış təcrübəyə mutasiya daşıyıcıları üçün genetik test tətbiq etməyib. Test yalnız müəyyən bir sindromu təklif edən xüsusi bir ailə tarixi olduqda və yalnız şəxsin testdən fayda gördüyü bilindikdə tövsiyə olunur.
Təəssüf ki, bu mühafizəkar yanaşma sindromların bir çox daşıyıcısını əldən verir: çox az adam və həkimlər xərçəngin irsi formalarının mövcudluğundan şübhələnirlər; yüksək risk xəstəlik həmişə ailə tarixində özünü göstərmir; Bir çox pasiyentlər qohumlarının xəstəliklərindən soruşacaq adam olanda belə bilmirlər.
Bütün bunlar müasir tibb etikasının təzahürüdür ki, insan yalnız ona xeyirdən çox zərər gətirəcəyini bilməlidir.
Üstəlik, həkimlər faydanın nə olduğunu, nəyin zərərli olduğunu və bir-birləri ilə necə əlaqəli olduqlarını mühakimə etmək hüququnu özündə saxlayırlar. Tibbi biliklər həblər və əməliyyatlar kimi dünya həyatına müdaxilədir və buna görə də bilik ölçüsünü parlaq paltarda olan peşəkarlar müəyyənləşdirməlidir, əks halda heç bir şey olmayacaq.
Mən də həmkarlarım kimi hesab edirəm ki, öz sağlamlığını bilmək hüququ tibb ictimaiyyətinə deyil, insanlara məxsusdur. Biz irsi şiş sindromları üçün genetik testlər edirik ki, xərçəngə tutulma riskləri haqqında bilmək istəyənlər bu hüquqdan istifadə etsinlər və öz həyatları və sağlamlıqları üçün məsuliyyət daşısınlar.
Vladislav Mileiko
Atlas Onkologiya Diaqnostikasının direktoru
Xərçəng inkişaf etdikcə hüceyrələr dəyişir və valideynlərindən miras qalan orijinal genetik “görünüşünü” itirirlər. Buna görə də xərçəngin molekulyar xüsusiyyətlərini müalicə üçün istifadə etmək üçün yalnız irsi mutasiyaları öyrənmək kifayət deyil. Şişin zəif tərəflərini tapmaq üçün biopsiya və ya cərrahi əməliyyatdan alınan nümunələrin molekulyar testini aparmaq lazımdır.
Genomik qeyri-sabitlik şişdə şişin özü üçün faydalı ola biləcək genetik anormallıqları toplamağa imkan verir. Bunlara onkogenlərdə - hüceyrə bölünməsini tənzimləyən genlərdə mutasiyalar daxildir. Bu cür mutasiyalar zülalların fəaliyyətini əhəmiyyətli dərəcədə artıra, onları inhibitor siqnallara qarşı həssaslaşdıra və ya ferment istehsalının artmasına səbəb ola bilər. Bu, nəzarətsiz hüceyrə bölünməsinə və sonradan metastaza səbəb olur.
hədəf terapiya nədir
Bəzi mutasiyaların məlum təsirləri var: onların zülalların quruluşunu necə dəyişdirdiyini dəqiq bilirik. Bu, yalnız təsir edəcək dərman molekullarını inkişaf etdirməyə imkan verir şiş hüceyrələri, və eyni zamanda bədənin normal hüceyrələrini məhv etməyəcək. Belə dərmanlar deyilir hədəflənmişdir. Müasir hədəflənmiş terapiyanın işləməsi üçün müalicəni təyin etməzdən əvvəl şişdə hansı mutasiyaların olduğunu bilmək lazımdır.
Bu mutasiyalar hətta eyni xərçəng növündə də dəyişə bilər (nozologiya) müxtəlif xəstələrdə və hətta eyni xəstənin şişində. Buna görə də, bəzi dərmanlar üçün, dərmanın təlimatlarında molekulyar genetik testlər tövsiyə olunur.
Şişin molekulyar dəyişikliklərinin müəyyən edilməsi (molekulyar profilləşdirmə) klinik qərarların qəbulu zəncirində mühüm həlqədir və onun əhəmiyyəti yalnız zamanla artacaq.
Bu günə qədər bütün dünyada antitümör terapiyası ilə bağlı 30 000-dən çox tədqiqat aparılır. Müxtəlif mənbələrə görə, onların yarısından çoxu xəstələri tədqiqata daxil etmək və ya müalicə zamanı onlara nəzarət etmək üçün molekulyar biomarkerlərdən istifadə edir.
Bəs molekulyar profilləmə xəstəyə hansı faydaları verir? Onun yeri hardadır klinik praktika Bu gün? Sınaq bir sıra dərmanlar üçün məcburi olsa da, bu, mövcud molekulyar sınaq imkanlarının aysberqinin yalnız görünən hissəsidir. Tədqiqatın nəticələri müxtəlif mutasiyaların dərmanların effektivliyinə təsirini təsdiqləyir və onlardan bəziləri beynəlxalq klinik icmaların tövsiyələrində tapıla bilər.
Bununla belə, ən azı 50 əlavə gen və biomarker məlumdur, onların təhlili seçimdə faydalı ola bilər. dərman müalicəsi(Chakravarty et al., JCO PO 2017). Onların tərifi istifadəni tələb edir müasir üsullar kimi genetik analizlər yüksək ötürmə ardıcıllığı(NGS). Ardıcıllıq təkcə ümumi mutasiyaları aşkarlamağa deyil, həm də klinik əhəmiyyətli genlərin tam ardıcıllığını “oxumağa” imkan verir. Bu, bütün mümkün genetik dəyişiklikləri müəyyən etməyə imkan verir.
Nəticələrin təhlili mərhələsində hüceyrələrin kiçik bir hissəsində mühüm dəyişiklik baş versə belə, normal genomdan sapmaları müəyyən etməyə kömək edən xüsusi bioinformatika metodlarından istifadə olunur. Alınan nəticənin təfsiri prinsiplərə əsaslanmalıdır sübuta əsaslanan tibb, çünki gözlənilən bioloji təsir həmişə klinik tədqiqatlarda təsdiqlənmir.
Tədqiqatların aparılması və nəticələrin təfsirinin mürəkkəbliyi səbəbindən molekulyar profilləşdirmə hələ klinik onkologiyada “qızıl standart”a çevrilməmişdir. Bununla belə, bu analizin müalicə seçiminə əhəmiyyətli dərəcədə təsir göstərə biləcəyi vəziyyətlər var.
Standart terapiyanın imkanları tükənmişdir
Təəssüf ki, düzgün müalicə ilə belə, xəstəlik irəliləyə bilər və həmişə seçim yoxdur alternativ terapiya bu xərçəng xəstəliyi üçün standartlar daxilində. Bu halda, molekulyar profilləşdirmə klinik sınaqlar (məsələn, TAPUR) daxil olmaqla, eksperimental terapiya üçün hədəfləri müəyyən edə bilər.
potensial əhəmiyyətli mutasiyaların diapazonu genişdir
Qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi və ya melanoma kimi bəzi xərçəng növlərinin bir çox genetik dəyişikliyə malik olduğu bilinir, bunların çoxu məqsədyönlü terapiya üçün hədəf ola bilər. Bu vəziyyətdə, molekulyar profilləşdirmə yalnız mümkün müalicə variantlarının seçimini genişləndirə bilməz, həm də dərman seçiminə üstünlük verməyə kömək edə bilər.
Nadir növ şişlər və ya ilkin proqnozu pis olan şişlər
Belə hallarda molekulyar tədqiqatlar daha çox müəyyən etməyə kömək edir tam çeşidi mümkün müalicə variantları.
Molekulyar profilləşdirmə və müalicənin fərdiləşdirilməsi bir neçə sahədən olan mütəxəssislərin əməkdaşlığını tələb edir: molekulyar biologiya, bioinformatika və klinik onkologiya. Buna görə də, bu cür tədqiqatlar, bir qayda olaraq, adi haldan daha çox xərclənir laboratoriya testləri, və hər bir konkret halda onun dəyəri yalnız bir mütəxəssis tərəfindən müəyyən edilə bilər.
Xərçəng bəşəriyyətə çoxdan məlumdur. Bu, bəşər tarixində müalicəsində praktiki olaraq heç bir uğur əldə edilmədiyi bir xəstəlikdir. Antibiotiklərin meydana gəlməsi ilə insanlar vəbadan tutmuş sifilisə qədər dəhşətli infeksiyaları praktiki olaraq unutdular. Lakin dünya əhalisi yaşlandıqca hər birimizin həyatımızda xərçənglə qarşılaşma ehtimalımız durmadan artır. Təəssüf ki, 1980-ci illərin sonlarından və onilliklər ərzində inkişaf etmiş ölkələrdə yüz milyardlarla dollar xərclənməsinə baxmayaraq, xərçəngin müalicəsində əhəmiyyətli irəliləyişlər görmədik. Xərçəng xəstələrinin son 20-30 il ərzində gözlənilən ömür uzunluğunun artması inqilabi müalicə üsullarının mövcud olması ilə deyil, əsasən xərçəngə daha erkən mərhələdə diaqnoz qoyulduğu üçün baş vermişdir. Problem ondadır ki, tibb xəstəliyi elə bir mərhələdə diaqnoz qoymağa imkan verir ki, müalicə olmadan, sözün əsl mənasında, bir ildən sonra xərçəngli bir şişdə hüceyrələrin sayı şişin çəkisi və ya həcmi yüzlərlə qramla ölçüləcək. .
1. Genetik fon
İnsan bədəni, hər hansı bir heyvanın bədəni kimi, genomunda xərçəngin inkişafı üçün istifadə etdiyi genləri ehtiva edir. İlk baxışdan bu, əks-intuitiv görünür. Tək hüceyrədən insana çevrilmək üçün yetkinlik dövründə təhlükəli və ya lazımsız mexanizmlərdən istifadə etmək lazımdır. Xüsusilə dölün anadan rədd edilməsinin qarşısını almaq üçün embrion hüceyrələr onu aldatmağı öyrənirlər. immun sistemi, özlərini özlərindən biri kimi təqdim edirlər və beləliklə, ananın immun sisteminin embrionu məhv etməsinə mane olurlar. Bununla əlaqəli bir çox patoloji var. Bu, təkamül qazancdır, lakin bu eyni genlər yetkinlik dövründə aktivləşdirildikdə, xərçəng hüceyrəsinə immunitet sistemini aldatmağa və xərçəng hüceyrələrinin məhv edilməsinin qarşısını almağa kömək edə bilər.
2. Xərçəngin yaşa bağlı səbəbləri
Əslində, hər bir sağlam yetkin insanın orqanizmində bədənlə tarazlıqda olan, immunitet sisteminin hüceyrələri tərəfindən daim aşkarlanan və məhv edilən milyonlarla xərçəng hüceyrəsi var. Bununla belə, yaşla, genetik proqramın icrasında müxtəlif səhvlərin sayı artmağa başlayır və müəyyən bir nöqtədə stressin miqdarı zərərə nəzarət sistemlərinin imkanlarını üstələyir. Bu anda xərçəng hüceyrələri sərbəst buraxılır. Təhlükə ondadır ki, bütün əlamətlərə görə bunlar eyni orqanizmin hüceyrələridir. Əvvəlcə bütün digər insan hüceyrələri ilə demək olar ki, eyni genetik koda malikdirlər və bu, imkan vermir qoruyucu sistemlər onları tez müəyyənləşdirin.
3. Xərçəng hüceyrələrinin mutasiyası
Xərçəng hüceyrələri sürətlə mutasiyaya başlayır və bu genomun yeni nüsxələri bədənin müdafiə sistemləri ilə mübarizə aparır. Bu hüceyrələrin ilkin hüceyrələrdən və ya başqa bir xəstənin hüceyrələrindən tamamilə fərqli olan yeni formaları yaranır. Tədqiqatlar göstərir ki, eyni xəstənin xərçəng şişində yalnız bir növ xərçəng deyil, bir çox növ var. Əslində, söhbət hər hansı bir xəstəliklə mübarizədən deyil, xəstəliyin fərqli, kifayət qədər bir-birinə bənzəməyən formaları ilə mübarizədən gedir. Bu mənada heç bir xəstəlik yoxdur - xərçəng. Mövcuddur böyük məbləğ Xərçəngin müxtəlif formaları və hətta hər xəstənin vəziyyətində bir çox müxtəlif formalar xərçəng. Məhz bu səbəbdən təsirli vasitələr Cərrahiyyə və çox aqressiv kimyaterapiya və ya radioterapiya formalarından başqa xərçəngli bir şişə nəzarət yoxdur.
4. Xərçəng əleyhinə müalicələrin olmaması
Daha bir çətinləşdirən amil immunitetin insanın xərçəngə qarşı əsas müdafiəsi olmasıdır. İmmun hüceyrələri və şiş hüceyrələri sürətlə bölünür və sürətlə bölünən hüceyrələrin məhv edilməsinə yönəlmiş terapiyaların əksəriyyəti də immun funksiyasının məhvinə və ya boğulmasına səbəb olur. Beləliklə, bir çox müalicələr orqanizmə ciddi toksikoloji ziyan vurmaqla nəticələnir və eyni zamanda immunitet sistemini sıxışdırır. Söhbət ondan gedir ki, çox bahalı xəstəxanalarda çox pula görə xəstənin ömrü bir ildən az artır.
5. Məqsədli dərman vasitələrinin imkanları
Bu, sual doğurur: xərçəngin nə vaxtsa sağalacağına ümidi haradan tapa bilərik? Sürətli irəliləyiş gözləmək olmaz, lakin son araşdırmalar bəzi ümidlər verir. Xərçəng hüceyrələri ilə hüceyrələri bir-birindən ayırmağın yollarını tapmalıyıq sağlam insanlar və immunitet sisteminə sağlam toxumalardan çox fərqli olan hüceyrələri tanımağa və ya xüsusi olaraq məhv etməyə imkan verən məqsədyönlü, spesifik müalicələr təklif edin.
Üçün bu yolda son illərəhəmiyyətli irəliləyişlər olmuşdur. Xüsusilə, bəzi xərçəng növləri üçün, yalnız xərçəng hüceyrələrində aktivləşən çox spesifik genlərə qarşı təsir göstərə bilən hədəflənmiş dərmanlar hazırlamaq mümkün olmuşdur. Beləliklə, son illərdə uşaq onkologiyasında əhəmiyyətli irəliləyişlər əldə edilmişdir, burada sağ qalan xəstələrin faizi əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır. Döş xərçəngi kimi xərçəngin bəzi formalarında da böyük reaksiya (“xəstə cavabı”) olmuşdur. Müəyyən olan xəstələrin əhalisini müəyyən etməyə imkan verən xüsusi markerlər hazırlanmışdır xüsusi vasitələr faydalı olardı və xüsusi kateqoriyalarda, hətta kiçik xəstələr qrupları üçün çox böyük bir müalicə faizi əldə edərdi.
Bu yanaşma müəyyən üstünlüklərə malikdir, lakin mənfi cəhətləri də var. Bir həb və ya terapiyadan istifadə etmək üçün əvvəlcə insanları genotip etməli və sonra müəyyən etməlisiniz ki, məsələn, insanların 100% -nin yalnız 2% -i bu terapiyaya cavab verəcəkdir. Bu, onu son dərəcə çətinləşdirir klinik tədqiqatlar onkologiyada. Əgər bütün xəstə əhalisinin yalnız bir faizi və ya bir neçə faizi müəyyən bir dərmana cavab verirsə, o zaman əczaçılıq şirkətlərinin bu dərmanları inkişaf etdirmə səbəbi böyük ölçüdə yox olur. Axı, xəstələrin sayı on və ya yüz minlərlə ölçülürsə, belə bir dərman "yetim dərman" statusunu alacaq, yalnız çox dar bir xəstə qrupu üçün işləyəcək və bu, çətin ki, effektiv yarada bilsin. tədqiqat üçün ödəniş etmək üçün tələb.
Hal-hazırda, biotexnologiya çox güman ki, effektiv şəkildə basdıracaq universal mexanizmlərin axtarışı istiqamətində hərəkət edəcəkdir. xərçəngli şişlər müəyyən unikal mexanizmlərdən istifadə etməklə. Bir embrion həyatda qalmaq üçün ananın immunitet sistemini aldatdığı kimi, xərçəng hüceyrələri də immunitet sistemini idarə etmək üçün bu mexanizmdən istifadə edirlər. Bu mexanizmin pozulması sağlam hüceyrələrə heç bir zərər verməyəcək, lakin çox güman ki, immunitet sisteminə və ya bəzi immun terapiyasına xərçənglə mübarizə aparmağa kömək edəcək. 2013-cü ildə, ikinci mərhələdə, GSK-dan olan dərman ilk dəfə uğur göstərdi, müxtəlif terapiya formaları ilə birlikdə və ya müstəqil olaraq xəstənin sağ qalma proqnozunu artıran immunostimulyasiya edən dərmanlar əldə edə bildilər.
6. Enerji mənbəyi kimi qlikoliz
Bildiyiniz kimi, xərçəng hüceyrələri tamamilə fərqli tənəffüs üsulundan istifadə edirlər. İmmunitet sistemi bədənin müəyyən bir hüceyrəsini öldürməyə çalışdıqda, hüceyrə ölümü mitoxondriyanın məhv edilməsi ilə baş verir - bu, xüsusi bir orqanoiddir, hüceyrənin enerji istehsalına cavabdeh olan hissəsidir. Mitoxondriyanı söndürə və ya ondan qurtula bilən xərçəng hüceyrələri açıq şəkildə bu şəkildə öldürülə bilməz, buna görə də insanlarda xərçəngin başlanğıcından bir neçə həftə və ya ay ərzində demək olar ki, bütün xərçəng hüceyrələri tamamilə fərqli bir üsuldan istifadə edərək mitoxondriyasız nəfəs alırlar. enerji əldə etmək mexanizmi , "qlikoliz" adlanır. Glikoliz təsirsizdir, buna görə də sağlam hüceyrələr ondan istifadə etmirlər. Qlikolizi dayandıran dərmanlar xərçəng hüceyrələrini aclıqdan öldürə və ya tək başına, ya da digər dərmanlarla birlikdə öldürə bilər. Bu yoldadır Son vaxtlar preklinik sınaqlarda və erkən mərhələlərdə klinik sınaqlar nəzarət edən dərmanlarla irəliləyişlər əldə edilmişdir müxtəlif formalar xərçəng metabolizmi.
Bu yanaşmanın və ya immun terapiya ilə əlaqəli yanaşmanın nə vaxtsa xərçəng xəstələrini sağaltmaq imkanlarından danışmağa imkan verəcəyinə dair heyvan testlərindən başqa heç bir sübut hələ də yoxdur. Bununla belə, son onilliklərdə müəyyən markerlərə qarşı dar bir qrup insan üçün məqsədyönlü dərman hazırlamaq cəhdlərindən tədqiqatçılar yenidən xərçəng əleyhinə universal dərmanların axtarışı istiqamətində irəliləməyə başlayırlar. geniş fəaliyyət, gec-tez bu xəstəliyin nəzarət altına alınacağına ümid etməyə imkan verir.
Silinmə Bəzi genlər hüceyrə böyüməsinin pozulmasına səbəb ola bilər ki, onlar homozigot vəziyyətdədirlərsə, bu, xərçəngin inkişafına səbəb ola bilər. bcr geni translokasiya partnyoru ilə birlikdə hüceyrə bölünməsinin stimulyatoru olan tirozin kinaz fermentinin daimi ekspressiyasına səbəb olan kompleks zülal əmələ gətirir.
Deaktivasiyalar üçün şiş bastırıcı gen genin hər iki allelində zədələnmə zəruridir, buna görə də belə bir resessiv mexanizm xərçəngin irsi formaları üçün xarakterikdir, o zaman allellərdən birində anadangəlmə zədələnmə və ya silinmə həyat boyu qoşalaşmış allelin zədələnməsi ilə tamamlanır ki, bu da onların inkişafına səbəb olur. şiş. Cədvəl göstərir xüsusiyyətlərişişin inkişafını maneə törədən genlər, onları onkogenlərdən fərqləndirir.
Ən çox öyrənilənlər arasında xəstəliklər Bu tipə Li-Fraumeni sindromu və Wilms şişi daxildir. Nadson təklif etdi ki, retinoblastoma iki mərhələdə inkişaf edir, irsi allelin itirilməsi tamamlayıcı allelin itirilməsindən sonra baş verir. Göründüyü kimi, ikinci allelin itirilməsi rekombinasiya və ya mitotik xromosomun qeyri-dizyunksiya prosesi zamanı baş verir.
Xəstələrdə retinoblastoma Osteosarkomanın inkişaf riski 300 dəfə artır. Bu şişlərin niyə bu iki yerə (sümük və göz) bu qədər ciddi şəkildə məhdudlaşdırıldığı hələ də aydın deyil. Rb geni 13ql4 xromosomunda yerləşir.
Onkogenlərin və şiş supressor genlərinin fərqli xüsusiyyətləri
Wilma şiş geni yerləşir 11p13 xromosomu, və retinoblastomada olduğu kimi, osteosarkoma kimi qeyri-irsi xərçəngi olan xəstələrdə bu genin olmaması vaxtaşırı bildirilir. Wilma şişinin irsi formaları olduqca nadirdir və bu genin zədələnməsi olan insanların 50% -ində şiş inkişaf etmir. Bununla belə, qeyri-irsi formaları olan bəzi xəstələrdə 11p13 zəncirinin silinməsi qeydə alınır və xromosom dəstinin polimorfizminin tədqiqatları xəstələrin 50% -də bu xromosom bölgəsinin itirilməsini göstərir.
İnkişaf Li-Fraumeni sindromu p53 geninin anadangəlmə mutasiyası nəticəsində yaranır. Bu mutasiyaya malik ailələrdə uşaqlıqda sarkoma, qadın yarısında döş xərçənginin erkən inkişafı, bütün ailə üzvlərində isə beyin xərçəngi, böyrəküstü vəzi xərçəngi və leykemiya riski artır. P53 zülalı tənzimləyən nüvə fosfoproteinidir hüceyrə dövrü. Onun sporadik mutasiyaları tez-tez müxtəlif xərçəng növlərində müşahidə olunur.
BRCA1 genləri Və BRCA2 döş xərçəngi üçün şiş bastırıcı genlərdir. Anadangəlmə mutasiyalar müvafiq olaraq ana və ata xromosomları 17 və 13 tərəfindən ötürülür. Sağlam allelin sonrakı itirilməsi genin inaktivasiyası ilə nəticələnir. Bu genlərin hər ikisi DNT təmirindən və hüceyrə genomunun bütövlüyünün qorunmasından məsul olan zülalları kodlayır.
Onların fəaliyyətinin itirilməsinə gətirib çıxarır genetik səhvlərin yığılması və nəticədə xərçəngin inkişafına səbəb olur. Bu genlərdə mutasiya olan kişilərdə var artan risk prostat xərçəngi almaq.
