Za koje infekcije treba koristiti Kaletra? Kaletra: šta trebate znati o ovoj drogi? Sindrom imunološke rekonstitucije

Aktivni sastojci

Ritonavir
- lopinavir

Oblik puštanja, sastav i pakovanje

Filmom obložene tablete blijedo ružičasta, ovalna, sa ugraviranim Abbott logom i "AC" na jednoj strani.

Pomoćne supstance: kopovidon K28 - 426,9 mg, sorbitan laurat - 41,95 mg, koloidni silicijum dioksid - 6 mg; drugi sloj: natrijum stearil fumarat - 6,15 mg, koloidni silicijum dioksid - 4 mg.

Sastav filmske školjke: Opadry II roze 85F14399 - 15 mg (polivinil alkohol - 40%, titanijum dioksid - 24,85%, talk - 14,8%, makrogol 3350 - 20,2%, crvena boja željeznog oksida (E172) - 0,15%).

60 kom. - boce od polietilena visoke gustine (1) - kartonska pakovanja.

farmakološki efekat

Kombinovano antivirusni lek, koji sadrži lopinavir i ritonavir.

Lopinavir je inhibitor HIV-1 i HIV-2 proteaze virusa humane imunodeficijencije (HIV) i pruža antivirusnu aktivnost lijeka. Inhibicija HIV proteaza sprječava sintezu virusnih proteina i sprječava cijepanje gag-pol polipeptida, što dovodi do stvaranja nezrelog virusa koji nije sposoban za infekciju.

Ritonavir inhibira metabolizam lopinavira posredovan izoenzima CYP3A4 u jetri, što dovodi do povećanja koncentracije lopinavira u krvi. Ritonavir je takođe inhibitor HIV proteaze.

Otpor

Izolacija rezistentnih sojeva in vitro

Izolovan je soj HIV-1 sa smanjenom osetljivošću na lopinavir in vitro. HIV-1 je prenesen in vitro sam s lopinavirom i u kombinaciji lopinavira s ritonavirom u koncentracijama ekvivalentnim koncentracijama u plazmi uočenim tokom liječenja Kaletrom. Na osnovu genotipskih i fenotipskih studija podtipova virusa izolovanih tokom prolaska, može se pretpostaviti da prisustvo ritonavira u ovim koncentracijama nema značajan uticaj na izolaciju podtipova virusa otpornih na lopinavir. Sve u svemu, studija in vitro Karakteristike fenotipske unakrsne rezistencije između lopinavira i drugih inhibitora proteaze ukazuju da je smanjena osjetljivost na lopinavir usko povezana sa smanjenom osjetljivošću na ritonavir i indinavir, ali nije povezana sa smanjenom osjetljivošću na amprenavir, sakvinavir i nelfinavir.

Studija rezistencije kod pacijenata bez anamneze antiretrovirusne terapije

Tokom kliničkim ispitivanjima s ograničenim brojem proučavanih sojeva, nije uočena selektivna rezistencija na lopinavir kod pacijenata bez značajne rezistencije na inhibitore proteaze na osnovna linija.

Studija rezistencije kod pacijenata liječenih inhibitorima proteaze

Pojava rezistencije na lopinavir kod pacijenata koji nisu uspjeli primarno liječenje inhibitorima proteaze proučavana je u dugotrajnim studijama koje su uključivale 19 pacijenata liječenih inhibitorima proteaze u dvije studije faze II i jednoj studiji faze III. Pacijenti su imali nepotpunu supresiju virusa ili fenomen povratka virusa koji je rezultat odgovora na Kaletru i pokazujući sve veću otpornost in vitro između početne vrijednosti i povratka (definirano kao pojava novih mutacija ili dvostruka promjena fenotipske osjetljivosti na lopinavir). Povećana rezistencija bila je karakteristična za pacijente koje je karakterisalo prisustvo početnih sojeva koji su pretrpeli nekoliko mutacija tokom lečenja inhibitorima proteaze, uz ne više od 40 puta smanjenu početnu osetljivost na lopinavir. Najčešće su se javljale mutacije V82A, I54V i M46I. Uočene su i mutacije L33F, I50V i V32I u kombinaciji sa I47V/A. Kod 19 sojeva uočeno je 3-/4 puta povećanje koncentracije 50% inhibicije (IC 50) u odnosu na originalne sojeve (od 6,2 do 43 puta, u poređenju sa divljim tipovima virusa).

Postoji genotipska korelacija smanjene fenotipske osjetljivosti na lopinavir kod virusa izoliranih nakon liječenja drugim inhibitorima proteaze. In vitro Antivirusna aktivnost lopinavira procijenjena je u odnosu na 112 sojeva izolovanih od pacijenata koji su bili neuspješno liječeni jednim ili više inhibitora proteaze. Unutar ove grupe, sljedeće mutacije u HIV proteazi su bile povezane sa smanjenjem in vitro osjetljivosti na lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M. Medijan EC 50 lopinavira u odnosu na izolate s mutacijama 0-3, 4-5, 6-7 i 8-10 na gornjim pozicijama aminokiselina bio je 0,8, 2,7 i 13,5, respektivno, što je 44 puta više od EC 50 za divlji tipovi HIV-a. Svih 16 tipova virusa koji su pokazali 20 puta povećanu osjetljivost imali su mutacije na pozicijama 10, 54, 63 i 82 i/ili 84. Osim toga, sadržavali su medijan od 3 mutacije na pozicijama aminokiselina 20, 24, 46, 53 , 71 i 90. Pored gore navedenih mutacija, uočene su mutacije V32I i I47A kod relapsirajućih sojeva sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir kod pacijenata liječenih inhibitorima proteaze i liječenih Kaletrom. Kod pacijenata liječenih Kaletrom, identificirane su mutacije I47A i L76V kod rekurentnih sojeva sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir. Važnost pojedinačnih mutacija ili skupova mutacija može se promijeniti kako više podataka bude dostupno. Uvijek se preporučuje konsultacija sa trenutnim sistemom za procjenu rezultata studija rezistencije.

Antivirusna aktivnost lopinavira kod pacijenata koji su neuspješno liječeni inhibitorima proteaze

Klinički značaj smanjene osjetljivosti na lopinavir in vitro je proučavan procjenom virološkog odgovora na liječenje Kaletrom, uzimajući u obzir početni virusni genotip i fenotip, kod 56 pacijenata koji nisu dobili pozitivan učinak od liječenja različitim inhibitorima proteaze. EC 50 vrijednost lopinavira na bazi 56 originalnih sojeva virusa premašila je EC 50 vrijednost divljih tipova HIV-a za faktor od 0,6 do 98. Nakon 48 sedmica liječenja Kaletrom, efavirenzom i nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, nivoi HIV RNK u plazmi bili su ≤ 400 kopija/mL u 93% (25/27), 73% (11/15) i 25% (2/8). ) pacijenata sa manje od 10, 10-40 i više od 40 puta smanjenjem osetljivosti na lopinavir, respektivno, u poređenju sa početnom linijom. Također, virološki odgovor je primijećen kod 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) pacijenata sa 0-5, 6-7 i 8-10 mutacija u gore navedenim mutacijama u HIV proteazi, povezano sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir in vitro. Budući da ovi pacijenti prethodno nisu uzimali Kaletru ili efavirenz, dio efekta se može pripisati antivirusnoj aktivnosti efavirenza, posebno kod pacijenata s visokorezistentnim tipom virusa. Studija ne uključuje kontrolnu grupu pacijenata koji nisu uzimali Kaletru.

Unakrsni otpor

Efikasnost drugih inhibitora proteaze protiv sojeva koji su razvili sve veću rezistenciju na lopinavir nakon liječenja Kaletrom kod pacijenata koji su uzimali inhibitore proteaze: prisustvo unakrsne rezistencije na druge inhibitore proteaze analizirano je kod 18 rekurentnih sojeva koji su pokazali povećanu rezistenciju.

rezistencije na lopinavir u tri studije faze II i jednoj studiji faze II Kaletre kod pacijenata koji su primali inhibitore proteaze. Medijan IC 50 lopinavira za ovih 18 sojeva u početnom stanju i tokom fenomena virološkog povratka bio je veći u rasponu od 6,9 do 63 puta, respektivno, u poređenju sa divljim tipovima virusa. Po pravilu, sojevi sa virološkim povratkom zadržavaju se (sa početnom unakrsnom rezistencijom) i razvijaju značajnu rezistenciju na indinavir, sakvinavir i atazanavir. Zapaženo je umjereno smanjenje aktivnosti amprenavira sa medijanom IC 50 od 3,7 do 8 za originalne sojeve i sojeve s relapsom. Sojevi su zadržali osjetljivost na tipranavir sa srednjim povećanjem IC 50 na početku i tokom fenomena virološkog povratka sa porastom od 1,9 do 1,8, respektivno, u poređenju sa divljim tipovima virusa. Za dobijanje Dodatne informacije za tipranavir, uključujući stope genotipskog odgovora u liječenju HIV-1 infekcije otporne na lopinavir, pogledajte upute za upotrebu tipranavira.

Rezultati kliničkog ispitivanja

Djeca

M98-940 je bila otvorena studija tečnosti dozni oblik Kaletra kod 100 pedijatrijskih pacijenata koji ne uzimaju antiretrovirusne lijekove (44%) i koji primaju antiretrovirusne lijekove (56%). Svi pacijenti nisu primali nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Pacijenti su randomizirani na 230 mg lopinavira/57,5 mg ritonavira po m2 ili 300 mg lopinavira/75 mg ritonavira po m2. Prethodno neliječeni pacijenti su također primali nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Pacijenti koji su bili u terapiji primali su nevirapin plus do dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze. Za svakog pacijenta, nakon 3 sedmice liječenja, procijenjeni su sigurnost, efikasnost i farmakokinetički profili dva režima doziranja. Zatim su svi pacijenti nastavili sa uzimanjem doze od 300/75 mg po m 2 . Prosječna starost pacijenti su bili stari 5 godina (raspon, od 6 mjeseci do 12 godina), 14 pacijenata je bilo mlađih od 2 godine, a 6 pacijenata je imalo godinu dana ili manje. Srednji početni broj CD4 + T ćelija bio je 838 ćelija/mm 3, a srednji osnovni nivo HIV-1 RNK u plazmi bio je 4,7 log 10 kopija/mL.

Table

KONCERT/PENTA 18 je prospektivna, multicentrična, randomizirana, otvorena studija koja procjenjuje farmakokinetički profil, efikasnost i sigurnost doziranja lopinavira/mg/25 mg tableta dvaput tjedno u odnosu na jednom tjedno, doze prilagođene težini, kao dio kombinacije antiretrovirusne terapije (cART) među virusno suprimiranom HIV-om zaraženom djecom (n=173). Djeca su bila kvalifikovana za studiju ako su bila njihova godina<18 лет, масса тела ≥15 кг, если они получали c кАРТ, которая включала лопинавир/ритонавир, если концентрация РНК ВИЧ-1 составляла <50 копий/мл в течение как минимум 24 недель, и если они были способны глотать таблетки. В точке неделя 24, эффективность и безопасность при приеме 2 раза/сут (n=87) в педиатрической популяции, получавшей таблетки лопинавир/ритонавир 100 мг/25 мг, соответствовали наблюдениям по эффективности и безопасности в предшествующих исследованиях среди взрослых и детей с применением препаратов лопинавир/ритонавир 2 раза/сут. Доля пациентов, достигших концентрации РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл в точке неделя 24 среди пациентов педиатрической популяции, получающих таблетки лопинавир/ритонавир 1 раз/сут (88,2%), была меньше, чем у пациентов, получающих дозу 2 раза/сут (96.6%, p = 0.040), преимущественно в связи с более низким уровнем следования терапии в группе приема 1 раз/сут. Данные по эффективности в пользу режима 2 раза/сут поддерживаются различиями по фармакокинетическим параметрам, существенно свидетельствующим в пользу режима 2 раза/сут

Farmakokinetika

Farmakokinetika lopinavira u kombinaciji sa ritonavirom proučavana je kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata zaraženih HIV-om; Nije bilo značajnih razlika između ove dvije grupe. Lopinavir se gotovo u potpunosti metabolizira pomoću izoenzima CYP3A. Ritonavir inhibira metabolizam lopinavira i uzrokuje povećanje njegove koncentracije u krvnoj plazmi. Kada se koristi lopinavir/ritonavir u dozi od 400/100 mg 2 puta dnevno, prosječna Css lopinavira u plazmi kod pacijenata zaraženih HIV-om bila je 15-20 puta veća od one ritonavira, a koncentracija ritonavira u plazmi je bila manje od 7% koncentracije kada se uzima ritonavir u dozi od 600 mg 2 puta dnevno. In vitro EC 50 lopinavira je približno 10 puta niži od ritonavira. Dakle, antivirusno djelovanje kombinacije lopinavira i ritonavira određuje lopinavir.

Usisavanje

U farmakokinetičkoj studiji kod HIV pozitivnih pacijenata (n=19), kada su uzimali 400/100 mg lopinavira/ritonavira 2 puta dnevno uz obroke tokom 3 sedmice, prosječan Cmax bio je 9,8±3,7 mcg/ml i postignut je nakon otprilike 4 sati nakon uzimanja lijeka.

Srednja koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže (C ss) prije jutarnje doze bila je 7,1 ± 2,9 μg/ml, a minimalna koncentracija (C min) unutar intervala doziranja bila je 5,5 ± 2,7 μg/ml.

AUC lopinavira unutar 12 sati nakon doziranja je u prosjeku iznosio 92,6±36,7 mcg×h/ml. Apsolutna bioraspoloživost lopinavira u kombinaciji s ritonavirom kod ljudi nije utvrđena.

Utjecaj hrane na oralnu apsorpciju. Uzimanje pojedinačne doze od 400/100 mg Kaletre u obliku tableta nakon obroka (visoka masnoća, 872 kcal, 56% masti) nije dovelo do značajnih promjena u Cmax i AUC inf u odnosu na primjenu na prazan želudac. Stoga se Kaletra u obliku tableta može uzimati sa ili bez hrane.

Distribucija

U ravnotežnom stanju, otprilike 98-99% lopinavira se vezuje za proteine ​​plazme. Lopinavir se vezuje za alfa 1-kiseli glikoprotein (ACG) i albumin, međutim, lopinavir ima veći afinitet za ACG. U stabilnom stanju, vezivanje lopinavira za proteine ​​plazme ostaje konstantno pri koncentracijama koje se uspostavljaju u krvi nakon uzimanja lijeka u dozi od 400/100 mg 2 puta dnevno i uporedivo je kod zdravih dobrovoljaca i HIV pozitivnih pacijenata.

Metabolizam

In vitro studije su pokazale da je lopinavir pretežno podvrgnut oksidativnom metabolizmu uz učešće citokroma P450 sistema hepatocita, uglavnom pod uticajem izoenzima CYP3A. Ritonavir je snažan inhibitor izoenzima CYP3A koji inhibira metabolizam lopinavira, što povećava koncentraciju lopinavira u krvnoj plazmi. Nakon jednokratne doze od 400/100 mg lopinavira/ritonavira (lopinavir označen sa 14 C), 89% radioaktivnosti je bio izvorni lijek. Najmanje 13 oksidativnih metabolita lopinavira je identificirano kod ljudi. Ritonavir je sposoban inducirati izoenzime citokroma P450, što dovodi do indukcije vlastitog metabolizma. Tokom dugotrajne primjene, koncentracije lopinovira prije sljedeće doze s vremenom su se smanjivale i stabilizirale nakon otprilike 10 do 16 dana.

Odstranjivanje

Nakon uzimanja 400/100 mg 14 C-lopinavira/ritonavira nakon 8 dana, oko 10,4 ± 2,3% i 82,6 ± 2,5% primijenjene doze 14 C-lopinavira nalazi se u urinu i fecesu. Štaviše, nepromijenjeni lopinavir iznosi 2,2%, odnosno 19,8%. Nakon dugotrajne primjene, manje od 3% doze lopinavira se izlučuje nepromijenjeno putem bubrega. Klirens lopinavira kada se uzima oralno je 5,98±5,75 l/h.

Aplikacija 1 put/dan

Farmakokinetika lopinavira/ritonavira kada se daje jednom dnevno proučavana je kod pacijenata zaraženih HIV-om koji prethodno nisu primali antiretrovirusnu terapiju. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg korišten je u kombinaciji s emtricitabinom u dozi od 200 mg i tenofovirom u dozi od 300 mg jednom dnevno. Uz dugotrajnu upotrebu 800/200 mg lopinavira/ritonavira 1 put dnevno uz hranu tokom 4 sedmice, Cmax lopinavira je postignut otprilike 6 sati nakon primjene i iznosio je u prosjeku 11,8±3,7 mcg/ml. Srednja vrijednost C ss prije jutarnje doze bila je u prosjeku 3,2 ± 2,1 μg/ml, a C min u intervalu doziranja u prosjeku je bila 1,7 ± 1,6 μg/ml. AUC lopinavira tokom 24-satnog intervala doziranja u prosjeku je iznosio 154,1±61,4 mcg×h/ml.

Posebne grupe pacijenata

Spol, rasa, godine. Farmakokinetika lopinavira nije proučavana kod starijih pacijenata. Kod odraslih pacijenata nisu uočene farmakokinetičke razlike zavisne od pola. Nisu utvrđene klinički značajne farmakokinetičke razlike u zavisnosti od rase.

Djeca. Farmakokinetika lopinavira/ritonavira za oralnu primjenu u dozi od 300/75 mg/m 2 2 puta dnevno i 230/57,5 mg/m 2 2 puta dnevno proučavana je na ukupno 53 djece mlađe od 12 godina . Režim doziranja od 230/57,5 mg/m 2 2 puta dnevno bez nevirapina i 300/75 mg/m 2 2 puta dnevno sa nevirapinom dao je koncentracije lopinavira u plazmi slične onima dobijenim kod odraslih pacijenata koji su uzimali 400/100 mg 2 puta / dan (bez nevirapina). Farmakokinetika lopinavira/ritonavira kada se uzimaju jednom dnevno kod djece nije proučavana.

U stanju ravnoteže, AUC, Cmax i Cmin lopinavira bili su 72,6±31,1 µg×h/ml, 8,2±2,9 odnosno 3,4±2,1 µg/ml, nakon primjene lopinavira/ritonavira u dozi od 230/57,5 mg m2 2 puta dnevno bez nevirapina (n=12), a nakon upotrebe lijeka u dozi od 300/75 mg/m 2 2 puta dnevno sa nevirapinom (n=12) - 85,8±36,9 mcg×h/ml, 10±3,3 i 3,6±3,5 mcg/ml respektivno. Režim doziranja nevirapina bio je 7 mg/kg 2 puta dnevno (kod pacijenata od 6 mjeseci do 8 godina) ili 4 mg/kg 2 puta dnevno (kod pacijenata starijih od 8 godina).

Otkazivanja bubrega. Farmakokinetika lopinavira kod pacijenata sa zatajenje bubrega nije proučavano. Ali zbog činjenice da je bubrežni klirens lopinavira beznačajan, kod zatajenja bubrega ne treba očekivati ​​smanjenje ukupnog klirensa lijeka.

Otkazivanje jetre. Lopinavir se metabolizira i eliminira prvenstveno u jetri. Kombinirano doziranje lopinavira/ritonavira 400/100 mg 2 puta dnevno kod pacijenata koji su istovremeno inficirani HIV-om i virusom hepatitisa C s umjerenom do blagom disfunkcijom jetre rezultiralo je povećanjem AUC lopinavira za 30% i povećanjem Cmax za 20% u odnosu na HIV- zaraženi pacijenti sa normalna funkcija jetra. Vezivanje lopinavira za proteine ​​plazme bilo je niže kod blagog i umerenog oštećenja jetre u poređenju sa kontrolnim grupama (99,09% u poređenju sa 99,31%, respektivno). Lopinavir/ritonavir nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (videti odeljak „Kontraindikacije“).

Trudnoća i postporođajni period

Farmakokinetički podaci pokazuju da postoji blagi pad AUC i Cmax lopinavira kod trudnica u trećem trimestru trudnoće u odnosu na drugo tromjesečje trudnoće.

Farmakokinetički podaci dobijeni kod trudnica zaraženih HIV-1 koje su primale lopinavir/ritonavir filmom obložene tablete 400/100 mg dva puta dnevno prikazani su u sljedećoj tabeli:

Indikacije

• liječenje HIV infekcije kod odraslih i djece starije od 3 godine kao dio kombinovane terapije.

Kontraindikacije

• preosjetljivost na lopinavir, ritonavir ili na pomoćne komponente lijeka;
• teško zatajenje jetre;
• istovremena primjena lijekova čiji klirens značajno ovisi o metabolizmu putem izoenzima CYP3A. Ovi lijekovi uključuju astemizol, blonanserin, terfenadin, midazolam (oralni), triazolam, cisaprid, pimozid, salmeterol, sildenafil (samo za liječenje plućne hipertenzije, vidi "Interakcije lijekova"), tadalafil (samo za liječenje plućne hipertenzije, vidi "Interakcije lijekova"), vardenafil, avanafil, vorikonazol, ergot alkaloidi (na primjer, ergotamin i dihidroergotamin, ergometrin i metilergometrin), inhibitori HMG-CoA reduktaze (lovastatin, simvastatin, atorvastatin), fosamprenavir, alfuzosinfavir, alfuzidinska kiselina infekcije kože), amiodaron, kvetiapin;
• istovremena primjena sa gospinom travom, boceprevirom, simeprevirom;
• istovremena primjena s ketokonazolom i itrakonazolom u visokim dozama (više od 200 mg/dan);
• istovremena primjena standardne doze Kaletre s rifampicinom;
• istovremena primjena Kaletre i tipranavira s niskom dozom ritonavira (vidjeti dio "Interakcije lijekova");
• djeca mlađa od 3 godine (djeci u dobi od 6 mjeseci do 3 godine lijek se propisuje u obliku doziranja otopine za oralnu primjenu);
• upotreba lijeka Kaletra 1 put dnevno u kombinaciji s karbamazepinom, fenobarbitalom ili fenitoinom;
• upotreba lijeka Kaletra 1 put dnevno u kombinaciji s lijekovima efavirenz, nevirapin, amprenavir ili nelfinavir;
• upotreba lijeka Kaletra 1 put dnevno kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina;
• upotreba lopinavira/ritonavira 1 put dnevno kod trudnica.

Pažljivo:

• virusni hepatitis B i C;
• ciroza jetre;
• zatajenje jetre blage do umjerene težine;
• povećana aktivnost jetrenih enzima;
• pankreatitis;
• hemofilija A i B;
• dislipidemija (hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija);
• stariji pacijenti stariji od 65 godina;
• pacijenti sa organske bolesti bolesti srca, pacijenti sa istorijom poremećaja srčanog provodnog sistema ili pacijenti koji uzimaju lekove koji produžavaju PR interval (kao što su verapamil ili atazanavir) ili lekove koji produžavaju QT interval (feniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin);
• istovremena primjena s lijekovima za liječenje erektilne disfunkcije, odnosno sildenafilom (vidjeti "Interakcije lijekova"), tadalafilom;
• istodobna primjena s fentanilom, rosuvastatinom, bupropionom, inhaliranim ili primijenjenim kroz nos glukokortikoidima, na primjer, flutikazonom, budezonidom (vidjeti "Interakcije lijekova");
• istovremena primjena s antiaritmičkim lijekovima kao što su bepridil, lidokainom i kinidin;
• istovremena primjena s digoksinom;
• istovremena primjena s lamotriginom;
• istovremena primjena s bedakvilinom;
• istovremena primjena s trazodonom.

Doziranje

Unutra, bez obzira na unos hrane. Kaletra tablete treba progutati cijele, bez žvakanja, lomljenja ili drobljenja.

• 4 tablete Kaletra 100/25 mg (400/100 mg) 2 puta dnevno, bez obzira na obroke;
• 8 tableta Kaletra 100/25 mg (400/100 mg) 1 put/dan, bez obzira na obroke, za pacijente kod kojih je utvrđeno manje od 3 mutacije povezane sa razvojem rezistencije na lopinavir. Nema dovoljno podataka koji bi podržali primjenu lopinavira/ritonavira jednom dnevno kod odraslih pacijenata s 3 ili više mutacija povezanih s razvojem rezistencije na lopinavir.

Istovremena terapija

Primjena Kaletre u kombinaciji s omeprazolom i ranitidinom ne zahtijeva prilagođavanje doze.

Kod pacijenata sa sumnjom na smanjenu osjetljivost na lopinavir (indicirano klinički ili laboratorijski) koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju u kombinaciji s efavirenzom, nevirapinom, amprenavirom ili nelfinavirom, dozu Kaletre treba povećati na 500/125 mg (5 tableta od 100/25). mg) 2 puta dnevno. Kada se koristi istovremeno s ovim lijekovima, Kaletra se ne smije primjenjivati ​​jednom dnevno.

Djeca

Upotreba Kaletre jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata je kontraindikovana.

Doza Kaletre za odrasle (400/100 mg 2 puta dnevno) bez istodobne primjene efavirenza, nevirapina, nelfinavira ili amprenavira može se koristiti u djeca težine ≥35 kg ili tjelesne površine (BSA) ≥1,4 m2. Za određivanje doze za dece sa prekomernom težinom< 35 кг или с ППТ от 0.6 до 1.4 м 2 Preporučljivo je koristiti donje tabele.

U djeca sa BSA manjim od 0,6 m2 ili djeca mlađa od 3 godine Preporučuje se upotreba Kaletre u obliku oralne otopine.

Tabele 1 i 2 daju smjernice za doziranje Kaletra 100/25 mg na osnovu TSA.

Tabela 1. Smjernice za doziranje za djecu zasnovane na TSA bez istodobne primjene efavirenza, nevirapina, nelfinavira ili amprenavira

*Površina tijela (BSA) može se izračunati korištenjem sljedeće formule: BSA (m2)= kvadratni korijen (visina u cm × tjelesna težina u kg/3600).

Tabela 2. Smjernice za doziranje za djecu zasnovane na TSA pri istovremenoj primjeni efavirenza, nevirapina, nelfinavira ili amprenavira

Tabele 3 i 4 daju smjernice za doziranje Kaletra 100/25 mg prema tjelesnoj težini.

Tabela 3. Smjernice za doziranje djece prema tjelesnoj težini bez istodobne primjene efavirenza, nevirapina, nelfinavira ili amprenavira

Tabela 4. Smjernice za doziranje za djecu na osnovu tjelesne težine pri istovremenoj primjeni efavirenza, nevirapina, nelfinavira ili amprenavira

* Alternativno, pacijentima koji mogu progutati veliku tabletu mogu se dati dvije tablete od 200/50 mg.

Upotreba tokom trudnoće i postporođajnog perioda

Prema brojnim kliničkim studijama, nije potrebno prilagođavanje doze Kaletre tokom trudnoće i postporođajnog perioda. Upotreba lijeka jednom dnevno kontraindicirana je kod trudnica zbog nedovoljnih farmakokinetičkih i kliničkih podataka.

Nuspojave

Odrasli

Najčešće nuspojave povezane s primjenom lopinavira/ritonavira bile su dijareja, mučnina, povraćanje, hipertrigliceridemija i hiperholesterolemija. Dijareja, mučnina i povraćanje mogu se javiti rano u terapiji, dok se hipertrigliceridemija i hiperholesterolemija mogu razviti kasnije.

Umjerene i ozbiljne nuspojave su navedene u nastavku sa učestalošću: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100, ali<1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100).

Izvana imunološki sistem: često - reakcije preosjetljivosti, uklj. urtikarija i angioedem; rijetko - sindrom imunološke rekonstitucije.

Izvana probavni sustav: vrlo često - proljev, mučnina; često - povraćanje, bol u trbuhu (u gornjem i donjem dijelu), gastroenteritis, kolitis, dispepsija, pankreatitis, gastroezofagealni refluks, hemoroidi, nadutost, nadutost, hepatitis, hepatomegalija, holangitis, steatoza jetre; manje često - zatvor, stomatitis, čir na oralnoj sluznici, duodenitis, gastritis, gastrointestinalno krvarenje (uključujući rektalno krvarenje), suha usta, čir na želucu i crijevima, fekalna inkontinencija.

Iz nervnog sistema:često - glavobolja, migrena, nesanica, neuropatija, periferna neuropatija, vrtoglavica, anksioznost; manje često - ageuzija, konvulzije, tremor, cerebrovaskularni poremećaji, poremećaji spavanja, smanjen libido.

Iz kardiovaskularnog sistema:često - arterijska hipertenzija; manje često - ateroskleroza, infarkt miokarda, AV blok, insuficijencija trikuspidnog zalistka, duboka venska tromboza; učestalost nepoznata - povećanje PR intervala.

Za kožu i potkožno masno tkivo:često - osip (uključujući makulopapulozni), dermatitis, ekcem, seboreja, pojačano znojenje noću, svrab; manje često - alopecija, kapilaritis, vaskulitis; učestalost nepoznata - lipodistrofija i preraspodjela potkožnog masnog tkiva.

Iz mišićno-koštanog sistema:često - mišićno-koštani bol (uključujući artralgiju i bol u leđima), mijalgija, slabost mišića, grčevi mišića; rijetko - rabdomioliza, osteonekroza.

Metabolički poremećaji i poremećaji endokrini sistem: često - hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, gubitak težine, gubitak apetita, dijabetes melitus; manje često - debljanje, laktacidoza, povećan apetit, muški hipogonadizam; učestalost nepoznata - insulinska rezistencija.

Iz bubrega i urinarnog trakta:često - zatajenje bubrega; rijetko - hematurija, nefritis.

Iz reproduktivnog sistema:često - erektilna disfunkcija, amenoreja, menoragija.

Iz hematopoetskog sistema:često - anemija, leukopenija, neutropenija, limfadenopatija.

Od čula: rijetko - vestibularna vrtoglavica, tinitus, oštećenje vida.

infekcije: vrlo često - infekcije gornjih disajnih puteva; često - infekcije donjeg respiratornog trakta, infekcije kože i potkožnog masnog tkiva, uklj. celulit, folikulitis, furunkuloza.

Opće reakcije:često - slabost, astenija.

Promjene u laboratorijskim parametrima: povećanje koncentracije glukoze, mokraćne kiseline, ukupni holesterol, ukupni bilirubin, trigliceridi, povećana aktivnost AST, ALT, GGT, lipaze, amilaze, CK, smanjena koncentracija neorganskog fosfora, hemoglobina, smanjena CK.

Djeca

Profil nuspojava kod djece uzrasta od 6 mjeseci do 12 godina bio je sličan onome kod odraslih. Najčešći uočeni simptomi bili su osip, disgeuzija, povraćanje i dijareja.

Iz laboratorijskih parametara djece, registrovane su sljedeće promjene: povećanje sadržaja ukupnog bilirubina, ukupnog holesterola, povećanje aktivnosti amilaze, povećanje aktivnosti AST, ALT, neutropenija, trombocitopenija, povećanje ili smanjenje sadržaja natrijuma.

Prijavljeni su i izolirani slučajevi hepatitisa, toksične epidermalne nekrolize, Stevens-Johnsonovog sindroma, multiformnog eritema i bradijaritmije uz primjenu lopinavira/ritonavira.

Opis pojedinačnih nuspojava

Cushingov sindrom je prijavljen kod pacijenata koji su primali ritonavir i uzimali intranazalno ili inhalirani flutikazon propionat. Ovaj efekat se potencijalno može javiti kod drugih kortikosteroida koji se metabolišu citokromom P450, kao što je budezonid.

Povećana aktivnost CPK, mijalgija, miozitis i u rijetkim slučajevima zabilježena je rabdomioliza tokom liječenja inhibitorima proteaze, posebno u kombinaciji s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

Kod pacijenata zaraženih HIV-om sa teškim imunološkim nedostatkom, mogu se javiti asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije tokom započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (cART). Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao što je toksična difuzna gušavost), čije je vrijeme početka, međutim, varijabilnije - bolest može početi dugo nakon početka liječenja.

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa faktorima rizika u anamnezi, uznapredovalom HIV infekcijom ili nakon duže upotrebe antiretrovirusne terapije. Učestalost njihovog pojavljivanja nije poznata. Za informacije o preraspodjeli potkožnog masnog tkiva, pogledajte odjeljak "Posebne upute".

Metabolički indikatori

Tjelesna težina i koncentracije lipida i glukoze u plazmi mogu se povećati tijekom antiretrovirusne terapije.

Predoziranje

Trenutno kliničko iskustvo akutno predoziranje lopinavirom/ritonavirom kod ljudi je ograničeno.

Ne postoji poseban protuotrov. Tretman treba uključiti opću potpornu njegu, uključujući praćenje vitalnih znakova i praćenje kliničkog statusa pacijenta. Ako je potrebno, uklonite neapsorbirani lijek ispiranjem želuca i prepišite. Jer Budući da se lopinavir/ritonavir u velikoj mjeri vezuje za proteine ​​plazme, dijaliza nije preporučljiva.

Interakcije lijekova

Kaletra sadrži lopinavir i ritonavir, koji su in vitro inhibitori izoenzima CYP3A . Istodobna primjena Kaletre i lijekova koji se pretežno metaboliziraju putem CYP3A može dovesti do povećanja koncentracije drugog lijeka u plazmi, što može povećati njegove terapijske i nuspojave. Kaletra ne inhibira CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP1A2 ili CYP2B6 u klinički relevantnim koncentracijama.

Kaletra in vivo indukuje vlastiti metabolizam i povećava biotransformaciju određenih lijekova koji se metaboliziraju uz sudjelovanje citokroma P450 (uključujući izoenzime CYP2C9 i CYP2C19) i glukuronidaciju. To može dovesti do smanjenja koncentracije u plazmi i smanjenja učinkovitosti istovremeno korištenih lijekova.

Lopinavir/ritonavir inhibira izoenzim CYP3A in vitro i in vivo. Istodobna primjena Kaletre i lijekova koji se metaboliziraju izoenzima CYP3A (uključujući dihidropiridin kalcijum antagoniste, inhibitore HMG-CoA reduktaze, imunosupresive i inhibitore fosfodiesteraze 5 (PDE-5)) može dovesti do povećanja ili produžetka koncentracije u plazmi i do povećanja njihove koncentracije u plazmi. terapijsko djelovanje i nuspojave.

Značajno povećanje AUC-a (≥3 puta) tokom liječenja lopinavirom/ritonavirom opaženo je uz istovremenu primjenu lijekova koji se aktivno metaboliziraju izoenzima CYP3A i podliježu metabolizmu prvog prolaza. U odeljku „Kontraindikacije“ navedeni su lekovi koji se ne mogu kombinovati sa lopinavirom/ritonavirom, uzimajući u obzir težinu interakcije i mogućnost razvoja ozbiljnih neželjenih reakcija.

Lopinavir/ritonavir se metabolizira pomoću izoenzima CYP3A. Istodobna primjena lopinavira/ritonavira sa induktorima ovog izoenzima može dovesti do smanjenja koncentracije lopinavira u plazmi i njegovih terapeutski efekat. Drugi lijekovi koji inhibiraju izoenzime CYP3A mogu uzrokovati povećanje koncentracije lopinavira u plazmi, iako ove promjene nisu primijećene kada se koriste istovremeno s ketokonazolom.

HIV lijekovi

Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI)

Stavudin i lamivudin

Nije bilo promjena u farmakokinetici lopinavira uz istovremenu primjenu lopinavira/ritonavira u kombinaciji sa stavudinom i lamivudinom

Didanozin

Jer Lopinavir/ritonavir tablete se uzimaju bez obzira na obroke, njihova kombinovana upotreba sa didanozinom moguća je sat vremena prije ili 2 sata nakon obroka.

Zidovudin i abakavir

Lopinavir/ritonavir indukuje glukuronidaciju, pa je moguće smanjenje koncentracije zidovudina i abakavira kada se koriste istovremeno sa Kaletrom. Klinički značaj moguća interakcija je nepoznata.

Tenofovir

Pokazalo se da lopinavir/ritonavir povećava koncentraciju tenofovira. Mehanizam interakcije je nepoznat. Pacijente koji primaju lopinavir/ritonavir istovremeno sa tenofovirom treba pratiti zbog mogućnosti nuspojava povezanih s tenofovirom.

Ostali NRTI

Prijavljeni su slučajevi povećane aktivnosti CPK, mijalgije, miozitisa i rabdomiolize (rijetko) kada se uzimaju inhibitori HIV proteaze, posebno u kombinaciji sa NRTI-ima.

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)

Nevirapin

Nije bilo promjena u farmakokinetici lopinavira kod zdravih odraslih pacijenata tokom istodobne primjene nevirapina i lopinavira/ritonavira. Rezultati studije u kojoj su učestvovali HIV pozitivni pedijatrijski pacijenti pokazali su smanjenje koncentracije lopinavira kada se koristi istovremeno s nevirapinom. Vjeruje se da interakcije lijekova između nevirapina i lopinavira/ritonavira kod HIV pozitivnih odraslih pacijenata mogu biti slične onima kod djece (moguće smanjene koncentracije lopinavira). Klinički značaj farmakokinetičke interakcije nije poznat.

Pacijenti koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju ili koji imaju fenotipske ili genotipske znakove značajnog smanjenja osjetljivosti na lopinavir mogu zahtijevati povećanje doze lopinavira/ritonavira na 500/125 mg 2 puta dnevno kada se lopinavir/ritonavir istovremeno primjenjuje sa nevirapinom.

Kontraindikovana je istovremena primjena lopinavira/ritonavira jednom dnevno s nevirapinom.

Efavirenz

Kada je doza lopinavira/ritonavira povećana na 500/125 mg (2 tablete od 200/50 mg + 1 tableta od 100/25 mg) 2 puta dnevno, kod pacijenata koji su prethodno uzimali inhibitore HIV proteaze, koncentracija lopinavira u krvnoj plazmi bio sličan onom kod primjene lopinavira/ritonavira 400/100 mg 2 puta dnevno bez efavirenza.

Povećanje doze lopinavira/ritonavira na 600/150 mg (3 tablete od 200/50 mg) 2 puta dnevno kada se koristi istovremeno sa efavirenzom značajno je povećalo koncentraciju lopinavira u plazmi za približno 36% i koncentraciju ritonavira za približno 56-92% u poređenju sa upotrebom lopinavira/ritonavira u dozi od 400/100 mg (2 tablete od 200/50 mg) 2 puta dnevno bez efavirenza (videti odeljak „Režim doziranja“).

Efavirenz i nevirapin induciraju izoenzim CYP3A i tako mogu smanjiti koncentraciju drugih inhibitora HIV proteaze u plazmi kada se koriste u kombinaciji s lopinavirom/ritonavirom.

Kontraindikovana je istovremena primjena lopinavira/ritonavira sa efavirenzom jednom dnevno.

Delavirdin

Delavirdin može uzrokovati povećanje koncentracije lopinavira u plazmi.

Etravirin

Upotreba lopinavira/ritonavira u dozi od 400/100 mg (2 tablete od 200/50 mg) 2 puta dnevno sa etravirin dovodi do smanjenja AUC, C min i C max etravirina za 35%, 45%, 30%, respektivno. Istovremeno, C min lopinavira se smanjuje za 20%, a AUC i Cmax ostaju nepromijenjeni. Nije potrebno prilagođavanje doze lopinavira/ritonavira.

Rilpivirin

Upotreba lopinavira/ritonavira u dozi od 400/100 mg 2 puta dnevno sa rilpivirinom dovodi do povećanja AUC, C min i C max rilpivirina za 52%, 74%, 29%, respektivno. Istovremeno, C min lopinavira se smanjuje za 11%, a AUC i Cmax ostaju nepromijenjeni. Istovremena primjena lopinavira/ritonavira i rilpivirina dovodi do povećanja koncentracije rilpivirina u plazmi, ali nije potrebno prilagođavanje doze lopinavira/ritonavira.

inhibitori HIV proteaze

Amprenavir

Lopinavir/ritonavir može uzrokovati povećanje koncentracije amprenavira u plazmi (uzimanje amprenavira u dozi od 750 mg 2 puta dnevno u kombinaciji s lopinavirom/ritonavirom dovodi do povećanja AUC-a i C min u odnosu na one kada se koristi amprenavir u dozi od 1200 mg 2 puta dnevno, dok se Cmax ne mijenja značajno). Istovremena terapija lopinavirom/ritonavirom i amprenavirom uzrokuje smanjenje koncentracije lopinavira (vidjeti dio "Režim doziranja").

Kontraindikovana je istovremena primjena lopinavira/ritonavira s amprenavirom jednom dnevno.

Fosamprenavir

Studija je pokazala da istovremena primjena lopinavira/ritonavira s fosamprenavirom smanjuje koncentraciju fosamprenavira i lopinavira. Nisu utvrđene adekvatne doze fosamprenavira i lopinavira/ritonavira u kombinaciji s obzirom na sigurnost i efikasnost. Ne preporučuje se istovremena primjena fosamprenavira i lopinavira/ritonavira.

Indinavir

Lopinavir/ritonavir može povećati koncentraciju indinavira (kada se indinavir u dozi od 600 mg 2 puta dnevno kombinira s lopinavirom/ritonavirom, opaženo je smanjenje Cmax i povećanje Cmin u usporedbi s onima kada se koristi indinavir u dozi od 800 mg 3 puta dnevno, dok se AUC ne mijenja značajno. Kada se koristi lopinavir/ritonavir u dozi od 400/100 mg 2 puta dnevno, može biti potrebno smanjenje doze indinavira. Upotreba lopinavira/ritonavira u kombinaciji sa indinavirom 1 put/dan nije proučavan.

Nelfinavir

Lopinavir/ritonavir može uzrokovati povećanje koncentracije nelfinavira i njegovog metabolita M8 (upotreba nelfinavira u dozi od 1000 mg 2 puta dnevno uz istovremenu primjenu lopinavira/ritonavira dovodi do povećanja C min u odnosu na one pri liječenju s nelfinavir u dozi od 1250 mg 2 puta dnevno, međutim, AUC i Cmax se ne mijenjaju značajno). Istovremena primjena lopinavira/ritonavira s nelfinavirom dovodi do smanjenja koncentracije lopinavira (vidjeti dio „Režim doziranja“).

Kontraindikovana je istovremena primjena lopinavira/ritonavira s nelfinavirom jednom dnevno.

Ritonavir

Kada se lopinavir/ritonavir davao istovremeno sa dodatnom dozom ritonavira (100 mg 2 puta dnevno), uočeno je povećanje AUC lopinavira za 33% i C min za 64% u poređenju sa onima kada se koristi samo lopinavir/ritonavir na doza od 400/100 mg 2 puta dnevno

Sakvinavir

Lopinavir/ritonavir povećava koncentraciju sakvinavira (upotreba sakvinavira u dozi od 800 mg 2 puta dnevno u kombinaciji sa lopinavirom/ritonavirom dovodi do povećanja AUC, C max i C min u odnosu na uzimanje sakvinavira u dozi od 1200 mg 3 puta dnevno). Kada se koristi lopinavir/ritonavir u dozi od 400/100 mg 2 puta dnevno, može biti potrebno smanjenje doze sakvinavira. Upotreba lopinavira/ritonavira u kombinaciji sa sakvinavirom jednom dnevno nije proučavana.

Tipranavir

Uz istovremenu primjenu tipranavira (500 mg 2 puta dnevno) s ritonavirom (200 mg 2 puta dnevno) i lopinavirom/ritonavirom (400/100 mg 2 puta dnevno), AUC i C min se smanjuju za 55% i 70%, respektivno. Istovremena primjena lopinavira/ritonavira i tipranavira s niskom dozom ritonavira je kontraindicirana.

Inhibitori proteaze virusa hepatitisa C

Telaprevir

Istovremena primjena lopinavira/ritonavira sa telaprevirom dovodi do smanjenja Css telaprevira bez promjene Css lopinavira. Ne preporučuje se istovremena upotreba.

Boceprevir

Istovremena primjena lopinavira/ritonavira s boceprevirom dovodi do smanjenja Css boceprevira i lopinavira u krvnoj plazmi. Istovremena primjena lopinavira/ritonavira s boceprevirom je kontraindikovana.

Simeprevir

Istovremena primjena simeprevira s lopinavirom/ritonavirom može uzrokovati povećanje koncentracije simeprevira u plazmi. Istovremena primjena lopinavira/ritonavira i simeprevira je kontraindikovana.

Antivirusni lijekovi - inhibitori CCR5 hemokinskih receptora

Maraviroc

Istovremena primjena maraviroka s lopinavirom/ritonavirom dovodi do povećanja koncentracije maraviroka u krvnoj plazmi. Kada se koristi istovremeno sa lopinavirom/ritonavirom u dozi od 400/100 mg 2 puta dnevno, dozu maraviroka treba smanjiti. Dozu maraviroka treba odabrati u skladu s njegovim uputama za upotrebu.

Inhibitori integraze

Raltegravir

Kada se lopinavir/ritonavir primjenjuje istovremeno s raltegravirom, nema promjena u AUC i Cmax raltegravira. Došlo je do smanjenja C12 raltegravira za 30%. Nisu uočene promjene u farmakokinetičkim parametrima lopinavira. Nije potrebno prilagođavanje doze lopinavira/ritonavira kada se koristi istovremeno sa raltegravirom.

Druge droge

Narkotički analgetici

Fentanil

Jer Lopinavir/ritonavir inhibira izoenzim CYP3A4, što može povećati koncentraciju fentanila u krvnoj plazmi. Ako se lopinavir/ritonavir i fentanil koriste istovremeno, pažljivo pratite terapijske i nuspojave (uključujući respiratornu depresiju).

Antiaritmički lijekovi

Bepridil, lidokain i kinidin

Kada se daju istovremeno sa lopinavirom/ritonavirom, koncentracije bepridila, lidokaina i kinidina mogu se povećati. Potreban je oprez prilikom upotrebe ovih lijekova; njihove terapijske koncentracije u plazmi treba pratiti ako je moguće.

Digoksin

U literaturi postoje dokazi da je istovremena primjena ritonavira (300 mg svakih 12 sati) i digoksina dovela do značajnog povećanja koncentracije digoksina u krvi. Treba biti oprezan kada se lopinavir/ritonavir koristi istovremeno s digoksinom i pratiti koncentracije digoksina u serumu.

Lijekovi koji produžavaju QT interval

Pod uticajem lopinavira/ritonavira, koncentracije feniramina, kinidina, eritromicina, klaritromicina mogu porasti sa naknadnim produženjem QT intervala i razvojem nuspojave sa strane srca. Poseban oprez treba biti pri istovremenoj primjeni lopinavira/ritonavira s lijekovima koji produžavaju QT interval.

Dasatinib, nilotinib, vinkristin, vinblastin

Moguće je da se serumske koncentracije navedenih lijekova mogu povećati kada se koriste istovremeno s lopinavirom/ritonavirom, što može dovesti do nuspojava karakterističnih za ove lijekove protiv raka. Dozu nilotiniba i dasatiniba treba prilagoditi u skladu s uputama za upotrebu ovih lijekova.

Antikoagulansi

Može doći do uticaja na koncentraciju varfarina kada se koristi istovremeno sa lopinavirom/ritonavirom. Preporučuje se praćenje međunarodnog normalizovanog omjera (INR).

Rivaroksaban

Istovremena primjena rivaroksabana s lopinavirom/ritonavirom može uzrokovati povećanje koncentracije rivaroksabana u plazmi, što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Ne preporučuje se istovremena upotreba.

Antikonvulzivi (fenobarbital, fenitoin, karbamazepin)

Poznato je da ovi lijekovi mogu inducirati izoenzim CYP3A4 i na taj način smanjiti koncentraciju lopinavira. Kontraindikovana je istovremena primjena lopinavira/ritonavira jednom dnevno u kombinaciji s fenobarbitalom, fenitoinom ili karbamazepinom.

Osim toga, istovremena primjena fenitoina i lopinavira/ritonavira dovodi do umjerenog smanjenja Css fenitoina. Kada se fenitoin koristi istovremeno sa lopinavirom/ritonavirom, treba pratiti koncentraciju fenitoina u plazmi.

Lamotrigin i valproinska kiselina

Uočene su smanjene koncentracije lamotrigina i valproične kiseline kada su se primjenjivali istovremeno s lopinavirom/ritonavirom; smanjenje koncentracije lamotrigina dostiglo je 50%. Ove kombinacije lijekova treba koristiti s oprezom. Kada se ovi lijekovi koriste istovremeno s lopinavirom/ritonavirom, posebno tijekom odabira doze, može biti potrebno povećati dozu lamotrigina ili valproične kiseline, kao i pratiti njihove koncentracije u plazmi.

Za pacijente koji započinju ili prekidaju Kaletru dok uzimaju dozu održavanja lamotrigina, Možda će biti potrebno povećati dozu lamotrigina ako je Kaletra dodatno propisana. Ako se Kaletra prekine, dozu lamotrigina treba smanjiti. Koncentracije lamotrigina u plazmi treba pratiti prije istodobne primjene s Kaletrom, tokom prve 2 sedmice istodobne primjene ili 2 sedmice nakon prestanka uzimanja Kaletre kako bi se utvrdilo da li je potrebna promjena doze lamotrigina.

Kod pacijenata koji uzimaju Kaletru kojima je propisan i lamotrigin, nema potrebe za prilagođavanjem doze lamotrigina.

Antidepresivi

Bupropion

Istovremena primjena bupropiona s lopinavirom/ritonavirom smanjuje koncentraciju bupropiona u plazmi i njegovog aktivnog metabolita (hidroksibupropiona). Ako je istovremena primjena lopinavira/ritonavira s bupropionom neophodna, to treba učiniti pod pomnim kliničkim praćenjem efikasnosti bupropiona bez prekoračenja preporučene doze, uprkos uočenom povećanju metabolizma.

Trazodone

Istodobna primjena ritonavira i trazodona može dovesti do povećanja koncentracije trazodona. Uočene nuspojave: mučnina, vrtoglavica, pad krvnog pritiska i nesvjestica. Koristite trazodon sa inhibitorom CYP3A4, kao što je lopinavir/ritonavir, uz oprez, smanjujući dozu trazodona ako je potrebno.

Antipsihotici

Kvetiapin, blonanserin, pimozid

Jer Lopinavir/ritonavir je inhibitor izoenzima CYP3A; koncentracije kvetiapina, blonanserina i pimozida u plazmi mogu se povećati. Istovremena primjena lopinavira/ritonavira i kvetiapina, blonanserina i pimozida je kontraindicirana.

Tablete za spavanje

Oralni midazolam i triazolam

Jer Lopinavir/ritonavir inhibira izoenzim CYP3A; koncentracije midazolama i triazolama u plazmi mogu se povećati, povećavajući rizik od teške sedacije i respiratorne insuficijencije. Istovremena primjena lopinavira/ritonavira i lijekova midazolama i triazolama je kontraindicirana.

Midazolam za parenteralnu upotrebu

Kaletru i midazolam za parenteralnu primjenu treba koristiti s oprezom. Terapija midazolamom treba se primjenjivati ​​u jedinici intenzivne njege ili sličnom okruženju koje može pružiti klinički nadzor i odgovarajuću medicinsku opremu u slučaju respiratorne depresije i/ili produžene sedacije. Prilagodba doze midazolama je neophodna ako se koristi više od jedne injekcije.

Stimulatori gastrointestinalnog motiliteta, uklj. emetika

Cisaprid

Jer Lopinavir/ritonavir inhibira izoenzim CYP3A, koncentracija cisaprida u krvnoj plazmi se može povećati, povećavajući rizik od teških aritmija. Istovremena primjena lopinavira/ritonavira i cisaprida je kontraindicirana.

Beta 2 adrenergički agonisti

Salmeterol

Jer Lopinavir/ritonavir inhibira izoenzim CYP3A, koncentracija salmeterola u krvnoj plazmi se može povećati. Istovremena primjena lopinavira/ritonavira i salmeterola može dovesti do povećanog rizika od kardiovaskularnih nuspojava povezanih sa salmeterolom, uključujući produženje QT intervala, palpitacije i sinusnu tahikardiju. Istovremena primjena lopinavira/ritonavira i salmeterola je kontraindicirana.

Alfa 1-blokatori

Alfuzosin

Jer Lopinavir/ritonavir inhibira izoenzim CYP3A; koncentracije alfuzozina u plazmi se mogu povećati, povećavajući rizik od teške hipotenzije. Istovremena upotreba lopinavira/ritonavira i alfuzozina je kontraindikovana.

Antiaritmički lijekovi

Amiodaron

Jer Lopinavir/ritonavir inhibira izoenzim CYP3A, koncentracija amiodarona u krvnoj plazmi može se povećati, povećavajući razvoj aritmija i drugih neželjenih reakcija povezanih s primjenom amiodarona. Istovremena primjena lopinavira/ritonavira i amiodarona je kontraindicirana.

Ergot alkaloidi

Ergotamin, dihidroergotamin, ergometrin i metilergometrin

Jer Lopinavir/ritonavir inhibira CYP3A, a koncentracije ergotamina, dihidroergotamina, ergometrina i metilergometrina u plazmi mogu se povećati, povećavajući rizik od toksičnosti ergot alkaloida, uključujući vazospazam i ishemiju. Istovremena primjena lopinavira/ritonavira i alkaloida ergot je kontraindicirana.

Antifungalni agensi

Koncentracije itrakonazola i ketokonazola u serumu mogu se povećati kada se daju istovremeno s lopinavirom/ritonavirom. Upotreba itrakonazola i ketokonazola u visokim dozama (>200 mg/dan) u kombinaciji sa lopinavirom/ritonavirom je kontraindicirana.

Vorikonazol

Studija je pokazala da istovremena primjena ritonavira od 100 mg svakih 12 sati smanjuje AUC vorikonazola u stanju dinamičke ravnoteže u prosjeku za 39%; Stoga je istovremena primjena lopinavira/ritonavira i vorikonazola kontraindicirana.

Lijekovi za liječenje gihta

Uz istovremenu primjenu kolhicina s lopinavirom/ritonavirom, moguće je povećanje koncentracije kolhicina u krvnoj plazmi. Prepisivanje i odabir doze kolhicina treba izvršiti u skladu s njegovim uputama za upotrebu. Istodobna primjena se ne preporučuje zbog štetnih učinaka kolhicina povezanih s neuromuskularnom toksičnošću (uključujući rabdomiolizu), posebno kod pacijenata s oštećenjem bubrega i jetre.

Antibakterijski lijekovi

Lopinavir/ritonavir može uzrokovati umjereno povećanje AUC klaritromicina. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (sa CC<30 мл/мин) или печени следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Fusidinska kiselina

Jer Lopinavir/ritonavir je inhibitor izoenzima CYP3A, koncentracija fuzidne kiseline u krvnoj plazmi može se povećati. Istovremena primjena lopinavira/ritonavira sa fusidinskom kiselinom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od nuspojava povezanih s primjenom fusidne kiseline, posebno akutne nekroze skeletnih mišića. Kada se fusiditna kiselina koristi za liječenje mišićno-koštanih infekcija, gdje je istodobna primjena s lopinavirom/ritonavirom neizbježna, potrebno je pažljivo praćenje nuspojava mišićno-koštanog i vezivnog tkiva.

Lijekovi protiv tuberkuloze

Rifabutin

Uz istovremenu primjenu rifabutina i lopinavira/ritonavira tokom 10 dana, Cmax i AUC rifabutina (nepromijenjenog lijeka i aktivnog 25-O-desacetil metabolita) povećani su za 3,5 odnosno 5,7 puta. Na osnovu ovih podataka, preporučuje se smanjenje doze rifabutina za 75% (tj. 150 mg svaki drugi dan ili 3 puta sedmično) kada se koristi s lopinavirom/ritonavirom. Možda će biti potrebno dodatno smanjenje doze rifabutina. Zbog mogućnosti pojačanog djelovanja rifabutina, nuspojave povezane s rifabutinom (uključujući neutropeniju i uveitis) treba pažljivo pratiti. Možda će biti potrebno dodatno smanjenje doze rifabutina. Smanjenje doze rifabutina na 150 mg dva puta sedmično preporučuje se za pacijente koji ne podnose 150 mg dvaput sedmično. Treba imati na umu da režim doziranja od 150 mg dva puta tjedno možda neće pružiti optimalni terapeutski učinak rifabutina, što može dovesti do razvoja rezistencije i neuspjeha liječenja. Nije potrebna promjena doze Kaletre.

Rifampicin

Istodobna primjena rifampicina s lopinavirom/ritonavirom u standardnoj dozi praćena je dozno-ovisnim smanjenjem koncentracije lopinavira u plazmi u usporedbi s primjenom lopinavira/ritonavira u standardnoj dozi od 400/100 mg bez rifampicina. Upotreba rifampicina sa lopinavirom/ritonavirom u standardnoj dozi može dovesti do gubitka virološkog odgovora i mogućeg razvoja rezistencije na lopinavir/ritonavir ili na klasu inhibitora HIV proteaze ili druge istovremeno korištene antiretrovirusne lijekove. Istovremena primjena rifampicina sa lopinavirom/ritonavirom u standardnoj dozi je kontraindicirana.

Uz istovremenu primjenu rifampicina s lopinavirom/ritonavirom (800/200 mg 2 puta dnevno), smanjenje koncentracije lopinavira u plazmi dostiglo je 57% u poređenju sa primjenom lopinavira/ritonavira u dozi od 400/100 mg 2 puta dnevno bez istovremena primjena rifampicina. Uz istovremenu primjenu rifampicina s lopinavirom/ritonavirom u dozi od 400/400 mg 2 puta dnevno, odgovarajuće smanjenje koncentracije lopinavira u krvnoj plazmi dostiglo je 7% u poređenju sa uzimanjem lopinavira/ritonavira u dozi od 400/100 mg 2 puta dnevno bez istovremene primjene rifampicina.

U studijama sa višim dozama lopinavira/ritonavira, uočeni su povećani nivoi ALT i AST kada se daju istovremeno sa rifampicinom; ovaj fenomen može zavisiti od redosleda doziranja.

Ako je neophodna istovremena primjena lopinavira/ritonavira i rifampicina, lopinavir/ritonavir treba započeti sa standardnom dozom od 400/100 mg 2 puta dnevno otprilike 10 dana prije početka uzimanja rifampicina, a dozu lopinavira/ritonavira treba postepeno povećavati samo nakon početka terapije rifampicinom. Neophodno je pažljivo praćenje funkcije jetre.

Prilagodba doze Kaletre 400 mg/400 mg (tj. Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) 2 puta dnevno omogućila je kompenzaciju efekta rifampicina induktora CYP3A4. Međutim, s ovim režimom doziranja, aktivnost ALT/AST može se povećati i gastrointestinalni poremećaji se mogu povećati. Stoga se ne preporučuje istovremena primjena lopinavira/ritonavira i rifampicina. Neophodno je kliničko praćenje. Dozu Kaletre treba prilagoditi nakon početka uzimanja rifampicina.

Bedaquiline

U studiji na zdravim dobrovoljcima, bedakvilin 400 mg primijenjen jednom i lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno tokom 24 dana rezultirali su povećanjem AUC bedakvilina za 22%. Bedakvilin treba koristiti s oprezom zajedno sa lopinavirom/ritonavirom, i to samo ako je korist od zajedničke primjene veća od potencijalnog rizika od neželjenih reakcija (vidjeti dio „Posebne upute” i pododjeljak „S oprezom” u odjeljku „Kontraindikacije”).

Delamanid

Studije interakcije delamanida samo sa ritonavirom nisu sprovedene. U studijama na zdravim dobrovoljcima, korišćeni su delamanid 100 mg dva puta dnevno i lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno tokom 14 dana i primećeno je blago povećanje koncentracija delamanida i metabolita delamanida (DM-6705). Ako je primjena delamanida i ritonavira zaista neophodna, potrebno je pratiti EKG tokom cijelog liječenja delamanidom zbog rizika od produženja QTc intervala povezanog s metabolitom DM-6705.

Terapijska koncentracija atovakona može se smanjiti kada se koristi istovremeno s lopinavirom/ritonavirom. Možda će biti potrebno povećati dozu atovakona.

Glukokortikoidni lijekovi (GCS)

Deksametazon može uzrokovati povećanje aktivnosti izoenzima CYP3A i smanjenje koncentracije lopinavira. Potrebno je pratiti antivirusnu aktivnost.

Flutikazon

Istovremena primjena lopinavira/ritonavira i flutikazona može značajno povećati koncentraciju flutikazona u plazmi i smanjiti koncentraciju kortizola u serumu. Trebalo bi se koristiti s oprezom. Preporučuje se razmatranje alternativa flutikazonu, posebno ako je potrebna dugotrajna primjena.

Uz istovremenu primjenu ritonavira s intranazalnim i inhalacijskim oblicima flutikazona i budezonida, prijavljeni su sistemski efekti GCS-a, uključujući Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežne žlijezde. Istodobna primjena lopinavira/ritonavira i flutikazona, kao i drugih kortikosteroida koji se metaboliziraju putem CYP3A4, kao što je budezonid, se ne preporučuje osim ako potencijalna korist od takve terapije nadmašuje rizik od sistemskih efekata kortikosteroida, uključujući Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežne žlijezde.

Uz istovremenu primjenu lopinavira/ritonavira i bilo kojih kortikosteroida za inhalaciju i intranazalnu primjenu, potreban je poseban oprez.

Treba razmotriti mogućnost smanjenja doze GCS-a uz pažljivo praćenje lokalnih i općih reakcija ili prelazak na GCS koji nije supstrat za izoenzim CYP3A4 (na primjer, beklometazon). Ako se terapija GCS prekine, potrebno je postepeno smanjivanje doze tokom dužeg perioda.

Spori blokatori kalcijumskih kanala

Felodipin, nifedipin, nikardipin

Može doći do povećanja seroloških koncentracija ovih lijekova kada se uzima lopinavir/ritonavir. Neophodno je kliničko praćenje kada se daje istovremeno sa lopinavirom/ritonavirom.

PDE5 inhibitori

Potreban je poseban oprez kada se sildenafil i tadalafil koriste za liječenje erektilne disfunkcije kod pacijenata koji uzimaju lopinavir/ritonavir. Istovremena primjena lopinavira/ritonavira s ovim lijekovima može značajno povećati njihove koncentracije, što može dovesti do povećane incidencije nuspojava kao što su hipotenzija i produžena erekcija.

Avanafil

Očekuje se da će istovremena primjena lopinavira/ritonavira s avanafilom dovesti do značajnog povećanja koncentracije avanafila u serumu. Istovremena primjena avanafila i lopinavira/ritonavira je kontraindicirana.

Sildenafil

Sildenafil treba koristiti s oprezom u smanjenim dozama (25 mg svakih 48 sati) za liječenje erektilne disfunkcije, a nuspojave treba često pratiti. Upotreba sildenafila u liječenju plućne arterijske hipertenzije dok se uzima lopinavir/ritonavir je kontraindicirana.

Tadalafil

Upotreba tadalafila za liječenje plućne arterijske hipertenzije dok uzimate lopinavir/ritonavir je kontraindikovana. Koristite tadalafil za liječenje erektilne disfunkcije s oprezom u smanjenim dozama (ne više od 10 mg svaka 72 sata) i češće pratite nuspojave.

Vardenafil

Istovremena primjena s lopinavirom/ritonavirom je kontraindikovana.

Lijekovi na bazi ljekovitog bilja

Kod pacijenata koji se liječe lopinavirom/ritonavirom, kontraindikovana je istovremena primjena lijekova koji sadrže kantarion, jer ova kombinacija može pomoći u smanjenju koncentracije lopinavira/ritonavira u plazmi. Ovaj efekat može nastati usled indukcije izoenzima CYP3A4 i može dovesti do gubitka terapijskog efekta i razvoja rezistencije.

Ako pacijent već uzima kantarion i prepisan mu je lopinavir/ritonavir, potrebno je prekinuti upotrebu kantariona i provjeriti nivo virusnog opterećenja. Kada se prestanu uzimati lijekovi koji sadrže gospinu travu, koncentracija lopinavira/ritonavira u krvnoj plazmi može se povećati. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze lopinavira/ritonavira. Indukcijski efekat može trajati najmanje 2 sedmice nakon prestanka liječenja gospinom travom. Lopinavir/ritonavir se preporučuje prepisati 2 nedelje nakon prestanka upotrebe kantariona.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze

Lopinavir/ritonavir može uzrokovati značajno povećanje plazmatskih koncentracija inhibitora HMG-CoA reduktaze koji se metaboliziraju izoenzima CYP3A4, kao što su lovastatin i simvastatin. Povećanje koncentracije ovih lijekova može dovesti do razvoja miopatije, uklj. rabdomioliza, stoga je njihova kombinacija sa lopinavirom/ritonavirom kontraindicirana. Metabolizam rosuvastatina, koji manje zavisi od izoenzima CYP3A4, treba koristiti zajedno sa ritonavirom/lopinavirom uz oprez u minimalnim dozama. Kada se uzima u kombinaciji sa lopinavirom/ritonavirom, uočeno je povećanje Cmax i AUC atorvastatina za 4,7 odnosno 5,9 puta, što povećava rizik od razvoja ozbiljnih nuspojava miopatije i rabdomiolize.

Istovremena primjena atorvastatina sa lopinavirom/ritonavirom je kontraindikovana.

Nije bilo znakova klinički značajne interakcije između lopinavira/ritonavira i pravastatina. Metabolizam pravastatina i fluvastatina ne zavisi od izoenzima CYP3A4, tako da se ne očekuje interakcija sa lopinavirom/ritonavirom. Ako je liječenje inhibitorima HMG-CoA reduktaze indicirano tokom primjene lopinavira/ritonavira, preporučuje se primjena pravastatina ili fluvastatina.

Imunosupresivi

Koncentracije ovih lijekova (npr. ciklosporin, takrolimus i sirolimus) mogu se povećati kada se daju istovremeno sa lopinavirom/ritonavirom. Preporučuje se češće praćenje terapijskih koncentracija dok se koncentracije ovih lijekova u krvi ne stabiliziraju.

Antihistaminici

Astemizol i terfenadin

Jer Lopinavir/ritonavir inhibira izoenzim CYP3A, koncentracija astemizola i terfenadina u krvnoj plazmi se može povećati, povećavajući rizik od teških aritmija. Istovremena primjena lopinavira/ritonavira i lijekova astemizola i terfenadina je kontraindicirana.

Metadon

Poznato je da lopinavir/ritonavir smanjuje koncentraciju metadona u plazmi. Preporučuje se praćenje koncentracije metadona u plazmi.

Buprenorfin

Kada se koristi buprenofrin u dozi od 16 mg 1 put dnevno, nije potrebna promjena doze.

Oralni kontraceptivi i flasteri za kontracepciju

Jer Koncentracije etinil estradiola u plazmi mogu biti smanjene kada se lopinavir/ritonavir daju istovremeno sa oralnim kontraceptivima koji sadrže estrogen ili kontraceptivima u obliku flastera, te treba koristiti alternativne ili dodatne metode kontracepcije.

Vazodilatatori

Uz istovremenu primjenu bosentana u kombinaciji s lopinavirom/ritonavirom, uočeno je povećanje Cmax i AUC bosentana za 6, odnosno 5 puta. Potreban je oprez kada se bosentan koristi istovremeno sa lopinavirom/ritonavirom. Ako je istovremena primena neophodna, pratite efikasnost antivirusne terapije i nuspojave specifične za bosentan, posebno tokom prve nedelje istovremene primene. Prepisivanje i odabir doze bosentana treba izvršiti u skladu s njegovim uputama za upotrebu.

Ne očekuje se klinički značajna interakcija

Studije nisu otkrile klinički značajne interakcije između lopinavira/ritonavira i dezipramina, raltegravira, omeprazola i ranitidina.

Na osnovu metaboličkih informacija, ne očekuje se klinički značajna interakcija između lopinavira/ritonavira i fluvastatina, dapsona, trimetoprima/sulfametoksazola, azitromicina ili flukonazola kod pacijenata s normalnom funkcijom bubrega i jetre.

specialne instrukcije

Disfunkcija jetre

Lopinavir/ritonavir se pretežno metaboliše u jetri. Stoga je potreban poseban oprez kada se Kaletra propisuje pacijentima s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Upotreba lopinavira/ritonavira je kontraindikovana kod pacijenata sa teški prekršaj funkcije jetre. Farmakokinetički podaci ukazuju da je kod HIV pozitivnih pacijenata sa hepatitisom C i blagim ili umjerenim oštećenjem jetre moguće povećati koncentraciju lopinavira u krvnoj plazmi za približno 30%, kao i smanjiti njegovo vezivanje za proteine ​​plazme. Ako pacijent ima hepatitis B ili C ili značajno povećanje aktivnosti aminotransferaza prije početka liječenja, postoji povećan rizik od njihovog daljeg povećanja.

Pacijenti s već postojećim poremećajima jetre, uključujući kronični hepatitis, imaju povećanu incidencu disfunkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije. Stoga, pažljivo praćenje treba provoditi u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Ako se stanje pacijenta pogorša, terapiju lopinavirom/ritonavirom treba prekinuti.

HIV-inficirani pacijenti sa hronični hepatitis B ili C koji primaju kombinovanu antiretrovirusnu terapiju imaju povećan rizik od razvoja ozbiljnih i potencijalno fatalnih nuspojava. Obično su primećeni kod pacijenata sa progresivnom HIV infekcijom i pratećim hroničnim hepatitisom ili cirozom koji su primali prekomernu terapiju lekovima. Uzročno-posledična veza takvih slučajeva sa terapijom lopinavir/ritonavir nije utvrđena.

Slučajevi povećane aktivnosti transaminaza sa ili bez istovremenog povećanja koncentracije bilirubina prijavljeni su u roku od 7 dana nakon početka uzimanja lopinavira/ritonavira u kombinaciji s drugim antivirusnim lijekovima. U nekim slučajevima, disfunkcija jetre je bila ozbiljna, ali uzročna veza takvih slučajeva sa terapijom lopinavirom/ritonavirom nije utvrđena.

U takvim situacijama preporučljivo je češće pratiti aktivnost AST/ALT, posebno u prvim mjesecima nakon primjene lopinavira/ritonavira.

Disfunkcija bubrega

Budući da je bubrežni klirens lopinavira i ritonavira zanemariv, ne očekuje se povećanje koncentracije u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Jer Lopinavir i ritonavir se aktivno vezuju za proteine ​​plazme i malo je vjerovatno da će se značajno eliminirati hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Dijabetes melitus/hiperglikemija

U postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi razvoja i dekompenzacije kod pacijenata zaraženih HIV-om koji su primali inhibitore proteaze. dijabetes melitus i hiperglikemija. Za liječenje ovih stanja, u nekim slučajevima bilo je potrebno propisati inzulin ili oralne hipoglikemijske lijekove, odnosno povećati njihove doze. U nekim slučajevima razvila se dijabetička ketoacidoza. Kod nekih pacijenata hiperglikemija je perzistirala nakon prestanka uzimanja inhibitora proteaze. Ovi slučajevi su prijavljeni dobrovoljno, tako da nije moguće procijeniti njihovu učestalost i odnos s terapijom inhibitorima proteaze. Prilikom primjene lopinavira/ritonavira kod pacijenata sa dijabetes melitusom, potrebno je pratiti koncentraciju glukoze u krvi.

Pankreatitis

Pankreatitis je primijećen kod pacijenata koji su primali lopinavir/ritonavir, uključujući pacijente s teškom hipertrigliceridemijom. Prijavljeni su slučajevi sa fatalan. Iako veza ove nuspojave sa lopinavirom/ritonavirom nije utvrđena, značajno povećanje koncentracije triglicerida je faktor rizika za razvoj pankreatitisa. Pacijenti sa uznapredovalom HIV infekcijom imaju povećan rizik od razvoja hipertrigliceridemije i pankreatitisa, a pacijenti sa istorijom pankreatitisa imaju povećan rizik od relapsa tokom terapije lopinavirom/ritonavirom. Bolesnike koji imaju mučninu, povraćanje, bolove u trbuhu ili laboratorijske abnormalnosti (npr. povišene razine lipaze ili amilaze) treba pratiti i, ako se potvrdi dijagnoza pankreatitisa, liječenje Kaletrom treba prekinuti.

Otpor/unakrsni otpor

Unakrsna rezistencija je uočena u studijama inhibitora proteaze različitim stepenima ekspresivnost. Efekat lopinavira/ritonavira na efikasnost naknadne terapije drugim inhibitorima proteaze se trenutno proučava.

Hemofilija

Kod pacijenata sa hemofilijom tipova A i B, opisani su slučajevi krvarenja tokom terapije inhibitorima proteaze, uključujući spontano stvaranje potkožnih hematoma i razvoj hemartroze. Nekim pacijentima su date dodatne doze faktora VIII. U više od polovine opisanih slučajeva liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili nastavljeno. Uzročno-posledična veza ili mehanizam za nastanak takvih nuspojava tokom liječenja inhibitorima proteaze nije utvrđen.

Produženje PR intervala

Dok su uzimali lopinavir/ritonavir, neki pacijenti su imali umjereno asimptomatsko produženje PR intervala. Slučajevi AV bloka drugog i trećeg stepena retko su prijavljeni kod lopinavir/ritonavir kod pacijenata sa organskom bolešću srca i već postojećim poremećajima srčanog provodnog sistema ili kod pacijenata koji uzimaju lekove koji produžavaju PR interval (kao što su verapamil ili atazanavir). Lopinavir/ritonavir treba koristiti s oprezom kod takvih pacijenata.

Elektrokardiogram

QT c F interval (podesio Fridericius) procijenjen je u randomiziranoj, placebom kontroliranoj, aktivno kontroliranoj unakrsnoj studiji (moksifloksacin 400 mg jednom dnevno) na 39 zdravih odraslih dobrovoljaca. 10 mjerenja je obavljeno tokom 12 sati trećeg dana studije. Maksimalna standardna devijacija QT c F u poređenju sa placebom bila je 3,6 (6,3) ms i 13,1 (15,8) ms za doze od 400/100 mg 2 puta dnevno i 800/200 mg 2 puta dnevno lopinavira/ritonavira, respektivno. Promjene uočene s gornja dva režima doziranja bile su otprilike 1,5 i 3 puta veće od onih uočenih s lopinavirom/ritonavirom u preporučenim dozama jednom dnevno ili dva puta dnevno u stanju ravnoteže. Nijedan od pacijenata nije imao povećanje QT intervala c F >60 ms u odnosu na početnu vrijednost; QT c F interval nije premašio potencijalno klinički značajan prag od 500 ms.

U ovoj studiji, umjereno povećanje PR intervala također je uočeno trećeg dana kod pacijenata koji su uzimali lopinavir/ritonavir. Maksimalni PR interval bio je 286 ms, a nije uočen razvoj AV bloka II ili III stepena.

Preraspodjela masti

U pozadini antiretrovirusne terapije, uočena je preraspodjela/akumulacija masnog tkiva sa depozicijom u centralni delovi tijelo, u leđima, vratu, pojava „bivolje grbe“, smanjenje masnih naslaga na licu i ekstremitetima, uvećane mliječne žlijezde i kušingoid. Mehanizam i dugoročne posljedice ovih štetnih događaja nisu poznati. Njihova veza sa terapijom Kaletrom nije utvrđena.

Visok rizik od razvoja lipodistrofije povezan je s individualnim karakteristikama, kao što su starost, popratna terapija (dugotrajna antiretrovirusna terapija i povezani metabolički poremećaji). Klinički pregled bi trebao uključivati ​​procjenu fizičkih znakova preraspodjele masti i laboratorijskih parametara (mjerenje serumskih lipida natašte i koncentracije glukoze u krvi). Liječenje poremećaja lipida treba provoditi u skladu sa standardnom kliničkom praksom.

Povećana koncentracija lipida

Liječenje lopinavirom/ritonavirom rezultiralo je povećanjem koncentracije ukupnog holesterola i triglicerida. Koncentracije triglicerida i kolesterola treba pratiti prije početka liječenja lopinavirom/ritonavirom i redovno tokom terapije. U prisustvu poremećaji lipida indicirana je odgovarajuća terapija. Posebno treba biti oprezan kada se lopinavir/ritonavir propisuje pacijentima s visokim početnim koncentracijama lipida u krvi i poremećajima metabolizma lipida u anamnezi. Liječenje poremećaja metabolizma lipida treba provoditi u skladu sa standardnom kliničkom praksom (vidjeti dio "Interakcije lijekova. inhibitori HMG-CoA reduktaze")

Sindrom imunološke rekonstitucije

Kod pacijenata koji primaju kombinovanu antiretrovirusnu terapiju, uklj. uz primjenu lopinavira/ritonavira uočen je razvoj sindroma imunološke rekonstitucije. U pozadini obnavljanja imunološke funkcije na početku kombinirane antiretrovirusne terapije, može doći do pogoršanja asimptomatskih ili rezidualnih oportunističkih infekcija (uzrokovanih patogenima kao što je Mycobacterium avium , citomegalovirus, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) ili Mycobacterium tuberculosis), što može zahtijevati dodatni pregled i tretman.

U pozadini razvoja sindroma imunološke rekonstitucije, uočen je razvoj autoimunih bolesti kao što su Gravesova bolest, polimiozitis i Guillain-Barreov sindrom, međutim, period pojave ovih pojava može značajno varirati i može trajati nekoliko mjeseci od početak terapije.

Osteonekroza

Poznato je da mnogi faktori igraju ulogu u etiologiji osteonekroze (uzimanje kortikosteroida, zloupotreba alkohola, visok BMI, teška imunosupresija i dr.). Posebno su prijavljeni slučajevi osteonekroze kod pacijenata sa progresivnom HIV infekcijom i/ili dugotrajnom upotrebom kombinovane antiretrovirusne terapije. Stoga takvim pacijentima treba savjetovati da se obrate liječniku ako osete bol, ukočenost u zglobovima i oštećenu motoričku funkciju.

Upotreba kod starijih pacijenata

Broj pacijenata u dobi od 65 godina i više nije bio dovoljan za procjenu mogućih razlika u njihovom odgovoru na liječenje lopinavirom/ritonavirom u usporedbi s onima starijih mlad. Potreban je oprez pri primjeni lopinavira/ritonavira kod starijih pacijenata, s obzirom na povećanu incidencu smanjene funkcije jetre, bubrega ili srca, pratećih bolesti i istodobne terapije.

Upotreba kod dece

Sigurnost i farmakokinetički profil lopinavira/ritonavira kod djece mlađe od 6 mjeseci nisu utvrđeni. Kod djece zaražene HIV-om u dobi od 6 mjeseci do 18 godina, profil nuspojava u kliničkoj studiji bio je sličan onome kod odraslih.

Upotreba lopinavira/ritonavira jednom dnevno kod djece je kontraindikovana.

Interakcija

Lijekovi čija je istovremena primjena s lopinavirom/ritonavirom kontraindicirana: astemizol, blonanserin, terfenadin, midazolam (oralni), triazolam, cisaprid, pimozid, salmeterol, sildenafil (samo ako se koristi za liječenje plućne hipertenzije, vidi odjeljak "Interakcije lijekova"), tadalafil (samo ako se koristi za liječenje plućne hipertenzije, vidi odjeljak "Interakcije lijekova"), vardenafil, avanafil, vorikonazol, ergot alkaloidi (na primjer, ergotamin i dihidroergotamin, ergometrin i metilergometrin), inhibitori HMG-CoA reduktaze (lovastatin, simvastatin), fosamprenavir, alfuzidikvenekiselina, , preparati kantariona, boceprevir, ketokonazol i itrakonazol u visokim dozama (više od 200 mg/dan), primena standardne doze Kaletre sa rifampicinom, primena Kaletre i tipranavira sa ritonavirom u niskoj dozi, primena Kaletre 1 puta/dana u kombinaciji sa karbamazepinom, fenobarbitalom ili fenitoinom, upotreba lijeka Kaletra 1 put dnevno u kombinaciji s lijekovima efavirenz, nevirapin, amprenavir ili nelfinavir, simeprevir.

Lijekovi čija se istovremena primjena s lopinavirom/ritonavirom ne preporučuje: istovremena primjena lopinavira/ritonavira i flutikazona, kao i drugih kortikosteroida koji se metaboliziraju izoenzima CYP3A4, kao što je budezonid, osim ako potencijalna korist od takve terapije nadmašuje rizik od sistemskih efekata kortikosteroida, uključujući Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežne žlijezde. Istovremena primjena rivaroksabana i Kaletre može povećati rizik od krvarenja. Istodobna primjena Kaletre i kolhicina se ne preporučuje zbog mogućnosti povećane neuromuskularne toksičnosti kolhicina (uključujući rabdomiolizu), posebno kod pacijenata s oštećenjem bubrega ili jetre.

Lijekovi koji se moraju koristiti s oprezom kada se koriste istovremeno s lopinavirom/ritonavirom: verapamil, atazanavir, feniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin, istovremena primjena s lijekovima za liječenje erektilne disfunkcije, odnosno sildenafilom, tadalafilom, istovremena primjena s fentanilom, rosuvastatinom, bupropionom, istodobna primjena s lijekovima za liječenje erektilne disfunkcije lidilarinom, istovremena primjena s fentanilom, rosuvastatinom, bupropionom, istovremena primjena s lidokinidinom istovremena primjena sa digoksinom, lamotriginom, valproinskom kiselinom, trazodonom.

Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama

Tokom liječenja potrebno je voditi računa o liječenju vozila i potencijalno zanimanje drugih opasne vrste aktivnosti koje zahtijevaju povećanu koncentraciju i brzinu psihomotornih reakcija. Ako se razviju nuspojave koje mogu utjecati na ove sposobnosti (na primjer, vrtoglavica), preporučuje se suzdržati se od upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nisu sprovedene studije o sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa mašinama.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Efekti lopinavira/ritonavira procijenjeni su kod 3366 trudnica. Dostupni podaci ukazuju na to da lopinavir/ritonavir ne povećava rizik od ukupnih velikih kongenitalnih malformacija u poređenju sa početnom incidencom kongenitalnih malformacija. Ako je potrebno, lopinavir/ritonavir se može koristiti tokom trudnoće.

Period dojenja

Studije na pacovima su pokazale da se lopinavir izlučuje u majčino mlijeko. Nije poznato da li se ovaj lijek izlučuje u majčino mlijeko. Žene treba da prestanu dojenje.

Upotreba u detinjstvu

Primjena lijeka kod djece mlađe od 3 godine je kontraindicirana (djeci od 6 mjeseci do 3 godine propisuje se lijek u obliku doziranja oralne otopine).

Primjena Kaletre jednom dnevno kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina je kontraindicirana.

Za oštećenu funkciju bubrega

Farmakokinetika lopinavira kod pacijenata sa zatajenjem bubrega nije proučavana. Budući da je bubrežni klirens lopinavira i ritonavira zanemariv, ne očekuje se povećanje koncentracije u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.

Uslovi i rokovi skladištenja

Lijek treba čuvati van domašaja djece na temperaturi od 15° do 30°C. Rok trajanja – 3 godine. Ne koristiti nakon isteka roka trajanja navedenog na pakovanju.

Antivirusni-anti-HIV agensi.

Sastav Kaletre

Lopinavir+ritonavir.

Proizvođači

EbbWee Deutschland GmbH i Co.KG pakuju Ortat JSC (Nemačka), Abbott GmbH and Co.KG (Nemačka), Abbott GmbH i Co.KG pakuju Ortat JSC (Nemačka)

farmakološki efekat

Kombinirani antivirusni lijek.

Lopinavir je inhibitor HIV-1 i HIV-2 proteaze.

Inhibicija HIV proteaza sprečava pucanje polimerazne veze poliproteina gag (specifičnih antigena grupe) što dovodi do stvaranja nezrelog virusa nesposobnog za infekciju.

Ritonavir inhibira metabolizam lopinavira posredovan enzimom CYP3A u jetri, što dovodi do povećanja koncentracije lopinavira u krvnoj plazmi.

Lopinavir i ritonavir se primarno metaboliziraju i eliminiraju u jetri, tako da se njihove koncentracije u plazmi mogu povećati kod pacijenata sa zatajenjem jetre.

Lopinavir i ritonavir su visoko vezani za proteine ​​i ne uklanjaju se hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Nuspojave Kaletre

Iz laboratorijskih parametara:

• hiperglikemija,
• povećana aktivnost AL,
• povećanje ukupnog holesterola i triglicerida u krvnoj plazmi.

Iz hematopoetskog sistema:

• anemija,
• leukopenija,
• limfadenopatija.

Iz endokrinog sistema:

• Cushingov sindrom,
• hipotireoza.

Sa strane metabolizma:

• avitamino,
• dehidracija,
• poremećena tolerancija glukoze,
• mlečna kiselina,
• gojaznost,
• periferni edem i gubitak težine.

Iz nervnog sistema:

• poremećaji spavanja,
• uzbuditi,
• amnezija,
• brige,
• ataksi,
• poremećaji orijentacije,
• depresija,
• vrtoglavica,
• diskineza,
• emocionalna labilnost,
• encefalopatija,
• nesanica,
• smanjen libido,
• nervoza,
• neuropatija,
• parestezija,
• periferni neuritis,
• pospan,
• smetnje u misaonim procesima,
• tremor.

Od čula:

• oštećenje vida,
• prosjecni oti,
• promene ukusa,
• buka u ušima.

Iz kardiovaskularnog sistema:

• arterijska hipertenzija,
• tahikardija,
• tromboflebija,
• vaskulitis

Iz respiratornog sistema:

• bronhi,
• kratak dah,
• oticanje pluća,
• sinusitis.

Iz organa za varenje:

• dijareja,
• anoreksičan,
• holecistitis,
• zapo,
• suva usta,
• dispepsija,
• disfagija,
• enterokoli,
• podrigivanje,
• jednjak,
• fekalna inkontinencija,
• nadutost,
• gastri,
• gastroenteri,
• hemoragična koli,
• povećan apetit,
• gušterača,
• sialadeni,
• stomatitis i ulcerozni stomatitis.

Sa kože:

• alopecija,
• suva koža,
• eksfolijativni dermatitis,
• prokuhati,
• makulopapulozni osip,
• promjene u strukturi noktiju,
• kožni zub,
• benigne neoplazme koža,
• promjene boje kože i pretjerano znojenje.

Iz mišićno-koštanog sistema:

• artralgija,
• artro,
• mijalgija.

Iz genitourinarnog sistema:

• poremećaji ejakulacije,
• ginekomastija,
• muški hipogonadis,
• nefrolitija,
• poremećaji mokrenja.

Ostalo:

• bol u leđima,
• u grudima,
• substernalni bol,
• hladno,
• oticanje lica,
• groznica,
• sindrom sličan gripi,
• malaksalost.

Indikacije za upotrebu

HIV infekcija kod odraslih i djece starije od 2 godine (kao dio kombinirane terapije).

Izbor Kaletre u liječenju pacijenata inficiranih HIV-1 i prethodno liječenih inhibitorima proteaze trebao bi se zasnivati ​​na individualnom određivanju virusne rezistencije i prethodnoj terapiji.

Kontraindikacije Kaletra

Teško zatajenje jetre; - istovremena primjena sa astemizolom, terfenadinom, midazolamom, triazolamom, cisapridom, pimozidom, amiodaronom, alkaloidima ergot, flekainidom, propafenonom, rifampicinom i preparatima koji sadrže kantarion; - preosjetljivost na lopinavir, ritonavir i druge komponente lijeka.

Predoziranje

tretman:

• ispiranje želuca,
• uvođenje aktivnog uglja,
• održavanje funkcije vitalnih tjelesnih sistema,
• praćenje kliničkog stanja pacijenta.

Dijaliza je neefikasna (visok stepen vezivanja za proteine).

Ne postoji specifičan antidot.

Interakcija

Istovremena primjena Kaletre i lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A sistema (astemizol, terfenadin, midazolam, triazolam, cisaprid, pimozid, amiodaron, ergotamin, dihidroergotamin, ergometrin, metilergometrin) može povećati ili produžiti njihov nuspojave.

Kaletra se ne smije koristiti istovremeno s lijekovima čiji metabolizam ovisi o aktivnosti CYP2D6 (na primjer, propafenon i flekainid), a čije povećanje nivoa u plazmi može dovesti do ozbiljnih ili po život opasnih nuspojava.

Kaletra in vivo povećava biotransformaciju određenih lijekova koji se metaboliziraju putem enzimskog sistema citokroma P450, kao i glukuronidacijom.

Didanozin treba uzimati 1 sat prije ili 2 sata nakon uzimanja Kaletre (oblike didanozina otporne na želudačni sok treba uzimati 2 sata nakon jela).

Kaletra smanjuje koncentraciju zidovudina i abakavira u plazmi.

Koncentracije lopinavira se smanjuju kada se primjenjuje istovremeno s nevirapinom.

Kaletra povećava koncentraciju u plazmi inhibitora HIV proteaze indinavira, nelfinavira i sakvinavira.

Koncentracije antiaritmičkih lijekova (bepridil, lidokain i kinidin) mogu se povećati kada se daju istovremeno s Kaletrom (treba voditi računa i, ako je moguće, pratiti njihove koncentracije u plazmi).

Koncentracije varfarina se mogu promijeniti kada se primjenjuje istovremeno s Kaletrom (preporučuje se praćenje parametara koagulacije krvi).

Antiepileptički lijekovi (fenobarbital, fenitoin, karbamazepin) smanjuju koncentraciju lopinavira.

Kaletra povećava koncentraciju dihidropiridin blokatora kalcijumskih kanala (felodipin, nifedipin, nikardipin) u krvnoj plazmi.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze (lovastatin i simvastatin) se značajno metaboliziraju pomoću CYP3A4, a kada se daju istovremeno s Kaletrom, njihove koncentracije u plazmi mogu se značajno povećati (rizik od razvoja miopatije i rabdomiolize).

Atorvastatin i cerivastatin se u manjoj mjeri metaboliziraju pomoću CYP3A4.

Deksametazon može inducirati CYP3A4 i smanjiti koncentraciju lopinavira u krvi.

Istodobna primjena Kaletre može povećati koncentraciju ciklosporina i takrolimusa u krvi (preporučuje se češće određivanje terapijske koncentracije ovih lijekova dok se ne uspostavi stabilno stanje).

Koncentracije ketokonazola i itrakonazola u plazmi mogu se povećati.

Kaletra umjereno povećava AUC klaritromicina.

Pacijenti sa zatajenjem bubrega/jetre zahtijevaju smanjenje doze klaritromicina.

Kaletra smanjuje koncentraciju metadona.

Budući da se koncentracije etinil estradiola mogu smanjiti, treba koristiti alternativne ili dodatne metode kontracepcije kada se istovremeno uzimaju kontraceptivi koji sadrže estrogen i Kaletra.

Rifampicin smanjuje koncentraciju lopinavira, što može dovesti do značajnog smanjenja terapijske učinkovitosti potonjeg.

Gospina trava (Hypericum perforatum) smanjuje koncentraciju aktivnih supstanci Kaletre u plazmi, što može dovesti do smanjenja terapijskog učinka i razvoja rezistencije.

Moguće je povećati koncentraciju lijekova koji uzrokuju produženje QT intervala (hlorfenamin, kinidin, eritromicin, klaritromicin), što povećava rizik od razvoja poremećaja ritma.

specialne instrukcije

Majke zaražene HIV-om ne bi trebalo da doje svoju decu ni pod kojim okolnostima kako bi sprečile prenošenje HIV-a.

Kaletra treba koristiti sa velikim oprezom kada virusni hepatitis B i C, hemofilija A i B, dislipidemija (hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija).

Lijek ne smanjuje rizik od prenošenja HIV-a putem seksualnog kontakta ili krvi (potrebne su odgovarajuće preventivne mjere).

Pacijenti koji uzimaju lijek mogu razviti zarazne ili druge bolesti povezane sa HIV infekcijom i AIDS-om.

Djeca čija je površina tijela manja od 1,3 kvadratna metra. Lijek se propisuje samo u obliku oralne otopine.

Uslovi skladištenja

Lijek treba čuvati na temperaturi od 2° do 8°C (u frižideru).

Čuvanje lijeka u hladnjaku nije potrebno ako će se lijek koristiti u roku od 42 dana (6 sedmica) nakon puštanja u promet, a temperatura skladištenja ne prelazi 25°C.

Vlasnik potvrde o registraciji:
ABBOTT LABORATORIES Limited

ATX kod za KALETRA

J05AE (inhibitori HIV proteaze)

Prije upotrebe KALETRA konsultujte se sa svojim lekarom. Ova uputstva za upotrebu su samo u informativne svrhe. Za potpunije informacije pogledajte upute proizvođača.

Klinička i farmakološka grupa

10.002 (Antivirusni lijek aktivan protiv HIV-a)

Oblik puštanja, sastav i pakovanje

Filmom obložene tablete su blijedoružičaste, ovalne i imaju ugraviran logo kompanije Abbott i “AC” na jednoj strani tablete.

Sastav omotača filma: Opadry® II pink 85F14399 (polivinil alkohol, titanijum dioksid, talk, makrogol 3350, talk, crvena boja gvožđe oksida (E172)).

60 kom. - boce od polietilena visoke gustine (1) - kartonska pakovanja.

Crvene, ovalne, filmom obložene tablete sa Abbott zaštitnim znakom i utisnutim “AL” na jednoj strani.

Pomoćne supstance: kopovidon K28, sorbitan laurat, koloidni silicijum dioksid; 2. sloj (natrijum stearil fumarat, koloidni silicijum dioksid).

Sastav filmske ljuske: Opadry crvena boja (hipromeloza 6 mPa, titanijum dioksid, makrogol 400, hiproloza, hipromeloza 15 mPa, talk, koloidni silicijum dioksid, makrogol 3350, boja gvožđe oksid (E1728), posorbat).

120 kom. - plastične boce (1) - kartonska pakovanja.

Rastvor za oralnu primenu je svetlo žute ili žute boje, proziran.

Pomoćne supstance: makrogol gliceril hidroksistearat, natrijum hlorid, natrijum citrat, natrijum saharinat, acesulfam kalijum, bezvodna limunska kiselina, etanol, propilen glikol, levomentol, povidon K-30, glicerol, visoko fruktozno ulje, 10, 10 , aroma vanilije, sintetizovana aroma, prečišćena voda.

60 ml - bočice od polietilen tereftalata boje ćilibara (5) u kompletu sa dozatorima (5 kom.) - kartonska pakovanja.

farmakološki efekat

Kombinirani antivirusni lijek.

Lopinavir je inhibitor HIV-1 i HIV-2 proteaze. Inhibicija HIV proteaza sprječava sintezu virusnih proteina i sprječava cijepanje gag-pol polipeptida, što dovodi do stvaranja nezrelog virusa nesposobnog za infekciju.

Ritonavir je inhibitor aspartil proteaza HIV-1 i HIV-2, aktivni peptidomimetik. Inhibira metabolizam lopinavira posredovan izoenzima CYP3A4 u jetri, što dovodi do povećanja koncentracije lopinavira u krvnoj plazmi.

Otpor

Razvoj rezistencije na lopinavir/ritonavir proučavan je i kod pacijenata koji prethodno nisu primali antiretrovirusnu (ARV) terapiju i kod pacijenata koji su prethodno primali ARV terapiju (uključujući inhibitore proteaze).

U kliničkim studijama antivirusnog djelovanja lopinavira/ritonavira kod odraslih osoba zaraženih HIV-om i djece koja nisu primala ARV terapiju, nije identificirana niti jedna mutacija koja bi bila povezana sa smanjenjem osjetljivosti i razvojem rezistencije na lopinavir.

Izolati HIV-1 sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir odabrani su in vitro. Prisustvo ritonavira nije uticalo na izolaciju virusa otpornih na lopinavir in vitro.

Ovo je faza II kliničkog ispitivanja lijeka Kaletra® među 227 pacijenata zaraženih HIV-om koji su imali i nisu ranije primali ART, kod 4 od 23 pacijenta sa virološkom neefikasnošću terapije (HIV RNA>400 kopija/ml) smanjenjem osjetljivosti lopinavir je pronađen nakon 12-100 sedmica terapije Kaletrom; 3 od 4 pacijenta su prethodno primala jedan inhibitor proteaze (nelfinavir, sakvinavir, indinavir), 1 od 4 pacijenta je primao kombinovanu terapiju sa inhibitorima proteaze (indinavir, sakvinavir, ritonavir). Sva 4 pacijenta su imala najmanje 4 mutacije povezane s rezistencijom na inhibitore proteaze prije početka terapije Kaletrom. Dalje povećanje virusnog opterećenja povezano je s pojavom dodatnih mutacija povezanih s razvojem rezistencije na inhibitore proteaze. Međutim, ovi podaci nisu dovoljni da se identifikuju mutacije odgovorne za razvoj rezistencije na ritonavir.

U studiji faze III, virusni izolati od svakog pacijenta sa koncentracijom HIV-RNA u plazmi većom od 400 kopija/mL u 24, 32, 40 i/ili 48 sedmicama analizirani su tokom ART liječenja kod pacijenata koji nisu bili na terapiji. Svih 37 evaluiranih pacijenata liječenih lopinavirom/ritonavirom nije imalo dokaza genotipske ili fenotipske rezistencije na lopinavir/ritonavir. Rezistencija na lopinavir/ritonavir također nije otkrivena kod djece koja prethodno nisu primala terapiju.

Unakrsni otpor

Nema dovoljno informacija o razvoju unakrsne rezistencije tokom terapije lopinavirom/ritonavirom.

Virološki odgovor na terapiju lopinavir/ritonavirom je promijenjen u prisustvu tri ili više od sljedećih aminokiselinskih supstitucija u genu za HIV proteazu: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V , G48V, I54L/T /V, V82A/C/F/S/T, I84V.

Klinički značaj smanjene osjetljivosti na lopinavir in vitro proučavan je na osnovu virološkog odgovora na terapiju lopinavirom/ritonavirom u zavisnosti od početnog genotipa i fenotipa virusa kod 56 pacijenata s HIV RNK većim od 1000 kopija/ml koji su prethodno primali terapiju nelfinavir, indinavir, sakvinavir ili ritonavir (studija M98-957). U ovoj studiji, pacijentima je propisan lopinavir/ritonavir u jednoj od dvije doze u kombinaciji s efavirenzom i nukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze. Prije početka terapije, EC50 (koncentracija lijeka potrebna za suzbijanje replikacije 50% virusa) lopinavira protiv 56 sojeva virusa bila je 0,5-96 puta veća od EC50 za virus divljeg tipa. Kod 55% (31/56) sojeva virusa utvrđeno je smanjenje osjetljivosti na lopinavir više od 4 puta, dok je prosječno smanjenje osjetljivosti na lopinavir kod 31 soja bilo 27,9 puta.

48 sedmica nakon početka terapije lopinavirom/ritonavirom, efavirenzom i nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, koncentracije HIV RNK ≤400 kopija/ml otkrivene su u 93% (25/27), 73% (11/15) i 25% (2/8) pacijenata, kod kojih je početna osjetljivost na lopinavir smanjena za ≤10 puta, 10-40 puta i ≥40 puta, respektivno. U ovim grupama koncentracija HIV RNK bila je ≤50 kopija/ml kod 81% (22/27), 60% (9/15) i 25% (2/8) pacijenata, respektivno.

Pored toga, koncentracije HIV RNK u plazmi bile su ≤400 kopija/mL kod 91% (21/23) pacijenata čiji su početni virusni sojevi sadržavali do 5 mutacija povezanih sa rezistencijom na inhibitore proteaze. U 13 od 23 slučaja, mutacije su otkrivene na pozicijama 82, 84 i/ili 90. Koncentracije HIV RNK ≤400 kopija/ml uočene su kod 63% (17/27) pacijenata čiji su originalni virusni sojevi sadržavali 6 ili više mutacija, uključujući h. na pozicijama 82, 84 i 90.

Međutim, potrebne su dodatne studije kako bi se identificirale mutacije povezane s rezistencijom na lopinavir.

Farmakokinetika

Farmakokinetičke studije lopinavira u kombinaciji sa ritonavirom kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata zaraženih HIV-om nisu otkrile značajne razlike između ove dvije grupe.

Lopinavir se gotovo u potpunosti metabolizira pomoću izoenzima CYP3A. Ritonavir inhibira metabolizam lopinavira i uzrokuje povećanje njegove koncentracije u krvnoj plazmi.

Kada se koristi lopinavir/ritonavir u dozi od 400/100 mg 2 puta dnevno, prosječni Css lopinavira u plazmi kod pacijenata zaraženih HIV-om bio je 15-20 puta veći od onih ritonavira u dozi od 600 mg 2 puta dnevno .

EC50 lopinavira in vitro je približno 10 puta niži od ritonavira. Dakle, antivirusno djelovanje kombinacije lopinavira i ritonavira određuje lopinavir.

Usisavanje

Kod HIV pozitivnih pacijenata koji su primali lopinavir/ritonavir u dozi od 400/100 mg 2 puta dnevno uz obroke tokom 3 sedmice, prosječna Cmax bila je 9,8 ± 3,7 mcg/ml i postignuta je otprilike 4 sata nakon primjene.

Prosječna granična koncentracija (ujutro prije uzimanja sljedeće doze) u ravnotežnom stanju iznosila je u prosjeku 7,1 ± 2,9 μg/ml, a Cmin - 5,5 ± 2,7 μg/ml.

AUC lopinavira tokom 12 sati u prosjeku je bio 92,6 ± 36,7 μg/ml × h/ml. Apsolutna bioraspoloživost lopinavira u kombinaciji s ritonavirom nije utvrđena.

Kada se koristi oralna otopina lopinavir/ritonavir, odgovarajuća povećanja AUC i Cmax lopinavira bila su 80% i 54%. Prilikom uzimanja lopinavira/ritonavira sa masnim obrokom (872 kcal, 56% kalorija iz masti), AUC i Cmax lopinavira povećani su za 130 i 56% (rastvor) u poređenju sa onima pri uzimanju lijeka na prazan želudac.

Kada se daju kao pojedinačna doza tableta lopinavir/ritonavir 400/100 mg uz hranu, AUC i Cmax se nisu značajno promijenile u odnosu na one pri uzimanju lijeka na prazan želudac. AUC se povećava kada se tablete uzimaju s umjerenim obrocima masti (500-682 kcal, 23-25% kalorija iz masti) i visokomasnim (872 kcal, 56% masti) za 26,9% odnosno 18,9%, u poređenju sa uzimanjem praznih stomak. Cmax se povećava za 17,6% kada se tablete uzimaju s umjereno masnom hranom; visok sadržaj masti u hrani ne mijenja značajno Cmax. Stoga se tablete lopinavir/ritonavir mogu uzimati bez obzira na obroke.

Distribucija

U stabilnom stanju, vezanje lopinavira za proteine ​​plazme je približno 98-99%. Lopinavir se vezuje za alfa1-kiseli glikoprotein (AGC) i albumin, ali ima veći afinitet za AGC. U stabilnom stanju, vezivanje lopinavira za proteine ​​plazme ostaje konstantno pri koncentracijama koje se uspostavljaju u krvi nakon uzimanja lijeka u dozi od 400/100 mg 2 puta dnevno i uporedivo je kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata zaraženih HIV-om.

Metabolizam

Lopinavir je prvenstveno podvrgnut intenzivnom oksidativnom metabolizmu uz učešće citokroma P450 sistema hepatocita, gotovo isključivo pod uticajem izoenzima CYP3A. Ritonavir je snažan inhibitor izoenzima CYP3A, inhibira metabolizam lopinavira, što povećava koncentraciju lopinavira u krvnoj plazmi. Nakon pojedinačne doze od 400/100 mg lopinavira/ritonavira (lopinavir označen sa 14C), 89% radioaktivnosti je bio izvorni lijek. Najmanje 13 oksidativnih metabolita lopinavira je identificirano kod ljudi. Ritonavir je sposoban inducirati izoenzime citokroma P450, što dovodi do indukcije vlastitog metabolizma. Tokom dugotrajne primjene, koncentracije lopinovira prije sljedeće doze s vremenom su se smanjivale i stabilizirale nakon otprilike 10 do 16 dana.

Odstranjivanje

Nakon pojedinačne doze od 400/100 mg 14C-lopinavira/ritonavira nakon 8 dana, oko 10,4±2,3% primijenjene doze 14C-lopinavira nalazi se u urinu, a 82,6±2,5% primijenjene doze nalazi se u izmetu , pri čemu nepromijenjeni lopinavir čini 2,2% i 19,8%, respektivno. Nakon dugotrajne primjene, manje od 3% doze lopinavira se izlučuje nepromijenjeno putem bubrega. Klirens lopinavira kada se uzima oralno je 5,98±5,75 l/h.

Aplikacija 1 put/dan

Farmakokinetika lopinavira/ritonavira kada se daje jednom dnevno proučavana je kod pacijenata zaraženih HIV-om koji prethodno nisu primali ARV terapiju. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg korišćen je u kombinaciji sa emtricitabinom u dozi od 200 mg i u dozi od 300 mg 1 put dnevno. Uz dugotrajnu primjenu 800/200 mg lopinavira/ritonavira 1 put dnevno uz hranu tokom 4 sedmice, Cmax lopinavira je postignut otprilike 6 sati nakon primjene i iznosio je u prosjeku 11,8 ± 3,7 mcg/ml. Prag koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže (prije uzimanja jutarnje doze) je u prosjeku iznosio 3,2 ± 2,1 μg/ml, a Cmin u intervalu doziranja bio je 1,7 ± 1,6 μg/ml. AUC lopinavira tokom dana u prosjeku je iznosio 154,1±61,4 mcg×h/ml.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

Nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici kod odraslih pacijenata ovisno o spolu i rasi.

Farmakokinetika lopinavira nije proučavana kod starijih pacijenata.

Farmakokinetika lopinavira/ritonavira za oralnu primjenu u dozi od 300/75 mg/m2 2 puta dnevno i 230/57,5 mg/m2 2 puta dnevno proučavana je kod 53 djece uzrasta od 6 mjeseci do 12 godina. Pri primjeni lijeka u dozi od 230/57,5 mg/m2 2 puta dnevno bez nevirapina i u dozi od 300/75 mg/m2 2 puta dnevno s nevirapinom, koncentracija lopinavira u plazmi bila je slična onoj u odraslih pacijenti koji primaju lopinavir/ritonavir u dozi od 400/100 mg 2 puta dnevno (bez nevirapina). Farmakokinetika lopinavira/ritonavira kada se uzimaju jednom dnevno kod djece nije proučavana.

U stanju ravnoteže, AUC, Cmax i Cmin lopinavira bili su 72,6±31,1 µg×h/ml, 8,2±2,9 odnosno 3,4±2,1 µg/ml, nakon primjene lopinavira/ritonavira u dozi od 230/57,5 mg m2 2 puta dnevno bez nevirapina (n=12), a nakon upotrebe lijeka u dozi od 300/75 mg/m2 2 puta dnevno sa nevirapinom (n=12) - 85/8±36/9 mcg×h /ml, 10±3,3 i 3,6±3,5 mcg /ml respektivno. Režim doziranja nevirapina bio je 7 mg/kg 2 puta dnevno (kod pacijenata od 6 mjeseci do 8 godina) ili 4 mg/kg 2 puta dnevno (kod pacijenata starijih od 8 godina).

Farmakokinetika lopinavira kod pacijenata sa zatajenjem bubrega nije proučavana. Ali zbog činjenice da je bubrežni klirens lopinavira beznačajan, kod zatajenja bubrega ne treba očekivati ​​smanjenje ukupnog klirensa lijeka.

Lopinavir se metabolizira i eliminira prvenstveno u jetri. Ponovljenom primjenom lopinavira/ritonavira u dozi od 400/100 mg 2 puta dnevno kod pacijenata inficiranih HIV-om i virusom hepatitisa C s blagim ili umjerenim poremećajem funkcije jetre, zabilježeno je povećanje AUC i Cmax lopinavira za 30% i 20%, respektivno, u poređenju sa onima kod pacijenata zaraženih HIV-om sa normalnom funkcijom jetre. Vezivanje lopinavira za proteine ​​plazme kod pacijenata sa blagom ili umerenom disfunkcijom jetre bilo je nešto niže nego kod pacijenata u kontrolnoj grupi (99,09 i 99,31%, respektivno). Farmakokinetika lopinavira nije proučavana kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.

KALETRA: DOZIRANJE

Tablete treba uzimati oralno, bez obzira na obroke; Progutajte cijele i ne treba je žvakati ili lomiti.

Oralni rastvor treba uzimati uz obrok.

Tablete 200/50 mg i oralni rastvor

Tabela 1. Doze Kaletra® za odrasle

Kod djece težine ≥40 kg (ili tjelesne površine >1,3 m2), Kaletra® tablete se koriste u dozi od 400/100 mg (2 tablete) 2 puta dnevno. Kod djece težine ≤40 kg (ili površine tijela

Preporučena doza Kaletra® rastvora za oralnu primenu kod dece uzrasta od 6 meseci do 12 godina telesne težine od 7 do 15 kg je 12/3 mg/kg; sa tjelesnom težinom od 15 do 40 kg, preporučena doza je 10/2,5 mg/kg (ekvivalentno 230/57,5 mg/m2). Maksimalna doza kod djece tjelesne težine ≥ 40 kg ne smije prelaziti 400/100 mg (5 ml Kaletra® oralne otopine). Lijek se propisuje 2 puta dnevno tokom obroka.

Tabela 2. Proračun doze Kaletra® rastvora za oralnu primenu u zavisnosti od telesne težine deteta

Upotreba Kaletra® jednom dnevno kod djece nije ispitivana.

Tabela 3.

* Površina tijela (BSA) može se izračunati korištenjem sljedeće formule: BSA (m2) = kvadratni korijen (visina u cm x tjelesna težina u kg/3600).

Neka djeca koja istovremeno primaju nevirapin ili efavirenz može zahtijevati povećanje doze na 300/75 mg/m2. Doza se mjeri pomoću kalibriranog šprica (dozatora).

Istovremena terapija

Kod odraslih, upotreba Kaletra® tableta i oralne otopine u kombinaciji s omeprazolom i ranitidinom ne zahtijeva prilagođavanje doze.

U kombinaciji sa efavirenzom, nevirapinom, amprenavirom, nelfinavirom, Kaletra® tablete se mogu koristiti u dozi od 400/100 mg (2 tablete) 2 puta dnevno bez prilagođavanja doze.

Ako se očekuje smanjenje osjetljivosti na lopinavir (na osnovu medicinske anamneze ili laboratorijskih podataka), tada se kada se koristi istovremeno s efavirenzom ili nevirapinom, preporučuje se povećanje doze lijeka na 533/133 mg (4 kapsule ili 6,5 ml oralnog rastvora).

Kada se koristi istovremeno sa efavirenzom, nevirapinom, amprenavirom, nelfinavirom, Kaletra® ne treba davati jednom dnevno.

Ako se kod djece u dobi od 6 mjeseci do 12 godina s tjelesnom težinom od 7 do 15 kg očekuje smanjenje osjetljivosti na lopinavir (na osnovu anamneze ili laboratorijskih podataka), tada se pri istodobnoj primjeni s efavirenzom ili nevirapinom preporučuje povećanje doza oralne otopine na 13/3,25 mg/kg 2 puta dnevno; s tjelesnom težinom od 15 do 45 kg, preporučuje se povećanje doze lijeka na 11/2,75 mg/kg 2 puta dnevno; sa tjelesnom težinom ≥ 45 kg, maksimalna doza lijeka ne smije prelaziti 533/133 mg/kg 2 puta dnevno.

Tabela 4. Proračun doze Kaletra® otopine za oralnu primjenu u zavisnosti od tjelesne težine pri primjeni lijeka u kombinaciji s efvirenzom ili nevirapinom u djece.

*doza se bira uzimajući u obzir sadržaj lopinavira u rastvoru lopinavir/ritonavir (80/20 mg/ml).

Za pacijente kod kojih je utvrđeno manje od 3 mutacije povezane s razvojem rezistencije na lopinavir, lijek se propisuje u dozi od 800/200 mg (8 tableta) 1 put/dan. Nema dovoljno podataka koji bi podržali primjenu lopinavira/ritonavira jednom dnevno kod odraslih pacijenata s 3 ili više mutacija povezanih s razvojem rezistencije na lopinavir.

Istovremena terapija

Primjena Kaletra® tableta u kombinaciji s omeprazolom i ranitidinom ne zahtijeva prilagođavanje doze,

Kod pacijenata sa sumnjom na smanjenu osjetljivost na lopinavir (indicirano klinički ili laboratorijski) koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju u kombinaciji s efavirenzom, nevirapinom, amprenavirom ili nelfinavirom, dozu Kaletre® treba povećati na 500/125 mg (5 tableta od 100/ 25 mg svaki). ) 2 puta dnevno. Kada se koriste istovremeno sa ovim lekovima, Kaletra* tablete se ne smeju propisivati ​​jednom dnevno.

Kod djece režim uzimanja Kaletra® tableta 100/25 mg 1 put dnevno nije ispitivan. Kaletra® u obliku tableta 100/25 mg, u dozi namenjenoj odraslima (400/100 mg 2 puta dnevno), bez istovremene primene efavirenza, nevirapina, nelfinavira ili amprenavira, može se koristiti kod dece težine 35 kg ili više ili sa PPT 1,4 m2 ili više. Za određivanje doze Kaletra® tableta 100/25 mg za djecu tjelesne težine manje od 35 kg ili sa BSA od 0,6 do 1,4 m2, preporučuje se korištenje tablica u nastavku.

Za djecu sa BSA manje od 0,6 m2 ili za djecu mlađu od 3 godine, lijek se koristi u obliku oralne otopine.

Režim doziranja Kaletra® 100/25 mg tableta, u zavisnosti od BSA, prikazan je u tabelama 5 i 6.

Tabela 5

* PSA (m2) = kvadratni korijen (visina u cm x tjelesna težina u kg/3600).

Tabela 6

Režim doziranja Kaletra® 100/25 mg tableta u zavisnosti od tjelesne težine prikazan je u tabelama 7 i 8.

Tabela 7

Tabela 8

Oblik doziranja
Odrasli pacijenti koji ne primaju ARV terapiju
Odrasli pacijenti koji primaju ARV terapiju
Pilule
400/100 mg (2 tablete) 2 puta dnevno ili 800/200 mg (4 tablete) 1 put dnevno
400/100 mg (2 tablete) 2 puta dnevno Upotreba lijeka 1 put dnevno kod ove grupe pacijenata se ne preporučuje
Oralni rastvor
5 ml 2 puta dnevno ili 10 ml 1 put dnevno
5 ml 2 puta dnevno
tjelesna težina (kg)
Doza (mg/kg)*

7-15 kg
12 mg/kg 2 puta dnevno
7-10 kg
1,25 ml 2 puta dnevno
10-15 kg
1,75 ml 2 puta dnevno
15-40 kg
10 mg/kg 2 puta dnevno
15-20 kg
2,25 ml 2 puta dnevno
20-25 kg
2,75 ml 2 puta dnevno
25-30 kg
3,5 ml 2 puta dnevno
30-35 kg
4 ml 2 puta dnevno
35-40 kg
4,75 ml 2 puta dnevno
≥40 kg
Doza za odrasle**
5 ml 2 puta dnevno
Površina tijela* (m2)
Dvostruka dnevna doza (230/57,5 mg/m2)
do 0,25
0,7 ml (57,5/14,4 mg)
do 0,5
1,4 ml (115/28,8 mg)
do 0,75
2,2 ml (172,5/43,1 mg)
do 1
2,9 ml (230/57,5 mg)
do 1.25
3,6 ml (287,5/71,9 mg)
do 1.5
4,3 ml (345/86,3 mg)
do 1,75
5 ml (402,5/100,6 mg)
Telesna masa
doza*
Količina oralne otopine (80 mg lopinavira/20 mg ritonavira u 1 ml)
7-15 kg
13 mg/kg 2 puta dnevno
7-10 kg
1,5 ml 2 puta dnevno
10-15 kg
2 ml 2 puta dnevno
15-45 kg
11 mg/kg 2 puta dnevno
15-20 kg
2,5 ml 2 puta dnevno
20-25 kg
3,25 ml 2 puta dnevno
25-30 kg
4 ml 2 puta dnevno
30-35 kg
4,5 ml 2 puta dnevno
35-40 kg
5 ml 2 puta dnevno
40-45 kg
5,75 ml 2 puta dnevno
≥45 kg
Doza za odrasle**
6,5 ml 2 puta dnevno
Smjernice za doziranje za djecu zasnovane na BSA bez istodobne primjene efavirenza, nevirapina, nelfinavira ili amprenavira Površina tijela* (m2)
Preporučeno
≥ 0,6 do 2 tablete. (200/50 mg)
≥ 0,9 do 3 tablete. (300/75 mg)
≥1.4
4 tab. (400/100 mg)
Smjernice za doziranje za djecu zasnovane na TSA pri istovremenoj primjeni efavirenza, nevirapina, nelfinavira ili amprenavira Površina tijela* (m2)

≥ 0,6 do 0,8
2 tab. (200/50 mg)
≥0,9 do 1,2
3 tab. (300/75 mg)
≥1,2 do 1,7
4 tab. (400/100 mg)
≥ 1.7
5 tab. (500/125 mg)
Smjernice za doziranje za djecu na osnovu tjelesne težine, bez istovremene primjene efavirenza, nevirapina, nelfinavira ili amprenavira.
Broj tableta 100/25 mg kada se uzimaju 2 puta dnevno
Od 7 do Uzimanje tableta se ne preporučuje. Otopinu treba uzimati oralno.
Od 15 do 25 kg
2
> 25 do 30 kg
3
> 35 kg
4*

Principi doziranja djece prema tjelesnoj težini, uz istovremenu primjenu efavirenza, nevirapina, nelfinavira ili amprenavira Tjelesna težina (kg)
Broj tableta 100/25 mg kada se uzimaju 2 puta dnevno
Od 7 do Ne preporučuje se uzimanje tableta.Treba koristiti oralni rastvor.
Od 15 do 20 kg
2
> 20 do 30 kg
3
> 30 do 45 kg
4*
> 45 kg
5
*Alternativno, kod pacijenata koji mogu da progutaju veliku tabletu, mogu se koristiti 2 tablete od 200/50 mg.

Predoziranje

Trenutno je kliničko iskustvo s akutnim predoziranjem lijekom kod ljudi ograničeno.

Liječenje: mjere usmjerene na održavanje životnog održavanja tijela, uključujući praćenje vitalnog važnih sistema i praćenje kliničkog stanja pacijenta. Ako je potrebno, ispiranje želuca, primjena aktivni ugljen. Dijaliza je neefikasna (visok stepen vezivanja za proteine). Ne postoji specifičan antidot.

Kaletra® oralni rastvor sadrži 42,4% alkohola po zapremini. Slučajno progutanje otopine od strane djeteta može uzrokovati intoksikaciju alkoholom.

Interakcije lijekova

Lopinavir/ritonavir inhibira izoenzim CYP3A4 in vitro i in vivo. Istovremena primjena Kaletre® i lijekova koji se metaboliziraju izoenzima CYP3A (uključujući dihidropiridin kalcijum antagoniste, inhibitore HMG-CoA reduktaze, imunosupresive i sildenafil) može dovesti do povećanja njihovih koncentracija u plazmi i povećanja ili produženja terapijskih nuspojava.

Rizik od značajnog povećanja AUC (≥3 puta) tokom liječenja lopinavirom/ritonavirom je najveći uz istovremenu primjenu lijekova koji se ekstenzivno metaboliziraju izoenzima CYP3A i koji prolaze kroz metabolizam prvog prolaza.

Lopinavir/ritonavir u terapijskim koncentracijama ne inhibira izoenzime CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 i CYP1A2.

Lopinavir/ritonavir in vivo indukuje sopstveni metabolizam i izaziva povećanje biotransformacije nekih lekova koji se metabolišu pod dejstvom izoenzima pod uticajem izoenzima sistema citokroma P450 i glukuronidacijom.

Lopinavir/ritonavir se metabolizira pomoću izoenzima CYP3A. Istovremena primjena lopinavira/ritonavira sa induktorima ovog izoenzima može dovesti do smanjenja koncentracije lopinavira u plazmi i njegovog terapijskog učinka. Drugi lijekovi koji inhibiraju izoenzime CYP3A mogu uzrokovati povećane koncentracije lopinavira u plazmi, iako ove promjene nisu uočene uz istovremenu primjenu ketokonazola.

Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI)

Kada se koristi istovremeno s ritonavirom ili kada se lopinavir/ritonavir koristi u kombinaciji sa stavudinom i lamivudinom, nisu uočene promjene u farmakokinetici lopinavira.

Lopinavir/ritonavir indukuje glukuronidaciju, pa je moguće smanjenje koncentracije zidovudina i abakavira kada se koriste istovremeno sa Kaletrom®. Klinički značaj moguće interakcije nije poznat.

Lopinavir/ritonavir uzrokuje povećane koncentracije tenofovira. Mehanizam interakcije je nepoznat. Pacijente koji primaju lopinavir/ritonavir istovremeno sa tenofovirom treba pratiti zbog nuspojava potonjeg.

Pri liječenju inhibitorima proteaze, posebno u kombinaciji sa NRTI, uočeno je sljedeće: povećana aktivnost CPK, mijalgija, miozitis i rijetko, rabdomioliza.

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)

Kod zdravih dobrovoljaca koji su primali nevirapin i lopinavir/ritonavir, nisu uočene promjene u farmakokinetici lopinavira. Kod djece zaražene HIV-om uočeno je smanjenje koncentracije lopinavira uz istovremenu primjenu nevirapina. Učinak nevirapina kod HIV pozitivnih odraslih osoba može biti sličan onome kod djece, što može rezultirati smanjenom koncentracijom lopinavira. Klinički značaj farmakokinetičke interakcije nije poznat. Lopinavir/ritonavir se ne smije koristiti jednom dnevno u kombinaciji s nevirapinom.

Povećanje doze lopinavira/ritonavira na 600/150 mg (3 tablete) 2 puta dnevno u kombinaciji sa evafirenzom dovodi do povećanja koncentracije lopinavira u krvnoj plazmi za 36% i ritonavira za 56-92% u poređenju sa uzimanjem lopinavira /ritonavir u dozi 400/100 mg 2 puta dnevno bez evafirenza.

Evafirenz i nevirapin mogu izazvati aktivnost CYP3A i, shodno tome, smanjiti koncentracije drugih inhibitora proteaze kada se koriste u kombinaciji s lopinavirom/ritonavirom. Ne preporučuje se upotreba lopinavira/ritonavira jednom dnevno u kombinaciji sa evafirenzom.

Delavirdin može uzrokovati povećanje koncentracije lopinavira u plazmi.

Inhibitori proteaze

Lopinavir/ritonavir može uzrokovati povećane koncentracije amprenavira. Pri liječenju amprenavirom u dozi od 750 mg 2 puta dnevno u kombinaciji s lopinavirom/ritonavirom, opaženo je povećanje AUC i Cmin u odnosu na one kada se koristi amprenavir u dozi od 1200 mg 2 puta dnevno, dok Cmax nije značajno promeniti. Istodobna terapija lopinavirom/ritonavirom i amprenavirom uzrokuje smanjenje koncentracije lopinavira. Lopinavir/ritonavir se ne smije koristiti jednom dnevno u kombinaciji s amprenavirom.

Kombinovana upotreba lopinavira/ritonavira i fosamprenavira je praćena smanjenjem koncentracija fosamprenavira i lopinavira. Adekvatne doze lijekova za kombinovana upotreba nije utvrđeno (u smislu sigurnosti i efikasnosti).

Lopinavir/ritonavir može uzrokovati povećanje koncentracije indinavira (kada se indinavir u dozi od 600 mg 2 puta dnevno kombinira s lopinavirom/ritonavirom, opaženo je smanjenje Cmax i povećanje Cmin u usporedbi s onima kada se koristi indinavir u dozi od 800 mg 3 puta dnevno, dok se AUC značajno ne mijenja Kada se koristi lopinavir/ritonavir u dozi od 400/100 mg 2 puta dnevno, može biti potrebno smanjenje doze indinavira. Lopinavir/ritonavir se ne smije koristi se 1 put dnevno u kombinaciji sa indinavirom.

Lopinavir/ritonavir može uzrokovati povećane koncentracije nelfinavira i njegovog metabolita M8. Uz istovremenu primjenu nelfinavira u dozi od 1000 mg 2 puta dnevno s lopinavirom/ritonavirom, opaženo je povećanje Cmin u odnosu na one pri liječenju nelfinavirom u dozi od 1250 mg 2 puta dnevno, dok AUC i Cmax nisu značajno promeniti. Kombinacija lopinavira/ritonavira s nelfinavirom dovodi do smanjenja koncentracije lopinavira. Lopinavir/ritonavir ne treba koristiti jednom dnevno u kombinaciji sa nelfinavirom.

Kada se koristi nelfinavir, može biti potrebno povećanje doze lopinavira/ritonavira, posebno kod pacijenata zaraženih HIV-om koji su primali različite inhibitore proteaze ili imaju smanjenu osjetljivost na lopinavir.

Uz istovremenu primjenu lopinavira/ritonavira s ritonavirom u dozi od 100 mg 2 puta dnevno, uočeno je povećanje AUC lopinavira za 33% i Cmin za 64% u poređenju sa onima kada se koristi samo lopinavir/ritonavir u dozi od 400/ 100 mg (3 kapsule) 2 puta dnevno

Lopinavir/ritonavir može uzrokovati povećane koncentracije sakvinavira. Kada je sakvinavir primijenjen u dozi od 800 mg 2 puta dnevno s lopinavirom/ritonavirom, uočeno je povećanje AUC, Cmax i Cmin u poređenju sa onima kada se sakvinavir koristio u dozi od 1200 mg 3 puta dnevno. Kada se koristi lopinavir/ritonavir u dozi od 400/100 mg 2 puta dnevno, može biti potrebno smanjenje doze sakvinavira. Upotreba lopinavira/ritonavira u kombinaciji sa sakvinavirom jednom dnevno nije proučavana.

Uz istovremenu primjenu tipranavira u dozi od 500 mg 2 puta dnevno s ritonavirom u dozi od 200 mg 2 puta dnevno i lopinavirom/ritonavirom u dozi od 400/100 mg 2 puta dnevno, AUC i Cmin se smanjuju za 47 % i 70%, respektivno. Ne preporučuje se istovremena primjena lopinavira/ritonavira i tipranavira s niskom dozom ritonavira.

Antiaritmički lijekovi

Koncentracije amiodarona, bepridila, lidokaina i kinidina mogu se povećati kada se daju istovremeno sa lopinavirom/ritonavirom. Treba biti oprezan kada se Kaletra® kombinira s gore navedenim lijekovima i, ako je moguće, pratiti njihove koncentracije u plazmi.

Kada se koristi istovremeno s ritonavirom u dozi od 300 mg svakih 12 sati, koncentracije digoksina se značajno povećavaju. Potreban je oprez kada se koristi kombinacija Kaletra® sa digoksinom, a potrebno je pratiti koncentraciju digoksina u serumu.

Lijekovi koji produžavaju QT interval

Koncentracije feniramina, kinidina, eritromicina i klaritromicina mogu se povećati uz naknadno produženje QT intervala i razvoj nuspojava iz kardiovaskularnog sistema kada se koriste istovremeno sa lopinavirom/ritonavirom. Kaletra® treba koristiti s velikim oprezom u kombinaciji s lijekovima koji produžavaju QT interval.

Antitumorska sredstva

Kada se koriste istovremeno s ritonavirom/lopinavirom, koncentracije vinkristina i vinblastina u plazmi mogu se povećati, s naknadnim potencijalnim povećanjem incidencije nuspojava koje su karakteristične za ove lijekove.

Antikoagulansi

Lopinavir/ritonavir može uzrokovati smanjenje koncentracije varfarina. Preporučuje se praćenje međunarodnog normalizovanog omjera (INR).

Antidepresivi

Kombinacija ritonavira i trazodona može dovesti do povećanja koncentracije trazodona i razvoja nuspojava (uključujući mučninu, vrtoglavicu, hipotenziju, nesvjesticu). Istodobnu primjenu s inhibitorom CYP3A kao što je lopinavir/ritonavir treba koristiti s oprezom, moguće uz smanjenje doze.

Antikonvulzivi

Fenobarbital, fenitoin i karbamazepin induciraju izoenzim CYP3A i mogu uzrokovati smanjenje koncentracije lopinavira. Lopinavir/ritonavir se ne smije koristiti jednom dnevno u kombinaciji s gore navedenim lijekovima. Istodobna primjena fenitoina i lopinavira/ritonavira može biti praćena umjerenim smanjenjem fenitoina Css. Koncentracije fenitoina u plazmi treba pratiti tokom kombinovani tretman sa lopinavirom/ritonavirom.

Antifungalni agensi

Koncentracije itrakonazola i ketokonazola u serumu mogu se povećati kada se daju istovremeno s lopinavirom/ritonavirom. Ne preporučuje se upotreba itrakonazola i ketokonazola u visokim dozama (>200 mg/dan) u kombinaciji sa lopinavirom/ritonavirom.

Ritonavir u dozi od 400 mg svakih 12 sati uzrokovao je smanjenje AUC u stanju dinamičke ravnoteže za prosječno 39%. Ne preporučuje se istovremena primjena vorikonazola i Kaletre®.

Antibakterijska sredstva

Lopinavir/ritonavir može uzrokovati umjereno povećanje AUC klaritromicina. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre, preporučljivo je smanjiti dozu klaritromicina kada se koristi istovremeno s lopinavirom/ritonavirom.

Uz istovremenu primjenu rifabutina i lopinavira/ritonavira tijekom 10 dana, Cmax i AUC rifabutina (sam lijek i aktivni 25-O-desacetil metabolit) se povećavaju za 3,5 odnosno 5,7 puta. Uzimajući u obzir ove podatke, pri liječenju lopinavirom/ritonavirom preporučuje se smanjenje doze rifabutina za 75% (tj. na 150 mg svaki drugi dan ili 3 puta sedmično). Možda će biti potrebno dodatno smanjenje doze rifabutina.

S obzirom na značajno smanjenje koncentracije lopinavira kada se koristi istovremeno s rifampicinom, rifampicin se ne smije propisivati ​​u kombinaciji s Kaletrom. Ova kombinacija može dovesti do pogoršanja virološkog odgovora i potencijalnog razvoja rezistencije na lopinavir/ritonavir, cijelu klasu inhibitora proteaze ili druge antiretrovirusne lijekove.

Kada se liječi lopinavirom/ritonavirom, moguće je smanjenje terapijske koncentracije atovakona. Možda će biti potrebno povećati koncentraciju potonjeg.

Deksametazon može uzrokovati povećanje aktivnosti izoenzima CYP3A i smanjenje koncentracije lopinavira.

Kombinacija sa lopinavirom/ritonavirom može dovesti do povećanja koncentracije flutikazona i smanjenja koncentracije kortizola u serumu.

Sistemski efekti kortikosteroida, uključujući Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežne žlijezde, opisani su tijekom istodobne primjene Kaletre s intranazalnim i inhalacijskim propionatom. Ne može se isključiti razvoj sličnih simptoma kada se Kaletra koristi zajedno s drugim inhalacijskim kortikosteroidima koji se metaboliziraju slično flutikazonu, kao što je budezonid. Potreban je poseban oprez kada se Kaletra koristi s bilo kojim inhalacijskim ili intranazalnim kortikosteroidima. Preporučljivo je razmotriti mogućnost propisivanja drugog GCS-a, posebno ako je potrebno dugotrajno liječenje.

Dihidropiridin kalcijum antagonisti

Koncentracije felodipina, nifedipina i nikardipina u serumu mogu se povećati kada se daju istovremeno s lopinavirom/ritonavirom.

Lijekovi koji poboljšavaju erektilnu funkciju

Potreban je poseban oprez kada se sildenafil, tadalafil koristi za liječenje erektilne disfunkcije kod pacijenata koji primaju lopinavir/ritonavir. Istovremena primjena lopinavira/ritonavira s ovim lijekovima može značajno povećati njihove koncentracije, što može dovesti do povećane incidencije nuspojava kao što su hipotenzija i produžena erekcija.

Sildenafil za liječenje erektilne disfunkcije treba koristiti s oprezom, u smanjenim dozama od 25 mg svakih 48 sati pod posebnim nadzorom zbog nuspojava.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze

Lopinavir/ritonavir može uzrokovati značajno povećanje plazmatskih koncentracija inhibitora HMG-CoA reduktaze koji se metaboliziraju izoenzima CYP3A, kao što su lovastatin i simvastatin. Kombinacija lopinavira/ritonavira sa statinima se ne preporučuje, jer povećanje koncentracije statina može dovesti do razvoja miopatije, uklj. rabdomioliza.

Metabolizam atorvastatina manje zavisi od izoenzima CYP3A. Uz istovremenu primjenu atorvastatina sa lopinavirom/ritonavirom, opaženo je povećanje Cmax i AUC atorvastatina za 4,7 odnosno 5,9 puta. U kombinaciji sa lopinavirom/ritonavirom, atorvastatin treba koristiti u minimalnim dozama.

Nije bilo znakova klinički značajne interakcije između lopinavira/ritonavira i pravastatina. Metabolizam pravastatina i fluvastatina je nezavisan od izoenzima CYP3A, tako da ne bi trebalo da stupaju u interakciju sa lopinavirom/ritonavirom. Ako je liječenje inhibitorima HMG-CoA reduktaze indicirano tokom terapije Kaletrom®, preporučuje se primjena pravastatina ili fluvastatina.

Imunosupresivi

Koncentracije ciklosporina, takrolimusa i sirolimusa mogu se povećati kada se daju istovremeno sa lopinavirom/ritonavirom. Preporučuje se češće praćenje koncentracija imunosupresiva u plazmi dok se nivoi u krvi ne stabilizuju.

Lopinavir/ritonavir uzrokuje smanjenje koncentracije metadona u plazmi. Preporučuje se praćenje koncentracije metadona u plazmi.

Oralni kontraceptivi i flasteri

S obzirom na mogućnost smanjenja koncentracije etinil estradiola u plazmi kada se lopinavir/ritonavir primjenjuje istovremeno s oralnim kontraceptivima ili flasterima koji sadrže estrogen, drugi ili dodatne mjere kontracepcija.

Ne očekuje se klinički značajna interakcija

Studije nisu otkrile klinički značajne interakcije između lopinavira/ritonavira i dezipramina, omeprazola i ranitidina.

Na osnovu metaboličkih informacija, ne očekuje se klinički značajna interakcija s fluvastatinom, dapsonom, trimetoprimom/sulfametoksazolom, azitromicinom ili flukonazolom kod pacijenata s normalnom funkcijom jetre ili bubrega.

Trudnoća i dojenje

Primjena lijeka tijekom trudnoće moguća je samo ako je očekivana korist za majku veća od potencijalnog rizika za fetus.

Ako je potrebno koristiti lijek tijekom dojenja, treba odlučiti o pitanju prekida dojenja.

KALETRA: NUSPOJAVE

Određivanje učestalosti nuspojava: vrlo često (>1/10), često (>1/100, ali 1/1000, ali 1/10 000, ali

Od imunološkog sistema: rijetko - reakcije preosjetljivosti; rijetko - sindrom imunološke rekonstitucije.

Iz probavnog sistema: vrlo često - dijareja; često - bol u trbuhu, nadutost, mučnina, povraćanje, nepravilna stolica; manje često - dispepsija, nelagodnost u abdomenu, suha usta, hemoragični enterokolitis, fekalna inkontinencija, gastritis, gastroezofagealni refluks, pankreatitis, hepatitis; rijetko - disfagija, bol u donjem dijelu abdomena, konstipacija, duodenitis, enterokolitis, enteritis, podrigivanje, ezofagitis, čir na želucu, hemoroidi, čir na ustima, parodontitis, rektalno krvarenje, stomatitis, hepatomylecto-listiver, bol u lijevi jahone i hepatomiestivera područje ; manje od 2% - holangitis.

Iz nervnog sistema: često - glavobolja; manje često - nesanica, parestezija, smanjen libido, depresija, poremećaj sna, anksioznost, nervoza, vrtoglavica, periferna neuropatija, pospanost, perverzija okusa; rijetko - agitacija, konfuzija, emocionalna labilnost, dezorijentacija, poremećaji mišljenja, amnezija, ataksija, diskinezija, encefalopatija, ekstrapiramidni sindrom, pareza facijalnog živca, mišićni tonus, migrena, neuropatija, gubitak ukusa i drhtanje; manje od 2% - apatija, cerebralni infarkt i napadi.

Iz kardiovaskularnog sistema: rijetko - vaskularni poremećaji; rijetko - povišen krvni tlak, angina pektoris, AV blok, infarkt miokarda, palpitacije, insuficijencija trikuspidalnog zalistka, duboka venska tromboza, tromboflebitis, proširene vene vene i vaskulitis; manje od 2% - atrijalna fibrilacija, ortostatska hipotenzija.

Dermatološke reakcije: često - lipodistrofija; manje često - osip, akne, alopecija, alergijski dermatitis, makulopapulozni osip, svrab i hiperhidroza; rijetko - suha koža, ekcem, idiopatski kapilaritis, eksfolijativni dermatitis, oticanje lica, poremećaji strukture noktiju, seboreja, promjena boje kože, strije, čirevi na koži; manje od 2% - hipertrofija kože.

Iz mišićno-koštanog sistema: rijetko - mijalgija, artralgija; rijetko - osteoartritis, bol u križima i nekroza kostiju, bolesti zglobova; manje od 2% - mišićna slabost.

S metaboličke strane: rijetko - dehidracija, gojaznost, anoreksija, gubitak ili povećanje težine; rijetko - smanjen ili povećan apetit, hiperamilazemija, hiperlipasemija, hiperurikemija, hipofosfatemija, hipoholesterolemija, hipovitaminoza i hipotireoza, laktacidoza, lipomatoza.

Iz endokrinog sistema: rijetko - dijabetes melitus, Itsenko-Cushingov sindrom; rijetko - muški hipogonadizam.

Iz urinarnog sistema: rijetko - hematurija, nefrolitijaza, nefritis i abnormalni laboratorijski parametri urina, promjene mirisa urina.

Iz reproduktivnog sistema: rijetko - erektilna disfunkcija; rijetko: amenoreja, poremećaj ejakulacije, povećanje grudi, ginekomastija, menoragija.

Iz respiratornog sistema: rijetko - bronhitis; rijetko - kašalj, otežano disanje, plućni edem; manje od 2% - bronhospazam.

Iz hematopoetskog sistema: rijetko - anemija, leukopenija i limfadenopatija.

Od čula: retko - tinitus; rijetko - oštećenje vida, hiperakuzija, vrtoglavica, poremećaji ravnoteže.

Infekcije: rijetko - bakterijska infekcija, bronhopneumonija, upala potkožnog masnog tkiva, folikulitis, furunkuloza, gastroenteritis, upala srednjeg uha, perinealni apsces, faringitis, rinitis, sialadenitis, sinusitis i virusna infekcija (uključujući gripu).

Neoplazme: rijetko - neoplazme (uključujući benigne neoplazme kože), ciste.

Općenito: često - astenija; manje često - bol, bol u predelu grudi, groznica, otok, malaksalost; rijetko - zimica, periferni edem, bol u grudima, splenomegalija.

Iz laboratorijskih parametara: vrlo često - povećana koncentracija ukupnog holesterola, triglicerida; povećana aktivnost GGT; često - povećanje koncentracije glukoze, abnormalni testovi jetre, povećana aktivnost serumskih AST, ALT, amilaze; rijetko - povećanje koncentracije ukupnog bilirubina, odstupanja od norme u testovima za određivanje koncentracije hormona i drugo laboratorijske pretrage, povećana aktivnost lipaze, smanjena CK, smanjena tolerancija na glukozu; rijetko - neutropenija, povećana aktivnost alkalne fosfataze; manje od 2% - povećanje koncentracije mokraćne kiseline, povećanje aktivnosti CPK, smanjenje koncentracije neorganskog fosfora i hemoglobina.

Profil nuspojava kod djece uzrasta od 6 mjeseci do 12 godina bio je sličan onome kod odraslih. Najčešći uočeni simptomi bili su osip, poremećaj okusa, povraćanje i dijareja.

Iz probavnog sistema: često - zatvor, pankreatitis, hepatomegalija.

Iz hematopoetskog sistema: često - povećan aPTT, smanjen hemoglobin, smanjen broj trombocita, neutrofila.

Dermatološke reakcije: često - suha koža.

Od laboratorijskih parametara: često - povećan natrij, povećan kalij, povećan kalcij, povećan bilirubin, povećan ALT, povećan AST, povećan ukupni kolesterol, povećana amilaza, povećana mokraćna kiselina, smanjen natrij, smanjen kalij, smanjeni kalcij.

Ostalo: često - virusne infekcije, groznica.

Slučajevi toksične epidermalne nekrolize, hepatitisa, Stevens-Johnsonovog sindroma, multiformnog eritema i bradijaritmije također su prijavljeni pri primjeni lopinavira/ritonavira.

Uslovi i rokovi skladištenja

Tablete od 200/50 mg treba čuvati na temperaturi koja ne prelazi 15° do 25°C. Rok upotrebe – 4 godine.

Tablete od 100/25 mg treba čuvati na temperaturi od 15° do 30°C. Rok trajanja – 2 godine.

Oralni rastvor treba čuvati na temperaturi od 2° do 8°C (u frižideru). Rok trajanja – 2 godine. Izvan frižidera, lek se može čuvati na temperaturi koja ne prelazi 25°C 42 dana (6 nedelja), nakon čega ostatak treba uništiti. Preporučuje se da na bočici oralne otopine napišete datum kada je lijek izvađen iz hladnjaka.

Lijek treba čuvati van domašaja djece.

Indikacije

Sindrom stečene imunodeficijencije (HIV infekcija), kao dio kombinovane terapije:

• kod odraslih i djece od 3 godine i starije (tablete,
• oralni rastvor);
• kod dece starije od 6 meseci (oralni rastvor).

Kontraindikacije

• teško zatajenje jetre;
• istovremena upotreba s lijekovima,
• čiji klirens značajno zavisi od metabolizma posredovanog CYP3A,
• uključujući astemizol,
• blonanserin,
• terfenadin,
• midazolam,
• triazolam,
• cisaprid,
• pimozid,
• rifampicin,
• salmeterol,
• sildenafil (samo u slučaju liječenja plućne hipertenzije),
• vardenafil,
• vorikonazol,
• alkaloidi ergot (npr.
• ergotamin i dihidroergotamin,
• ergometrin i metilergometrin),
• inhibitori HMG-CoA reduktaze (lovastatin,
• simvastatin),
• preparati od kantariona,
• fosamprenavir;
• djeca do 6 mjeseci starosti (za oralni rastvor);
• djeca mlađa od 3 godine (za tablete);
• preosjetljivost na komponente lijeka.

Lijek treba primjenjivati ​​s oprezom u slučaju virusnog hepatitisa B i C, ciroze jetre, blagog do umjerenog zatajenja jetre, povećane aktivnosti jetrenih enzima, pankreatitisa; hemofilija A i B; dislipidemija (uključujući hiperholesterolemiju, hipertrigliceridemiju); kod starijih pacijenata (preko 65 godina); kod pacijenata sa organskom bolešću srca i već postojećim poremećajima srčane provodljivosti ili kod pacijenata koji primaju lekove koji produžavaju PR interval (kao što su verapamil ili atazanavir); istovremeno s lijekovima za liječenje erektilne disfunkcije (sildenafil, tadalafil); istovremeno sa fentanilom, rosuvastatinom, atorvastatinom, bupropionom, sa GCS za inhalaciju.

specialne instrukcije

Disfunkcija jetre

Lopinavir/ritonavir se primarno metabolizira u jetri. S tim u vezi, potreban je oprez pri propisivanju ovog lijeka pacijentima s oštećenom funkcijom jetre. Kaletra nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre. Farmakokinetički podaci ukazuju da se kod HIV pozitivnih pacijenata sa HCV infekcijom i blagim do umjerenim oštećenjem jetre, koncentracije lopinavira u plazmi mogu povećati za približno 30%, kao i smanjenje njegovog vezivanja za proteine ​​plazme. Ako imate hepatitis B ili C ili značajno povećanje aktivnosti aminotransferaza prije početka liječenja, postoji povećan rizik od njihovog daljeg povećanja. IN kliničku praksu prijavljeni su slučajevi disfunkcije jetre, uklj. sa smrtnim ishodom. Obično su primećeni kod pacijenata sa progresivnom HIV infekcijom i pratećim hroničnim hepatitisom ili cirozom koji su primali razne lijekovi. Veza ovakvih slučajeva sa terapijom Kaletra nije utvrđena. U takvim situacijama preporučljivo je češće pratiti aktivnost AST i ALT, posebno u prvim mjesecima nakon propisivanja lijeka.

Dijabetes melitus/hiperglikemija

Tokom postmarketinškog nadzora, prijavljeni su slučajevi razvoja i dekompenzacije dijabetes melitusa i hiperglikemije kod pacijenata zaraženih HIV-om koji su primali inhibitore proteaze. U nekim slučajevima bilo je potrebno propisati inzulin ili oralne hipoglikemike (ili povećati njihove doze). Ponekad se razvija dijabetička ketoacidoza. Kod nekih pacijenata hiperglikemija je perzistirala nakon prestanka uzimanja inhibitora proteaze. Ovi slučajevi su prijavljeni dobrovoljno, tako da nije moguće procijeniti njihovu učestalost i povezanost s primjenom inhibitora proteaze.

Pankreatitis

Kod pacijenata koji su primali Kaletru uočen je razvoj pankreatitisa, uklj. na pozadini pojave teške hipertrigliceridemije. Zabilježeni su smrtni slučajevi. Veza ovog neželjenog događaja sa primenom Kaletre nije utvrđena, međutim, značajno povećanje nivoa triglicerida je faktor rizika za razvoj pankreatitisa. Pacijenti sa uznapredovalom HIV infekcijom imaju povećan rizik od razvoja hipertrigliceridemije i pankreatitisa, a pacijenti sa anamnezom pankreatitisa imaju povećan rizik od pogoršanja tokom liječenja Kaletrom.

Otpor/unakrsni otpor

Prilikom proučavanja inhibitora proteaze, zabilježena je unakrsna rezistencija različite težine. Učinak lopinavira/ritonavira na naknadnu terapiju drugim inhibitorima proteaze se trenutno proučava.

Hemofilija

Kod pacijenata sa hemofilijom tipova A i B, opisani su slučajevi krvarenja tokom terapije inhibitorima proteaze, uključujući spontano stvaranje potkožnih hematoma i razvoj hemartroze. Nekim pacijentima su date dodatne doze faktora VIII. U više od polovine slučajeva nastavljeno je liječenje inhibitorima proteaze. Uzročno-posledična veza ili mehanizam za nastanak takvih nuspojava tokom liječenja inhibitorima proteaze nije utvrđen.

Preraspodjela masti

Tokom terapije ARV primećena je preraspodela/akumulacija masti sa njenim taloženjem u centralnim delovima tela, u leđima, vratu, pojavom „bivolje grbe“, smanjenjem masnih naslaga na licu i ekstremitetima, povećanjem dojke. žlijezde i Cushingoid. Mehanizam i dugoročne posljedice ovih štetnih događaja nisu poznati. Njihova veza sa terapijom nije utvrđena.

Povećani nivoi lipida

Liječenje Kaletrom rezultiralo je povećanjem koncentracije ukupnog kolesterola i triglicerida. Nivo triglicerida i holesterola treba pratiti pre početka terapije i redovno tokom terapije. U prisustvu poremećaja lipida indikovana je odgovarajuća terapija.

Sindrom imunološke rekonstitucije

Kod pacijenata koji primaju kombinovanu ART, uklj. uz primjenu lijeka Kaletra® uočen je razvoj sindroma imunološke rekonstitucije. U pozadini obnavljanja imunološke funkcije na početku kombinirane ARV terapije moguće je pogoršanje asimptomatskih ili rezidualnih oportunističkih infekcija (uključujući Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), što može zahtijevati dodatni pregled i liječenje.

Antimikobakterijski agensi

Primjena rifampicina istovremeno s Kaletrom u obliku tableta praćena je smanjenjem koncentracije lopinavira u plazmi ovisno o dozi u usporedbi s primjenom Kaletre u standardnoj dozi od 400/100 mg bez rifampicina. Uočeno je povećanje nivoa ALT i AST kada se Kaletra koristila u višim dozama u kombinaciji s rifampicinom. Kada se koristi istovremeno s rifampicinom, Kaletra se propisuje u standardnoj dozi najmanje 10 dana prije primjene rifampicina, nakon čega je moguće dalje titrirati dozu Kaletre naviše. Funkciju jetre treba pažljivo pratiti.

Osteonekroza

Poznato je da mnogi faktori igraju ulogu u etiologiji osteonekroze (uključujući uzimanje kortikosteroida, zloupotrebu alkohola, visok BMI, tešku imunosupresiju). Posebno su prijavljeni slučajevi osteonekroze kod pacijenata sa progresivnom HIV infekcijom i/ili dugotrajnom upotrebom kombinovane ARV terapije. Stoga takvim pacijentima treba savjetovati da se obrate liječniku ako osete bol, ukočenost u zglobovima i oštećenu motoričku funkciju.

Broj pacijenata starijih od 65 godina bio je nedovoljan za procjenu mogućih razlika u liječenju lopinvirom/ritonavirom u poređenju sa onima kod mlađih pacijenata. Treba biti oprezan kada koristite lopinavir/ritonavir kod starijih osoba, s obzirom na povećanu incidencu smanjene funkcije jetre, bubrega ili srca. prateće bolesti i prateća terapija.

Upotreba u pedijatriji

Sigurnost i farmakokinetika lopinavira/ritonavira kod djece mlađe od 6 mjeseci nisu utvrđene. Kod djece zaražene HIV-om u dobi od 6 mjeseci do 12 godina, profil neželjenih događaja u kliničkoj studiji bio je sličan onome kod odraslih. Upotreba lopinavira/ritonavira jednom dnevno nije ispitivana kod djece.

Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama

Nisu sprovedene studije za proučavanje uticaja Kaletre® na sposobnost upravljanja automobilom ili rukovanja mašinama u pokretu.

Tokom perioda lečenja pacijenti treba da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima i bavljenja drugim potencijalno opasnim aktivnostima koje zahtevaju povećanu koncentraciju i brzinu psihomotornih reakcija, jer lijek može uzrokovati vrtoglavicu i druge nuspojave koje mogu utjecati na ove sposobnosti.

Koristiti kod oštećenja bubrega

Kod pacijenata sa zatajenjem bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Potreban je oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega.

Koristi se za disfunkciju jetre

Kaletra® treba koristiti s oprezom kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre. Preporučena početna doza kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre je 400/100 mg (3 kapsule) 2 puta dnevno uz obrok. Lijek se ne smije propisivati ​​pacijentima s teškim zatajenjem jetre.

Uslovi izdavanja iz apoteka

Lijek je dostupan na recept.

Registracijski brojevi

tab., korice filmom obložena, 200 mg+50 mg: bočica. 120 kom. LSR-000539/08 (2011-02-08 – 0000-00-00) tab., korice. filmom obložena, 100 mg+25 mg: bočica. 60 kom. LP-000116 (2028-12-10 – 2028-12-15) rastvor za oralnu primenu 80 mg + 20 mg/1 ml: bočica. 60 ml po setu sa dozatorom 5 kom. P N013751/02 (2021-01-08 – 0000-00-00)

Kaletra

Compound

Svaka tableta Kaletra sadrži:

Ritonavir – 25 mg;

Lopinavir – 100 mg;

Ostale komponente: koloidni silicijum dioksid, sorbitan laurat, kopovidon K28, natrijum stearil fumarat, Opadry II roze.

farmakološki efekat

Kaletra je antivirusni lijek koji se koristi u liječenju HIV-a. Kaletra je kompleksni lijek koji sadrži ritonavir i lopinavir.

Lopinavir je supstanca iz grupe inhibitora proteaze HIV-1 i HIV-2. Lopinavir sprječava sintezu virusnih proteina zbog inhibicije HIV proteaza, a lijek također sprječava cijepanje gag-pol polipeptida, što rezultira stvaranjem nezrelog i nesposobnog virusa.

Ritonavir inhibira metabolizam lopinavira preko CYP3 A4 u jetri, što dovodi do povećanja nivoa lopinavira u serumu. Ritonavir takođe ima aktivnost inhibitora HIV proteaze.

Otpor

Izolati HIV-1 sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir odabrani su in vitro (prisustvo ritonavira nije imalo utjecaja na izolaciju sojeva otpornih na lopinavir). Tokom studija, nije bilo dokaza fenotipske ili genotipske rezistencije na terapiju kod svih evaluiranih pacijenata koji su uzimali ritonavir/lopinavir. Djeca koja prethodno nisu primala antiretrovirusnu terapiju također nisu imala otpor.

U drugoj fazi kliničkih ispitivanja Kaletre kod 227 pacijenata sa HIV-om koji su imali ili nisu prethodno primali antiretrovirusnu terapiju, rezistencija je otkrivena kod 4 od 23 pacijenta sa nedostatkom virološke efikasnosti terapije (nivo HIV RNK više od 400 kopija/ ml). Kod ovih pacijenata je zabilježeno smanjenje efikasnosti Kaletre nakon 12-100 sedmica od početka liječenja, dok su 3 od 4 pacijenta prethodno primala terapiju jednim od inhibitora HIV proteaze, a 1 od 4 pacijenta je primao kombinaciju tretman inhibitorima HIV proteaze. Sva 4 pacijenta imala su mutacije povezane s neosjetljivošću na inhibitore HIV proteaze.

Unakrsni otpor

Podaci o unakrsnoj rezistenciji na ritonavir/lopinavir su ograničeni.

Virološki odgovor tokom terapije ritonavirom/lopinavirom se promenio u prisustvu 3 ili više aminokiselinskih supstitucija u genima HIV proteaze (posebno I84V, L33F, L24I, K20M/N/R, I54L/T/V, G48V, I47V, L10F/I/R/V, V82A/C/F/S/T, M36I).

Klinički značaj in vitro smanjenja osjetljivosti na lopinavir proučavan je na osnovu virološkog odgovora na ritonavir/lopinavir, uzimajući u obzir početni fenotip i genotip virusa kod 56 pacijenata sa HIV RNK više od 1000 kopija/ml koji su prethodno primili indinavir, ritonavir, nelfinavir ili sakvinavir. Pacijentima je preporučeno da prime jednu dozu ritonavira/lopinavira u kombinaciji sa nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze i efavirenzom. Prije tretmana, EC50 lopinavira za 56 sojeva virusa bio je 0,5-96 puta veći od EC50 za virus divljeg tipa. Kod 31 od 56 soja utvrđeno je smanjenje osjetljivosti na lopinavir 4 ili više puta, a prosječno smanjenje osjetljivosti kod 31 soja doseglo je 27,9 puta. Nakon 48 sedmica od početka primjene ritonavir/lopinavir, nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze, i efavirenz, nivoi HIV RNK manji od 400 kopija/ml zabilježeni su kod 25 od 27, 11 od 15 i 2 od 8 pacijenata čija je osnovna osjetljivost na lopinavir bila smanjena, respektivno, manje od 10 puta, 10–40 puta i više od 40 puta (koncentracija HIV RNK manja od 50 kopija/ml zabeležena je kod 22 od 27, 9 od 15 i 2 od 8 pacijenata, respektivno). Potrebne su dodatne studije kako bi se detaljnije proučile mutacije koje dovode do razvoja rezistencije na lopinavir.

Farmakokinetički profil Kaletre

Nije bilo značajnih razlika u farmakokinetičkom profilu ritonavira/lopinavira kod dobrovoljaca (zdravih) i HIV pozitivnih pacijenata.

Lopinavir se gotovo u potpunosti pretvara u jetri uz učešće CYP3 A4, dok ritonavir inhibira konverziju lopinavira, što dovodi do povećanja nivoa potonjeg u serumu.

Kada se koristio ritonavir/lopinavir 100/400 mg dva puta dnevno, srednji nivoi lopinavira u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bili su 15 do 20 puta veći od nivoa ritonavira, a nivoi ritonavira nisu bili više od 7% onih dobijenih sa 600 mg dva puta dnevno.

EC50 lopinavira in vitro je 10 puta niži od ritonavira (antivirusna efikasnost Kaletre uglavnom je određena djelovanjem lopinavira).

Maksimalni nivoi lopinavira u serumu prilikom uzimanja Kaletra tableta (4 dva puta dnevno) su približno 9,8 ± 3,7 mcg/ml i postižu se u prosjeku 4 sata nakon uzimanja tableta. Prosječni nivoi dinamičke ravnoteže prije jutarnje doze dostigli su 7,1 ± 2,8 μg/mL, a najniži nivoi između doza bili su 5,5 ± 2,7 μg/mL.

Do 99% lopinavira u serumu se vezuje za proteine. Ritonavir/lopinavir se izlučuje urinom i izmetom.

Farmakokinetika Kaletra tableta nije proučavana kod starijih pacijenata.

Prilikom uzimanja doza Kaletre koje su odgovarale preporukama za doziranje specifičnim za dob kod djece, uočeno je da je farmakokinetika slična onoj u odraslih pacijenata.

Kaletra nije ispitivana kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom; Uzimajući u obzir nizak bubrežni klirens lopinavira, možemo reći da se kod takvih pacijenata ne očekuju značajne promjene u farmakokinetici lijeka.

Kod umjerenog zatajenja jetre uočeno je povećanje AUC lopinavira za 30%, a maksimalne koncentracije za 20%. Kaletra nije ispitivana u slučaju teškog zatajenja jetre.

Indikacije za upotrebu

Kaletra se koristi u kombinovanom liječenju odraslih i djece starije od 3 godine sa HIV infekcijom.

Način primjene

Kaletra tablete su namijenjene za oralnu primjenu. Prilikom prijema potrebno je održavati integritet školjke. Kaletra tablete se mogu koristiti bez obzira na hranu.

Doziranje kod odraslih pacijenata:

Alternativni režim je uzimanje 8 tableta Kaletra jednom dnevno. Ovaj režim se može preporučiti samo za pacijente koji su identificirali najviše 3 mutacije koje su povezane s mehanizmima razvoja rezistencije na djelovanje lopinavira.

Ako se omeprazol ili ranitidin koriste u kompleksnoj terapiji, nije potrebno prilagođavanje doze Kaletra tableta.

Ako je pacijentu propisana kompleksna terapija efavirenzom, amprenavirom, nevirapinom ili nelfinavirom (ako se sumnja na smanjenu osjetljivost na lopinavir, uključujući i ako je pacijent prethodno primao antiretrovirusnu terapiju), doza Kaletre se povećava na 5 tableta dva puta dnevno.

Doziranje kod dece:

Doze Kaletre za odrasle (4 tablete dva puta dnevno) mogu se prepisati pacijentima bez istovremene terapije nelfinavirom, efavirenzom, nevirapinom ili amprenavirom ako je tjelesna težina i površina tijela veća od 35 kg i 1,4 m2.

Doza Kaletra tableta za djecu težine do 35 kg i tjelesne površine (BSA) 0,6-1,4 m2 određuje se pojedinačno:

Bez propisivanja efavirenza, amprenavira, nevirapina ili nelfinavira:

Sa BSA od 0,6–0,9 m2 i težinom od 15–25 kg, propisuju se 2 tablete Kaletra dva puta dnevno.

Sa BSA od 0,9–1,4 m2 i težinom od 25–30 kg, propisuju se 3 tablete Kaletra dva puta dnevno.

Za BSA veću od 1,4 m2 i težinu veću od 35 kg, propisuju se 4 tablete Kaletra dva puta dnevno.

Kada se istovremeno primjenjuje efavirenz, amprenavir, nevirapin ili nelfinavir:

Sa BSA od 0,6–0,8 m2 i težinom od 15–20 kg, propisuju se 2 tablete Kaletra dva puta dnevno.

Sa BSA od 0,8–1,2 m2 i težinom od 20–30 kg, propisuju se 3 tablete Kaletra dva puta dnevno.

Za BSA 1,2–1,7 m2 i težine 30–45 kg, propisuju se 4 tablete Kaletra dva puta dnevno.

Za BSA veću od 1,7 m2 i težinu veću od 45 kg, propisuje se 5 Kaletra tableta dva puta dnevno.

Djeci mlađoj od 3 godine, kao i sa BSA manjim od 0,6 m2, Kaletra tablete se ne propisuju.

Nuspojave

Kod odraslih pacijenata razvoj dijareje je najčešće zabilježen tokom studija. Sljedeći neželjeni događaji su također zabilježeni kod odraslih:

• Imuni sistem: sindrom imunološke rekonstitucije, preosjetljivost.
• Gastrointestinalni trakt: poremećaji stolice, bol u epigastriju, povraćanje, mučnina, promjena u učestalosti stolice, nadutost, suha usta, gastritis, hemoragični enterokolitis, nelagoda, fekalna inkontinencija, hepatitis, pankreatitis. Rijetko: abdominalni bol, duodenitis, disfagija, enteritis, podrigivanje, enterokolitis, čir na želucu, ezofagitis, ulceracija oralne sluznice, hepatomegalija, hemoroidi, parodontitis, stomatitis, holecistitis, žutica, hepatorektalni holecistitis.
• CNS: parestezija, glavobolja, smanjen libido, poremećaji spavanja, depresivno stanje, vrtoglavica, nervoza, anksioznost, pospanost, periferna neuropatija, promjena okusa. Rijetko: konfuzija, ataksija, poremećaji mišljenja, dezorijentacija, agitacija, diskinezija, ekstrapiramidni sindrom, encefalopatija, mišićni tonus, pareza facijalnog živca, migrena, tremor, apatija, konvulzije, infarkt mozga.
• KVS: vaskularne patologije, angina pektoris, hipertenzija, infarkt miokarda, insuficijencija trikuspidalnog zalistka, atrioventrikularni blok, palpitacije, tromboflebitis, duboka venska tromboza, proširene vene, vaskulitis. Rijetko: ortostatska hipotenzija, atrijalna fibrilacija.
• Koža i potkožno tkivo: lipodistrofija, alergijski dermatitis, alopecija, osip, akne, svrab, hiperhidroza, makulopapulozni osip. Rijetko: idiopatski kapilaritis, oticanje lica, ekcem, eksfolijativni dermatitis, suha koža, promjene u strukturi noktiju, strije, promjene pigmentacije, seboreja, čirevi, hipertrofija kože.
• Mišićno-koštani sistem: artralgija, mijalgija, nekroza kostiju, artritis, osteoartritis, slabost mišića.
• Urinarni sistem: nefrolitijaza, hematurija, promjene mirisa i laboratorijskih parametara urina, nefritis.
• Reproduktivni sistem: amenoreja, erektilna disfunkcija, povećanje grudi, poremećaji ejakulacije, menoragija, ginekomastija.
• Respiratornog sistema: kašalj, bronhitis, plućni edem, kratak dah, bronhospazam.
• Krvni sistem: leukopenija, limfadenopatija, anemija.
• Metabolizam: Itsenko-Cushingov sindrom, dehidracija, gojaznost, dijabetes melitus, promjene tjelesne težine, anoreksija. Rijetko: hipoholesterolemija, hiperurikemija, promjene apetita, muški hipogonadizam, hiperlipasemija, hiperamilazemija, hipofosfatemija, hipovitaminoza, laktacidoza, hipotireoza, lipomatoza. Osim toga, može doći do povećanja ukupnog holesterola, hipertrigliceridemije, povećanja aktivnosti gama-glutamil transpeptidaze, povećanja nivoa glukoze u serumu, povećanja aktivnosti AST/ALT i alkalne fosfataze, smanjenja klirensa kreatinina, povećanja aktivnost lipaze, hiperbilirubinemija, smanjenje nivoa hemoglobina i povećanje aktivnosti kreatin fosfokinaze.
• Infekcije: bronhopneumonija, bakterijska infekcija, folikulitis, gastroenteritis, furunkuloza, upala potkožnog masnog tkiva, rinitis, faringitis, perinealni apsces, upala srednjeg uha, sialadenitis, sinusitis, influenca.
• Ostalo: smetnje vida, promjene ravnoteže, tinitus, hiperakuzija, ciste, neoplazme, slabost, edem, zimica, bol u grudima, splenomegalija.

Neželjeni događaji kod djece

Nuspojave prijavljene kod djece slične su onima kod odraslih. Najčešći neželjeni događaji bili su dijareja, promjene okusa, osip i povraćanje. Osim toga, zabilježen je razvoj virusne infekcije, groznica, zatvor, hepatomegalija, pankreatitis, suha koža, smanjen hemoglobin, promjene u mineralnom metabolizmu (nivoi kalija, natrijuma i kalcija), hiperbilirubinemija, smanjen broj trombocita. Prijavljeni su i povećana aktivnost AST/ALT, hiperholesterolemija, povećana aktivnost amilaze, hiperurikemija, multiformni eritem, hepatitis, toksična epidermalna nekroliza, bradijaritmija i Stevens-Johnsonov sindrom.

Postmarketinške studije

Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom ili cirozom koji su primali odgovarajuću terapiju, zabeležen je razvoj disfunkcije jetre (uključujući i smrtni ishod) tokom terapije Kaletra tabletama za progresivnu HIV infekciju. Direktna uzročno-posledična veza sa ritonavirom/lopinavirom nije utvrđena. Kod pacijenata sa oboljenjem bubrega preporučuje se praćenje nivoa AST/ALT.

Kod nekih pacijenata, dok su uzimali Kaletra tablete, došlo je do pogoršanja ili pojave dijabetesa melitusa, što je zahtijevalo propisivanje/prilagodbu doze inzulina ili oralnih lijekova za liječenje dijabetesa. Nakon prestanka uzimanja Kaletra tableta, neki pacijenti su nastavili da imaju hiperglikemiju.

Tokom terapije ritonavirom/lopinavirom zabilježen je razvoj pankreatitisa kod pacijenata sa značajnim povećanjem nivoa triglicerida. Neki slučajevi pankreatitisa su bili fatalni, a direktna veza između ritonavira/lopinavira i razvoja pankreatitisa nije utvrđena, ali rizik od povećanja nivoa triglicerida povećava mogućnost razvoja pankreatitisa. Kod liječenja progresivne HIV infekcija Potrebno je pratiti nivoe triglicerida.

Ako se pojave nuspojave, potrebna je hitna konsultacija sa specijalistom.

Kontraindikacije

Kaletra tablete su kontraindicirane u sljedećim stanjima:

• netolerancija na aktivne i dodatne komponente;
• teška disfunkcija jetre;
• terapija lijekovima koji imaju izražen učinak na izoenzim CYP3 A4 (pogledajte “Interakcije s drugim lijekovima”).

Kaletra tablete se ne koriste u pedijatriji za liječenje djece mlađe od 3 godine.

• virusni hepatitis C i B;
• umjereno i lagana forma zatajenje jetre;
• povećana aktivnost AST/ALT;
• pankreatitis;
• poremećaji metabolizma lipida;
• starosti preko 65 godina.

Organske bolesti srca i već postojeći poremećaji srčane provodljivosti, kao i terapija lijekovima koji pomažu produžiti PR interval.

Treba biti oprezan kada vozite dok uzimate ritonavir/lopinavir.

Trudnoća

Dok se žene liječe Kaletrom, indiciran je prekid dojenja.

Tokom trudnoće, Kaletra tablete se propisuju samo u slučajevima kada je korist za majku veća od mogućih negativnih posljedica za fetus.

Interakcije lijekova

Ritonavir i lopinavir inhibiraju izoenzim CYP3 A, tako da njihova kombinirana primjena s lijekovima koji se metaboliziraju ovim enzimom može dovesti do povećanja nivoa takvih lijekova u serumu.

Postoji više od trostruko povećanje AUC lijekova koji se u velikoj mjeri metaboliziraju pomoću CYP3 A u kombinaciji s Kaletra tabletama.

Kaletra se metabolizira pomoću CYP3 A; lijekovi koji utiču na ovaj enzim mogu promijeniti nivoe u plazmi, efikasnost i toksičnost lopinavira i ritonavira.

Interakcija s lijekovima namijenjenim za liječenje HIV-a

Nije bilo interakcije između ritonavira/lopinavira i stavudina i lamivudina.

Ukoliko je neophodna kombinovana primena sa didanozinom, preporučuje se primena didanozina na prazan želudac, a Kaletra tablete odvojeno od hrane.

Ritonavir/lopinavir, kada se daju istovremeno, mogu smanjiti nivoe abakavira i zidovudina u serumu.

Može doći do povećanja nivoa tenofovira u serumu kada se uzima u kombinaciji sa Kaletra tabletama. Mehanizam ove pojave nije jasan; ako je neophodna kombinovana upotreba, potrebno je pratiti stanje pacijenta, uzimajući u obzir rizik od razvoja neželjeni efekti tenofovir.

Kada se Kaletra tablete uzimaju u kombinaciji s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, mogu se razviti mijalgija, povećana aktivnost kreatin fosfokinaze i rabdomioliza.

Delavirdin, kada se uzima u kombinaciji sa Kaletra tabletama, može povećati nivoe lopinavira u serumu.

Dolazi do smanjenja nivoa lopinavira i povećanja nivoa amprenavira kada se uzimaju amprenavir i Kaletra tablete u kombinaciji. Ne preporučuje se istovremena primjena ovih lijekova.

Kaletra tablete ne treba davati u kombinaciji sa fosamprenavirom (zbog sniženih nivoa fosamprenavira i lopinavira).

Kaletra, kada se primjenjuje istovremeno, povećava serumske razine indinavira; ako je ova kombinacija neophodna, dozu indinavira treba prilagoditi.

Postoji smanjenje nivoa lopinavira i povećanje nivoa nelfinavira kada se uzima u kombinaciji. Ne preporučuje se uzimanje ovih lijekova istog dana.

Kaletra povećava serumske razine sakvinavira kada se primjenjuje u kombinaciji, što može zahtijevati prilagođavanje doze potonjeg.

Kaletra tablete se ne smiju koristiti u kombinaciji s tipranavirom.

Interakcija Kaletre s drugim lijekovima

Treba uzeti u obzir da Kaletra, kada se uzima u kombinaciji, može povećati nivoe fentanila, bepridila, amiodarona, lidokaina, kinidina, digoksina i nekih lijekova protiv raka, kao i povećati nuspojave ovih lijekova.

Kaletra može promijeniti nivoe antikoagulansa u plazmi; ako je istovremena primjena neophodna, treba pratiti međunarodni normalizirani omjer.

Kaletra smanjuje nivoe bupropiona u serumu kada se koristi istovremeno.

Kombinovana upotreba Kaletre sa trazodonom dovodi do povećanja nivoa potonjeg u serumu.

Karbamazepin, fenitoin i fenobarbital, kada se koriste u kombinaciji sa Kaletrom, mogu dovesti do smanjenja nivoa lopinavira zbog njihovog efekta na CYP3 A4. Takođe je moguće da Kaletra može uticati na nivoe fenitoina kada se uzme istog dana. Istovremena upotreba ritonavira/lopinavira sa antikonvulzivi Nije preporuceno.

Lopinavir i ritonavir, kada se koriste u kombinaciji, mogu promijeniti nivoe itrakonazola, ketokonazola i vorikonazola u serumu.

Za vrijeme terapije Kaletrom moguće su promjene u serumskim razinama klaritromicina; ako je neophodna kombinirana primjena ovih lijekova, potrebno je prilagoditi doze klaritromicina (posebno kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega i jetre).

Kada se Kaletra uzimala istovremeno sa rifabutinom tokom 10 dana, došlo je do povećanja nivoa rifabutina i njegovog aktivnog derivata za 3,5 odnosno 5,7 puta. S obzirom na ovaj učinak, ako je potrebna kombinirana primjena, preporučuje se smanjenje doze rifabutina za 75%; ovisno o individualnoj varijabilnosti farmakokinetičkih parametara, može biti potrebno daljnje smanjenje doze rifabutina.

Kada se Kaletra uzima u kombinaciji sa rifampicinom, može doći do smanjenja nivoa lopinavira i gubitka virološkog odgovora, kao i razvoja rezistencije na ritonavir/lopinavir i druge inhibitore HIV proteaze. Osim toga, kada se uzimaju rifampicin i Kaletra u kombinaciji, nivoi AST/ALT se mogu povećati. Ako je istovremena primjena neophodna, terapiju ritonavirom/lopinavirom treba započeti 10 dana prije uzimanja rifampicina; osim toga, doza ritonavira/lopinavira mora se povećati kada se uzima rifampicin. Pacijenti koji primaju ovu kombinaciju zahtijevaju redovno praćenje funkcije jetre.

Kaletra može smanjiti terapijsku aktivnost atovaquona kada se primjenjuje istovremeno.

Deksametazon, kada se koristi u kombinaciji, može smanjiti nivoe lopinavira u serumu.

Kaletra, kada se koristi u kombinaciji, može povećati nivoe flutikazona u serumu i smanjiti koncentraciju kortizola. Kada se ovi lijekovi koriste u kombinaciji, mogu se razviti značajni sistemski efekti kortikosteroida, uključujući Itsenko-Cushingov sindrom. Sličan efekat je moguć i sa upotreba inhalacije drugi kortikosteroidi koji se pretvaraju slično kao flutikazon (na primjer, kada se koristi budezonid). Posebnu pažnju treba posvetiti propisivanju takve kombinacije i prilagoditi dozu kortikosteroida uz praćenje općih i lokalnih reakcija na lijek. Alternativna opcija je propisivanje kortikosteroida koji se ne metaboliziraju putem CYP3 A4, kao što je beklometazon.

Kaletra može povećati nivoe nifedipina, felodipina i nikardipina kada se uzimaju u kombinaciji.

Kada se Kaletra uzima u kombinaciji sa inhibitorima fosfodiesteraze 5 (uključujući tadalafil i sildenafil), može doći do značajnog povećanja nivoa potonjeg i povećanja učestalosti nuspojava, uključujući hipotenziju i prijapizam. Sildenafil i tadalafil u kombinaciji s Kaletrom mogu se koristiti samo u malim dozama (ne više od 25 mg i 10 mg, respektivno) uz posebno praćenje nuspojava; zabranjena je kombinirana primjena ovih lijekova u bolesnika s plućnom hipertenzijom.

Zabranjena je istovremena primjena Kaletre s vardenafilom.

Preparati od kantariona smanjuju serumske nivoe ritonavira/lopinavira, istovremena upotreba ovih lijekova je kontraindikovana.

Kaletra može promijeniti nivoe inhibitora HMG-CoA reduktaze; najveći efekat Kaletre je uočen na nivoe lovastatina i simvastatina; u manjoj meri Kaletra povećava nivoe atorvastatina i rosuvastatina. Dozvoljena je kombinirana primjena Kaletre s atorvastatinom i rosuvastatinom, uz prilagodbu doze potonjeg.

Nije bilo farmakokinetičke interakcije Kaletre s pravastatinom i fluvastatinom (metabolizam ovih lijekova ne ovisi o CYP3 A4); ako pacijentu treba terapiju inhibitorima HMG-CoA reduktaze dok uzima Kaletra, preporučuje se davanje prednosti pri propisivanju pravastatina i fluvastatin.

Kaletra može povećati nivoe takrolimusa, sirolimusa i ciklosporina kada se koriste u kombinaciji; preporučuje se praćenje nivoa ovih lijekova dok se potpuno ne stabiliziraju.

Kaletra smanjuje koncentraciju metadona u serumu.

Kaletra smanjuje efikasnost oralnog kontracepcijskim lijekovima, kao i hormonske kontraceptive u obliku flastera; dok uzimate Kaletru za žene koje koriste hormonske kontraceptive, potrebna je dodatna kontracepcija.

Predoziranje

Podaci o akutnom predoziranju Kaletra su ograničeni. Nema podataka o specifičnom antidotu.

Apsorpcija se može smanjiti u prvim satima nakon predoziranja ispiranjem želuca i propisivanjem sorbenata pacijentu.

Teoretski, hemodijaliza je neefikasna u slučaju predoziranja Kaletra, jer aktivni sastojci imaju visok stepen vezivanja za proteine ​​plazme.

Obrazac za oslobađanje Proizvođač:

Abbott Laboratories

Dodatne informacije o proizvođaču

Zemlja porijekla: Njemačka.

Autori

Pažnja!
Opis lijeka" Kaletra"na ovoj stranici je pojednostavljena i proširena verzija službenog uputstva za upotrebu. Prije kupovine ili upotrebe lijeka, potrebno je konsultovati se sa svojim ljekarom i pročitati uputstva odobrena od strane proizvođača.
Informacije o lijeku date su samo u informativne svrhe i ne smiju se koristiti kao vodič za samoliječenje. Samo ljekar može odlučiti o propisivanju lijeka, kao io dozi i načinu njegove primjene.

Opis i upute za lijek Kaletra

Kaletra je lijek za borbu protiv HIV infekcije. Lijek sadrži dvije supstance – ritonavir i lopinavir. Oba ova spoja štetno djeluju na virus ljudske imunodeficijencije – prilikom replikacije (razmnožavanja) pojavljuju se virusi koji nisu u stanju utjecati na ljudsko zdravlje. Istovremeno, ritonavir je dizajniran da pojača i podrži učinak druge komponente Kaletre - lopinavira, koja je glavna. Važno pitanje je razvoj rezistencije na terapiju takvim supstancama. Kaletrina ispitivanja pokazala su relativno nizak postotak mutacija koje uzrokuju da virus postane otporan na liječenje. Terapija in u ovom slučaju uvijek uključuje čitav niz alata.

Kaletra se koristi za:

• Prisutnost virusa ljudske imunodeficijencije;

Kaletra se proizvodi u obliku oralnih otopina i kapsula. Doziranje lijeka se izračunava na osnovu starosti pacijenta, težine, a također i na osnovu toga da li je prethodno uzimao antiretrovirusne lijekove i da li je moguće smanjenje osjetljivosti na ovaj lijek. Upute za lijek Kaletra sadrže standardne tablice doziranja. Ponekad je indicirano rasporediti dnevnu dozu ovog lijeka u dvije doze (na primjer, kod djece), a ponekad se lijek može koristiti jednom dnevno.

Kaletra je kontraindicirana za:

• Teške bolesti jetre;
• Istovremena upotreba određenih lijekova koji utiču kardiovaskularni sistem ljudski, na primjer, statini (simvastatin i tako dalje), ergot alkaloidi (ergotamin i tako dalje);
• Liječenje novorođenčadi u prvoj polovini života;
• Dojenje (ako se provodi terapija Kaletrom, dojenje se prekida);

Tokom trudnoće može se propisati liječenje ovim lijekom, ali samo u izuzetnim slučajevima.

Nuspojave i predoziranje Kaletra

Dobra prenosivost je jedna od uočljivih prednosti ovoga medicinski proizvod. Najčešće se pacijenti žale na probavne smetnje, zimicu, glavobolju, umor i povišen krvni tlak. Općenito, morate razumjeti da kod bolesti kao što je sindrom stečene imunodeficijencije, osoba može imati probleme u svim sistemima tijela. I može biti prilično teško povezati ova kršenja posebno sa upotrebom Kaletre.

Praktično nema iskustva u praćenju i liječenju predoziranja Kaletrom. Stoga upute daju samo općenite upute da morate pokušati ukloniti ostatke lijeka, koji se još nije uspio apsorbirati u krvotok, te pratiti stanje pacijenta kako biste na vrijeme pružili simptomatsku pomoć.

Recenzije o Kaletri

Vrlo često, recenzije Kaletre su izvještaji pacijenata o nuspojavama terapije ovim lijekom. Unatoč činjenici da proizvođač kaže da se lijek dobro podnosi, ljudi koji ga uzimaju često svjedoče suprotno:

- Kaletru sam uspeo da pijem samo dve nedelje. Osjećao sam se tako loše – samo sam ležao. Pored dijareje, bol u različitim dijelovima tijelo, osip, svrab...

- Ne mogu da uzmem Kaletru! Moram da radim, da mogu da funkcionišem, ali izležavam i trčim u toalet.

Drugi pacijenti odgovaraju da je vredno izdržati prvi "val nuspojava", jer se tada stanje može poboljšati:

“Moj muž je tako patio vjerovatno mjesec dana, ali sada (prošlo je sedam mjeseci) osjeća se dobro. Zato, budite strpljivi, uzmite bolovanje... Nadam se da će i vama sve proći!

“Prve tri sedmice nisam mogao ništa da uradim. Onda je postalo malo bolje - jedva sam se vukao šest mjeseci. Danas je sve u redu. Osjećam se dobro, moj učinak je počeo da se poboljšava.

Osim toga, spominju se i takvi nuspojava Kaletra kao mršavljenje.

Općenito, mnogi pacijenti potvrđuju da Kaletra jeste efikasan lek. Da bi se izdržala terapija Kaletra često je potrebna hrabrost. Ali da biste se zaštitili od smrtonosnog virusa, vjerovatno nije tolika cijena koju treba platiti.

Pogledajte Kaletru!

Pomogao mi je 160

Nije mi pomoglo 45

Opšti utisak: (55)

Efikasnost: (44)