Наразі встановлено, що пролонгування дії лікарських речовинможе бути забезпечено рахунок зменшення швидкості вивільнення їх з лікарської форми, депонування лікарської речовини в органах і тканинах, зниження ступеня і швидкості інактивації лікарських речовин ферментами і швидкості виведення з організму. Відомо, що максимум концентрації лікарської речовини в крові прямо пропорційний введеній дозі, швидкості всмоктування і обернено пропорційний швидкості виділення речовини з організму.
Пролонгованої дії ліків можна досягти використанням різних методів, Серед яких можна виділити групи фізіологічних, хімічних та технологічних методів.
Фізіологічні методи
Фізіологічні методи – це методи, які забезпечують зміну швидкості всмоктування чи виведення речовини під впливом різних факторів (фізичних факторів, хімічних речовин) на організм.
Найчастіше це досягається такими шляхами:
охолодження тканин у місці ін'єкції ліків;
використання кровососної банки;
введення гіпертонічних розчинів;
введення вазоконстрикторів (судинозвужувальних засобів);
пригнічення виділеної функції нирок (наприклад, застосування етаміду для уповільнення виведення пеніциліну) та ін.
Однак необхідно відзначити, що ці методи можуть бути досить безпечними для пацієнта, у зв'язку з чим мало використовуються. Як приклад можна навести спільне застосуванняу стоматології місцевих анестетиківта вазоконстрикторів для продовження місцевоанестезуючої дії перших за рахунок скорочення просвіту кровоносних судин. Побічно при цьому розвивається ішемія тканин, що призводить до зниження надходження кисню та розвитку гіпоксії аж до некрозу тканини.
Хімічні методи
Хімічні методи - методи пролонгування, шляхом зміни хімічної структури лікарської речовини шляхом комплексоутворення, заміни одних функціональних групна інші, полімеризації, етерифікації, утворення важкорозчинних солей та ін.
При цьому лікарські речовини основного характеру приєднують до катіонітів з сульфогрупами - О-SO2 (що створюються при контакті з рідиною рН 2,0) або з карбоксиловими групами (рН 5,0-6,0). Останні віддають катіони у шлунковому соку дуже швидко, тоді як сульфокатіоніти – значно повільніше. Процес іонного обміну в шлунково-кишковому трактітриває значний час, а швидкість звільнення лікарської речовини протягом усього шлунково-кишкового тракту залишається приблизно однаковою і у разі приєднання лікарської речовини до сильних іонітів (наприклад, сульфоіонітів) залежить від іонної сили травних соків і майже не залежить від рН. Звільнення лікарської речовини уповільнюється внаслідок вільної дифузії молекул цієї речовини крізь мережу полімерних ланцюгів, що утворюють іоніт. При цьому швидкість звільнення змінюється залежно від розміру частинок іоніту, а також від кількості розгалужень полімерних ланцюжків.
Речовини кислого характеру, наприклад, похідні барбітурової кислоти, з метою пролонгування приєднують до аніонітів. Однак у шлунково-кишковому тракті такі речовини звільняються лише на 80 %.
Іоніти з адсорбованими на них лікарськими речовинами випускаються у формі желатинових твердих капсул з кришечками або у формі таблеток. Препаратами зазначеного типу є таблетки, що містять лікарські речовини, пов'язані з катіонітами (наприклад, алкалоїди: ефедрин, атропін, гіосціамін, гіосцин, резерпін) або аніоніти (барбітурати).
Лікарські речовини, що містять вільні аміногрупи, для продовження їх терапевтичної діїпов'язують із таніном. Амінотаніновий комплекс утворюється в результаті реакції спиртового розчинулікарської речовини з надлишком таніну. Потім комплекс осаджують водою з йодом і піддають вакуумному сушінню. Комплекс нерозчинний, але у присутності електролітів чи зниженні рН здатний поступово звільняти лікарську речовину. Випускається як таблеток.
Утворення комплексних сполук з лікарськими речовинами може бути здійснено за допомогою полігалактуронових кислот (полігалактуроновий хінідин), карбоксиметилцелюлози (дигітоксин) або декстрану (наприклад, препарат «Ізодекс», який є комплексом ізоніазиду та радіаційно-активованого декстрану).
Технологічні методи
Істотним недоліком сучасних лікарських форм є складність створення в організмі рівномірної терапевтичної концентрації лікарської речовини. При повторному прийоміразових доз оптимальна терапевтична концентрація лікарської речовини підтримується в організмі не безперервно, а періодично (рис. 31.1). Максимум його концентрації чергується зі спадами, що значно послаблює лікувальна діяпрепарату. Тим часом дія таких широко поширених хіміотерапевтичних засобів, як сульфаніламіди та антибіотики, тісно пов'язана з їх дієвою концентрацією в крові та тканинах. Успішна терапіятуберкульозу, лепри, багатьох інших захворювань можлива лише за умови підтримки рівномірної дієвої концентрації лікарської речовини в організмі протягом тривалого часу, що обчислюється іноді місяцями.
Лікарські форми, що дозволяють створювати в організмі терапевтичну концентрацію лікарської речовини і рівномірно підтримувати її протягом тривалого часу, становлять величезний інтерес. практичної медицини. Продовженням (пролонгуванням) дії лікарської форми досягаються такі цілі:
1) швидке вивільнення лікарської речовини, у кількості, достатній для створення в організмі оптимальної терапевтичної концентрації, та подальше підтримання досягнутого рівня концентрації у міру падіння її (в результаті інактивації, виділення тощо) безперервним вивільненням додаткових кількостей лікарської речовини;
2) скорочення кількості прийомів лікарської форми;
3) зменшення загальної кількостілікарської речовини, необхідного для досягнення терапевтичного ефекту у зв'язку з повнішим його використанням.
4) економія часу обслуговуючого персоналущо має практичне значення для лікування хворих у клініках
Основні напрямки у технології парентеральних лікарських форм продовженої дії
Механізм пролонгування лікарських препаратів, що вводяться парентерально, пов'язаний з їх фізико-хімічними властивостями та специфічними функціями тих чи інших органів. В результаті виникли такі основні принципи пролонгування дії парентеральних препаратів: принцип дюрантності, блокування виділення, біологічна реституція та зміна умов резорбції (депо резорбції).
Принцип дюрантності.Спрямована зміна хімічної структури речовин та отримання його похідних, що мають більшу стабільність. Наприклад, ефедрин або фенамін замість адреналіну, бензоат фолікуліну замість фолікуліну, тестостерон пропіонат замість тестостерону, феноксиметилпеніцилін замість його калієвої та натрієвої соліі т.д.
Блокування виділення.Проводять двома шляхами: по-перше, використанням речовин, які переважно виділяються нирковими канальцямиі з конкурентних відносин із лікарським речовиною уповільнюють виділення останнього; по-друге, використанням речовин, що пригнічують діяльність ферментних систем, від яких залежить перенесення лікарської речовини через клітини ниркових канальців.
Біохімічна реституція.Використання здатності відновлювати втрачені властивості. Якщо в організм вводити, наприклад, замість стрихніну його похідне - стрихніноксид, який менш токсичний, ніж стрихнін, ця речовина буде повільно відновлюватися в стрихнін, надаючи тим самим пролонгування дії.
Депо резорбції.Створюється шляхом зміни умов всмоктування лікарської речовини; у місці введення лікарської речовини утворюється «депо» (масляні розчини: суспензії, емульсії та ін.).
Основні напрямки у технології пероральних лікарських форм продовженої дії
Успішно проводяться розробки та в галузі створення пероральних лікарських форм продовженої дії, незважаючи на складність та своєрідність резорбційних відносин у разі застосування лікарських форм per os. Лікарські форми продовженої дії для перорального застосування мають деякі переваги перед парентеральними. Пероральний шлях введення лікарських препаратів є найбільш простим та зручним, не вимагає спеціально підготовленого персоналу та підсобних засобів введення, виключає ускладнення та хворобливі відчуттяпов'язані з уколом, що травмують психіку хворих, особливо дітей. Очевидно, що у багатьох випадках одно-дворазове введення на добу пероральної лікарської форми продовженої дії може забезпечити терапевтичний ефект, рівноцінний досягається при парентеральному.
Пролонгування дії лікарських речовин, що застосовуються перорально, може бути досягнуто: уповільнення швидкості інактивації лікарської речовини, уповільнення швидкості абсорбції лікарської речовини, гальмування його виділення з організму.
Уповільнення швидкості інактивації лікарської речовини.Цей принцип пролонгування його дії ґрунтується на придушенні дії ензимів, які беруть участь в інактивації лікарських речовин. Відомо, що дія ацетилхоліну пригнічується ензимом холінзетеразою. Так, наприклад, якщо вводити одночасно з ацетилхолін антихолінестеразу, то дія ацетилхоліну значно подовжується в результаті уповільнення швидкості його гідролізу. Значення принципу гальмування виділення лікарської речовини з організму з метою пролонгування його дії відзначалося при розгляді парентеральних лікарських форм.
Уповільнення швидкості абсорбції лікарських речовин.Це основний шлях пролонгування, оскільки він призводить до тривалішого перебування речовин в організмі. Відомі такі способи уповільнення швидкості абсорбції лікарських речовин: використання іонообмінних смол, абсорбція лікарської речовини з адсорбенту-носія, полімеризація, етерифікація, комплексоутворення, зміна хімічної структури, уповільнення швидкості розпаду твердих дозованих лікарських форм.
Використання іонообмінних смол. Іонообмін відбувається при впливі травних соків на хімічну структуру лікарської речовини, з'єднаної з певним типом іонообмінних смол, і таким чином здійснюється вивільнення лікарської речовини протягом тривалого часу. На основі іонообмінних смол розроблено таблетки, що містять алкалоїди тропанового ряду, снодійні та деякі інші лікарські речовини.
Адсорбція. Відомо використання явища адсорбції для пролонгування дії. Наприклад, таблетки фенаміну: таблетки містять в оболонці кофеїн, а в ядрі - двоосновний фосфат фенаміну, який пов'язаний з адсорбентом (синтетична індиферентна смола). Оболонка швидко вивільняє кофеїн, після чого з ядра таблетки повільно вивільняється фенамін. Пролонгується також дія деяких гормонів з використанням як носій у цьому випадку гідрооксиду або фосфатів алюмінію або цинку.
Полімеризація. В експерименті показано, що полімерні лікарські речовини, що мають велику молекулярну масу, мають більше тривалою дією. Цей метод пролонгування дії лікарських речовин вважається перспективним.
Етеріфікація. Етерифікація однієї чи більше гідроксильних груп у молекулах деяких гормонів органічною кислотоюподовжує дію цих гормонів. Є офіцинальний препарат левоміцетину-стеарат, що має пролонговану дію. Терапевтична концентрація левоміцетину в крові досягається повільніше, але зберігається довше, ніж при застосуванні вільного антибіотика. Крім того, в результаті етерифікації зі стеариновою кислотою левоміцетин втратить гіркий смак, що дуже суттєво при призначенні його дітям.
Комплексоутворення. Є відомості про можливість продовження дії лікарських речовин шляхом утворення колоїдних комплексів, зокрема таннатів: кодеїну, атропіну, морфіну.
Зміна хімічної структури. Лікарська речовина із цілеспрямованою зміною. його хімічної структури в організмі повільно перетворюється на початкове. Поєднуючи в одній лікарській формі лікарська речовина з незміненою та зміненою хімічною структурою, досягають пролонгування його дії. Наприклад, у отриманих таким шляхом пігулок фенобарбітону (група фенобарбіталу) тривалість дії змінилася з 2-3 до 12 год.
Уповільнення швидкості розпаду твердих лікарських форм. Спосіб пролонгування дії лікарських речовин шляхом уповільнення швидкості розпаду твердих дозованих форм знайшов найбільш широке застосуванняу практиці, причому в першу чергу для таблеток та спансул.
Пігулки пролонгованої дії.Відомі три механізми вивільнення лікарської речовини з таблеток: вивільнення під дією травних ферментів; вивільнення шляхом вилуговування або вимивання; вивільнення шляхом розриву оболонки водонабухаючим речовиною.
У першому випадку лікарська речовина має бути укладена в такий комплекс допоміжних речовин, який повільно руйнується у шлунково-кишковому тракті під дією травних ферментів. У міру вивільнення розпочинається абсорбція лікарської речовини.
Вивільнення лікарської речовини шляхом вилуговування досягається шляхом укладання лікарських речовин в оболонку, частина якої, розчиняючись, утворює пори, через які лікарські речовини екстрагуються шлунковим або кишковим соком. Можливий інший шлях – створення скелетних пігулок (рис. 31.2), з яких лікарська речовина поступово вимивається соками організму.
Необхідною умовою для вивільнення лікарської речовини шляхом розриву оболонки гранул є використання водонабухаючої допоміжної речовини (наприклад, желатину) та водопроникного плівкового покриття. Відразу після прийому таблетки гранули вступають у взаємодію з шлунковим сокомякий поступово проникає через покриття і потрапляє в ядро гранули. Водонабухаюча речовина починає збільшуватися в обсязі. Набухання досягає такої сили, що розриває плівку, і лікарська речовина вивільняється в навколишнє середовище.
Пігулки повторної дії.Спочатку пролонговану дію лікарських речовин намагалися досягти шляхом одночасного прийому двох таблеток, одна з яких розпадалася в шлунку протягом перших хвилин після прийому, інша - мала захисне покриття, що затримує розпад препарату на кілька годин. Надалі дві таблетки (дві дози) замінили прийомом однієї таблетки, що містить дві таблетки. разові дозилікарської речовини, розділеної захисним покриттям (рис. 31.3). Доза лікарської речовини, укладена у зовнішньому шарі таблетки, звільнялася у шлунку; ядро таблетки розпадалося вже у кишечнику, звільняючи другу дозу. Такі лікарські форми, Що містять дві дози лікарської речовини, що звільняються через різні проміжки часу, були названі лікарськими формами повторної дії. Цей принцип був використаний і при отриманні таблеток багаторазової повторної дії, періодичність звільнення лікарської речовини з яких досягалася використанням багатошарових покриттів.
Пігулки підтримуючої дії.Результатом подальшого розвиткувирішення проблеми пролонгування дії лікарських речовин з'явилися таблетки підтримуючої дії (підтримуючого вивільнення). Такі таблетки складаються з ядра та покриття (рис. 31.4). Покриття містить терапевтичну, так звану початкову дозу лікарської речовини, яка звільняється у шлунку протягом перших хвилин після прийому таблетки та створює в організмі терапевтичну концентрацію речовини. Ядро таблетки містить певну кількість (зазвичай близько двох доз) лікарської речовини, яка завдяки різним технологічним прийомам та допоміжним речовинам рівномірно вивільняється протягом заданого часу, тривало підтримуючи тим самим спадну концентрацію, отриману початковою дозою. Можна за допомогою спеціальних машинпресувати 3 шари гранулятів або наносити їх шляхом дражування. В результаті виходять багатошарові таблетки, що дозволяють ще більше підвищити пролонгуючий ефект.
Спансули пролонгованої дії. Під спансулами (рис. 31.5) розуміються тверді желатинові капсули з кришечками, наповнені дрібними крупинками мікродраже. Цими крупинками можуть бути також мікрокапсули. З метою досягнення пролонгування дії надходять таким чином: частину мікродраже або мікрокапсул залишають без покриття та призначають для початкової дії; вони вивільнятимуть лікарську речовину в шлунку невдовзі після прийому. Решту мікродраже покривають оболонкою різної товщини і різного складу, що визначить різну швидкістьїхньої розпадності. Мікродраже по-різному забарвлюють, що допомагає розрізняти серії з різною оболонкою. Необхідну кількість покритих і непокритих мікродраже поміщають у желатинову капсулу. Це буде одна загальна доза, дія якої завдяки різному часу вивільнення лікарської речовини з крупинок подовжується до 12 год і більше (зливаючись в загальний ефектпролонгованої дії). Перевагою спансул перед таблетками продовженої дії є малий розмір мікродраже (мікрокапсул), що полегшує їх проходження через воротар. Крім того, розподіл дози на сотні кульок забезпечує більш повний терапевтичний ефект.
Наведемо приклад технології спансул, що містять спазмолітичні засоби: на кристали цукру наносять розчин желатину або камеді, що містить алкалоїди (атропін, гоматропін, гіосціамін) та седативно діючі речовини з похідних барбітурової кислоти. Для уповільнення розпаду застосовують воскожировое покриття, яке становить 10, 20, 30% від маси мікродраже без покриття. Для забезпечення початкової дії в капсулу поміщаються також непокриті мікродраже.
Особливий інтерес серед пролонгованих лікарських форм мають таблетки.
Таблетки пролонговані (синоніми – таблетки з пролонгованою дією, таблетки з пролонгованим вивільненням) – це таблетки, лікарська речовина з яких вивільняється повільно та рівномірно або кількома порціями. Дані таблетки дозволяють забезпечувати терапевтично діючу концентрацію лікарських речовин в організмі протягом тривалого періоду часу.
Основними перевагами даних лікарських форм є:
можливість зменшення частоти прийому;
можливість зменшення курсової дози;
можливість усунення дратівливої дії ЛХ на шлунково-кишковий тракт;
можливість зменшити прояви основних побічних ефектів.
До пролонгованих лікарських форм висуваються такі вимоги:
концентрація лікарських речовин у міру вивільнення з препарату не повинна піддаватися значним коливанням і повинна бути оптимальною в організмі протягом певного періоду часу;
допоміжні речовини, введені у лікарську форму, повинні повністю виводитись з організму або інактивуватися;
способи пролонгування повинні бути простими і доступними у виконанні і не повинні негативно впливати на організм.
Найбільш індиферентним у фізіологічному відношенні є метод пролонгування уповільненням всмоктування лікарських речовин. Залежно від шляху введення пролонговані форми поділяються на лікарські форми ретард та лікарські форми депо. З урахуванням кінетики процесу розрізняють лікарські форми з періодичним вивільненням, безперервним та відстроченим вивільненням. Лікарські форми депо (від франц. depot - склад, відкладати. Синоніми - лікарські форми депоновані) - це пролонговані лікарські форми для ін'єкцій та імплантацій, що забезпечують створення в організмі запасу лікарського засобу та його подальше повільне вивільнення.
Лікарські форми депозавжди потрапляють в однакове навколишнє середовище, в якому вони накопичуються, на відміну від середовища шлунково-кишкового тракту, що змінюється. Перевагою є те, що їх можна вводити з тривалішими інтервалами (іноді до тижня).
У цих лікарських формах уповільнення всмоктування, як правило, досягається застосуванням важко розчинних сполук лікарських речовин (солі, ефіри, комплексні сполуки), хімічною модифікацією - наприклад, мікрокристалізація, поміщенням лікарських речовин у в'язке середовище (олія, віск, желатин або синтетичне середовище), використанням систем доставки – мікросфери, мікрокапсули, ліпосоми.
Сучасна номенклатура лікарських форм депо включає:
Ін'єкційні форми - розчин олійний, суспензію депо, суспензію олійну, суспензію мікрокристалічну, суспензію мікронізовану олійну, суспензії інсулінів, мікрокапсули для ін'єкцій.
Імплантаційні форми - таблетки депо, таблетки підшкірні, капсули підшкірні (капсули депо), плівки інтраокулярні, терапевтичні системиочні та внутрішньоматкові. Для позначення парентеральних аплікаційних та інгаляційних лікарських форм використовується термін "пролонгований" або загальний - "з модифікованим вивільненням".
Лікарські форми ретард(від латів. retardo - уповільнювати, tardus - тихий, повільний; синоніми - ретардети, лікарські форми ретардовані) - це пролонговані лікарські форми, що забезпечують в організмі запас лікарської речовини та її подальше повільне вивільнення. Ці лікарські форми застосовуються переважно перорально, проте іноді використовуються і для ректального введення.
Для отримання лікарських форм ретард використовують фізичні та хімічні методи.
До фізичних належать методи покриття оболонкою кристалічних частинок, гранул, таблеток, капсул; змішування лікарських речовин з речовинами, що уповільнюють всмоктування, біотрансформацію та виділення; використання нерозчинних основ (матриць) та ін.
Основними хімічними методамиє адсорбція на іонітах та утворення комплексів. Речовини, пов'язані з іоннообмінною смолою, стають нерозчинними та їх вивільнення з лікарських форм у травному тракті засноване виключно на обміні іонів. Швидкість вивільнення лікарської речовини змінюється залежно від ступеня подрібнення іоніту та кількості його розгалужених ланцюгів.
Залежно від технології отримання розрізняють лікарські форми ретард двох важливих типів - резервуарного та матричного.
Форми резервуарного типу являють собою ядро, що містить лікарську речовину та полімерну (мембранну) оболонку, яка визначає швидкість вивільнення. Резервуаром може бути одинична лікарська форма (пігулка, капсула) або лікарська мікроформа, безліч яких утворюють кінцеву форму (пелети, мікрокапсули).
Форми ретард матричного типу містять полімерну матрицю, в якій розподілена лікарська речовина і дуже часто має вигляд простої таблетки. До лікарських форм ретард відносяться гранули кишковорозчинні, драже ретард, драже з покриттям кишковорозчинним, капсули ретард і ретард форте, капсули з покриттям кишковорозчинним, розчин ретард, розчин рапід ретард, суспензія ретард, таблетки двошарові таблетки таблетки ретард, рапід ретард, ретард форте, ретард миті та ультраретард, таблетки з покриттям багатофазним, таблетки з плівковим покриттям і т.д.
З урахуванням кінетики процесу розрізняють лікарські форми з періодичним вивільненням, безперервним вивільненням і відстроченим вивільненням.
Лікарські форми з періодичним вивільненням (Синонім - лікарські форми з переривчастим вивільненням) - це пролонговані лікарські форми, при введенні яких в організм лікарська речовина вивільняється порціями, що по суті нагадує плазматичні концентрації, створювані звичайним прийомом протягом чотирьох годин. Вони забезпечують повторну дію лікарського засобу.
У цих лікарських формах одна доза відокремлюється від іншої бар'єрним шаром, який може бути плівковим, пресованим або дражованим. Залежно від його складу доза лікарської речовини може вивільнятися чи через заданий часнезалежно від локалізації препарату у шлунково-кишковому тракті, або у певний час у необхідному відділі травного тракту.
Так, при використанні кислотостійких покриттів одна частина лікарської речовини може вивільнятися в шлунку, а інша в кишечнику. При цьому період загальної діїпрепарату може продовжуватися залежно від кількості доз лікарської речовини, що міститься в ньому, тобто від кількості шарів таблетки. До лікарських форм з періодичним вивільненням відносяться таблетки двошарові та багатошарові таблетки.
Лікарські форми з безперервним вивільненням - це пролонговані лікарські форми, при введенні в організм яких вивільняється початкова доза лікарської речовини, а інші (підтримуючі) дози вивільняються з постійною швидкістю, що відповідає швидкості елімінації та забезпечує сталість бажаної терапевтичної концентрації. Лікарські форми з безперервним, рівномірно продовженим вивільненням забезпечують підтримуючу дію лікарського засобу. Вони є ефективнішими порівняно з формами з періодичним вивільненням, оскільки забезпечують постійну концентрацію лікарської речовини в організмі на терапевтичному рівні без виражених екстремумів, не перевантажують організм надмірно високими концентраціями.
До лікарських форм з безперервним вивільненням відносяться каркасні таблетки, таблетки і капсули з мікроформами та інші.
Лікарські форми з відстроченим вивільненням - це пролонговані лікарські форми, при введенні яких в організм вивільнення лікарської речовини починається пізніше і триває довше, ніж із звичайної лікарської форми. Вони забезпечують уповільнений початок дії лікарської речовини. Прикладом цих форм можуть бути суспензії ультралонг, ультрастрічці з інсуліном.
Поняття "препарат пролонгованої дії" застосовується для характеристики таких препаратів, які забезпечують більш довготривалий періодтерапевтичної дії укладеної в них лікарської речовини, ніж звичайні препарати з тією самою речовиною. Препарат пролонгованої дії повинен звільняти дозу лікарської речовини безперервно протягом певного періоду, зберігаючи таким чином постійний оптимальний рівень цієї речовини в організмі та усуваючи надмірне підвищення та зниження його концентрації.
При одноразовому (одноразовому) введенні в організм хворої лікарської речовини у вигляді будь-якої лікарської форми в крові та тканинах пацієнта створюється певна концентрація цієї речовини, яка змінюється в часі в залежності від швидкості всмоктування, розподілу, біотрансформації (метаболізму) та елімінації (виділення) . Тривалість перебування лікарської речовини в організмі визначається періодом його біологічного напіврозпаду, тобто часом, необхідним для інактивації 50% введеної в організм лікарської речовини. Інактивація або видалення речовини з біологічних системорганізм відбувається в результаті біотрансформації цієї речовини або виділення речовини в незмінному вигляді. Таким чином, період біологічного напіврозпаду лікарської речовини є мірою швидкості інактивації та показує, через який час (у годинах) після досягнення в організмі рівноважної концентрації речовини в крові та тканинах отримана величина зменшується наполовину. Так, період напіврозпаду дифтерійного анатоксину становить 5 днів 6 год, сульфатіазолу - 3 год 30 хв, сульфаметилпіри-дина (кінекс)) - 34 год, сульфадиметоксину (мадрибон) - 41 год, етилового спирту- 1 год 35 хв, конго червоного - 2 год 28 хв, стрептоміцину - 1 год 12 хв, феноксиметилпеніциліну - 2 год 40 хв, а-амінобензилпеніциліну (ампіциліну) - 11 год. Як правило, фармакологічний ефект одноразово прийнятого лікарського препаратупроявляється протягом 3-6 годин, що викликає необхідність багаторазового застосування цього препарату протягом доби.
В даний час встановлено, що пролонгування дії лікарських речовин може бути забезпечене за рахунок:
- · Зменшення швидкості вивільнення їх з лікарської форми;
- · Депонування лікарської речовини в органах та тканинах;
- · зниження ступеня та швидкості інактивації лікарських речовин ферментами та швидкості виведення з організму.
Відомо, що максимум концентрації лікарської речовини в крові прямо пропорційний введеній дозі, швидкості всмоктування і обернено пропорційний швидкості виділення речовини з організму.
Пролонгованої дії ліків можна досягти використанням різних методів, серед яких можна виділити групи фізіологічних, хімічних та технологічних методів.
Фізіологічні методи
Фізіологічні методи – це методи, які забезпечують зміну швидкості всмоктування чи виведення речовини під впливом різних факторів (фізичних факторів, хімічних речовин) на організм.
Найчастіше це досягається такими шляхами:
- - охолодження тканин у місці ін'єкції ліків;
- - Використання кровососної банки;
- - Введення гіпертонічних розчинів;
- - Введення вазоконстрикторів (судинозвужувальних засобів);
- - пригнічення функції виділення нирок (наприклад, застосування етаміду для уповільнення виведення пеніциліну) та ін.
Однак необхідно відзначити, що ці методи можуть бути досить безпечними для пацієнта, у зв'язку з чим мало використовуються. Як приклад можна навести спільне застосування у стоматології місцевих анестетиків та вазоконстрикторів для продовження місцевоанестезуючої дії перших за рахунок скорочення просвіту кровоносних судин. Як вазоконстриктор часто застосовується адреналін, він звужує судини і сповільнює всмоктування анестетика з області ін'єкції. Побічно при цьому розвивається ішемія тканин, що призводить до зниження надходження кисню та розвитку гіпоксії аж до некрозу тканини.
Хімічні методи
Хімічні методи - це методи пролонгування шляхом зміни хімічної структури лікарської речовини шляхом заміни одних функціональних груп на інші, а також шляхом утворення складних комплексів. Наприклад, лікарські речовини, що містять вільні аміногрупи, для продовження їхньої терапевтичної дії пов'язують з таніном.
Амінотаніновий комплекс утворюється в результаті реакції спиртового розчину лікарської речовини з надлишком таніну. Потім комплекс осаджують водою з йодом і піддають вакуумному сушінню. Комплекс нерозчинний, але у присутності електролітів чи зниженні рН здатний поступово звільняти лікарську речовину. Випускається у вигляді таблеток.
Утворення комплексних сполук з лікарськими речовинами може бути здійснене за допомогою: полігалактуронових кислот (полігалактуроновий хінідин), карбоксиметилцелюлози (дигітоксин) або декстрану (наприклад, протитуберкульозний препарат «Ізодекс», який є комплексом ізоніазиду і радіаційно-активованого декстрану). ).
Мал. 2.1
Технологічні методи
Технологічні методи пролонгування дії лікарських речовин набули найбільшого поширення і найчастіше використовуються на практиці. У цьому випадку продовження дії досягається наступними прийомами:
· Підвищення в'язкості дисперсійного середовища.
Цей спосіб обумовлений тим, що при збільшенні в'язкості розчинів уповільнюється процес всмоктування лікарської речовини з лікарської форми. Лікарську речовину вводять у дисперсійне середовище підвищеної в'язкості. Таким середовищем можуть бути як неводні, і водні розчини. В разі ін'єкційних формможливе застосування масляних розчинівмасляних суспензій (у тому числі мікронізованих). У цих лікарських формах випускаються препарати гормонів та їх аналогів, антибіотиків та інших речовин.
Пролонгуючий ефект інших можна отримати і при використанні як дисперсійне середовище інших неводних розчинників, таких як:
- - поліетиленоксиди (поліетиленгліколі - в'язкі рідини (M r
- - пропіленгліколі.
Крім використання неводних середовищ, можна застосовувати і водні розчини з додаванням до них речовин, що збільшують в'язкість - природних (колаген, пектин, желатин, альгінати, желатоза, аубазидан, агароїд та ін.), напівсинтетичних та синтетичних полімерів (похідні целюлози (МЦ, КМЦ) ), поліакриламід, полівініловий спирт, полівініпіролідон та ін.) .
У Останнім часомширокого поширення у фармацевтичній практиці набув метод укладання лікарської речовини в гель. Як гель для виготовлення пролонгованих лікарських засобіввикористовують ВМС різної концентрації, що дозволяє регулювати час пролонгування. У дисперсійні середовища підвищеної в'язкості вводять також регулятори в'язкості, які дозволяють уповільнити вивільнення діючих речовин. До таких регуляторів відносять екстрачистий агар, утворення на основі целюлози, винну та яблучну кислоту, екстрачистий водорозчинний крохмаль, лаурилсульфат натрію та ін.
Пролонгування дії очних лікарських форм
Наприклад, очні крапліз пілокарпіну гідрохлоридом, приготовані на дистильованій воді, вимиваються з поверхні рогівки ока через 6-8 хв. Ці ж краплі, приготовані на 1% розчині метилцелюлози (МЦ) і мають велику в'язкість, а отже, і адгезію до поверхні всмоктування, утримуються на ній протягом 1 год. Механізм дії наступний: в'язка крапля довгий часзнаходиться в кон'юнктивальному мішку, поступово розчиняючись у слізній рідині, внаслідок чого відбувається постійне омивання рогівки лікарським препаратом. Речовини, що діютьповільно всмоктуються через неї у очні тканини. Пролонгатори в середньому скорочують кількість прийомів лікарських речовин у два рази без втрати терапевтичних властивостей, але дозволяючи уникнути роздратування та алергічних реакційочних тканин.
· Іммобілізація лікарських речовин
Лікарські форми іммобілізовані - лікарські форми, в яких лікарська речовина фізично або хімічно пов'язана з твердим носієм - матрицею з метою стабілізації та пролонгування дії. Це може забезпечуватися за рахунок неспецифічних вандер-ваальсових взаємодій, водневих зв'язків, електростатичних та гідрофобних взаємодій між носієм та поверхневими групами лікарської речовини. Внесок кожного з типів зв'язування залежить від хімічної природи носія та функціональних груп на поверхні молекули лікарської сполуки. Іммобілізація лікарської речовини на синтетичних та природних матрицях дозволяє зменшити дози та частоту введення лікарського препарату, захищає тканини від його дратівливого впливу. Таким чином, препарати в іммобілізованих лікарських формах здатні завдяки наявності кополімерної матриці адсорбувати токсичні речовини.
Таким чином, фізична іммобілізація лікарських речовин призводить до створення жорстких дисперсних систем (ТДС); лікарські форми з хімічно іммобілізованими лікарськими речовинами відносять до систем терапевтичних хімічних.
