Genetik kasalliklarni davolash. Gen terapiyasi: irsiy kasalliklarni qanday davolash mumkin.Irsiy kasalliklarni davolash mumkinmi?

Inson gen terapiyasi, keng ma'noda, genetik nuqsonni tuzatish uchun hujayralarga funktsional faol gen(lar)ni kiritishni o'z ichiga oladi. Irsiy kasalliklarni davolashning ikki yo'li mavjud. Birinchi holda, somatik hujayralar (germ hujayralaridan tashqari hujayralar) genetik transformatsiyaga uchraydi. Bunday holda, genetik nuqsonni tuzatish ma'lum bir organ yoki to'qima bilan chegaralanadi. Ikkinchi holda, germline hujayralari (sperma yoki tuxum) yoki urug'lantirilgan tuxum (zigota) genotipi o'zgartiriladi, shunda ulardan rivojlanadigan shaxsning barcha hujayralari "tuzatilgan" genlarga ega bo'ladi. Germline hujayralari yordamida gen terapiyasi orqali genetik o'zgarishlar avloddan avlodga o'tadi.

Gen terapiyasi siyosati somatik hujayralar.

1980 yilda Qo'shma Shtatlardagi katolik, protestant va yahudiy jamoalari vakillari prezidentga ochiq maktub yo'llab, odamlarga nisbatan genetik muhandislikdan foydalanish bo'yicha o'z qarashlarini bayon qildilar. Ushbu muammoning axloqiy va ijtimoiy jihatlarini baholash uchun Prezident komissiyasi va Kongress komissiyasi tuzildi. Ular juda edi muhim tashabbuslar, chunki Qo'shma Shtatlarda jamoat manfaatlariga daxldor dasturlarni qabul qilish ko'pincha bunday komissiyalarning tavsiyalari asosida amalga oshiriladi. Ikkala komissiyaning yakuniy xulosalari somatik hujayralarning gen terapiyasi va germline hujayralarining gen terapiyasi o'rtasidagi aniq farqni ko'rsatdi. Somatik hujayralarning gen terapiyasi standart usullar sifatida tasniflangan tibbiy aralashuv organ transplantatsiyasiga o'xshash tanaga. Aksincha, germline hujayra gen terapiyasi texnologik jihatdan juda qiyin va axloqiy jihatdan darhol amalga oshirish juda qiyin deb hisoblanadi. Somatik hujayralar gen terapiyasi sohasidagi tadqiqotlarni tartibga soluvchi aniq qoidalarni ishlab chiqish zarurligi to'g'risida xulosa qilindi; germline hujayralarining gen terapiyasi bilan bog'liq shunga o'xshash hujjatlarni ishlab chiqish muddatidan oldin deb hisoblangan. Barcha noqonuniy xatti-harakatlarni to'xtatish uchun germline hujayralarining gen terapiyasi sohasidagi barcha tajribalarni to'xtatishga qaror qilindi.

1985 yilga kelib ular "Somatik hujayralarning gen terapiyasi sohasidagi tajribalar uchun arizalarni tayyorlash va topshirish to'g'risidagi nizom" nomli hujjatni ishlab chiqdilar. Unda odamlarda somatik hujayra gen terapiyasini sinab ko'rishga ruxsat olish uchun arizada qanday ma'lumotlar taqdim etilishi kerakligi haqidagi barcha ma'lumotlar mavjud edi. Asos rekombinant DNK bilan laboratoriya tadqiqotlarini tartibga soluvchi qoidalardan olingan; ular faqat biomedikal maqsadlar uchun moslashtirilgan.

1970-yillarda biotibbiyot qonunchiligi qayta ko'rib chiqildi va kengaytirildi. 1972 yilda Alabama shtatidagi Milliy sog'liqni saqlash xizmati tomonidan sifilis bilan kasallangan 400 savodsiz afro-amerikaliklar guruhida o'tkazilgan 40 yillik tajriba natijalarining e'lon qilinishiga javoban. Tajriba ushbu jinsiy yo'l bilan yuqadigan kasallikning tabiiy rivojlanishini o'rganish uchun o'tkazildi, hech qanday davolash o'tkazilmadi. Axborotsiz odamlarning bunday dahshatli voqeasi haqidagi xabar Qo'shma Shtatlarda ko'pchilikni hayratda qoldirdi. Kongress eksperimentni darhol to'xtatdi va bunday tadqiqotlarni qayta o'tkazishni taqiqlovchi qonunni qabul qildi.

Somatik hujayralarning gen terapiyasi sohasida tajriba o'tkazishga ruxsat so'rab murojaat qilgan shaxslarga berilgan savollar orasida quyidagilar bor edi:

• 1. Qaysi kasallikni davolash kerak?
• 2. Bu qanchalik jiddiy?
• 3. Muqobil davolash usullari bormi?
• 4. Taklif etilayotgan davolash usuli bemorlar uchun qanchalik xavfli?
• 5. Davolashning muvaffaqiyati ehtimoli qanday?
• 6. Bemorlar qanday qilib tanlanadi klinik sinovlar?
• 7. Ushbu tanlov xolis va vakillik bo'ladimi?
• 8. Bemorlarga testlar haqida qanday ma'lumot beriladi?
• 9. Ularga qanday ma'lumotlar berilishi kerak?
• 10. Ularning roziligi qanday olinadi?
• 11. Bemorlar va tadqiqotlar haqidagi ma'lumotlarning maxfiyligi qanday kafolatlanadi?

Gen terapiyasi tajribalari birinchi marta boshlanganda, klinik sinovlar uchun arizalarning ko'pchiligi tadqiqot o'tkazilishi kerak bo'lgan muassasaning Etika qo'mitasi tomonidan Inson gen terapiyasi quyi qo'mitasiga yuborilishidan oldin ko'rib chiqildi. Ikkinchisi murojaatlarni ilmiy va tibbiy ahamiyati, amaldagi qoidalarga muvofiqligi va dalillarning ishonchliligi nuqtai nazaridan baholadi. Agar ariza rad etilgan bo'lsa, u kerakli izohlar bilan qaytarildi. Taklif mualliflari taklifni ko'rib chiqishlari va uni qayta ishlashlari mumkin edi. Agar ariza ma'qullangan bo'lsa, Gen terapiyasi quyi qo'mitasi uni xuddi shu mezonlar bo'yicha jamoatchilik muhokamalarida muhokama qildi. Ushbu darajadagi ariza ma'qullangandan so'ng, quyi qo'mita direktori uni tasdiqladi va klinik sinovlar uchun ruxsatnomani imzoladi, ularsiz ular boshlana olmaydi. Bu oxirgi holatda Maxsus e'tibor mahsulotni olish usuli, uning tozaligini sifatli nazorat qilish usullari, shuningdek, mahsulot xavfsizligini ta'minlash uchun qanday klinikagacha sinovlar o'tkazilganligi haqida so'z yuritildi.

Ammo vaqt o'tishi bilan arizalar soni ortib, gen terapiyasi, bir sharhlovchining so'zlariga ko'ra, "tibbiyotda yutuq chiptasi" bo'lganligi sababli, arizani tasdiqlashning dastlabki jarayoni keraksiz vaqt talab qiladigan va ortiqcha deb hisoblangan. Shunga ko'ra, 1997 yildan keyin Gen terapiyasi quyi qo'mitasi endi inson gen terapiyasi bo'yicha tadqiqotlarni nazorat qiluvchi idoralardan biri bo'lmadi. Agar quyi qo'mita mavjud bo'lsa, u inson gen terapiyasi bilan bog'liq axloqiy masalalarni muhokama qilish uchun forumlar beradi. Ayni paytda, barcha gen terapiyasi dasturlarini ommaviy muhokama qilish talabi olib tashlandi. Biologik mahsulotlarni ishlab chiqarish va ulardan foydalanish monitoringi uchun mas'ul bo'lgan agentlik ishlab chiquvchilarning mulkiy huquqlari hurmat qilinishini ta'minlash uchun barcha zarur baholashlarni maxfiy ravishda amalga oshiradi. Hozirgi vaqtda inson gen terapiyasi xavfsiz tibbiy protsedura hisoblanadi, ammo unchalik samarali emas. Ilgari bildirilgan xavotirlar barham topdi va bu inson kasalliklarini davolashning asosiy yangi yondashuvlaridan biriga aylandi.

Aksariyat ekspertlar Qo'shma Shtatlarda inson somatik hujayra gen terapiyasi sinovlarini tasdiqlash jarayonini juda adekvat deb hisoblashadi; bemorlarni xolis tanlashni va ularning xabardorligini, shuningdek, barcha manipulyatsiyalarni to'g'ri amalga oshirishni, aniq bemorlarga va umuman inson populyatsiyasiga zarar etkazmasdan kafolat beradi. Boshqa mamlakatlarda ham gen terapiyasi sinovlari uchun qoidalar ishlab chiqilmoqda. AQShda bu har bir taklifni sinchiklab ko'rib chiqish orqali amalga oshirildi. 1989 yil yanvar oyida Gen terapiyasi bo'yicha quyi qo'mita tinglovlari ishtirokchilaridan biri doktor Valters aytganidek: "Men gen terapiyasi kabi keng qamrovli tekshiruvdan o'tgan boshqa biotibbiyot fanlari yoki texnologiyasini bilmayman".

Kelajak avlodlarda nuqsonli genlarning to'planishi.

Somatik hujayralarning gen terapiyasi yordamida genetik kasalliklarni davolash muqarrar ravishda inson populyatsiyasi genofondining yomonlashishiga olib keladi, degan fikr mavjud. Bu populyatsiyadagi nuqsonli genlarning chastotasi avloddan-avlodga oshib borishi haqidagi g'oyaga asoslanadi, chunki gen terapiyasi mutant genlarni ilgari nasl bera olmagan yoki nasl tug'dira olmagan odamlardan keyingi avlodga o'tkazishga yordam beradi. voyaga etgunga qadar omon qolish. Biroq, bu gipoteza noto'g'ri bo'lib chiqdi. Populyatsiya genetikasiga ko'ra, samarali davolash natijasida zararli yoki o'ldiradigan genning chastotasini sezilarli darajada oshirish uchun minglab yillar kerak bo'ladi. Shunday qilib, agar kam uchraydigan genetik kasallik 100 000 tirik tug'ilgan chaqaloqdan 1 tasida ro'y bersa, samarali gen terapiyasi kiritilgandan so'ng kasallik ikki baravar ko'payib, 50 000 dan 1 ga qadar taxminan 2000 yil o'tadi.

O'limga olib keladigan genning chastotasi avloddan-avlodga zo'rg'a ortib borishiga qo'shimcha ravishda, unga muhtoj bo'lgan har bir kishining uzoq muddatli davolanishi natijasida alohida shaxslarning genotipi ham o'zgarishsiz qolmoqda. Bu fikrni evolyutsiya tarixidan bir misol bilan izohlash mumkin. Primatlar, shu jumladan odamlar, hayotiy muhim vitamin C ni sintez qila olmaydilar, ular uni tashqi manbalardan olishlari kerak. Shunday qilib, biz barchamiz ushbu muhim moddaning genida genetik jihatdan nuqsonli ekanligimizni aytishimiz mumkin. Bundan farqli o'laroq, amfibiyalar, sudraluvchilar, qushlar va primat bo'lmagan sutemizuvchilar S vitaminini sintez qiladilar. Shunga qaramay, S vitaminini biosintez qila olmaslikka olib keladigan genetik nuqson millionlab yillar davomida primatlarning muvaffaqiyatli evolyutsiyasiga "to'sqinlik qilmadi". Xuddi shunday, boshqa genetik nuqsonlarni tuzatish kelajak avlodlarda "nosog'lom" genlarning sezilarli darajada to'planishiga olib kelmaydi.

Germline hujayralarining gen terapiyasi.

Hozirgi vaqtda inson jinsiy hujayralarining gen terapiyasi sohasidagi tajribalar qat'iyan taqiqlangan, ammo tan olish kerakki, ba'zi irsiy kasalliklarni faqat shu tarzda davolash mumkin. Inson germline hujayralarining gen terapiyasi metodologiyasi hali etarlicha ishlab chiqilmagan. Biroq, shubhasiz, hayvonlarda genetik manipulyatsiya usullarini ishlab chiqish va preimplantatsiya embrionlarini diagnostik tekshirish bilan bu bo'shliq to'ldiriladi. Bundan tashqari, somatik hujayra gen terapiyasi odatiy holga aylangani sayin, bu odamlarning inson jinsiy gen terapiyasiga bo'lgan munosabatiga ta'sir qiladi va vaqt o'tishi bilan uni sinab ko'rish zarurati tug'iladi. Umid qilish mumkinki, o'sha vaqtga kelib, inson jinsiy hujayralari uchun gen terapiyasidan amaliy foydalanish oqibatlari bilan bog'liq barcha muammolar, shu jumladan ijtimoiy va biologik muammolar hal qilinadi.

Inson gen terapiyasi davolanishga yordam beradi deb ishoniladi jiddiy kasalliklar. Darhaqiqat, u bir qator jismoniy va ruhiy kasalliklarni tuzatishi mumkin, ammo jamiyat gen terapiyasidan bunday foydalanishni maqbul deb topishi noma'lum bo'lib qolmoqda. Har qanday yangi tibbiyot sohasi singari, inson jinsiy hujayralarining gen terapiyasi ham ko'plab savollarni tug'diradi, jumladan:

• 1. Odamning jinsiy hujayralari uchun gen terapiyasi usullarini ishlab chiqish va joriy etish qancha turadi?
• 2. Hukumat tibbiy tadqiqotlar ustuvorliklarini belgilashi kerakmi?
• 3. Jinsiy hujayralar uchun gen terapiyasining ustuvor rivojlanishi davolashning boshqa usullarini topish bo'yicha ishlarning qisqarishiga olib keladimi?
• 4. Unga muhtoj bo'lgan barcha bemorlarga murojaat qilish mumkinmi?
• 5. Jismoniy shaxs yoki kompaniya gen terapiyasi yordamida muayyan kasalliklarni davolash uchun eksklyuziv huquqlarga ega bo'ladimi?

Inson klonlash.

Odamlarni klonlash imkoniyatiga jamoatchilik qiziqishi 1960-yillarda qurbaqalar va qurbaqalarda tegishli tajribalar o'tkazilgandan so'ng paydo bo'ldi. Bu tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, urug'lantirilgan tuxum yadrosi differensiallanmagan hujayra yadrosi bilan almashtirilishi mumkin va embrion normal rivojlanadi. Shunday qilib, printsipial jihatdan, organizmning ajratilmagan hujayralaridan yadrolarni ajratib olish, ularni bir xil organizmning urug'langan tuxumlariga kiritish va ota-ona bilan bir xil genotipga ega bo'lgan nasl berish mumkin. Boshqacha qilib aytganda, naslli organizmlarning har birini asl donor organizmning genetik klonu deb hisoblash mumkin. 1960-yillarda texnik imkoniyatlarning yo'qligiga qaramay, qurbaqalarni klonlash natijalarini odamlarga ekstrapolyatsiya qilish qiyin bo'lmagandek tuyuldi. Matbuotda bu mavzuda ko'plab maqolalar paydo bo'ldi, hatto ilmiy-fantastik asarlar ham yozildi. Hikoyalardan biri xiyonatkorona o'ldirilgan AQSh prezidenti Jon Kennedining klonlanishi haqida edi, ammo mashhurroq mavzu yovuz odamlarni klonlash edi. Insonni klonlash haqidagi asarlar nafaqat aql bovar qilmaydigan, balki insonning shaxsiy xususiyatlari, xarakteri va boshqa fazilatlari faqat uning genotipiga qarab belgilanadi degan noto'g'ri va o'ta xavfli g'oyani ilgari surdi. Darhaqiqat, shaxs shaxs sifatida uning genlari va atrof-muhit sharoitlari, xususan, madaniy an'analar ta'siri ostida shakllanadi. Masalan, Gitler targ'ib qilgan g'arazli irqchilik orttirilgan xulq-atvor sifati bo'lib, uni hech bir gen yoki ularning kombinatsiyasi belgilamaydi. Turli xil madaniy xususiyatlarga ega bo'lgan boshqa muhitda "klonlangan Gitler" haqiqiy Gitlerga o'xshash shaxs bo'lib shakllanishi shart emas edi. Xuddi shunday, "Tereza onaning kloni" o'z hayotini Kalkuttadagi kambag'al va kasallarga yordam berishga bag'ishlagan ayolni "yaratishi" shart emas.

Sutemizuvchilarning reproduktiv biologiyasi usullari rivojlanib, turli transgen hayvonlar yaratilgach, odamni klonlash unchalik uzoq bo'lmagan kelajak masalasi ekanligi tobora ayon bo'ldi. Bu taxmin 1997 yilda, Dolli ismli qo'y klonlanganida haqiqatga aylandi. Buning uchun donor qo'yning differensial hujayra yadrosidan foydalanilgan. Dollini "yaratish" uchun ishlatilgan uslubiy yondashuv, qoida tariqasida, har qanday sutemizuvchilar, shu jumladan odamlarning klonlarini olish uchun mos keladi. Va boshqa sutemizuvchilar turlarida yaxshi natija bermasa ham, mos usulni ishlab chiqish uchun juda ko'p tajriba talab etilmaydi. Natijada, odamni klonlash darhol genetika va biologik tibbiyotning axloqiy muammolari bilan bog'liq har qanday muhokama mavzusiga aylanadi.

Shubhasiz, odamni klonlash murakkab va munozarali masala. Ba'zilar uchun eksperimental manipulyatsiya orqali allaqachon mavjud bo'lgan shaxsning nusxasini yaratish g'oyasi nomaqbul ko'rinadi. Boshqalar, klonlangan shaxs, yosh farqiga qaramay, bir xil egizaklar bilan bir xil ekanligiga ishonishadi va shuning uchun klonlash tabiatan zararli emas, garchi mutlaqo zarur bo'lmasa ham. Klonlash ijobiy tibbiy va ijtimoiy ta'sirga ega bo'lishi mumkin, bu istisno hollarda uni amalga oshirishni oqlaydi. Masalan, kasal bolaning ota-onasi uchun bu juda muhim bo'lishi mumkin. Odamlarni klonlash tajribalari uchun javobgarlik ko'plab mamlakatlarda qonun bilan tartibga solinadi va inson klonlash bilan bog'liq barcha tadqiqotlar taqiqlanadi. Bunday cheklovlar insonni klonlash imkoniyatini istisno qilish uchun etarli. Biroq, insonni klonlashning muqarrarligi haqidagi savol, albatta, paydo bo'ladi.

Gen terapiyasi so'zning keng ma'nosida bemorning to'qimalariga yoki hujayralariga semantik DNK ketma-ketligini kiritish orqali davolashni anglatadi. Dastlab, gen terapiyasi gendagi nuqsonni tuzatish usuli sifatida ko'rilgan.

Keyingi tadqiqotlar bu fikrlarni tuzatdi. Ma'lum bo'lishicha, genning o'zidagi nuqsonni tuzatish emas, balki bemorning tanasiga to'liq ishlaydigan genni kiritish orqali tuzatishni amalga oshirish osonroq. Ma'lum bo'lishicha, gen terapiyasi faqat somatik to'qimalarda amalga oshirilishi kerak; jinsiy va jinsiy hujayralar darajasida gen terapiyasi juda muammoli va real emas. Buning sababi, genofondni istalmagan sun'iy gen konstruktsiyalari bilan to'sib qo'yish yoki insoniyat kelajagi uchun oldindan aytib bo'lmaydigan oqibatlarga olib keladigan mutatsiyalarni kiritishning haqiqiy xavfi (Fr. Anderson, T. Caskey, Fr. Collins va boshqalar). Va nihoyat, gen terapiyasining amaliy metodologiyasi nafaqat monogenlarni davolash uchun mos ekanligini isbotladi irsiy kasalliklar, shuningdek, keng tarqalgan kasalliklar, masalan, xavfli o'smalar, og'ir shakllar virusli infektsiyalar, OITS, yurak-qon tomir va boshqa kasalliklar.

Gen terapiyasining birinchi klinik sinovlari 1989 yil 22 mayda bo'lib o'tdi, uning maqsadi rivojlangan melanomada o'simta infiltratsiya qiluvchi limfotsitlarni genetik jihatdan belgilash. Gen terapiyasi usullari qo'llanilgan birinchi monogen irsiy kasallik adenozin deaminaza genidagi mutatsiya natijasida kelib chiqqan irsiy immunitet tanqisligi edi. Ushbu kasallik bilan bemorlarning qonida 2-deoksiadenozinning yuqori konsentratsiyasi to'planadi, bu T va B limfotsitlariga toksik ta'sir ko'rsatadi, natijada og'ir kombinatsiyalangan immunitet tanqisligi rivojlanadi. 1990-yil 14-sentabrda Bethesda (AQSh)da bu juda kam uchraydigan kasallik (1:100 000) bilan og‘rigan 4 yoshli qizchaga o‘zining ADA geni (ADA geni + marker) bilan ex vivo o‘zgartirilgan limfotsitlari bilan transplantatsiya qilindi. gen PEO + retrovirus vektor). Terapevtik ta'sir bir necha oy davomida kuzatildi, shundan so'ng protsedura 3-5 oylik interval bilan takrorlandi. Terapiyaning 3 yilida jami 23 marta ADA o'zgartirilgan limfotsitlarni tomir ichiga yuborish amalga oshirildi. Davolanish natijasida bemorning ahvoli sezilarli darajada yaxshilandi.

Rasmiy ravishda tasdiqlangan protokollar va klinik sinovlar boshlangan boshqa monogen irsiy kasalliklar oilaviy giperkolesterolemiya (1992), gemofiliya B (1992), kist fibrozi (1993), Gaucher kasalligi (1993) bilan bog'liq. 1993 yilga kelib, faqat Qo'shma Shtatlarda 53 ta loyiha genetik muhandislik bilan yaratilgan dizaynlarni klinik sinovdan o'tkazish uchun tasdiqlangan. 1995 yilga kelib, butun dunyo bo'ylab bunday loyihalar soni 100 tagacha ko'paydi va 400 dan ortiq bemorlar ushbu tadqiqotlarga bevosita jalb qilindi. Shu bilan birga, hatto bugungi gen terapiyasi tadqiqotlari ham genlarni yoki rekombinant DNKni in vivo jonli manipulyatsiya qilish oqibatlari etarlicha o'rganilmaganligini hisobga oladi. Shuning uchun gen terapiyasi dasturlarini ishlab chiqishda bemor uchun ham, butun aholi uchun davolash rejimlarining xavfsizligi asosiy ahamiyatga ega.

Klinik tadqiqotlar uchun gen terapiyasi dasturi quyidagi bo'limlarni o'z ichiga oladi: gen terapiyasi kursini o'tkazish uchun nozologiyani tanlashni asoslash; genetik modifikatsiyaga duchor bo'lgan hujayralar turini aniqlash; ekzogen DNKni qurish sxemasi; kiritilgan gen konstruksiyasining biologik xavfsizligini asoslash, shu jumladan hujayra madaniyati va model hayvonlar ustida tajribalar; uni bemor hujayralariga o'tkazish tartibini ishlab chiqish; kiritilgan genlar ifodasini tahlil qilish usullari; klinik (terapevtik) ta'sirni baholash; yuzaga kelishi mumkin bo'lgan nojo'ya ta'sirlar va ularni oldini olish usullari.

Evropada bunday protokollar Evropa tavsiyalariga muvofiq tuziladi va tasdiqlanadi ishchi guruhi gen transferi va gen terapiyasi bo'yicha. Gen terapiyasi dasturining eng muhim elementi bajarilgan protseduralarning oqibatlarini tahlil qilishdir. Muvaffaqiyatli gen terapiyasining hal qiluvchi sharti - bu xorijiy genni maqsadli hujayralarga samarali etkazib berish, ya'ni transfeksiya yoki transduktsiyani (virusli vektorlardan foydalangan holda) ta'minlash, uning ushbu hujayralarda uzoq muddatli saqlanishini ta'minlash va to'liq ishlashi uchun sharoit yaratish, ya'ni , ifoda. Retsipient hujayralardagi yot DNKning uzoq muddatli saqlanishining kaliti uning genomga, ya'ni xost DNK hujayralariga integratsiyalashuvidir. Chet el genlarini hujayralarga etkazishning asosiy usullari kimyoviy, fizik va biologik bo'linadi. Virusga asoslangan vektorlarni qurish gen terapiyasining eng qiziqarli va istiqbolli tarmog'idir.

Genlar va ularning parchalarini faol manipulyatsiya qilish imkonini beradigan, genomning ma'lum sohalariga yangi genetik ma'lumotlar bloklarini maqsadli etkazib berishni ta'minlaydigan tubdan yangi texnologiyalarning paydo bo'lishi biologiya va tibbiyotda inqilob qildi. Bunday holda, genning o'zi tobora ko'proq turli kasalliklarni davolash uchun ishlatiladigan dori sifatida harakat qila boshlaydi. Multifaktorial kasalliklarga qarshi kurashish uchun gen terapiyasidan foydalanish uzoq emas. Hozirda, inson genomi haqidagi bilimimizning hozirgi darajasida, genlarni transfeksiya qilish orqali bunday modifikatsiyalar juda mumkin, bu bir qator jismoniy (masalan, balandlik), aqliy va intellektual parametrlarni yaxshilash uchun amalga oshirilishi mumkin. Shunday qilib, zamonaviy insoniyat fani o'zining yangi rivojlanish bosqichida taniqli ingliz genetiki Fr. Galton va uning shogirdlari.

XXI asrda gen terapiyasi nafaqat og'ir irsiy va irsiy bo'lmagan kasalliklarni davolashning real usullarini taklif etadi, balki o'zining jadal rivojlanishi bilan jamiyat uchun yaqin kelajakda hal qilinishi kerak bo'lgan yangi muammolarni keltirib chiqaradi.

Eslatma!

Ushbu ish ilmiy-ommabop maqolalar tanloviga “Eng yaxshi sharh” nominatsiyasida taqdim etilgan.

O'limga olib keladigan tirnoqlar

Insoniyat bu sirli kasallik bilan bizning eramizdan oldin ham duch kelgan. Dunyoning turli burchaklaridagi olimlar buni tushunishga va davolashga harakat qilishdi: Qadimgi Misrda - Ebers, Hindistonda - Sushruta, Gretsiya - Gippokrat. Ularning barchasi va boshqa ko'plab shifokorlar xavfli va jiddiy dushman - saraton kasalligiga qarshi kurashdilar. Garchi bu jang bugungi kungacha davom etayotgan bo'lsa-da, to'liq va yakuniy g'alaba qozonish imkoniyati bor yoki yo'qligini aniqlash qiyin. Axir, biz kasallikni qanchalik ko'p o'rgansak, shunchalik tez-tez savollar tug'iladi: saratonni to'liq davolash mumkinmi? Qanday qilib kasallikdan qochish kerak? Davolashni tez, qulay va arzon qilish mumkinmi?

Gippokrat va uning kuzatish qobiliyati tufayli (o'simta va saraton tentaklari o'rtasidagi o'xshashlikni u ko'rgan) bu atama qadimgi tibbiy risolalarda paydo bo'lgan. karsinoma(yunoncha carcinos) yoki saraton(lot. saraton). Tibbiyot amaliyotida malign neoplazmalar turlicha tasniflanadi: karsinomalar (epitelial to'qimalardan), sarkomalar (biriktiruvchi, mushak to'qimalaridan), leykemiya (qon va suyak iligida), limfomalar (limfa tizimida) va boshqalar (boshqa turlarda rivojlanadi). hujayralar, masalan, glioma - miya saratoni). Ammo kundalik hayotda "saraton" atamasi ko'proq mashhur, bu har qanday degan ma'noni anglatadi malign shish.

Mutatsiyalar: o'lish yoki abadiy yashash?

Ko'p genetik tadqiqotlar saraton hujayralarining paydo bo'lishi genetik o'zgarishlar natijasi ekanligini aniqladilar. DNK replikatsiyasi (nusxa olish) va ta'mirlash (xatolarni tuzatish)dagi xatolar genlarning, shu jumladan hujayra bo'linishini boshqaradigan o'zgarishlarga olib keladi. Genomning buzilishiga va keyinchalik mutatsiyalarning paydo bo'lishiga yordam beradigan asosiy omillar endogen (metabolizm jarayonida hosil bo'lgan erkin radikallarning hujumi, ba'zi DNK asoslarining kimyoviy beqarorligi) va ekzogen (ionlashtiruvchi va ultrabinafsha nurlanish, kimyoviy kanserogenlar). Mutatsiyalar genomda aniqlanganda, ular normal hujayralarni saraton hujayralariga aylantirishga yordam beradi. Bunday mutatsiyalar asosan proto-onkogenlarda uchraydi, ular odatda hujayra bo'linishini rag'batlantiradi. Natijada, gen doimiy ravishda "yoqilgan" bo'lishi mumkin va mitoz (bo'linish) to'xtamaydi, bu aslida malign degeneratsiyani anglatadi. Odatda proliferatsiyani inhibe qiluvchi genlarda (o'smani bostiruvchi genlar) inaktivlashtiruvchi mutatsiyalar yuzaga kelsa, bo'linish ustidan nazorat yo'qoladi va hujayra "o'lmas" bo'ladi (1-rasm).

Shakl 1. Saratonning genetik modeli: yo'g'on ichak saratoni. Birinchi qadam beshinchi xromosomada APS genining ikkita allelini yo'qotish yoki inaktivatsiya qilishdir. Qachon oilaviy saraton(tanish adenomatoz polipoz, FAP) APC genining bitta mutatsiyasi meros bo'lib o'tadi. Ikkala allelning yo'qolishi benign adenomalarning shakllanishiga olib keladi. Xavfli adenomaning 12, 17, 18-xromosomalaridagi genlarning keyingi mutatsiyalari xatarli o'smaga aylanishi mumkin. Manba: .

Ma'lumki, saratonning ayrim turlarining rivojlanishi ushbu genlarning aksariyati yoki hatto barchasidagi o'zgarishlarni o'z ichiga oladi va turli yo'llar bilan paydo bo'lishi mumkin. Bundan kelib chiqadiki, har bir o'simtaga biologik jihatdan noyob ob'ekt sifatida qarash kerak. Bugungi kunda saraton kasalligi bo'yicha maxsus genetik ma'lumotlar bazalari mavjud bo'lib, unda 20 turdagi o'smalar bilan bog'liq bo'lgan 8207 ta to'qimalar namunalaridan 1,2 million mutatsiyalar to'g'risidagi ma'lumotlar mavjud: Saraton Genomi Atlas va katalog. somatik mutatsiyalar saraton kasalligida (Saratondagi somatik mutatsiyalar katalogi (COSMIC)).

Genlarning noto'g'ri ishlashi natijasida hujayraning nazoratsiz bo'linishi va keyingi bosqichlarda - metastaz. turli organlar qon va limfa tomirlari orqali tana qismlari. Bu bir necha bosqichlardan iborat ancha murakkab va faol jarayon. Ayrim saraton hujayralari birlamchi joydan ajralib, qon orqali butun tanaga tarqaladi. Keyinchalik, maxsus retseptorlar yordamida ular endotelial hujayralarga biriktiriladi va matritsa oqsillarini parchalaydigan va bazal membranada teshiklarni hosil qiluvchi proteinazlarni ifodalaydi. Hujayradan tashqari matritsani yo'q qilib, saraton hujayralari chuqurroq ko'chib o'tadi sog'lom to'qimalar. Avtokrin stimulyatsiya tufayli ular tugunni (diametri 1-2 mm) hosil qilish uchun bo'linadi. Oziqlanish etishmovchiligi bilan tugundagi ba'zi hujayralar nobud bo'ladi va bunday "harakatsiz" mikrometastazlar uzoq vaqt davomida organ to'qimalarida yashirin qolishi mumkin. Qulay sharoitlarda tugun o'sadi, hujayralarda qon tomir endotelial o'sish omili (VEGF) va fibroblast o'sish omili (FGFb) geni faollashadi va angiogenez boshlanadi (shakllanish). qon tomirlari) (2-rasm).

Biroq, hujayralar o'smalarning rivojlanishidan himoya qiluvchi maxsus mexanizmlar bilan qurollangan:

An'anaviy usullar va ularning kamchiliklari

Agar tananing mudofaa tizimlari muvaffaqiyatsizlikka uchrasa va o'simta shunga qaramay rivojlana boshlasa, uni faqat tibbiy aralashuv qutqarishi mumkin. Uzoq vaqt davomida shifokorlar uchta asosiy "klassik" davolash usullaridan foydalanganlar:

• jarrohlik ( to'liq olib tashlash o'smalar). O'simta kichik va yaxshi lokalizatsiya qilinganida qo'llaniladi. Xatarli o'simta bilan aloqada bo'lgan to'qimalarning bir qismi ham olib tashlanadi. Metastazlar mavjudligida usul qo'llanilmaydi;
• radiatsiya - saraton hujayralarining bo'linishini to'xtatish va oldini olish uchun o'simtani radioaktiv zarralar bilan nurlantirish. Sog'lom hujayralar ham bu nurlanishga sezgir va ko'pincha o'ladi;
• kimyoterapiya - dorilar tez bo'linadigan hujayralar o'sishini inhibe qilish uchun ishlatiladi. Dori-darmonlar normal hujayralarga ham salbiy ta'sir ko'rsatadi.

Yuqorida tavsiflangan yondashuvlar har doim ham bemorni saraton kasalligidan qutqara olmaydi. Ko'pincha qachon jarrohlik davolash bitta saraton hujayralari qoladi va o'simta qaytalanishi mumkin va kimyoterapiya va radiatsiya terapiyasi bilan yon ta'sirlar (immunitetning pasayishi, kamqonlik, soch to'kilishi va boshqalar) yuzaga keladi, bu og'ir oqibatlarga olib keladi va ko'pincha bemorning o'limiga olib keladi. Biroq, har yili an'anaviy davolash usullari takomillashmoqda va saraton kasalligini yengadigan yangi davolash usullari paydo bo'lmoqda, masalan, biologik terapiya, gormonal terapiya, ildiz hujayralaridan foydalanish, suyak iligi transplantatsiyasi va turli xil qo'llab-quvvatlovchi davolash usullari. Gen terapiyasi eng istiqbolli hisoblanadi, chunki u saraton kasalligining asosiy sababini - ma'lum genlarning noto'g'ri ishlashini qoplashga qaratilgan.

Gen terapiyasi istiqbol sifatida

PubMed ma'lumotlariga ko'ra, saraton kasalligi uchun gen terapiyasiga (GT) qiziqish tez sur'atlar bilan o'sib bormoqda va bugungi kunda GT saraton hujayralari va tanada ishlaydigan bir qator usullarni birlashtiradi ( in vivo) va undan tashqarida ( ex vivo) (3-rasm).

Shakl 3. Gen terapiyasining ikkita asosiy strategiyasi. Ex vivo- genetik material vektorlar yordamida madaniyatda o'stirilgan hujayralarga o'tkaziladi (transduksiya), so'ngra transgen hujayralar retsipientga kiritiladi; in vivo- ma'lum bir to'qima yoki organga kerakli genga ega vektorni kiritish. Rasmdan.

Gen terapiyasi in vivo genlarni uzatishni o'z ichiga oladi - genetik konstruktsiyalarni saraton hujayralariga yoki o'simtani o'rab turgan to'qimalarga kiritish. Gen terapiyasi ex vivo bemordan saraton hujayralarini ajratib olish, saraton genomiga terapevtik "sog'lom" genni kiritish va transduktsiya qilingan hujayralarni bemorning tanasiga qaytarishdan iborat. Bunday maqsadlar uchun genetik muhandislik usullari bilan yaratilgan maxsus vektorlardan foydalaniladi. Qoida tariqasida, bular saraton hujayralarini aniqlaydigan va yo'q qiladigan viruslar, shu bilan birga tananing sog'lom to'qimalari yoki virusli bo'lmagan vektorlar uchun zararsizdir.

Virusli vektorlar

Virusli vektor sifatida retroviruslar, adenoviruslar, adeno-assotsiatsiyalangan viruslar, lentiviruslar, gerpes viruslari va boshqalar ishlatiladi. Ushbu viruslar transduksiya samaradorligi, hujayralar bilan o'zaro ta'siri (tanib olish va infektsiya) va DNK bilan farqlanadi. Asosiy mezon xavfsizlik va virusli DNKning nazoratsiz tarqalish xavfining yo'qligi: agar genlar inson genomidagi noto'g'ri joyga kiritilgan bo'lsa, ular zararli mutatsiyalarni keltirib chiqarishi va o'simta rivojlanishini boshlashi mumkin. Maqsadli oqsillarning gipersintezi paytida organizmdagi yallig'lanish yoki immun reaktsiyalarining oldini olish uchun uzatilgan genlarning ifoda darajasini hisobga olish ham muhimdir (1-jadval).

Jadval 1. Virusli vektorlar.

Vektor	Qisqa Tasvir
Qizamiq virusi	saraton hujayralarida himoya reaktsiyasini keltirib chiqarmaydigan salbiy RNK ketma-ketligini o'z ichiga oladi
Herpes simplex virusi (HSV-1)	transgenlarning uzoq ketma-ketligini olib yurishi mumkin
Lentivirus	OIVdan olingan, genlarni bo'linmaydigan hujayralarga birlashtirishi mumkin
Retrovirus (RCR)	mustaqil replikatsiyaga qodir emas, begona DNKning genomga samarali integratsiyalashuvini va genetik o'zgarishlarning davom etishini ta'minlaydi.
Simian ko'pikli virus (SFV)	transgenni o'simtaga o'tkazadigan va uning ifodasini rag'batlantiradigan yangi RNK vektori
Rekombinant adenovirus (rAdv)	samarali transfeksiyani ta'minlaydi, ammo kuchli immunitet reaktsiyasi mumkin
Rekombinant adeno-assotsiatsiyalangan virus (rAAV)	ko'p hujayra turlarini transfektsiyalash qobiliyatiga ega

Virusli bo'lmagan vektorlar

Virusli bo'lmagan vektorlar transgen DNKni uzatish uchun ham qo'llaniladi. Polimer dori tashuvchilari - nanopartikulyar tuzilmalar - past molekulyar og'irlikdagi dorilarni, masalan, oligonukleotidlar, peptidlar, siRNKlarni etkazib berish uchun ishlatiladi. Kichik o'lchamlari tufayli nanozarrachalar hujayralar tomonidan so'riladi va kapillyarlarga kirib borishi mumkin, bu "dorivor" molekulalarni tanadagi eng qiyin joylarga etkazish uchun juda qulaydir. Ushbu usul ko'pincha o'sma angiogenezini inhibe qilish uchun ishlatiladi. Ammo boshqa organlarda, masalan, suyak iligida zarrachalar to'planishi xavfi mavjud, bu esa oldindan aytib bo'lmaydigan oqibatlarga olib keladi. Virusli bo'lmagan DNKni etkazib berishning eng mashhur usullari lipozomalar va elektroporatsiyadir.

Sintetik katyonik lipozomalar Hozirgi vaqtda funktsional genlarni etkazib berishning istiqbolli usuli sifatida tan olingan. Zarrachalar yuzasidagi musbat zaryad manfiy zaryadlangan hujayra membranalari bilan sintezni ta'minlaydi. Kationik lipozomalar DNK zanjirining manfiy zaryadini neytrallaydi, uning fazoviy tuzilishini yanada ixcham qiladi va samarali kondensatsiyaga yordam beradi. Plazmid-lipozoma kompleksi bir qator muhim afzalliklarga ega: u deyarli cheksiz o'lchamdagi genetik konstruktsiyalarni o'z ichiga oladi, replikatsiya yoki rekombinatsiya xavfi yo'q va u amalda xost organizmida immun reaktsiyasini keltirib chiqarmaydi. Ushbu tizimning nochorligi terapevtik ta'sirning qisqa muddati bo'lib, takroriy qo'llash bilan yon ta'siri paydo bo'lishi mumkin.

Elektroporatsiya virusli bo'lmagan DNKni etkazib berishning mashhur usuli bo'lib, u juda oddiy va immunitet reaktsiyasini keltirib chiqarmaydi. Induktsiyalangan elektr impulslari yordamida hujayralar yuzasida teshiklar hosil bo'ladi va plazmid DNK hujayra ichidagi bo'shliqqa osongina kirib boradi. Gen terapiyasi in vivo elektroporatsiyani qo'llash sichqon o'simtalari bo'yicha bir qator tajribalarda samaradorligini isbotladi. Bunday holda, har qanday genlar, masalan, sitokin genlari (IL-12) va sitotoksik genlar (TRAIL) o'tkazilishi mumkin, bu keng terapevtik strategiyalarni ishlab chiqishga yordam beradi. Bundan tashqari, ushbu yondashuv metastatik va birlamchi o'smalarni davolashda samarali bo'lishi mumkin.

Uskunalarni tanlash

Shishning turiga va uning rivojlanishiga qarab, bemor uchun eng to'g'ri davolash tanlanadi. samarali texnika davolash. Bugungi kunga kelib, saraton kasalligiga qarshi gen terapiyasining yangi istiqbolli usullari ishlab chiqildi, jumladan onkolitik virusli HT, oldingi dori HT (oldingi dori terapiyasi), immunoterapiya, ildiz hujayralari yordamida HT.

Onkolitik virusli gen terapiyasi

Ushbu usulda maxsus genetik manipulyatsiyalar yordamida onkolitik bo'lgan viruslar qo'llaniladi - ular sog'lom hujayralarda ko'payishni to'xtatadi va faqat o'simta hujayralariga ta'sir qiladi. Yaxshi misol Bunday terapiya ONYX-015, modifikatsiyalangan adenovirus bo'lib, E1B oqsilini ifoda etmaydi. Ushbu protein bo'lmasa, virus oddiy p53 geni bo'lgan hujayralarda ko'paya olmaydi. Herpes simplex virusiga (HSV-1) asoslangan ikkita vektor - G207 va NV1020 - faqat saraton hujayralarida replikatsiya qilish uchun bir nechta genlarda mutatsiyalarni olib boradi. Texnikaning katta afzalligi shundaki, tomir ichiga yuborish paytida onkolitik viruslar butun tanada qon orqali o'tadi va metastazlar bilan kurashishi mumkin. Viruslar bilan ishlashda yuzaga keladigan asosiy muammolar mumkin bo'lgan xavf qabul qiluvchining tanasida immunitet reaktsiyasining paydo bo'lishi, shuningdek, genetik konstruktsiyalarning sog'lom hujayralar genomiga nazoratsiz integratsiyalashuvi va natijada saraton o'simtasining paydo bo'lishi.

Gen vositachiligidagi fermentlar bilan davolash

U o'sma to'qimalariga "o'z joniga qasd qilish" genlarini kiritishga asoslangan, buning natijasida saraton hujayralari nobud bo'ladi. Ushbu transgenlar hujayra ichidagi sitostatiklarni, TNF retseptorlarini va apoptozni faollashtirish uchun boshqa muhim komponentlarni faollashtiradigan fermentlarni kodlaydi. O'z joniga qasd qilishdan oldingi dori gen birikmasi quyidagi talablarga ideal tarzda javob berishi kerak: boshqariladigan gen ekspressiyasi; tanlangan oldingi dorini faol saratonga qarshi vositaga to'g'ri aylantirish; qo'shimcha endogen fermentlarsiz oldingi preparatni to'liq faollashtirish.

Terapiyaning nochorligi shundaki, o'smalar hammasini o'z ichiga oladi himoya mexanizmlari, sog'lom hujayralarga xos bo'lib, ular asta-sekin zarar etkazuvchi omillar va oldingi dorilarga moslashadi. Moslashuv jarayoni sitokinlar (avtokrin regulyatsiya), hujayra siklini tartibga solish omillari (eng chidamli saraton klonlarini tanlash) va MDR genini (ba'zi dorilarga sezuvchanlik uchun mas'ul) ifodalash orqali osonlashadi.

Immunoterapiya

Gen terapiyasi tufayli immunoterapiya yaqinda faol rivojlana boshladi - yangi yondashuv antitumor vaktsinalar yordamida saraton kasalligini davolash uchun. Usulning asosiy strategiyasi genlarni uzatish texnologiyasidan foydalangan holda organizmni saraton antijenlariga (TAA) qarshi faol immunizatsiya qilishdir [?18].

Rekombinant vaksinalarning boshqa preparatlardan asosiy farqi shundaki, ular bemorning immun tizimiga saraton hujayralarini tanib, ularni yo‘q qilishga yordam beradi. Birinchi bosqichda saraton xujayralari retsipientning tanasidan (autolog hujayralar) yoki maxsus hujayra liniyalaridan (allogenik hujayralar) olinadi va keyin in vitroda o'stiriladi. Ushbu hujayralar immunitet tizimi tomonidan tan olinishi uchun immunitetni stimulyatsiya qiluvchi molekulalar (sitokinlar) yoki ko'p miqdordagi antijenli oqsillarni ishlab chiqaradigan bir yoki bir nechta genlar kiritiladi. Ushbu o'zgarishlardan so'ng hujayralarni ekish davom etadi, so'ngra lizing qilinadi va tayyor vaktsina olinadi.

Transgenlar uchun virusli va virusli bo'lmagan vektorlarning ko'p xilma-xilligi saraton hujayralarining immun javobini va regressiyasini inhibe qilish uchun turli xil immun hujayralari (masalan, sitotoksik T hujayralari va dendritik hujayralar) ustida tajriba o'tkazish imkonini beradi. 1990-yillarda o'simta infiltratsion limfotsitlari (TIL) saraton hujayralari uchun sitotoksik T-limfotsitlar (CTL) va tabiiy qotil (NK) hujayralarining manbai ekanligi taklif qilindi. TIL osonlikcha manipulyatsiya qilinishi mumkinligi sababli ex vivo, ular genetik jihatdan o'zgartirilgan birinchi bo'ldi immun hujayralari, ular saratonga qarshi immunoterapiya uchun ishlatilgan. Saraton kasalligi bilan og'rigan bemorning qonidan chiqarilgan T hujayralarida saraton antijenlari uchun retseptorlarni ifodalash uchun mas'ul bo'lgan genlar o'zgaradi. O'zgartirilgan T hujayralarining omon qolishi va o'simtaga yanada samarali kirishi uchun genlar ham qo'shilishi mumkin. Bunday manipulyatsiyalar yordamida saraton hujayralarining yuqori faol "qotillari" yaratiladi.

Ko'pgina saratonlarning o'ziga xos antijenlari borligi va o'zlarining himoya mexanizmlarini qo'zg'atishi isbotlanganda, saraton hujayralarining immun tizimini blokirovka qilish o'smani rad etishni osonlashtiradi, deb taxmin qilingan. Shuning uchun ko'pchilik antitumor vaktsinalarini ishlab chiqarish uchun antigenlarning manbai sifatida bemorning o'simta hujayralari yoki maxsus allogen hujayralar qo'llaniladi. O'simta immunoterapiyasining asosiy muammolari - bemorning tanasida otoimmün reaktsiyalar ehtimoli, o'smaga qarshi javobning yo'qligi, o'simta o'sishining immunostimulyatsiyasi va boshqalar.

Ildiz hujayralari

Gen terapiyasi uchun kuchli vosita ildiz hujayralaridan terapevtik vositalarni - immunostimulyatsiya qiluvchi sitokinlarni, o'z joniga qasd qilish genlarini, nanopartikullarni va antiangiogen oqsillarni uzatish uchun vektor sifatida foydalanish hisoblanadi. Ildiz hujayralari (SC) o'z-o'zini yangilash va farqlash qobiliyatiga qo'shimcha ravishda, boshqa transport tizimlari (nanopolimerlar, viruslar) bilan solishtirganda katta afzalliklarga ega: oldingi dori faollashishi to'g'ridan-to'g'ri o'simta to'qimalarida sodir bo'ladi, bu tizimli toksiklikni oldini oladi (ifoda qilish). transgenlar faqat saraton hujayralarini yo'q qilishga yordam beradi). Qo'shimcha ijobiy sifat - bu autolog SClarning "imtiyozli" holati - ishlatilgan o'z hujayralari 100% muvofiqlikni kafolatlaydi va protsedura xavfsizligi darajasini oshiradi. Ammo shunga qaramay, terapiyaning samaradorligi to'g'riligiga bog'liq ex vivo modifikatsiyalangan genni SC ga o'tkazish va keyinchalik transduktsiya qilingan hujayralarni bemorning tanasiga o'tkazish. Bundan tashqari, terapiyani keng miqyosda qo'llashdan oldin, SCni saraton hujayralariga aylantirishning barcha mumkin bo'lgan usullarini batafsil o'rganish va SCning kanserogen transformatsiyasini oldini olish uchun xavfsizlik choralarini ishlab chiqish kerak.

Xulosa

Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, har bir saraton bemorini davolash uchun o'ziga xos samarali terapiya tanlanadigan shaxsiylashtirilgan tibbiyot davri keladi, deb ishonch bilan aytishimiz mumkin. O'z vaqtida va to'g'ri yordam ko'rsatadigan va bemorning ahvolini sezilarli darajada yaxshilashga olib keladigan individual davolash dasturlari allaqachon ishlab chiqilmoqda. Shaxsiylashtirilgan onkologiya uchun genomik tahlil, maqsadli dori ishlab chiqarish, saraton gen terapiyasi va biomarkerlardan foydalangan holda molekulyar diagnostika kabi evolyutsion yondashuvlar allaqachon o'z samarasini bermoqda.

Saratonni davolashning ayniqsa istiqbolli usuli bu gen terapiyasi. Yoniq bu daqiqa Klinik sinovlar faol ravishda olib borilmoqda, bu ko'pincha standart saratonga qarshi davolash - jarrohlik, radiatsiya terapiyasi va kimyoterapiya yordam bermagan hollarda HT samaradorligini tasdiqlaydi. Rivojlanish innovatsion texnikalar GT (immunoterapiya, onkolitik viroterapiya, "o'z joniga qasd qilish" terapiyasi va boshqalar) saraton kasalligidan yuqori o'lim muammosini hal qila oladi va ehtimol kelajakda saraton tashxisi o'lim jazosiga o'xshamaydi.

Saraton: kasallikni tan olish, oldini olish va yo'q qilish.

Adabiyot

1. Uilyams S. Klug, Maykl R. Kammingm. Biologiya va tibbiyot dunyosi. Genetika asoslari. Moskva: Texnosfera, 2007. - 726 b.;
2. Bioinformatika: Katta ma'lumotlar bazalari Big Pga qarshi;
3. Kui X., Kruz-Korrea M. va boshqalar. (2003).

Kirish

Har yili yilda ilmiy jurnallar Tibbiy klinik tadqiqotlar haqida tobora ko'proq maqolalar mavjud bo'lib, unda u yoki bu tarzda turli xil genlarni - gen terapiyasini kiritishga asoslangan davolash qo'llanilgan. Bu yo'nalish biologiyaning molekulyar genetika va biotexnologiya kabi yaxshi rivojlangan tarmoqlaridan kelib chiqdi.

Ko'pincha, an'anaviy (konservativ) usullar allaqachon sinab ko'rilganda, bu gen terapiyasi bemorlarning omon qolishiga va hatto to'liq tiklanishiga yordam beradi. Masalan, bu irsiy monogen kasalliklarga, ya'ni bitta gendagi nuqson tufayli kelib chiqadigan kasalliklarga va boshqa ko'plab kasalliklarga tegishli. Yoki, masalan, gen terapiyasi qon tomirlarining lümenini toraytirgan bemorlarga oyoq-qo'llarini saqlashga yordam beradi. pastki oyoq-qo'llar va natijada, atrofdagi to'qimalarning doimiy ishemiyasi rivojlandi, ya'ni bu to'qimalarda oziq moddalar va kislorodning keskin etishmasligi kuzatiladi, ular odatda butun tanada qon bilan tashiladi. Bunday bemorlarni jarrohlik manipulyatsiyasi va dori-darmonlar bilan davolash ko'pincha mumkin emas, ammo agar hujayralar mahalliy ravishda yangi tomirlarning shakllanishi va o'sishi jarayoniga ta'sir qiladigan ko'proq protein omillarini chiqarishga majbur bo'lsa, ishemiya sezilarli darajada kamayadi va hayot paydo bo'ladi. bemorlar uchun ancha oson.

Gen terapiyasi Bugungi kunda gen nuqsonlarini o'zgartirish yoki hujayralarga yangi funktsiyalarni berish uchun bemorlarning hujayralariga genlarni kiritish orqali kasalliklarni davolash deb ta'riflash mumkin. Gen terapiyasi usullarining birinchi klinik sinovlari yaqinda - 1989 yil 22 mayda saraton kasalligini tashxislash maqsadida o'tkazildi. Gen terapiyasi usullari qo'llanilgan birinchi irsiy kasallik irsiy immunitet tanqisligi edi.

Har yili gen terapiyasi yordamida turli kasalliklarni davolash bo'yicha muvaffaqiyatli o'tkazilgan klinik sinovlar soni ortib bormoqda va 2014 yil yanvariga kelib ularning soni 2 mingtaga yetdi.

Shu bilan birga, in zamonaviy tadqiqotlar gen terapiyasida genlarni yoki "aralashtirilgan" (rekombinant) DNKni manipulyatsiya qilish oqibatlarini hisobga olish kerak. in vivo(lotincha so'zma-so'z "tirikda") etarlicha o'rganilmagan. Ushbu sohada eng ilg'or tadqiqotlar darajasiga ega mamlakatlarda, ayniqsa Qo'shma Shtatlarda, sezgi DNK ketma-ketliklaridan foydalangan holda tibbiy protokollar tegishli qo'mitalar va komissiyalar tomonidan majburiy ko'rib chiqiladi. AQShda bular Rekombinant DNK Maslahat Qo'mitasi (RAC) va Dori-darmon idorasi. oziq-ovqat mahsulotlari(Oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi, FDA) loyihani keyinchalik direktor tomonidan majburiy tasdiqlash bilan Milliy institutlar sog'liqni saqlash (Milliy sog'liqni saqlash institutlari).

Shunday qilib, biz ushbu davolash usuli, agar tananing ba'zi to'qimalarida ma'lum individual protein omillari etishmasa, bu to'qimalarga oqsillarni kodlaydigan tegishli genlarni kiritish orqali tuzatilishi mumkinligiga asoslangan deb qaror qildik va hamma narsa ko'proq yoki ko'proq bo'ladi. kamroq ajoyib. Proteinlarni o'zlari bilan tanishtirish mumkin bo'lmaydi, chunki tanamiz kuchli immunitet reaktsiyasi bilan darhol reaksiyaga kirishadi va ta'sir qilish muddati etarli bo'lmaydi. Endi siz genni hujayralarga etkazish usuli haqida qaror qabul qilishingiz kerak.

Transfeksiya hujayralar

Birinchidan, ba'zi atamalarning ta'riflarini kiritishga arziydi.

Genlarni tashish tufayli amalga oshiriladi vektor genetik ma'lumotni hujayraga sun'iy ravishda o'tkazish uchun "avtomobil" sifatida ishlatiladigan DNK molekulasidir. Vektorlarning ko'p turlari mavjud: plazmid, virusli, shuningdek kosmidlar, fazmidlar, sun'iy xromosomalar va boshqalar. Vektorlar (xususan, plazmidlar) ularga xos xususiyatlarga ega bo'lishi juda muhimdir:

1. Replikatsiyaning kelib chiqishi (ori)- DNK duplikatsiyasi boshlanadigan nukleotidlar ketma-ketligi. Agar vektor DNK ikki barobar (ko'paytira olmasa), u holda zarur shifobaxsh ta'siri erishilmaydi, chunki u oddiygina hujayra ichidagi nukleaza fermentlari tomonidan tezda parchalanadi va matritsalarning etishmasligi tufayli nihoyatda kamroq protein molekulalari hosil bo'ladi. Shuni ta'kidlash kerakki, bu nuqtalar har bir biologik tur uchun o'ziga xosdir, ya'ni vektor DNK uni bakterial madaniyatda ko'paytirish yo'li bilan olinishi kerak bo'lsa (va faqat kimyoviy sintez orqali emas, bu odatda ancha qimmatroq), keyin ikkita replikatsiyaning alohida kelib chiqishi talab qilinadi - odamlar va bakteriyalar uchun;

2. Cheklov saytlari- maxsus fermentlar (cheklash endonukleazlari) tomonidan tan olinadigan va ular tomonidan ma'lum bir tarzda kesilgan o'ziga xos qisqa ketma-ketliklar (odatda palindromik) - "yopishqoq uchlari" shakllanishi bilan (1-rasm).

1-rasm cheklash fermentlari ishtirokida "yopishqoq uchlari" ning shakllanishi

Ushbu saytlar vektor DNKni (mohiyatida "bo'sh") kerakli terapevtik genlar bilan bitta molekulaga birlashtirish uchun kerak. Ikki yoki undan ortiq qismlardan o'zaro bog'langan bunday molekula "rekombinant" deb ataladi;

3. Biz rekombinant DNK molekulasining millionlab nusxalarini olishni xohlayotganimiz aniq. Shunga qaramay, agar biz bakterial hujayra madaniyati bilan shug'ullanadigan bo'lsak, unda bu DNK izolyatsiya qilinishi kerak. Muammo shundaki, barcha bakteriyalar bizga kerak bo'lgan molekulani yutmaydi; ba'zilari buni qilmaydi. Ushbu ikki guruhni ajratish uchun ular kiritadilar selektiv belgilar- ba'zi kimyoviy moddalarga qarshilik ko'rsatadigan joylar; Endi siz ushbu moddalarni atrof-muhitga qo'shsangiz, faqat ularga chidamli bo'lganlar omon qoladi, qolganlari esa o'ladi.

Bu uch komponentning barchasini eng birinchi sun'iy sintez qilingan plazmidda kuzatish mumkin (2-rasm).

2-rasm

Plazmid vektorini ma'lum hujayralarga kiritish jarayoni deyiladi transfeksiya. Plazmid - bu bakteriya hujayrasi sitoplazmasida joylashgan juda qisqa va odatda dumaloq DNK molekulasi. Plazmidlar bakterial xromosoma bilan bog'lanmaydi, ular undan mustaqil ravishda ko'paya oladilar, bakteriya tomonidan atrof-muhitga chiqarilishi yoki aksincha, so'rilishi mumkin (so'rilish jarayoni transformatsiya). Plazmidlar yordamida bakteriyalar genetik ma'lumot almashishi mumkin, masalan, ma'lum antibiotiklarga qarshilik ko'rsatish.

Plazmidlar tabiiy ravishda bakteriyalarda mavjud. Ammo tadqiqotchiga o‘ziga kerakli xususiyatlarga ega bo‘lgan plazmidni sun’iy ravishda sintez qilish, unga gen insertini kiritish va uni hujayra ichiga kiritishga hech kim to‘sqinlik qila olmaydi. Xuddi shu plazmidga turli xil qo'shimchalar kiritilishi mumkin .

Gen terapiyasi usullari

Maqsadli hujayralar tabiatida farq qiluvchi ikkita asosiy yondashuv mavjud:

1. Homila, unda begona DNK zigota (urug'langan tuxum) yoki embrionga rivojlanishning dastlabki bosqichida kiritilgan; bu holda, kiritilgan material qabul qiluvchining barcha hujayralariga (va hatto jinsiy hujayralarga) kirib, shu bilan keyingi avlodga o'tishni ta'minlashi kutilmoqda. Mamlakatimizda bu aslida taqiqlangan;

2. Somatik, unda genetik material allaqachon tug'ilgan odamning reproduktiv bo'lmagan hujayralariga kiritiladi va u jinsiy hujayralarga o'tmaydi.

Gen terapiyasi in vivo klonlangan (ko'paytirilgan) va qadoqlangan DNK ketma-ketligini ma'lum bir tarzda bemorning ma'lum to'qimalariga bevosita kiritishga asoslangan. Ayniqsa, in vivo gen kasalliklarini davolashda aerozol yoki in'ektsion vaktsinalar yordamida genlarni joriy etish istiqbolli hisoblanadi. Odatda davolash uchun aerozollangan gen terapiyasi ishlab chiqilmoqda o'pka kasalliklari(kistik fibroz, o'pka saratoni).

Gen terapiyasi dasturini ishlab chiqishda ko'plab bosqichlar mavjud. Bu tegishli genning to'qimalarga xos ifodasini (ya'ni, ma'lum bir to'qimadagi ba'zi oqsil genining matritsasi bo'yicha sintezini) chuqur tahlil qilish va birlamchi biokimyoviy nuqsonni aniqlash, tuzilishi, funktsiyasini o'rganishni o'z ichiga oladi. va uning oqsil mahsulotining hujayra ichidagi tarqalishi, shuningdek, patologik jarayonning biokimyoviy tahlili. Ushbu ma'lumotlarning barchasi tegishli tibbiy protokolni tuzishda hisobga olinadi.

Genlarni tuzatish sxemalarini tuzishda transfeksiya samaradorligi va hujayra madaniyati sharoitida birlamchi biokimyoviy nuqsonni tuzatish darajasi baholanishi muhim ( in vitro,"in vitro") va eng muhimi, in vivo hayvonlarning biologik modellari bo'yicha. Shundan keyingina klinik sinov dasturi boshlanishi mumkin .

Terapevtik genlarni to'g'ridan-to'g'ri etkazib berish va uyali tashuvchilar

Eukaryotik hujayraga begona DNKni kiritishning ko'plab usullari mavjud: ba'zilari jismoniy ishlov berishga (elektroporatsiya, magnitofeksiya va boshqalar), boshqalari kimyoviy materiallardan yoki tashuvchi sifatida ishlatiladigan biologik zarrachalardan (masalan, viruslar) foydalanishga bog'liq. Bu kimyoviy va darhol eslatib o'tishga arziydi jismoniy usullar(masalan, elektroporatsiya + DNKni lipozomalar bilan o'rash)

To'g'ridan-to'g'ri usullar

1. Kimyoviy asosli transfeksiya bir necha turlarga bo'linishi mumkin: siklodekstrin moddasi, polimerlar, lipozomalar yoki nanopartikullar (kimyoviy yoki virusli funktsionalizatsiya bilan yoki bo'lmagan holda, ya'ni sirt o'zgarishi bilan).
a) Eng arzon usullardan biri kaltsiy fosfatdan foydalanishdir. Bu hujayralarga DNKni kiritish samaradorligini 10-100 marta oshiradi. DNK kaltsiy bilan kuchli kompleks hosil qiladi, bu uning samarali so'rilishini ta'minlaydi. Kamchilik - DNKning atigi 1 - 10% yadroga etib boradi. Ishlatilgan usul in vitro DNKni inson hujayralariga o'tkazish uchun (3-rasm);

3-rasm

b) DNKni bog'lash va hujayra ichiga o'tkazish uchun yuqori tarmoqlangan organik molekulalar - dendrimerdan foydalanish (4-rasm);

4-rasm

c) Juda samarali usul DNKni transfektsiya qilish uchun u lipozomalar orqali kiritiladi - lipidlarning ikki qatlami bo'lgan hujayra sitoplazmatik membranasi (CPM) bilan birlasha oladigan kichik, membrana bilan o'ralgan tanalar. Eukaryotik hujayralar uchun katyonik lipozomalar yordamida transfeksiya samaraliroq bo'ladi, chunki hujayralar ularga nisbatan sezgirroqdir. Jarayonning o'z nomi bor - lipofeksiya. Ushbu usul bugungi kunda eng xavfsiz deb hisoblanadi. Liposomalar toksik emas va immunogen emas. Biroq, lipozomalar yordamida genlarni uzatish samaradorligi cheklangan, chunki ular hujayralarga kiritadigan DNK odatda lizosomalar tomonidan darhol ushlanib, yo'q qilinadi. Liposomalar yordamida inson hujayralariga DNKni kiritish bugungi kunda terapiyaning asosiy yo'nalishi hisoblanadi. in vivo(5-rasm);

5-rasm

d) Yana bir usul - dietilaminoetil dekstran yoki polietilenimin kabi katyonik polimerlardan foydalanish. Manfiy zaryadlangan DNK molekulalari musbat zaryadlangan polikatsiyalar bilan bog'lanadi va bu kompleks endotsitoz orqali hujayra ichiga yanada kiradi. DEAE-dekstran jismoniy xususiyatlarni o'zgartiradi plazma membranasi va bu kompleksning hujayra tomonidan o'zlashtirilishini rag'batlantiradi. Usulning asosiy kamchiligi shundaki, DEAE-dekstran yuqori konsentratsiyalarda zaharli hisoblanadi. Usul gen terapiyasida keng tarqalmagan;

e) gistonlar va boshqa yadro oqsillari yordamida. Ko'pgina musbat zaryadlangan aminokislotalarni (Lys, Arg) o'z ichiga olgan bu oqsillar tabiiy sharoitda DNKning uzun zanjirini nisbatan kichik hujayra yadrosiga ixcham tarzda to'plashga yordam beradi.

2. Fizik usullar:

a) Elektroporatsiya juda mashhur usul; Membrana o'tkazuvchanligining zudlik bilan oshishiga hujayralar qisqa muddatli intensiv ta'sirga duchor bo'lganligi sababli erishiladi. elektr maydoni. Optimal sharoitda transformatorlar soni tirik qolgan hujayralarning 80% ga etishi mumkinligi ko'rsatilgan. Hozirgi vaqtda odamlarda qo'llanilmaydi (6-rasm).

6-rasm

b) "Hujayralarni siqish" 2013 yilda ixtiro qilingan usul bo'lib, u hujayra membranasini "sekin siqish" orqali molekulalarni hujayralarga etkazish imkonini beradi. Usul zaharlanish yoki noto'g'ri maqsadni yo'q qilish ehtimolini yo'q qiladi, chunki u tashqi materiallarga yoki elektr maydonlariga tayanmaydi;

v) Sonoporatsiya - begona DNKni ultratovush ta'sirida hujayralarga sun'iy ravishda o'tkazish, hujayra membranasidagi teshiklarni ochish usuli;
d) Optik transfeksiya - yuqori fokuslangan lazer yordamida membranada (diametri taxminan 1 mkm) mayda teshik ochish usuli;
e) Gidrodinamik transfeksiya - genetik konstruktsiyalarni, oqsillarni va boshqalarni etkazib berish usuli. kapillyarlarda va hujayralararo suyuqlikda bosimning boshqariladigan ortishi bilan, bu hujayra membranalarining o'tkazuvchanligining qisqa muddatli oshishiga va ularda vaqtinchalik teshiklarning shakllanishiga olib keladi. U to'qimalarga tezkor in'ektsiya yo'li bilan amalga oshiriladi va etkazib berish o'ziga xos emas. Skelet mushaklari uchun etkazib berish samaradorligi - 22 dan 60% gacha ;

f) DNKning mikroin'eksiyasi - yupqa shisha mikronaychalar (d=0,1-0,5 mkm) yordamida hayvon hujayrasi yadrosiga kiritish. Kamchilik - bu usulning murakkabligi, yadro yoki DNKni yo'q qilish ehtimoli yuqori; cheklangan miqdordagi hujayralar o'zgarishi mumkin. Inson foydalanish uchun emas.

3. Zarrachalarga asoslangan usullar.

a) Transfektsiyaga to'g'ridan-to'g'ri yondashish - bu gen tabancasi bo'lib, unda DNK inert qattiq moddalar (odatda oltin, volfram) bilan nanozarrachaga birlashtiriladi, keyinchalik u maqsadli hujayralar yadrolariga yo'naltiriladi. Ushbu usul qo'llaniladi in vitro Va in vivo genlarni, xususan, mushak to'qimalarining hujayralariga kiritish uchun, masalan, Duchenne mushak distrofiyasi kabi kasallikda. Oltin zarrachalarining kattaligi 1-3 mikron (7-rasm).

7-rasm

b) Magnetofektsiya - bu DNKni maqsadli hujayralarga etkazish uchun magnitlanish kuchlaridan foydalanadigan usul. Birinchidan, nuklein kislotalar (NA) magnit nanozarrachalar bilan, so'ngra ta'siri ostida bog'lanadi. magnit maydon, zarralar hujayra ichiga suriladi. Samaradorlik deyarli 100% ni tashkil qiladi, aniq toksik emasligi qayd etilgan. 10-15 daqiqa ichida zarralar hujayrada qayd etiladi - bu boshqa usullarga qaraganda ancha tezroq.
c) Impalefection; "impalement", lit. "impalement" + "infektsiya") - uglerod nanotubalari va nanotolalar kabi nanomateriallardan foydalangan holda etkazib berish usuli. Bunday holda, hujayralar nanofibrillar qatlami bilan tom ma'noda teshiladi. "Nano" prefiksi ularning juda kichik o'lchamlarini (metrning milliarddan bir qismi ichida) belgilash uchun ishlatiladi (8-rasm).

8-rasm

Alohida-alohida, RNK transfeksiyasi kabi usulni ta'kidlash kerak: hujayraga DNK emas, balki RNK molekulalari - ularning oqsil biosintezi zanjiridagi "vorislari"; bu holda, RNKni qisqa bo'laklarga ajratadigan maxsus oqsillar faollashadi - bu deyiladi. kichik interferent RNK (siRNK). Ushbu fragmentlar boshqa oqsillar bilan bog'lanadi va oxir-oqibat, bu hujayraning tegishli genlarni ifodalashini inhibe qilishga olib keladi. Shunday qilib, hujayradagi genlarning hozirgi vaqtda foydadan ko'ra ko'proq zarar keltirishi mumkin bo'lgan ta'sirini blokirovka qilish mumkin. RNK transfeksiyasi, xususan, onkologiyada keng qo'llanilishini topdi.

Plazmid vektorlari yordamida genlarni etkazib berishning asosiy tamoyillari ko'rib chiqiladi. Endi virusli usullarni ko'rib chiqishga o'tishimiz mumkin. Viruslar hujayrasiz shakllar hayot, ko'pincha oqsil qobig'iga o'ralgan nuklein kislota molekulasini (DNK yoki RNK) ifodalaydi. Agar siz virusning genetik materialidan kasalliklarga olib keladigan barcha ketma-ketliklarni kesib tashlasangiz, butun virus ham bizning genimiz uchun muvaffaqiyatli "avtomobil" ga aylanishi mumkin.

Virus vositachiligida DNKni hujayra ichiga kiritish jarayoni deyiladi transduktsiya.
Amalda, eng ko'p ishlatiladigan retroviruslar, adenoviruslar va adeno bilan bog'liq viruslar (AAV). Birinchidan, viruslar orasida transduksiya uchun ideal nomzod nima bo'lishi kerakligini aniqlashga arziydi. Mezon quyidagilar bo'lishi kerak:

Barqaror;
. sig'imli, ya'ni etarli miqdordagi DNKni joylashtirish uchun;
. hujayraning metabolik yo'llariga nisbatan inert;
. aniq - ideal holda, u o'z genomini xost yadrosi genomining ma'lum bir joyiga birlashtirishi kerak va hokazo.

Haqiqiy hayotda kamida bir nechta fikrlarni birlashtirish juda qiyin, shuning uchun odatda tanlov har bir alohida ishni alohida ko'rib chiqishda amalga oshiriladi (9-rasm).

9-rasm

Ro'yxatda keltirilgan uchta eng ko'p ishlatiladigan viruslar orasida eng xavfsiz va ayni paytda eng aniqlari AAV hisoblanadi. Ularning deyarli yagona kamchiliklari nisbatan kichik sig'imdir (taxminan 4800 bp), ammo bu ko'plab genlar uchun etarli bo'lib chiqadi. .

Ro'yxatda keltirilgan usullardan tashqari, gen terapiyasi ko'pincha hujayra terapiyasi bilan birgalikda qo'llaniladi: birinchi navbatda, ma'lum inson hujayralarining madaniyati ozuqaviy muhitga ekiladi, shundan so'ng kerakli genlar hujayralarga u yoki bu tarzda kiritiladi, o'stiriladi. bir muncha vaqt va yana uy egasining tanasiga ko'chiriladi. Natijada, hujayralar normal xususiyatlariga qaytishi mumkin. Masalan, inson oq qon hujayralari (leykotsitlar) leykemiya uchun o'zgartirildi (10-rasm).

10-rasm

Hujayraga kirgandan keyin genning taqdiri

Virusli vektorlarda genlarni yakuniy maqsadga - yadroga samaraliroq etkazish qobiliyati tufayli hamma narsa ko'proq yoki kamroq aniq bo'lganligi sababli, biz plazmid vektorining taqdiri haqida to'xtalamiz.

Ushbu bosqichda biz DNK birinchi katta to'siqdan - hujayraning sitoplazmatik membranasidan o'tganiga erishdik.

Bundan tashqari, boshqa moddalar bilan birgalikda, qobiq yoki yo'q, unga erishish kerak hujayra yadrosi shunday qilib, maxsus ferment - RNK polimeraza - DNK shablonidagi xabarchi RNK (mRNK) molekulasini sintez qiladi (bu jarayon deyiladi). transkripsiya). Shundan keyingina mRNK sitoplazmaga chiqariladi, ribosomalar bilan kompleks hosil qiladi va genetik kodga ko'ra, polipeptid sintezlanadi - masalan, ma'lum bir terapevtik funktsiyani bajara boshlaydigan qon tomir o'sish omili (VEGF). bu holda, ishemiyaga duchor bo'lgan to'qimalarda tomir shoxlanishini shakllantirish jarayoni boshlanadi) .

Kerakli hujayra turida kiritilgan genlarning ifodalanishiga kelsak, bu muammo transkripsiyani tartibga soluvchi elementlar yordamida hal qilinadi. Ekspressiya paydo bo'ladigan to'qima ko'pincha to'qimalarga xos kuchaytirgichning ("kuchaytiruvchi" ketma-ketlik) o'ziga xos promotor (RNK polimeraza sintezini boshlaydigan nukleotidlar ketma-ketligi) bilan induksiyalanishi mumkin bo'lgan kombinatsiyasi bilan aniqlanadi. . Ma'lumki, gen faolligini modulyatsiya qilish mumkin in vivo tashqi signallar va kuchaytirgichlar har qanday gen bilan ishlashi mumkinligi sababli, izolyatorlar vektorlarga kiritilishi mumkin, bu kuchaytirgichning holatidan qat'iy nazar ishlashiga yordam beradi va genlar o'rtasida funktsional to'siq bo'lishi mumkin. Har bir kuchaytirgich oqsil omillarini faollashtirish yoki bostirish uchun bog'lanish joylari to'plamini o'z ichiga oladi. Promouterlar genlarni ifodalash darajasini tartibga solish uchun ham ishlatilishi mumkin. Masalan, metallotionin yoki haroratga sezgir promotorlar mavjud; gormonlar tomonidan boshqariladigan promouterlar.

Genning namoyon bo'lishi uning genomdagi holatiga bog'liq. Ko'pgina hollarda, mavjud virusli usullar faqat genomga genning tasodifiy kiritilishiga olib keladi. Bunday qaramlikni bartaraf qilish uchun vektorlarni qurishda genga ma'lum nukleotidlar ketma-ketligi ta'minlanadi, bu esa genomga qayerga kiritilganidan qat'i nazar, genni ifodalash imkonini beradi.

Transgen ifodasini tartibga solishning eng oddiy usuli, uni glyukoza chiqishi yoki gipoksiya kabi fiziologik signalga sezgir bo'lgan indikator promouteri bilan ta'minlashdir. Bunday "endogen" boshqaruv tizimlari ba'zi holatlarda, masalan, insulin ishlab chiqarishni glyukozaga bog'liq nazorat qilishda foydali bo'lishi mumkin. "Ekzogen" nazorat qilish tizimlari, agar genlar ifodasi kichik dori molekulasini kiritish orqali farmakologik jihatdan boshqarilsa, yanada ishonchli va universaldir. Hozirgi vaqtda 4 ta asosiy boshqaruv tizimi ma'lum - tetratsiklin (Tet), hasharotlar steroidi, ekdizon yoki uning analoglari, antiprogestin preparati mayfpriston (RU486) va rapamisin va uning analoglari kabi kimyoviy dimerizatorlar bilan tartibga solinadi. Ularning barchasi transkripsiya faollashuv domenini kerakli genga olib keladigan asosiy promouterga doriga bog'liq jalb qilishni o'z ichiga oladi, ammo ular bu tortishish mexanizmlarida farqlanadi. .

Xulosa

Ma'lumotlarni ko'rib chiqish, dunyo bo'ylab ko'plab laboratoriyalarning sa'y-harakatlariga qaramay, hamma narsa allaqachon ma'lum va sinovdan o'tgan degan xulosaga kelishimizga imkon beradi. in vivo Va in vitro vektor tizimlari mukammallikdan uzoqdir . Agar begona DNKni etkazib berish bilan bog'liq muammo bo'lsa in vitro amaliy jihatdan hal qilindi va uni turli to'qimalarning maqsadli hujayralariga etkazish in vivo muvaffaqiyatli hal qilingan (asosan, retseptorlari oqsillarini, shu jumladan ma'lum to'qimalarga xos antijenlarni olib yuruvchi konstruktsiyalarni yaratish orqali), keyin mavjud vektor tizimlarining boshqa xususiyatlari - integratsiyaning barqarorligi, tartibga solinadigan ifoda, xavfsizlik - hali ham jiddiy yaxshilanishlarni talab qiladi.

Bu, birinchi navbatda, integratsiya barqarorligiga taalluqlidir. Hozirgacha genomga integratsiya faqat retrovirus yoki adeno bilan bog'liq vektorlar yordamida amalga oshirilgan. Barqaror integratsiya samaradorligini gen konstruksiyalarini, masalan, retseptorlar vositachiligini takomillashtirish yoki etarlicha barqaror epizomal vektorlarni (ya'ni, yadrolar ichida uzoq muddatli yashashga qodir bo'lgan DNK tuzilmalarini) yaratish orqali oshirish mumkin. So'nggi paytlarda sutemizuvchilarning sun'iy xromosomalari asosida vektorlarni yaratishga alohida e'tibor qaratilmoqda. Oddiy xromosomalarning asosiy tarkibiy elementlari mavjudligi tufayli bunday mini-xromosomalar hujayralarda uzoq vaqt saqlanadi va to'g'ri ishlashi uchun zarur bo'lgan to'liq o'lchamli (genomik) genlarni va ularning tabiiy tartibga soluvchi elementlarini olib yurishga qodir. genning, to'g'ri to'qimalarda va kerakli vaqtda.

Gen va hujayra terapiyasi yo'qolgan hujayralar va to'qimalarni tiklash va organlarning genetik muhandislik dizayni uchun yorqin istiqbollarni ochadi, bu shubhasiz biotibbiyot tadqiqotlari usullari arsenalini sezilarli darajada kengaytiradi va inson hayotini saqlab qolish va uzaytirish uchun yangi imkoniyatlar yaratadi.

Bundan tashqari, gen terapiyasi yutuqlari bilan tanishib, xromosoma anomaliyalarini davolashda zamonaviy tibbiyot fanining imkoniyatlari haqida bilib olishingiz mumkin. Ushbu yo'nalish genetik materialni inson tanasiga o'tkazishga asoslangan bo'lib, genni turli usullar yordamida maqsadli hujayralarga etkazish sharti bilan amalga oshiriladi.

Foydalanish uchun ko'rsatmalar

Irsiy kasalliklarni davolash faqat kasallik aniq aniqlangan taqdirda amalga oshiriladi. Shu bilan birga, terapevtik tadbirlarni tayinlashdan oldin, dori vositalarining eng samarali dozasini tanlash uchun qaysi gormonlar va boshqa moddalar organizmda ortiqcha ishlab chiqarilganligini va qaysi biri kam miqdorda ishlab chiqarilganligini aniqlash uchun bir qator testlar o'tkaziladi.

Dori-darmonlarni qabul qilishda bemorning ahvoli doimiy ravishda nazorat qilinadi va agar kerak bo'lsa, davolanish kursiga o'zgartirishlar kiritiladi.

Qoidaga ko'ra, bunday bemorlar umr bo'yi yoki uzoq vaqt davomida dori-darmonlarni qabul qilishlari kerak (masalan, tananing o'sish jarayoni tugaguniga qadar) va parhez tavsiyalariga qat'iy va doimiy ravishda rioya qilish kerak.

Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar

Terapiya kursini ishlab chiqishda foydalanish uchun mumkin bo'lgan individual kontrendikatsiyalar hisobga olinadi va agar kerak bo'lsa, ba'zi dorilarni boshqalar bilan almashtiring.

Ba'zi irsiy kasalliklar uchun organlar yoki to'qimalarni transplantatsiya qilish to'g'risida qaror qabul qilishda operatsiyadan keyingi salbiy oqibatlar xavfini hisobga olish kerak.

Gen terapiyasi tibbiyotning jadal rivojlanayotgan yo'nalishlaridan biri bo'lib, u organizmga sog'lom genlarni kiritish orqali odamni davolashni o'z ichiga oladi. Bundan tashqari, olimlarning fikriga ko'ra, gen terapiyasi yordamida etishmayotgan genni qo'shish, uni to'g'rilash yoki almashtirish, shu bilan hujayra darajasida tananing faoliyatini yaxshilash va bemorning ahvolini normallashtirish mumkin.

Olimlarning fikricha, hozirda sayyoramizda 200 million odam gen terapiyasiga potentsial nomzod bo‘lib, bu ko‘rsatkich barqaror o‘sib bormoqda. Va davom etayotgan sinovlar doirasida bir necha ming bemor davolanib bo'lmaydigan kasalliklardan davolanganligi juda quvonarli.

Ushbu maqolada biz gen terapiyasi o'z oldiga qanday vazifalar qo'yishi, bu usul bilan qanday kasalliklarni davolash mumkinligi va olimlar qanday muammolarga duch kelishi haqida gapiramiz.

Gen terapiyasi qayerda qo'llaniladi?

Gen terapiyasi dastlab Xantington kasalligi, kist fibrozisi va ba'zilari kabi og'ir irsiy kasalliklarga qarshi kurashish uchun ishlab chiqilgan. yuqumli kasalliklar. Biroq, 1990 yilda olimlar nuqsonli genni tuzatishga muvaffaq bo'lishgan va uni bemorning tanasiga kiritib, mukovistsidozni yengib, gen terapiyasi sohasida chinakam inqilobiy bo'ldi. Dunyo bo'ylab millionlab odamlar ilgari davolab bo'lmaydigan deb hisoblangan kasalliklarni davolashga umid qilishdi. Va bunday terapiya rivojlanishining boshida bo'lsa-da, uning salohiyati hatto ilmiy dunyoda ham hayratlanarli.

Masalan, mukovistsidozdan tashqari, zamonaviy olimlar gemofiliya, enzimopatiya va immunitet tanqisligi kabi irsiy patologiyalarga qarshi kurashda muvaffaqiyatga erishdilar. Bundan tashqari, genni davolash ba'zi onkologik kasalliklar, shuningdek, yurak patologiyalari, asab tizimi kasalliklari va hatto jarohatlar, masalan, asab shikastlanishi bilan kurashishga imkon beradi. Shunday qilib, gen terapiyasi erta o'limga olib keladigan va ko'pincha gen terapiyasidan boshqa davolanishga ega bo'lmagan o'ta og'ir kasalliklar bilan shug'ullanadi.

Genlarni davolash printsipi

Sifatda faol modda shifokorlar genetik ma'lumotlardan, aniqrog'i, bunday ma'lumotlarning tashuvchisi bo'lgan molekulalardan foydalanadilar. Buning uchun kamroq tarqalgan bo'lib, RNK nuklein kislotalari va ko'pincha DNK hujayralari ishlatiladi.

Har bir bunday hujayrada "nusxa ko'chirish mashinasi" mavjud - bu genetik ma'lumotni oqsillarga aylantiradigan mexanizm. To'g'ri genga ega bo'lgan va nusxa ko'chirish apparati nosozliklarsiz ishlaydigan hujayra gen terapiyasi nuqtai nazaridan sog'lom hujayradir. Har bir sog'lom hujayrada asl genlarning butun kutubxonasi mavjud bo'lib, u butun organizmning to'g'ri va uyg'un ishlashi uchun foydalanadi. Biroq, agar biron sababga ko'ra muhim gen yo'qolsa, bunday yo'qotishni tiklash mumkin emas.

Bu Duchenne mushak distrofiyasi kabi jiddiy genetik kasalliklarning rivojlanishiga sabab bo'ladi (bu bilan bemor mushaklarning falajini rivojlantiradi va ko'p hollarda u 30 yoshgacha yashamaydi, nafas olish to'xtatilishidan o'ladi). Yoki kamroq halokatli vaziyat. Masalan, ma'lum bir genning "parchalanishi" oqsil o'z vazifalarini bajarishni to'xtatib qo'yishiga olib keladi. Va bu gemofiliya rivojlanishining sababi bo'ladi.

Ro'yxatga olingan holatlarning har qandayida gen terapiyasi yordamga keladi, uning vazifasi genning oddiy nusxasini kasal hujayraga etkazish va uni uyali "nusxa ko'chirish mashinasi" ga joylashtirishdir. Bunday holda, hujayraning ishlashi yaxshilanadi va ehtimol butun tananing ishi tiklanadi, buning natijasida odam jiddiy kasallikdan xalos bo'ladi va umrini uzaytiradi.

Gen terapiyasi qanday kasalliklarni davolashi mumkin?

Gen terapiyasi insonga qanchalik yordam beradi? Olimlarning fikricha, dunyoda genlarning noto'g'ri ishlashi natijasida yuzaga keladigan 4200 ga yaqin kasallik mavjud. Shu nuqtai nazardan, tibbiyotning ushbu sohasining salohiyati shunchaki aql bovar qilmaydi. Biroq, eng muhimi, shifokorlar hozirgacha erishgan narsadir. Albatta, bu yo'lda qiyinchiliklar ko'p, ammo bugungi kunda bir qator mahalliy g'alabalarni aniqlash mumkin.

Masalan, zamonaviy olimlar yurak tomirlari kasalliklarini genlar orqali davolash usullarini ishlab chiqmoqdalar. Ammo bu ko'pchilikka ta'sir qiladigan juda keng tarqalgan kasallik ko'proq odamlar konjenital patologiyalarga qaraganda. Oxir-oqibat, duch kelgan odam koroner kasallik, gen terapiyasi uning yagona najoti bo'lishi mumkin bo'lgan holatda o'zini topadi.

Bundan tashqari, bugungi kunda markaziy asab tizimining shikastlanishi bilan bog'liq patologiyalar genlar yordamida davolanadi. Bular amyotrofik lateral skleroz, Altsgeymer kasalligi yoki Parkinson kasalligi kabi kasalliklardir. Qizig'i shundaki, bu kasalliklarni davolash uchun asab tizimiga hujum qilishga moyil bo'lgan viruslar qo'llaniladi. Shunday qilib, herpes virusi yordamida sitokinlar va o'sish omillari asab tizimiga etkaziladi, bu kasallikning rivojlanishini sekinlashtiradi. Bu odatda kasallik qo‘zg‘atuvchi patogen virus laboratoriyada qayta ishlangani, kasallik tashuvchi oqsillardan tozalangani va nervlarga shifobaxsh moddalar yetkazib beruvchi kasseta sifatida qo‘llanilishi va shu tariqa inson salomatligi uchun, umrini uzaytirishining yorqin misolidir. hayot.

Yana bir og‘ir irsiy kasallik xolesterinemiya bo‘lib, u inson organizmida xolesterin miqdorini tartibga sola olmaydi, buning natijasida organizmda yog‘lar to‘planib qoladi, yurak xuruji va insult xavfi ortadi. Ushbu muammoni hal qilish uchun mutaxassislar bemorning jigarining bir qismini olib tashlashadi va zararlangan genni tuzatadilar, organizmda xolesterinning keyingi to'planishini to'xtatadilar. Keyin tuzatilgan gen neytrallangan gepatit virusiga joylashtiriladi va yana jigarga yuboriladi.

Shuningdek o'qing:

OITSga qarshi kurashda ijobiy o‘zgarishlar kuzatilmoqda. Hech kimga sir emaski, OITSni inson immunitet tanqisligi virusi keltirib chiqaradi, bu esa immunitetni yo'q qiladi va organizmdagi o'limga olib keladigan kasalliklarga yo'l ochadi. Zamonaviy olimlar immun tizimini zaiflashtirishni to'xtatish uchun genlarni qanday o'zgartirishni allaqachon bilishadi va virusga qarshi kurashish uchun uni kuchaytirishni boshlaydilar. Bunday genlar qon orqali, qon quyish orqali kiritiladi.

Gen terapiyasi saratonga, xususan teri saratoniga (melanoma) qarshi ham ishlaydi. Bunday bemorlarni davolash o'simta nekrozi omillari bo'lgan genlarni kiritishni o'z ichiga oladi, ya'ni. antitumor oqsillarni o'z ichiga olgan genlar. Bundan tashqari, bugungi kunda miya saratonini davolash bo'yicha sinovlar o'tkazilmoqda, bu erda kasal bemorlarga malign hujayralarning ishlatiladigan dorilarga sezgirligini oshirish uchun ma'lumotni o'z ichiga olgan gen yuboriladi.

Gaucher kasalligi - og'ir irsiy kasallik bo'lib, u maxsus ferment - glyukotserebrosidaza ishlab chiqarishni bostiradigan gen mutatsiyasidan kelib chiqadi. Ushbu davolab bo'lmaydigan kasallik bilan og'rigan odamlarda taloq va jigar kattalashadi va kasallik o'sib borishi bilan suyaklar yomonlasha boshlaydi. Olimlar allaqachon bunday bemorlarning tanasiga ushbu ferment ishlab chiqarilishi haqidagi ma'lumotni o'z ichiga olgan genni kiritish bo'yicha tajribalarda muvaffaqiyat qozonishgan.

Mana yana bir misol. Hech kimga sir emaski, ko'r odam butun umri davomida vizual tasvirlarni idrok etish qobiliyatidan mahrum bo'ladi. Tug'ma ko'rlikning sabablaridan biri Leber atrofiyasi deb ataladi, bu esa, aslida, gen mutatsiyasi. Bugungi kunga kelib, olimlar "ishchi" genni ko'z to'qimalariga etkazib beradigan o'zgartirilgan adenovirus yordamida 80 ko'r odamning ko'rish qobiliyatini tikladilar. Aytgancha, bir necha yil oldin olimlar hayvon ko'zining to'r pardasiga sog'lom inson genini kiritish orqali tajriba maymunlarida rang ko'rligini davolashga muvaffaq bo'lishdi. Va yaqinda bunday operatsiya birinchi bemorlarga rang ko'rligini davolashga imkon berdi.

Odatda, viruslar yordamida genetik ma'lumotni etkazib berish usuli eng maqbuldir, chunki viruslarning o'zi tanada o'z maqsadlarini topadi (gerpes virusi, albatta, neyronlarni topadi va gepatit virusi jigarni topadi). Biroq, genlarni etkazib berishning bu usuli sezilarli kamchilikka ega - viruslar immunogendir, ya'ni ular tanaga kirganlarida, ular ishlashga vaqtlari bo'lmasdan immun tizimi tomonidan yo'q qilinishi yoki hatto tanadan kuchli immunitet reaktsiyalarini keltirib chiqarishi mumkin. faqat salomatlik holatini yomonlashtiradi.

Gen materialini etkazib berishning yana bir usuli mavjud. Bu dumaloq DNK molekulasi yoki plazmiddir. U mukammal spirallanadi, juda ixcham bo'lib qoladi, bu esa olimlarga uni kimyoviy polimerga "qadoqlash" va uni hujayra ichiga kiritish imkonini beradi. Virusdan farqli o'laroq, plazmid sabab bo'lmaydi immun reaktsiyasi tanasi. Biroq, bu usul kamroq mos keladi, chunki 14 kundan keyin plazmid hujayradan chiqariladi va oqsil ishlab chiqarish to'xtaydi. Ya'ni, gen uzoq vaqt davomida hujayra "tiklanguncha" kiritilishi kerak.

Shunday qilib, zamonaviy olimlar genlarni "kasal" hujayralarga etkazishning ikkita kuchli usuliga ega va viruslardan foydalanish afzalroq ko'rinadi. Qanday bo'lmasin, u yoki bu usulni tanlash bo'yicha yakuniy qaror bemorning tanasining reaktsiyasiga asoslanib, shifokor tomonidan qabul qilinadi.

Gen terapiyasi oldida turgan qiyinchiliklar

Biz gen terapiyasi juda ko'p muvaffaqiyatsizliklar bilan bog'liq bo'lgan tibbiyotning kam o'rganilgan sohasi degan xulosaga kelishimiz mumkin. yon effektlar, va bu uning katta kamchiligi. Biroq, axloqiy masala ham bor, chunki ko'plab olimlar inson tanasining genetik tuzilishiga aralashuvga mutlaqo qarshi. Shuning uchun ham bugungi kunda gen terapiyasida jinsiy hujayralarni, shuningdek, implantatsiyadan oldingi jinsiy hujayralarni qo'llash xalqaro miqyosda taqiqlangan. Bu bizning avlodlarimizda istalmagan gen o'zgarishlari va mutatsiyalarning oldini olish uchun qilingan.

Aks holda, gen terapiyasi hech qanday axloqiy me'yorlarni buzmaydi, chunki u jiddiy va davolab bo'lmaydigan kasalliklarga qarshi kurashish uchun mo'ljallangan. rasmiy tibbiyot shunchaki kuchsiz. Va bu genni davolashning eng muhim afzalligi.
O'zingizni asrang!

"Farzandingiz irsiy kasallikka chalingan" degan jumlaga o'xshaydi. Ammo ko'pincha genetiklar kasal bolaga sezilarli darajada yordam berishlari va hatto ba'zi kasalliklarni to'liq qoplashlari mumkin. PBSK Pokrovskiy nomidagi tibbiyot markazining nevrolog-genetik mutaxassisi Mariya Alekseevna Bulatnikova zamonaviy davolash usullari haqida gapiradi.

Genetik kasalliklar qanchalik keng tarqalgan?

Molekulyar diagnostika keng tarqalganligi sababli, genetik kasalliklar soni ilgari taxmin qilinganidan ancha ko'p ekanligi aniqlandi. Ko'pgina yurak kasalliklari, rivojlanish nuqsonlari va nevrologik anomaliyalar genetik sababga ko'ra ko'rinadi. Bunday holda, men irsiy kasalliklar (moyillik emas), ya'ni bir yoki bir nechta genlarda mutatsiya (parchalanish) natijasida yuzaga kelgan sharoitlar haqida gapiryapman. Statistik ma'lumotlarga ko'ra, Qo'shma Shtatlarda nevrologik bemorlarning uchdan bir qismi genetik kasalliklar natijasida kasalxonaga yotqizilgan. Bunday xulosalarga nafaqat molekulyar genetikaning jadal rivojlanishi va genetik tahlil imkoniyatlari, balki MRI kabi yangi neyroimaging usullarining paydo bo'lishi ham sabab bo'ldi. MRI yordamida miyaning qaysi sohasi bolada yuzaga keladigan buzilishlarga olib kelishini aniqlash mumkin va ko'pincha biz tug'ilish shikastlanishiga shubha qilganimizda, tug'ruq paytida shikastlanmagan tuzilmalardagi o'zgarishlarni aniqlaymiz, va keyin kasallikning genetik tabiati, organlarning noto'g'ri shakllanishi haqida taxmin paydo bo'ladi. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar natijalariga ko'ra, hayotning birinchi yillarida buzilmagan genetika bilan qiyin tug'ilishning ham ta'siri qoplanishi mumkin.

Kasallikning genetik tabiati haqidagi bilimlar nima beradi?

Kasallikning genetik sabablarini bilish befoyda emas - bu o'lim jazosi emas, balki buzilishni davolash va tuzatish uchun to'g'ri yo'lni topish yo'lidir. Bugungi kunda ko'plab kasalliklar muvaffaqiyatli davolanadi, boshqalari uchun genetiklar ko'proq narsani taklif qilishlari mumkin samarali usullar bolaning hayot sifatini sezilarli darajada yaxshilaydigan terapiya. Albatta, shifokorlar hali ham bartaraf eta olmaydigan kasalliklar ham bor, ammo ilm-fan to'xtamaydi va har kuni yangi davolash usullari paydo bo'ladi.

Mening amaliyotimda bitta odatiy holat bor edi. 11 yoshli bola miya yarim palsi haqida nevrologga murojaat qildi. Qarindoshlarini tekshirish va so'roq qilishda kasallikning genetik xususiyati haqida shubhalar paydo bo'ldi va bu tasdiqlandi. Yaxshiyamki, bu bola uchun aniqlangan kasallik bu yoshda ham davolanishi mumkin va davolash taktikasini o'zgartirish orqali bolaning ahvolini sezilarli darajada yaxshilashga erishish mumkin edi.

Hozirgi vaqtda namoyon bo'lishi mumkin bo'lgan irsiy kasalliklar soni doimiy ravishda o'sib bormoqda. Eng mashhur misol - fenilketonuriya. Bu rivojlanishning kechikishi, aqliy zaiflik sifatida namoyon bo'ladi. Agar fenilalaninsiz diet o'z vaqtida belgilansa, bola butunlay sog'lom bo'lib o'sadi va 20 yildan keyin dietaning og'irligi kamayishi mumkin. (Agar siz tug'ruqxonada yoki tibbiyot markazida tug'sangiz, chaqalog'ingiz hayotning birinchi kunlarida fenilketonuriya uchun tekshiriladi).

Bunday kasalliklar soni sezilarli darajada oshdi. Leysinoz ham metabolik kasalliklar guruhiga kiradi. Ushbu kasallik bilan davolanish hayotning birinchi oylarida belgilanishi kerak (kech bo'lmaslik juda muhim), chunki buzilgan metabolizmning toksik mahsulotlari fenilketonuriyaga qaraganda asab to'qimalariga tezroq zarar etkazadi. Afsuski, agar kasallik uch oylik yoshda aniqlansa, uning namoyon bo'lishini to'liq qoplash mumkin emas, lekin bolaning hayot sifatini yaxshilash mumkin bo'ladi. Albatta, bu kasallik skrining dasturiga kiritilishini istardim.

Nevrologik kasalliklarning sababi ko'pincha juda heterojen genetik lezyonlar bo'lib, aniq ularning ko'pligi sababli barcha ma'lum kasalliklarni o'z vaqtida aniqlash uchun skrining dasturini yaratish juda qiyin.

Bularga Pompe kasalligi, Grover kasalligi, Felidbaxer kasalligi, Rett sindromi va boshqalar kabi kasalliklar kiradi. Kasallikning engil kechishi ko'p holatlar mavjud.

Kasallikning irsiy tabiatini tushunish, davolanishni buzilishlarning sababiga yo'naltirish imkonini beradi, va faqat ularni qoplash uchun emas, balki ko'p hollarda jiddiy muvaffaqiyatlarga erishish va hatto chaqaloqni davolash imkonini beradi.

Qanday alomatlar kasallikning genetik xususiyatini ko'rsatishi mumkin?

Birinchidan, bu bolaning rivojlanishining kechikishi, shu jumladan intrauterin (ba'zi ma'lumotlarga ko'ra 50 dan 70% gacha), miyopatiyalar, autizm, uni davolash mumkin emas. epileptik tutilishlar, ichki organlarning har qanday malformatsiyasi. Miya falajining sababi genetik kasalliklar bo'lishi mumkin, odatda bunday hollarda shifokorlar kasallikning atipik kursi haqida gapirishadi. Agar shifokor genetik tekshiruvdan o'tishni tavsiya qilsa, uni kechiktirmang, bu holda vaqt juda qimmatlidir. O'tkazib yuborilgan homiladorlik va takroriy abortlar, shu jumladan qarindoshlar orasida ham genetik anomaliyalar ehtimolini ko'rsatishi mumkin. Kasallik juda kech aniqlanganda va endi tuzatib bo'lmaydigan bo'lsa, bu juda umidsizlik.

Agar kasallikning davosi bo'lmasa, ota-onalar bu haqda bilishlari kerakmi?

Boladagi kasallikning genetik tabiati haqidagi bilim sizga ushbu oiladagi boshqa kasal bolalarning paydo bo'lishidan qochish imkonini beradi. Bu, ehtimol, agar bolalardan birida rivojlanish nuqsonlari yoki jiddiy kasalliklar bo'lsa, homiladorlikni rejalashtirish bosqichida genetik maslahatdan o'tishga arziydigan asosiy sababdir. Zamonaviy ilm-fan, agar paydo bo'lish xavfi mavjud bo'lgan kasallik haqida ma'lumot mavjud bo'lsa, prenatal va preimplantatsiya genetik diagnostikasini amalga oshirishga imkon beradi. Ushbu bosqichda barcha mumkin bo'lgan genetik kasalliklarni darhol tekshirish mumkin emas. Hatto ota-onaning ikkalasi ham biron bir kasallik haqida eshitmagan sog'lom oilalar ham genetik anomaliyali bolalarning paydo bo'lishidan himoyalanmagan. Resessiv genlar o'nlab avlodlar orqali o'tishi mumkin va sizning juftligingizda siz ikkinchi yarmingizni uchratasiz (rasmga qarang).

Har doim genetik bilan maslahatlashish kerakmi?

Agar sizda yoki shifokoringizda biron bir shubha bo'lsa, muammoning mavjudligi asosida genetik tekshiruvdan o'tishingiz kerak. Tekshirish kerak emas sog'lom bola har ehtimolga qarshi. Ko'pchilik homiladorlik davrida barcha skrininglardan o'tganliklarini aytishadi va hamma narsa yaxshi edi, lekin bu erda ... Bunday holda, skrining tekshiruvlari eng keng tarqalgan genetik kasalliklarni aniqlashga (va juda samarali) qaratilganligini tushunishingiz kerak - Down, Patau va Edvards kasalliklari, yuqorida muhokama qilingan individual genlardagi mutatsiyalar bunday tekshiruv vaqtida aniqlanmaydi.

Markazingizning afzalligi nimada?

Har bir genetik markazning o'ziga xos ixtisosligi bor, balki unda ishlaydigan shifokorlarning ixtisosligi. Masalan, men bolalar nevropatologiman. Shuningdek, biz homiladorlik muammolariga ixtisoslashgan genetik mutaxassisni ham ko'ramiz. Pullik markazning afzalligi shifokorning o'z bemoriga ko'proq vaqt ajratish qobiliyatidir (uchrashuv ikki soat davom etadi va muammoning echimini izlash odatda undan keyin ham davom etadi). Genetikdan qo'rqishning hojati yo'q, u shunchaki umidsiz bo'lib tuyulgan kasallikni davolashga imkon beradigan tashxis qo'yishi mumkin bo'lgan mutaxassis.

"Bo'lg'usi ota-onalar uchun salomatlik jurnali", № 3 (7), 2014 yil

Isroilda genetika jadal rivojlanmoqda va irsiy kasalliklarni tashxislash va davolashning progressiv usullari paydo bo'lmoqda. Ixtisoslashtirilgan ilmiy-tadqiqot ishlari ko‘lami tobora kengayib, laboratoriya bazasi ko‘payib, tibbiyot xodimlari malakasini oshirmoqda. Iloji boricha erta tashxis qo'yish va irsiy kasalliklarni kompleks davolashni boshlash qobiliyati Isroilda bolalarni davolashni eng mashhur va samarali qiladi.

Genetik kasalliklar diagnostikasi

Irsiy kasalliklarni davolash radikal va palliativ bo'lishi mumkin, ammo birinchi navbatda aniq tashxis qo'yish kerak. Tel-Aviv mutaxassislari so'nggi texnikadan foydalanish tufayli tibbiyot markazi Souraskiy nomidagi (Ichilov klinikasi) diagnostika ishlarini muvaffaqiyatli olib boradi, aniq tashxis qo'yadi va keyingi davolash rejasi bo'yicha keng qamrovli tavsiyalar beradi.

Shuni tushunish kerakki, agar radikal aralashuv mumkin bo'lmasa, shifokorlarning sa'y-harakatlari kichik bemorning hayot sifatini yaxshilashga qaratilgan: ijtimoiy moslashuv, hayotiy funktsiyalarni tiklash, tashqi nuqsonlarni tuzatish va boshqalar. Semptomlarni engillashtirish, keyingi harakatlarni rejalashtirish va sog'liqdagi keyingi o'zgarishlarni bashorat qilish - bularning barchasi tashxisdan keyin mumkin. aniq tashxis. Ichilov klinikasida siz tezda tekshiruvdan o'tishingiz va genetik kasallik mavjudligini tasdiqlashingiz mumkin, shundan so'ng bemorga aniqlangan kasallik uchun kompleks davolash buyuriladi.

Sourasky markazi nafaqat bolalar uchun, balki kelajakdagi ota-onalar va homilador ayollar uchun test va tekshiruvlarni taklif qiladi. Bunday tadqiqot, ayniqsa, murakkab shaxsiy yoki oilaviy tarixga ega bo'lgan odamlar uchun ko'rsatiladi. Tadqiqot sog'lom nasl tug'ilish ehtimolini ko'rsatadi, shundan so'ng shifokor keyingi davolash choralarini belgilaydi. Irsiy anormalliklarni bolaga etkazish xavfi eng yangi texnologiyalardan foydalangan holda imkon qadar aniq belgilanadi.

Genetik patologiyasi bo'lgan bolalar va irsiy kasalliklarga chalingan chaqaloqni kutayotgan er-xotinlarga kompleks davolash allaqachon anamnez yig'ish va tashxis qo'yish bosqichida belgilanadi.

Ichilovdagi bolalar genetik diagnostikasi

Yangi tug'ilgan chaqaloqlarning 6% gacha irsiy rivojlanish buzilishlari mavjud, ba'zi bolalarda genetik kasalliklar belgilari keyinroq aniqlanadi. Ba'zida ota-onalar bola uchun xavfli bo'lgan vaziyatlardan qochish uchun mavjud xavf haqida bilish kifoya. Isroilning etakchi mutaxassislari bilan genetik maslahatlar erta bosqichda anormalliklarning mavjudligini aniqlashga yordam beradi va o'z vaqtida davolashni boshlaydi.

Bunga bolalarning quyidagi kasalliklari kiradi:

• malformatsiya yoki bir nechta malformatsiyalar va anomaliyalar (neyron naychalari nuqsonlari, yoriq lab, yurak nuqsonlari);
• aqliy zaiflik, masalan, autizm, noma'lum etimologiyaning boshqa rivojlanish nuqsonlari, bolaning o'rganishda kechikishi;
• strukturaviy konjenital anomaliyalar miya;
• hissiy va metabolik anomaliyalar;
• tashxis qo'yilgan va noma'lum genetik anomaliyalar;
• xromosoma anomaliyalari.

Orasida tug'ma kasalliklar Ular avloddan-avlodga o'tadigan o'ziga xos gendagi mutatsiyalarni ajratib turadilar. Bularga talassemiya, kist fibroz va miyopatiyalarning ayrim shakllari kiradi. Boshqa hollarda, irsiy anomaliyalar xromosomalar soni yoki tuzilishidagi o'zgarishlar tufayli yuzaga keladi. Bunday mutatsiya ota-onadan bir bolaga meros bo'lib o'tishi yoki o'z-o'zidan paydo bo'lishi mumkin. intrauterin rivojlanish. Xromosoma buzilishining yorqin misoli Daun kasalligi yoki retinoblastomadir.

Ichilov nomidagi tibbiyot markazida bolalarda irsiy nuqsonlarni erta tashxislash uchun foydalaniladi turli usullar laboratoriya tadqiqotlari:

• molekulyar, bu homilaning intrauterin rivojlanish bosqichida DNKda og'ishlarni aniqlashga imkon beradi;
• sitogenetik, unda xromosomalar turli to'qimalarda tekshiriladi;
• organizmdagi metabolik anormalliklarni aniqlaydigan biokimyoviy;
• klinik, paydo bo'lish sabablarini aniqlashga, davolash va oldini olishga yordam beradi.

Murakkab davolanishni tayinlash va genetik kasallikning borishini kuzatishdan tashqari, shifokorlarning vazifasi kelajakda kasallikning paydo bo'lishini bashorat qilishdir.

Bolalarda genetik kasalliklarni davolash

Isroilda bolalarni davolash bir qator tadbirlardan iborat. Avvalo, birlamchi tashxisni tasdiqlash yoki qo'yish uchun laboratoriya tekshiruvlari o'tkaziladi. Ota-onalarga genetik mutatsiyalarni aniqlash uchun texnologik rivojlanishning eng innovatsion usullari taklif etiladi.

Umuman olganda, fan hozirda 600 ta genetik anormalliklarni biladi, shuning uchun bolani o'z vaqtida tekshirish kasallikni aniqlash va to'g'ri davolanishni boshlash imkonini beradi. Genetika tekshiruvi yangi tug'ilgan chaqaloq ayollarning Ichilov klinikasida (Suraski) tug'ilishni afzal ko'rishining sabablaridan biridir.

Yaqinda irsiy kasalliklarni davolash befoyda ish deb hisoblangan, shuning uchun genetik kasallik o'lim jazosi deb hisoblangan. Hozirgi vaqtda sezilarli yutuqlar sezilarli, ilm-fan to'xtamaydi va isroillik genetiklar bola rivojlanishidagi bunday og'ishlarni davolashning eng so'nggi usullarini taklif qilishadi.

Genetik kasalliklar juda heterojen xususiyatlarga ega, shuning uchun davolanish bemorning klinik ko'rinishi va individual parametrlarini hisobga olgan holda belgilanadi. Ko'p hollarda statsionar davolanishga afzallik beriladi. Shifokorlar kichik bemorni eng keng qamrovli tekshiruvdan o'tkazish imkoniyatiga ega bo'lishi kerak, tanlang dori rejimi, agar ko'rsatilsa, operatsiya qiling.

Gormonal va immunoterapiyani to'g'ri tanlash uchun bemorni har tomonlama tekshirish va diqqat bilan kuzatish kerak. Terapevtik tayinlash vaqti ham individualdir va bolaning ahvoli va yoshiga bog'liq. Ba'zi hollarda ota-onalar keyingi protseduralar va bemorni kuzatish uchun batafsil rejani oladilar. Bola tanlanadi dorilar kasallik, parhez va fizioterapiya alomatlarini engillashtirish uchun.

Souraskiy markazida davolash jarayonining asosiy yo'nalishlari

Bolalardagi genetik kasalliklarni davolash murakkab va uzoq davom etadigan jarayondir. Ba'zida bunday kasalliklarni to'liq davolash mumkin emas, ammo davolash uchta asosiy yo'nalishda amalga oshiriladi.

• Etiologik usul sog'liq muammolarining sabablariga qaratilgan eng samarali hisoblanadi. Genni tuzatishning eng yangi usuli DNKning shikastlangan qismini ajratib olish, uni klonlash va sog'lom komponentni asl joyiga kiritishni o'z ichiga oladi. Bu irsiy sog'liq muammolariga qarshi kurashning eng istiqbolli va innovatsion usuli. Bugungi kunda vazifa juda qiyin deb hisoblanadi, ammo u allaqachon bir qator ko'rsatkichlar uchun qo'llaniladi.
• Patogenetik usul ta'sir qiladi ichki jarayonlar tanada sodir bo'ladi. Bunday holda, patologik genom ta'sir qiladi, bemorning fiziologik va biokimyoviy holati barcha mavjud vositalar bilan moslashtiriladi.
• Ta'sir qilishning simptomatik usuli og'riqni, salbiy sharoitlarni bartaraf etishga va to'siqlarni yaratishga qaratilgan. yanada rivojlantirish kasalliklar. Ushbu yo'nalish mustaqil ravishda yoki boshqa davolash turlari bilan birgalikda qo'llaniladi, ammo aniqlangan gen buzilishlari bo'lsa, u doimo buyuriladi. Farmakologiya kasalliklarning namoyon bo'lishini engillashtiradigan keng qamrovli dorivor preparatlarni taklif etadi. Bular antikonvulsanlar, og'riq qoldiruvchi vositalar, sedativlar va boshqa dorilar bo'lib, ular bolaga faqat shifokor ko'rsatmasidan keyin berilishi kerak.
• Ba'zida bolaning tanasining tashqi nuqsonlari va ichki anomaliyalarini tuzatish uchun jarrohlik usuli kerak. Jarrohlik aralashuvi uchun ko'rsatmalar juda ehtiyotkorlik bilan belgilanadi. Ba'zida kichik bemorni operatsiyaga tayyorlash uchun uzoq muddatli dastlabki tekshiruv va davolanish talab etiladi.

Isroilda bolalarni davolashning ijobiy misoli sifatida biz keng tarqalgan genetik kasallik - autizm haqidagi statistik ma'lumotlarni keltirishimiz mumkin. Ichilov-Suraski kasalxonasida erta aniqlash anomaliyalar (olti oylik hayotdan boshlab) bunday bolalarning 47 foizi kelajakda normal rivojlanishiga imkon berdi. Shifokorlar tekshirilgan qolgan bolalarda aniqlangan buzilishlarni ahamiyatsiz va terapevtik aralashuvni talab qilmaydigan deb hisoblashdi.

Ota-onalarga tashvishli alomatlar paydo bo'lsa yoki farzandlarining sog'lig'ida aniq og'ishlar bo'lsa, vahima qo'ymaslik tavsiya etiladi. Iloji boricha tezroq klinika bilan bog'lanishga harakat qiling, keyingi harakatlar bo'yicha tavsiyalar va keng qamrovli maslahatlar oling.

Uy " Tug'ruqdan keyingi davr » Genetik kasalliklarni davolash. Gen terapiyasi: irsiy kasalliklarni qanday davolash mumkin.Irsiy kasalliklarni davolash mumkinmi?